CN103327985A - 用于药物和其它物质的阴道内递送的装置和方法 - Google Patents

用于药物和其它物质的阴道内递送的装置和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103327985A
CN103327985A CN201180051016XA CN201180051016A CN103327985A CN 103327985 A CN103327985 A CN 103327985A CN 201180051016X A CN201180051016X A CN 201180051016XA CN 201180051016 A CN201180051016 A CN 201180051016A CN 103327985 A CN103327985 A CN 103327985A
Authority
CN
China
Prior art keywords
intravaginal
carrageenin
water
chamber
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201180051016XA
Other languages
English (en)
Inventor
P.F.基瑟
V.G.奥梅尔
L.J.普拉瑟
F.达米安
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Utah Research Foundation UURF
Original Assignee
University of Utah Research Foundation UURF
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Utah Research Foundation UURF filed Critical University of Utah Research Foundation UURF
Publication of CN103327985A publication Critical patent/CN103327985A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
    • A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
    • A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
    • A61F6/08—Pessaries, i.e. devices worn in the vagina to support the uterus, remedy a malposition or prevent conception, e.g. combined with devices protecting against contagion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本技术提供了阴道内装置，其被设计为阴道内递送难以配制的水溶性分子和大分子达持续时间段。所述装置包括室，该室具有至少一个孔并包含持续释放制剂。此类制剂包含水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质。还提供制造和使用所述装置的方法。

Description

用于药物和其它物质的阴道内递送的装置和方法
技术领域
本技术涉及用于药物和其它物质的阴道内递送的装置和方法，包括，例如，通过阴道内装置持续施用水溶性药物和大分子。
背景技术
有限范围的药物和其它物质可以使用装置例如阴道环来阴道内递送。例如，若干商购的阴道环提供类固醇分子在若干天内的控制递送和持续递送，包括ESTRING、FEMRING和NUVARING。此类阴道环是储器型递送系统，并包括装载有待被递送的物质的聚合材料芯。因此，将物质装载到此类递送系统和物质从此类递送系统释放可取决于物质在聚合物基质中的溶解度和扩散。至今，用于构造商业阴道环的聚合材料已经被限于疏水性聚合物；因此，目前的环限于递送疏水性物质。此外，物质通过聚合物基质扩散强烈地取决于物质的分子质量和基质的孔隙率。因此，由疏水性聚合材料构造的储器阴道环的另一个缺点是它们不适用于递送大分子。
已经提出了增加可以被阴道内递送的物质范围的各种策略。在一种方法中，物质的装载量被增加至例如大于阴道环的20%w/w。尽管这样高的物质浓度可以提供被装载物质从外层的改进的通量，但它们浪费了位于装置芯中的任何物质，例如，药物。此外，聚合物基质中高浓度的药物或其它物质可以不利地影响此类环的所需机械性质且因此仍限制可以被递送的物质范围。
在另一个策略中，水溶性释放增强剂可以结合到阴道环的聚合物基质中。将水/流体吸收到基质中导致增强剂的释放并因此增加基质孔隙率。然而，需要高装载量例如大于15%的水溶性释放增强剂来显著地增强药物或其它物质的释放速率。这样高的装载量对于制造环来说是成问题的，且可以导致装置在使用期间过度溶胀和膨胀，使得其原始形状和大小不再被维持。
在另一个策略中，将包含药物或其它物质的聚合插入物密封在从环表面延伸入环中的孔中。因为插入物完全地被非药物聚合膜围绕，所以环的聚合物控制物质释放的速率。该设计用于经由渗透控制机制(分子溶出和随后扩散)产生零级或近零级释放(恒定每天释放)。在该策略中，可以被递送的物质范围仍受物质与环聚合物基质的相容性以及有限的基质孔隙率约束。
技术内容
本技术提供用于各种物质的持续释放制剂的阴道内递送的装置和方法。该装置尤其适合于递送难以配制的水溶性药物和大分子，虽然还可以使用其它药物或物质。该装置包括具有至少一个孔的室。该室包含持续释放制剂，其中制剂包含水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质。因为孔允许水直接接触持续释放制剂，使其溶胀并以控制方式从室中排出，所以本装置克服了由传统的物质浸渍聚合物阴道内装置强加的各种约束。首先，物质不必通过疏水性聚合物扩散到阴道环境中，本装置消除了由某些类型的物质与传统上用于阴道内递送这些物质的聚合物基质的不相容性产生的问题。此外，基于选择水可溶胀聚合物、与赋形剂的混合物、水可溶胀聚合物的压制以及孔的大小和数量，本装置提供了对物质释放速率的灵敏控制。
附图说明
图1和图2各自示出了根据本技术的物质释放室(荚状体)的说明性实施方案的示意图。
图3示出本技术的阴道环的说明性实施方案，显示了物质释放室的孔。
图4示出本技术的说明性实施方案，其中阴道环装载有两个物质释放室。
图5示出用于定量释放到VFS中的角叉菜胶的典型校准曲线。
