KR20130045836A - 바이오필름 내성 물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바이오필름 내성 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도인 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진 활성제를 포함하는 바이오필름 내성 물질 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

바이오필름 내성 물질{BIOFILM RESISTANT MATERIALS}
본 발명은 활성제를 포함하는 바이오필름 내성 물질 및 이의 용도에 관한 것이다.
박테리아 바이오필름은 천연, 의학 및 공학 환경에 존재하고, 인간의 건강에 심각한 위협을 제기한다. 예를 들어, 바이오필름은 인간의 박테리아 감염의 65%에 연관되어 있다. 바이오필름은 특히, 전립선염, 담도 감염, 요로 감염, 방광염, 폐 감염, 축농증, 이염, 여드름, 주사, 개방창, 만성 상처 및 다른 것들과 연관되어 있다.
바이오필름은 고체 표면으로의 미생물 세포의 흡착으로부터의 수성 환경 중 생물 또는 무생물 대상의 표면에서 발달하고 계속되는 생물학적 필름이다. 미생물이 번식할 수 있고, 매우 다양한 영양소 및 산소 조건에서 접근 가능하고, 유실되지 않고, 항미생물제에 덜 민감하므로, 흡착은 미생물에 대해 경쟁 우위를 생성할 수 있다. 바이오필름의 형성은 또한 물이 채워진 공간에 의해 분리된 차별화된 구조의 두꺼운 층을 세포와 함께 형성하는 엑소-중합체 물질(폴리사카라이드, 폴리유론산, 알기네이트, 당단백질 및 단백질)의 생성에 의해 수반된다. 상주 미생물은 미생물 세포의 개별적인 종일 수 있거나 미생물 세포의 혼합된 군집일 수 있고, 이는 호기성 및 혐기성 박테리아, 조류, 원생동물 및 균류를 포함할 수 있다. 따라서, 바이오필름은 상주 미생물에 의해 분비된 하나 이상의 기질 중합체로 이루어진 유기 구조에 내장되어 있는 살아있는 미생물의 복합 어셈블리이다.
바이오필름은 몇 밀리미터 또는 센티미터의 두께 및 넓은 표면적에 걸친 거시적 구조로 발전할 수 있다. 무생물 대상의 경우, 이러한 형성은 배관 시스템에서 흐름을 제한하거나, 완전히 차단하거나, 열 교환기에서 열 이동을 감소시키거나, 지방자치제의 물 공급원, 식품 가공, 의학 장치(예를 들어, 카테터, 정형외과 장치, 임플란트)에서 병원성 문제를 야기하는 역할을 할 수 있다. 더욱이, 바이오필름은 종종 내장된 미생물에 의해 매개된 부식성 작용을 통해 물질의 수명을 감소시킨다. 이 생물학적 부착물은 공업 용수 가공 시스템, 펄프 및 종이 생산 공정, 냉각수 시스템, 유회수를 위한 주입정, 냉각탑, 다공성 매질(및 토양), 해양 환경 및 공기 정화 시스템, 및 임의의 밀폐된 급수 재순환 시스템에서 심각한 경제적 문제이다. 바이오필름은 또한 치태 감염, 오염된 내시경 및 콘텍트 렌즈, 보철 장치 정착 및 의학 임플란트상의 바이오필름 형성을 야기하는 의학 및 산업에서 심각한 문제이다.
바이오필름에서 성장하는 박테리아는 플랑크톤 세포보다 항생제 및 소독제에 더욱 내성이 있고 내성은 바이오필름의 수명에 따라 증가한다. 박테리아 바이오필름은 또한 건조, 극심한 온도 또는 빛에 대한 증가된 물리적 내성을 나타낸다. 상기 언급된 바와 같이, 바이오필름 형성은 산업적, 환경적 및 의학적 문제를 야기하고, 화학 물질에 의한 박테리아 바이오필름의 청소 및 소독에서의 어려움은 많은 산업에서 주요 관심사이다. 더욱이, 가벼운 소독 및 청소 조성물에 대한 경향은 바이오필름으로 덮여진 표면의 불충분한 청소를 증가시킬 수 있다.
박테리아를 죽이는 통상적인 방법(예를 들어, 항생제 및 화학 소독제)은 종종 바이오필름 박테리아에 대해 비효율적이다. 바이오필름 박테리아의 시스템을 제거하기 위해 요구된 매우 과량의 항균제가 바람직하지 않고, 종종 의학상으로 비현실적이다. 표준 화학 소독제 및 항생제는 그들이 바이오필름을 완전히 관통하지 못하거나 필름에 존재하는 종 및 대사 상태에 대한 완전한 세포파괴를 못하기 때문에 바이오필름을 종종 제거하지 못한다. 더욱이, 전형적인 살생물제는 세포 벽 구조에 손상을 줌으로써 박테리아를 죽이고, 이는 다시 더욱 독성인 내독소의 배출을 종종 야기한다.
바이오필름 형성을 처리하고 방지하기 위해 효과적인 보상에 대한 요구가 존재한다.
일부 양태에서, 본 발명은 활성제를 포함하는 바이오필름 내성 물질을 제공하고, 상기 활성제는 상기 바이오필름 내성 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도의 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진다.
