KR20130091760A

KR20130091760A - 약물 및 다른 물질의 질내 전달용 장치 및 방법

Info

Publication number: KR20130091760A
Application number: KR1020137006527A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 에프. 카이저; 블라드 지. 오멜; 릴랜드 제이. 프래더; 페스토 데미안
Original assignee: 더 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션
Priority date: 2010-08-20
Filing date: 2011-08-19
Publication date: 2013-08-19
Also published as: BR112013003936A2; MX2013002007A; EP2605779A4; CA2844292A1; EP2605779A2; CN103327985A; RU2013111303A; WO2012024605A3; US20130220337A1; WO2012024605A2

Abstract

본 기술은 지속 기간 동안 수용성 분자 및 거대분자를 제형하기에 어려운 질내 전달에 대해 설계된 질태 장치를 제공한다. 상기 장치는 적어도 하나의 오리피스를 가지며 서방성 제형을 담고 있는 챔버를 포함한다. 그와 같은 제형은 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질을 포함한다. 장치의 제조 및 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

약물 및 다른 물질의 질내 전달용 장치 및 방법 {Devices and Methods for intravaginal delivery of drugs and other substances}

본 기술은, 예를 들면, 질내 장치에 의한 수용성 약물 및 거대분자의 지속 투여를 포함하는, 약물 및 다른 물질의 질내 전달용 장치 및 방법에 관한 것이다.

제한된 범위의 약물 및 다른 물질은 장치 예컨대 질내 고리를 사용하여 질내로 전달될 수 있다. 예를 들면, 몇 개의 상업적으로 이용가능한 질내 고리는 몇 일에 걸쳐 스테로이드 분자의 조절 및 지속 전달을 제공하고 그 고리는 ESTRING, FEMRING, 및 NUVARING를 포함한다. 그와 같은 질내 고리는 저장소 유형 전달 시스템이고, 전달될 물질로 로딩된 폴리머 물질의 코어를 포함한다. 따라서, 그와 같은 전달 시스템으로부터의 물질의 로딩 및 방출은 폴리머 매트릭스에서 물질의 용해도 및 확산에 의존한다. 현재까지, 상업적 질내 고리의 제작에 사용된 폴리머 재료는 소수성 폴리머로 제한되었고; 결과적으로, 현재의 고리는 소수성 물질의 전달로 제한된다. 또한, 폴리머 매트릭스를 통한 물질의 확산은 분자 질량의 물질 및 매트릭스의 다공도에 빈틈없이 의존한다. 그러므로, 또 소수성 폴리머 재료로부터 제작된 저장소 질내 고리의 또 하나의 불리한 점은 거대분자의 전달에 적용가능하지 않다는 것이다.

질내로 전달될 수 있는 물질의 범위를 증가시키기 위한 다양한 전략이 제안되었다. 일 방법에서, 물질의 로딩은, 예를 들면, 질내 고리의 20% w/w 초과로 증가된다. 그와 같은 높은 물질 농도가 외층으로부터 로딩된 물질의 개선된 유동을 제공할 수 있지만, 임의의 물질, 예를 들면, 장치의 코아에 위치한 약물을 낭비한다. 또한, 폴리머 매트릭스 중 높은 농도 약물 또는 다른 물질은 그와 같은 고리의 요구된 기계 특성을 역효과를 줄 수 있고 따라서 전달될 수 있는 물질의 범위를 여전히 제한한다.

또 하나의 전략에서, 수용성 방출 증진제는 질내 고리의 폴리머 매트릭스에 혼입합될 수 있다. 매트릭스로의 물/유체 섭취로 증진제가 방출되고 따라서 매트릭스 다공성이 증가한다. 그러나, 수용성 방출 증진제의 높은 로딩, 예를 들면, 15% 초과가 약물 또는 다른 물질의 방출 속도를 유의미하게 증진시키는데 필요하다. 그와 같은 높은 로딩은 고리의 제조에 문제가 되고 사용 동안 장치의 과도한 팽윤 및 팽창이 일어나고 이로써 장치의 최초 형상 및 크기가 더 이상 유지되지 않는다.

또 하나의 전략에서, 약물 또는 다른 물질을 함유하는 폴리머 삽입물은 고리 표면으로부터 고리로 연장된 구멍에서 밀폐된다. 삽입물이 비의료용 폴리머막에 의해 완전히 둘러싸이기 때문에, 고리의 폴리머는 물질 방출의 속도를 조절한다. 이러한 설계는 침투 조절 기전 (분자 용해 및 그 후의 확산)을 통해 영차속도 또는 거의 영차속도 방출 (일정한 일일 방출)을 생산하기 위해 사용된다. 이 전략에서, 전달될 수 있는 물질의 범위는 물질과 고리 폴리머 매트릭스와의 상용성 및 매트릭스의 제한된 다공도에 의해 여전히 억제된다.

요약

본 기술은 다양한 물질의 서방성 제형의 질내 전달용 장치 및 방법을 제공한다. 본 장치는 제형하기 어려운 수용성 약물 및 거대분자의 전달에 특히 적합하지만, 다른 약물 또는 물질이 또한 사용될 수 있다. 상기 장치는 적어도 하나의 오리피스를 갖는 챔버를 포함한다. 챔버는 서방성 제형을 함유하고, 여기서 제형은 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질을 포함한다. 오리피스는 물의 서방성 제형과의 직접적인 접촉을 허용하기 때문에, 제형은 팽윤되고 조절 방식으로 챔버로부터 추방되고, 본 장치는 종래의 물질-함침 폴리머 질내 장치에 의해 부여진 다양한 제약을 극복한다. 먼저, 물질은 소수성 폴리머를 통해 질 환경에 확산될 필요는 없고, 본 장치는 어떤 유형의 물질과, 그와 같은 물질을 질내로 전달하기 위해 종래에 사용된 폴리머 매트릭스와의 불상용성으로부터 생기는 문제를 제거한다. 또한, 본 장치는 수팽윤성 폴리머, 부형제와의 혼합물, 수팽윤성 폴리머의 압축 및 오리피스의 크기 및 수의 선택을 기반으로 한 물질 방출 속의 최상의 조절을 제공한다.