图6示出ι-角叉菜胶类型V(Sigma)从实施例1的物质释放室(即，荚状体)的累积释放。该图是从三种丸获得的平均释放。误差棒表示标准偏差。
图7示出ι-角叉菜胶(Gelcarin PC379,FMS Biopolymer)从本技术的装置的说明性实施方案的累积释放。该图是从三种丸获得的平均释放。误差棒表示标准偏差。
图8示出阳离子赋形剂赖氨酸对角叉菜胶释放速率的影响。该图是从三种丸获得的平均释放。误差棒表示标准偏差。
图9示出从ι-角叉菜胶基质释放BSA-FITC。BSA-FITC的含量是每100mg角叉菜胶250μg。该图是从三种丸获得的平均释放。误差棒表示标准偏差。
图10示出压制力对ι-角叉菜胶从本技术的装置的说明性实施方案释放的影响。该图是从三种丸获得的平均释放。误差棒表示标准偏差。
图11示出孔大小对角叉菜胶从本技术的荚状体的说明性实施方案释放的速率的影响。该图是从三种丸获得的平均释放。误差棒表示标准偏差。
图12示出丸基质在水合之后的溶胀强度对角叉菜胶从本技术的装置的说明性实施方案释放的速率的影响，如通过将20w%卡波普加入ι-角叉菜胶所示出的。该图是从三种丸获得的平均释放。误差棒表示标准偏差。
图13示出作为低分子量水溶性药物的模型的荧光素从包含ι-角叉菜胶基质的本技术的荚状体的说明性实施方案释放。误差棒表示标准偏差。该图是从三种丸获得的平均释放。
图14示出20wt%乙基纤维素对角叉菜胶从本技术的荚状体的说明性实施方案释放的影响。误差棒表示标准偏差。该图是从三种丸获得的平均释放。
图15是显示TAMRA-胰岛素从使用三种不同的聚合物基质：ι-角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基纤维素(HPC)的本技术的装置的说明性实施方案的累积释放的图表。每一个荚状体包含两个1.5mm直径释放孔和1.0wt%TAMRA-胰岛素在ι-角叉菜胶、HEC和HPC中的100mg丸。释放条件：37℃，80rpm，在25mM乙酸酯缓冲液中，pH4.2.(N=3，平均值±S.D.)。
图16是显示TAMRA-胰岛素从使用三种不同分子量HPC的本技术的装置的说明性实施方案中的HPC基质累积释放的图表。每一个荚状体包含两个1.5mm直径释放孔和1.0wt%TAMRA-胰岛素在Klucel HPC、LF、JF或GF Pharm中的100mg丸。释放条件：37℃，80rpm，在25mM乙酸酯缓冲液中，pH4.2.(N=3，平均值±S.D.)。
图17是显示若丹明-B葡聚糖从本技术的装置的说明性实施方案中的HPC基质每天释放的图表。每一个荚状体包含两个1.5mm直径释放孔和1.0wt%若丹明-B葡聚糖在Klucel HPC GF Pharm中的100mg丸。释放条件：37℃，80rpm，在25mM乙酸酯缓冲液中，pH4.2.(N=3，平均值±S.D.)。
具体实施方式
在以下详细描述中，参考构成其一部分的附图。在详细描述、附图和权利要求中所描述的说明性实施方案不意图是限制性的。可以利用其它实施方案，且可以进行其它变化，而不偏离本文呈现的主题的精神或范围。
本技术提供用于阴道内持续释放物质例如药物的装置和方法。特定地，本技术的阴道内装置扩大了可以被阴道内递送至水溶性药物和大分子的药物类型范围。因此，在一个方面，本技术提供包括具有至少一个孔的室(本文中还被称为荚状体)的阴道内装置。室包含持续释放制剂，其中制剂包含水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质。对于"持续释放制剂"，是指在一个或多个小时段期间内释放的阴道内可施用的物质的制剂。在一些实施方案中，在至少2、至少4、至少6、至少8、至少12、至少18或至少24个小时段期间内发生物质的持续释放。在其它实施方案中，在至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少10、至少20或至少30天期间内或在至少1、至少2、至少3或至少4个星期期间内，或甚至在1、2或3个月期间内发生物质的持续释放。
可以用在阴道内装置中的水可溶胀聚合物包括在与水接触后溶胀的任何生物相容聚合物，例如，阴离子型聚合物或阳离子型聚合物(包括两性离子聚合物)或非离子型水溶性聚合物。此类聚合物包括但不限于角叉菜胶、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇或具有在10,000和1,000,000之间的分子量的羟乙基纤维素。这些聚合物的分子量的实例包括10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、75,000、100,000、150,000、200,000、300,000、500,000、750,000、1,000,000和在这些值之间并包括这些值中的任何两个的范围。物质从本阴道内装置释放的速率可以通过控制水可溶胀聚合物的溶胀速率来控制。因此，控制释放速率的一种方式是通过选择具有不同溶胀速率的水可溶胀聚合物。因此，例如，λ角叉菜胶、ι角叉菜胶、κ角叉菜胶或其中两种或更多种的混合物可以用作水可溶胀聚合物以调节释放速率(参见，例如，图7和图8)。
释放速率还可以通过将赋形剂加入持续释放制剂中来控制。取决于所需的效果，赋形剂可以增加、减小制剂的释放速率或使制剂的释放速率相同。合适的赋形剂包括但不限于选自由纤维素、黄原胶、氨基酸和葡糖胺组成的组的那些。例如，赋形剂可以选自由赖氨酸、组氨酸或精氨酸组成的组。在一些实施方案中，赋形剂是乙基纤维素。阳离子赋形剂例如赖氨酸或精氨酸可以被加入以减慢释放速率(参见，例如，图8)。在一些实施方案中，约0.5wt%至约60wt%(基于持续释放制剂的总重量)的阳离子赋形剂被加入到持续释放制剂中。在其它实施方案中，阳离子赋形剂在持续释放制剂的约1wt%、约5wt%或从约10wt%至约50wt%、从约20wt%至约50wt%或从约20wt%至约40wt%的范围内。
释放速率还可以通过将持续释放制剂压制成丸来控制。如图10所示的，较高的压制压力导致较低的释放速率。因此，在一些实施方案中，丸可以用从约0.1吨/英寸2(T)至约10T或从约0.5T至约1T、约2T、约3T、约4T、约5T、约6T、约8T和在这些值之间并包括这些值中的任何两个的范围的力来压制。
在本技术的阴道内装置内，持续释放制剂被容纳在具有至少一个孔的室(即，荚状体)内。对于"孔"，是指持续释放制剂可以通过其直接进入阴道环境而不必通过聚合障碍物扩散的洞。除了制剂穿过的孔之外，密封室。孔必须足够大以允许足够量的水进入室中并使水可溶胀聚合物溶胀。孔还必须是充分小的，使得制剂在例如天、星期或月的所需时间段内释放。孔可以具有任何合适的形状，包括但不限于圆形、正方形或多边形。在说明性实施方案中，室具有直径约0.1mm至约4mm的单一孔。在其它实施方案中，孔具有两个、三个、四个、五个或更多个孔。在一些实施方案中，孔具有约0.5mm至约4mm、约1至约4mm、约1至约3mm的直径或约1至约2mm的直径。
