KR20130105657A - 트리아진-옥사디아졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 유도체; 이러한 유도체의 제조 방법; 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물; 의약으로서의 이러한 유도체; 만성 통증의 치료를 위한 이러한 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00342

상기 식에서, 치환기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

트리아진-옥사디아졸 {TRIAZINE-OXADIAZOLES}
본 발명은 신규한 트리아진-옥사디아졸; 상기 트리아진-옥사디아졸의 제조 방법; 상기 트리아진-옥사디아졸을 하나 이상의 다른 제약 활성 화합물과 임의로 조합하여 포함하는 제약 조성물; 의약으로서의 하나 이상의 다른 제약 활성 화합물과 임의로 조합된 상기 트리아진-옥사디아졸; 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증의 치료를 위한, 하나 이상의 다른 제약 활성 화합물과 임의로 조합된 상기 트리아진-옥사디아졸 (또한 포유동물, 특히 인간에서의 상기 질환의 치료 방법 포함); 및 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실의 치료를 위한 제약 조성물 (의약)의 제조를 위한 상기 트리아진-옥사디아졸의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제, 특히 통증에 관여하는 전압-게이팅 나트륨 채널 1.7 (Nav1.7)의 선택적 억제제이다. 다른 나트륨 채널 하위유형이 심장 활동 (Nav1.5), 근육 수축 (Nav1.4) 및 CNS 신경전달 (Nav1.1, 1.2 및 1.6)과 같은 다양한 필수 생리 과정에 관여하기 때문에, Nav1.7에 대한 선택성은 부작용의 잠재적 제거와 연관된 것으로 여겨진다.
여러 Nav1.7 차단제가 기재되어 있다: 타란툴라 독 펩티드 Pro-TX-II는 Nav1.7의 강력한 억제제이다 (문헌 [Schmalhofer et al., Molecular Pharmacology 2008, 74, 1476-1484]). 일련의 벤즈아제피논 Nav1.7 차단제는 통증의 전임상 약리학적 모델에서 활성을 나타내는 것으로 기재되어 있다 (문헌 [Williams et al., Biochemistry, 2007, 46(50), 14693-14703; McGowan et al., Anesth Analg, 2009, 109, 951-958]). 아미노-티아졸 및 아미노-피리딘이 Nav1.7 억제제로서 기재되어 있고 (WO2007109324), 이속사졸도 Nav1.7 억제제로서 기재되어 있다 (WO2009010784).
SCN9A (Nav1.7 코딩 유전자)에서의 무의미 돌연변이는 선천성 통각 무반응증 (CIP)과 연관된 것으로 보여진다 (문헌 [Cox et al., Nature, 2006, 444(7121), 894-898]). CIP를 갖는 환자는 대부분의 개체에서 통증을 유발할 수 있는 감각, 예를 들어 골절, 화상, 치아 농양, 충수염 및 분만에 대해 본질적으로 완전히 무반응성이다. 동시에, 이들은 다른 감각, 예컨대 열 자극 (뜨거움/차가움) 및 촉각 자극 (예리함/무딤)을 구별할 수 있다 (문헌 [Goldberg et al., Clinical Genetics, 2007, 71(4), 311-319]).
최근 임상 보고는 인간 Nav1.7의 기능 획득 돌연변이가 전형적으로 중증 병리학적 상태와 연관됨을 나타낸다. 원발성 피부홍통증은 Nav1.7에서의 돌연변이 T2573A 및 T2543C와 연관되어 있다 (문헌 [Yang et al., Journal of Medical Genetics, 2004, 41(3), 171-4]). 발작성 극도 통증 장애가 Nav1.7의 불활성화 게이트 영역에 위치하는 돌연변이 M1627K, T1464I 및 I1461T와 연관된 것으로 기재되어 있다 (문헌 [Fertleman et al., Neuron, 2006, 52(5), 767-774]).
따라서 Nav1.7 채널의 선택적 억제는 포괄적인 진통을 제공할 수 있다.
따라서, Nav1.7의 억제에 반응하는 장애 또는 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있는 화합물, 특히 개선된 효능, 내약성 및/또는 선택성을 갖는 화합물에 대한 계속적인 필요가 존재한다.
관련되지만 구조적으로는 구별되는 트리아진은 예를 들어 얀센(Janssen)에 의해 키나제 억제제로서 (WO2004009562); 바이오켐 파마(Biochem Pharma)에 의해 인테그린 억제제로서 (WO2000075129) 보고된 바 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 트리아진-옥사디아졸 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로;
-C(O)-O-R' (여기서 R'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택됨);
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-C3-C10-시클로알킬; -S(=O)2-C1-C7-알콕시
로부터 선택되고;
R3은
(a) -L-Y {여기서
-L-은 직접 결합; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- 또는 -C(O)-NR7-로부터 선택되고,
여기서 p는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
R7은 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택되고,
Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 스피로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-;
C1-C7-알킬-;
할로-C1-C7-알킬-;
할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬; 할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬-옥시;
C1-C7-알콕시-; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-; NC-C1-C7-알콕시-;
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
C3-C10-시클로알킬-옥시-C1-C7-알킬-;
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-옥시-;
C3-C10-시클로알킬-옥시-;
C3-C10-시클로알킬-NR7'-C1-C7-알킬- (여기서 R7'는 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택됨);
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
C2-C7-알케닐; 할로-C2-C7-알케닐;
히드록시-;
히드록시-C1-C7-알킬-;
할로-C1-C7-알킬-옥시-;
아미노-;
N-C1-C7-알킬-아미노-;
N-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
N-헤테로시클릴-아미노-, N-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
N-C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-;
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-; N,N-디-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
N,N-디-헤테로시클릴-아미노-, N,N-디-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
시아노-; 옥소;
C1-C7-알콕시-카르보닐-;
C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시;
헤테로시클릴;
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴-옥시-;
헤테로시클릴-옥시-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴-옥시-C1-C7-알킬-;
히드록시-카르보닐-;
-S-할로-C1-C7-알킬; -S-C1-C7-알킬; -S-아릴;
할로-C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬;
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)2-아릴; -S(=O)2-헤테로아릴; -S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2-헤테로시클릴;
할로-C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬;
-S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)-C1-C7-알콕시; -S(=O)-C3-C10-시클로알킬;
-C(O)-C1-C7-알킬; -C(O)-할로-C1-C7-알킬; -C(O)-C1-C7-알콕시; -C(O)-C3-C10 시클로알킬;
-C(O)O-C1-C7-알킬; -C(O)O-C3-C10-시클로알킬; -C(O)O-할로-C1-C7-알킬; -C(O)O-C1-C7-알콕시;
-C(O)-NR4'R4 또는 -NHC(O)-R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택되거나;
R4'는 수소로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 아릴, 아릴-옥시-, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환되고, 상기 아릴은 할로겐, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5 및 R5'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴; 인단으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-9원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 상기 C3-C10-시클로알킬; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 인단은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬-옥시-, 할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬 및 히드록시-C1-C7-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-; C3-C10-시클로알킬로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-, 할로-C1-C7-알킬-, C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-, 히드록시- 및 C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
(d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬; 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-2이고;
R8은 수소이고, R9는 수소, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 할로-C1-C7-알킬로부터 선택되고;
여기서 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬; OH에 의해 임의로 치환되며;
단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 및 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N,N,N'-메틸-N'-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (CAS-899373-19-4) 및 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N,N,N'-메틸-N'-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (CAS-899373-21-8)은 화학물질 라이브러리로부터의 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 트리아진-옥사디아졸 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로
로부터 선택되고;
R3은
(a) -L-Y {여기서
-L-은 직접 결합; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- 또는 -C(O)-NR7-로부터 선택되고,
여기서 p는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
R7은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5 및 R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-2이며;
단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (CAS-899373-19-4)은 화학물질 라이브러리로부터의 화합물이다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 트리아진-옥사디아졸 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로
로부터 선택되고;
R3은
(a) -(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
히드록시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
또는
(d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-1이며;
단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급되는 어떠한 경우에든, 이것은 또한 추가로 이러한 화합물의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서를 이해하려는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
용어 "할로겐"은 본원에서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오로 (플루오린), 클로로 (염소), 브로모 (브로민) 또는 아이오도 (아이오딘)로부터 선택된 기를 기재하기 위해 이용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는, 완전 포화 분지형 (단일 또는 다중 분지화 포함) 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알킬 기는 1-7개, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "할로-알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로-알킬은 모노-할로-알킬, 디-할로-알킬, 또는 퍼-할로-알킬을 비롯한 폴리-할로-알킬일 수 있다. 모노-할로-알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디-할로-알킬 및 폴리-할로-알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자, 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리-할로-알킬은 최대 12개 또는 10개 또는 8개 또는 6개 또는 4개 또는 3개 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로-알킬의 비제한적 예는 플루오로-메틸, 디-플루오로-메틸, 트리-플루오로-메틸, 클로로-메틸, 디-클로로-메틸, 트리-클로로-메틸, 펜타-플루오로-에틸, 헵타-플루오로-프로필, 디-플루오로-클로로-메틸, 디-클로로-플루오로-메틸, 디-플루오로-에틸, 디-플루오로-프로필, 디-클로로-에틸 및 디클로로-프로필을 포함한다. 퍼-할로-알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 옥타히드로인딜, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C7-알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한한다. 이러한 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 펜테닐을 포함한다. 특정한 구조가 명시되지 않는 한, 용어 부테닐 및 펜테닐 등은 모든 가능한 E 및 Z 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 6-탄소 모노시클릭, 10-탄소 비시클릭, 14-탄소 트리시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. "아릴"의 예는 페닐 및 나프틸이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 바람직하게는 페닐을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리(들) 내에 가능한 최대 개수의 공액 이중 결합을 보유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 불포화 고리 또는 고리계를 지칭하고, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. '헤테로아릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. '헤테로아릴'은 융합 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴 - 예컨대 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴,1,3,4-옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 - 예컨대 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴 - 예컨대 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 트리아지닐 - 예컨대 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,3,5-트리아지닐, 테트라졸릴을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피리미디닐, 옥사졸릴을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 포화 또는 부분 불포화 고리 또는 고리계를 지칭하고, 이는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. '헤테로시클릴'은 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. '헤테로시클릴'은 융합 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴의 예는 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐 뿐만 아니라 "헤테로아릴"의 디-, 테트라-, 헥사-, 옥타- 또는 데카-히드로 유도체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 바람직하게는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 디히드로벤조푸라닐을 지칭한다. Y와 관련하여 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 바람직하게는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로벤조푸라닐을 지칭한다.
R4 및 R4'에 의해 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성되거나, 또는 R5 및 R5'에 의해 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 형성되거나, 또는 R6 및 R6'에 의해 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로시클릭 고리와 관련하여 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 바람직하게는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "스피로시클릴"은 1개의 단일 원자를 통해 제2의 3 내지 6원 포화 고리에 융합되는 상기 정의된 바와 같은 "4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴"을 지칭하며, 상기 제2의 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다.
본원에 사용된 용어 "옥시"는 -O- 연결기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 2가 산소 치환기, 즉 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 모든 치환기는 이들이 구성된 관능기 (관능기들)의 순서를 보여주는 방식으로 기록된다. 관능기는 본원에 상기 정의되어 있다. 적절한 경우에, 그의 부착 지점은 하이픈 (-) 또는 등호 (=)로 표시된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로
로부터 선택되고;
R3은
(a) -(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
히드록시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
또는
(d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-1이며;
단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (CAS-899373-19-4)은 화학물질 라이브러리로부터의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이
수소-
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이
수소-
클로로-
플루오로-
메틸-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이
수소-
플루오로-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2가
수소-
C1-C4-알킬-
할로-C2-C4-알킬-
N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
히드록시-C2-C4-알킬-
C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2가
수소-
메틸-
에틸-
이소프로필-
2,2,2-트리플루오로-에틸-
N,N-디-메틸-아미노-에틸-
히드록시-에틸-
메톡시-에틸-
시클로프로필-메틸-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R2가
수소-
메틸-
에틸-
2,2,2-트리플루오로-에틸-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 함께
-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- 또는 -CH2-CH=CH-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 함께
-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이
수소-
클로로-
플루오로-
메틸-
로부터 선택되고;
R2가
수소-
C1-C4-알킬-
할로-C2-C4-알킬-
N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
히드록시-C2-C4-알킬-
C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R이
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
시아노-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R이
클로로-
플루오로-
메틸-
트리플루오로메틸-
메톡시-
시아노-
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3이
-(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택됨}
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3이
-Y {여기서
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
C3-C7-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C4-알킬-옥시-
아미노-
시아노-
C1-C4-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C4-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환됨}
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3이
페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 디히드로벤조푸라닐로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
C3-C7-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C4-알킬-옥시-
아미노-
시아노-
C1-C4-알콕시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C4-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3이
페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 디히드로벤조푸라닐로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
클로로-
브로모-
플루오로-
메틸-
트리플루오로메틸-
2,2,2-트리플루오로-에틸-
메톡시-
시클로펜틸-옥시-
트리플루오로메틸-옥시-
2,2,2-트리플루오로-에틸-옥시-
아미노-
시아노-
메톡시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, 메틸로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3이
-C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3이
-NR6'R6 (여기서
R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
히드록시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨)
으로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3이
-NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
m이 0인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이
수소-
플루오로-
로부터 선택되고;
R2가
수소-
C1-C4-알킬-
할로-C2-C4-알킬-
N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
히드록시-C2-C4-알킬-
C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2가 함께
-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-
로부터 선택되고;
R이
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
시아노-
로부터 선택되고;
R3이
-(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨}
로부터 선택되고;
m이 0이고;
n이 0-1인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이
수소-
플루오로-
로부터 선택되고;
R2가
수소-
C1-C4-알킬-
할로-C2-C4-알킬-
N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
히드록시-C2-C4-알킬-
C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2가 함께
-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-
로부터 선택되고;
R이
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
시아노-
로부터 선택되고;
R3이
페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 디히드로벤조푸라닐로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
C3-C7-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C4-알킬-옥시-
아미노-
시아노-
C1-C4-알콕시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C4-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고,
m이 0이고;
n이 0-1인
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-(3-메틸페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-(3-메톡시페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-(4-메톡시페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-(3-클로로페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-(4-클로로페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-[5-(5-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(6-시클로펜톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(4-플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-클로로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-o-톨릴-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-[5-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-벤질-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-에틸-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
4-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2-일아민,
6-[5-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-이소프로필-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-클로로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-클로로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-(2,3-디플루오로페닐)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-에틸-N-페닐-6-(5-티아졸-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-페닐-6-(피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-페닐-6-[5-(1H-피라졸-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-{5-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(3-브로모피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-[5-(5-메틸-이속사졸-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-(5-모르폴린-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-피페리딘-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(3-아미노-피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(3-아미노-피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-티아졸-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(2-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(5-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(6-아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-[5-(테트라히드로-피란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-[5-(테트라히드로-피란-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-[5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(1H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-[5-(1H-피롤-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-[5-(2H-피라졸-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-벤조푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-이미다졸-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-[5-(테트라히드로-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-디메틸아미노-에틸)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
2-{[4-아미노-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2-일]-페닐-아미노}-에탄올,
3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 벤질아미드,
3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 시클로펜틸아미드,
3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르,
6-[5-(3-메톡시-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-티오펜-2-카르복실산 메틸아미드,
6-[5-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(2,4-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-피리딘-2-카르보니트릴,
(5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메타논,
2-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조니트릴,
6-[5-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르,
N-(3-클로로-페닐)-6-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-클로로-페닐)-6-[5-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-플루오로-페닐)-6-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-6-[5-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-플루오로-페닐)-6-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-플루오로-페닐)-6-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-6-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-6-[5-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-m-톨릴-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-m-톨릴-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-에틸-6-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-에틸-6-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-에틸-N-페닐-6-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-에틸-6-[5-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-플루오로-페닐)-6-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-6-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-클로로-페닐)-6-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-클로로페닐)-N-메틸-6-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-클로로-페닐)-N-메틸-6-[5-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2,5-디플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2,5-디플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-(2,3-디플루오로-페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
4-(3,4-디히드로퀴놀린-1-일)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2-아민,
N-(3-플루오로페닐)-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(5-메톡시-피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-(2-메톡시-에틸)-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-피리미딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-시클로프로필메틸-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-티아졸-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-[5-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-(5-옥사졸-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-(5-옥사졸-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-6-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-페닐-6-(5-티아졸-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
N-메틸-N-페닐-6-(5-피롤리딘-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민,
6-[5-(3-메톡시-2-피리딜)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-(2-플루오로페닐)-2-N-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-(3-플루오로페닐)-2-N-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-(2-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-(2,3-디플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-(2,3-디플루오로페닐)-2-N-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[6-(옥솔란-3-일옥시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{6-[(2-메톡시에톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-(5-{6-[(옥솔란-3-일옥시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(1R,5S)-8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-에틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(6-에톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-4-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(2-메톡시에틸)-4-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
1-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온;
6-[5-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
1-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온;
1-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]에탄-1-온;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
1-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-3,3,3-트리플루오로프로판-1-온;
6-{5-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[4-(페녹시메틸)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-1-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{1-[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]피페리딘-4-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[1-(에탄술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-2-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[1-(벤젠술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]메틸}피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(페닐술파닐)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(프로판-2-일술파닐)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(4-{[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]메틸}피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{4-[(벤젠술포닐)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(프로판-2-술피닐)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(프로판-2-술포닐)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
메틸 3-[(4-아미노-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]벤조에이트;
6-[5-(2-에톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-메탄술포닐페닐)-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-에틸-6-[5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-에틸-6-[5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-에틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-에틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-(3-메틸페닐)-6-{5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-(3-메틸페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-에톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-에틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-에틸-6-[5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-에틸-2-N-페닐-6-{5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-1-술포닐)피롤리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-2-술포닐)피롤리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{1-[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]피롤리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[1-(벤젠술포닐)피롤리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)피롤리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(6-{[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]메틸}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{6-[(시클로프로필메톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-[5-(6-{[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]메틸}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{6-[(시클로프로필메톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-(5-{6-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(시클로부톡시메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[4-(시클로부톡시메틸)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[4-(시클로부톡시메틸)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
3-[4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-N-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
3-{4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
2-N-페닐-6-{5-[(피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
3-[4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
3-{4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
3-{4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
3-{4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
3-{4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
2-N-(3-플루오로페닐)-6-{5-[(피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
3-[4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-N-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
3-[4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
6-{5-[(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(시클로펜틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-플루오로페닐)-6-{5-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
3-{4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-[(3R)-옥솔란-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
3-{4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
6-[5-(시클로펜틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(4-플루오로페닐)-6-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(시클로헥실아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(4-메틸피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
3-[4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
2-N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(4-메틸피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(5-아미노피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
3-{4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-(옥세탄-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
6-[5-(4-브로모-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-{[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
2-N-메틸-6-[5-(3-페녹시시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
2-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-클로로페닐)-6-[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-클로로페닐)-6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3-클로로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
N-[1-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
6-[5-(2-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(피롤리딘-1-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(피페리딘-1-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
메틸 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트;
5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카르복스아미드;
6-[5-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3,5-디메톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드;
메틸 6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-카르복실레이트;
5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-시클로부틸피리딘-2-카르복스아미드;
5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-시클로프로필피리딘-2-카르복스아미드;
5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(시클로프로필메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
프로판-2-일 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트;
시클로펜틸 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-카르복스아미드;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{5-[1-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
[5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메탄올;
1-[6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]에탄-1-온;
메틸 5-{3-[4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피리딘-2-카르복실레이트;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[6-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{6-[(시클로부틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{2-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
1-[5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]에탄-1-온;
6-[5-(4-에테닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-1-술포닐)아제티딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-2-술포닐)아제티딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[1-(에탄술포닐)아제티딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{1-[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]아제티딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
메틸 5-(3-{4-아미노-6-[(2-메톡시에틸)(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트;
2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[1-(벤젠술포닐)아제티딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(6-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]메틸}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(6-{[(2,2,2-트리플루오로에탄)술피닐]메틸}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에탄)술피닐]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(6-{[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]메틸}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로필리덴)피페리딘-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필리덴)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-(5-{6-[(옥솔란-3-일)아미노]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-{[5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]옥시}아세토니트릴;
6-[5-(6-시클로부톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{6-[(시클로프로필메틸)아미노]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(4-페녹시피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{[(1r,4r)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)시클로헥실]아미노}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[4-(벤질옥시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(2,5-디플루오로페닐)-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
1-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페라진-1-일]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-(5-{5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(4-페닐피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
tert-부틸 (2R)-2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
1-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-페닐피페리딘-4-올;
6-{5-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{5-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]피리딘-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(4-메톡시-4-페닐피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-(5-{6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[4-(프로판-2-일술파닐)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[4-(프로판-2-술피닐)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(시클로프로필메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(시클로프로필메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-시클로부틸피리딘-3-카르복스아미드;
6-{5-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-시클로프로필피리딘-2-카르복스아미드;
3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-시클로부틸피리딘-2-카르복스아미드;
3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카르복스아미드;
2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-시클로프로필피리딘-3-카르복스아미드;
시클로프로필메틸 2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-카르복실레이트;
시클로프로필메틸 3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트;
시클로펜틸 2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-카르복실레이트;
시클로펜틸 3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트;
2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
6-[5-(1-벤질아제티딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
1-[3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제티딘-1-일]에탄-1-온;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N,N-디메틸피페라진-1-술폰아미드;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]피페라진-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[6-(페녹시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(페녹시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-[(시클로프로필메톡시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[6-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-[(시클로프로필메톡시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-[(프로판-2-일옥시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[(1R,5S,6S)-6-[(프로판-2-일옥시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-[(시클로펜틸옥시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-[(시클로펜틸옥시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{[-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{[-6-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{[-6-[(시클로프로필메톡시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{[-6-[(시클로펜틸옥시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-(5-{[-6-(페녹시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-플루오로페닐)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(2-플루오로페닐)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-클로로페닐)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(4-플루오로페닐)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(2,3-디플루오로페닐)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-(3-메틸페닐)-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3,4-디플루오로페닐)-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-에톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(4-메탄술포닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(4-아미노시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
tert-부틸 N-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실]카르바메이트;
4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥산-1-올;
N-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실]-2-메틸프로판아미드;
N-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실]-2-시클로프로필아세트아미드;
N-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
N-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
2-N-메틸-6-[5-(4-페녹시시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3-클로로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[(3S)-3-페녹시피롤리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[(3R)-3-페녹시피롤리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(2-메톡시에틸)-6-[5-(3-페녹시아제티딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(2R)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드;
tert-부틸 (2S)-2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(2S)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(2R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(3R)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피롤리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피롤리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[(2R)-1-[(2-메틸프로판)술포닐]피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(2R)-1-[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
1-[(2R)-2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-2-시클로프로필에탄-1-온;
1-[(2S)-2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-2-시클로프로필에탄-1-온;
1-[(2S)-2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3,3,3-트리플루오로프로판-1-온;
6-(5-{6-[(시클로프로필메틸)술파닐]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술파닐]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(3,3,3-트리플루오로프로판)술포닐]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(3,3,3-트리플루오로프로판)술피닐]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[6-(시클로프로필메탄)술피닐피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-(5-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[(4-에톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-({4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-({4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-[5-({4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{[4-(시클로프로필메톡시)피페리딘-1-일]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-({4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-({4-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-({4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-[5-({4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피리다진-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{5-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(4-플루오로페닐)-6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(2-플루오로페닐)-6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N,N-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피리다진-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3-에톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[3-(시클로프로필아미노)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[3-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]피리딘-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[3-(시클로부틸아미노)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-[5-(3-페녹시아제티딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[3-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3-시클로부톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[3-(프로판-2-일옥시)아제티딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[3-(페녹시메틸)아제티딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{3-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]아제티딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]푸란-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-(5-{8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-[5-(3-페녹시아제티딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
tert-부틸 4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
6-{5-[1-(시클로프로판술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-(5-{1-[(2-메틸프로판)술포닐]피페리딘-4-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[1-(부탄-2-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[1-(시클로펜탄술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-6-{5-[1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-2-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
tert-부틸 4-{3-[4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}피페리딘-1-카르복실레이트;
6-{5-[1-(시클로프로판술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[1-(부탄-2-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-2-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-{5-[1-(시클로펜탄술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민; 및
4-{3-[4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-N,N-디메틸피페리딘-1-술폰아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 다양한 이성질체 형태를 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 제공된 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩불가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 지정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체, 예컨대 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 화합물이 키랄성 축을 함유하는 경우에, 그것은 형태 이성질체인 회전장애이성질체의 형태로 존재하며, 여기서 단일 결합의 주위에서의 회전이 제한된다. 회전장애이성질체는 (Ra)- 또는 (Sa)-거울상이성질체 중 하나로서 지정될 수 있다. 모든 회전이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염).
