KR20130080364A

KR20130080364A - 신규한 모다피닐 유도체 및 이를 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20130080364A
Application number: KR1020120001229A
Authority: KR
Inventors: 오세관; 정재철
Original assignee: 이화여자대학교 산학협력단
Priority date: 2012-01-04
Filing date: 2012-01-04
Publication date: 2013-07-12
Also published as: KR101402969B1

Abstract

본 발명은 신규한 모다피닐 유도체를 제공하며, 또한 이를 포함하는 염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 염증 저해활성이 우수하고, 부작용이 적어 염증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 모다피닐 유도체 및 이를 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {New modafinil derivatives and a pharmaceutical composition for treating or preventing inflammation comprising modafinil derivatives}

본 발명은 염증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 신규한 모다피닐 유도체에 관한 것이다.

모다피닐은 뇌혈관 치료제, 뇌신경 치료제 및 기면증 치료제 등 다앙한 생리효능을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 이러한 효능을 이용하여 의학분야, 기능성 식품 등에서 널리 적용되고 있다.

또한, 모다피닐은 특발성 과면증 및 수면발작의 치료를 위해 인간에게서 성공적으로 시험되었다. 수면발작은 간헐적인 수면발작, 영구적인 과도한 낮졸림증 및 비정상적인 급속안구운동성("REM") 수면 징후 또는 이들 모두를 특징으로 하는 만성 장애이다.

모다피닐의 수면발작 치료 효능 외의 신경계통에 대한 치료효과 특히, 파킨슨병의 치료효과에 대해서는 계속 연구중에 있으며 그 치료 효능 외에도 부작용 등이 계속적으로 보고되고 있다(미국 특허 제5,180,745호). 그러나 염증에 대한 치료효과에 대해서는 알려져 있지 않은 실정이다.

현대사회로 진행하면서 염증관련질환이 급격한 증가추세에 있는바 이에 대한 치료제의 연구 및 개발도 함께 진행되고 있다. 염증반응은 다양한 세포와 매개물질, 사이토카인들이 참여하는 복잡한 반응인 동시에 관절염, 알레르기 등의 다양한 질환의 원인으로 작용한다. 따라서 염증반응의 조절을 통하여 다양한 질병에 대한 치료가 가능할 것으로 예상되고 있고 이에 대한 연구가 지속되고 있다.

즉, 염증은 다양한 외부자극에 대한 생체조직의 방어반응으로 대부분의 병이 염증반응에 속하는 것이고, 세균에 의한 염증이 가장 많으며 염증은 신체의 거의 모든 부위에서 여러 가지 형태로 나타난다. 대부분의 조직에서는 혈관을 통해 염증 반응이 일어나지만 퇴행성 질환을 주로 일으키는 뇌 조직은 혈액 내 면역세포나 염증세포가 접근하기 어려워 다른 과정을 거친다.

뇌에서는 주로 신경계의 면역세포에 해당하는 신경교세포를 통해 염증반응이 일어난다. 따라서 퇴행성 질환을 치료하기 위해서는 신경교세포의 활성을 조절할 수 있어야 한다. 또한 염증반응의 치료에 응용하기 위해서는 자극의 종류에 따라 적절하게 반응의 정도와 기간을 조절할 수 있어야 한다.

스테로이드계통의 화합물은 염증에 저항하는 기능이 있으며 본 발명자들은 염증의 저해효능이 있는 화합물에 대한 계속적인 연구 결과 스테로이드 계통의 화합물 이외에 모다피닐을 기초로 한 여러 유도체들이 염증에 대한 강한 억제활성을 나타내면서도 안정한 화합물로서 염증의 예방 또는 치료효과가 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 염증 저해활성이 우수하고, 안정한 화합물로서 염증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 모다피닐 유도체 화합물을 제공하기 위한 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 식에서, X는 S 또는 S=O이고,

Y는 NH 또는 O이고,

R₁은 C₈ _-20알킬; C₄ _-7사이클로알킬; C₂ _-4알케닐; 비치환되거나, 또는 C₁ _-4알킬 또는 디(C_1-4알킬)아미노로 치환된 페닐; C₂ _-4알키닐; -(CH₂)n₁-R₂; 또는

이고,

R₂는 테트라하이드로퓨라닐; 옥소피롤리디닐; 또는 퓨라닐이고,

R₃는 C₄ _-7사이클로알킬; 또는 페닐이고,

n₁은 1 내지 3의 정수이고, 및

n₂는 3 내지 5의 정수이다.

본 발명의 바람직한 예로, X는 S이고,

Y는 NH이고,

R₁은 C₈ _-20 알킬; C₄ _-7 사이클로알킬; C₂ _-4알케닐; 비치환되거나, 또는 C₁ _-4알킬 또는 디(C_1-4알킬)아미노로 치환된 페닐; 또는 -(CH₂)n₁-R₂ 이고,

R₂는 테트라하이드로퓨라닐; 옥소피롤리디닐; 또는 퓨라닐이고, 및

n₁은 1 내지 3의 정수인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 예로, X는 S이고,

Y는 O이고,

R₁은 C₂ _-4알키닐; 또는

이고,

R₃는 C₄ _-7사이클로알킬; 또는 페닐이고, 및

n₂는 3 내지 5의 정수인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 예로, X는 S=O이고,

Y는 NH이고,

n₁은 1 내지 3의 정수인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 예로, X는 S=O이고,

Y는 O이고,

R₁은 C₂ _-4알키닐; 또는

이고,

R₃는 C₄ _-7사이클로알킬; 또는 페닐이고, 및

n₂는 3 내지 5의 정수인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 예로,

R₁은 데실; 테트라데실; 사이클로헥실; 비치환되거나 에틸 또는 다이메틸 아미노로 치환된 페닐; 프로프-2-이닐; -(CH₂)n₁-R₂; 또는

이고,

R₂는 테트라하이드로퓨란-2-일; 2-옥소피롤리딘-1-일; 또는 퓨란-2-일이고,

R₃는 사이클로헥실 또는 페닐이고,

n₁은 1 또는 3의 정수이고, 및

n₂는 3 내지 4의 정수인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 예로,

R₂는 테트라하이드로퓨란-2-일; 또는 퓨란-2-일이고, 및

n₁은 1인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 예로,

R₂는 2-옥소피롤리딘-1-일이고, 및 n₁은 3인 것이 바람직하다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다:

1) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-데실아세트아마이드;

2) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-테트라데실아세트아마이드;

3) N-알릴-2-(벤즈하이드릴티오)아세트아마이드;

4) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-사이클로헥실아세트아마이드;

5) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아세트아마이드;

6) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아세트아마이드;

7) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-페닐아세트아마이드;

8) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-(4-에틸페닐)아세트아마이드;

9) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)아세트아마이드;

10) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-(퓨란-2-일메틸)아세트아마이드;

11) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-데실아세트아마이드;

12) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-테트라데실아세트아마이드;

13) N-알릴-2-(벤즈하이드릴설피닐)아세트아마이드;

14) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-사이클로헥실아세트아마이드;

15) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아세트아마이드;

16) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아세트아마이드;

17) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-페닐아세트아마이드;

18) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-(4-에틸페닐)아세트아마이드;

19) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)아세트아마이드;

20) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-(퓨란-2-일메틸)아세트아마이드;

21) 프로프-2-이닐 2-(벤즈하이드릴티오)아세테이트;

22) 프로프-2-이닐 2-(벤즈하이드릴설피닐)아세테이트;

23) (1-(3-사이클로헥실프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 2-(벤즈하이드릴티오)아세테이트;

24) (1-(4-페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 2-(벤즈하이드릴티오)아세테이트;

25) (1-(3-사이클로헥실프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 2-(벤즈하이드릴설피닐)아세테이트; 및

26) (1-(4-페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 2-(벤즈하이드릴설피닐)아세테이트.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "염증"은 염증성 질환을 의미하는 것으로서 염증성 질환은 자기면역질환을 포함한다. 염증 반응은 외부자극, 화학적 자극, 감염 및 외부 물질의 침투에 의해서 일어날 수 있으며 그 증상으로서 통증, 체온상승, 붉어짐, 종창, 기능 저하 또는 이들의 조합 반응으로 나타난다.

염증성 질환은 지속적인 염증을 특징으로 하는 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 위장 질환(크론병과 궤양 결장염을 포함), 건선, 알레르기성 비염, 피부 경화증, 자기면역 갑상선 질환, 면역-매개(타입 1) 당뇨병 및 루퍼스 등과 같은 질환을 포함한다.

또한, 염증을 유발하는 다른 자기면역 질환 예를 들어 중증 근육무력증, 자기면역 신경병, 자기면역 간염, 자기면역 난소염, 부신의 자기면역 질환, 다발근육염, 피부근육염, 척추관절병증 등을 포함한다.

본 발명에서, "예방"이란 조성물의 투여에 의해 염증에 의한 증상을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"란 조성물의 투여에 의해 염증에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증의 치료효과 여부의 지표가 되는 NO의 생성 및 작용을 억제할 수 있으므로, 염증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 용매 중에서 하기 화학식 2의 화합물을 H₂N-R₁ 아민과 축합반응 시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 식에서 R₁은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명은 용매 중에서

하기 화학식 2의 화합물을 에스테르화 반응을 통하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및

하기 화학식 4의 화합물을 N₃-(CH₂)n₂-R₃ 화합물과 아지도화 반응을 통하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 2]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서 R₁은

이고, R₃ 및 n₂는 제1항에서 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명은 용매 중에서

하기 화학식 2의 화합물을 산화시켜서 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및

하기 화학식 6의 화합물을 H₂N-R₁아민과 축합반응 시켜서 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 2]

[화학식 6]

[화학식 7]

상기 식에서 R₁은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명은 용매 중에서

하기 화학식 2의 화합물을 산화시켜서 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;

하기 화학식 6의 화합물을 에스테르화 반응을 통하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및

하기 화학식 8의 화합물을 N₃-(CH₂)n₂-R₃ 화합물과 아지도화반응을 통하여 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 2]

[화학식 6]

[화학식 8]

[화학식 9]

상기 식에서 R₁은

이고, R₃ 및 n₂는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

본 발명에 따른 제조 방법을 개략적으로 하기 반응식 1에 도시하였다.

[반응식 1]

본 발명에 따른 제조방법은 용매 중에서 일어나며 사용되는 용매로는 다이클로로메탄, 클로로포름, 아세토나이트릴, 다이메틸포름알데하이드, 다이메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택할 수 있으며 또는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택할 수 있다.

더욱 바람직하게는 다이메틸포름알데하이드, 다이메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택할 수 있다.

또한, 상기 반응은 0℃ 내지 90℃의 온도에서 1시간 내지 72시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 반응온도는 20℃ 내지 30℃이다.

상기 반응식 1에서 출발물질로 사용하는 화학식 2의 화합물 2-(벤즈하이드릴티오)아세틱 엑시드를 과산화 수소를 이용하여 산화반응하여 화학식 6의 화합물을 제조한다. 화학식 2의 화합물 및 화학식 6의 화합물을 각각 H₂NR₁ 아민화합물과 축합반응하여 화학식 3 및 화학식 7의 화합물을 각각 제조할 수 있다.

이때, 사용하는 H₂NR₁ 아민화합물은 바람직하게는 메틸아민(methylamine), 알릴아민(allylamine), 엔-데실아민(n-decylamine), t-데실아민(t-decylamine), 1-(3-아미노프로필)피릴리딘논, 싸이클로헥실아민(cyclohexylamine), 테트라하이드로 퍼퓨릴아민), 퍼퓨릴아민(furfurylamine), 아닐린(aniline), 4-에틸아닐린(4-ethylaniline) 및 엔,엔-다이메틸-p-페닐렌다이아민(N,N-dimethyl-p-phenylenediamine)이다.

상기 반응식 1에서 화학식 2의 화합물을 에스테르화하여 화학식 4의 화합물을 제조하고 화학식 6의 화합물을 에스테르화하여 화학식 8의 화합물을 제조하고 제조된 화학식 4 및 화학식 8의 화합물을 각각 아지도화하여 화학식 5 및 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있다.

에스테르화 반응은 바람직하게는 산 조건에서 일어나며 프로파질 알코올(propazyl alcohol)과 화학식 2 및 화학식 6의 화합물을 반응시킨다.

본 발명에서 사용될 수 있는 산으로는 통상적으로 널리 사용되는 개미산, 초산, 염산, 질산, 황산, 붕소산, 및 인산으로 구성되는 군에서 선택될 수 있고, 황산을 사용하는 것이 보다 더 바람직하다.

아지도화 반응을하는데 사용되는 아지드(azide)화합물로서 (3-아지도프로필)사이클로헥산 [(3-azido-propyl)cyclohexane] 또는 (3-아지도부틸)벤젠 [(4-azido-butyl)benzene]이 사용될 수 있다 [1) Olivo, H. F.; Osorio-Lozada, A.; Peeples, T. L. Tetrahedron-Asymmetr 2005, 16, 3507-3511. 2) Osorio-Lozada, A.; Prisinzano, T.; Olivo, H. F. Tetrahedron-Asymmetr 2004, 15, 3811-3815. 3) Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Edit. 2002, 41, 2596-2599. 4) Wu, P.; Feldman, A. K.; Nugent, A. K.; Hawker, C. J.; Scheel, A.; Voit, B.; Pyun, J.; Frechet, J. M. J.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. Angew. Chem. Int. Edit. 2004, 43, 3928-3932. 5) Lee, J. W.; Kim, B.-K.; Kim, J. H.; Shin, W. S.; Jin, S.-H. J. Org. Chem. 2006, 71, 4988-4991].