도 1 및 2 각각은 본 기술에 따른 물질 방출 챔버 (포드)의 설명적인 구현예의 도식을 보여준다.
도 3은 물질 방출 챔버용 구멍들을 보여주는, 본 기술의 질내 고리의 설명적인 구현예를 보여준다.
도 4는, 질내 고리가 2개의 물질 방출 챔버에 로딩된 본 기술의 설명적인 구현예를 보여준다.
도 5는 카라기난 방출의 VFS에의 정량화에 대한 전형적인 교정 곡선을 보여준다.
도 6은 실시예 1의 물질 방출 챔버 (즉, 포드)로부터 누적 아이오타-카라기난의 방출 타입 V (Sigma)를 보여준다. 플롯은 3개의 펠렛으로부터 얻은 평균 방출이다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다.
도 7은 본 기술의 장치의 설명적인 구현예로부터 누적 아이오타-카라기난의 방출 (젤카린 PC379, FMS Biopolymer)을 보여준다. 플롯은 3개의 펠렛으로부터 얻은 평균 방출이다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다.
도 8은 카라기난 방출의 속도에 대한 양이온성 부형제 라이신의 효과를 보여준다. 플롯은 3개의 펠렛으로부터 얻은 평균 방출이다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다.
도 9는 아이오타-카라기난 매트릭스로부터 방출 BSA-FITC를 보여준다. BSA-FITC의 함량은 250 μg/100 mg의 카라기난이다. 플롯은 3개의 펠렛으로부터 얻은 평균 방출이다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다.
도 10은 본 기술의 장치의 설명적인 구현예로부터 아이오타-카라기난의 방출에 대한 압축력의 효과를 보여준다. 플롯은 3개의 펠렛으로부터 얻은 평균 방출이다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다.
도 11은 본 기술의 포드의 설명적인 구현예로부터 카라기난 방출의 속도에 대한 오리피스 크기의 효과를 보여준다. 플롯은 3개의 펠렛으로부터 얻은 평균 방출이다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다.
도 12는, 20 w%의 카보폴을 아이오타-카라기난에 첨가하여 보여진 바와 같이 본 기술의 장치의 설명적인 구현예 카라기난 방출의 속도에 대한 수화시 펠렛 매트릭스의 팽윤 세기의 효과를 보여준다. 플롯은 3개의 펠렛으로부터 얻은 평균 방출이다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다.
도 13은 아이오타-카라기난 매트릭스를 함유하는 본 기술의 포드의 설명적인 구현예로부터 저분자량 수용성 약물의 모델로서 플루오레신의 방출을 보여준다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다. 플롯은 3개의 펠렛으로부터 얻은 평균 방출이다.
도 14는 본 기술의 포드의 설명적인 구현예로부터 카라기난의 방출에 대한 20 wt% 에틸 셀룰로오스의 효과를 보여준다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다. 플롯은 3 펠렛으로부터 얻는 평균 방출이다.
도 15는 3개의 상이한 폴리머 매트릭스를 사용하는 본 기술의 장치의 설명적인 구현예로부터 TAMRA-인슐린의 누적 방출을 보여주는 그래프이다: 아이오타-카라기난, 하이드록시 에틸 셀룰로오스 (HEC) 및 하이드록시 프로필 셀롤루오스 (HPC). 각각의 포드는 아이오타-카라기난, HEC 및 HPC에서 1.0 wt% TAMRA-인슐린의 100 mg 펠렛을 갖는 2개의 1.5 mm 직경 방출 오리피스를 함유한다. 방출 조건: 37℃, 25 mM 아세테이트 버퍼 중 80 rpm, pH 4.2. (N=3, 평균 ± 표준편차).
도 16은 3 상이한 분자량 HPC를 사용하는 본 기술의 장치의 설명적인 구현예에서 HPC 매트릭스로부터 TAMRA-인슐린의 누적 방출을 보여주는 그래프이다. 각각의 포드는 Klucel HPC, LF, JF 또는 GF Pharm에서 1.0 wt% TAMRA-인슐린의 100 mg 펠렛을 갖는 2개의 1.5 mm 직경 방출 오리피스를 함유한다. 방출 조건: 37℃, 25 mM 아세테이트 버퍼 중 80 rpm, pH 4.2. (N=3, 평균 ± 표준편차).
도 17은 본 기술의 장치의 설명적인 구현예에서 HPC 매트릭스로부터의 로다민-B 덱스트란의 일일 방출을 보여주는 그래프이다. 각각의 포드는 Klucel HPC GF Pharm에서 1.0 wt% 로다민-B 덱스트란의 100 mg 펠렛을 갖는 2개의 1.5 mm 직경 방출 오리피스를 함유한다. 방출 조건: 37℃, 25 mM 아세테이트 버퍼 중 80 rpm, pH 4.2. (N=3, 평균 ± 표준편차).

상세한 설명

하기 상세한 설명에서, 그의 일부를 형성하는 수반되는 도면들을 참조한다. 상세한 설명, 도면, 및 청구범위에 기재된 설명적인 구현예는 제한인 것으로 의미되지 않는다. 다른 구현예가 본원에 제공된 유지의 정신 또는 범위를 벗어나지 않으면서 이용될 수 있고 다른 변화가 만들어 질 수 있다.

본 기술은 질내로 물질, 예컨대 약물의 서방성을 위한 장치 및 방법을 제공한다. 특히, 본 기술의 질내 장치는 수용성 약물 및 거대분자에 질내로 전달될 수 있는 약물 유형의 범위를 확장한다. 따라서, 일 측면에서, 본 기술은 적어도 하나의 오리피스를 갖는 챔버 (또한 본원에서 포드로 칭함)를 포함하는 질내 장치를 제공한다. 챔버는 서방성 제형을 함유하고, 여기서 제형은 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질을 포함한다. "서방성 제형"이란, 1시간 이상의 기간에 걸처 방출되는 질내 투여가능 물질의 제형을 의미한다. 일부 구현예들에서, 물질의 서방성은 하기의 과정에 걸쳐 일어난다: 적어도 2, 적어도 4, 적어도 6, 적어도 8, 적어도 12, 적어도 18 또는 적어도 24 시간. 다른 구현예들에서, 물질의 서방성은 하기의 과정에 걸쳐 일어난다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 10, 적어도 20 또는 적어도 30 일 또는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3 또는 적어도 4 주의 과정에 걸쳐, 또는 심지어 1, 2 또는 3 개월.

질내 장치에 사용될 수 있는 수팽윤성 폴리머는 물과 접촉시 팽윤하는 임의의 생체적합성 폴리머, 예를 들면, 음이온성 또는 양이온성 폴리머 (쯔비터이온 포함) 또는 비이온성 수용성 폴리머를 포함한다. 그와 같은 폴리머는 비제한적으로 카라기난, 폴리아크릴산, 폴리비닐 비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 또는 하이드록실 에틸셀룰로오스를 포함하고, 그 분자량은 10,000 내지 1,000,000이다. 그와 같은 폴리머의 분자량의 예는 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000, 75,000, 100,000, 150,000, 200,000, 300,000, 500,000, 750,000, 1,000,000 및 이들 값들의 임의의 2개 사이 및 그것을 포함하는 범위를 포함한다. 본 질내 장치로부터의 물질의 방출 속도는 수팽윤성 폴리머의 팽윤 속도를 조절하여 조절될 수 있다. 따라서 조절 방출 속도에 대한 하나의 방식은 상이한 팽윤 속도를 갖는 수팽윤성 폴리머의 선택을 통해서이다. 따라서, 예를 들면, 람다 카라기난, 아이오타 카라기난, 카파 카라기난 또는 그의 임의의 2개 이상의 혼합물은 방출 속도를 조정하기 위해 수팽윤성 폴리머로서 사용될 수 있다 (참고, 예를 들면, 도 7 및 8).