일부 양태에서, 본 발명은 물질 표면상에서 미생물 바이오필름, 또는 미생물 바이오필름 형성 또는 이들의 조합을 억제하거나 절감하거나 폐기하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 바이오필름 내성 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도의 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진 활성제를 포함하는 하나 이상의 표면을 갖는 상기 물질을 제조하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 물질 표면상에서 미생물 바이오필름, 또는 미생물 바이오필름 형성 또는 이들의 조합을 억제하거나, 절감하거나, 폐기하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 불용성 구리 옥사이드가 상기 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도로 존재하도록, 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진 활성제를 상기 물질의 표면의 일부분에 부착하는 단계를 포함한다.
도 1은 구리 살세균 활성을 도표로 도시한다.
도 2는 반복 노출 시 구리 살세균 활성을 도표로 도시한다.
본 발명은 특히 활성제를 포함하는 바이오필름 내성 물질을 제공하고, 상기 활성제는 상기 바이오필름 내성 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도의 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진다.
일부 양태에서, 바이오필름 내성 물질은 중합체 수지를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 중합체 수지는 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리우레탄, 폴리비닐 클로라이드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 플루오르화된 폴리에틸렌, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 실리콘 또는 폴리에스터이다.
일 양태에서, 이 양상에 따라 중합체는 블록 공중합체이거나, 또다른 양태에서, 중합체는 폴리사카라이드이고, 일부 양태에서는 폴리(피라노즈), 폴리(푸라노즈) 또는 이들의 조합이거나, 다른 양태에서는 덱스트란 또는 이눌린이다.
일부 양태에서, 중합체는 특히 폴리(피라노즈), 폴리(하이드록실산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(메탄), 폴리(오르토에스터), 폴리(포스파진), 폴리(포스포에스터) 또는 폴리(락트-공-글리콜)산, 폴리(에터 에스터), 합성 폴리(아미노산), 폴리카보네이트, 폴리(하이드록시알카노에이트) 및 폴리(카프로락톤)을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 중합체는 합성 중합체이거나, 다른 양태에서, 중합체는 천연 중합체이다. 일 양태에서, 중합체는 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(알킬-시아노아크릴레이트), 폴리(케탈), 폴리(카프로락톤), 폴리(아세탈), 폴리(하이드록시-에스터), 폴리(하이드록실-알카노에이트), 폴리(프로필렌-푸마레이트), 폴리(에스터), 폴리(에터), 폴리(카보네이트), 폴리(아미드), 폴리(실록산), 폴리(실란), 폴리(설파이드), 폴리(이미드), 폴리(우레아), 폴리(아미드-에나민), 폴리(유기산), 폴리(전해질), 폴리(p-다이옥산온), 폴리(올레핀), 폴록사머, 무기 중합체 또는 유기금속 중합체, 엘라스토머 또는 이들의 임의의 유도체, 또는 이들의 조합에 의해 수득된 공중합체이다.
일 양태에서, 중합체는 폴리(D,L-락티드-공-글리콜리드)(PLGA)를 포함한다. 다른 양태에서, 중합체는 폴리(D,L-락티드)(PLA)를 포함한다. 다른 양태에서, 중합체는 폴리(D,L-글리콜리드)(PGA) 또는 폴리(글리세롤 세바케이트)(PGSA)를 포함한다. 일 양태에서, 중합체는 글리코스아미노글리칸을 포함한다.
일 양태에서, 중합체는 당해 분야의 숙련자에 의해 인정될 수 있는 바와 같은, 단백질, 예를 들어 제인, 개질된 제인, 카세인, 젤라틴, 글루텐, 혈청 알부민, 콜라겐, 액틴, α-페토단백질, 글로불린, 마크로글로불린, 코헤신, 라미닌, 피브로넥틴, 피브리노겐, 오스테오칼신, 오스테오폰틴, 오스테오프로테게린 등을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 중합체는 환형 당, 사이클로덱스트린, 사이클로덱스트린의 합성 유도체, 당지질, 글리코스아미노글리칸, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 예컨대 알기네이트, 카라기난, 키토산, 셀룰로즈, 콘드로이틴 설페이트, 커드란, 덱스트란, 엘시난, 푸이셀란, 갈락토만난, 겔란, 글리코겐, 아라비아 검, 헤미셀룰로즈, 이눌린, 카라야 검, 레반, 펙틴, 폴룰란, 풀룰란, 프로피란, 스클레로글루칸, 전분, 트라가칸트 검, 웰란, 잔탄, 자일란, 자일로글루칸, 하이알루론산, 키틴, 폴리(3-하이다이옥시알카노에이트), 예를 들어 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(3-하이드록시옥타노에이트) 또는 폴리(3-하이드록시지방산)을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 중합체는 이의 화학적 유도체(화학적인 기, 예를 들어 알킬, 알킬렌의 치환, 첨가 및 제거, 수산화, 산화 및 당해 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 수행되는 다른 개질), 예를 들어 단백질 또는 탄수화물 단독 또는 합성 중합체와 조합인 배합물을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 중합체는 합성적으로 개질된 천연 중합체를 포함하고, 셀룰로즈 유도체, 예를 들어 알킬 셀룰로즈, 하이드록시알킬 셀룰로즈, 셀룰로즈 에터, 셀룰로즈 에스터, 니트로셀룰로즈 및 키토산을 포함할 수 있다. 적합한 셀룰로즈 유도체의 예는 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시부틸 메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 트라이아세테이트 및 셀룰로즈 설페이트 나트륨 염을 포함한다.