상기 반응식 1에서 화학식 2,4,6,8의 화합물과 아민화합물 또는 아지도 화합물들은 1:1의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다.

상기 반응이 완결되면 반응 혼합액으로부터 화학식 3,5,7,9의 화합물을 당해 분야에서 널리 알려진 통상의 방법, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피법, 고체석출법, 재결정법 등을 사용하여 회수할 수 있다. 이 중 컬럼 크로마토그래피법이 가장 일반적이고 회수율이 높지만 고체석출법 또는 재결정법이 경제적으로 유용한 회수방법이라 할 수 있다.

본원발명의 제조방법은 일반적인 용매 하에서 실온의 조건에서 한단계 반응으로 반응시켜 화합물을 제조할 수 있는바, 종래의 방법에 비하여 온화한 반응조건으로도 고순도 및 고수율로 목적 화합물을 제조할 수 있는 장점이 있다.

본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 다음 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.

본 발명의 염증 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물은 제형의 제조에 있어서, 활성성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 염증 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 염증 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명의 염증의 예방 또는 치료용 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 염증의 예방 또는 치료용 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

또한 바람직하게는 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화 될 수 있다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 모다피닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 활성성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 모다피닐 유도체는 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루 1 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 5 내지 50 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 양의 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 분량으로 분배된다.

본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1의 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1의 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화 될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물의 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 모다피닐 유도체는 염증에 대한 저해 활성이 높을 뿐만 아니라 생물학적으로도 안정하므로, 이를 포함하는 약학적 조성물은 염증의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은, 본 발명의 일 실시예에 따른, 실시예 1 내지 10 화합물의 염증반응에서 나타나는 NO 생성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명의 일 실시예에 따른, 실시예 11 내지 20 화합물의 염증반응에서 나타나는 NO 생성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 3은, 본 발명의 일 실시예에 따른, 실시예 21 내지 26 화합물의 염증반응에서 나타나느 NO 생성 억제 효과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 2-( 벤즈하이드릴티오 )-N-데실아세트아마이드(2-( benzhydrylthio )-N-decylacetamide)의 합성

2-(벤즈하이드릴티오)아세틱 엑시드 카르복실산 화합물(0.77 mmol)을 디메틸포름아마이드(DMF,40 mL)에 용해한 후 HOBt (208 mg, 1.54 mmol), EDC (295 mg, 1.54 mmol)을 각각 첨가하여 상온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 아민화합물 (0.77 mmol)을 넣은 후 상온에서 1시간 동안 반응한 후, 에틸아세테이트 (ethyl acetate; 100 mL)와 포화소금물(brine; 100 mL)로 세척한 후 유기층을 분리, 건조하고 감압하에 용매를 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피법으로 분리정제하여 표제화합물을 얻었다.

흰색 액체. R_f = 0.4 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:2, v/v); IR max (CHCl₃, KBr) 3466, 3300, 3005, 2926, 2129, 1742, 1600, 1496, 1451, 1384, 1280, 1158, 1117, 1055, 995, 754, 703, 667, 631, 496 cm^-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.41-7.21 (m, 10H), 6.65 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.27 (brs, 16H), 0.88 (t, J=6.16 Hz, 3H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ=168.3, 140.6, 129.0, 128.4, 127.8, 55.3, 40.0, 36.4, 32.1, 31.1, 29.5, 27.2, 22.9, 14.3 ; LC-MS (ESI+) m/z 420-[M+Na].

실시예 2: 2-( 벤즈하이드릴티오 )-N-테트라데실아세트아마이드(2-(benzhydrylthio)-N-tetradecylacetamide)의 합성

흰색 고체. mp 52.2 ℃; R_f = 0.43 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:2, v/v); IR max (CHCl₃, KBr) 3302, 2963, 2925, 1658, 1600, 1516, 1450, 1412, 1324, 1248, 1077, 1030, 833, 750, 701, 629, 586, 539 cm^-1 ;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.42-7.21 (m, 10H), 6.64 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.26 (brs, 24H), 0.90-0.85 (m, 3H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 167.7, 140.6, 129.0, 128.4, 127.8, 55.3, 40.0, 36.4, 32.1, 31.1, 29.8, 29.6, 27.2, 22.9, 14.0; LC-MS (ESI+) m/z 476-[M+Na].

실시예 3: N-알릴-2-( 벤즈하이드릴티오 ) 아세트아마이드 (N- allyl -2-(benzhydrylthio)acetamide)의 합성

연한 노란색 액체. R_f = 0.47 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3297, 3026, 2924, 1650, 1541, 1493, 1450, 1410, 1318, 1162, 1077, 1030, 750, 702, 629, 587, 506 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.42-7.21(m, 10H), 6.71(s, 1H), 5.89-5.73(m, 1H), 5.23-5.14(m, 3H), 3.83 (t, J=5.69 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 168.3, 140.5, 134.0, 128.4, 127.8, 127.1, 116.8, 42.3, 36.3, 31.1; LC-MS (ESI+) m/z 320-[M+Na].

실시예 4: 2-( 벤즈하이드릴티오 )-N-사이클로헥실아세트아마이드(2-(benzhydrylthio)-N-cyclohexylacetamide)의 합성

흰색 고체. mp 120.9 ℃; R_f = 0.67 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IRmax (CHCl₃, KBr) 3291, 3061, 3027, 2928, 2853, 1643, 1548, 1494, 1450, 1325, 1246, 1153, 1077, 1030, 986, 891, 749, 701, 629, 587, 506 cm^-1 ; 1H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.69-7.24(m, 10H) ,6.59(s, 1H), 5.11(s, 1H), 3.77-3.74(m, 1H), 3.07(s, 2H), 1.74-1.67(m, 4H), 1.35-1.23(m, 6H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 167.2, 140.4, 128.9, 128.4, 127.7, 55.0, 48.5, 36.3, 33.1, 29.8, 25.6 ; LC-MS (ESI+) m/z 362-[M+Na].

실시예 5: 2-( 벤즈하이드릴티오 )-N-(( 테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸 ) 아세트아마이드 (2-( benzhydrylthio )-N-(( tetrahydrofuran -2- yl ) methyl ) acetamide )의 합성

흰색 고체. mp 117.8 ℃; R_f = 0.3 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3304, 3060, 3027, 2926, 2870, 1651, 1531, 1494, 1450, 1384, 1304, 1078, 1030, 922, 750, 702, 629, 587, 507 cm-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.43-7.20(m, 10H), 6.99(s, 1H), 5.20(s, 1H), 3.99-3.75(m, 3H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.19-3.09(m, 3H), 2.02-1.87(m, 4H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 168.5, 140.3, 128.8, 128.4, 127.6, 68.2, 54.8, 43.5, 36.1, 29.8, 25.9; LC-MS (ESI+) m/z 364-[M+Na].