방출 속도는 부형제의 서방성 제형에의 첨가에 의해 추가로 조절될 수 있다. 원하는 효과에 따라, 부형제는 제형 동일한 제형의 방출 속도를 증가, 감소 또는 남길 수 있다. 적당한 부형제는 셀롤루오스, 크산탄 검, 아미노산, 및 글루코사민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것들을 비제한적으로 포함한다. 예를 들면, 부형제는 라이신, 히스티딘, 또는 아르기닌으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예들에서, 부형제는 에틸 셀룰로오스이다. 양이온성 부형제 예컨대 라이신 또는 아르기닌은 방출 속도를 느리게 하기 위해 첨가될 수 있다 (참고, 예를 들면, 도 8). 일부 구현예들에서, 약 0.5 wt% 내지 약 60 wt% (서방성 제형의 총중량을 기준으로 함)의 양이온 부형제가 서방성 제형에 첨가된다. 다른 구현예들에서 양이온성 부형제 범위는 서방성 제형의 약 1 wt%, 약 5 wt% 또는 약 10 wt% 내지 약 50 wt%, 약 20 wt% 내지 약 50 wt% 또는 약 20 wt% 내지 약 40 wt% 이다.

방출 속도는 서방성 제형의 펠렛으로의 압축에 의해 또한 조절될 수 있다. 도 10에서 보여진 바와 같이, 압축 압력이 높으면 방출 속도는 더 낮게 된다. 따라서, 일부 구현예들에서, 펠렛은 약 0.1 톤/인치² (T) 내지 약 10 T, 또는 약 0. 5 T 내지 약 1 T, 약 2 T, 약 3 T, 약 4 T, 약 5 T, 약 6　T, 약 8 T 및 이들 값들의 임의의 2개 사이 및 그것을 포함하는 범위의 힘으로 압축될 수 있다.

본 기술의 질내 장치에서, 서방성 제형은 적어도 하나의 오리피스를 갖는 챔버 (즉, 포드) 내에 담긴다. "오리피스"란, 서방성 제형이 폴리머 배리어를 통해 확산되지 않고 질 환경에 직접적으로 통과될 수 있는 구멍을 의미한다. 챔버는, 제형이 통과하는 오리피스(들)를 제외하고 밀폐된다. 오리피스는 충분한 양의 물이 챔버에 통과하고 수팽윤성 폴리머를 팽윤시키도록 충분히 커야 한다. 오리피스는, 예를 들면, 일, 주 또는 개월의 원하는 기간에 걸쳐 방출되도록 또한 충분히 작아야 한다. 오리피스는 원형, 사각형 또는 다각형을 비제한적으로 포함하는 임의의 적당한 형상일 가질 수 있다. 설명적인 구현예에서, 챔버는 직경이 약 0.1 mm 내지 약 4 mm인 단일 오리피스를 갖는다. 다른 구현예들에서, 오리피스는 2, 3, 4, 5 또는 그 초과 개의 오리피스를 갖는다. 일부 구현예들에서, 오리피스(들)은 직경 약 0.5 mm 내지 약 4 mm, 약 1 내지 약 4 mm, 약 1 내지 약 3 mm 또는 약 1 내지 약 2 mm 직경을 갖는다.

본 기술의 포드의 크기 및 형상은 변할 수 있지만 전형적으로 50 내지 500 mg의 서방성 제형을 보유하도록 설계된다. 일부 구현예들에서 포드는 원통형이다. 그와 같은 포드는 약 3 내지 약 15 mm의 직경 및 약 1 내지 약 10 mm의 높이를 가질 수 있다. 일부 구현예들에서 직경 범위는 약 5 내지 약 10 mm이고 높이 범위는 약 2 내지 약 7 mm이다. 또 하나의 구현예에서 포드는 질내 장치의 동일한 곡률로 만들어진 고형 물체이다. 또 하나의 구현예에서 포드는 탐폰과 같이 형상화된다.

만들어 지는 재료 포드는 변할 수 있지만 의학적으로 허용가능한 폴리머는 폴리프로필렌, 나일론, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리카르보네이트 및 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌 (ABS)을 포함한다. 대안적인 재료는 의학적으로 허용가능한 금속, 예를 들면 스테인레스강을 포함한다.

다양한 질내 장치는 비제한적으로 질내 고리, 탐폰 또는 페서리를 포함하는 본원에 기재된 포드와 합쳐질 수 있다. 질내 장치는 1개 또는 2개 또는 그 초과의 챔버를 포함할 수 있고, 각각은 오리피스를 포함하고 각각은 서방성 제형을 함유한다. 장치가 2개 이상의 그와 같은 챔버 (예를 들면, 2 내지 3, 4, 5 또는 6)를 포함하는 경우, 각각은 동일한 서방성 제형 또는 하나 이상의 상이한 서방성 제형을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 질내 장치는 2 또는 3개의 챔버를 포함하고, 각각은 오리피스를 포함하고 서방성 제형을 함유한다.

일부 구현예들에서 질내 장치는 질내 고리이다. 그와 같은 고리는 열경화성물질 또는 열가소성물질인 엘라스토머로부터 만들어질 수 있다. 열가소성물질은 비제한적으로 폴리우레탄 및 에틸렌 비닐 아세테이트를 포함한다. 열경화성물질은 비제한적으로 실리콘 폴리머의 부류를 포함한다. 질내 고리는 또는 임의의 2개 이상 폴리머의 혼합물로부터 만들어 질 수 있다. 질내 고리는 그와 같은 제1 물질과 동일 또는 상이한 제2 질내 투여가능 물질을 포함할 수 있다. 제2 질내 투여가능 물질은 예를 들면, 적어도 하나의 오리피스를 가지며 제2 수팽윤가능 폴리머를 포함하는 서방성 제형을 담고 있는 제2 챔버 (또는 2개 이상 추가 그와 같은 챔버에) 로딩될 수 있다.