일 양태에서, 중합체는 합성 분해성 중합체를 포함하고, 상기 합성 분해성 중합체는 비제한적으로, 폴리하이드록시산, 예를 들어 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드) 및 이의 공중합체; 폴리(에틸렌 테레프탈레이트); 폴리(하이드록시부티르산); 폴리(하이드록시발레르산); 폴리(슈도 아미노산); 폴리(아미노산); 폴리(하이드록시알카노에이트); 폴리(무수물); 폴리(오르토에스터); 및 이의 배합물 및 공중합체를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 중합체는 생침식성 중합체, 예를 들어 폴리(락티드-공-글리콜리드), 폴리(무수물) 및 폴리(오르토에스터)를 포함하고, 상기 생침식성 중합체는 중합체의 매끈한 표면이 침식된 외부 표면상에 노출된 카복실 기를 갖고, 또한 사용될 수 있다. 일 양태에서, 중합체, 예를 들어 폴리에스터는 불안정한 결합을 함유한다.
일부 양태에서, 바이오필름 내성 물질은 효과기 화합물인 제 2 활성 성분을 포함하고, 상기 제 2 활성 성분은 생체활성 금속이 아니다.
일부 양태에서, 효과기 화합물은 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 구충제, 항염증제, 항히스타민, 면역조절제, 항응고제, 계면활성제, 기관지 확장제, 항체, 베타-아드레날린 수용체 억제제, 칼슘 통로 차단제, ace 억제제, 성장 인자, 호르몬, DNA, siRNA, 벡터 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 양태에서, 항진균제는 폴리엔 진균제이다. 일부 양태에서, 항진균제는 암포테리신이다.
일 양태에서, 중합체는 생체분해성이다. 일 양태에서, 용어 "생체분해성 중합체"는 발견된 세포 또는 대상의 생물학적 환경에서 분해된 물질을 나타낸다. 일 양태에서, 산성 생성물이거나, 다른 양태에서, 염기성 생성물이 배출되는 동안, 생체분해성 중합체가 분해된다. 일 양태에서, 생체분해는 생화학적 과정에 의해, 예를 들어 소화를 통해 그것의 성분 아단위로의 중합체의 분해를 포함한다. 일 양태에서, 생체분해성은 중합체 골격 중 결합(공유결합 또는 다른 것)의 분열을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 측쇄 또는 중합체 골격에 측쇄를 연결하는 것의 내부의 결합(공유결합 또는 다른 것) 분열을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 코팅된 물질을 제공하고, 상기 기재는 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법에서의 적용이 발견한 임의의 크기의 입자이다. 일부 양태에서, 입자는 약 1 내지 900 nm 범위의 직경을 갖거나, 다른 양태에서, 입자는 약 0.1 내지 10 mm 범위의 직경을 갖는다.
일 양태에서, 일부 양태에서, 물질은 고무, 세라믹, 복합 돌 또는 대리석을 포함한다.
일부 양태에서, 바이오필름 내성 물질은 활성제를 포함하고, 이때 활성제는 불용성 구리 옥사이드가 물질의 조성 중 일부인 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어졌고, 일부 양태에서, 물질은 이와 연관된 코팅을 추가로 포함하고, 코팅의 성분이 불용성 구리 옥사이드이고, 이때 코팅이 불용성 구리 옥사이드를 3 내지 10% 중량/중량의 농도로 포함한다.
일 양태에서, 물질은 비드, 마이크로입자, 나노입자, 스폰지, 붕대, 봉합선, 카테터, 스텐트, 밸브, 심박 조절기, 도관, 캐뉼라, 기기, 스캐폴드, 피임 기구, 중심정맥관, 질 좌약, 튜브, 배출관, 투관침 또는 플러그의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 카테터는 PA, 심막, 늑막, 비뇨기 또는 복강내 카테터이다.
일 양태에서, 배출관은 뇌척수액 배출관이다.
일 양태에서, 튜브는 기관 절개, 기관내관 또는 흉관이다.
다른 양태에서, 기재는 임플란트, 로드, 스크류 또는 정형외과 장치의 형태또는 이의 부분이다. 다른 양태에서, 기재는 파이프 라이닝, 식품 또는 바닷물 또는 폐수와 접촉하게 되는 장비의 형태 또는 이의 부분이다.
일 양태에서, 기재는 붕대의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 기재는 봉합선의 형태 또는 이의 부분이다.
일 양태에서, 기재는 카테터의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 카테터는 PA, 심막, 늑막, 비뇨기 또는 복강내 카테터이다. 다른 양태에서, 카테터는 관상 동맥 카테터, 경막외 카테터, 말초 혈관 카테터 또는 신경 중재 마이크로카테터이다.