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 칼럼 1 내지 12로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 또한 가능하다. 치료 용도를 위해서는, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용된다.
유리 형태의 신규 화학식 I의 화합물, 및 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태의 신규 화학식 I의 화합물 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 본원의 상기 및 하기 화학식 I의 화합물들 또는 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하게 편의상 유리 형태 및/또는 또한 그의 하나 이상의 염 형태의 화합물, 뿐만 아니라 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물에 대해 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태 뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 그 내부에 존재하는 화합물 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 13C가 그 내부에 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지 화합물이 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소로 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 유발되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특별히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재량과 천연 존재량 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상 (60% 중수소 혼입), 4500 이상 (67.5% 중수소 혼입), 5000 이상 (75% 중수소 혼입), 5500 이상 (82.5% 중수소 혼입), 6000 이상 (90% 중수소 혼입), 6333.3 이상 (95% 중수소 혼입), 6466.7 이상 (97% 중수소 혼입), 6600 이상 (99% 중수소 혼입) 또는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공승화, 공용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중 화학식 I의 화합물과 공결정 형성제와의 접촉, 및 이에 의해 형성된 공결정의 단리를 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용성이 아닌 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
"조합물"은 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합물을 의미하거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에 투여되거나 또는 특히 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 별도로 투여될 수 있는 것인 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 개선, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 방지 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택되거나, 또는 (ii) Nav1.7의 조절이상에 의해 매개되거나, 또는 (iii) Nav1.7의 조절이상과 연관되거나, 또는 (iv) Nav1.7의 조절이상을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 개선, 억제, 예방 및/또는 완화하는데 효과적이거나; 또는 (2) Nav1.7의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다
또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 Nav1.7을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 물리적 파라미터 (환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들 포함)의 개선 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자 중에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 1개 이상의 보호기를 함유하는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수를 향상시키도록 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은 예를 들어 하기 특성: 증가된 친지성, 증가된 약리 효과 지속기간, 증가된 부위 특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 이화학적 특성의 저해) 중 하나 이상을 개선하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 하나 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 대개, 생리적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 오메가-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 알파-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 생체내 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)은 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도를 개시하고 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명은 제3 측면에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조되고, 예를 들어 4,6-이치환된 2-(5-알킬-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진의 합성 및 구조는 보고되어 있지만 (문헌 [Russian Chemical Bulletin, 2005, 54(8), 1900-1906]), 화학식 I의 화합물의 제조에 대해서는 이전에 기재된 바가 없다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00005
<반응식 2>
Figure pct00006
<반응식 3>
Figure pct00007
<반응식 4>
Figure pct00008
일반적 반응 공정:
한 실시양태 (방법 I)에서, 본 발명은 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에, 적합하게는 하나 이상의 희석제, 특정한 용매, 예를 들어 톨루엔의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 III의 아실화제와 반응시키는 것; 이어서 전형적으로 가열에 의해 유도되는, 고리화를 유발하는 탈수의 단계 a)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00009
(상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure pct00010
(상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
아실화 및 탈수를 위한 전형적인 반응 조건은 당 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 화학식 (III, X=Cl)의 다수의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 대안적으로 이들은 실온 내지 환류 범위의 온도에서, 임의로 촉매 DMF의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄의 존재 하에, 예를 들어 옥살릴, 포스포릴 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 화학식 (III, X=OH)의 카르복실산으로부터 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 및 물의 존재 하에, 임의로 염기, 예를 들어 탄산수소나트륨을 사용하여, 필요한 경우에, 예를 들어 환류로 가열하면서 화학식 V의 화합물을 히드록실아민과 반응시키는 단계 b)를 포함하여 수득된다.
<화학식 V>
Figure pct00011
(상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
이 반응을 위한 전형적인 반응 조건은 당 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 반응 단계에 적용될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서, 임의로 예를 들어 120℃로 가열하면서 하기 화학식 VI의 화합물을 시약, 예컨대 시안화칼륨 또는 시안화나트륨과 반응시키는 단계 c)를 포함하여 수득되며; 대안적으로 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 시아나이드는 50℃의 온도에서, 임의로 공시약, 예컨대 디아자비시클로옥탄의 존재 하에 사용될 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00012
(상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
이 반응을 위한 전형적인 반응 조건은 당 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 반응 단계에 적용될 수 있다.
R2 = 알킬인 화학식 V의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 알킬화제, 예를 들어 아이오도메탄과의 반응에 의해 R2 = H인 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 먼저 0℃ 내지 실온에서 시아누릭 클로라이드 (VIII)와 반응시킨 다음, 적합한 용매, 예컨대 THF 중 수성 암모니아로 처리하는 단계 d)를 포함하여 수득된다.
<화학식 VII>
Figure pct00013
(상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
전형적인 반응 조건은 당 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 반응 단계에 적용될 수 있다. 화학식 VII의 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태 (방법 II)에서, 본 발명은 단계 a) 및 b)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 화학식 V의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에, 임의로 예를 들어 90℃로 가열하면서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 하기 화학식 VII의 화합물을 클로로트리아진 (IX)과 반응시키는 단계 c')를 포함하여 수득된다.
<화학식 VII>
Figure pct00014
(상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)
전형적인 반응 조건은 당 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 반응 단계에 적용될 수 있다.
클로로트리아진 (IX)은 6-아미노-4,5-디히드로-4-옥소-1,3,5-트리아진-2-카르보니트릴 (X) (문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1261-2])을 환류에서 염소화 시약, 예를 들어 포스포릴 클로라이드로 처리하는 단계 d')를 포함하여 수득된다. 전형적인 염소화 조건은 당 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 반응 단계에 적용될 수 있다.
또 다른 실시양태 (방법 2)에서, 본 발명은 임의로 시약, 예컨대 트리메틸알루미늄 디아자비시클로-옥탄 착물 (아민 (X)의 경우) 또는 산 또는 염기의 존재 하에 하기 화학식 IX의 에스테르를 하기 화학식 X의 아민 또는 화학식 XI의 알콜과 반응시키는 단계 a)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IX>
Figure pct00015
<화학식 X>
Figure pct00016
<화학식 XI>
Figure pct00017
전형적인 아미드 또는 에스테르교환 조건은 당 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 반응 단계에 적용될 수 있다. 화학식 X 및 XI의 아민 및 알콜은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 IX의 에스테르는 하기 화학식 IV의 화합물과 에틸 옥살릴 클로라이드과의 반응에 의해 단계 b)에서 제조된다.
<화학식 IV>
Figure pct00018
또 다른 실시양태 (방법 3)에서, 본 발명은 적합한 용매, 예컨대 DMF 중 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 임의로 가열하면서 하기 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 아민과 반응시키는 단계 a)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 XII>
Figure pct00019
하기 화학식 XIII의 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
<화학식 XIII>
Figure pct00020
화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물과 트리클로로아세트산 무수물과의 반응에 의해 단계 b)에서 제조된다.
<화학식 IV>
Figure pct00021
본 발명은 또한 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체의 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에 상기 및 하기 언급된 모든 방법에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 방법 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에는 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 본원에 상기 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 이성질체의 임의의 바람직한 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 방법의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 방법 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 방법 단계를 수행하는 방법의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 방법의 형태, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물이 방법 조건 하에 생성되고 계내 추가 가공되는 방법의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 기재된 방법에서, 출발 물질에 존재하고 반응 참여를 의도되지 않는 관능기는 필요한 경우에 보호된 형태로 존재하고, 존재하는 보호기는 절단되므로, 이에 따라 상기 출발 화합물은 염 형태로 존재할 수 있으며, 단 염-형성기가 존재하고 염 형태로의 반응이 가능하다. 필요에 따라 수행되는 추가의 방법 단계에서, 반응에 참여해서는 안 되는 출발 화합물의 관능기는 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 보호기, 및 그의 도입 및 제거 방식은 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, 및 "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, 및 Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 다르게는 생리적 조건 하에 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 점이다.
본 발명은 제4 측면에서 제약으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히 화학식 I의 화합물은 상기 및 하기 기재된 바와 같이 유익한 약리 특성을 갖는다. 본 발명은 따라서 하기를 제공한다:
· 제약으로서의 / 제약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
· 의약으로서의 / 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
· 만성 통증의 치료를 위한 / 이의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
· 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 / 이의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
· 하나 이상의 Nav 1.7 매개 장애 또는 질환의 치료를 위한 / 이의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
· 만성 통증 치료용 의약의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택된 장애 또는 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· 하나 이상의 Nav 1.7 매개 장애 또는 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· 하나 이상의 Nav 1.7 매개 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· 만성 통증의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· Nav 1.7의 억제를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· 하나 이상의 Nav 1.7 매개 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· 만성 통증의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도;
· 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료 방법;
· 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 Nav 1.7 활성의 조절 방법;
· 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, Nav 1.7 매개 장애 또는 질환의 치료 방법;
· 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서의 Nav 1.7의 억제 방법.
본 발명은 제5 측면에서 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을,
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 적용을 위해, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저로부터, 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 형태로부터 건조 분말의 형태 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자)로 전달된다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 따라서
· 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 담체 / 부형제를 포함하는 (즉, 함유하거나 또는 이로 이루어짐) 제약 조성물;
· 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체/부형제를 포함하는 제약 조성물
을 제공한다.
본 발명은 제6 측면에서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 따라서
· 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제, 특히 통증-완화제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물;
· 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 치료 유효량(들)의 하나 이상의 조합 파트너, 특히 통증-완화제; 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 동시 또는 순차적 투여에 적합한 조합된 제약 조성물;
· (i) 제약으로서의, (ii) Nav1.7 매개 질환의 치료에 사용하기 위한, (iii) Nav1.7 매개 질환의 치료 방법에서의 본원에 정의된 바와 같은 조합된 제약 조성물
을 제공한다.
본원에 정의된 바와 같은 통증 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명에 따른 화합물 이외에도, 다른 진통제 또는 아주반트 요법의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 요법은 예를 들어 하기 카테고리의 통증-완화 성분들 중 하나 이상을 본 발명의 화합물과 조합하여 포함할 수 있다.
a) 오피오이드 진통제, 예를 들어 모르핀, 케토베미돈 또는 펜타닐; b) NSAID 또는 COX- 1/2 부류의 진통제, 예를 들어 이부프로펜, 나프록센, 셀레콕시브 또는 아세틸살리실산 및 산화질소-공여 기를 함유하는 그의 유사체; c) 진통제 아주반트, 예컨대 아미트립틸린, 이미프라민, 둘록세틴 또는 멕실레틴; d) NMDA 길항제, 예를 들어 케타민 또는 덱스트로메토르판; e) 나트륨 채널 차단제, 예를 들어 리도카인; f) 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 토피라메이트 또는 라모트리진; g) 항경련제/진통제 아미노산, 예컨대 가바펜틴 또는 프레가발린; h) 칸나비노이드.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 표시되는 활성제의 구조는 표준 일람 "머크 인덱스(The Merck Index)" 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어, 페이턴츠 인터내셔널(Patents International; 예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))에서 구할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물들은 당업계에 기술된 바와 같이 (예컨대, 상기 인용된 문헌에서와 같이) 제조 및 투여될 수 있다.
한 추가 실시양태에서, 추가의 활성 성분은 호르몬 의약이다.
실험
실시예:
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
하기하는 절차에서는 전형적으로 각 출발 물질 다음에 설명에 관한 언급이 제공된다. 이것은 숙련된 화학자에게는 단지 보조를 위해 제공된다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조되지는 않았을 수도 있다.
NMR 방법
NMR 분광분석법은 브루커(Bruker) DPX 250 MHz NMR 또는 브루커 DRX 500 MHz NMR 중 하나를 이용하여 측정하였다. 값은 내부 표준으로서의 테트라메틸실란을 0으로 하여 이동 (ppm)으로 보고하였다. 화학적 이동은 ppm ([델타])으로 보고된다. 분할 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 넓음으로 지정된다. NMR 스펙트럼은 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록되었다. 하나 초과의 이형태체가 검출되는 경우에, 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 기록하였다.
분석용 HPLC-MS
방법 A
칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18 (2.1 x100mm, 3um 칼럼)
유량: 0.6 ml/min
용매 A: 0.1% 포름산 / 물
용매 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
주입 부피: 3 μl
칼럼 온도: 40℃
UV 검출 파장: 215nm
용리액: 0분 내지 5분, 일정한 구배 95% 용매 A + 5% 용매 B에서 100% 용매 B; 5분 내지 5.4분, 100% 용매 B; 5.4분 내지 5.42분, 일정한 구배 100% 용매 B에서 95% 용매 A + 5% 용매 B; 5.42분 내지 7.00분, 95% 용매 A + 5% 용매 B
방법 B
칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 (2.1 x 50mm, 3um)
용매 A = 포름산 (수성) 0.1%
용매 B = 포름산 (아세토니트릴) 0.1%
유량 1 ml/min
주입 부피 3ul
UV 검출 파장: 215nm
용리액: 0 내지 2.5분, 일정한 구배 95% 용매 A + 5% 용매 B에서 100% 용매 B; 2.5분 내지 2.7분, 100% 용매 B; 2.71 내지 3.0분, 95% 용매 A + 5% 용매 B.
방법 C
칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 (2.1 x 30mm, 3um 칼럼)
유량: 1 ml/min
용매 A: 0.1% 포름산 / 물
용매 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
주입 부피: 3ul
UV 검출 파장: 215nm
용리액: 0분 내지 1.5분, 일정한 구배 95% 용매 A + 5% 용매 B에서 100% 용매 B; 1.5분 내지 1.6분, 100% 용매 B; 1.60분 내지 1.61분, 일정한 구배 100% 용매 B에서 95% 용매 A + 5% 용매 B; 1.61분 내지 2.00분, 95% 용매 A + 5% 용매 B.
방법 D
칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 (3.0 x 50mm, 3um)
유량 1.2 ml/min
용매 A = 포름산 (수성) 0.1%
용매 B = 포름산 (아세토니트릴) 0.1%
주입 부피 5ul
UV 검출 파장: 215nm
용리액: 0 내지 3.5분, 일정한 구배 95% 용매 A + 5% 용매 B에서 100% 용매 B; 3.5분 내지 3.8분, 100% 용매 B; 3.9 내지 4.5분, 95% 용매 A + 5% 용매 B.
방법 E
칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 (2.1 x 50mm, 5um)
유량 1.0 ml/min
용매 A = 포름산 (수성) 0.1%
용매 B = 포름산 (아세토니트릴) 0.1%
주입 부피 15ul
UV 검출 파장: 215nm
용리액: 0 내지 2.5분, 일정한 구배 95% 용매 A + 5% 용매 B에서 100% 용매 B; 2.5분 내지 2.7분, 100% 용매 B; 2.71 내지 3.5분, 95% 용매 A + 5% 용매 B.
워터스(Waters) LCT 또는 LCT 프리미어(Premier), 또는 ZQ 또는 ZMD를 이용하는 MS 검출
워터스 2996 포토다이오드 어레이 또는 워터스 2787 UV 또는 워터스 2788 UV를 이용하는 UV 검출
정제용 HPLC-MS
방법 A
칼럼: 워터스 선파이어(Waters SunFire) 정제용 C18 OBD (5um 19 x 100mm)
유량: 26ml/min
용매 A: 0.1% TFA / 물
용매 B: 0.1% TFA / 아세토니트릴
주입 부피: 1000μl
칼럼 온도: 실온
검출: 질량 지정
용리액: 0분 내지 1분, 90% 용매 A + 10% 용매 B; 1분 내지 7.5분, 일정한 구배 90% 용매 A + 10% 용매 B에서 100% 용매 B; 7.5분 내지 9분, 100% 용매 B; 9분 내지 9.1분, 일정한 구배 100% 용매 B에서 90% 용매 A + 10% 용매 B; 9.1분 내지 10분, 90% 용매 A + 10% 용매 B.
워터스 마이크로매스 플랫폼(Waters Micromass Platform) LCZ 단일 사중극자 질량 분광측정계
워터스 600 용매 전달 모듈
워터스 515 보조 펌프
워터스 2487 UV 검출기
길슨(Gilson) 215 오토샘플러 및 분획 수집기
방법 B
칼럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) 정제용 C18 OBD (5μm 19x100mm)
용매 A: 0.2% 수산화암모늄 / 물
용매 B: 0.2% 수산화암모늄 / 아세토니트릴
주입 부피: 1000μl
칼럼 온도: 실온
검출 : UV 지정
용리액: 0분 내지 2.5분, 90% 용매 A + 10% 용매 B; 2.5분 내지 14.5분, 일정한 구배 90% 용매 A + 10% 용매 B에서 100% 용매 B; 14.5분 내지 16.5분, 100% 용매 B; 16.5분 내지 16.1분, 100% 용매 B에서 90% 용매 A + 10% 용매 B; 16.1분 내지 17분, 90% 용매 A + 10% 용매 B.
길슨 119 UV/VIS 검출기
길슨 306 펌프
길슨 215 오토샘플러 및 분획 수집기
방법 C
칼럼: 워터스 선파이어 정제용 C18 OBD (5μm 19x100mm)
용매 A: 물 100% (밀리-큐(milli-Q) 등급, 18.2 메가 옴)
용매 B: 아세토니트릴 100% HPLC 등급
주입 부피: 1500μl까지
칼럼 온도: 실온
검출: UV 지정
용리액: 0분 내지 2.0분, 95% 용매 A + 5% 용매 B; 2.0- 2.5분 90% 용매 A +10% 용매 B; 2.5분 내지 14.5분, 구배 90% 용매 A + 10% 용매 B에서 100% 용매 B; 14.5분 내지 16.5분, 100% 용매 B 구배 유지; 16.5분 내지 16.7분, 100% 용매 B에서 95% 용매 A + 5% 용매 B; 16.1분 내지 17.2분, 95% 용매 A + 5% 용매 B.
길슨 119 UV/VIS 검출기
길슨 306 펌프
길슨 215 오토샘플러 및 분획 수집기
방법 D
칼럼: 워터스 선파이어 정제용 C18 OBD (5um 19 x 100mm)
유량: 26ml/min
용매 A: 0.1% 포름산 / 물
용매 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
주입 부피: 1000μl
칼럼 온도: 실온
검출: 질량 지정
용리액: 0분 내지 1분, 90% 용매 A + 10% 용매 B; 1분 내지 7.5분, 일정한 구배 90% 용매 A + 10% 용매 B 내지 100% 용매 B; 7.5분 내지 9분, 100% 용매 B; 9분 내지 9.1분, 일정한 구배 100% 용매 B에서 90% 용매 A + 10% 용매 B; 9.1분 내지 10분, 90% 용매 A + 10% 용매 B.