대안적으로, 제2 질내 투여가능 물질은 고리 자체 상에 로딩될 수 있다. 이 경우에 물질은 장치의 코아를 둘러싸는 속도 조절 덮개를 갖는 고리의 하나 이상의 세그먼에 남을 수 있다 (참고, 예를 들면, van Laarhoven, H., et al. (2004) Pharm Res 21, 1811-1817; van Laarhoven, J. A. (2005) Physical-Chemical Aspects of a Coaxial Sustained Release Device Based on Poly-EVA. in Pharmaceutics, University of Utrecht; van Laarhoven, J. A., et al. (2002) J Control Release 82, 309-317; van Laarhoven, J. A., et al. (2002) Int J Pharm 232, 163-173). 그와 같은 덮개는 물질의 확산 속도를 조절하는 것으로 공지된 폴리머막으로부터 제작되고, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머는 약물의 방출 속도를 조절하기 위해 약물 로딩된 코아를 코팅하기 위해 사용될 수 있다. 다른 폴리머 예컨대 결정성 폴리우레탄은 또한 속도 조절 덮개로서 사용될 수 있다. 대안적으로 실리콘은 공지된 에스트로겐 대체 질내 고리: ESTRING 및 FEMRING에서와 같이 코아 및 덮개 물질로서 사용될 수 있다.

본 장치의 일부 구현예들에서, 서방성 제형은 생체내 및/또는 질내 모사 유체의 존재에서 수팽윤성 폴리머를 적어도 7 일, 적어도 14 일, 또는 적어도 30 일 동안 방출하기 위해 제형된다.

본 기술의 서방성 제형은 다양한 질내 투여가능 물질과 함께 제형된다. 그와 같은 물질은 질 환경과 상용성이 있고 생물학적 활성 물질, 예컨대 비타민 및 약물, 뿐만 아니라 생물학적 불활성 물질 예컨대 특정 부형제를 포하한다. 약물은 질에서 국소로 유용하고/거나 및/또는 대상체에서 전신 효과를 발휘하기 위해 질 막을 가로지를 수 있는 임의의 것일 수 있다. 본 장치는 수용성 약물 (예를 들면, 생리적 pH 및 온도에서 적어도 0.1 mg/mL 수용해도를 갖는 것들) 또는 거대분자를 전달하는데 특히 유용하다. 일부 구현예들에서, 수용성 약물은 적어도 0.2, 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 5 또는 적어도 10 mg/mL의 수용해도를 갖는다. 부형제는 약물 또는 다른 물질과 함께 제형될 수 있거나 단독으로 제형될 수 있고 비제한적으로, 상기에 기재된 것들 뿐만 아니라 아미노산, 붕해제, 윤활제, 담체, 표면활성제, 방향제, 등을 포함한다.

질내 투여가능 물질은 질내 투여가능한 약물 예컨대 자궁경부 마취제, 피임제, 항자궁내막증 약물, 에스트로겐 수용체 조절인자, 조기 산통 약물, 과민성 방광 약물, 아침병 약물, 골다공증 약물, 항균제, 백신 등을 포함한다. 따라서, 유용한 질내 투여가능 물질은 비제한적으로 하기를 포함한다: 자궁경부 마취제, 예컨대 리도카인, 피임제 예컨대 17a-에티닐-레본게스트렐-17b-하이드록시-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온, 에스트라디올, 에토노게스트렐, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 네스토론, 노르에틴드론, 프로게스테론, 에스트로겐 수용체 조절인자 예컨대 RU-486, 안티-자궁내막증 약물 예컨대 테르부탈린, 항바이러스제 예컨대, 아사이클로비르, 및 간시클로비르, 혈류 증가 약물 예컨대 실데나필, 분만 유도 약물 예컨대 미소프로스톨, 조기 산통 약물 예컨대 인도메타신, 과민성 방광 약물 예컨대 옥시부티닌, 아침병 약물 예컨대 부로모크립틴, 골다공증 약물 예컨대 인간 부갑상선 호르몬, 질 건조용 약물 및/또는 물질 예컨대 글리세롤 및/또는 다른 윤활 또는 수화 물질, 슈도바리온 예컨대 HPV, HIV 및 HSV 슈도바리온 및 항원 및/또는 다른 이뮤노겐 및 그의 임의의 2개 이상의 조합.

질내 투여가능 물질은 항균제 예컨대 항바이러스, 항진균 또는 항균 약물을 포함할 수 있다. 예를 들면 약물은 설페이트화 다당류 또는 폴리아미도피롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 안티-인간 유두종일 수 있다. 일부 구현예들에서, 람다 카라기난, 카파 카라기난, 아이오타 카라기난, 폴리피롤 및 그의 임의의 2개 이상의 조합이 사용될 수 있다. 또 하나의 예에서, 약물은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 인테그라제 억제제, 프로테아제 억제제 및 HIV 유입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 안티-HIV 제제일 수 있다. 일부 구현예들에서, 비-뉴클레오사이드 역-전사효소 억제제는 다피비린이고 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 테노포비르이다. 다른 구현예들에서, 물질은 하기로부터 선택된다: 1-(사이클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로펜테닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(4-벤조일-2,2-디메틸피페라진-1-일)-2-(3H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄-1,2-디온, 또는 19-노르에틴드론, AMD-3100, BMS-806 카라기난, CD4-IgG2, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 셀롤루오스 설페이트, 다피라빈, 덱스트린-2-설페이트, 에파비렌즈, 에트라비린 (TMC-125), mAb 2G12, mAb b12, Merck 167, 노녹시놀-9, 식물성 렉틴, 폴리 나프탈렌 설페이트, 폴리설포-스티렌, PRO2000, PSC-Rantes, 릴피비린 (TMC-278), 테노포비르, TMC-125, UC-781, 에파비렌즈, 비라뮨, 에트라비린 (TMC-125), 릴피비린 (TMC-278), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, MIV170, MIV150, 및 PIE-12 삼량체.

본 장치에 의해 전달될 수 있는 거대분자는 하기를 포함한다: 설페이트화 다당류 (예를 들면, 카라기난 예컨대 람다 카라기난, 아이오타 카라기난, 및/또는 카파 카라기난), 단백질 (예를 들면, 인슐린, HIV-1 엔빌로프 단백질, HSV 엔빌로프 단백질, 및 치료 항체), 폴리아크릴산, 및 카보폴, 뿐만 아니라 폴리피롤 (예를 들면, K. S. Crowley et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 1565-1570에서 기재된 것들). 일부 구현예들에서, 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질은 예를 들면, 카라기난 또는 카라기난의 혼합물과 같은 동일한 것이다.

일부 구현예들에서, 질내 투여가능 물질은 설페이트화 다당류이고 상기 제2 질내 투여가능 물질은 항-바이러스제 또는 피임제로부터 선택된다. 예를 들면, 질내 투여가능 물질은 카라기난일 수 있고, 제2 질내 투여가능 물질은 피임제의 조절 방출을 허용하는 덮개에 의해 둘러싸인 질내 고리의 하나 이상의 세그먼트에 채워지는 피임제일 수 있다.