일 양태에서, 기재는 스텐트의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서 스텐트는 특히, 혈관내, 담즙, 기관, 위장, 요도, 요관, 식도 및/또는 관상 동맥 스텐트를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 스텐트는 특히, 기도, 간 담도 및 당해 분야의 숙련자에 의해 인정될 수 있는 다른 것들 내의 스텐트를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 바이오필름 내성 물질은 색전 코일, 혈관내 이식, 가이드 와이어, 탐침, 유도침 및/또는 풍선 등의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 풍선은 특히, 관상 동맥 풍선, 말초 혈관 풍선 및/또는 신경 풍선을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 예를 들어, 코팅된 스텐트는 혈관 스텐트, 예컨대 자가 확장 스텐트 및 풍선 확장형 스텐트를 포함한다. 본 발명에 유용한 자가 확장 스텐트의 예 및 이의 대표 양태는, 미국특허 제4,655,771호, 제4,954,126호 및 제5,061,275호이다. 일부 양태에서, 코팅될 수 있고 본 발명의 양태를 포함할 수 있는 스텐트이거나, 본 발명의 방법에 따라 사용되는 스텐트는, 예를 들어, 고속 스텐트, 예컨대 익스프레스(Express) I M 스텐트를 포함한다.
본 발명의 물질은 금속성, 세라믹 또는 중합체 물질 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 금속성 물질은 티타늄 기제 금속 및 합금(예를 들어 니티놀, 니켈 티타늄 합금, 열-기억 합금 물질), 스테인레스강, 탄탈룸, 니켈-크롬, 또는 특정 코발트 합금, 예컨대 코발트-크롬-니켈 합금, 예컨대 엘길로이(Elgiloy)(등록상표) 및 피녹스(Phynox)(등록상표)를 포함한다. 금속성 물질은 또한 클래드 복합 필라멘트, 예를 들어 국제특허출원공개 제94/16646호에 개시된 것을 포함한다.
일부 양태에서, 세라믹 물질은 비제한적으로, 전이 원소의 옥사이드, 카바이드 또는 니트라이드, 예컨대 티타늄 옥사이드, 하프늄 옥사이더, 이리듐 옥사이드, 크롬 옥사이드, 알루미늄 옥사이드 및 지르코늄 옥사이드를 포함한다. 실리콘 기제 물질, 예를 들어 실리카가 또한 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 물질의 코팅은 용도의 특정 적용에 적합한 물질에 특징을 제공할 수 있다.
일 양태에서, 물질은 밸브의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서 기재는 심박 조절기의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 기재는 도관의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 기재는 캐뉼라의 형태 또는 이의 부분이다.
용어 "기재" 및 "물질"은 본원에서 상호교환적으로 사용되었고 본원에 기재된 바와 같이, 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진 활성제를 포함하는 구조를 나타낸다.
일 양태에서, 기재는 기기의 형태 또는 이의 부분이다.
일 양태에서, 기재는 조직 스캐폴드의 형태 또는 이의 부분이다.
일 양태에서, 기재는 중심정맥관의 형태 또는 이의 부분이다.
일 양태에서, 기재는 질 좌약의 형태 또는 이의 부분이다.
일 양태에서, 기재는 튜브의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 튜브는 기관 절개관, 위 절개관, F-튜브, 경장 급식 장치, 기관내관 또는 흉관이다.
일 양태에서, 기재는 배출관의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 기재는 투관침 또는 플러그의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 배출관은 뇌척수액 배출관이다.
다른 양태에서, 기재는 임플란트의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 기재는 로드의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 기재는 스크류의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 기재는 정형외과 장치의 형태 또는 이의 부분이다.
다른 양태에서, 본 발명은 비제한적으로 혈관 이식물, 연질 및 경질 조직 인공 삽입물, 예컨대 비제한적으로 펌프, 자극기 및 기록기를 포함하는 전기 장치, 청각 인공 삽입물, 인공 후두, 치과 임플란트, 유방 임플란트, 음경 임플란트, 두개/안면 힘줄, 인공 관절, 힘줄, 인대, 반월판 및 디스크, 인공 뼈, 인공 췌장, 인공 심장, 의지 및 심장 밸브를 포함하는 인공 기관을 포함할 수 있는 코팅된 임플란트를 제공한다.
다른 양태에서, 기재는 피임 기구의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 기재는 횡경막, 콘돔, 자궁경부 캡 등의 형태 또는 이의 부분일 수 있다.
다른 양태에서, 기재는 여성의 위생을 위해 사용되는 제품의 형태 또는 이의 부분이다. 일 양태에서, 이러한 제품은 특히, 탐폰, 생리대 패딩 또는 간호 패딩을 포함하는 패딩을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 물질은 기관 장치, 예를 들어 기관 내의 튜브, 흡기 장치 및 다른 기관 흡입 장치, 기관지 폐포 세척 요법 카테터의 형태 또는 이의 부분을 포함할 수 있다.
본 발명은 일부 양태에서, 인간 조직과 접촉하게 되는 물질을 제공한다. 일 양태에서, 이 양상에 따라 물질은 외과용 물질, 예를 들어 외과용 기구, 봉합 물질, 이식형 물질 등일 수 있다.