워터스 마이크로매스 플랫폼 LCZ 단일 사중극자 질량 분광측정계
워터스 600 용매 전달 모듈
워터스 515 보조 펌프
워터스 2487 UV 검출기
길슨 215 오토샘플러 및 분획 수집기
화합물 명명법
모든 화합물은 ACD 랩스(ACD Labs) 10.0 명명 소프트웨어 및 켐액손 마빈 스케치(ChemAxon Marvin sketch) 5.5.1.0 명명 도구 (IUPAC 명칭 프로토콜에 따름)를 이용하여 또는 숙련된 전문가에게 익숙한 종래 명명법과 유사하게 명명된다. 일부 화합물은 화학 명칭에 의해 반영되지 않는 TFA 염으로서 단리된다. 본 발명의 의미 내에서 화학 명칭은 적용가능한 경우에 화합물을 중성 형태 뿐만 아니라 그의 TFA 염 또는 임의의 다른 염, 특히 제약상 허용되는 염으로 나타낸다.
플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피는 실리카 겔 230-400 메쉬 또는 사전-패킹된 실리카 카트리지 상에서 수행하였다.
약어
aq. 수성
br 넓은
℃ 섭씨
CDI 1,1'-카르보닐 디-이미다졸
conc. 진한
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
h 시간
HCl 염산
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC-MS 고성능 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
m 다중선
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
mmol 밀리몰
mL 밀리리터
MHz 메가헤르츠
NMR 핵 자기 공명
rt 실온
RBF 둥근 바닥 플라스크
s 단일선
t 삼중선
μmol 마이크로몰
THF 테트라히드로푸란
모든 사용된 산 클로라이드는 상업적으로 입수가능하거나 또는 하기 일반적 방법에 따라 제조되었다:
4-클로로벤조산 (67 mg, 425 μmol), DCM (2 ml) 및 DMF (1 방울)을 질소 하에 RBF에 충전시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 교반하면서 옥살릴 클로라이드 (70 μL, 811 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 1: 6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민은 상업적으로 입수가능하였다 ((CAS-899373-19-4), 예를 들어 암빈터(Ambinter), 오로라 파인 케미칼스(Aurora Fine Chemicals), 팀 테크 인크.(Tim Tec Inc.), 인터킴(Interchim)). 대안적으로, 이것은 하기 절차 (방법 1)에 따라 제조될 수 있다:
무수 톨루엔 (3 mL) 및 무수 피리딘 (1 mL) 중 4-아미노-N-히드록시-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르복스아미딘 (중간체 1, 95 mg, 0.37 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 밀봉된 튜브에서 0℃에서 무수 톨루엔 (3 mL) 중 2-푸로일 클로라이드 (53 mg, 0.41 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후에 혼합물을 18시간 동안 115℃에서 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물 (5 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 농축 후에 조 생성물을 정제용 HPLC, 방법 A에 의해 정제하여 실시예 1을 수득하였다 (62 mg, 50%).
실시예 39: N-페닐-6-(피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (방법 2)
피리딘 (1 ml) 중 피콜린산 (90 mg, 0.73 mmol) 및 카르보닐 디-이미다졸 (0.12 g, 0.73 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. N-페닐-6-(5-티아졸-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 4와 유사한 방식으로 제조함, 100 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 별도의 용기에서, 피리딘 (1 ml) 중 피콜린산 (90 mg, 0.73 mmol) 및 카르보닐 디-이미다졸 (0.12 g, 0.73 mmol)의 제2 혼합물을 90분 동안 교반하고, 제1 혼합물에 첨가하고, 이를 100℃에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 수성 탄산수소나트륨 용액 중에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (73 mg, 54%).
실시예 42: N-메틸-N-페닐-6-{5-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (방법 3)
DMSO (5 mL) 중 2-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-피리딘-3-올 (중간체 58과 유사한 방식으로 제조함, 85 mg, 0.23 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (77 mg, 138 μmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도-에탄 (159 mg, 760 μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 120℃에서 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 57%).
실시예 46: N-메틸-N-페닐-6-(5-피페리딘-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (방법 4)
피페리딘 (51 μL, 518 μmol)을 이전에 질소 하에 RBF에 충전된 무수 DMF (1 mL) 중 N-메틸-N-페닐-6-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 60, 100 mg, 259 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 35 mL EtOAc로 희석하였다. 용액을 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 x 6 ml), 염수 (6 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC, 방법 A에 의한 정제 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하는 후속적인 유리 염기화 후에, 표제 화합물을 수득하였다 (17 mg, 19%).
실시예 67: N-메틸-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
질소 하에 밀봉된 튜브에 4-아미노-N-히드록시-6-(메틸-3-메틸페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르복스아미딘 (중간체 1, 100 mg, 380 μmol)을 넣었다. 이어서, 5 mL 무수 피리딘을 첨가한 다음, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-니코티노일 클로라이드 (중간체 57과 유사한 방식으로 제조함, 91 mg, 380 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 18시간 동안 115℃에서 가열하고, 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 최소량의 DCM 중 2 g 이솔루트 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트-헵탄 20-50%로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다 (54 mg, 32%).
실시예 70: 2-{[4-아미노-6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2-일]-페닐-아미노}-에탄올 (방법 5)
6-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (실시예 2와 유사한 방식으로 제조함, 100 mg, 310 μmol) 및 탄산칼륨 (86 mg, 620 μmol)을 밀봉된 튜브에서 DMF (5 ml) 중에서 함께 교반하였다. 2-브로모에탄올 (26 μL, 310 μmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 탄산칼륨 (43 mg, 310 μmol) 및 2-브로모에탄올 (26 μL, 310 μmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 냉각 및 용매의 증발 후에, 조 잔류물을 물 (30 mL) 중에 용해시키고, DCM (30 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC 방법 B를 이용하여 정제하여 목적하는 표제 화합물을 수득하였다 (14 mg, 12%).
실시예 71: 3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (방법 6)
3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 73과 유사한 방식으로 제조함, 실시예 73, 80 mg, 230 μmol), 벤질아민 (50μL, 230 μmol) 및 에탄올 (4mL)을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매의 증발 후에, 조 잔류물을 최소량의 DCM 중 5g 이솔루트 사전-패킹된 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 10-30% 에틸 아세테이트-헵탄으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다 (79 mg, 85%).
실시예 75: 5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-티오펜-2-카르복실산 메틸아미드
무수 DMF (4 mL) 중 5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-티오펜-2-카르복실산 (중간체 62, 316 mg, 0.80 mmol)에 CDI (190 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이 시간 후에, 추가의 CDI (190 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 메틸아민 (THF 중 2 M, 3.5 mL, 7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 DCM (20 mL)으로 희석하고, 수성 수산화나트륨 용액 (1M, 20 mL), 포화 염수 (20 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오렌지색 검을 얻고, 이를 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 이어서 4% MeOH-DCM으로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (27 mg, 8%).
실시예 76: 6-[5-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
3-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-피리딘-2-올 (중간체 63, 0.31 mmol)에 DMF (2 mL), 탄산칼륨 (85 mg, 0.52 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (19 μL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이 시간 후에 추가의 메틸 아이오다이드 (40 μL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가 1.5시간 동안 교반하고, 이 시간 후에 추가의 메틸 아이오다이드 (60 μL, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 이 순서를 2회 더 반복하고, 그 후에 출발 물질이 소모되었다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 농축 후에, 조 생성물을 2% 내지 6% MeOH-DCM의 구배로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 및 이어서 뜨거운 메탄올 (2 mL)로의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (44 mg, 38%).
실시예 79: (5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메타논
무수 DMF (0.5 mL) 중 5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-티오펜-2-카르복실산 (중간체 62와 유사한 방식으로 제조함, 24 mg, 61 μmol)에 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (17 mg, 73 μmol), HOAt (4.1 mg, 31 μmol) 및 모르폴린 (10 μL, 92 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 추가의 모르폴린 (10 μL, 92 μmol) 및 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (9 mg, 39 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 수성 시트르산 (1M, 5 mL) , 1 M NaOH (5 mL), 포화 염수 (5 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 검을 얻고, 이를 에틸 아세테이트-10% 헵탄으로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 71%).
실시예 137: {3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-[3-(4-플루오로-페닐)-아제티딘-1-일]-메타논
N-메틸-N-페닐-6-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 60과 유사한 방식으로 제조함, 63 mg, 0.16 mmol)에 3-(4-플루오로-페닐)-아제티딘 히드로클로라이드 (중간체 122, 39 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (42 μL) 및 디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 1 M 시트르산으로 희석하여 침전물을 얻고, 이를 여과하였다. 패드를 중탄산나트륨의 1 M 수용액 (2 mL), 물 (2 mL)로 세척하고, 이어서 고체를 MeOH (2 mL) 중에 슬러리화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (48 mg, 65%).
실시예 143: 6-{5-[6-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (방법 7)
질소 분위기 하의 건조 THF (2 mL)에 2-메톡시에탄올 (20 mg, 0.26 mmol)을 첨가한 다음, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메틸 메탄술포네이트 (중간체 128, 78 mg, 0.17 mmol)을 첨가하는 경우에 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 흑색이 되었고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액의 1 M 수용액 (5 mL), 포화 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 검을 얻고, 이를 HPLC, 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.8 mg, 8%).
실시예 144: N-메틸-N-페닐-6-{5-[6-(테트라히드로-푸란-3-일옥시메틸)-피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
3-히드록시테트라히드로푸란 (0.15 mL) 중 로듐 아세테이트 (3 mg, 0.007 mmol), 트리에틸아민 (15 μL, 0.11 mmol)의 용액에 6-[5-(6-N-톨루엔 술포닐-히드라조노메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 100, 30 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 DCM (2 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨의 1M 수용액 (2 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 검을 얻고, 이를 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.3 mg, 9.4%).
실시예 145: 라세미 N-메틸-N-페닐-6-{5-[(1R,3R,5S)-8-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (방법 8)
라세미 6-[(1R,3R,5S)-5-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 101, 30 mg, 0.08 mmol)에 DCE (1 mL), 빙초산 (14 mg), 나트륨 시아노보로히드라이드 (8 mg, 0.12 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판알 (13 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 나트륨 시아노보로히드라이드 (8 mg, 0.12 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판알 (13 mg, 0.1 mmol)을 첨가하는 경우에 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 나트륨 시아노보로히드라이드 (16 mg, 0.24 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판알 (26 mg, 0.2 mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 이어서 DCM (3 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액의 1M 수용액 (5 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시켜 연황색 고체를 얻고, 이를 HPLC, 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 53%).
실시예 156: 2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
2-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (실시예 41과 유사한 방식으로 제조함, 0.100 g, 0.232 mmol)을 실온에서 DMF (3 mL) 중 탄산세슘 (0.151 g, 0.465 mmol)에 첨가한 다음, 1-브로모-2-메톡시에탄 (22 μL, 0.232 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC, 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.8 mg, 2.5%).
실시예 157: 2-N-(2-메톡시에틸)-4-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
2-N-(2-메톡시에틸)-4-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 2-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (실시예 41과 유사한 방식으로 제조함, 0.100 g, 0.232 mmol)으로부터 실시예 156에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC, 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.6 mg, 1.4%).
실시예 159: 1-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (방법 9)
DCM (5 mL) 중 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드 (중간체 105, 0.050 g, 0.129 mmol)에 트리에틸아민 (44.8 μL, 0.321 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (24 μL, 0.257 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 헵탄으로의 연화처리에 의해 정제하고, 침전물을 진공 하에 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.4 mg, 4.2%).
실시예 161: 1-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온
DMF (5 mL) 중 2-메틸프로판산 (27.0 μL, 0.299 mmol)에 실온에서 DIPEA (109 μL, 0.624 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리스(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.121 g, 0.274 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드 (중간체 105, 0.100 g, 0.249 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 FCC (DCM:MeOH 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (96 mg, 88%).
실시예 167: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (중간체 60과 유사한 방식으로 제조함, 0.110 g, 0.285 mmol)을 실온에서 DMF (2 mL) 중 탄산칼륨 (0.071 g, 0.518 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드 (중간체 179, 0.060 g, 0.259 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 FCC (EtOAc:헵탄 1:1) 및 정제용 HPLC, 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (22.1 mg, 18%).
실시예 173: 6-[5-(1-벤질피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
DMF (2 mL) 중 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드 (중간체 105, 0.100 g, 0.257 mmol)에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.012 g, 0.309 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (30.6 μL, 0.257 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 18시간 동안 45℃에서 가온하고, 벤질 브로마이드 (30.6 μL, 0.257 mmol)로 다시 처리하였다. 혼합물을 이어서 18시간 동안 50℃에서 가열하고, 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 이어서 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC, 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.2 mg, 1.9%).
실시예 174: 2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
DMF (2 mL) 중 2-N-페닐-6-[5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (중간체 134, 0.100 g, 0.268 mmol)에 DIPEA (93.6 μL, 0.537 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드 (중간체 179, 0.063 g, 0.268 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 18시간 동안 50℃로 및 36시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10.8 mg, 8.9%).
실시예 178: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(4-{[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]메틸}피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 10)
DCM (2 mL) 중 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]메틸}피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (실시예 175로부터의 배치 1, 36.8 mg, 0.077 mmol)에 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 (13.22 mg, 0.077 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 및 이어서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3-클로로퍼옥시벤조산 (13.22 mg, 0.077 mmol)으로 다시 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨의 5% 수용액 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC, 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.2 mg, 16%).
실시예 216: 6-(5-{4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
탄산칼륨 (0.107 g, 0.776 mmol) 및 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (중간체 60과 유사한 방식으로 제조함, 0.150 g, 0.388 mmol)을 DMF (5 mL) 중 4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드 염 (중간체 198, 0.160 g, 0.776 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 진공 하에 증발시켜 DMF를 제거하였다. 조 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 물 (3 x 3mL)로 세척하였다. 수성 세척액을 합하고, EtOAc (2 x 3mL)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 갈색 잔류물을 얻고, 이를 정제용 HPLC, 방법 B에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg, 16%).
실시예 221: 2-N-페닐-6-[5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 11)
피페리딘 (0.483 mL, 4.902 mmol)을 실온에서 디옥산 (4 mL) 중 2-N-페닐-6-[5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (중간체 134와 유사한 방식으로 제조함, 0.913 g, 2.451 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 후에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 및 물 중에 용해시키고, 1M 수성 HCl 및 염수로 연속 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (100mg, 26%).
실시예 256: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 12)
메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (중간체 204, 0.312 g, 1.5 mmol)를 THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고; 수산화리튬 (0.188 g, 4.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (1 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 중성화시켰다. 이를 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 펜탄 (2 x 10 mL)으로 세척하여 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실산을 수득하였다 (0.200 g, 69%). 2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 이어서 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (0.159 g, 0.820 mmol) 및 4-아미노-N-히드록시-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 0.125 g, 0.483 mmol)로부터 실시예 251에 대해 기재된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.110 g, 55%).
실시예 258: 3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 (방법 13)
톨루엔 (10 mL) 중 에틸 3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (실시예 73과 유사한 방식으로 제조함, 0.2 g, 0.58 mmol)의 용액에 0℃에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M, 0.88 mL, 1.7 mmol)을 5분 기간 동안 첨가하고, 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 6-메톡시피리딘-3-아민 (0.21 g, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30분 동안 아세토니트릴 중에 슬러리화하고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.100 g, 43%).
실시예 261: 2-N-메틸-6-[5-(3-페녹시시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
트리에틸아민 (2 mL, 14.04 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.2 mL, 10.0 mmol)를 THF (10 mL) 중 3-옥소시클로부탄-1-카르복실산 (1.0 g, 8.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척한 다음, 1M 염산 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-15% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 벤질 3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트를 수득하였다 (0.938 g, 53%). 벤질 3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트의 일부 (0.800 g, 3.92 mmol)를 THF (2.5 mL)과 물 (2.5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (0.051 g, 1.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 이것을 물 및 이어서 염수로 세척하고, 유기 층을 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-10% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 벤질 3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트를 수득하였다 (0.715 g, 88%). 벤질 3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트의 일부 (0.400 g, 1.94 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 페놀 (0.547 g, 5.83 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.662 g, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.4 mL, 2.52 mmol)를 점차 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 이어서 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-15% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 벤질 3-페녹시시클로부탄-1-카르복실레이트를 수득하였다 (0.450 g, 82%). 벤질 3-페녹시시클로부탄-1-카르복실레이트의 일부 (0.400 g, 1.42 mmol)를 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 (0.010 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 수소 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-10% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 3-페녹시시클로부탄-1-카르복실산을 수득하였다 (0.245 g, 95%). 2-N-메틸-6-[5-(3-페녹시시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 이어서 3-페녹시시클로부탄-1-카르복실산 (0.190 g, 0.985 mmol) 및 4-아미노-N-히드록시-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 0.150 g, 0.579 mmol)로부터 실시예 209에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 헥산 중 10% MeOH로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 이성질체 혼합물로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.095 g, 42%).
실시예 264: 2-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-[5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 14)
트리에틸아민 (1.10 mL, 7.58 mmol) 및 1H-벤조트리아졸-1-올 (0.77 g, 5.05 mmol)을 DMF (10 mL) 중 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.97 g, 5.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 피콜린산 (0.62 g, 5.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-아미노-6-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-N'-히드록시-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 73과 유사한 방식으로 제조함, 1.50 g, 5.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에, 대략 24시간 동안 85℃로 가열하였다. 조 화합물을 암버셉(Ambersep) 수지 상에서 정제하였으나, 불순물이 남아있었다. 잔류물을 이어서 EtOAc, 아세톤 및 MeOH 및 최종적으로 뜨거운 MeOH로 연속 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (330 mg, 17%).
실시예 279: (메틸 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트)
옥살릴 클로라이드 (91μL, 1078 μmol)를 DCM (3 mL) 및 DMF (0.3 mL) 중에서 불활성 분위기 하에 피리딘-2,5-디카르복실산 2-메틸 에스테르 (91 mg, 501 μmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 무수 피리딘 (10 mL) 중에 현탁시키고, 4-아미노-N-히드록시-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르복스아미딘 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 100 mg, 385 μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 에스테르 중간체의 형성시 (LCMS에 의해 검출됨), 반응 혼합물을 추가 4시간 동안 100℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 이어서 물에 붓고, DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 뜨거운 MeOH 중 재결정화에 의해 추가로 정제하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (59 mg, 38%).
Figure pct00022
실시예 280: (5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카르복스아미드)
무수 톨루엔 (3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-에틸아민 (39 mg, 395 μmol)의 현탁액에 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABAL-Me3) (101 mg, 395 μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 메틸 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 279와 유사한 방식으로 제조함, 80 mg, 197 μmol)를 이어서 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (1 mL)에 의해 켄칭하고, 증발 건조시키고, DCM 중에 재용해시켰다. 유기 용액을 물 (3 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 크로마토그래피 (50:50 EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 43%).
실시예 282: 6-[5-(3,5-디메톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
6-[5-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민을 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피리미딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (실시예 281, 20 mg, 52.3 μmol) 및 탄산세슘 (20 mg, 61.3 μmol)을 MeOH (1 mL) 중에 용해시킴으로써 제조하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시키고, 고온수 중에 현탁시키고, 여과하였다. 수집된 백색 고체를 추가로 증류수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (13 mg, 62%).
실시예 284: 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드 (방법 15)
DCE (10 mL) 및 DMF (100 μL) 중 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실산 (중간체 124, 50 mg, 128 μmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (22 μL, 256 μmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 증발 건조시키고, 디옥산 중 암모니아의 용액 (7N, 10 mL) 중에 재현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM (3 X 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 MeOH 중에 현탁시키고, 여과하고, 추가 MeOH로 세척하였다. 생성된 고체를 디옥산 및 물 중에 재결정화하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 30%).
실시예 291: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
무수 THF (10 mL) 중 [5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메탄올 (실시예 295, 30 mg, 79 μmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 (56 mg, 239 μmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 7 mg, 159 μmol)을 불활성 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 (56 mg, 239 μmol) 및 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 7 mg, 159 μmol)으로 다시 처리하고, 추가 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 3% MeOH)에 의해 정제하고, 이어서 정제용 HPLC-MS (방법 B)에 의해 재정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (5.6 mg, 15%).
실시예 293: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 16)
DCM (10 mL) 중 [5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메탄올 (중간체 125, 50 mg, 132 μmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (11 μL, 139 μmol) 및 트리에틸아민 (20 μL, 145 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 불활성 분위기 하에 실온에서 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 DCM (10 mL), 피롤리딘 (24 μL, 333 μmol) 및 트리에틸아민 (46 μL, 333 μmol) 중에 용해시키고, 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 불완전 반응이 관찰되어서, 반응물을 추가 16시간 동안 35℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 물 (3 x 25 mL)로 세척하고, 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 45%).
실시예 294: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{5-[1-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
무수 THF (5 mL) 중 1-[6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]에탄-1-온 (실시예 296과 유사한 방식으로 제조함, 100 mg, 257 μmol) 및 피롤리딘 (53 μL, 643 μmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 티타늄 이소프로폭시드 (183 mg, 643 μmmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (29 mg, 771 μmmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 25 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (13 mg, 12%).
실시예 295: [5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메탄올
무수 THF (50 mL) 중 메틸 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 279와 유사한 방식으로 제조함, 500 mg, 1.23 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (95 mg, 2.46 mmol)을 질소 하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 간단히 초음파처리하고, 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 추가 16시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 황색 고체로서의 조 생성물을 수득하였다. 고체를 MeOH로 연화처리하고, 여과하고, 추가로 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하여 연어 색상의 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (305 mg, 67%).
실시예 304: 1-[5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]에탄-1-온
무수 THF (30 mL) 중 메틸 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 279와 유사한 방식으로 제조함, 1.00 g, 2.47 mmol)의 용액에 -78℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M 용액, 907 μL, 2.72 mmol)를 불활성 분위기 하에 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온되도록 하면서, 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각시키고, 아세톤 (1 mL) 및 10% 시트르산 수용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 생성된 유기물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 물질 50 밀리그램을 정제용 HPLC-MS (방법 C)에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (21 mg).