또 하나의 측면에서, 본 기술은 본 장치를 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 서방성 제형을 질내 장치의 챔버로 채우는 것을 포함하고, 여기서 상기 챔버는 적어도 하나의 오리피스를 가지며 상기 서방성 제형은 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질 (예컨대 질내 투여가능한 약물)을 포함한다. 방법은 본원에서 기재된 하나 이상의 부형제에 임의 혼합된 수팽윤성 폴리머 및 물질의 입자를 펠렛으로 압축하여 펠렛을 질내 장치의 챔버로 채우는 것을 포함할 수 있다. 수팽윤가능 폴리머의 입자는 압축 전에 약 200 μM 내지 약 80 μM의 메쉬 크기를 갖는 체를 통과할 수 있다. 입자는 약 0.5 T 내지 약 6 T의 압력 (또는 본원에 기재된 다른 압력)에서 압축되어 펠렛을 형성할 수 있다. 본 방법에 사용된 수팽윤성 폴리머는 본원에 기재된 임의의 그와 같은 폴리머, 예컨대 카라기난을 포함한다.

또 하나의 측면에서, 본 장치를 사용하여 서방성 제형을 투여하는 방법을 제공한다. 본 방법은 적어도 하나의 오리피스를 가지며 서방성 제형을 담고 있는 챔버를 포함하는 질내 장치로부터 물질을 방출하는 것을 포함하고, 여기서 상기 제형은 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질을 포함하는. 본원에서 기재된 임의의 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질이 본 방법에서 사용될 수 있다.

실시예

실시예 1: 포드 구축

포드를 2개의 방법으로 구축했다.

방법 1A. 일 방법에서, 200 ul 피펫 팁을 사용하여 포드를 제작했다. 이 방법의 도식은 도 1에서 그려져 있다. 포드의 바닥을 0.5 mm 두께 폴리프로필렌 시트로 제작했다. 다양한 직경의 하나 이상의 방출 오리피스를 각각의 포드의 바닥에 구멍을 뚫었다. 바닥은 포드에 단단히 고정되었다. 펠렛을 바닥 위에 놓고 용융 폴리스티렌으로 뚜껑을 씌었다(밀폐). 완성된 포드는 대략 9 mm 직경 및 6 mm 높이이고, 수팽윤성 폴리머를 포함하는 50-400 mg의 제형의 압출된 펠렛을 보유한다.

방법 1B. 또 하나의 방법에서, 공업적 제작용 원형을, 임의의 적당한 생체적합성 폴리머 예컨대 폴리우레탄, 폴리스티렌 또는 실리콘을 사용하는 사출 성형으로 생산했다. 바닥에서 오리피스를 갖는 포드의 챔버를 3D 인쇄로 제작했다. 펠렛을 용기에 넣고 동일한 물질의 뚜껑으로 밀폐했다. 뚜껑을 에폭시 접착제 또는 시아노아크릴레이트 접착제로 안정하게 했다. 이 방법으로 생산된 포드의 도식은 도 2에 그려져 있다. 완성된 포드은 대략 7.3 mm 직경 및 5 mm 높이이고, 수팽윤성 폴리머를 포함하는 물질 제형의 50-400 mg의 압축된 펠렛을 보유한다.

도 3은 포드를 보유하도록 설계된 2개의 구멍이 있는 질내 고리의 도식적 도면을 보여준다. 도 4는 이 실시예의 절차에 따라 생산된, 포드가 있는 질내 고리의 사진을 보여준다.

방법 1C. 추가 방법에서, 원형 포드 및 뚜껑을 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌 (ABS)에서 선반으로 제작했다. 펠렛을 용기에 넣고 ABS 접착제를 사용하여 안정해진 뚜껑으로 밀폐했다. 완성된 포드는 측면에 드릴로 만든 구멍과 함께 대략 8.0 mm 직경 및 10-20 mm 높이이고, 수팽윤성 폴리머를 포함하는 50-400 mg의 약물 제형의 압축된 펠렛을 보유한다.

실시예 2: 모사 질액 ( VFS )에서 카라기난 및 다른 화합물의 정량화에 대한 일반적인 절차

카라기난을, Soedjak (Anal. Chem. 1994, 66, 4514)에 의해 기재된 바와 같이 본질적으로 메틸렌 블루를 기반으로 한 비색계 검정을 사용하여 정량화했다. 메틸렌 블루는 카라기난과 상호작용하여 저농도의 반응물에서 수용성 이염 착물을 형성했다. 착화로 청색에서 보라색으로 염료에서 색상 변화가 있다. 660 nm에서의 흡광도 변화를 사용하여 카라기난의 농도를 측정했다.

교정 곡선을 VFS에서 카라기난 농도의 범위 (3-50 μg/mL)에 대해 산출했다. 간단히 말해서, 농도 50 μg/mL에서의 VFS 중 카라기난의 모액을 제조했다. 1.5의 단계를 갖는 6번의 연속 희석을 수행하여 하기 농도를 갖는 표준 용액을 얻었다: 50 μg/mL, 33.3 μg/mL, 22.2 μg/mL, 14.8 μg/mL, 14.8 μg/mL, 9.8 μg/mL, 6.5 μg/mL. 100 μL의 표준 용액을 96개의 플레이트의 웰들에 첨가했다. 농도 0.2 mg/mL에서 DDI 물 중 메틸렌 블루의 10 μL의 용액을, 카라기난의 용액을 갖는 웰들에 첨가했다. 플레이트를 플레이트 리더에 두고 660 nm에서의 흡광도를 측정했다. 이들 측정을 사용하여 교정 곡선을 산출했다. OriginPro 8 소프트웨어을 사용하여 핏팅을 수행하고 데이타를 분석했다. 전형적인 교정 곡선은 도 5에서 보여진다.

VFS을 하기에 있는 절차에 따라 제조했다: Owen DN, Katz DF Contraception 1999 Feb;59(2):91-5. 구체적으로, 1 리터의 모사액은 하기 성분을 함유했다 (그램 중량): NaCl, 3.51; KOH, 1.40; Ca(OH)₂, 0.222; 소혈청 알부민, 0.018; 락트산, 2.00; 아세트산, 1.00; 글리세롤, 0.16; 우레아, 0.4; 글루코오스, 5.0.

실시예 3: 포드로부터 아이오타-카라기난의 방출.

분말 형태의 이오타-카라기난 타입 V (Sigma) 및 아이오타-카라기난 (젤카린 PC379, FMS Biopolymer)을 직접적으로 2T에서 20초 동안 압축했다. 아이오타-카라기난 타입 V(Sigma)로부터의 펠렛을 실시예 1(제1 방법)의 포드에 1.5 mm의 방출 오리피스로 쌓았다. 아이오타-카라기난 (젤카린 PC379, FMS Biopolymer)로부터의 펠렛을 실시예 1(제2 방법)의 포드에 1.5 mm의 방출 오리피스로 쌓았다. 방출을 회전식 진탕기에서 90 rpm에서 진탕시 37℃의 10 mL의 VSF에서 평가했다. 도 6에서 나타낸 지정된 시간 간격에서 모든 유체를 매일 새로운 유체로 대체했다.