本技术的荚状体的大小和形状可以改变但通常被设计为容纳50至500mg持续释放制剂。在一些实施方案中，荚状体是圆柱形的。此类荚状体可以具有在约3至约15mm的范围内的直径和在约1至约10mm的范围内的高度。在一些实施方案中，直径在约5至约10mm的范围内，且高度在约2至约7mm的范围内。在另一个施方案中，荚状体是由相同曲率的阴道内装置制成的固体物体。在另一个施方案中，荚状体的形状像棉塞。
制成荚状体的材料可以改变，但医学上可接受的聚合物包括聚丙烯、尼龙、聚氨酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯和丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)。可选择的材料包括医学上可接受的金属，例如不锈钢。
各种阴道内装置可以备有如本文描述的荚状体，包括但不限于阴道环、棉塞或阴道栓。阴道内装置可以包括一个或两个或更多个室，每个室包括孔且每个室包含持续释放制剂。当装置包括两个或更多个此类室(例如，两个至三个、四个、五个或六个)时，每个室可以包括相同的持续释放制剂或一种或多种不同的持续释放制剂。在一些实施方案中，阴道内装置包括两个或三个室，每个室包括孔且包含持续释放制剂。
在一些实施方案中，阴道内装置是阴道环。此类环可以由是热固性材料或热塑性材料的弹性体制成。热塑性材料包括但不限于聚氨酯和乙烯醋酸乙烯酯。热固性材料包括但不限于硅酮聚合物类。阴道环还可以由任何两种或更多种聚合物的混合物制成。阴道环可以包括与第一阴道内可施用的物质相同或不同的第二阴道内可施用的物质。第二阴道内可施用的物质可以例如装载到第二室(或装载到两个或更多个另外的此类室)中，第二室具有至少一个孔并包含持续释放制剂，持续释放制剂包含第二水可溶胀聚合物。
可选择地，第二阴道内可施用的物质可以装载到环本身。在该情况中，物质可以位于环的具有围绕装置芯的速率控制外壳的一个或多个段中(参见，例如，van Laarhoven,H.等(2004)Pharm Res21,1811-1817；van Laarhoven,J.A.(2005)Physical-Chemical Aspects of a Coaxial Sustained Release DeviceBased on Poly-EVA.在Pharmaceutics,University of Utrecht；van Laarhoven,J.A.等(2002)J Control Release82,309-317；van Laarhoven,J.A.等(2002)Int JPharm232,163-173)。此类外壳由已知控制物质的扩散速率的聚合膜构造，例如，乙烯醋酸乙烯酯共聚物可以用于包覆药物装载的芯以控制药物的释放速率。其它聚合物比如结晶聚氨酯还可以用作速率控制外壳。可选择地，例如在熟知的雌激素替换阴道环：ESTRING和FEMRING中，硅酮可以用作芯和外壳材料两者。
在本装置的一些实施方案中，持续释放制剂被配制为在体内和/或在本阴道内流体模拟物中释放水可溶胀聚合物，持续至少7天、至少14天或至少30天。
本技术的持续释放制剂可以用各种阴道内可施用的物质来配制。此类物质与阴道环境可相容并包括生物学上活性的物质例如维生素和药物，以及生物学上惰性的物质例如某些赋形剂。药物可以是局部可用于阴道中和/或能够跨过阴道膜以在受试者中发挥全身效应的任何。本装置尤其可用于递送水溶性药物(例如，在生理pH和温度下具有在水中至少0.1mg/mL的溶解度的那些)或大分子。在一些实施方案中，水溶性药物具有在水中至少0.2、至少0.5、至少1、至少2、至少5或至少10mg/mL的溶解度。赋形剂可以与药物或其它物质一起被配制或可以被单独配制，且包括但不限于上述那些以及氨基酸、崩解剂、润滑剂、载体、表面活性剂、香料以及类似物。
阴道内可施用的物质包括阴道内可施用的药物例如子宫颈麻醉剂、避孕药、子宫内膜异位症药物、雌激素受体调节剂、早产药物、膀胱过动症药物、早孕反应药物、骨质疏松症药物、抗菌剂、疫苗以及类似物。因此，有用的阴道内可施用的物质包括但不限于子宫颈麻醉剂例如利多卡因；避孕药例如17a-乙炔基-左炔诺孕酮-17b-羟基-雌-4,9,11-三烯-3-酮、雌二醇、依托孕烯、左炔诺孕酮、甲羟孕酮乙酸酯、烯诺孕酮、炔诺酮、孕酮；雌激素受体调节剂例如RU-486；抗子宫内膜异位症药物例如特布他林；抗病毒素例如无环鸟苷和更昔洛韦；血流增加药物比如西地那非；引产药物比如米索前列醇；早产药物比如茚甲新；膀胱过动症药物比如奥昔布宁；早孕反应药物例如溴隐亭；骨质疏松症药物比如人甲状旁腺激素；用于阴道干燥的药物和/或物质例如甘油和/或其它润滑或水合物质；假病毒粒子例如HPV、HIV和HSV假病毒粒子；和抗原和/或其它免疫原；以及其任何两种或更多种的组合。
阴道内可施用的物质可以包括抗菌剂例如抗病毒素、抗真菌剂或抗菌剂药物。例如，药物可以是选自由硫酸化多糖或聚酰氨基吡咯组成的组的抗人乳头状瘤剂。在一些实施方案中，可以使用λ角叉菜胶、κ角叉菜胶、ι角叉菜胶、聚吡咯及其任何两种或更多种的组合。在另一个实例中，药物可以是选自由非核苷逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和HIV进入抑制剂组成的组的抗HIV剂。在一些实施方案中，非核苷逆转录酶抑制剂是达匹韦林，且核苷逆转录酶抑制剂是替诺福韦。在其它实施方案中，物质选自1-(环戊-3-烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环戊烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环戊-3-烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(4-苯甲酰基-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮或19-炔诺酮、AMD-3100、BMS-806角叉菜胶、CD4-IgG2、乙酸邻苯二甲酸纤维素、硫酸纤维素、dapiravine、糊精-2-硫酸盐、依非韦伦、依曲韦林(TMC-125)、mAb2G12、mAb b12、Merck167、壬苯醇醚-9、植物凝集素、聚萘硫酸盐、聚磺基-苯乙烯、PRO2000、PSC-Rantes、利匹韦林(TMC-278)、替诺福韦、TMC-125、UC-781、依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林(TMC-125)、利匹韦林(TMC-278)、富马酸替诺福韦酯、MIV170、MIV150和PIE-12三聚物。