일부 양태에서, 코팅이 예상된 이러한 물질은 특히, 외과용, 의학용 또는 치과용 기구, 붕대, 패치, 인공 삽입물, 기기, 임플란트, 스캐폴딩, 봉합 물질, 밸브, 심박 조절기, 스텐트, 카테터, 로드, 분류기, 배관, 배선, 전극, 클립 또는 잠금 장치, 모니터, 예를 들어 태아 모니터, 피임 장치, 여성의 위생 제품, 주물, 내시경 및 인간 조직과 접촉하게 되는 임의의 다른 것들을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 기재는 파이프 라이닝 또는 식품 또는 바닷물 또는 폐수와 접촉하게 되는 장비의 형태 또는 이의 부분이다.
이는 임의의 목적을 위해, 본원에 기재된 바와 같이 불용성 구리 옥사이드가 활성제로서 혼입된 임의의 물질이 본 발명의 양태로서 간주되어야 함이 이해되어야 한다.
일 양태에서, 화합물은 일련의 시간에 걸쳐서 천천히 배출되거나, 다른 양태에서, 화합물은 일련의 시간에 걸쳐서 최소 한도로 배출된다.
일 양태에서, 물질은 피부에 부착되거나 접착되거나 봉합되거나 피부를 뚫을 수 있거나, 다른 양태에서, 물질은 다른 물질이 이를 통해 피부를 통과하는 포탈로서 역할을 한다.
일부 양태에서, 본 발명은 불용성 구리 옥사이드가 혼입되는 기재, 입자, 로드, 구, 장치 등을 제조하기 위한 다용도의 플랫폼을 제공하고, 이는 바이오필름 형성을 예방 또는 처리한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 또한 코팅이 혼입된 바이오필름 내성 물질을 고려하고, 상기 코팅은 활성 성분을 포함하고, 상기 활성제는 바이오필름 내성 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도의 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진다.
일 양태에서, 용어 "코팅된"은 물리적 부착을 나타내거나, 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같이 "코팅"이 요구되는 물질의 표면의 적어도 일부분과 불용성 구리 옥사이드를 포함하는 코팅의 결합을 나타낸다. 일 양태에서, 이러한 코팅은 1% 미만의 노출된 물질의 표면, 또는 다른 양태에서 1 내지 10%이거나, 다른 양태에서 1 내지 25%이거나, 다른 양태에서 1 내지 50%이거나, 다른 양태에서 1 내지 75%이거나, 다른 양태에서 1 내지 100%의 물질의 하나 이상의 표면을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 이러한 "코팅"의 적용은 특정 목적에 적합한 물질의 패턴 또는 특정 영역일 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 배관은 전광적으로 노출된 튜브의 표면상에 한 물질의 코팅을 포함할 수 있다.
본 발명의 물질에 적용된 코팅은 필름, 입자 등을 포함할 수 있다.
심혈관계 질병 또는 병태를 대상에게 적용하기 위한 물질은 스텐트 또는 풍선 카테터 내에 혼입된 활성제, 또는 일부 양태에서, 스텐트 또는 풍선 카테터상에 활성제를 포함하는 코팅을 포함할 수 있는 코팅된 물질, 예를 들어 스텐트 또는 풍선 카테터가 투여될 수 있다.
일 양태에서, 물질의 코팅은 물질의 하나 이상의 표면상에 존재할 수 있거나, 다른 양태에서, 물질의 2개 이상의 표면상에 존재할 수 있거나, 다른 양태에서, 물질의 모든 노출된 표면상에 존재할 수 있거나, 다른 양태에서, 물질의 임의의 표면상에 존재할 수 있다.
일 양태에서, 용어 "코팅된 물질"은 물질의 표면 코팅에 적용될 뿐만 아니라 본원에 기재된 코팅에 의해 전체적으로, 일부 양태에서 부분적으로 물질을 매립 및/또는 함침하는 것을 포괄하는 것으로 이해되나, 일부 양태에서, 물질의 매립 및/또는 함침은 특정 목적 또는 적용에 적합하도록 목적한 패턴 및/또는 디자인에 따를 수 있다. 일부 양태에서, 다중 코팅이 물질에 함침 또는 매립될 수 있고, 각각은 동일할 수 있거나, 다른 양태에서, 예를 들어 불용성 구리 옥사이드의 중량%, 일부 양태에서, 구리 옥사이드 성분과 관계없이 코팅의 조성에 따라 변하고 제 1 코팅의 패턴과 상이할 수 있는 특정 패턴 또는 디자인에 따라 적용될 수 있다.
일부 양태에서, 물질의 매립 및/또는 함침은 특정 목적 또는 적용에 적합하도록, 특정 패턴 및/또는 디자인으로 물질의 특정 표면에 적용될 수 있다. 일부 양태에서, 물질의 매립 및/또는 함침은 특정 패턴 및/또는 디자인으로 물질의 2개 이상의 표면에 적용될 수 있거나, 이러한 패턴 및/또는 디자인은 물질이 내부 매립 및/또는 함침될 수 있는 표면의 작용으로서 변할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 특히 이러한 형태에 만들어진 폴리우레탄 또는 다른 물질일 수 있는 임의의 스폰지형 물질에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 물질은 상이한 중합체를 사용할 수 있고, 숙련된 기술자에 의해 인정될 수 있는 바와 같이, 이는 다시 중합체 담체에 이를 포함하기 위한 구리 옥사이드의 제형화 및 제조에서 변형을 필요로 할 수 있다. 중합체, 예를 들어 폴리에스터(PET) 및 폴리아라미드(PA)는 이러한 중합체를 함유하는 구조 내에 효과적으로 혼입하기 위해 구리 옥사이드의 분리를 필요로 한다.