아이오타 카라기난의 방출을 실시예 2의 절차에 따라 정량화했다. 도 6은 아이오타-카라기난 타입 V(Sigma)의 누적 방출 프로파일을 보여주고 도 7은 아이오타-카라기난 (젤카린 PC379, FMS Biopolymer)의 누적 방출 프로파일을 보여준다.

실시예 4: 람다-카라기난 방출의 속도에 대한 양이온성 부형제 라이신의 효과

분말 형태의 라이신 (Sigma)을 분말화된 람다-카라기난 (Viscarin GP109 NF, FMC Biopolymer)에 20 wt% 및 50 wt%로 첨가했다. 이것들을 모르타르에서 혼합하고 펠렛으로 압축했다. 펠렛의 중량은 100 mg의 카라기난/펠렛 기준으로 20 wt% 라이신에 대해 120 mg 및 50 wt% 라이신에 대해 150 mg였다. 압축을 2T에서 20초 동안 행했다. 펠렛을 실시예 1(제1 방법)의 포드에 1.5 mm의 방출 오리피스로 쌓았다. 방출을 회전식 진탕기에서 90 rpm에서 진탕시 37℃의 10 mL의 VSF에서 평가했다. 도 8 에서 나타낸 지정된 시간 간격에서, 모든 유체를 새로운 유체로 대체했다. 라이신의 존재에서의 카라기난의 방출을 실시예 2의 절차를 사용하여 정량화하고; 누적 방출 프로파일은 도 8에서 보여진다.

실시예 5: 아이오타-카라기난 매트릭스로부터의 BSA-FITC의 방출.

플루오레신 이소티오시아네이트 (FITC) 표지된 소혈청 알부민 (BSA) (1 mg)을 모르타르 및 막자에서 400 mg 아이오타-카라기난 (젤카린 PC 379, FMS Biopolymer Inc.와 혼합했다. 펠렛을 100 mg의 혼합물로부터 2T에서 20초 동안 압축으로 형성했다. 펠렛을 실시예 1(제1 방법)의 포드에 1.5 mm의 방출 오리피스로 쌓았다. 방출을 회전식 진탕기에서 90 rpm에서 진탕시 37℃의 10 mL의 VSF에서 평가했다. 지정된 시간 간격에서 모든 유체를 새로운 VFS로 대체했다. 카라기난의 방출을 실시예 2의 절차를 사용하여 정량화하고; 누적 방출 프로파일은 도 9에서 보여진다. 혼합물 (50 mg)을 사용하여 방출 매질에서 BSA-FITC의 정량화에 대한 교정 곡성을 산출하도록 용액을 제조했다. 488 nm의 여기에서 및 520의 방출에서 형광의 세기를 사용하여 분석용 수집 용액에서 BSA-FITC의 농도를 측정했다.

실시예 6: 아이오타-카라기난의 방출에 대한 압축력의 효과

아이오타-카라기난 (젤카린 PC379, FMS Biopolymer)을 직접적으로 0.5T에서 및 2T 20초 동안 압축했다. 펠렛을 실험 포드 (그의 설계를 보여주는 도 1)에 1.5 mm의 방출 오리피스로 쌓았다. 방출을 회전식 진탕기에서 90 rpm에서 진탕시 37℃의 10 mL의 VSF에서 평가했다. 지정된 시간 간격에서 모든 유체를 새로운 VFS로 대체했다. 카라기난의 방출을 실시예 2의 절차를 사용하여 정량화하고; 누적 방출 프로파일은 도 10에서 보여진다.

실시예 7: 카라기난 방출의 속도에 대한 방출 오리피스 크기의 효과

아이오타-카라기난 (젤카린 NF 379, FMS Biopolymer) (100 mg)을 2T에서 20초 동안 펠렛으로 압축했다. 펠렛을 실시예 1 (제1 방법)에서의 같은 포드에 다양한 방출 오리피스 (1.1, 1.5, 1.7, 및 2 mm)로 쌓았다. 방출을 회전식 진탕기에서 90 rpm에서 진탕시 37℃의 10 mL의 VSF에서 평가했다. 지정된 시간 간격에서 모든 유체를 새로운 VFS로 대체했다. 카라기난의 방출을 실시예 2의 절차를 사용하여 정량화하고; 누적 방출 프로파일은 도 11에서 보여진다

실시예 8: 카라기난 방출 속도에 대한 겔 매트릭스의 팽윤 세기의 효과

총 질량의 아이오타-카라기난 (젤카린 NF 379, FMS Biopolymer) 및 카보폴 974P NF (Noveon) 20 wt%을 이중 탈이온수로 습식 과립화했다. 얻을 질량을 40C에서 밤새 동안 건조시켰다. 막자 및 모르타르로 밀링한 후 120 mg 펠렛을 2T에서 20초 동안 압축했다. 펠렛을 실험 포드 (그의 설계를 보여주는 도 1)에 1.5 mm의 방출 오리피스로 쌓았다. 방출을 회전식 진탕기에서 90 rpm에서 진탕시 37℃의 10 mL의 VSF에서 평가했다. 지정된 시간 간격에서 모든 유체를 새로운 VFS로 대체했다. 카라기난의 방출을 실시예 2의 절차를 사용하여 정량화하고; 누적 방출 프로파일은 도 12에서 보여진다. 이 결과는, 카보폴의 카라기난 펠렛에의 첨가로 수화시 높은 팽윤비의 펠렛을 얻는다는 것을 보여준다.

실시예 9: 아이오타-카라기난 매트릭스로부터의 약물 방출의 저분자량 모델로서 플루오레신의 방출.

플루오레신 (1.5 wt%)을 모르타르 및 막자에서 아이오타-카라기난 (젤카린 PC 379, FMS Biopolymer Inc.)과 혼합했다. 펠렛을 100 mg의 혼합물로부터 2T에서 20초 동안 압축으로 형성했다. 펠렛을 실시예 1(제1 방법)의 포드에 1.5 mm의 방출 오리피스로 쌓았다. 방출을 회전식 진탕기에서 90 rpm에서 진탕시 37℃의 10 mL의 VSF에서 평가했다. 지정된 시간 간격에서 플루오레신 방출을 보여주는 플롯 (도 13) 상에서 나타낸 모든 유체를 새로운 VFS로 대체했다. 플루오레신의 방출을 기재된 이하 절차에 따라 정량화했다. 플루오레신 및 카라기난 (50 mg)의 혼합물을 사용하여 방출 매질에서 플루오레신의 정량화에 대한 교정 곡선을 산출하도록 용액을 제조했다. 488 nm의 여기 및 520의 방출에서 형광의 세기를 사용하여 플루오레신 농도를 측정했다.