可以通过本装置递送的大分子包括硫酸化多糖(例如，角叉菜胶，例如λ角叉菜胶、ι角叉菜胶和/或κ角叉菜胶)、蛋白(例如，胰岛素、HIV-1包膜蛋白、HSV包膜蛋白和治疗抗体)、聚丙烯酸和卡波普以及聚吡咯(例如，在K.S.Crowley等/Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)1565–1570中所描述的那些)。在一些实施方案中，水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质是相同的，例如诸如角叉菜胶或角叉菜胶混合物。
在一些实施方案中，阴道内可施用的物质是硫酸化多糖，且第二阴道内可施用的物质选自抗病毒素或避孕药。例如，阴道内可施用的物质可以是角叉菜胶，且第二阴道内可施用的物质可以是装载到阴道环的一个或多个段中的避孕药，一个或多个段由允许避孕药的控制释放的外壳围绕。
在另一个方面，本技术提供制备本装置的方法。该方法包括将持续释放制剂装载到阴道内装置的室中，其中室具有至少一个孔，且其中持续释放制剂包含水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质(例如阴道内可施用的药物)。该方法可以包括压制水可溶胀聚合物和物质的颗粒，任选地与如本文描述的一种或多种赋形剂混合成丸，之后将丸装载到阴道内装置的室中。水可溶胀聚合物的颗粒在压制之前可以穿过具有约200μM至约80μM的网目大小的筛。颗粒可以以约0.5T至约6T的压力(或本文描述的其它压力)被压制以形成丸。本方法中使用的水可溶胀聚合物包括本文描述的任何此类聚合物，例如角叉菜胶。
在另一个方面，提供了使用本装置施用持续释放制剂的方法。该方法包括使物质从阴道内装置释放，阴道内装置包括室，所述室具有至少一个孔并包含持续释放制剂，其中制剂包含水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质。如本文描述的水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质中的任何可以用在本方法中。
实施例
实施例1：荚状体构造
荚状体通过两种方法来构造。
方法1A.在一种方法中，使用200ul吸液管尖端制造荚状体。该方法的示意图被绘成图1。荚状体的底部由0.5mm厚的聚丙烯片制成。一个或多个各种直径的释放孔钻进每一个荚状体的底部。将底部紧密地装入荚状体中。将丸放置在底部上并用熔融的聚苯乙烯封盖(密封)。制成的荚状体是约9mm直径和6mm高，并容纳50-400mg包含水可溶胀聚合物的制剂的压制丸。
方法1B.在另一种方法中，用于工业制造的样品通过注射成型使用任何合适的生物相容聚合物例如聚氨酯、聚苯乙烯或硅酮来生产。荚状体的在底部具有孔的室通过3D打印来制造。将丸放置在容器中并用相同材料的盖密封。盖使用环氧粘合剂或氰基丙烯酸酯粘合剂来。通过该方法产生的荚状体的示意图被绘在图2上。制成的荚状体是约7.3mm直径和5mm高，并容纳50-400mg包含水可溶胀聚合物的物质制剂的压制丸。
图3示出具有被设计为容纳荚状体的两个孔的阴道环的示意图。图4示出根据该实施例的工序产生的具有荚状体的阴道环的照片。
方法1C.在另外的方法中，荚状体样品和盖使用由丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)制成的车床来制造。将丸放置在容器中并用盖密封，使用ABS粘合剂固定。制成的荚状体是约8.0mm直径和10-20mm高，具有被钻在侧部上的孔，并容纳50-400mg包含水可溶胀聚合物的药物制剂的压制丸。
实施例2：用于定量在阴道流体模拟物(VFS)中的角叉菜胶和其它化合物 的一般工序
角叉菜胶使用基于亚甲蓝的比色测定来定量，基本上如由Soedjak(Anal.Chem.1994,66,4514)所描述的。在低浓度的反应物下，亚甲蓝与角叉菜胶相互作用以形成水溶性因光异色络合物。络合导致染料的颜色从蓝色变化至紫色。在660nm的吸光度变化用于确定角叉菜胶的浓度。
对在VFS中的角叉菜胶浓度范围(3-50μg/mL)生成校准曲线。简单地说，制备浓度50μg/mL的在VFS中的角叉菜胶储备溶液。使用1.5的梯级进行六次连续稀释以获得具有以下浓度的标准溶液：50μg/mL、33.3μg/mL、22.2μg/mL、14.8μg/mL、14.8μg/mL、9.8μg/mL、6.5μg/mL。将100μL标准溶液加入到96板的孔中。将10μL以0.2mg/mL浓度的在DDI水中的亚甲蓝溶液加入到具有角叉菜胶溶液的孔中。将板放入板读取器中，并测量在660nm的吸光度。这些测量结果用于产生校准曲线。使用OriginPro8软件进行拟合并分析数据。图5中示出典型的校准曲线。
根据在Owen DN,Katz DF Contraception1999Feb；59(2)：91-5中的工序制备VFS。特别地，1升模拟物包含以下组分(按重量以克计)：NaCl，3.51；KOH，1.40；Ca(OH)2，0.222；牛血清蛋白，0.018；乳酸，2.00；乙酸，1.00；甘油，0.16；脲，0.4；葡萄糖，5.0。
实施例3：ι-角叉菜胶从荚状体释放。
将粉末形式的ι-角叉菜胶类型V(Sigma)和ι-角叉菜胶(Gelcarin PC379,FMS Biopolymer)直接以2T压制20秒。将得自ι-角叉菜胶类型V(Sigma)的丸安装到具有1.5mm释放孔的实施例1(第1种方法)的荚状体中。将得自ι-角叉菜胶(Gelcarin PC379,FMS Biopolymer)的丸安装到具有1.5mm释放孔的实施例1(第2种方法)的荚状体中。在旋转摇动器中以90rpm摇动之后，在10mL VSF中在37℃下评估释放。以图6中指出的指定时间间隔，每天所有流体用新鲜流体替换。
根据实施例2中的工序定量ι角叉菜胶的释放。图6示出ι-角叉菜胶类型V(Sigma)的累积释放曲线，且图7示出ι-角叉菜胶(Gelcarin PC379,FMSBiopolymer)的累积释放曲线。
实施例4：阳离子赋形剂赖氨酸对λ-角叉菜胶释放速率的影响
以20wt%和50wt%将粉末形式的赖氨酸(Sigma)加入到粉末状λ-角叉菜胶(Viscarin GP109NF,FMC Biopolymer)中。将它们在研钵中混合并压制成丸。对于20wt%赖氨酸，丸的重量是120mg，而对于50wt%赖氨酸，丸的重量是150mg，每个丸具有100mg角叉菜胶。以2T进行压制20秒。将丸安装到具有1.5mm释放孔的实施例1(第1种方法)的荚状体中。在旋转摇动器中以90rpm摇动之后，在10mL VSF中在37℃下评估释放。以图8中指出的指定时间间隔，所有流体用新鲜流体替换。在赖氨酸的存在下的角叉菜胶释放使用实施例2的工序来定量；图8中示出累积释放曲线。