실시예 312: 2-N-(2-메톡시에틸)-2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 17)
DCM (40 mL) 중 [5-(3-{4-아미노-6-[(2-메톡시-에틸)-페닐-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-2-일]-메탄올 (중간체 130, 185 mg, 0.44 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (48 μL, 0.61 mmol)를 적가한 다음, 트리에틸아민 (92 μL, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 불활성 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 불완전 반응이 관찰되어서, 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (9 μL, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민 (16 μL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 메탄술폰산 5-(3-{4-아미노-6-[(2-메톡시-에틸)-페닐-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르 중간체를 수득하였다. 별도의 플라스크에서 2,2,2-트리플루오로-에탄올 (190 μL, 2.64 mmol)을 무수 THF (30 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 97 mg, 2.42 mmol)의 현탁액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 무수 THF (30 mL) 중 메탄술폰산 5-(3-{4-아미노-6-[(2-메톡시-에틸)-페닐-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르 중간체 (220 mg, 0.44 mmol)의 용액에 캐뉼라를 통해 0℃에서 점적 전달하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)에 의해서 및 이어서 추가로 정제용 HPLC-MS (방법 C)에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (21 mg, 10%).
실시예 314: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
무수 DMF (20 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 16 mg, 0.41 mmol)의 용액에 0℃에서 6-[5-(아제티딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드 (중간체 129, 50 mg, 0.138 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 (160 mg, 0.69 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 증발 건조시켰다. 수득된 고체를 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)에 의해서 및 이어서 추가로 정제용 HPLC-MS (방법 B)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (5 mg, 9%).
실시예 317: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(6-{[(2,2,2-트리플루오로에탄)술피닐]메틸}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 18)
THF (2.5 mL) 및 아세톤 (2.5 mL) 중 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(6-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]메틸}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (실시예 316, 75 mg, 0.158 mmol)의 용액에 옥손 (202 mg, 0.328 mmol) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 실온에서 및 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. 추가의 옥손 (97 mg, 0.158 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 35℃에서 추가 12시간 동안 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 정제용 HPLC-MS (방법 C)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (16 mg, 21%).
실시예 323: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
무수 THF (3 mL) 중 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘 히드로클로라이드 염 (38 mg, 0.231mmol)의 용액에 실온에서 DABAL-Me3 (비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄) (57 mg, 0.231 mmol)을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 40℃에서 질소 하에 가열하고, N-메틸-N-페닐-6-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 60, 60 mg, 0.155 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하고, 이어서 물 (2 mL)로 점적 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (3 x 25 mL) 내로 추출하고, 합한 유기물을 HCl의 1M 수용액 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 정제용 HPLC-MS (방법 B)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (5 mg, 8%).
실시예 324: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필리덴)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
무수 디옥산 (10 mL) 중 트리페닐-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-포스포늄 아이오다이드 (146 mg, 0.30 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (34 mg, 0.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 무수 디옥산 (10 mL) 중 1-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-피페리딘-4-온 (중간체 131, 55 mg, 0.150 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 수득된 고체를 DCM (25 mL) 중에 용해시키고, 물 (25 mL), 포화 염화암모늄 수용액 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 정제용 HPLC-MS (방법 B)에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (8 mg, 12%).
실시예 327: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 19)
DavePhos (2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 0.023 g, 0.058 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.024 g, 0.026 mmol)을 THF (1 mL) 중 6-[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (중간체 135, 0.100 g, 0.263 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (0.084 mL, 1.050 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 버블링에 의해 탈기시키고, THF 중 LiHMDS의 1M 용액 (2.10 mL, 2.10 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 40분 (20분 경사, 120℃에서 20분) 동안 마이크로웨이브 조건 (200W, T = 120℃) 하에 가열하였다. 실온에서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 수집된 고체를 MeOH 중에 녹이고, 여과하고, 다량의 MeOH로 세척하고, 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7 mg, 6%).
실시예 330: 2-{[5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]옥시}아세토니트릴
DMF (2 mL) 중 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-올 (중간체 136, 0.150 g, 0.414 mmol), 2-아이오도아세토니트릴 (0.036 mL, 0.497 mmol), 탄산세슘 (0.270 g, 0.827 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 압력 튜브에서 90℃에서 교반하였다. 추가 0.6 당량의 2-아이오도아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3 mg, 2%).
실시예 332: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 20)
EtOH (1 mL) 중 6-[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (중간체 135, 0.100 g, 0.263 mmol), 이소프로필아민 (0.087 mL, 1.052 mmol), DIPEA (0.091 mL, 0.525 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 3회 가열하였다 (제1 처리: 100W, 130 C, 40분; 제2 처리: 100W, 130 C, 45분; 제3 처리: 100W, 130 C, 45분). 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 암색 오일을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (29 mg, 27%).
실시예 346: 6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (1.75 g, 12.38 mmol)을 피리딘 (15 mL) 중에 용해키고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.74 g, 14.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 4-아미노-N'-히드록시-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 4와 유사한 방식으로 제조함, 2.33 g, 9.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 불완전 전환을 나타내어서, 추가로 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.30 g, 6.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에, 질소 하에 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 피리딘을 진공 하에 제거하고, 물 (100 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 염수 (100 mL)를 첨가하여 에멀젼의 분리를 보조하였다. 수성 상을 이어서 DCM (100 mL)으로 추출하였고, 이것은 또한 에멀젼을 형성하였다. 분리 후에 수성 상을 여과하여 불용성 검을 제거하였다. 수성 상을 이어서 DCM (2 x 100 mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 DCM 및 EtOAc 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 연한 오렌지색 고체를 수득하였다. 이것을 DCM 중의 0-8% MeOH의 구배를 사용하면서 FCC에 의해 정제하였다. 조 생성물을 추가로 DCM으로의 연화처리에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.425 g, 13%).
실시예 358: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{5-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]피리딘-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
1-[6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]에틸 2,2,2-트리클로로에탄카르복스이미데이트 (중간체 139, 0.497 g, 0.93 mmol)를 DCE (8 mL) 중에 현탁시켰다. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.669 mL, 9.29 mmol) 및 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 착물 (0.025 mL, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 불완전 전환을 나타내어서, 추가의 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 착물 (0.125 mL, 0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM (100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 DCM 중 0-5% MeOH의 구배를 사용하면서 FCC에 의해 정제하였다. 조 생성물을 이어서 정제용 HPLC, 방법 D에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. 이것을 추가로 DCM 중 0-3% MeOH의 구배를 사용하면서 FCC에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.022 g, 5%).
실시예 366: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-카르복실산 (중간체 242, 0.133 g, 0.50 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.081 g, 0.50 mmol)을 피리딘 (3 mL) 중에 합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 4-아미노-N-히드록시-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 0.100 g, 0.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후에, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 이것을 헵탄 중 30-70% EtOAc의 구배를 이용하면서 FCC에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.116 g, 61%).
Figure pct00023
실시예 384: 1-[3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아제티딘-1-일]에탄-1-온
6-[5-(아제티딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (중간체 149, 85 mg, 0.26 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로판알 (32 μL, 0.28 mmol) 및 아세트산 (45 μL, 0.78 mmol)을 DCE (5 mL) 중에 합하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (83 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 26%).
실시예 386: (1R,5S,6S)-6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온)
에틸 (1R,5S,6S)-3-벤질-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (중간체 254, 0.300 g, 1.098 mmol)를 THF (9 mL) 및 물 (3 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (32 mg, 1.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 1 당량의 수산화리튬을 이어서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여 (1S,5R,6S)-3-벤질-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산을 수득하였다. 이러한 산의 일부 (0.090 g, 0.367 mmol)를 피리딘 (2 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.089 g, 0.551 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 4-아미노-N-히드록시-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 0.095 g, 0.367 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 이어서, 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 활성화된 추가 0.5 당량의 산을 첨가하고, 혼합물을 대략 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서, 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 활성화된 추가 0.5 당량의 산을 첨가하고, 혼합물을 대략 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 연화처리하였다. 조 물질을 이어서 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.085 g, 49%).
실시예 401: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]메틸}피페리딘-1-일)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 21)
비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 부가물 (225 mg, 0.88 mmol)을 건조 THF (6 mL) 중 4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]메틸}피페리딘 히드로클로라이드 (중간체 267, 219 mg, 0.88 mmol)에 실온에서 밀봉된 튜브에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 에틸 3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (실시예 73과 유사한 방식으로 제조함, 200 mg, 0.58 mmol)를 40℃에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 가열한 후에, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DMSO (6 mL) 중에 녹이고, 무기 잔류물을 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 2개 배치의 표제 화합물을 수득하였다 (배치 1: 33 mg, 11%). 일부 불순한 생성물을 정제용 HPLC 정제로부터 회수하고, 이 물질을 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, HCl의 1N 수용액으로 산성화시키고 (pH 4), EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 조 물질을 이어서 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (배치 2: 83 mg, 28%).
실시예 414: 2-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
DMF (1 mL) 중 2-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (실시예 413, 0.049 g, 0.101 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.028 g, 0.028 mmol) 및 아이오도메탄 (0.021 g, 0.152 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 추가의 아이오도메탄 (0.042 g, 0.304 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 56시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 불완전 전환을 나타내어서, 추가의 아이오도메탄 (0.014 g, 0.105 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 탄산세슘 (0.032 g, 0.105 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 추가의 아이오도메탄 (0.021 g, 0.152 mmol) 및 탄산세슘 (0.064 g, 0.201 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 50℃로 가열하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.004 g, 0.105 mmol) 및 추가의 아이오도메탄 (0.042 g, 0.304 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 / 암모니아 / MeOH (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.006 g, 0.152 mmol) 및 아이오도메탄 (0.042 g, 0.304 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 / 암모니아 / MeOH (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 방법 B에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.004 g, 8%).
실시예 422: 6-[5-(4-아미노시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 23)
tert-부틸 N-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실]카르바메이트 (실시예 423, 2.349 g, 5.035 mmol)에 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4M, 10 mL, 40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물을 첨가하고, 수성물을 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH7로 중성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.877 g, 48%).
실시예 425: N-[4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실]-2-메틸프로판아미드 (방법 22)
DMF (5 mL) 중 2-메틸프로판산 (0.03 g, 0.327 mmol)의 용액에 DIPEA (0.122 mL, 0.682 mmol)에 이어 (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리스(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.13 g, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고, 6-[5-(4-아미노시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (실시예 422로부터의 배치 1, 0.1 g, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 농축시키고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용리하면서 FCC에 의해 정제하였다. 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.0255 g, 21%).
실시예 429: 2-N-메틸-6-[5-(4-페녹시시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
THF (4 mL) 중 4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥산-1-올 (실시예 424, 0.1 g, 0.272 mmol)의 용액에 페놀 (0.03 g, 0.272 mmol), 트리페닐포스핀 (0.09 g, 0.327 mmol) 및 N-{[(tert-부톡시)카르보닐]이미노}(tert-부톡시)포름아미드 (0.08 g, 0.327 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 농축시키고, 정제용 HPLC, 방법 D에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.010 g, 8%).
실시예 432: 2-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-N-메틸-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-카르복실산 (중간체 206과 유사한 방식으로 제조함, 0.216 g, 0.051 mmol)을 피리딘 (1 mL) 중 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.049 g, 0.252 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0255 g, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 4-아미노-6-[(6-플루오로피리딘-3-일)(메틸)아미노]-N'-히드록시-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 156, 0.05 g, 0.18 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.0163 g, 0.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 및 이어서 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 이어서 포화 수성 염화암모늄, 포화 수성 중탄산나트륨 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC, 방법 B에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.002 g, 3%).
실시예 436: 2-N-(2-메톡시에틸)-6-[5-(3-페녹시아제티딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
트리클로로아세트산 무수물 (0.181 mL, 0.989 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 4-아미노-N'-히드록시-6-[(2-메톡시에틸)(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 160, 0.250 g, 0.824 mmol)에 첨가하고, 5분 동안 실온에서 교반하였다. 피리딘 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 이것을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 3-페녹시아제티딘 히드로클로라이드 (0.13 g, 0.685 mmol) 및 DIPEA (0.499 mL, 1.370 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-2% MeOH와 용리하면서 FCC에 의해 정제하였다. 조 물질을 추가로 헵탄 중 50% EtOAc에 이어서 DCM 중 0-2% MeOH로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.091 g, 29%).
실시예 441: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(2S)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (방법 24)
DCE (5 mL) 중 2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드 (실시예 438, 0.2 g, 0.535 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (0.07 g, 0.8 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판알 (0.12 g, 1.070 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.17 g, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 20-100% EtOAc로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.045 g, 19%).
실시예 445: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피롤리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (2.96 g, 12.83 mmol)를 THF (24 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 10.70 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (10.70 g, 106.95 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.37 g, 12.83 mmol)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중 EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트을 수득하였다 (0.393 g, 14%). 이것을 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4M, 3 mL, 12 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피롤리딘 히드로클로라이드를 수득하였다 (0.203 g, 68% 수율). 이것을 DMF (2 mL) 중 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (중간체 60과 유사한 방식으로 제조함, 0.1 g, 0.259 mmol) 및 탄산칼륨 (0.13 g, 0.952 mmol)과 합하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 이것을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC, 방법 D에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.006 g, 6%).
실시예 464: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-({4-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
tert-부틸 4-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 291, 0.256 g, 0.82 mmol)를 디옥산 중 HCl의 4M 용액 중에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 농축시키고, 톨루엔으로 2회 공비혼합하였다. 생성된 잔류물 ([(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드)의 일부 (97 mg, 0.39 mmol) 및 에틸 3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (실시예 73과 유사한 방식으로 제조함, 90 mg, 0.26 mmol)를 실시예 463에 대해 기재된 방법에 따라 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (36 mg, 27%).
실시예 478: 5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드
디메틸아민 (248 μL, 0.495 mmol) 및 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (128 mg, 0.495 mmol)을 질소 하에 40℃에서 1시간 동안 무수 톨루엔 (2 mL) 중에서 함께 교반하였다. 5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 279와 유사한 방식으로 제조함, 80 mg, 0.198 mmol)를 첨가하고, 반응물을 대략 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 용액을 이어서 2M HCl (2 x 6 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 6 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하고, 수득된 물질을 이어서 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄의 0-80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg, 12%).
실시예 481: 6-{5-[3-(시클로프로필아미노)피리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
1,1'-카르보닐디이미다졸 (62 mg, 0.380 mmol)을 실온에서 밀봉된 튜브에서 무수 피리딘 (1 mL) 중 3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (50 mg, 0.354 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 4-아미노-N-히드록시-6-(메틸-3-메틸페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르복스아미딘 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 66 mg, 0.253 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 실온에서 및 이어서 대략 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 시클로프로판아민 (300 μL, 4.32 mmol)으로 처리하고, 7시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc (35 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 포화 수성 염화암모늄 (2 x 6 mL) 및 2M 염산 (3 x 5 mL)으로 세척하였다. 합한 염산 추출물을 DCM (2 x 6 mL)으로 세척하고, 이어서 추가의 2M 수성 수산화나트륨에 의해 알칼리성을 만들었다. 생성된 용액을 DCM (4 x 7 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (17 mg, 17%).
실시예 482: 6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (방법 26)
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (633 mg, 3.3 mmol)를 질소 하에 실온에서 밀봉된 튜브에서 무수 피리딘 (6 mL) 중 3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (400 mg, 2.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 4-아미노-N-히드록시-6-(메틸-3-메틸페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르복스아미딘 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 611 mg, 2.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 대략 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수 피리딘 (1 mL) 중 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (315 mg, 1.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.52 mmol) 및 3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (70 mg, 0.5 mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 및 이어서 대략 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (4 x 15 mL), 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 (3 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (220 mg). 상기 물질 20 mg을 뜨거운 DMSO (0.3 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1:1 MeCN:물 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 고체를 물 (2 x 1 mL)로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (14 mg, 2 %).
실시예 487: 6-{5-[3-(시클로프로필메틸아미노)-피리딘-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (방법 25)
6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (실시예 482와 유사한 방식으로 제조함, 50 mg, 0.137 mmol), 1-시클로프로필메탄아미드 (24 μL, 0.274 mmol) 및 탄산칼륨 (57 mg, 0.411 mmol)을 질소 하에 실온에서 밀봉된 튜브에서 무수 DMF (2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 및 이어서 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 (3 x 5 mL) 및 이어서 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-1% (MeOH 중 7M 암모니아))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 44 %).
실시예 492: 6-[5-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (방법 27)
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 9 mg, 0.22 mmol)을 무수 DMF (0.5 mL) 중 1-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-아제티딘-3-올 (중간체 166, 50 mg, 0.147 mol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 무수 DMF (0.5 mL) 중 프로판-2-일 메탄술포네이트 (26.7 μL, 0.221 mmol)의 용액을 이어서 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 9 mg, 0.22 mmol) 및 프로판-2-일 메탄술포네이트 (26.7 μL, 0.221 mmol)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 이어서 포화 수성 탄산나트륨 (4 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-2% (MeOH 중 7M 암모니아))에 의해 정제하여 밝은 황색 유리로서의 표제 화합물을 수득하였다 (22 mg, 39 %).
실시예 495: N-메틸-6-[5-(3-페녹시메틸아제티딘-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (방법 28)
3-페녹시메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 166, 50 mg, 0.189 mmol)를 30분 동안 실온에서 DCM (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.25 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 진류물을 무수 DMF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (165 μL, 0.945 mmol)를 첨가한 다음, DMF (1.5 mL) 중 N-메틸-N-페닐-6-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 60과 유사한 방식으로 제조함, 37 mg, 0.095 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 대략 42시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (3 x 5 mL), 포화 수성 탄산나트륨 (3 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-2% MeOH)에 의해 정제하고, 이어서 정제용 HPLC, 방법 D에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6 mg, 7 %).
실시예의 표
하기 표의 실시예는 세번째 칼럼에 표시된 방법 (M)에 따라 제조되었다.
방법 4가 이용되는 경우에, 실시예에 따라, 염기 (예를 들어 디이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재는 임의적이었다.
a. 이온웍스 쿼트로(IonWorks Quattro) 데이터, b = 수동 패치 클램프 데이터, c = 자동화 패치 클램프 데이터
M = 방법
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실시예 269, 실시예 298, 실시예 435, 실시예 485 및시예 511은 존재하지 않는다.
중간체 1: 4-아미노-N-히드록시-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르복스아미딘
EtOH (4 mL) 중 4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴 (중간체 2, 138 mg, 0.6 mmol)의 용액을 물 (2 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (51 mg, 0.7 mmol) 및 탄산수소나트륨 (61 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 용매를 증발시켰다. 조 고체 잔류물을 물 (4 mL)로 슬러리화시킨 후에, 감압 하에 여과하여 중간체 1을 수득하였다 (95 mg, 60%).
Figure pct00185
하기 N-히드록시-카르복스아미딘 중간체를 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
중간체 2: 4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴
2-아미노-4-클로로-6-시아노-[1,3,5]트리아진 (중간체 3, 243 mg, 1.6 mmol)에 무수 DMF (5 mL), 디이소프로필에틸아민 (0.54 mL, 3.1 mmol) 및 N-메틸-아닐린 (184 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 압력 튜브에서 90℃에서 가열한 후에, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다 (138 mg, 39%).
Figure pct00190
하기 카르보니트릴을 중간체 2와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00191
대안적으로, 4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴을 하기 방법에 따라 제조하였다:
DMF (25 ml) 중 6-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 41, 360 mg, 2.67 mmol)의 교반 용액에 시안화칼륨 (435 mg, 6.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 질소 하에 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 ml)로 희석하고; 용액을 이어서 5% 수성 탄산수소나트륨 용액 (2 x 20 mL) 및 포화 염수 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 용매의 증발 후에, 조 잔류물을 헵탄:EtOAc 1:0에서 8:2에서 6:4로 용리하면서 실리카 겔 상의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (380 mg, 63%).
Figure pct00192
하기 카르보니트릴을 중간체 2와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00193
중간체 3: 2-아미노-4-클로로-6-시아노-[1,3,5]트리아진
2-아미노-4-시아노-6-옥소-1,3,5-트리아진 (문헌 [J. Am. Chem. Soc, 1961, 83, 1261-2], 2.30 g, 16.8 mmol)에 포스포릴 트리클로라이드 (50 mL, 547 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 빙수 (250 mL)에 붓고, 고체 탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 혼합물을 이어서 DCM (3 x 250 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 조질로 사용하였다 (343 mg, 13%).
Figure pct00194
중간체 7: 4-시아노-N-메틸-N-3-메틸페닐-[1,3,5]트리아진-2,6-디아민
2-아미노-4-클로로-6-시아노-[1,3,5]트리아진 (중간체 3과 유사한 방법으로 제조함, 46 mg, 296 μmol)에 1 mL 무수 DMSO, 디이소프로필에틸아민 (77 μL, 444 μmol) 및 N-메틸-m-톨루이딘 (40 mg, 326 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하고, 냉각되도록 하고, 10 mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 이어서 물 (10 mL), 0.5 M HCl (3 x 10 mL), 물 (10 mL) 및 포화 염수 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 추가로 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 생성물을 얻고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 직접 사용하였다 (42 mg, 59%).
하기 카르보니트릴을 중간체 7과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00195
중간체 18: 피리딘-2-카르보닐 클로라이드
상업적으로 입수가능함.
중간체 19: 5-클로로-티오펜-2-카르보닐 클로라이드
상업적으로 입수가능함.
중간체 20: 6-시클로펜톡시니코티노일 클로라이드
6-시클로펜톡시니코틴산 (중간체 21, 74 mg, 358 μmol)에 질소 분위기 하에 2 mL DCE 및 옥살릴 클로라이드 (63 μL, 716 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각한 후에, 증발시켜 투명한 오일 (81 mg, 100%)을 얻었다.
Figure pct00196
하기 산 클로라이드를 중간체 20과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00197
중간체 21: 6-시클로펜톡시니코틴산
상업적으로 입수가능함.
중간체 33: 4-아미노-6-(벤질-메틸-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴
N-벤질-6-클로로-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 34, 350 mg, 1.40 mmol)에 테트라 n-부틸암모늄 시아나이드 (1.15 g, 4.28 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다 (327 mg, 97%).