실시예 10: 아이오타-카라기난의 방출에 대한 에틸 셀룰로오스의 효과

총질량의 아이오타-카라기난 (젤카린 NF 379, FMS Biopolymer) 및 에틸 셀룰로오스 (Aldrich) 20 wt%를 에탄올로 습식 과립화했다. 수득한 혼합물을 40℃에서 밤새 건조시켰다. 막자 및 모르타르로 밀링한 후, 120 mg 펠렛을 압축된 2T에서 20초 동안. 펠렛을 실시예 1(제1 방법)의 포드에 1.5 mm의 방출 오리피스로 쌓았다. 방출을 회전식 진탕기에서 90 rpm에서 진탕시 37℃의 10 mL의 VSF에서 평가했다. 지정된 시간 간격에서 모든 유체를 새로운 VFS로 대체했다. 카라기난의 방출을 실시예 2의 절차를 사용하여 정량화하고; 누적 방출 프로파일은 도 14에서 보여진다.

실시예 3-10의 결과는 표 1 뿐만 아니라 동일한 절차에 따른 추가 실시예에서 요약된다.

표 1

실시예 #11: 아이오타 - 카라기난 , HPC 및 HEC 매트릭스로부터 TAMRA -인슐린의 방출

TAMRA-인슐린 (TAMRA, 또한 TAMRA-SE, 5/6-카복시-테트라메틸-로다민 석신이미딜 에스테르)을, 1 wt%에서 TissueLyser (Qiagen)와 함께 아이오타-카라기난 (젤카린 NF 379, FMS Biopolymer), 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC, Natrusol 250 HX) 및 하이드록시프로필 셀롤루오스 (Klucel HPC, GF Pharm)와 혼합했다. 100 mg 펠렛을 2 T에서 20초 동안 직접 압축으로 만들었다. 펠렛을 실시예 1 (방법 1C)에서와 같은 모두에 2개의 1.5 mm 직경 방출 오리피스로 쌓았다. 완성된 포드는 대략 5.0 mm 직경 및 12 mm 높이. 방출을, 회전식 진탕기에서 80 rpm에서 진탕시 5 mL의 25 mM 아세테이트 버퍼 (pH 4.2) 37℃에서 평가했다. 방출 매질을 매일 대체했다. TAMRA-인슐린/팽윤 폴리머 혼합물을 사용하여 방출 매질에서 TAMRA-인슐린의 정량화에 대한 교정 곡선을 산출하기 위해 용액을 제조했다. 540 nm 620 nm 각각의 여기 및 방출 파장을 사용하여, 농도 TAMRA-인슐린를 측정했다. 누적 방출 프로파일은 도 15에서 보여진다.

실시예 #12: HPC 매트릭스로부터 TAMRA-인슐린의 방출에 대한 팽윤 폴리머 분자량의 효과

TAMRA-인슐린을, 3 분 동안 30 Hz에서 3개의 상이한 분자량 HPCs (Klucel HPC; 중량 평균 분자량 95,000, 140,000, 및 370,000 각각을 갖는 LF, JF 및 GF Pharm)과 1 wt%에서 TissueLyser (Qiagen)을 사용하여 혼합했다. 100 mg 펠렛을 2 T에서 20초 동안 직접 압축으로 만들었다. 펠렛을 실시예 1 (방법 1C) 에서와 같은 포드에 2개의 1.5 mm 방출 오리피스로 쌓았다. 완성된 포드는 대략 5.0 mm 직경 및 12 mm 높이이다. 방출을 회전식 진탕기에서 80 rpm에서 진탕시 5 mL의 25 mM 아세테이트 버퍼 (pH 4.2)에서 37℃에서 평가했다. 방출 매질을 매일 대체했다. TAMRA-인슐린/팽윤 폴리머 혼합물을 사용하여 방출 매질에서 TAMRA-인슐린의 정량화에 대한 교정 곡선을 산출하기 위해 용액을 제조했다. 540 nm 620 nm 각각의 여기 및 방출 파장을 사용하여 TAMRA-인슐린의 농도를 측정했다. 누적 방출 프로파일은 도 16에서 보여진다.

실시예 #13: 토끼 모델에서 로다민-B 덱스트란의 방출

로다민-B 덱스트란 (10 kDa)을 1.0 wt%에서 TissueLyser (Qiagen)와 함께 HPC (Klucel HPC, GF Pharm)와 혼합했다. 100 mg 펠렛을 압축 2 T에서 20초 동안 직접 압축으로 만들었다. 펠렛을 실시예 1 (방법 1C) 에서의 같은 포도에 2개의 1.5 mm 방출 오리피스로 쌓았다. 완성된 포드는 대략 5.0 mm 직경 및 12 mm 높이이다. 시험관내 방출을, 37℃에서 회전식 진탕기에서 80 rpm에서 진탕시 5 mL의 25 mM 아세테이트 버퍼 (pH 4.2) 및 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (pH 7.4)에서 평가했다. 시험관내 방출 매질을 매일 대체했다. 생체내 방출을 토끼 질 모델에서 평가했다. The 로다민-B 덱스트란/팽윤 폴리머 혼합물을 사용하여 방출 매질에서 로다민-B 덱스트란의 정량화에 대한 교번 곡선을 산출하기 위해 용액을 제조했다. 540 nm 620 nm 각각의 여기 및 방출 파장을 사용하여 로다민-B 덱스트란의 농도를 측정했다. 방출 후의 펠렛 질량을 개방 포드를 절단하고 잔여 펠렛을 물로 추출하고 동결건조기 상에서 용액을 건조하여 측정했다. 일일 시험관내 방출은 도 17에서 보여진다. 10 일 후의 펠렛 질량 손실은 시험관내 48.2 ± 1.9 mg, 및 생체내에서 31.0 ± 0.1 mg였다.

표 2: 실시예 11-13로부터의 요약 결과.

균등론

본 개시내용은 본원에 기재된 특정한 구현예의 관점에서 제한되지 않아야 한다. 많은 변형 및 변화는, 당해분야의 숙련가에게 분명한 바와 같이 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있다. 본 개시내용의 범위 내의 기능적으로 동등한 방법 및 장치는, 본원에서 열거된 것들 외에, 이전의 설명으로부터 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 그와 같은 변형 및 변화는 부가된 청구항들의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 개시내용은, 그와 같은 청구항들이 자격이 부여죈 균등물의 완전 범위와 함께 부가된 청구항들의 관점에서 제한되어야 한다. 이러한 개시내용은, 물로 변할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템으로 안정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어는 특정 구현예를 단지 기재하기 위한 것이고 제한되는 것으로 의도되지 않는다는 것으로 또한 이해된다.

또한, 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 그룹의 관점에서 기재되는 경우, 당해분야의 숙련가는, 개시내용이 또한 그것에 의하여 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별적인 멤버 또는 그 멤버의 하위그룹의 관점에서 기재된다는 것을 인식할 것이다.