실시예 6: 2-( 벤즈하이드릴티오 )-N-(3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)프로필) 아세트아마이드 (2-( benzhydrylthio )-N-(3-(2- oxopyrrolidin -1- yl ) propyl ) acetamide )의 합성

연한 노란색 액체. R_f = 0.3 (디클로로메탄/메탄올 = 10:1, v/v); IR max (CHCl₃, KBr) 3293, 3060, 3027, 2928, 2870, 1738, 1660, 1539, 1494, 1450, 1383, 1292, 1248, 1078, 1030, 751, 704, 629, 587, 507 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.46-7.21 (m, 11H), 5.30 (s, 1H), 3.33 (dt, J=13.58, 6.79 Hz, 4H), 3.17 (q, J=6.32 Hz, 3H), 3.08 (s, 1H), 3.39-3.08 (m, 8H), 2.40 (t, J=8.06 Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.66 (dt, J=12.72, 6.44 Hz, 2H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 175.8, 169.0, 140.6, 128.7, 128.5, 127.5, 54.7, 47.3, 40.8, 36.4, 36.1, 30.9, 26.8, 18.0 ; LC-MS (ESI+) m/z 405-[M+Na].

실시예 7: 2-( 벤즈하이드릴티오 )-N-페닐아세트아마이드(2-( benzhydrylthio )-N-phenylacetamide)의 합성

흰색 고체. mp 98.9 ℃ ; R_f = 0.43 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:2, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3301, 3060, 3019, 2913, 1659, 1601, 1540, 1495, 1442, 1319, 1242, 1074, 1029, 747, 690, 625, 584, 498 cm^-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 8.45(s, 1H), 7.49-7.08(m, 15H), 5.19(s, 1H), 3.23(s, 2H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 166.7, 140.3, 137.7, 129.2, 129.0, 128.5, 127.9, 124.8, 119.9, 54.3, 37.2 ; LC-MS (ESI+) m/z 356-[M+Na].

실시예 8: 2-( 벤즈하이드릴티오 )-N-(4- 에틸페닐 ) 아세트아마이드 (2-(benzhydrylthio)-N-(4-ethylphenyl)acetamide)의 합성

흰색 고체. mp 90.4℃; R_f = 0.5 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:2, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3440, 2922, 2850, 1738, 1495, 1450, 1384, 1282, 1153, 1117, 1053, 1032, 967, 752, 704 cm^-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 8.41 (s, 1H), 7.42-7.23 (m, 12H), 7.15 (d, J=8.21 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.62 (q, J=7.58 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.58 Hz, 3H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 166.4, 140.8, 140.2, 135.2, 128.9, 128.4, 128.3, 127.8, 120.0, 55.2, 37.1, 28.4, 15.8 ; LC-MS (ESI+) m/z 384-[M+Na].

실시예 9: 2-( 벤즈하이드릴티오 )-N-(4-( 다이메틸아미노 ) 페닐 ) 아세트아마이드 (2-( benzhydrylthio )-N-(4-( dimethylamino ) phenyl ) acetamide )의 합성

연한 노란색 고체. mp 131.8 ℃; R_f = 0.53 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3304, 2918, 1651, 1600, 1519, 1450, 1384, 1324, 1248, 1125, 1029, 947, 816, 749, 702, 587, 507, 452 cm^-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 8.29 (s, 1H), 7.44-7.24 (m, 12H), 6.70 (d, J=8.85 Hz, 2H), 5.12(s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.93 (s, 6H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 166.1, 140.4, 128.4, 127.8, 127.2, 121.8, 113.2, 41.1, 37.0, 29.8 ; LC-MS (ESI+) m/z 399- [M+Na].

실시예 10: 2-( 벤즈하이드릴티오 )-N-( 퓨란 -2- 일메틸 ) 아세트아마이드 (2-(benzhydrylthio)-N-(furan-2-ylmethyl)acetamide)의 합성

연한 노란색 고체. mp 89.6 ℃ ; R_f = 0.27 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:2, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3291, 3059, 3026, 2923, 1648, 1559, 1541, 1522, 1508, 1491, 1449, 1419, 1385, 1313, 1195, 1147, 1078, 1016, 748, 701, 629, 599, 587, 506, 472 cm^-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.37-7.19 (m, 11H), 6.96 (m, 1H), 6.35 (dd, J=3.32, 1.74 Hz, 1H) ,6.25 (d, J=2.53 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.40 (d, J=5.69 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 168.3, 151.2, 142.5, 140.4, 128.9, 128.5, 127.8, 110.7, 107.8, 55.0, 36.9, 36.2 ; LC-MS (ESI+) m/z 360-[M+Na].

실시예 11: 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )-N-데실아세트아마이드(2-(benzhydrylsulfinyl)-N-decylacetamide)의 합성

2-(벤즈하이드릴설피닐)아세틱 엑시드 카르복실산 화합물(0.77 mmol)을 디메틸포름아마이드(DMF,40 mL)에 용해한 후 HOBt (208 mg, 1.54 mmol), EDC (295 mg, 1.54 mmol)을 각각 첨가하여 상온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 아민화합물 (0.77 mmol)을 넣은 후 상온에서 1시간 동안 반응한 후, 에틸아세테이트 (ethyl acetate; 100 mL)와 포화소금물(brine; 100 mL)로 세척한 후 유기층을 분리, 건조하고 감압하에 용매를 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피법으로 분리정제하여 표제화합물을 얻었다.

흰색 고체. mp 90.1 ℃; R_f = 0.4 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3027, 2960, 2925, 1733, 1493, 1451, 1269, 1137, 1051, 1029, 750, 702 cm^-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.50-7.31 (m, 10H), 7.07 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.43 (d, J=14.22 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.12 (d, J=13.90 Hz, 1H), 1.26 (brs, 16H), 0.90-0.85 (m, 3H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 164.2, 134.9, 134.3, 129.7, 129.1, 128.8, 71.6, 52.5, 40.1, 32.1, 31.1, 29.7, 29.6, 27.1, 20.6, 14.3; LC-MS (ESI+) m/z 436-[M+Na].