实施例5：BSA-FITC从ι-角叉菜胶基质释放。
异硫氰酸荧光素(FITC)标记的牛血清蛋白(BSA)(1mg)与400mgι-角叉菜胶(Gelcarin PC379,FMS BiopolymerInc.在研钵和杵中混合。通过以2T压制20秒由100mg混合物形成丸。将丸安装到具有1.5mm释放孔的实施例1(第1种方法)的荚状体中。在旋转摇动器中以90rpm摇动之后，在10mLVSF中在37℃下评估释放。以指定时间间隔，所有流体用新鲜VFS替换。使用实施例2的工序来定量角叉菜胶释放；图9中示出累积释放曲线。混合物(50mg)用于制备溶液以产生用于定量释放介质中的BSA-FITC的校准曲线。以488nm激发和以520发射的荧光强度用于确定被收集用于分析的溶液中的BSA-FITC浓度。
实施例6：压制力对ι-角叉菜胶释放的影响
将ι-角叉菜胶(Gelcarin PC379,FMS Biopolymer)以0.5T和2T直接压制20秒。将丸安装到具有释放孔1.5mm的实验荚状体(图1显示其设计)中。在旋转摇动器中以90rpm摇动之后，在10mL VSF中在37℃下评估释放。以指定时间间隔，所有流体用新鲜VFS替换。使用实施例2的工序来定量角叉菜胶释放；图10中示出累积释放曲线。
实施例7：释放孔大小对角叉菜胶释放速率的影响
将ι-角叉菜胶(Gelcarin NF379,FMS Biopolymer)(100mg)以2T压制20秒，形成丸。将丸安装到具有各种释放孔(1.1、1.5、1.7和2mm)的如实施例1(第1种方法)的荚状体中。在旋转摇动器中以90rpm摇动之后，在10mLVSF中在37℃下评估释放。以指定时间间隔，所有流体用新鲜VFS替换。使用实施例2的工序来定量角叉菜胶释放；图11中示出累积释放曲线。
实施例8：凝胶基质的溶胀强度对角叉菜胶释放速率的影响
将ι-角叉菜胶(Gelcarin NF379,FMS Biopolymer)和卡波普974P NF(Noveon)以20wt%总质量用双倍去离子水来湿法制粒。将所获得的物质在40C下干燥过夜。在通过杵和研钵研磨之后，将120mg丸以2T压制20秒。将丸安装到具有释放孔1.5mm的实验荚状体(图1显示其设计)中。在旋转摇动器中以90rpm摇动之后，在10mL VSF中在37℃下评估释放。以指定时间间隔，所有流体用新鲜VFS替换。使用实施例2的工序来定量角叉菜胶释放；图12中示出累积释放曲线。结果示出将卡波普加入角叉菜胶丸中导致丸在水合之后的较高溶胀比率。
实施例9：作为低分子量药物释放模型的荧光素从ι-角叉菜胶基质释放。
将荧光素(1.5wt%)与ι-角叉菜胶(Gelcarin PC379,FMS BiopolymerInc.在研钵和杵中混合。通过以2T压制20秒由100mg混合物形成丸。将丸安装到具有1.5mm释放孔的实施例1(第1种方法)的荚状体中。在旋转摇动器中以90rpm摇动之后，在10mL VSF中在37℃下评估释放。以指定时间间隔，如显示荧光素释放的曲线(图13)上所指出的所有流体，用新鲜VFS替换。根据以下描述的工序来定量荧光素释放。荧光素和角叉菜胶的混合物(50mg)用于制备溶液以产生用于定量释放介质中的荧光素的校准曲线。以488nm激发和以520发射的荧光强度用于确定荧光素浓度。
实施例10：乙基纤维素对ι-角叉菜胶释放的影响
将ι-角叉菜胶(Gelcarin NF379,FMS Biopolymer)和乙基纤维素(Aldrich)以20wt%总质量用乙醇来湿法制粒。将所获得的混合物在40℃下干燥过夜。在通过杵和研钵研磨之后，将120mg丸以2T压制20秒。将丸安装到具有释放孔1.5mm的实施例1(第1种方法)的荚状体中。在旋转摇动器中以90rpm摇动之后，在10mL VSF中在37℃下评估释放。以指定时间间隔，所有流体用新鲜VFS替换。使用实施例2的工序来定量角叉菜胶释放；图14中示出累积释放曲线。
表1中汇总了实施例3-10以及根据相同工序的另外的实施例的结果。
表1
Figure BDA00003085057800121
*1=通过实施例1的方法1A产生的荚状体；2=通过实施例1的方法1B产生的荚状体。
实施例#11：TAMRA-胰岛素从ι-角叉菜胶、HPC和HEC基质释放
使用TissueLyser(Qiagen)将TAMRA-胰岛素(TAMRA，也称TAMRA-SE，5/6-羧基-四甲基-若丹明琥珀酰亚胺酯)与ι-角叉菜胶(GelcarinNF379,FMS Biopolymer)、羟乙基纤维素(HEC,Natrusol250HX)和羟丙基纤维素(Klucel HPC,GF Pharm)以1wt%混合。通过以2T直接压制20秒来制备100mg丸。将丸安装到如实施例1(方法1C)中的具有两个1.5mm直径释放孔的荚状体。制成的荚状体是约5.0mm直径和12mm高。在旋转摇动器中以80rpm摇动之后，在5mL的25mM乙酸盐缓冲液(pH4.2)中在37℃下评估释放。每天替换释放介质。TAMRA-胰岛素/溶胀聚合物混合物用于制备溶液以产生用于定量释放介质中的TAMRA-胰岛素的校准曲线。使用分别为540nm和620nm的激发波长和发射波长来确定TAMRA-胰岛素的浓度。图15中示出累积释放曲线。
实施例#12：溶胀聚合物分子量对TAMRA-胰岛素从HPC基质释放的影响
使用TissueLyser(Qiagen)以30Hz将TAMRA-胰岛素与三种不同分子量HPC(分别具有95,000、140,000和370,000的重均分子量的Klucel HPC；LF,JF和GF Pharm)以1wt%混合3分钟。通过以2T直接压制20秒来制备100mg丸。将丸安装到如实施例1(方法1C)中的具有两个1.5mm释放孔的荚状体中。制成的荚状体是约5.0mm直径和12mm高。在旋转摇动器中以80rpm摇动之后，在5mL的25mM乙酸盐缓冲液(pH4.2)中在37℃下评估释放。每天替换释放介质。TAMRA-胰岛素/溶胀聚合物混合物用于制备溶液以产生用于定量释放介质中的TAMRA-胰岛素的校准曲线。使用分别为540nm和620nm的激发波长和发射波长来确定TAMRA-胰岛素的浓度。图16中示出累积释放曲线。
实施例#13：若丹明-B葡聚糖在兔子模型中释放