Figure pct00198
하기 카르보니트릴을 중간체 33과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00199
중간체 34: N-벤질-6-클로로-N-메틸-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
시아누릭 클로라이드 (250 mg, 1.4 mmol)에 무수 THF (10 mL), 디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.0 mmol) 및 N-메틸벤질아민 (164 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 교반되도록 하고, 추가 1.5시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 진한 암모니아 (d=0.88, 0.4 mL, 6.2 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 1M 수성 HCl (5 mL) 및 포화 염화나트륨 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다 (350 mg, 103%).
Figure pct00200
하기 트리아진-디아민을 중간체 34와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00201
Figure pct00202
중간체 36: 4-아미노-6-(에틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴
6-클로로-N-에틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (중간체 37, 400 mg, 1.60 mmol)을 무수 DMSO (5 mL) 중에 용해시킨 후에, 시안화칼륨 (200 mg, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 압력 튜브에서 120℃에서 교반한 후에, 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성물 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL), 포화 염화나트륨 (5 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 수득하고, 추가의 정제 없이 직접 사용하였다 (300 mg, 78%).
Figure pct00203
하기 니트릴을 중간체 36과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00204
중간체 39: 4-아미노-6-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴
4-클로로-6-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-[1,3,5]트리아진-2-일아민 (중간체 40, 680 mg, 2.48 mmol), 시안화칼륨 (323 mg, 4.96 mmol) 및 18-크라운-6 (328 mg, 1.24 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 충전시키고, 이어서 DMF (12 mL) 중에 녹였다. 생성된 혼합물을 110℃로 예열된 가열 블록으로 낮추고, 질소 하에 2시간 동안 및 이어서 56시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 이어서 EtOAc (60 ml)로 희석하고, 5% 수성 탄산나트륨 용액 (2 x 10 ml), 염수 (10 ml) 로 추출하고, 추가로 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후에 조 잔류물을 헵탄:EtOAc 1:0에서 8:2에서 1:1에서 0:1으로 용리하면서 실리카 겔 상의 FCC에 의해 정제하고, 칼럼을 THF로 플러싱하여 표제 화합물을 수득하였다 (155 mg, 26%).
Figure pct00205
중간체 41: 6-클로로-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
THF (45 ml) 중 (4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-메틸-페닐-아민 (중간체 42, 2.7 g, 10.58 mmol)의 교반된 용액에 진한 수성 암모니아의 용액 (3 ml, 52.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반되도록 하고, 반응물을 이어서 THF (50 ml)로 희석하고, 진한 수성 암모니아 (1 ml, 17.64 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DCM (150 ml) 중에 녹이고; 용액을 이어서 2M 수성 HCl (2 x 50 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 추가로 건조시켰다. 유기 상을 증발 건조시켜 회백색 고체으로서의 생성물을 수득하였다 (2.743 g, 110%).
Figure pct00206
중간체 42: (4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-메틸-페닐-아민
DCM (40 ml) 중 시아누릭 클로라이드 (2 g, 10.84 mmol)의 교반된 용액에 0-5℃에서 DCM (30 ml) 중 N-메틸 아닐린 (1.16 ml, 10.84 mmol) 및 DIPEA (2.08 ml, 12.26 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 가온되도록 하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (40 ml)으로 희석하고, 용액을 이어서 2M 수성 HCl (2 x 40 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 추가로 건조시켰다. 유기 상을 증발 건조시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (2.726 g, 99%).
Figure pct00207
중간체 53: 2-아미노-4-시아노-6-(2,3-디플루오로페닐-N-메틸아미노)-[1,3,5]트리아진
2-아미노-4-시아노-6-(2,3-디플루오로페닐아미노)-[1,3,5]트리아진 (중간체 54, 332 mg, 1.34 mmol)에 탄산칼륨 (203 mg, 1.46 mmol), 메틸 아이오다이드 (83 μL, 1.34 mmol) 및 무수 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 1M 수성 시트르산 (10 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 물 (4 x 10 mL), 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 추가로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 검을 얻고, 이를 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄-30% 에틸 아세테이트로 용리하여 목적 화합물을 수득하였다 (320 mg, 91%).
Figure pct00208
중간체 54: 2-아미노-4 시아노-6-(2,3-디플루오로페닐아미노)-[1,3,5]트리아진
2-아미노-4-클로로-6-(2,3-디플루오로페닐아미노)-[1,3,5]트리아진 (중간체 55, 1.0 g, 3.89 mmol)에 DABCO (540 mg, 4.67 mmol), 테트라 n-부틸암모늄 시아나이드 (1.15 g, 4.28 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하고, 50 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 수성 시트르산 (2 x 50 mL), 물 (2 x 50 mL), 포화 염수 (50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 추가로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 적색 검을 얻고, 이를 DCM-2% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (429 mg, 69%)을 제공하였다.
Figure pct00209
하기 니트릴을 중간체 54와 유사한 방식으로 제조하였다.
하기 옥사디아졸을 방법 2에 따라 제조하였다.
Figure pct00211
중간체 57: 6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코티노일 클로라이드
6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산 (100 mg, 0.45 mmol)에 DCE (5 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (60 ul, 0.68 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 2시간 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각한 후에, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (110 mg, 100%).
중간체 60: N-메틸-N-페닐-6-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
무수 톨루엔 (2.5 mL) 중 4-아미노-N-히드록시-6-(메틸-3-메틸페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르복스아미딘 (중간체 1과 유사한 방법에 따라 제조함, 1 g, 3.86 mmol)에 질소 하에 트리클로로아세트산 무수물 (845 μL, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이 시점에서 무수 피리딘 (2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 무수 피리딘 (10 mL) 및 트리클로로아세트산 무수물 (300 μL, 1.64 mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 35분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (3 x 50 ml), 염수 (50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.22 g, 82%).
Figure pct00213
중간체 61: 6-메톡시-니코틴산
칼륨 tert-부톡시드 (323 mg, 2.88 mmol) 및 메탄올 (64 μL, 1.58 mmol)을 RBF에서 질소 하에 무수 THF (6 mL) 중에 녹이고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이 시점에서 무수 THF (2 mL) 중 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 1.44 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 메탄올 (20 μL, 0.494 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올 (6 μL, 0.148 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (50 mg, 0.446 mmol)로 처리하고 , 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 중에 현탁시키고, EtOAc (5 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (80 mg, 36%).
Figure pct00214
중간체 62: 5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일][1,2,4]옥사디아졸-5-일}-티오펜-2-카르복실산
메탄올 (5 mL) 중 5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 82, 1.02 g, 2.45 mmol)의 교반된 용액에 수성 수산화나트륨 용액 (2M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 염산 (1M, 10 mL)으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 2시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (450 mg, 46%).
Figure pct00215
중간체 90: 4-아미노-6-[(2-메톡시-에틸)-페닐-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴
DMF (5 ml) 중 4-아미노-6-페닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴 (중간체 5와 유사한 방식으로 제조함, 100 mg, 470 μmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (50 μL, 0.52 mmol) 및 탄산칼륨 130 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (400 mg, >100%, DMF 함유).
중간체 92: 4-아미노-6-(시클로프로필메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴
DMF (6 mL) 중 4-아미노-6-페닐아미노-[1,3,5]트리아진-2-카르보니트릴 (중간체 5와 유사한 방식으로 제조함, 160 mg, 0.75 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (207 mg, 150 μmol)에 이어 브로모메틸-시클로프로판 (111 mg, 830 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 가열하고, 실온으로 냉각되도록 한 후에, 에틸 아세테이트 (10 mL) 내로 추출하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (300 mg, >100%).
Figure pct00217
중간체 93: 3-메톡시피리딘-2-카르보닐 클로라이드
디클로로메탄 (10 ml) 및 피리딘 (5 ml) 중 나트륨 3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 94, ~3.3 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃ (빙조)에서 옥살릴 클로라이드 (0.58 ml, 6.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 10분 교반하고, 이어서 DMF (1방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 목화 울의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일로서의 표제 화합물을 수득하고 (0.16 g), 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 사용하였다.
중간체 94: 나트륨 3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트
메탄올 (10 ml) 중 메틸 3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 95, 0.55 g, 3.3 mmol)의 교반된 용액에 수성 수산화나트륨 용액 (1M, 4 ml, 4 mmol)을적가하였다. 혼합물을 밤새 정치시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 얻고, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 사용하였다.
중간체 95: 메틸 3-메톡시피리딘-2-카르복실레이트
메틸 3-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 96, 1.2 g, 7.8 mmol), 탄산칼륨 (1.2 g, 8.7 mmol), 아이오도메탄 (0.63 ml, 1.0 mmol) 및 DMF (10 ml)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 (0.82 g)을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (5 g 실리카; 헵탄-에틸 아세테이트, 1:0 - 5:1 - 2:1)에 의해 정제하여 투명한 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.58 g, 45%).
Figure pct00218
중간체 96: 메틸 3-히드록시피리딘-2-카르복실레이트
3-히드록시피리딘-2-카르복실산 (2.0 g, 14.4 mmol), 진한 황산 (0.5 ml) 및 메탄올 (100 ml)의 혼합물을 환류로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 60시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 ml) 중에 용해시키고, 고체 탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 염기성화시키고 (주의: 기체 발생!), 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (1.22 g, 55%).
Figure pct00219
중간체 100: 6-[5-(6-N-톨루엔술포닐-히드라조노메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
DCM (5 mL) 중 (5-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-피리딘-2-일)-메탄올 (실시예 297과 유사한 방식으로 제조함, 150 mg, 0.40 mmol)에 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (185 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 잔류물에 p-톨루엔술포닐히드라지드 (74 mg, 0.40 mmol) 및 빙초산 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 녹이고, 중탄산나트륨 용액 중 1M 수용액 (5 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 268 mg의 조 고체를 수득하였다. 고체를 이어서 EtOH (4 x 3mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (104 mg, 535).
Figure pct00220
중간체 101: 라세미 6-[(1R,3R,5S)-5-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸-N-페닐-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
3-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 102, 125 mg, 0.37 mmol)에 DCM (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 녹이고, 1M 중탄산나트륨 용액 (5 mL), 포화 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다 (74 mg, 53%).
Figure pct00221
중간체 103: 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르
3-시아노-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 104, 190 mg, 0.81 mmol)에 수산화칼륨 (270 mg, 4.83 mmol), EtOH (3 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 95℃에서 가열하고, 냉각되도록 하고, 시트르산의 1 M 수용액을 사용하여 pH=2로 산성화시켰다. 혼합물을 이어서 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다 (190 mg, 94%).
Figure pct00222
중간체 104: 3-시아노-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 1.33 mmol)에 DME (9 mL) 및 EtOH (0.2 mL)를 첨가하였다. TOSMIC (530 mg, 2.65 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (609 mg, 5.2 mmol)를 첨가하는 경우에 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 실온으로 교반하고, 이어서 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이 시간 후에 반응물을 증발시키고, 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 헵탄-10% 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다 (216 mg, 69%).
Figure pct00223
중간체 105: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드
tert-부틸-4-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 106, 934 mg, 2.06 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (5 mL)를 0℃에서 DCM (5 mL) 중에 합하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (832 mg).
Figure pct00224
중간체 109: 메틸 3-[(4-아미노-6-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]벤조에이트
메틸 3-아미노벤조에이트 (0.69 g, 4.55 mmol) 및 1N NaOH 수용액 (0.91mL, 0.91mmol)을 0℃에서 1:1 MeCN/물 혼합물 (40 mL) 중 4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.75 g, 4.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 및 3일 동안 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 물 중 생성된 백색 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 87%).
Figure pct00225
중간체 113: 2-N-메틸-2-N-페닐-6-[5-(피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 히드로클로라이드 염
디옥산 중 HCl의 4N 용액 (7mL, 28.2 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 114, 1.24 g, 2.82 mmol)의 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (1.05 g, 100%).
Figure pct00226
중간체 115: 에틸 3-{4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트
에틸 클로로옥소아세테이트 (0.12 g, 0.84 mmol)를 실온에서 피리딘 (0.12 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중 (4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-N-히드록시-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 97과 유사한 방식으로 제조함, 0.20 g, 0.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 및 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 실온에서 냉각시키고; DCM (20 mL) 및 1M 수성 HCl (50 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 유기 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (45 mg, 17%).
Figure pct00227
중간체 116: 2-N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
트리클로로아세트산 무수물 (2.61 mL, 14.3 mmol)을 분자체 (3 스푼)를 함유한 디옥산 (60 mL) 중 4-아미노-6-[(3-플루오로페닐)아미노]-N-히드록시-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 97과 유사한 방식으로 제조함, 3.13 g, 11.9 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서, 30분 동안 100℃에서 및 30분 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 생성된 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 HCl 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 연속 세척하였다. 유기 상을 농축하여 표제 화합물을 수득하고 (4.2 g, 91%), 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
하기 아미노-옥사디아졸을 방법 4에 따라 제조하였다.
Figure pct00228
중간체 122: 3-(4-플루오로페녹시)아제티딘 히드로클로라이드
DCE (20 ml) 중 1-(디페닐메틸)-3-(4-플루오로페녹시)아제티딘 (중간체 123, 3.2 g, 9.6 mmol)의 교반된 용액에 1-클로로에틸클로로포르메이트 (1.6 ml, 1.5 eq)를 적가하였다. 혼합물을 10분 교반하고, 이어서 6시간 동안 환류로 가열하였다. 추가의 1-클로로에틸클로로포르메이트 (1.6 ml)를 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 밤새 정치시켰다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 하에 결정화하고; 고체를 스패튤라로 부수고, - 디에틸 에테르로 세척하면서 - 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (1.78 g, 91%).
Figure pct00229
중간체 123: 1-(디페닐메틸)-3-(4-플루오로페녹시)아제티딘
무수 DMF (10 ml) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.80g, 20 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 하에 DMF (10 ml) 중 1-벤즈히드릴-아제티딘-3-올 (3.5 g, 15 mmol)의 용액을 적가하였다 (주의: 수소 기체 발생!). 기체 발생이 그친 후에 혼합물을 30분 교반하고, 이어서 1,4-디플루오로벤젠 (1.8 mL, 18 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 수성 탄산수소나트륨 용액 (50 ml) 내로 붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 진공 하에 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 겔; 헵탄 - EtOAc : 1:0 - 9:1)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.256 g, 67%).
Figure pct00230
중간체 124; 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실산
MeOH (20 mL) 중 (메틸 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트) (실시예 279와 유사한 방식으로 제조함, 500 mg, 1.23 mmol)의 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 (1.85 mL, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1M HCl 수용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 베이지색 고체로서 목적 생성물을 수득하였다 (418 mg, 87%).
Figure pct00231
중간체 126: [2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 [3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메틸 메탄술포네이트 및 [2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]메틸 메탄술포네이트 [3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메틸 메탄술포네이트 (혼합물의 위치이성질체)
DCM (25 mL) 중 [2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]메탄올 및 [3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메탄올 (중간체 127-위치이성질체의 혼합물, 300 mg, 0.797 mmol)의 용액에 질소 하에 메탄술포닐 클로라이드 (93 μL, 1.19 mmol) 및 트리에틸아민 (177 μL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물 (3 x 25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (312 mg, 86%).
Figure pct00232
하기 메실레이트를 중간체 126에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00233
중간체 127: [2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]메탄올 및 [3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메탄올 (위치이성질체의 혼합물)
무수 THF (75 mL) 중 3-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 2-{3-[4-아미노-6-(메틸-페닐-아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-니코틴산 메틸 에스테르 (중간체 147-위치이성질체의 혼합물, 800 mg, 1.98 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 수소화붕소나트륨 (187 mg,4.95 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 단리된 밝은 황색 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (540 mg, 73%).
Figure pct00234
중간체 130: [5-(3-{4-아미노-6-[(2-메톡시에틸)(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]메탄올
무수 THF (50 mL) 중 메틸 5-(3-{4-아미노-6-[(2-메톡시에틸)(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 311, 212 mg, 0.472 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (45 mg, 1.18 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (3 x 25 mL) 내로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (186 mg, 94%).
Figure pct00235
중간체 131: 1-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-온
DCM (20 mL) 중 1-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-올 (중간체 132, 120 mg, 0.325 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (138 mg, 0.325 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (138 mg, 0.325 mmol)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 2개-층을 분리하고, 유기물을 1M 수성 HCl 용액 (10 mL)으로 추가로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (데스-마르틴 퍼아이오디난 불순물 (17%)도 존재함)로서 수득하였다 (179 mg, 150%).
Figure pct00236
중간체 133: 에틸 3-[4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트
에틸 옥살릴 클로라이드 (0.396 mL, 3.55 mmol)를 0℃에서 톨루엔과 피리딘의 1:1 혼합물 (40 mL) 중 (Z)-4-아미노-N'-히드록시-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 4와 유사한 방식으로 제조함, 0.792 g, 3.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하고 (0.923 g), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00237
중간체 134: 2-N-페닐-6-[5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
트리클로로아세틸 2,2,2-트리클로로아세테이트 (0.875 mL, 4.90 mmol)를 0℃에서 톨루엔 (20 mL) 중 (Z)-4-아미노-N'-히드록시-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 4와 유사한 방식으로 제조함, 1.00 g, 4.08 mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 피리딘 (0.62 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반한 후에, 45분 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 추가 0.6 당량의 트리클로로아세틸 2,2,2-트리클로로아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 및 40분 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (60 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (3 x 20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (1.445 g, 95%).
Figure pct00238
중간체 135: 6-[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
6-클로로피리딘-3-카르복실산 (1g, 6.35 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (10 mL, 138 mmol)를 2시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 공비혼합하고, 증발시켰다. 이러한 산 클로라이드의 일부 (0.75 g, 4.26 mmol)를 이어서 피리딘 (12 mL) 중 4-아미노-N-히드록시-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 0.920 g, 3.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에, 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 추가의 물로 세척하였다. 고체를 이어서 톨루엔과 공비혼합하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00239
중간체 136: 5-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-올
상기 중간체 135에 대해 기재된 방법에 따라 6-히드록시피리딘-3-카르복실산 (0.556 g, 4 mmol, 티오닐 클로라이드 (1.2 mL, 16 mmol) 및 4-아미노-N-히드록시-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 0.52 g, 2 mmol)로부터 제조하였다.
Figure pct00240
중간체 139: 1-[6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]에틸 2,2,2-트리클로로에탄카르복스이미데이트
1-[6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]에탄-1-올 (중간체 140, 0.400 g, 1.02 mmol)을 DCM 중에 현탁시켰다. 트리클로로아세토니트릴 (0.123 mL, 1.22 mmol) 및 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 (몇 방울)을 첨가하고, 혼합물을 19시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM (30 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (30 mL)로 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 금-갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하고 (0.497 g, 91%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00241
중간체 140: 1-[6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]에탄-1-올
1-[6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]에탄-1-올
1-[6-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일]에탄-1-온 (중간체 141, 0.934 g, 2.40 mmol)을 THF (60 mL) 중에 현탁시키고, 수소화붕소나트륨 (0.227 g, 6.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc (50 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 1M 수성 염산을 이용하여 중성화시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 연황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하고 (1.0 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00242
중간체 142: 2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-카르복실산 및 3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실산의 1:1 혼합물
피리딘 (10 mL) 중 4-아미노-N'-히드록시-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-카르복스이미드아미드 (중간체 1과 유사한 방식으로 제조함, 500 mg, 1.93 mmol) 및 2,3-피리딘디카르복실산 무수물 (290 mg, 1.92 mmol)을 18시간 동안 80℃에서 교반하고, 이어서 추가 1 당량의 2,3-피리딘디카르복실산 무수물을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 표제 화합물의 1:1 혼합물 (135 mg, 18%)을 제공하였다.
Figure pct00243
중간체 143: 2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-카르복실산
중간체 147의 제조로부터의 수성 층을 1N 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 산 이성질체의 조 혼합물을 제공하고, 이를 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg, 3%).
Figure pct00244
중간체 144: 3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실산
3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실산을 중간체 143에 기재된 바와 같이 동일한 혼합물로부터 제조하고, 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (160 mg, 4%).
Figure pct00245
중간체 145: 3-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 및 2-(메톡시카르보닐)피리딘-3-카르복실산의 혼합물 (3:1)
2,3-피리딘디카르복실산 무수물 (5 g, 33.11 mmol)을 MeOH (25 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 혼합물을 수득하였다 (6 g, 정량적).
Figure pct00246
중간체 146: 2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-카르복실산 및 3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실산의 혼합물 (1:1.25)
메틸 2-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-카르복실레이트 및 메틸 3-(3-{4-아미노-6-[메틸(페닐)아미노]-1,3,5-트리아진-2-일}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-카르복실레이트의 3:1 혼합물 (중간체 147, 1.4 g, 3.46 mmol)을 MeOH:THF의 1:1 혼합물 (40 mL) 중에 용해시키고, 이어서 2M 수성 수산화나트륨 (14 mL)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 HCl (pH 1-2)에 의해 산성화시키고, EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL) 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC, 방법 C에 의해 정제하여 표제 혼합물을 수득하였다 (135 mg).
Figure pct00247
중간체 158: 6-클로로-2-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-N-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
DMF (1 mL) 중 6-클로로-2-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (중간체 159, 0.52 g, 2.17 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.0869 g, 2.17 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (0.3 g, 2.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 10-50% EtOAc로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.089 g, 16% 수율).
Figure pct00248
중간체 163: N-(2-메톡시에틸)아닐린
DCM (50 mL) 중 페닐보론산 (5 g, 41.0 mmol)에 구리 (II) 아세테이트 (0.78 g, 4.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2-메톡시에탄아민 (3.08 g, 41.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 19시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 실리카 플러그를 통해 통과시키고, 이어서 헵탄 중 10% EtOAc로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.065 g, 17% 수율).