실시예 12: 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )-N-테트라데실아세트아마이드(2-(benzhydrylsulfinyl)-N-tetradecylacetamide)의 합성

흰색 고체. mp 93.1 ℃; R_f = 0.43 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3298, 3061, 3027, 2127, 1951, 1736, 1599, 1494, 1450, 1368, 1274, 1124, 1027, 998, 752, 702, 631, 587 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.51-7.33 (m, 10H), 7.08 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.43 (d, J=14.22 Hz, 1H), 3.30-21 (m, 2H), 3.12 (d, J=14.22 Hz, 1H), 1.25 (brs, 24H), 0.90-0.85 (m, 3H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 164.1, 135.0, 134.2, 130.8, 129.7, 128.9, 71.6, 52.6, 40.1, 32.1, 31.1, 29.7, 29.5, 27.1, 22.9, 14.4 ; LC-MS (ESI+) m/z 492-[M+Na].

실시예 13: N-알릴-2-( 벤즈하이드릴설피닐 ) 아세트아마이드 (N- allyl -2-( benzhydrylsulfinyl ) acetamide )

연한 노란색 액체. R_f = 0.17 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3493, 3285, 3063, 2924, 1662, 1563, 1495, 1451, 1413, 1316, 1161, 1031, 751, 702, 629, 596, 498 cm^-1 ; 1H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.50-7.31 (m, 10H), 7.19 (s, 1H), 5.90-5.75 (m, 1H), 5.28-5.11 (m, 3H), 3.89 (t, J=5.53 Hz, 2H), 3.46 (d, J=14.22 Hz,1H), 3.17 (d, J=13.90 Hz, 1H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 164.2, 134.9, 134.2, 133.6, 129.7, 129.6, 129.1, 116.9, 52.7, 42.3, 31.1 ; LC-MS (ESI+) m/z 336-[M+Na].

실시예 14: 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )-N-사이클로헥실아세트아마이드(2-(benzhydrylsulfinyl)-N-cyclohexylacetamide)의 합성

흰색 고체. mp 96.5 ℃; R_f = 0.27 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3271, 3062, 2929, 2854, 2242, 1651, 1549, 1495, 1451, 1384, 1324, 1260, 1152, 1126, 1041, 985, 909, 891, 732, 702, 645, 629, 596, 499 cm^-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.51-7.31 (m, 10H), 7.09 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.41 (d, J=13.90 Hz, 1H), 3.12 (d, J=13.90 Hz, 1H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.40-1.13 (m, 6H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 163.1, 134.9, 129.7, 129.4, 128.6, 71.3, 52.4, 48.8, 32.7, 29.8, 24.8 ; LC-MS (ESI+) m/z 378-[M+Na].

실시예 15: 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )-N-(( 테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸 ) 아세트아마이드 (2-( benzhydrylsulfinyl )-N-(( tetrahydrofuran -2- yl ) methyl ) acetamide )의 합성

흰색 액체. R_f = 0.1 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 2:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3287, 3064, 2926, 2871, 2243, 1738, 1667, 1556, 1495, 1451, 1383, 1304, 1257, 1136, 1080, 1031, 911, 732, 703, 646, 595, 498 cm-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.53-7.27 (m, 11H), 5.28 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.76 (t, J=6.79 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 4H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) 164.5, 135.2, 129.4, 128.9, 128.7, 71.3, 68.2, 52.9, 52.6, 43.6, 28.8, 25.9; LC-MS (ESI+) m/z 380-[M+Na].

실시예 16: 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )-N-(3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)프로필) 아세트아마이드 (2-( benzhydrylsulfinyl )-N-(3-(2- oxopyrrolidin -1-yl)propyl)acetamide)의 합성

흰색 액체. R_f = 0.2 (디클로로메탄/메탄올 = 10:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3448, 3063, 2927, 1662, 1560, 1495, 1450, 1294, 1031, 751, 705 cm^-1 ; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.52-7.21 (m, 11H), 5.28 (s, 1H), 3.44-3.19 (m, 8H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 175.8, 164.2, 135.3, 129.4, 128.9, 128.6, 71.5, 54.1, 47.4, 39.9, 36.7, 31.0, 26.7, 18.0 ; LC-MS (ESI+) m/z 421-[M+Na].

실시예 17: 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )-N-페닐아세트아마이드(2-(benzhydrylsulfinyl)-N-phenylacetamide)의 합성

흰색 고체. mp 100.7 ℃; R_f = 0.1 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:2, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 2922, 2851, 1736, 1676, 1601, 1552, 1498, 1445, 1384, 1327, 1247, 1123, 1029, 906, 755, 701, 510, 426 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 9.14 (s, 1H), 7.56-7.11 (m, 15H), 5.22 (s, 1H), 3.66 (d, J=14.53 Hz, 1H), 3.20 (d, J=14.53 Hz, 1H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 162.3, 155.7, 141.7, 133.8, 131.2, 129.2, 128.7, 124.9, 120.4, 67.7, 44.1 ; LC-MS (ESI+) m/z 372 -[M+Na].

실시예 18: 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )-N-(4- 에틸페닐 ) 아세트아마이드 (2-(benzhydrylsulfinyl)-N-(4-ethylphenyl)acetamide)의 합성

2-(벤즈하이드릴설피닐)아세틱 엑시드 카르복실산 화합물(0.77 mmol)을 디메틸포름아마이드(DMF, 40 mL)에 용해한 후 HOBt (208 mg, 1.54 mmol), EDC (295 mg, 1.54 mmol)을 각각 첨가하여 상온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 아민화합물 (0.77 mmol)을 넣은 후 상온에서 1시간 동안 반응한 후, 에틸아세테이트 (ethyl acetate; 100 mL)와 포화소금물(brine; 100 mL)로 세척한 후 유기층을 분리, 건조하고 감압하에 용매를 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피법으로 분리정제하여 표제화합물을 얻었다.

흰색 고체. mp 168.1 ℃; R_f = 0.38 (ethyl acetate/n-hexane = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3259, 3190, 3121, 3062, 2962, 2924, 2852, 1675, 1608, 1544, 1514, 1451, 1413, 1325, 1119, 1032, 908, 834 cm-1; 1H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.71-7.35 (m, 12H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.53 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 3.68-3.62 (s, 1H), 3.24 (d, J=14.22 Hz, 1H), 2.62 (q, J=7.58 Hz, 2H), 1.22 (m, 3H) ; 13C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 162.3 141.0, 135.9, 134.1, 129.7, 129.2, 129.0, 128.6, 120.6, 71.8, 51.7, 28.6, 15.9 ; LC-MS (ESI+) m/z 400-[M+Na].