使用TissueLyser(Qiagen)将若丹明-B葡聚糖(10kDa)与HPC(Klucel HPC,GF Pharm)以1.0wt%混合。通过以2T直接压制20秒来制备100mg丸。将丸安装到如实施例1(方法1C)中的具有两个1.5mm释放孔的荚状体中。制成的荚状体是约5.0mm直径和12mm高。在旋转摇动器中以80rpm摇动之后，在5mL的25mM乙酸盐缓冲液(pH4.2)和磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7.4)中在37℃下评估体外释放。每天替换体外释放介质。在兔子阴道模型中评估体内释放。若丹明-B葡聚糖/溶胀聚合物混合物用于制备溶液以产生用于定量释放介质中的若丹明-B葡聚糖的校准曲线。使用分别为540nm和620nm的激发波长和发射波长来确定若丹明-B葡聚糖的浓度。通过切开荚状体和用水提取剩余的丸并在冷冻干燥器中干燥溶液来测量释放之后的丸质量。图17中示出每天体外释放。在10天之后损失的丸质量在体外是48.2±1.9mg，而在体内是31.0±0.1mg。
表2：来自实施例11-13的汇总结果。
Figure BDA00003085057800151
*3=通过实施例1的方法1C产生的荚状体
等效物
在本申请中所描述的具体实施方案方面，本公开不受限制。可以进行许多修改和变化，而不偏离本申请的精神和范围，如对本领域技术人员将明显的。从前述描述，除了本文列举的那些之外，在公开内容的范围内的功能上等效的方法和设备对本领域技术人员将是明显的。此类修改和变化意图落在所附权利要求的范围内。本公开内容仅由所附权利要求的各方面，以及这些权利要求有资格要求的等效物的全部范围限制。应理解，本公开不限于特定的方法、试剂、化合物组合物或生物学系统，它们当然可以改变。还应理解，本文使用的术语仅是为了描述特定的实施方案的目的，且不意图是限制性的。
此外，当根据Markush组描述公开内容的特征或方面时，本领域技术人员将认识到，公开内容还由此根据Markush组的任何单个成员或成员的亚组来描述。
如本领域技术人员将理解的，为了任何和全部目的，特别是在提供书写描述方面，本文公开的所有范围还包括其任何和全部可能的子范围以及子范围的组合。任何列出的范围可以容易地被认为充分地描述同一范围和使同一范围能够被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性实例，本文所讨论的每一个范围可以容易地被分解为下部三等分、中间三等分和上部三等分等。如还将由本领域技术人员理解的，所有语言例如“多至”、“至少”、“大于”、“小于”以及类似物包括所陈述的数字且是指可以随后分解为上面所讨论的子范围的范围。最后，如将由本领域技术人员理解的，范围包括每一个单个成员。因此，例如，具有1-3个元件的组是指具有1、2或3个元件的组。同样地，具有1-5元件的组是指具有1、2、3、4或5个元件的组，等等。
尽管本文已经公开了各种方面和实施方案，但其它方面和实施方案对本领域技术人员将是明显的。本文所公开的各种方面和实施方案是为了阐释的目的且不意图是限制性的，且真实范围和精神由以下权利要求指出。

Claims (31)

1.一种阴道内装置，其包括室，所述室具有至少一个孔并包含持续释放制剂，其中所述制剂包含水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述水可溶胀聚合物是角叉菜胶、聚丙烯酸或羟乙基纤维素。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述水可溶胀聚合物是λ角叉菜胶、ι角叉菜胶、κ角叉菜胶或其中两种或更多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述室具有直径约0.1mm至约4mm的单一孔。
5.根据权利要求1所述的装置，包括两个至六个室，每个室包括至少一个孔且每个室包含持续释放制剂。
6.根据权利要求1所述的装置，包括两个或三个室，每个室包括孔且包含持续释放制剂。
7.根据权利要求1所述的装置，其中所述水可溶胀聚合物和所述阴道内可施用的物质是相同的。
8.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置是阴道环、棉塞或阴道栓。
9.根据权利要求8所述的装置，其中所述装置是由聚氨酯、乙烯醋酸乙烯酯，硅氧烷或其中两种或更多种的混合物形成的阴道环。
10.根据权利要求9所述的装置，还包括不同于第一阴道内可施用的物质的第二阴道内可施用的物质。
11.根据权利要求10所述的装置，其中所述第二阴道内可施用的物质被装载到所述环本身或第二室中，所述第二室具有至少一个孔并包含持续释放制剂，所述持续释放制剂包含第二水可溶胀聚合物。
12.根据权利要求10所述的装置，其中所述阴道内可施用的物质是硫酸化多糖，且所述第二阴道内可施用的物质选自抗病毒素或避孕药。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述阴道内可施用的物质是角叉菜胶，且所述第二阴道内可施用的物质是装载到所述阴道环的一个或多个段中的避孕药，所述一个或多个段由允许所述避孕药的控制释放的外壳围绕。
14.根据权利要求2所述的装置，其中所述持续释放制剂还包含选自由以下组成的组的赋形剂：纤维素、黄原胶、氨基酸和葡糖胺。
15.根据权利要求14所述的装置，其中所述赋形剂选自由以下组成的组：赖氨酸、组氨酸或精氨酸。
16.根据权利要求14所述的装置，其中所述赋形剂是乙基纤维素。
17.根据权利要求1所述的装置，其中所述水可溶胀聚合物在阴道内的模拟流体中的释放持续至少7天、至少14天或至少30天。
18.根据权利要求1所述的装置，其中所述阴道内可施用的物质选自由以下组成的组：子宫颈麻醉剂、避孕药、子宫内膜异位症药物、雌激素受体调节剂、早产药物、膀胱过动症药物、早孕反应药物、骨质疏松症药物、用于阴道干燥的药物和/或物质、以及抗菌剂。
19.根据权利要求18所述的装置，其中所述阴道内可施用的物质是选自由以下组成的组的药物：依托孕烯和乙炔雌二醇及其组合。
20.根据权利要求18所述的装置，其中所述阴道内可施用的物质是左炔诺孕酮。
21.根据权利要求18所述的装置,，其中所述物质是抗病毒素、抗真菌剂或抗菌剂。
22.根据权利要求21所述的装置，其中所述物质选自由以下组成的组：λ角叉菜胶、ι角叉菜胶、κ角叉菜胶、聚吡咯及其任何两种或更多种的组合。
23.根据权利要求18所述的装置，其中所述物质是选自由以下组成的组的抗HIV剂：非核苷逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和HIV进入抑制剂。
24.根据权利要求10所述的装置，其中所述非核苷逆转录酶抑制剂是达匹韦林，且所述核苷逆转录酶抑制剂是替诺福韦。
25.根据权利要求18所述的装置，其中所述物质选自1-(环戊-3-烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环戊烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环戊-3-烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(4-苯甲酰基-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮或19-炔诺酮。