Figure pct00249
중간체 168: 메틸 5-아미노피리딘-2-카르복실레이트
5-아미노피리딘-2-카르복실산 (1.60 g, 11.6 mmol)을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 진한 황산 (1.7 mL, 12.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1M 수성 중탄산나트륨을 첨가함으로써 중성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 연황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (1.813 g, 정량적).
Figure pct00250
중간체 169: 5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-카르보닐 클로라이드
5:1 MeOH:물 혼합물 (3 mL) 중 메틸 5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-카르복실레이트 (0.313 g, 1.41 mmol), 수산화칼륨 (0.076 g, 1.35 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (0.2 mL) 중 추가의 수산화칼륨 (0.015 g, 0.267 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 톨루엔과 2회 공비혼합하여 칼륨 5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-카르복실레이트 중간체를 수득하였다 (404 mg 100%). 이 중간체의 분획 (0.173 g, 0.706 mmol)을 옥살릴 클로라이드 (4 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 증발 건조시키고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 171: 6-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-니코틴산
6-클로로-니코틴산 (415 mg, 2.59 mmol)에 3-히드록시테트라히드로푸란 (468 mg, 5.16 mmol), 수산화칼륨 (579 mg, 10.3 mmol) 및 DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 120℃에서 가열하였다. 추가의 수산화칼륨 (579 mg) 및 3-히드록시테트라히드로푸란 (468 mg)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, HCl의 2M 수용액 (13 mL)을 사용하여 pH=1-2로 산성화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (5 x 20 mL), 포화 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오렌지색 고체로서의 표제 화합물을 수득하고, 이를 고진공 하에 건조시켜 미량의 용매를 제거하였다 (209 mg, 39%).
Figure pct00251
중간체 173: 6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-카르복실산
6-클로로피리딘-3-카르복실산 (1.00 g, 6.347 mmol), 시클로프로필메탄올 (0.759 mL, 9.520 mmol) 및 수산화칼륨 (1.424 g, 25.39 mmol)을 DMSO (25 mL) 중에 용해시키고, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 물을 첨가하고, 1M 염산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공 하에 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.079 g, 88%).
Figure pct00252
중간체 174: 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실산
6-클로로피리딘-2-카르복실산 (1.00 g, 6.347 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (0.683 mL, 9.520 mmol) 및 수산화칼륨 (1.424 g, 25.387 mmol)을 DMSO (25 mL) 중에 용해시키고, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 수산화칼륨 (0.356 g, 6.347 mmol)으로 다시 처리하고, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (1.367 mL, 19.040 mmol) 및 수산화칼륨 (0.356 g, 6.347 mmol)으로 다시 처리하고, 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 수산화칼륨 (0.356 g, 6.347 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (0.683 mL, 9.520 mmol)로 추가로 다시 처리하고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 1M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하였다. 이것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 검을 얻었다. 조 물질을 FCC (DCM:MeOH, 90:10)에 의해 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (1.26 g, 90%).
Figure pct00253
중간체 175: 4-(메톡시메틸)피페리딘 히드로클로라이드
1,4-디옥산 중 4M 염화수소의 용액 (807 μL, 3.23 mmol)을 tert-부틸 4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 176, 74 mg, 0.323 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, 증발 건조시켜 표제 화합물 (47.7 mg, 89%)을 제공하였다.
Figure pct00254
하기 중간체를 중간체 175에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00255
Figure pct00256
중간체 176: tert-부틸 4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (2.5 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 1.395 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 DMF (2.5 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.067 g, 1.674 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음, 아이오도메탄 (86 μL, 1.395 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.067 g, 1.674 mmol) 및 아이오도메탄 (86 μL, 1.395 mmol)으로 다시 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, DCM 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 FCC (EtOAc:헵탄, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.074 g, 23%).
Figure pct00257
하기 에테르를 중간체 176과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00258
중간체 178: tert-부틸 4-(페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 1.393 mmol), 페놀 (0.122 mL, 1.393 mmol), 트리페닐포스핀 (0.440 g, 1.672 mmol) 및 N-{[(tert-부톡시)카르보닐]이미노}(tert-부톡시)포름아미드 (0.390 g, 1.672 mmol)를 THF (4 mL) 중에 합하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, FCC (EtOAc:헵탄, 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 이것을 추가로 디에틸 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.289 g, 71%).
Figure pct00259
중간체 179: 4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드
1,4-디옥산 중 4M 염화수소의 용액 (2.48 mL, 9.93 mmol)을 tert-부틸 4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 180, 0.289 g, 0.993 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.136 g, 59%).
Figure pct00260
중간체 180: tert-부틸 4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 1.393 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (1.00 mL, 13.935 mmol), 트리페닐포스핀 (0.440 g, 1.672 mmol) 및 N-{[(tert-부톡시)카르보닐]이미노}(tert-부톡시)포름아미드 (0.390 g, 1.672 mmol)를 THF (10 mL) 중에 합하고, 36시간 동안 실온에서 교반한 후에, 18시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, FCC (EtOAc:헵탄, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.192 g, 50%).
Figure pct00261
하기 트리플루오로에톡시 에테르를 중간체 180과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00262
중간체 183: tert-부틸 4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에탄-1-티올 (0.151 mL, 1.636 mmol)을 0℃에서 무수 DMF (3 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.065 g, 1.636 mmol)의 현탁액에 적가하였다. DMF (4 mL) 중 tert-부틸 4-[(메탄술포닐옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 181, 0.320 g, 1.091 mmol)의 용액을 이어서 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (10 mL)에 이어 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 FCC (EtOAc:헵탄, 20:80)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.288 g, 82%).
Figure pct00263
중간체 185: tert-부틸 4-[(페닐술파닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[(페닐술파닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 중간체 183에 대해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 181, 0.320 g, 1.091 mmol) 및 티오페놀 (0.117 mL, 1.145 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.483 g).
Figure pct00264
중간체 187: tert-부틸 4-[(프로판-2-일술파닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[(프로판-2-일술파닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 중간체 183에 대해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 181, 0.320 g, 1.091 mmol) 및 나트륨 프로판티올레이트 (0.161 g, 1.636 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.180 g, 60%).
Figure pct00265
중간체 188: 6-{[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]메틸}피리딘-3-카르복실산
1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (0.406 mL, 4.483 mmol)을 0℃에서 건조 THF (20 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (0.239 g, 5.977 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. THF (10 mL) 중 메틸 6-(메탄술포닐옥시)메틸]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 189, 0.733 g, 2.989 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 및 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 수성 추출물을 합하고, EtOAc (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 따라버리고, 수성 상을 2N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH 98:2)에 의해 정제하여 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.345 g, 46%).
Figure pct00266
하기 에테르를 적절한 경우에 80℃로 가열하면서 중간체 188과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00267
중간체 190: 메틸 6-(히드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트
염화칼슘 (22.7 g, 204.9 mmol)을 1:2 THF:MeOH의 혼합물 (300 mL) 중 디메틸 피리딘-2,5-디카르복실레이트 (10.0 g, 51.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (4.85 g, 128.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 추가 2.5 당량의 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 THF (100 mL) 및 MeOH (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 ~15시간 동안 교반하였다. 추가 2.5 당량의 수소화붕소나트륨 (더 새로운 배치)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 상에 천천히 붓고, EtOAc (~200 mL)로 희석하였다. 백색 고체를 여과하고, 따라버렸다. 여과물로부터 상을 분리하고, 유기 상을 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 세척액을 합하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (5.8 g, 73%).
Figure pct00268
중간체 194: 메틸 6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-카르복실레이트
메틸 마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 1M) (3.03 mL, 3.03 mmol)을 THF (20 mL) 중 메틸 6-포르밀피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 195, 0.50 g, 3.03 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.407 g, 74%).
Figure pct00269
중간체 195: 메틸 6-포르밀피리딘-3-카르복실레이트
데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.54 g, 5.98 mmol)을 실온에서 DCM (75 mL) 중 메틸 6-(히드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 190, 1.00 g, 5.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후에, DCM (50 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨 포화 수용액의 1:1 혼합물 (3 x 75 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.02 g, 105%).
Figure pct00270
중간체 198: 4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘 히드로클로라이드 염
디옥산 중 4N HCl의 용액 (5 mL, 20.0 mmol)을 디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 199, 0.75 g, 2.77 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에, 증발 건조시켜 연분홍색 점착성 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.7 g, 125%).
Figure pct00271
중간체 199: tert-부틸 4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 N-boc-4-피페리딘메탄올 (0.500 g, 2.322 mmol)의 용액을 0℃에서 건조 DMF (15 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (0.186 g, 4.645 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 및 10분 동안 실온에서 교반한 후에, 다시 냉각시키고, (브로모메틸) 시클로프로판 (0.227 mL, 2.322 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서, 1시간 동안 실온에서 및 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 세척액을 합하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다 (0.614 g, 98%).
Figure pct00272
중간체 202: 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피페리딘
트리플루오로아세트산 (1.15 mL)을 실온에서 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 203과 유사한 방식으로 제조함, 1.14 g, 4.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 물 중에 용해시키고, 생성물을 디에틸에테르로 추출하였다 (2회). 수성 상을 고체 탄산칼륨을 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다 (4회). 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (610 mg, 83%).
Figure pct00273
중간체 204: 메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.0 g, 7.94 mmol)를 DMF (25 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (12.9 g, 39.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄술포네이트 (2.4 mL, 19.8 mmol)를 점차 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 이어 DCM 중 0.5% MeOH로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.312 g, 19%).
Figure pct00274
중간체 205: 메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 중간체 204에 대해 기재된 바와 동일한 혼합물로부터 제조하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.063 g, 4%).
Figure pct00275
중간체 206: 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-카르복실산
DMSO (50 mL) 중 6-클로로피리딘-3-카르복실산 (6.0 g, 38.1 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (8.2 mL, 114.2 mmol) 및 수산화칼륨 (10.7 g, 190.4 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 120℃에서 교반하고, 2일 동안 실온에서 정치시켰다. 추가 2 당량의 수산화칼륨 및 1.5 당량의 2,2,2-트리플루오로에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 120℃에서 교반하였다. 크림색 침전물이 나타날 때까지 혼합물을 진한 HCl 수용액으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, HCl 1N 수용액으로 세척한 후에, EtOAc 중에 용해시키고, HCl의 1N 수용액으로 3회 및 염수로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 크림색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (6.9 g, 82%).
Figure pct00276
중간체 207: 6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-카르복실산
EtOH (20 mL) 중 6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-카르보니트릴 (중간체 208, 189 mg, 0.945 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (265 mg, 4.72 mmol)을 첨가하였다. 용액을 6시간 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 추가의 수산화칼륨 (53 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 105℃에서 추가 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시키고, 물 (20 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 1M 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (183 mg, 89%).
Figure pct00277
중간체 208: 6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-카르보니트릴
무수 THF (20 mL) 중 6-메틸-니코티노니트릴 (118 mg, 1.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 리튬 디이소프로필아민 (THF/ 헵탄 / 에틸벤젠 중 2M 용액, 550 μL, 1.1 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 -78℃로 역으로 냉각시켰다. 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도-에탄 (524 mg, 2.5 mmol)을 이어서 상기 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물로 켄칭하고; 생성된 용액을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 크로마토그래피 (헵탄 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 연황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (191 mg, 95%).
Figure pct00278
중간체 209: 6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]피리딘-3-카르복실산
MeOH (10 mL) 중 메틸 6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 210, 345 mg, 1.37 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (1.37 mL, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 남아있는 잔류물을 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 4.5로 산성화시키고, DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg, 93%).
Figure pct00279
중간체 210: 메틸 6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]피리딘-3-카르복실레이트
무수 THF (40 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 90 mg, 2.25 mmol)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리플루오로-에탄티올 (200 μL, 2.25 mmol)을 질소 하에 적가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 교반하고, 0℃에서 무수 THF (40 mL) 중 6-클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (257 mg, 1.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 추가 3시간 동안 계속하였다. 용액을 0℃에서 물로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL) 내로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 실리카 크로마토그래피 (헵탄 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (370 mg, 98%).
Figure pct00280
중간체 212: tert-부틸 4-(3,3,3-트리플루오로프로필리덴)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 트리페닐(3,3,3-트리플루오로프로필)포스파늄 브로마이드 (중간체 213, 972 mg, 2 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (235 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 THF (5 mL) 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (398 mg, 2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (25 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 고체를 디에틸 에테르 (50 mL) 중에 용해시키고, 이어서 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 여과물을 증발 건조시켜 tert-부틸 4-(3,3,3-트리플루오로프로필리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 212, 0.99 g, 트리페닐포스핀이 불순물로서 검출됨)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 213: 트리페닐(3,3,3-트리플루오로프로필)포스파늄 브로마이드
톨루엔 (20 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도-프로판 (3 g, 0.0133 mol)의 용액에 트리페닐포스핀 (3.51 g, 0.0133 mol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 28시간 동안 90℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 5분 동안 디에틸 에테르 (100 mL) 중에서 초음파처리하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 추가 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (3.89 g, 60%).
Figure pct00281
중간체 214: 5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-카르복실산
5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-카르보니트릴 (중간체 215, 0.12 g, 0.622 mmol)을 EtOH (2 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 (35% w/w) (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반하고, 2일 동안 실온에서 정치시켰다. EtOH를 진공 하에 제거하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시키고, 톨루엔과 공비혼합하고, 고진공 하에 6시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg, 90%).
Figure pct00282
중간체 215: 5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-카르보니트릴
시클로프로필메탄올 (0.120 mL, 1.504 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (0.072 g, 1.805 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 4-클로로벤조니트릴 (0.139 g, 1.002 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 유기 추출물을 합하고, 물 (2회), 염수 (2회)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 9:1에서 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.120 g, 69%).
Figure pct00283
중간체 216: 6-에톡시피리딘-3-카르복실산
수산화칼륨 분말 (0.373 g, 12.005 mmol) 및 EtOH (0.3 mL, 6.002 mmol)를 실온에서 DMSO (12 mL) 중 6-클로로피리딘-3-카르복실산 (0.473 g, 3.001 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 100℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. HCl의 1M 수용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (356 mg, 71%).
Figure pct00284
하기 알콕시피리딘을 중간체 216과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00285
중간체 222: 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실산
메틸 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 223, 0.650 g, 2.77 mmol)를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 수산화나트륨 (3.46 mL, 6.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 2M 수성 염산 (3.5 mL)을 첨가하여 수성 현탁액을 중성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.179 mg, 29%).
Figure pct00286
중간체 223: 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실레이트
메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 224, 0.610 g, 3.59 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (1.40 g, 4.31 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g, 4.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 추가의 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.652 g, 77%).
Figure pct00287
중간체 224: 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트
6-히드록시피콜린산 (0.500 g, 3.59 mmol)을 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 질소 하에 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.651 mL, 8.98 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. TLC가 어떠한 반응도 나타내지 않으면서, 추가의 티오닐 클로라이드 (0.781 mL, 10.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하고 (0.685 g), 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. NMR은 대략 25% 미반응 5-히드록시피콜린산을 보여준다.
Figure pct00288
중간체 225: 5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-2-카르복실산
분말화된 수산화칼륨 (0.331 g, 5.90 mmol)을 EtOH (2 mL) 중에 용해시키고, 5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-2-카르보니트릴 (중간체 226, 0.255 g, 1.18 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 잔류물을 물 (3 mL) 중에 용해시키고, 10% 수성 염산을 첨가함으로써 pH 1로 산성화시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 검으로서의 표제 화합물을 수득하고 (0.252 g, 91%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00289
중간체 226: 5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-2-카르보니트릴
2-클로로-5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘 (중간체 227, 0.537 g, 2.38 mmol)을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 시안화아연 (0.279 g, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소 흐름 하에서 교반함으로써 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.275 g, 0.24 mmol) 및 추가의 DMF (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 밀봉된 튜브에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 추가의 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이것을 헵탄 중 0-30% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.255 g, 50%).
Figure pct00290
중간체 227: 2-클로로-5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘
(6-클로로피리딘-3-일)메탄올 (1.0g, 6.97 mmol)을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (0.860 g, 7.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.78 g, 7.66 mmol)를 빙냉시키면서 적가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 pH 6으로 중성화시켰다. 수성 층을 이어서 추가의 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것은 헵탄 중 0-50% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.537 g, 34%).
Figure pct00291
중간체 228: 6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-카르복실산
6-클로로니코틴산 (0.500 g, 3.17 mmol), 분말화된 수산화칼륨 (0.712 g, 12.69 mmol) 및 시클로헥산올 (0.636 g, 6.35 mmol)을 DMSO (12 mL) 중에서 합하고, 18시간 동안 100℃로 및 이어서 21시간 동안 120℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 2M 염산을 첨가함으로써 혼합물을 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 이어서 밤새 실온에서 정치시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 크림색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.389 g, 55%).
Figure pct00292
중간체 229: 6-[(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시]피리딘-3-카르복실산
6-클로로니코틴산 (0.500 g, 3.17 mmol), 분말화된 수산화칼륨 (0.712 g, 12.69 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (0.724 g, 6.35 mmol)을 DMSO (12 mL) 중에서 합하고, 18시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 2M 염산을 첨가함으로써 혼합물을 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 정치시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 크림색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.527 g, 71%).
Figure pct00293
중간체 230: 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-카르복실산
메틸 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 231, 0.240 g, 0.91 mmol)를 EtOH (7.5 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 수산화나트륨 (1.37 mL, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 최소 부피로 농축시키고, 2M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.102 g, 48%).
Figure pct00294
중간체 231: 에틸 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-카르복실레이트
3,3,3-트리플루오로프로파놀 (0.338 g, 2.96 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (0.332 g, 2.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 에틸 6-클로로니코티네이트 (0.500 g, 2.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 염수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것을 헵탄 중 0-10% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하고 (0.240 g, 34%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. NMR은 대략 15%의 미반응 에틸 6-클로로니코티네이트를 보여준다.
Figure pct00295
중간체 234: tert-부틸 4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
4-히드록시-4-페닐피페리딘 (1.0 g, 5.64 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.35 g, 6.21 mmol)를 DCM (30 mL) 중에 합하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하고 (1.759 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00296
중간체 235: 6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-카르복실산
에틸 6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 236, 0.239 g, 0.95 mmol)를 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 수산화나트륨 (1.43 mL, 2.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 2M 수성 염산을 첨가함으로써 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 이어서 DCM에 이어 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 이용하여 분리하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하고 (0.162 g, 47%), 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00297
중간체 236: 에틸 6-(옥산-4-일옥시)피리딘-3-카르복실레이트
옥산-4-올 (0.302 g, 2.96 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (0.332 g, 2.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 에틸 6-클로로니코티네이트 (0.500 g, 2.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 5-20% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.239 g, 35%).
Figure pct00298
중간체 238: tert-부틸 4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]피페리딘-1-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.133 mL, 1.49 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.060 g, 1.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-(메탄술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 239, 0.320 g, 1.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)에 이어, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이것을 헵탄 중 0-20% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.197 g, 57%).
Figure pct00299
중간체 240: 6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]피리딘-3-카르복실산
에틸 6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 241, 0.089 g, 0.36 mmol)를 EtOH (2 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 수산화나트륨 (0.53 mL, 1.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 2M 염산을 첨가함으로써 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 이어서 진공 하에 농축시키고 건조시켜 크림색 고체로서의 표제 화합물을 수득하고 (0.136 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00300
중간체 241: 에틸 6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]피리딘-3-카르복실레이트를 중간체 236에 대해 기재된 방법에 따라 1-메틸피롤리딘-3-올 (0.161 g, 1.59 mmol) 및 에틸 6-클로로니코티네이트 (0.269 g, 1.45 mmol)로부터 제조하였다. 조 물질을 EtOAc 중 0-20% MeOH의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.089 g, 25%).
Figure pct00301
중간체 242: 6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-카르복실산
메틸 6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 243, 0.453 g, 1.62 mmol)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 수산화나트륨 (1.62 mL, 3.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공 하에 농축시키고, 2M 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공 하에 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.245 g, 57%).
Figure pct00302
중간체 243: 메틸 6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-카르복실레이트
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에탄올 (0.462 g, 3.21 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (0.360 g, 3.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 메틸 6-클로로니코티네이트 (0.500 g, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 염수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 FCC에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.453 g, 56%).
Figure pct00303
중간체 245: tert-부틸 4-(프로판-2-일술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(메탄술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 239, 0.320 g, 1.15 mmol) 및 나트륨 2-프로판티올레이트 (0.147 g, 1.50 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 합하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것을 헵탄 중 0-20% EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.179 g, 60%).
Figure pct00304
중간체 247: tert-부틸 4-(프로판-2-술피닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(프로판-2-일술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 245와 유사한 방식으로 제조함, 0.160 g, 0.62 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. m-클로로퍼벤조산 (0.138 g, 0.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 17시간 동안 교반하였다. 추가의 m-클로로퍼벤조산 (0.040 g, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 티오황산나트륨 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 헵탄 중 50-100% EtOAc에 이어 EtOAc 중 10% MeOH로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.124 g, 73%).
Figure pct00305
중간체 248: 4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]벤조산
메틸 4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]벤조에이트 (중간체 249, 1.05g, 4.23 mmol)를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 수산화나트륨 (6.4 mL, 12.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. THF (2 mL)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 2M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 혼합물을 소량의 물로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.974 g, 98%).
Figure pct00306
중간체 249: 메틸 4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]벤조에이트
2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.35 mL, 4.80 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.192 g, 4.80 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF 중 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트의 용액 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 이어서 물 (15 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성물을 1M 염산으로 중성화시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 무색 유성 잔류물로서의 표제 화합물을 수득하였다 (1.05 g, 97%).
Figure pct00307
중간체 250: 6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-카르복실산
분말화된 수산화칼륨 (712 mg, 12.7 mmol)을 DMSO (15 mL) 중 6-클로로니코틴산 (500 mg, 3.17 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올 (520 mg, 6.35 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 120℃에서 교반하였다. 추가 2 당량의 2,2-디플루오로에탄올 및 수산화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl로 산성화시키고 (pH 1), EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 25 mL)에 이어 염수 (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 제공하였다 (620 mg, 96%).