실시예 19: 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )-N-(4-( 다이메틸아미노 ) 페닐 ) 아세트아마이드 (2-( benzhydrylsulfinyl )-N-(4-( dimethylamino ) phenyl ) acetamide )의 합성

노란색 고체. mp 184.3℃ ; R_f = 0.17 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3288, 3063, 2922, 1666, 1603, 1519, 1450, 1326, 1223, 1163, 1124, 1031, 946, 818, 749, 702, 629, 596, 522 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 9.03 (s, 1H), 7.52-7.33 (m, 12H), 6.68-6.64 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.60 (d, J=13.90 Hz, 1H), 3.29 (d, J=13.58 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H) ; 13C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 161.8, 148.0, 134.8, 129.8, 129.5, 129.0, 128.9, 121.8, 113.1, 71.3, 52.7, 41.1 ; LC-MS (ESI+) m/z 415-[M+Na].

실시예 20: 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )-N-( 퓨란 -2- 일메틸 ) 아세트아마이드 (2-(benzhydrylsulfinyl)-N-(furan-2-ylmethyl)acetamide)의 합성

노란색 액체. R_f = 0.2 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:1, v/v) ; IR max (CHCl₃, KBr) 3298, 3062, 3030, 2927, 2856, 1730, 1660, 1554, 1539, 1495, 1452, 1384, 1315, 1030, 749, 702, 665, 629, 598 cm^-1; ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ= 7.53 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 11H), 6.34-6.32 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.61 (dd, J=15.48, 6.32 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.49 (d, J=14.53 Hz, 1H), 3.09 (d, J=14.53 Hz,1H) ; ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl₃) δ= 164.3, 152.8, 142.4, 134.7, 130.0, 129.0, 128.8, 110.7, 108.0, 71.3, 51.8, 36.7 ; LC-MS (ESI+) m/z 376-[M+Na].

실시예 21: 프로프 -2- 이닐 2-( 벤즈하이드릴티오 )아세테이트( prop -2- ynyl 2-(benzhydrylthio)acetate)의 합성

벤즈하이드릴설판일 아세트산 (Benzhydrylsulfanyl acetic acid) (0.39 mmol)을 프로파질알코올 (3.0 mL) 과 진한 황산 (0.014 mL)을 각각 혼합하여 6시간 동안 환류한다. 반은액을 상온으로 냉각한 후 에틸에테르 (30 mL)로 추출한 다음 포화탄산수소나트륨 (30 mL) 으로 세척한 후 유기층을 분리, 건조하고 감압하에 용매를 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피법으로 분리정제하여 표제화합물을 얻었다.

수율: 85%. 연한 노란색 고체. mp 53 ℃; R_f= 0.50 (n-헥산/EtOAc = 2:1, v/v) ; IRmax (CHCl₃, KBr) 3298, 3027, 1736, 1599, 1494, 1450, 1274, 1124, 1027, 998, 752, 702, 631, 587cm^-1 ; ¹H-NMR (250MHz, CDCl₃) δ 7.44-7.41 (m, 4H), 7.31-7.16 (m, 6H), 5.42 (s, 1H), 4.61(s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.48 (s, 1H); ¹³C-NMR (63MHz, CDCl₃) δ 169.4, 140.2, 128.7, 128.5, 127.6, 76.8, 75.5, 54.1, 52.7, 33.3; LC-MS (ESI+) m/z 319-[M+Na].

실시예 22: 프로프 -2- 이닐 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )아세테이트( prop -2- ynyl 2-(benzhydrylsulfinyl)acetate)의 합성

2-벤즈하이드릴설피닐 아세트산 [2-(Benzhydrylsulfinyl)acetic acid] (0.39 mmol)을 프로파질알코올(3.0 mL) 과 진한 황산 (0.014 mL)을 각각 혼합하여 6시간 동안 환류한다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 에틸에테르(30 mL)로 추출한 다음 포화탄산수소나트륨(30 mL)으로 세척한 후 유기층을 분리, 건조하고 감압하에 용매를 제거한 후 잔사를 관 크로마토그래피법으로 분리정제하여 표제화합물을 얻었다.

수율: 95%. 흰색 고체. mp 68.9 ℃; R_f=0.27 (n-헥산/EtOAc = 2:1, v/v); IRmax (CHCl₃, KBr) 2922, 2850, 1736, 1493, 1449, 1269, 1143, 1125, 1050, 1030, 970, 750, 703 cm^-1; ¹H-NMR (250MHz, CDCl₃) δ 7.58 (s, 1H), 7.41-7.19 (m, 10H), 5.35 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.29 (t, J=7.42 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.67 (d, J=7.50 Hz, 5H), 1.26-1.14 (m, 6H), 0.87 (t, J=9.95 Hz, 2H) ; ¹³C-NMR (63MHz, CDCl₃) δ 170.3, 145.2, 142.5, 140.4, 128.8, 128.6, 127.7, 58.5, 54.2, 48.9, 38.4, 37.4, 33.7, 31.0, 22.6; LC-MS (ESI+) m/z 486-[M+Na].

실시예 23: (1-(3- 사이클로헥실프로필 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 2-( 벤즈하이드릴티오 )아세테이트(1-(3- cyclohexylpropyl )-1H-1,2,3- triazol -4- yl ) methyl 2-(benzhydrylthio)acetate)의 합성

푸로-2-인일 2-(벤즈하이드릴티오)아세테이트 (0.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란:물 (1:1, 2.0 mL)에 각각 넣은 후 상온에서 CuSO₄·5H₂O (2.5 mg, 0.01 mmol) 과 쏘디움 아스코베이트 (sodium ascorbate; 4.0 mg, 0.02 mmol)을 넣어 10분간 상온 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (ethyl acetate; 20 mL) 와 포화소금물 (brine; 20 mL)로 세척한후 유기층을 분리, 건조하여 표제 화합물을 얻었다.

수율: 97%. 흰색 액체. ; R_f = 0.15 (n-헥산/EtOAc = 2:1, v/v) ; IRmax (CHCl₃, KBr) 2960, 2925, 1733, 1493, 1451, 1269, 1137, 1050, 1029, 750, 702 cm^-1; 1H-NMR (250MHz, CDCl₃) δ 7.46 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 11H), 5.35 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.18 (t, J=7.27 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.26 (d, J=17.5 Hz, 4H) ; ¹³C-NMR (63MHz, CDCl₃) δ 170.3, 145.2, 142.5, 140.4, 129.0, 128.8, 128.6, 127.7, 127.1, 126.9, 58.6, 54.2, 48.9, 38.4, 37.4, 33.7, 31.1, 22.6 ; LC-MS (ESI+) m/z 494-[M+Na].