26.一种包括将持续释放制剂装载到阴道内装置的室中的方法，其中所述室具有至少一个孔，且其中所述持续释放制剂包含水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质。
27.根据权利要求26所述的方法，还包括压制所述水可溶胀聚合物和所述物质的颗粒，任选地与一种或多种赋形剂混合成丸，之后将所述丸装载到所述阴道内装置的所述室中。
28.根据权利要求27所述的方法，其中在压制之前，已经使所述颗粒穿过具有约200μM至约80μM的网目大小的筛。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述颗粒以约0.5T至约10T的压力被压制。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述水可溶胀聚合物是角叉菜胶。
31.一种包括使物质从阴道内装置释放的方法，所述阴道内装置包括室，所述室具有至少一个孔并包含持续释放制剂，其中所述制剂包含水可溶胀聚合物和阴道内可施用的物质。
CN201180051016XA 2010-08-20 2011-08-19 用于药物和其它物质的阴道内递送的装置和方法 Pending CN103327985A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37567110P 2010-08-20 2010-08-20
US61/375,671 2010-08-20
PCT/US2011/048453 WO2012024605A2 (en) 2010-08-20 2011-08-19 Devices and methods for intravaginal delivery of drugs and other substances

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103327985A true CN103327985A (zh) 2013-09-25

Family

ID=45605694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180051016XA Pending CN103327985A (zh) 2010-08-20 2011-08-19 用于药物和其它物质的阴道内递送的装置和方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20130220337A1 (zh)
EP (1) EP2605779A4 (zh)
KR (1) KR20130091760A (zh)
CN (1) CN103327985A (zh)
BR (1) BR112013003936A2 (zh)
CA (1) CA2844292A1 (zh)
MX (1) MX2013002007A (zh)
RU (1) RU2013111303A (zh)
WO (1) WO2012024605A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106581843A (zh) * 2017-01-26 2017-04-26 优仕康生（天津）科技发展有限公司 具有高锁持性及高通透性的阴道、肛肠给药载体
CN106821585A (zh) * 2017-01-26 2017-06-13 健务（上海）生物科技有限公司 新型避孕药具

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2015136769A (ru) 2013-02-05 2017-03-13 Дзе Попьюлейшн Каунсил, Инк. Внутривагинальное кольцо для доставки уникальных комбинаций противомикробных композиций
WO2016120402A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Ligalli B.V. Vaginal drug delivery device
AU2020391230A1 (en) * 2019-11-27 2022-06-09 Oak Crest Institute Of Science Sustained release drug delivery device
WO2023204734A1 (ru) * 2022-04-21 2023-10-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Кинетик-Фарм" Средство для интравагинальной доставки активного компонента, способ получения и применения средства

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1822815A (zh) * 2003-07-10 2006-08-23 盖伦(化学制品)有限公司 阴道内药物传递装置
US20080227749A1 (en) * 2004-04-08 2008-09-18 Vivus, Inc. Carrageenan-based formulations and associated methods of use
US20090004281A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
WO2009094573A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 The University Of Utah Research Foundation Linear order release polymer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6210710B1 (en) * 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
WO2003093322A2 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 The Population Council, Inc. Carrageenan based antimicrobial compositions