숙련자는 또한 불용성 구리 옥사이드의 적합한 혼입을 허락하도록 중합체가 구리 옥사이드와 반응하지 않을 수 있음을 인정할 수 있다.
예를 들어, 물질, 예컨대 PET, PA, PP, PE 등의 경우, 물질은 압출 과정 동안의 구리 옥사이드의 단리, 및 이어지는 분산제의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 물질, 예를 들어 PU 또는 라텍스는 그것의 구리 옥사이드 분말의 캡슐화를 통해 불용성 구리 옥사이드를 혼입할 수 있고, 물질, 예컨대 실리콘은 실리콘을 분말화된 구리 옥사이드와 혼합하여 불용성 구리 옥사이드를 혼입할 수 있다.
중합체의 제조는 당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 수행될 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 하나 이상의 구리 옥사이드, 에틸렌으로부터 제조된 폴리에틸렌 왁스, 필요에 따라, 킬레이트제 촉매를 사용하는 하나 이상의 올레핀, 필요에 따라, 열가소성 중합체, 필요에 따라, 다른 첨가제를 포함하는 중합체 농축물이 제조되고, 마스터 회분 농축물의 형태인 담체 중합체에 첨가된다. 일부 양태에서, 분말의 부분적인 제조, 예를 들어 왁스 중 분말의 확산만이 필요하고, 일부 경우에서 분말은 직접적으로 담체에 첨가될 수 있다.
일부 양태에서, 마스터 회분 제형은 사용하기 위한 중합체의 슬러리 상태로의 포함을 위하여 20% 내지 40% 중량/중량의 구리 옥사이드의 농도로 제조된다. 마스터 회분은 목적 조성물을 달성하기 위해 3% 내지 10%의 구리 옥사이드로 희석될 수 있다.
일부 양태에서, 전형적인 제형은 구리 옥사이드 외에, 분산제, 예를 들어 왁스 및 필요에 따라, 열가소성 중합체, 일반적으로 폴리올레핀을 포함할 수 있다. 열가소성 중합체는 슬러리 전반의 왁스의 분산을 돕는다. 왁스는 구리 옥사이드 및 다른 첨가제를 제형에 고르고 잘게 분산시키고, 이 분산을 안정화시키는 역할을 한다. 일부 양태에서, 마스터 회분을 위한 이러한 농축물의 계획된 제형은 20 내지 40 중량%의 구리 옥사이드, 10 중량%의 왁스, 2%의 킬레이트제, 및 잔량의 열가소성 중합체를 포함할 수 있다. 개별적인 성분의 비율은 특정 한계 내에서 다양할 수 있다.
일부 양태에서, 열가소성 중합체는 담체 중합체로서 이용되고; 이 중합체는 예를 들어, 폴리에스터, 폴리아미드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리옥시메틸렌, 폴리스티렌 공중합체, 예컨대 스티렌-부타다이엔 공중합체, 아크릴로니트릴-부타다이엔-스티렌 삼중합체이다. 일부 양태에서, 유기 담체를 상하게 할 수 있는 구리 옥사이드 중 불순물이 존재하는 경우, 산화 방지제는 0 내지 10 중량%의 양으로 첨가된다. 다양한 성분의 비율은 넒은 한계 내에서 변할 수 있다. 비율은 이들이 더해져 총 100 중량%가 되도록 한다. 일부 양태에서, 지지체 물질의 화학적 전처리가 또한 가능하다.