실시예 24: (1-(4- 페닐부틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 2-( 벤즈하이드릴티오 )아세테이트((1-(4- phenylbutyl )-1H-1,2,3- triazol -4- yl ) methyl 2-(benzhydrylthio)acetate)의 합성

프로프-2-인일 2-(벤즈하이드릴티오)아세테이트 (0.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란:물 (1:1, 2.0 mL)에 각각 넣은 후 상온에서 CuSO₄·5H₂O (2.5 mg, 0.01 mmol) 과 쏘디움 아스코베이트 (sodium ascorbate; 4.0 mg, 0.02 mmol)을 넣어 10분간 상온 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (ethyl acetate; 20 mL) 와 포화소금물 (brine; 20 mL)로 세척한후 유기층을 분리, 건조하여 표제 화합물을 얻었다.

수율: 88%. 흰색 고체. mp 82°C; R_f=0.08 (n-헥산/EtOAc = 2:1, v/v); IRmax (CHCl₃, KBr) 3466, 3300, 3005, 2129, 1742, 1496, 1451, 1384, 1280, 1117, 1055, 995, 754, 703, 631, 496 cm^-1; ¹H-NMR (250MHz, CDCl₃) δ 7.51-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 6H), 5.22 (s,1H), 4.70 (s, 2H), 3.54 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H); ¹³C-NMR (63MHz, CDCl₃) δ 164.7, 135.2, 129.7, 129.4, 128.9, 128.7, 76.7, 76.0, 53.9, 53.2, 32.9; LC-MS (ESI+) m/z 335-[M+Na].

실시예 25: (1-(3- 사이클로헥실프로필 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )아세테이트((1-(3- cyclohexylpropyl )-1H-1,2,3- triazol -4-yl)methyl 2-( benzhydrylsulfinyl ) acetate )의 합성

푸로-2-인일 2-(벤즈하이드릴설피닐)아세테이트 (0.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란:물 (1:1, 2.0 mL)에 각각 넣은 후 상온에서 CuSO₄·5H₂O (2.5 mg, 0.01 mmol) 과 쏘디움 아스코베이트 (sodium ascorbate; 4.0 mg, 0.02 mmol)을 넣어 10분간 상온 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (ethyl acetate; 20 mL) 와 포화소금물 (brine; 20 mL)로 세척한후 유기층을 분리, 건조하여 표제 화합물을 얻었다.

수율: 96%. 흰색 고체. mp 98℃; R_f = 0.19 (n-헥산/EtOAc = 1:1, v/v) ; IRmax (CHCl₃, KBr) 3440, 2922, 2850, 1738, 1495, 1450, 1384, 1282, 1153, 1117, 1053, 967, 752, 704 cm^-1; ¹H-NMR (250MHz, CDCl₃) δ 7.64 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 10H), 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.29 (t, J=7.27 Hz, 2H), 3.54 (d, J=15.0 Hz ,1H), 3.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.66 (d, J=7.50 Hz, 5H), 1.26-1.03 (m, 6H), 0.87 (t, J=9.95 Hz, 2H) ; ¹³C-NMR (63MHz, CDCl₃) δ 165.4, 142.1, 135.3, 133.4, 130.0, 129.5, 128.9, 128.7, 123.9, 71.8, 59.2, 54.1, 50.9, 37.2, 34.1, 33.2, 27.8, 26.6, 26.3; LC-MS (ESI+) m/z 502-[M+Na].

실시예 26: (1-(4- 페닐부틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 2-( 벤즈하이드릴설피닐 )아세테이트((1-(4- phenylbutyl )-1H-1,2,3- triazol -4- yl ) methyl 2-(benzhydrylsulfinyl)acetate)의 합성

프로프-2-인일 2-(벤즈하이드릴설피닐)아세테이트 (0.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란:물 (1:1, 2.0 mL)에 각각 넣은 후 상온에서 CuSO₄·5H₂O (2.5 mg, 0.01 mmol) 과 쏘디움 아스코베이트 (sodium ascorbate; 4.0 mg, 0.02 mmol)을 넣어 10분간 상온 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (ethyl acetate; 20 mL) 와 포화소금물 (brine; 20 mL)로 세척한후 유기층을 분리, 건조하여 표제 화합물을 얻었다.

수율: 95%. 흰색 액체. R_f = 0.15 (n-헥산/EtOAc = 1:1, v/v); IRmax (CHCl₃, KBr) 2961, 2926, 1736, 1494, 1451, 1282, 1053, 1031, 967, 753, 702 cm^-1; ¹H-NMR (250MHz, CDCl₃) δ 7.53 (s, 1H), 7.46-7.15 (m, 15H), 5.28 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.17 (t, J=7.42 Hz, 2H), 3.54 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H) 1.25 (d, J=17.5 Hz, 4H) ; ¹³C-NMR (63MHz, CDCl₃) δ 165.3, 145.2, 142.0, 135.2, 134.0, 129.7, 129.5, 129.0, 128.9, 128.8, 127.1, 126.8, 71.8, 59.2, 54.1, 48.9, 38.3, 37.4, 22.5; LC-MS (ESI+) m/z 510-[M+Na].

실험예 : 염증에 대한 저해활성 측정

단계 1) 세포 배양

대뇌피질을 생후 1일된 rat의 pups로부터 분리한 뒤, 하나의 세포(single cell)로 만든 소교세포(microglia)를 준비하였다. 다음으로, 24 wells plate를 준비한 후. MEM(Eagle's minimal essential media)에 10% fetal bovine serum을 첨가하여 75 cm² T-flask에서 10-14일 동안 배양하였다. 소교세포만을 분리하기 위해, mild shaking으로 세포를 떼낸 뒤, 24 wells plate에 5×10⁵ cells/㎖의 농도로 well 당 500㎕씩 분주하여 다음날 사용하였다.

단계 2) 시료 화합물의 준비 및 처리

실험에 사용될 시료 화합물은 실시예에서 제조된 화합물이다. 시료 화합물을 DMSO에 용해시켜 각각의 시료 원액을 제조한 후, 시험 당일 시료원액을 MEM 배지에 고농도로 희석하여 준비하였다.

단계 3) 시료 화합물의 처리

소교세포를 24 wells plate에 500㎕씩 분주한 다음날, plate를 배양기에서 꺼내어 배양액을 제거하였다. 염증을 유발하는 LPS 1 ㎍/㎖을 처리하여, NO 생성을 유도한 다음, 단계 2)의 시료 희석액 각각을 최종 농도가 1-10uM이 되도록 첨가하였다.

상기 well plate는, 뉴런 혹은 소교세포만을 포함하는 세포 대조군 well; 소교세포와 시료화합물을 포함하는 약물 대조군 well; 시료 화합물의 세포독성을 확인하기 위하여 소교세포와 LPS를 포함하는 약물 독성 대조군 well; 시료 화합물만을 포함한 약물 분석 대조군 well; 및 시료 화합물의 저해활성을 확인하기 위하여 소교세포에서 LPS에 각각의 농도별로 시료화합물을 포함하는 실험군 well을 포함하였다.