US20080268022A1 (en) * 2007-02-23 2008-10-30 Mccabe R Tyler Mehtods for treating and preventing ailments caused by human papillomavirus

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1822815A (zh) * 2003-07-10 2006-08-23 盖伦(化学制品)有限公司 阴道内药物传递装置
US20080227749A1 (en) * 2004-04-08 2008-09-18 Vivus, Inc. Carrageenan-based formulations and associated methods of use
US20090004281A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
WO2009094573A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 The University Of Utah Research Foundation Linear order release polymer

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106581843A (zh) * 2017-01-26 2017-04-26 优仕康生（天津）科技发展有限公司 具有高锁持性及高通透性的阴道、肛肠给药载体
CN106821585A (zh) * 2017-01-26 2017-06-13 健务（上海）生物科技有限公司 新型避孕药具

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012024605A2 (en) 2012-02-23
EP2605779A2 (en) 2013-06-26
EP2605779A4 (en) 2015-06-24
MX2013002007A (es) 2013-05-17
US20130220337A1 (en) 2013-08-29
RU2013111303A (ru) 2014-09-27
BR112013003936A2 (pt) 2017-11-14
WO2012024605A3 (en) 2012-04-26
KR20130091760A (ko) 2013-08-19
CA2844292A1 (en) 2012-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103327985A (zh) 用于药物和其它物质的阴道内递送的装置和方法
Baum et al. An intravaginal ring for the simultaneous delivery of multiple drugs
Baloglu et al. Strategies to prolong the intravaginal residence time of drug delivery systems
Yoo et al. pH-sensitive Eudragit nanoparticles for mucosal drug delivery
RU2607179C2 (ru) Интравагинальные устройства для доставки лекарственных средсв
Neves et al. Vaginal mucosa and drug delivery
Gupta et al. Exploring novel approaches to vaginal drug delivery
SA07280459B1 (ar) أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
JP2002522473A5 (zh)
US20190314274A1 (en) Lyophilized pharmaceutical compositions for vaginal delivery
CN104203219B (zh) 药物剂型
WO2008120181A2 (en) A method of producing fast dissolving tablets
US20170333358A1 (en) Separable capsule for sprinkling applications
Dobaria et al. Vaginal drug delivery systems: a review of current status
Venkatraman et al. An overview of controlled release systems
CN102210871A (zh) 缓释释药的药物载体
Thapa et al. Application of sol–gels for treatment of gynaecological conditions—physiological perspectives and emerging concepts in intravaginal drug delivery
Kalita et al. Formulation and evaluation of metronidazole microspheres-loaded bioadhesive vaginal gel
PL90109B1 (zh)
KR20030024849A (ko) 소수성 약물의 개선된 고형 약제학적 투여 제제
WO2014138881A1 (en) Drug delivery system
Tumuluri Pharmaceutical mini-tablets: a revived trend
US10525011B2 (en) Dosage form articles for external mucosal applications
Garg et al. Survey of vaginal formulations available on the Indian market: physicochemical characterization of selected products
Dodou Rectal and vaginal drug delivery

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130925