일부 양태에서, 적합한 중합체는 가장 통상적인 것들로 확실히 제한되지 않고, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스터, 폴리스티렌, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌 테네프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리메틸 메트아크릴레이트, 폴리에터 설폰, 폴리설폰, 폴리에터 케톤, 폴리스티렌 공중합체, 아크릴로니트릴-부타다이엔-스티렌 삼중합체, 폴리아미드, 예컨대 나일론 6 또는 나일론 6.6, 폴리비닐 클로라이드 및 에틸렌의 공중합체를 포함할 수 있다. 중합체, 예를 들어 PGA 또는 다른 용해가능한 중합체는 또한 상기 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 물질 내의 불용성 구리 옥사이드의 혼입은 숙련된 기술자에 의해 인정될 수 있는 바와 같이, 킬레이트제를 사용할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 킬레이트제는 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(dtpa), 에틸렌다이니트릴로테트라아세트산(edta), 니트릴로트라이아세트산(nta), 에틸렌다이아민(eda), 다이에틸트라이아멘(deta), 트라이에틸렌테트라아민(teta), 테트라에틸렌펜타민-UHP(tepa-UHP), 펜타에틸렌헥사민(peha), 피페라진 및 이들의 혼합물과 같은 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 표면을 구리 옥사이드의 하나 이상의 양이온 종을 포함하는 효과량의 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는, 표면상 바이오필름을 예방하거나 제거하거나 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 표면상 바이오필름 형성을 예방하거나 제거하거나 감소시키거나 방해하기 위해 사용될 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 바이오필름을 공격하기 위한 활성 성분으로서 구리 옥사이드를 다양한 경질 표면에 사용할 수 있음을 인지할 수 있다. 구리 옥사이드는 중합체에 포함될 수 있거나, 그것이 형상화된 후 중합체에 부착될 수 있고, 경질 표면상에 코팅으로서 위치될 수 있거나, 이어서 경질 표면에 부착되는 중합체에 포함될 수 있거나, 예를 들어 고무(인공 및 천연), 우레탄 화합물, 중합체, 세라믹, 복합 돌 또는 대리석, 테이블 윗면의 형성에서 사용된 제품 및 더욱 부드러운 물질, 예컨대 바닥재에 사용된 것들과 같은 표면 물질이 구성되는 물질에 직접적으로 적용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 물질 표면상에서 미생물 바이오필름 또는 미생물 바이오필름 형성 또는 이들의 조합을 억제하거나 절감하거나 폐기하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 바이오필름 내성 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도의 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진 활성제를 포함하는 표면을 적어도 갖는 물질을 제조하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 물질 표면상에서 미생물 바이오필름 또는 미생물 바이오필름 형성 또는 이들의 조합을 억제하거나 절감하거나 폐기하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 불용성 구리 옥사이드가 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도로 존재하도록, 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진 활성제를 상기 물질의 표면의 일부분에 부착하는 단계를 포함한다.
실시예
실시예 1
구리의 살세균 효과
재료 및 방법:
초기 노출:
친수성 첨가제가 존재하거나 부재하는 폴리프로필렌 플레이트를 대조군으로서 사용하였다. 친수성 첨가제를 사용하는 경우, 0.5% 내지 2% 농도의 시판중인 계면활성제/윤활제 루롤(Lurol)을 사용하였다. 친수성 첨가제가 존재하거나 부재하는 5% 구리 옥사이드(중량/중량)를 함유하는 폴리프로필렌 플레이트를 제조하였고, 약 105 CFU 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 8739를 함유하는 100 ㎕의 염수를 플레이트의 상부에 놓았다.
다중 반복 노출:
약 105 CFU 박테리아를 함유하는 100 ㎕의 염수를 폴리프로필렌 플레이트(상술한 바와 동일한 플레이트)의 상부에 놓았고, 37℃의 습실에서 항온처리하였다. 1시간 후, 100 ㎕ 염수 분취액을 제거하였고, 약 105 CFU 박테리아를 함유하는 신선한 100 ㎕의 염수 분취액을 폴리프로필렌 플레이트의 상부에 정확하게 동일한 지점(이전에 염수 분취액을 놓았던 지점)에 첨가하였다. 이를 실험의 개시로부터 3, 18 및 42시간 후 3회 더 반복하였다. 폴리프로필렌 플레이트의 최종 스파이킹 후, 최종 분취액을 제거하기 전에 플레이트를 37℃의 습실에서 유지하였고, 각각의 분취액에서 CFU의 수를 측정하였다.
결과:
박테리아 성장에 대한 구리의 살균 효과를 시험하기 위해, 에스케리키아 콜라이를 5% 구리 옥사이드(중량/중량)를 함유하는 폴리프로필렌 플레이트에 노출시켰고, 도 1은 박테리아 성장에 대한 구리의 효과를 도시한다. 도 2는 반복 노출에 의해 기재에 대한 박테리아 성장에 대한 구리의 효과를 도시하고, 이는 기재가 소정 시간 동안 순차적인 박테리아 노출에 효과적임을 증명한다. 둘다의 경우에서, CFU는 구리 옥사이드를 함유한 플레이트에서 감소된다.
실시예 2
바이오필름 형성에 대한 구리의 효과
바이오필름의 존재 또는 부재에서 불용성 구리를 함유하는 제형의 효과를 측정하기 위해, 하기 어세이를 수행하였다: 2개의 0.4 cm x 0.4 cm 크기(5% 구리(중량/중량)의 존재 또는 부재)의 폴리프로필렌 플레이트를 24개의 1회용 웰 플레이트의 바닥에 위치시켰다. 1 mL의 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739(약 105 콜로니 형성 단위)를 웰에 첨가하였고, 37℃에서 밤새 항온처리하였다(약 10시간). 항온처리 후, 플레이트를 글루타르알데하이드 5%(포스페이트 완충액 0.1M, pH 7.2)로 2시간 동안 고정시켰고, 포스페이트 완충액으로 4회(각각 10분씩 세척) 헹궜고, 증가하는 에탄올 농도를 함유하는 용액으로 탈수하였다. 샘플을 크리티칼 포인트 드라이어(Critical Point Dryer)(바이오라드(BIO-RAD) C.P.D 750)에 의해 건조시켰고, 금속 스터브, 금으로 코팅된 스퍼터에 장착하였고, 스캐닝 전자 현미경(조엘(Jeol) JMS 840)에 의해 측정하였다. 바이오필름의 존재 또는 부재는 시각적으로 판명되었고, 하기 스캐닝 다중 필드로 기록하였다.