단계4 ) 스크리닝 플레이트의 Cell viability 와 NO assay

소교세포에 시료를 처리한 후 24시간 뒤에 NO를 측정하였다. 활성화된 소교세포로부터의 NO 생성은 상대적으로 안정한 NO의 산화생성물인 nitrite의 양을 측정함으로써 결정한다. LPS의 존재 하에 시료화합물의 다양한 농도를 24시간 동안 처리하였다. 배지에서 nitrite 축적은 Griess reaction으로 평가하였다. 배지와 같은 양의 5% phosphoric acid에 준비된(녹인) 1% sulfanilamide와 0.1% N-1-naphthylethylenediamine dihydrochloride을 녹인 용액과 혼합한 뒤, plate 판독기로 450nm에서 각 well의 흡광도를 측정하였으며, 그 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다.

도 1 내지 3에 나타난 바와 같이, 염증반응에서 나타나는 NO 생성이 억제되는 실험결과로 본 발명의 모다피닐 유도체 화합물이 우수한 항염증 효과를 나타내었다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]

상기 식에서, X는 S 또는 S=O이고,
Y는 NH 또는 O이고,
R₁은 C₈ _-20알킬; C₄ _-7사이클로알킬; C₂ _-4알케닐; 비치환되거나, 또는 C₁ _-4알킬 또는 디(C_1-4알킬)아미노로 치환된 페닐; C₂ _-4알키닐; -(CH₂)n₁-R₂; 또는
이고,
R₂는 테트라하이드로퓨라닐; 옥소피롤리디닐 또는 퓨라닐이고,
R₃는 C₄ _-7사이클로알킬 또는 페닐이고,
n₁은 1 내지 3의 정수이고, 및
n₂는 3 내지 5의 정수이다.
제1항에 있어서, X는 S이고,
Y는 NH이고,
R₁은 C₈ _-20 알킬; C₄ _-7 사이클로알킬; C₂ _-4알케닐; 비치환되거나, 또는 C₁ _-4알킬 또는 디(C_1-4알킬)아미노로 치환된 페닐; 또는 -(CH₂)n₁-R₂ 이고,
R₂는 테트라하이드로퓨라닐; 옥소피롤리디닐; 또는 퓨라닐이고, 및
n₁은 1 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, X는 S이고,
Y는 O이고,
R₁은 C₂ _-4알키닐; 또는
이고,
R₃는 C₄ _-7사이클로알킬; 또는 페닐이고, 및
n₂는 3 내지 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, X는 S=O이고,
Y는 NH이고,
R₁은 C₈ _-20 알킬; C₄ _-7 사이클로알킬; C₂ _-4알케닐; 비치환되거나, 또는 C₁ _-4알킬 또는 디(C_1-4알킬)아미노로 치환된 페닐; 또는 -(CH₂)n₁-R₂ 이고,
R₂는 테트라하이드로퓨라닐; 옥소피롤리디닐; 또는 퓨라닐이고, 및
n₁은 1 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, X는 S=O이고,
Y는 O이고,
R₁은 C₂ _-4알키닐; 또는
이고,
R₃는 C₄ _-7사이클로알킬; 또는 페닐이고, 및
n₂는 3 내지 5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
R₁은 데실; 테트라데실; 사이클로헥실; 비치환되거나, 또는 에틸 또는 다이메틸 아미노로 치환된 페닐; 프로프-2-이닐; -(CH₂)n₁-R₂; 또는
이고,
R₂는 테트라하이드로퓨란-2-일; 2-옥소피롤리딘-1-일; 또는 퓨란-2-일이고,
R₃는 사이클로헥실; 또는 페닐이고,
n₁은 1 또는 3의 정수이고, 및
n₂는 3 내지 4의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
R₂는 테트라하이드로퓨란-2-일; 또는 퓨란-2-일이고, 및
n₁은 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
R₂는 2-옥소피롤리딘-1-일이고, 및 n₁은 3인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-데실아세트아마이드;
2) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-테트라데실아세트아마이드;
3) N-알릴-2-(벤즈하이드릴티오)아세트아마이드;
4) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-사이클로헥실아세트아마이드;
5) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아세트아마이드;
6) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아세트아마이드;
7) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-페닐아세트아마이드;
8) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-(4-에틸페닐)아세트아마이드;
9) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)아세트아마이드;
10) 2-(벤즈하이드릴티오)-N-(퓨란-2-일메틸)아세트아마이드;
11) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-데실아세트아마이드;
12) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-테트라데실아세트아마이드;
13) N-알릴-2-(벤즈하이드릴설피닐)아세트아마이드;
14) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-사이클로헥실아세트아마이드;
15) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아세트아마이드;
16) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아세트아마이드;
17) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-페닐아세트아마이드;
18) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-(4-에틸페닐)아세트아마이드;
19) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)아세트아마이드;
20) 2-(벤즈하이드릴설피닐)-N-(퓨란-2-일메틸)아세트아마이드;
21) 프로프-2-이닐 2-(벤즈하이드릴티오)아세테이트;
22) 프로프-2-이닐 2-(벤즈하이드릴설피닐)아세테이트;
23) (1-(3-사이클로헥실프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 2-(벤즈하이드릴티오)아세테이트;
24) (1-(4-페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 2-(벤즈하이드릴티오)아세테이트;
25) (1-(3-사이클로헥실프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 2-(벤즈하이드릴설피닐)아세테이트; 및
26) (1-(4-페닐부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 2-(벤즈하이드릴설피닐)아세테이트
로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
하기 화학식 2의 화합물을 H₂N-R₁ 아민과 축합반응 시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 2]

[화학식 3]

상기 식에서 R₁은 제1항에서 정의한 바와 같다.
1) 하기 화학식 2의 화합물을 에스테르화 반응을 통하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 하기 화학식 4의 화합물을 N₃-(CH₂)n₂-R₃ 화합물과 아지도화 반응을 통하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 2]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서 R₁은
이고, R₃ 및 n₂는 제1항에서 정의한 바와 같다.
1) 하기 화학식 2의 화합물을 산화시켜서 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 하기 화학식 6의 화합물을 H₂N-R₁아민과 축합반응 시켜서 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 2]

[화학식 6]

[화학식 7]

상기 식에서 R₁은 제1항에서 정의한 바와 같다.
1) 하기 화학식 2의 화합물을 산화시켜서 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 6의 화합물을 에스테르화 반응을 통하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 하기 화학식 8의 화합물을 N₃-(CH₂)n₂-R₃ 화합물과 아지도화 반응을 통하여 하기 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 2]

[화학식 6]

[화학식 8]

[화학식 9]

상기 식에서 R₁은
이고, R₃ 및 n₂는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제13항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 다이메틸포름알데하이드, 다이메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제13항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 반응온도는 20℃ 내지 30℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.