Figure pct00308
중간체 251: (1R,5S,6S)-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
(1R,5S,6S)-3-벤질-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 252, 360 mg, 1.26 mmol) 및 탄소 상의 수산화팔라듐 (20 wt%, 108 mg, 0.15 mmol)을 EtOH (95 mL) 중에 합하고, 혼합물을 18시간 동안 수소 분위기 4 bar 하에 50℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 새로운 촉매를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 수소 분위기 4 bar 하에 60℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (203 mg, 82%).
Figure pct00309
하기 중간체를 중간체 251과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00310
중간체 252: (1R,5S,6S)-3-벤질-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
메탄술포닐 클로라이드 (320 μL, 4.13 mmol)를 실온에서 DCM (20 mL) 중 [(1R,5S,6S)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]메탄올 (중간체 253, 600 mg, 2.95 mmol) 및 트리에틸아민 (620 μL, 4.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)에 이어 염수 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 목적하는 메실레이트 중간체를 제공하였다. DMF (3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (255 μL, 3.54 mmol) 및 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 141 mg, 3.54 mmol)의 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 0℃에서 DMF (5 mL) 중 메실레이트 중간체의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 20 mL)에 이어 염수 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (40% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (360 mg, 42%).
Figure pct00311
중간체 253: [(1R,5S,6S)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]메탄올
건조 THF (50 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (5.6 g, 147.5 mmol)의 용액을 0℃에서 에틸 (1R,5S,6S)-3-벤질-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (중간체 254, 10 g, 36.6 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)에 이어 물 (1 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (7.7 g, 정량적).
Figure pct00312
중간체 254: 에틸 (1R,5S,6S)-3-벤질-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
에틸 5-벤질-4,6-디옥소-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-피롤로[3,4-c]피라졸-3-카르복실레이트 (중간체 255, 40 g, 132.9 mmol)를 190℃에서 500 mL 플라스크에서 가열하였다. 질소 발생 후에, 추가의 에틸 5-벤질-4,6-디옥소-1H,3a,4H,5H,6H,6aH-피롤로[3,4-c]피라졸-3-카르복실레이트 (3 x10 g)를 조금씩 첨가하고, 기체 발생이 중단할 때까지 혼합물을 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 차가운 디에틸 에테르로 세척하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (26.1 g, 40%).
Figure pct00313
중간체 255: 에틸 5-벤질-4,6-디옥소-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-피롤로[3,4-c]피라졸-3-카르복실레이트
에틸 디아조아세테이트 (30.3 mL, 288.5 mmol)를 디에틸 에테르 (300 mL) 중 N-벤질말레이미드 (49.5 g, 264.7 mmol)의 용액에 30분의 기간에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (72 g, 90%).
Figure pct00314
중간체 268: tert-부틸 4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에탄-1-티올 (471 μL, 3.41 mmol)을 0℃에서 건조 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.065 g, 1.636 mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(메탄술포닐옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 181과 유사한 방식으로 제조함, 1 g, 3.41 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL)에 이어 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 밝은 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (1.13 g, 정량적).
Figure pct00315
중간체 270: tert-부틸 (3S)-3-페녹시피롤리딘 -1-카르복실레이트
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.19 g, 5.87 mmol)를 THF (14 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 5.34 mmol), 페놀 (0.5 g, 5.34 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.8 mmol)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 2회 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 따라버렸다. 여과물을 1M 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 10% EtOAc로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.893 g, 63%).
Figure pct00316
중간체 272: tert-부틸 (3R)-3-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3R)-3-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트를 중간체 270에 대해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.43 g, 2.286 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.312 g, 51% 수율).
Figure pct00317
중간체 274: tert-부틸 (3R)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트
디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (2.96 g, 12.83 mmol)를 THF (24 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 10.70 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (10.70 g, 106.95 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.37 g, 12.83 mmol)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 진류물을 헵탄 중 EtOAc의 구배로 용리하면서 FCC에 의해 정제하였다. 수집된 백색 고체를 헵탄으로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하고 (1.263 g, 44%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00318
중간체 275: 6-[(시클로프로필메틸)술파닐]피리딘-3-카르복실산
6-[(시클로프로필메틸)술파닐]피리딘-3-카르복실산을 중간체 276에 대해 기재된 방법에 따라 6-술파닐피리딘-3-카르복실산 (0.5 g, 3.22 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.44 g, 3.22 mmol)으로부터 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.521 g, 61%).
Figure pct00319
중간체 276: 6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술파닐]피리딘-3-카르복실산
EtOH (50 mL) 중 6-술파닐피리딘-3-카르복실산 (0.5 g, 3.22 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아세트산나트륨 (0.26 g, 3.22 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 (0.72 g, 3.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM 중 2% MeOH로 용리하면서 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.459 g, 57%).
Figure pct00320
중간체 279: 5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산
5-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 280, 75 mg, 0.320 mmol)를 THF (0.75 mL) 및 물 (0.25 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물 (27 mg, 0.640 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 1M HCl의 첨가에 의해 대략 pH 4가 되게 하고, 이어서 DCM (4 x 9 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (51 mg, 72 %).
Figure pct00321
중간체 280: 5-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
메틸 5-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 168, 200 mg, 1.31 mmol) 및 탄산세슘 (642 mg, 1.97 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 10분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (246 μL, 1.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 탄산세슘 (642 mg, 1.97 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (246 μL, 1.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3 x 20 mL)에 이어 염수 (20 mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (75 mg, 24 %).
Figure pct00322
중간체 281: 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-카르복실산
2-클로로피리딘-4-카르복실산 (200 mg, 1.27 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (381 mg, 3.81 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.6 mL)을 질소 하에 밀봉된 튜브에 충전시키고, 3시간 동안 170℃에서 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 17시간 동안 170℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시켰다. 2M HCl을 첨가하여 용액이 pH 5가 되게 하고, 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 2M HCl을 이어서 수성 층에 첨가하여 용액이 pH 3이 되게 하고, 혼합물을 DCM (4 x 6 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (210 mg, 75 %).
Figure pct00323
중간체 282: 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산
2-플루오로피리딘-3-카르복실산 (200 mg, 1.42 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (477 mg, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이어서 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (4 mL)로 희석하고,, 2M HCl을 첨가하여 용액이 pH 4가 되게 하고, 혼합물을 DCM (3 x 4 mL)으로 추출하였다. 2M HCl을 수성 층에 첨가하여 용액이 pH 3이 되게 하고, 혼합물을 DCM (4 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 32 %).
Figure pct00324
중간체 283: 3-(2-메톡시에톡시)-피리딘-2-카르복실산
3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (150 mg, 1.06 mol), 2-메톡시에탄올 (1.5 mL) 및 칼륨 tert-부톡시드 (356 mg, 3.18 mmol)를 질소 하에 밀봉된 튜브에 충전시키고, 이어서 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 물 (3 mL)로 희석하고, 1M HCl을 첨가하여 용액이 pH 5가 되게 하고, 혼합물을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 1M HCl을 수성 층에 첨가하여 용액이 pH 3이 되게 하고, 혼합물을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 검으로서의 표제 화합물을 수득하였다 (54 mg, 26 %).
Figure pct00325
중간체 285: 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-2-카르복실산
칼륨 tert-부톡시드 (954 mg, 8.51 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올 (4 mL) 및 3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (400 mg, 2.84 mmol)이 담긴 밀봉된 튜브에 충전시키고, 혼합물을 26시간 동안 130℃로, 4시간 동안 150℃로, 및 이어서 대략 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (6 mL)로 희석하고, 이어서 DCM (2 x 4 mL)으로 세척하고, 이어서 이를 따라버렸다. 1M HCl을 첨가하여 용액이 pH 7이 되게 하고, 수성물을 DCM (2 x 4 mL)으로 추출하였다. 추출 과정을 pH 5, 4 및 3에서 상기와 같이 반복하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (305 mg, 49 %).
Figure pct00326
중간체 286: 3-시클로부톡시-피리딘-2-카르복실산
칼륨 tert-부톡시드 (358 mg, 3.19 mmol)를 시클로부탄올 (0.5 mL) 중에 현탁시키고, 3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (150 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하고 (100 % 전환으로 가정됨), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00327
중간체 290: 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)-푸란-2-카르복실산
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 60 mg, 1.50 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (99 μL, 1.38 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 5-클로로메틸푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 1.15 mmol)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서, 3시간 동안 60℃에서, 이어서 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 30 mg, 0.75 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 30 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (4 x 6 mL), 포화 수성 염화암모늄 (2 x 6 mL) 및 이어서 염수 (6 mL)로 세척였다. 수성 추출물을 합하고, 2M HCl의 첨가에 의해 pH 1이 되게 하고, 이어서 DCM (5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 6 mL), 이어서 염수 (6 mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하고 (123 mg, 48%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00328
중간체 125, 중간체 148, 중간체 165 및 중간체 284는 존재하지 않는다.
생물학적 데이터
전세포 전압 클램프 전기생리학 검정
패치-클램프 전기생리학은 이온 채널 기능 및 약리학의 연구를 위한 금본위제 기술로 여겨진다. 이 방법의 이용시, 나트륨 채널 전류는 관심 나트륨 채널 하위유형을 안정하게 (또는 일시적으로) 발현하는 세포에서 측정될 수 있다. 이러한 실험 동안 화합물의 적용은 관심 이온 채널에 영향을 미치는 화합물의 활성 및 효능의 기능적 척도를 제공한다.
전기생리학적 연구는 자동화 또는 수동 패치-클램프 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 이 작업에 적합한 자동화 패치-클램프 기기는 이온 웍스 HT (MDS), 이온 웍스 쿼트로 (MDS), 패치라이너(PatchLiner) (나니온 테크놀로지스(Nanion technologies)), 포트-A-패치(Port-A-Patch) (나니온 테크놀로지스), 큐패치(QPatch) (소피온(Sophion)) 또는 임의의 다른 적합한 플랫폼을 포함한다.
자동화 패치-클램프 기기에서의 기록을 위해, 제조업체에 의해 제공되는 바와 같이, 관심 전압-게이팅 나트륨 채널 하위유형을 발현하는 세포를 적절한 칩 (전세포 패치를 생성하기 위해 각각 하나 이상의 개구를 함유하는 하나 초과의 기록 챔버를 갖는 플레이트)에 분배하였다. 전형적으로, 전세포 천공된 패치 구성은 나트륨 채널 상의 자동화 패치-클램프 전기생리학에서 화합물의 약리학을 조사하기 위해 이용된다. 이러한 실험을 위한 세포외 및 세포내 완충제는 문헌에 따라 구성되거나, 또는 기기의 제조업체에 의해 제공되는 지침서를 따라 구성된다. 시험하려는 화합물을 함유하는 시험 용액을 피펫팅 시스템에 의해, 전형적으로 로봇에 통합된 피펫팅 시스템에 의해 관심 나트륨 채널을 발현하는 세포에 적용한다.
전기생리학적 연구는 또한 문헌 (예를 들어 문헌 [Pflugers Arch., 1981, 391(2), 85-100])에 기재된 바와 같은 표준 수동 패치 클램프 기술의 전세포 구성을 이용하여 수행될 수 있다. 이 검정에서, 관심 전압-게이팅 나트륨 채널 단백질을 발현하는 세포는 통상의 미세관류 시스템에 의해 또는 홈-빌트 관류 시스템에 의해 약물에 노출된다. 적합한 전압 자극 프로토콜은 전압-게이팅 나트륨 채널을 활성화하는데 사용된다.
적합한 전압 자극 프로토콜은 관심 전압-게이팅 나트륨 채널 단백질을 활성화하는데 사용된다. 전형적인 자극 프로토콜은 유지 전위 (즉, -65mV)로부터 출발하여, 보다 양성 및 탈분극 시험 펄스 전위 (즉, -10 mV)까지 및 마지막으로 보다 음성 및 과분극 전위 (즉, -100 mV)까지의 순차 전압 펄스의 스위프로 이루어질 수 있다. 관심 전압-게이팅 이온 채널의 생물리학 및 채널 구성에 대한 관심에 따라, 전압 및 펄스 지속기간 뿐만 아니라 적용된 스위프의 전체 주파수는 다양할 수 있다. 따라서, 자극 프로토콜은 주로 불활성화된 상태에서 NaV1.7 채널을 차단하는 그의 잠재력에 기인하는 화합물을 평가하기 위해 설계되었다. 다른 전압-게이팅 나트륨 채널 구성원에 대한 선택성은 채널의 본래 기능 (즉, 심박수 또는 뉴런의 점화)을 반영한 프로토콜에 의해 평가되었다.
전기생리학적 연구는 문헌 (예를 들어 문헌 [Pflugers Arch., 1981, 391(2), 85-100])에 기재된 바와 같은 표준 수동 패치 클램프 기술의 전세포 구성을 이용하여 수행될 수 있다. 이 검정에서, 관심 인간 전압-케이팅 나트륨 채널을 발현하는 세포는 통상의 미세관류 시스템에 의해 또는 홈-빌트 관류 시스템에 의해 약물에 노출된다. 적합한 전압 자극 프로토콜은 전압-게이팅 나트륨 채널을 활성화하는데 사용된다. 적합한 전압 자극 프로토콜은 유지 전위로부터, 각각 먼저 세포를 과분극시키고, 이어서 짧은 기간 동안 채널을 탈분극시키는 순차 전압 펄스로 구성될 수 있다. 특히 적합한 유지 전위는 채널의 일부가 불활성 상태로 남아있게 하는 전압, 예컨대 -60 mV일 수 있다. 적합한 과분극 전압 및 지속기간은 100 ms 동안 -120 mV일 수 있고, 탈분극 전압 및 지속기간은 25 ms 동안 -20 mV일 수 있고, 펄스의 적합한 주파수는 0.1 Hz일 수 있지만, 또한 다른 파라미터를 가질 수도 있다. 따라서, 자극 프로토콜은 주로 불활성화된 상태에서 NaV1.7 채널을 차단하는 그의 잠재력에 기인하는 화합물을 평가하기 위해 설계되었다. 다른 전압-게이팅 나트륨 채널 구성원에 대한 선택성은 채널의 본래 기능 (즉, 심박수 또는 뉴런의 점화)을 반영한 프로토콜에 의해 평가되었다.
큐패치를 이용하여 측정되는 화학식 I의 화합물에 의한 Nav1.5의 억제
Figure pct00329
수동 패치 클램프를 이용하여 측정되는 화학식 I의 화합물에 의한 Nav1.5의 억제
Figure pct00330
약리학적 모델
화학식 I의 화합물은 래트 (완전 프로인트(Freund) 아주반트의 발바닥내 주사에 의해 유발되는 염증성 통증의 모델)의 FCA (프로인트 완전 아주반트) 시험에서 진통 활성을 나타낼 수 있다 (문헌 [Stein et al. Pharmac. Biochem. Behav., 1988, 31, 445-451]). 상기 모델에서의 진통 효과는, 신경 섬유에서 전도 차단을 유발하는 조직 농도를 생산하지 않는 용량에서 얻어질 수 있다. 따라서, 국소 마취 효과는 본 화합물의 진통 특성을 차폐하지 않을 수 있다 (문헌 [Scott et al., British Journal of Anaesthesia, 1988, 61, 165-8]). 실시예 125 및 130은 1 mg/kg (p.o.)의 용량에서 유효한 것으로 나타났고, 실시예 67은 3 mg/kg (p.o.)의 용량에서 유효한 것으로 나타났다. 모든 화합물을 FCA 주사 72시간 후에 시험하였다.
실시양태:
실시양태 1: 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00331
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로;
-C(O)-O-R' (여기서 R'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴 및 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택됨);
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-C3-C10-시클로알킬; -S(=O)2-C1-C7-알콕시
로부터 선택되고;
R3은
(a) -L-Y {여기서
-L-은 직접 결합; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- 또는 -C(O)-NR7-로부터 선택되고,
여기서 p는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
R7은 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택되고,
Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 스피로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-;
C1-C7-알킬-;
할로-C1-C7-알킬-;
할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬; 할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬-옥시;
C1-C7-알콕시-; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-; NC-C1-C7-알콕시-;
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
C3-C10-시클로알킬-옥시-C1-C7-알킬-;
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-옥시-;
C3-C10-시클로알킬-옥시-;
C3-C10-시클로알킬-NR7'-C1-C7-알킬- (여기서 R7'는 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택됨);
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
C2-C7-알케닐; 할로-C2-C7-알케닐;
히드록시-;
히드록시-C1-C7-알킬-;
할로-C1-C7-알킬-옥시-;
아미노-;
N-C1-C7-알킬-아미노-;
N-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
N-헤테로시클릴-아미노-, N-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
N-C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-;
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-; N,N-디-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
N,N-디-헤테로시클릴-아미노-, N,N-디-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
시아노-; 옥소;
C1-C7-알콕시-카르보닐-;
C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시;
헤테로시클릴;
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴-옥시-;
헤테로시클릴-옥시-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴-옥시-C1-C7-알킬-;
히드록시-카르보닐-;
-S-할로-C1-C7-알킬; -S-C1-C7-알킬; -S-아릴;
할로-C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬;
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)2-아릴; -S(=O)2-헤테로아릴; -S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2-헤테로시클릴;
할로-C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬;
-S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)-C1-C7-알콕시; -S(=O)-C3-C10-시클로알킬;
-C(O)-C1-C7-알킬; -C(O)-할로-C1-C7-알킬; -C(O)-C1-C7-알콕시; -C(O)-C3-C10 시클로알킬;
-C(O)O-C1-C7-알킬; -C(O)O-C3-C10-시클로알킬; -C(O)O-할로-C1-C7-알킬; -C(O)O-C1-C7-알콕시;
-C(O)-NR4'R4 또는 -NHC(O)-R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 아릴, 아릴-옥시-, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환되고, 상기 아릴은 할로겐, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5 및 R5'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴; 인단으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-9원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 상기 C3-C10-시클로알킬; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 인단은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬-옥시-, 할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬 및 히드록시-C1-C7-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-; C3-C10-시클로알킬로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-, 할로-C1-C7-알킬-, C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-, 히드록시- 및 C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
(d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬; 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-2이고;
R8은 수소이고, R9는 수소, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 할로-C1-C7-알킬로부터 선택되고;
여기서 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬; OH에 의해 임의로 치환되며;
단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 및 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N,N,N'-메틸-N'-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 하기의 화합물.
<화학식 I>
Figure pct00332
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로
로부터 선택되고;
R3은
(a) -L-Y {여기서
-L-은 직접 결합; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- 또는 -C(O)-NR7-로부터 선택되고,
여기서 p는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
R7은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5 및 R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-2이며;
단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
실시양태 3: 실시양태 1 또는 2에 있어서, 하기의 화합물.
<화학식 I>
Figure pct00333
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로
로부터 선택되고;
R3은
(a) -(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
히드록시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
또는
(d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-1이며;
단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
실시양태 4: 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기의 화합물.
<화학식 I>
Figure pct00334
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로
로부터 선택되고;
R3은
(a) -(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
히드록시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
또는
(d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-1이며;
단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
실시양태 5: 실시양태 1-3 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이
수소-
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 6: 실시양태 1-5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 수소-, 클로로-, 플루오로- 및 메틸-로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 7: 실시양태 1-6 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 수소- 및 플루오로-로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 8: 실시양태 1-7 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R2가
수소-
C1-C4-알킬-
할로-C2-C4-알킬-
N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
히드록시-C2-C4-알킬-
C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 9: 실시양태 1-8 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R2가
수소-
메틸-
에틸-
이소프로필-
2,2,2-트리플루오로-에틸-
N,N-디-메틸-아미노-에틸-
히드록시-에틸-
메톡시-에틸-
시클로프로필-메틸-
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 10: 실시양태 1-9 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R2가
수소-
메틸-
에틸-
2,2,2-트리플루오로-에틸-
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 11: 실시양태 1-4 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1 및 R2가 함께
-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- 또는 -CH2-CH=CH-
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 12: 실시양태 11에 있어서, R1 및 R2가 함께 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 13: 실시양태 1-4 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R1이
수소-
클로로-
플루오로-
메틸-
로부터 선택되고;
R2가
수소-
C1-C4-알킬-
할로-C2-C4-알킬-
N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
히드록시-C2-C4-알킬-
C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 14: 실시양태 1-13 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R이
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
시아노-
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 15: 실시양태 1-14 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R이
클로로-
플루오로-
메틸-
트리플루오로메틸-
메톡시-
시아노-
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 16: 실시양태 1-15 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3이
-(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬;
-S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬;
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨}
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 17: 실시양태 1-16 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3이
-Y {여기서
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
C3-C7-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C4-알킬-옥시-
아미노-
시아노-
C1-C4-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬;
-S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C4-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환됨}
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 18: 실시양태 1-17 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3이
-Y {여기서
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
C3-C7-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C4-알킬-옥시-
아미노-
시아노-
C1-C4-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C4-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환됨}
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 19: 실시양태 1-17 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3이
페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 디히드로벤조푸라닐로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
C3-C7-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C4-알킬-옥시-
아미노-
시아노-
C1-C4-알콕시-카르보닐-
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬;
-S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C4-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
실시양태 20: 실시양태 1-18 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3이
페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 디히드로벤조푸라닐로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
클로로-
브로모-
플루오로-
메틸-
트리플루오로메틸-
2,2,2-트리플루오로-에틸-
2,2,2-트리플루오로-에틸-옥시-메틸-
시클로프로필-메톡시-메틸-
-S(=O)2-2,2,2-트리플루오로-에틸-;
-S(=O)2-프로필;
-S(=O)-3,3,3-트리플루오로-프로필;
3,3,3-트리플루오로-프로필-옥시-메틸-;
메톡시-
시클로펜틸-옥시-
트리플루오로메틸-옥시-
2,2,2-트리플루오로-에틸-옥시-
아미노-
시아노-
메톡시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, 메틸로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
실시양태 21: 실시양태 1-18 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3이
페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 디히드로벤조푸라닐로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
클로로-
브로모-
플루오로-
메틸-
트리플루오로메틸-
2,2,2-트리플루오로-에틸-
시클로프로필-메톡시-메틸-
메톡시-
시클로펜틸-옥시-
트리플루오로메틸-옥시-
2,2,2-트리플루오로-에틸-옥시-
아미노-
시아노-
메톡시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, 메틸로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
실시양태 22: 실시양태 1-21 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3이
-C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 23: 실시양태 1-22 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3이
-NR6'R6 (여기서
R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
히드록시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 24: 실시양태 1-23 중 어느 한 실시양태에 있어서,
R3이
-NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 25: 실시양태 1-24 중 어느 한 실시양태에 있어서,
m이 0인 화합물.