평가된 샘플은 0% 구리(중량/중량) 플레이트(대조군 1), 또는 실시예 1에 기재된 바와 같은 친수성 첨가제를 함유하는 0% 구리(중량/중량) 플레이트(대조군 2), 5% 구리(중량/중량) 플레이트(Cu 1) 또는 친수성 첨가제를 함유한 4.5% 구리(중량/중량)(Cu 2)를 함유하였다.
표 1은 SEM 연구의 결과를 제공한다:
불용성 구리에 의한 처리에 따른 바이오필름 형성
대조군 1 대조군 2 Cu 1 Cu 2
+ + - -
+는 바이오필름 형성을 나타내고, -는 바이오필름의 부재를 나타낸다.
표 1의 결과는 불용성 구리를 함유하는 플레이트 상에서 성장한 에스케리키아 콜라이가 바이오필름 형성에 실패했음을 나타내고, 따라서 불용성 구리 기재는 바이오필름 형성을 방지하였다.
본 발명의 특정 특징이 본원에서 설명되고 기재되었지만, 많은 개질, 치환, 변화 및 등가물이 현재 당해 분야의 숙련자에게 발생할 수 있다. 따라서, 첨부된 특허청구범위가 본 발명의 진정한 사상 내에 이러한 모든 개질 및 변화를 포함하도록 의도됨이 이해되어야 한다.

Claims (19)

  1. 바이오필름 내성 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도인 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진 활성제를 포함하는 바이오필름 내성 물질.
  2. 제 1 항에 있어서,
    중합체 수지를 추가로 포함하는, 바이오필름 내성 물질.
  3. 제 1 항에 있어서,
    중합체 수지가 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리우레탄, 폴리비닐 클로라이드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 플루오르화된 폴리에틸렌, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 실리콘 또는 폴리에스터인, 바이오필름 내성 물질.
  4. 제 1 항에 있어서,
    스폰지, 카테터, 파이프, 라이닝, 튜브, 붕대, 봉합선, 스텐트, 밸브, 심박 조절기, 도관, 캐뉼라, 기기, 스캐폴드, 중심정맥관, 질 좌약, 배출관, 투관침 또는 플러그인, 바이오필름 내성 물질.
  5. 제 4 항에 있어서,
    카테터가 폴리아라미드(PA), 심막, 늑막, 비뇨기 또는 복강내 카테터인, 바이오필름 내성 물질.
  6. 제 4 항에 있어서,
    배출관이 뇌척수액 배출관인, 바이오필름 내성 물질.
  7. 제 4 항에 있어서,
    튜브가 기관 절개관, 기관내관 또는 흉관인, 바이오필름 내성 물질.
  8. 제 1 항에 있어서,
    임플란트, 로드, 스크류 또는 정형외과 장치의 형태 또는 이의 부분인, 바이오필름 내성 물질.
  9. 제 1 항에 있어서,
    파이프 라이닝, 반응기, 또는 식품 또는 바닷물과 접촉하게 되는 장비의 형태 또는 이의 부분인, 바이오필름 내성 물질.
  10. 제 1 항에 있어서,
    리셉터클, 저장소 또는 용기의 형태 또는 이의 부분인, 바이오필름 내성 물질.
  11. 제 1 항에 있어서,
    불용성 구리 옥사이드가 일련의 시간에 걸쳐서 천천히 배출되는, 바이오필름 내성 물질.
  12. 제 1 항에 있어서,
    피부에 부착되거나 접착되거나 봉합되거나 피부를 뚫을 수 있는, 바이오필름 내성 물질.
  13. 제 1 항에 있어서,
    다른 물질이 이를 통해 피부를 통과하는 포탈로서 역할을 하는, 바이오필름 내성 물질.
  14. 제 1 항에 있어서,
    효과기 화합물이고 생체활성 금속이 아닌 제 2 활성 성분을 포함하는, 바이오필름 내성 물질.
  15. 제 14 항에 있어서,
    효과기 화합물이 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 구충제, 항염증제, 항히스타민제, 면역조절제, 혈액응고 방지제, 계면활성제, 기관지 확장제, 항체, 베타-아드레날린 수용 억제제, 칼슘 통로 차단제, ace 억제제, 성장 인자, 호르몬, DNA, siRNA, 벡터 또는 이들의 임의의 조합물인, 바이오필름 내성 물질.
  16. 제 14 항에 있어서,
    항진균제가 폴리엔 항진균제인, 바이오필름 내성 물질.
  17. 제 14 항에 있어서,
    항진균제가 암포테리신인, 바이오필름 내성 물질.
  18. 바이오필름 내성 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도인 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진 활성제를 포함하는 하나 이상의 표면을 갖는 물질을 제조하는 단계를 포함하는, 물질 표면상에서 미생물 바이오필름 형성의 발생을 예방하거나 절감하거나 감소시키는 방법.
  19. 불용성 구리 옥사이드가 물질의 3 내지 10% 중량/중량의 농도로 존재하도록, 불용성 구리 옥사이드로 본질적으로 이루어진 활성제를 물질의 표면의 일부분에 부착하는 단계를 포함하는, 물질 표면상에서 미생물 바이오필름 형성의 발생을 예방하거나 절감하거나 감소시키는 방법.
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