당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 임의 및 모든 목적에 대해, 특히 기재된 설명을 제공하는 관점에서, 본원에 개시된 모든 범위는 임의 및 모든 가능한 하위범위 및 그 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위를 적어도 동등한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나누어진 동일한 범위를 충분히 기재하고 그렇게 될 수 있도록 쉽게 인식될 수 있다. 비제한 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하부 1/3, 중간 1/3 및 상부 1/3 등으로 쉽게 나누어질 수 있다. 당해분야의 숙련가에 의해 또한 이해되는 바와 같이, 모든 언어 예컨대 "초대", "적어도", "초과", "미만" 등은 인용된 수를 포함하고 상기에서 논의된 바와 같이 하위범위로 순차적으로 나누어질 수 있는 범위를 의미한다. 마지막으로, 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별적인 멤버를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 1-3개의 셀을 갖는 그룹은 1, 2, 또는 3개의 셀을 갖는 그룹을 의미한다. 마찬가지로, 1-5개의 셀을 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 셀 등을 갖는 그룹을 의미한다.

다양한 측면 및 구현예가 본원에 개시되어 있지만, 다른 측면 및 구현예는 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 본원에 개시된 다양한 측면 및 구현예는 설명하기 위한 것이고 제한되는 것으로 의도되지 않고 그 진정한 범위 및 정신은 하기 청구항들에 의해 나타낸다.

Claims

적어도 하나의 오리피스를 가지며 서방성 제형을 담고 있는 챔버를 포함하는 질내 장치로서, 상기 제형은 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질을 포함하는 질내 장치.
청구항 1에 있어서, 상기 수팽윤성 폴리머는 카라기난, 폴리아크릴산 또는 하이드록실 에틸셀룰로오스인 장치.
청구항 2에 있어서, 상기 수팽윤성 폴리머는 람다 카라기난, 아이오타 카라기난, 카파 카라기난 또는 그의 임의의 2개 이상의 혼합물인 장치.
청구항 1에 있어서, 상기 챔버는 직경이 약 0.1 mm 내지 약 4 mm인 단일 오리피스를 갖는 장치.
청구항 1에 있어서, 2 내지 6개의 챔버를 포함하고, 이들 각각은 적어도 하나의 오리피스를 포함하고 각각은 서방성 제형을 담고 있는 장치.
청구항 1에 있어서, 2 또는 3개의 챔버를 포함하고, 각각은 오리피스를 포함하고 서방성 제형을 담고 있는 장치.
청구항 1에 있어서, 상기 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질은 동일한 것인 장치.
청구항 1에 있어서, 상기 장치는 질내 고리, 탐폰 또는 페서리인 장치.
청구항 8에 있어서, 상기 장치는 폴리우레탄, 에틸렌 비닐 아세테이트, 실리콘 또는 그의 임의의 2개 이상의 혼합물로 형성된 질내 고리인 장치.
청구항 9에 있어서, 제1 질내 투여가능 물질과 상이한 제2 질내 투여가능 물질을 추가로 포함하는 장치.
청구항 10에 있어서, 상기 제2 질내 투여가능 물질은 고리 자체에, 또는 적어도 하나의 오리피스를 가지며 제2 수팽윤가능 폴리머를 포함하는 서방성 제형을 담고 있는 제2 챔버에 채워지는 장치.
청구항 10에 있어서, 상기 질내 투여가능 물질은 설페이트화 다당류이고 상기 제2 질내 투여가능 물질은 항-바이러스제 또는 피임제로부터 선택되는 장치.
청구항 12에 있어서, 상기 질내 투여가능 물질은 카라기난이고, 상기 제2 질내 투여가능 물질은 피임제의 조절 방출을 허용하는 덮개에 의해 둘러싸인 질내 고리의 하나 이상의 세그먼트에 채워지는 피임제인 장치.
청구항 2에 있어서, 상기 서방성 제형은 셀롤루오스, 크산탄 검, 아미노산, 및 글루코사민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부형제를 추가로 포함하는 장치.
청구항 14에 있어서, 상기 부형제는 라이신, 히스티딘, 또는 아르기닌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장치.
청구항 14에 있어서, 상기 부형제는 에틸 셀룰로오스인 장치.
청구항 1에 있어서, 질내 모사 유체 중 수팽윤성 폴리머의 방출은 적어도 7 일, 적어도 14 일, 또는 적어도 30 일 동안 계속되는 장치.
청구항 1에 있어서, 상기 질내 투여가능 물질은 자궁경부 마취제, 피임제, 항자궁내막증 약물, 에스트로겐 수용체 조절인자, 조기 산통 약물, 과민성 방광 약물, 아침병 약물, 골다공증 약물, 질 건조 및 항균용 약물 및/또는 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장치.
청구항 18에 있어서, 상기 질내 투여가능 물질은 에토노게스트렐 및 에티닐 에스트라디올, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물인 장치.
청구항 18에 있어서, 상기 질내 투여가능 물질은 레보노르게스텔인 장치.
청구항 18에 있어서, 상기 물질은 항바이러스, 항진균 또는 항균성인 장치.
청구항 21에 있어서, 상기 물질은 람다 카라기난, 아이오타 카라기난, 카파 카라기난, 폴리피롤 및 그의 임의의 2개 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장치.
청구항 18에 있어서, 상기 물질은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 및 HIV 유입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 안티-HIV 제제인 장치.
청구항 10에 있어서, 상기 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 다피비린이고 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 테노포비르인 장치.
청구항 18에 있어서, 상기 물질은 1-(사이클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로펜테닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(4-벤조일-2,2-디메틸피페라진-1-일)-2-(3H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄-1,2-디온, 또는 19-노르에틴드론으로부터 선택되는 장치.
서방성 제형을 질내 장치의 챔버에 채우는 것을 포함하는 방법으로서, 상기 챔버는 적어도 하나의 오리피스를 가지며 상기 서방성 제형은 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질을 포함하는 방법.
청구항 26에 있어서, 하나 이상의 부형제와 임의 혼합된, 수팽윤성 폴리머 및 물질의 입자를 펠렛으로 압축한 후 상기 펠렛을 질내 장치의 챔버에 채우는 것을 추가로 포함하는 방법.
청구항 27에 있어서, 상기 입자는 압축 전에, 약 200 μM 내지 약 80 μM의 메쉬 크기를 갖는 체로 거르는 방법.
청구항 27에 있어서, 상기 입자는 약 0.5 T 내지 약 10 T의 압력으로 압축된 방법.
청구항 26 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수팽윤성 폴리머는 카라기난인 방법.
적어도 하나의 오리피스를 가지며 서방성 제형을 담고 있는 챔버를 포함하는 질내 장치로부터 물질을 방출하는 것을 포함하는 방법으로서, 상기 제형은 수팽윤성 폴리머 및 질내 투여가능 물질을 포함하는 방법.