실시양태 26: 실시양태 1-25 중 어느 한 실시양태에 있어서,
n이 0 또는 1, 특히 0인 화합물.
실시양태 27: 실시양태 1에 있어서,
R1이
수소-
플루오로-
로부터 선택되고;
R2가
수소-
C1-C4-알킬-
할로-C2-C4-알킬-
N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
히드록시-C2-C4-알킬-
C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2가 함께
-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-
로부터 선택되고;
R이
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
시아노-
로부터 선택되고;
R3이
-(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬;
-S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨}
로부터 선택되고;
m이 0이고;
n이 0-1인
화합물.
실시양태 28: 실시양태 1에 있어서,
R1이
수소-
플루오로-
로부터 선택되고;
R2가
수소-
C1-C4-알킬-
할로-C2-C4-알킬-
N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
히드록시-C2-C4-알킬-
C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2가 함께
-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-
로부터 선택되고;
R이
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
시아노-
로부터 선택되고;
R3이
페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 디히드로벤조푸라닐로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C4-알킬-
할로-C1-C4-알킬-
C1-C4-알콕시-
C3-C7-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C4-알킬-옥시-
아미노-
시아노-
C1-C4-알콕시-카르보닐-
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬;
-S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C4-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐을 형성함)
로부터 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
m이 0이고;
n이 0-1인
화합물.
실시양태 29: 의약에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00335
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로;
-C(O)-O-R' (여기서 R'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택됨);
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-C3-C10-시클로알킬; -S(=O)2-C1-C7-알콕시
로부터 선택되고;
R3은
(a) -L-Y {여기서
-L-은 직접 결합; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- 또는 -C(O)-NR7-로부터 선택되고,
여기서 p는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
R7은 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택되고,
Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 스피로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-;
C1-C7-알킬-;
할로-C1-C7-알킬-;
할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬; 할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬-옥시;
C1-C7-알콕시-; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-; NC-C1-C7-알콕시-;
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
C3-C10-시클로알킬-옥시-C1-C7-알킬-;
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-옥시-;
C3-C10-시클로알킬-옥시-;
C3-C10-시클로알킬-NR7'-C1-C7-알킬- (여기서 R7'는 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택됨);
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
C2-C7-알케닐; 할로-C2-C7-알케닐;
히드록시-;
히드록시-C1-C7-알킬-;
할로-C1-C7-알킬-옥시-;
아미노-;
N-C1-C7-알킬-아미노-;
N-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
N-헤테로시클릴-아미노-, N-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
N-C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-;
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-; N,N-디-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
N,N-디-헤테로시클릴-아미노-, N,N-디-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
시아노-; 옥소;
C1-C7-알콕시-카르보닐-;
C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시;
헤테로시클릴;
헤테로시클릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴-옥시-;
헤테로시클릴-옥시-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴-옥시-C1-C7-알킬-;
히드록시-카르보닐-;
-S-할로-C1-C7-알킬; -S-C1-C7-알킬; -S-아릴;
할로-C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬;
-S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)2-아릴; -S(=O)2-헤테로아릴; -S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2-헤테로시클릴;
할로-C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬;
-S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)-C1-C7-알콕시; -S(=O)-C3-C10-시클로알킬;
-C(O)-C1-C7-알킬; -C(O)-할로-C1-C7-알킬; -C(O)-C1-C7-알콕시; -C(O)-C3-C10 시클로알킬;
-C(O)O-C1-C7-알킬; -C(O)O-C3-C10-시클로알킬; -C(O)O-할로-C1-C7-알킬; -C(O)O-C1-C7-알콕시;
-C(O)-NR4'R4 또는 -NHC(O)-R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 아릴, 아릴-옥시-, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환되고, 상기 아릴은 할로겐, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5 및 R5'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴; 인단으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-9원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 상기 C3-C10-시클로알킬; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 인단은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬-옥시- 및 히드록시-C1-C7-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-; C3-C10-시클로알킬로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-, 할로-C1-C7-알킬-, C1-C7-알콕시-, 히드록시- 및
C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
(d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬; 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-2이고;
R8은 수소이고, R9는 수소, 할로-C1-C7-알킬-, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 할로-C1-C7-알킬로부터 선택되고;
여기서 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬; OH에 의해 임의로 치환된다.
실시양태 30: 실시양태 29에 있어서, 하기의 화합물.
<화학식 I>
Figure pct00336
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로
로부터 선택되고;
R3은
(a) -L-Y {여기서
-L-은 직접 결합; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- 또는 -C(O)-NR7-로부터 선택되고,
여기서 p는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
R7은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5 및 R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-2이다.
실시양태 31: 실시양태 29 또는 30에 있어서, 하기의 화합물.
<화학식 I>
Figure pct00337
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로
로부터 선택되고;
R3은
(a) -(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
히드록시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
또는
(d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-1이다.
실시양태 32: 실시양태 29 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기의 화합물.
<화학식 I>
Figure pct00338
상기 식에서,
R1은
수소-
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
로부터 선택되고;
R2는
수소-
C1-C7-알킬-
할로-C2-C7-알킬-
아미노-C2-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
히드록시-C2-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C2-C7-알킬-
로부터 선택되거나;
또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
아미노-C1-C7-알킬-
N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
히드록시-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
시아노-C1-C7-알킬-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
R은
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
시아노-
할로-C1-C7-알콕시-
니트로
로부터 선택되고;
R3은
(a) -(CH2)p-Y {여기서
p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
할로겐-
C1-C7-알킬-
할로-C1-C7-알킬-
C1-C7-알콕시-
C3-C10-시클로알킬-옥시-
히드록시-
할로-C1-C7-알킬-옥시-
아미노-
N-C1-C7-알킬-아미노-
N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
시아노-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
히드록시-카르보닐-
-C(O)-NR4'R4 (여기서
R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4'는 수소로부터 선택되거나,
또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
또는
(b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함);
또는
(c) -NR6'R6 (여기서
R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이는 비치환되거나, 또는
C1-C7-알킬-
히드록시-
C1-C7-알콕시-카르보닐-
로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
또는
(d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
로부터 선택되고;
m은 0-1이고;
n은 0-1이다.
실시양태 33: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 / 부형제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 34: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제, 특히 통증-완화제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물.
실시양태 35: 만성 통증 치료용 의약의 제조를 위한 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
실시양태 36: 하나 이상의 Nav 1.7 매개 장애 또는 질환 치료용 의약의 제조를 위한 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
실시양태 37: 하나 이상의 Nav 1.7 매개 장애 또는 질환의 치료를 위한 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
실시양태 38: 만성 통증의 치료를 위한 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
실시양태 39: 실시양태 37에 있어서, 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 용도.
실시양태 40: 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 통증의 치료 방법.
실시양태 41: 실시양태 40에 있어서, 장애 또는 질환이 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 42: 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 Nav 1.7 활성의 조절 방법.
실시양태 43: 실시양태 1에 있어서, 실시예 1 내지 517로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 44: 실시양태 43에 있어서,
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-2-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
6-(5-{4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(2R)-1-[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(3,3,3-트리플루오로프로판)술피닐]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-2-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민; 및
N-메틸-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00339

    상기 식에서,
    R1은
    수소-
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    로부터 선택되고;
    R2는
    수소-
    C1-C7-알킬-
    할로-C2-C7-알킬-
    아미노-C2-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
    히드록시-C2-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    시아노-C2-C7-알킬-
    로부터 선택되거나;
    또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    아미노-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    히드록시-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    시아노-C1-C7-알킬-
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R은
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    시아노-
    할로-C1-C7-알콕시-
    니트로;
    -C(O)-O-R' (여기서 R'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택됨);
    -S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-C3-C10-시클로알킬; -S(=O)2-C1-C7-알콕시
    로부터 선택되고;
    R3은
    (a) -L-Y {여기서
    -L-은 직접 결합; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- 또는 -C(O)-NR7-로부터 선택되고,
    여기서 p는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
    R7은 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택되고,
    Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 스피로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
    할로겐-;
    C1-C7-알킬-;
    할로-C1-C7-알킬-;
    할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬; 할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬-옥시;
    C1-C7-알콕시-; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-; NC-C1-C7-알콕시-;
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
    C3-C10-시클로알킬-옥시-C1-C7-알킬-;
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-옥시-;
    C3-C10-시클로알킬-옥시-;
    C3-C10-시클로알킬-NR7'-C1-C7-알킬- (여기서 R7'는 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택됨);
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
    C2-C7-알케닐; 할로-C2-C7-알케닐;
    히드록시-;
    히드록시-C1-C7-알킬-;
    할로-C1-C7-알킬-옥시-;
    아미노-;
    N-C1-C7-알킬-아미노-;
    N-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
    N-헤테로시클릴-아미노-, N-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
    N-C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-;
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-; N,N-디-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
    N,N-디-헤테로시클릴-아미노-, N,N-디-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
    시아노-; 옥소;
    C1-C7-알콕시-카르보닐-;
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
    아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시;
    헤테로시클릴;
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴-옥시-;
    헤테로시클릴-옥시-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴-옥시-C1-C7-알킬-;
    히드록시-카르보닐-;
    -S-할로-C1-C7-알킬; -S-C1-C7-알킬; -S-아릴;
    할로-C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬;
    -S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)2-아릴; -S(=O)2-헤테로아릴; -S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2-헤테로시클릴;
    할로-C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬;
    -S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)-C1-C7-알콕시; -S(=O)-C3-C10-시클로알킬;
    -C(O)-C1-C7-알킬; -C(O)-할로-C1-C7-알킬; -C(O)-C1-C7-알콕시; -C(O)-C3-C10 시클로알킬;
    -C(O)O-C1-C7-알킬; -C(O)O-C3-C10-시클로알킬; -C(O)O-할로-C1-C7-알킬; -C(O)O-C1-C7-알콕시;
    -C(O)-NR4'R4 또는 -NHC(O)-R4 (여기서
    R4는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택되고;
    R4'는 수소로부터 선택되거나;
    또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 아릴, 아릴-옥시-, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환되고, 상기 아릴은 할로겐, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
    또는
    (b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
    R5 및 R5'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴; 인단으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-9원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 상기 C3-C10-시클로알킬; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 인단은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬-옥시-, 할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬 및 히드록시-C1-C7-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
    또는
    (c) -NR6'R6 (여기서
    R6은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
    R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-; C3-C10-시클로알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는
    C1-C7-알킬-, 할로-C1-C7-알킬-, C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알콕시-, 할로-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-, 히드록시- 및 C1-C7-알콕시-카르보닐-
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
    (d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
    R5는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬; 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
    로부터 선택되고;
    m은 0-1이고;
    n은 0-2이고;
    R8은 수소이고, R9는 수소, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 할로-C1-C7-알킬로부터 선택되고;
    여기서 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬; OH에 의해 임의로 치환되며;
    단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 및 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N,N,N'-메틸-N'-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00340

    상기 식에서,
    R1은
    수소-
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    로부터 선택되고;
    R2는
    수소-
    C1-C7-알킬-
    할로-C2-C7-알킬-
    아미노-C2-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
    히드록시-C2-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    시아노-C2-C7-알킬-
    로부터 선택되거나;
    또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    아미노-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    히드록시-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    시아노-C1-C7-알킬-
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R은
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    시아노-
    할로-C1-C7-알콕시-
    니트로
    로부터 선택되고;
    R3은
    (a) -(CH2)p-Y {여기서
    p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
    Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C3-C10-시클로알킬-옥시-
    히드록시-
    할로-C1-C7-알킬-옥시-
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    시아노-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    히드록시-카르보닐-
    -C(O)-NR4'R4 (여기서
    R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
    R4'는 수소로부터 선택되거나,
    또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
    또는
    (b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
    R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
    R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
    또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함);
    또는
    (c) -NR6'R6 (여기서
    R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
    R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
    또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    이는 비치환되거나, 또는
    C1-C7-알킬-
    히드록시-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
    또는
    (d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
    R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
    R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
    로부터 선택되고;
    m은 0-1이고;
    n은 0-1이며;
    단, 6-[5-(2-푸라닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-N2-메틸-N2-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 제외된다.
    <청구항 2>
    제1항에 있어서,
    R1이
    수소-
    클로로-
    플루오로-
    메틸-
    로부터 선택되고;
    R2가
    수소-
    C1-C4-알킬-
    할로-C2-C4-알킬-
    N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
    히드록시-C2-C4-알킬-
    C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
    C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이
    -(CH2)p-Y {여기서
    p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
    Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C3-C10-시클로알킬-옥시-
    히드록시-
    할로-C1-C7-알킬-옥시-
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    -S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬;
    -S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
    시아노-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    히드록시-카르보닐-
    -C(O)-NR4'R4 (여기서
    R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
    R4'는 수소로부터 선택되거나,
    또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨}
    로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이
    -(CH2)p-Y {여기서
    p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
    Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C3-C10-시클로알킬-옥시-
    히드록시-
    할로-C1-C7-알킬-옥시-
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    시아노-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    히드록시-카르보닐-
    -C(O)-NR4'R4 (여기서
    R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
    R4'는 수소로부터 선택되거나,
    또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨}
    로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이
    (b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
    R5는 수소, 벤질, 인다닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥시라닐, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
    R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되거나,
    또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함);
    또는
    (c) -NR6'R6 (여기서
    R6은 수소, 벤질, C3-C10-시클로알킬, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
    R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-로부터 선택되거나,
    또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    이는 비치환되거나, 또는
    C1-C7-알킬-
    히드록시-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
    또는
    (d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
    R5는 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고;
    R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
    로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이
    수소-
    플루오로-
    로부터 선택되고;
    R2가
    수소-
    C1-C4-알킬-
    할로-C2-C4-알킬-
    N,N-디-C1-C2-알킬-아미노-C2-C4-알킬-
    히드록시-C2-C4-알킬-
    C1-C2-알콕시-C2-C4-알킬-
    C3-C6-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    로부터 선택되거나;
    또는
    R1 및 R2가 함께
    -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-
    로부터 선택되고;
    R이
    할로겐-
    C1-C4-알킬-
    할로-C1-C4-알킬-
    C1-C4-알콕시-
    시아노-
    로부터 선택되고;
    R3이
    -(CH2)p-Y {여기서
    p는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
    Y는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    C3-C10-시클로알킬-옥시-
    히드록시-
    할로-C1-C7-알킬-옥시-
    아미노-
    N-C1-C7-알킬-아미노-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-
    시아노-
    C1-C7-알콕시-카르보닐-
    -C(O)-NR4'R4 (여기서
    R4는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고;
    R4'는 수소로부터 선택되거나,
    또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성함)
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨}
    로부터 선택되고;
    m이 0이고;
    n이 0-1인
    화합물.
  8. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 517로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-2-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    6-(5-{4-[(시클로프로필메톡시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-N-메틸-2-N-페닐-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    2-N-(3-플루오로페닐)-6-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[(2R)-1-[(2,2,2-트리플루오로에탄)술포닐]피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{6-[(3,3,3-트리플루오로프로판)술피닐]피리딘-3-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    2-N-메틸-2-N-페닐-6-(5-{4-[(3,3,3-트리플루오로프로폭시)메틸]피페리딘-1-일}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민;
    2-N-메틸-2-N-페닐-6-{5-[1-(프로판-2-술포닐)피페리딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1,3,5-트리아진-2,4-디아민; 및
    N-메틸-N-페닐-6-{5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 의약으로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00341

    상기 식에서,
    R1은
    수소-
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    로부터 선택되고;
    R2는
    수소-
    C1-C7-알킬-
    할로-C2-C7-알킬-
    아미노-C2-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C2-C7-알킬-
    히드록시-C2-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C2-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    시아노-C2-C7-알킬-
    로부터 선택되거나;
    또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 4-7원, 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나, 또는
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    아미노-C1-C7-알킬-
    N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-
    히드록시-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-
    시아노-C1-C7-알킬-
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R은
    할로겐-
    C1-C7-알킬-
    할로-C1-C7-알킬-
    C1-C7-알콕시-
    시아노-
    할로-C1-C7-알콕시-
    니트로;
    -C(O)-O-R' (여기서 R'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택됨);
    -S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-C3-C10-시클로알킬; -S(=O)2-C1-C7-알콕시
    로부터 선택되고;
    R3은
    (a) -L-Y {여기서
    -L-은 직접 결합; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- 또는 -C(O)-NR7-로부터 선택되고,
    여기서 p는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고,
    R7은 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택되고,
    Y는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 스피로시클릴로부터 선택되고, 이는 비치환되거나, 또는
    할로겐-;
    C1-C7-알킬-;
    할로-C1-C7-알킬-;
    할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬; 할로-C1-C7-알킬-옥시-C1-C7-알킬-옥시;
    C1-C7-알콕시-; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-; NC-C1-C7-알콕시-;
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
    C3-C10-시클로알킬-옥시-C1-C7-알킬-;
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-옥시-;
    C3-C10-시클로알킬-옥시-;
    C3-C10-시클로알킬-NR7'-C1-C7-알킬- (여기서 R7'는 수소 및 C1-C7-알킬로부터 선택됨);
    C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
    C2-C7-알케닐; 할로-C2-C7-알케닐;
    히드록시-;
    히드록시-C1-C7-알킬-;
    할로-C1-C7-알킬-옥시-;
    아미노-;
    N-C1-C7-알킬-아미노-;
    N-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
    N-헤테로시클릴-아미노-, N-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
    N-C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬-아미노-;
    N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-; N,N-디-할로-C1-C7-알킬-아미노-;
    N,N-디-헤테로시클릴-아미노-, N,N-디-C3-C10-시클로알킬-아미노- (여기서 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 할로-C1-C7-알킬-옥시, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬 및 C1-C7-알콕시에 의해 임의로 치환됨);
    시아노-; 옥소;
    C1-C7-알콕시-카르보닐-;
    C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-;
    아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시;
    헤테로시클릴;
    헤테로시클릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴-옥시-;
    헤테로시클릴-옥시-C1-C7-알킬-; 아릴-옥시-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴-옥시-C1-C7-알킬-;
    히드록시-카르보닐-;
    -S-할로-C1-C7-알킬; -S-C1-C7-알킬; -S-아릴;
    할로-C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S-C1-C7-알킬;
    -S(=O)2-C1-C7-알킬; -S(=O)2-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)2-아릴; -S(=O)2-헤테로아릴; -S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2-헤테로시클릴;
    할로-C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬-S(=O)2-C1-C7-알킬;
    -S(=O)-C1-C7-알킬; -S(=O)-할로-C1-C7-알킬; -S(=O)-C1-C7-알콕시; -S(=O)-C3-C10-시클로알킬;
    -C(O)-C1-C7-알킬; -C(O)-할로-C1-C7-알킬; -C(O)-C1-C7-알콕시; -C(O)-C3-C10 시클로알킬;
    -C(O)O-C1-C7-알킬; -C(O)O-C3-C10-시클로알킬; -C(O)O-할로-C1-C7-알킬; -C(O)O-C1-C7-알콕시;
    -C(O)-NR4'R4 또는 -NHC(O)-R4 (여기서
    R4는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시로부터 선택되고;
    R4'는 수소로부터 선택되거나;
    또는 R4 및 R4'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 아릴, 아릴-옥시-, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환되고, 상기 아릴은 할로겐, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨};
    또는
    (b) -C(O)-NR5'R5 또는 -C(O)-O-R5 (여기서
    R5 및 R5'는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴; 인단으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-9원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 상기 C3-C10-시클로알킬; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 인단은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬-옥시- 및 히드록시-C1-C7-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
    또는
    (c) -NR6'R6 (여기서
    R6은 수소, C1-C7-알킬로부터 선택되고,
    R6'는 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬 카르보닐-; C3-C10-시클로알킬로부터 선택되거나;
    또는 R6 및 R6'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-7원, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 7-12원, 포화 또는 부분 포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나, 또는
    C1-C7-알킬-, 할로-C1-C7-알킬-, C1-C7-알콕시-, 히드록시- 및 C1-C7-알콕시-카르보닐-
    로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환됨);
    (d) -NR5'-C(O)-R5 (여기서
    R5는 수소, C1-C7-알킬; C3-C10-시클로알킬; C1-C7-알콕시; 할로-C1-C7-알킬; 아릴; 아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C7-알킬-; 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5'는 수소, C1-C7-알킬로부터 선택됨)
    로부터 선택되고;
    m은 0-1이고;
    n은 0-2이고;
    R8은 수소이고, R9는 수소, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 할로-C1-C7-알킬로부터 선택되고;
    여기서 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬; OH에 의해 임의로 치환된다.
  11. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 / 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제, 특히 통증-완화제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물.
  13. 만성 통증 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 하나 이상의 Nav 1.7 매개 장애 또는 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 하나 이상의 Nav 1.7 매개 장애 또는 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 만성 통증의 치료를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 용도.
  18. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 통증의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 장애 또는 질환이 만성 통증, 예컨대 만성 통증의 양성 증상, 예를 들어 감각이상, 이상감각, 통각과민, 이질통 및 자발성 통증 뿐만 아니라 음성 증상, 예를 들어 감각 상실로부터 선택된 것인 방법.
  20. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 Nav 1.7 활성의 조절 방법.
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