KR20130039797A - 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 - Google Patents

정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 반구 형상의 양 단부와 내부 공간을 갖는 캡슐 및 상기 내부 공간에 위치되는 정제를 포함하되, 상기 정제는 상기 캡슐의 내부 공간의 형상과 동일한 형상을 갖는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형에 관한 것으로서, 상기 복합 제형은 제한된 캡슐 내부공간에 약제학적 조성물을 가장 효율적으로 충전하기 때문에 고용량의 약리학적 활성성분도 작은 사이즈의 캡슐에 충전 가능하다. 따라서 생산성이 우수하며, 환자의 복약편의성이 개선되는 이점이 있다. 또한, 캡슐 내의 약리학적 활성성분이 서로 분리됨으로써 약리활성성분간의 용출율에 대한 영향이 적어 용출율이 매우 우수하며, 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수한 이점이 있어 약리활성성분들의 치료 효과를 극대화할 수 있는 이점이 있다.

Description

정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 {COMPOSITE FORMULATION COMPRISING A TABLET ENCAPSULATED IN A HARD CAPSULE}
본 발명은 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형에 관한 것이다.
의약분야의 기술발전은 삶의 질을 높이고, 인간 수명을 연장시켜 왔다. 그러나 질병을 가진 환자의 치료에 있어서 하나의 약리학적 활성성분만으로는 원하는 충분한 치료효과를 달성하는데 한계가 있기 때문에, 대부분 서로 다른 작용 메커니즘을 갖는 여러 종의 약물을 동시에 또는 시간간격을 두고 투여하여 약물 상호간의 상승작용을 높이고 있다. 예를 들어, 고혈압 등의 만성적인 심혈관계 질환은 위험 요소들이 잘 알려져 있음에도 불구하고 그에 관한 관리가 쉽지 않기 때문에 대부분의 환자들에서 약물 처방치료가 행해지고 있지만, 낮은 치료 순응도(compliance)로 인해 치료가 쉽지 않은 상황이다. 이처럼 꾸준하고 끈기있는 처방치료가 필요한 경우, 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘하고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다. 고혈압진료가이드라인(JNC７)에서도 단일제 투여만으로 충분한 혈압조절 효과를 볼 수 없을 경우 서로 다른 메커니즘의 약물을 병용 투여하도록 추천하고 있다.
그러나 병용투여의 경우, 2종 이상의 개별 투여단위로 투여되는 약물처방이 환자의 복약 순응도를 저하시킬 수 있어, 지속적으로 약물치료를 받는 환자들에게 큰 불편함을 유발하고 있다. 또한, 일회 복용시 여러 개의 개별 단위 약물을 복용해야 하며, 여러 개의 개별 단위 약물을 항상 휴대해야 한다는 점 역시 지속적으로 사회생활을 영위해야 하는 환자들에게 큰 불편함을 야기하고 있다.
이러한 병용투여의 단점을 극복하기 위해, 여러 약물을 같이 포장하여 판매하는 방식이 제안되었다. 그 예로서, 인도 소재의 토렌트파마(Torrent Pharma)는 심혈관계 복합 제형으로서, 캡슐과 정제를 포함하는 단일키트(single kit)인 "CVpill"을 출시하였다. 상기 제품은 분말로 된 아토바스타틴(Atorvastatin) 10 mg, 분말로 된 라미프릴(Ramipril) 및 장용으로 제포된 아스피린 75 mg의 정제를 포함하는 캡슐과, 서방형의 메토프롤롤(Metoprolol) 50 mg을 포함하는 정제로 구성되며, 상기 캡슐과 정제는 하루에 한번 동시에 섭취해야 한다. 그러나, 위와 같이 단순히 키트로 구성된 공동포장(co-package) 제품의 경우 복합 제형에서 기대할 수 있는 환자의 복약순응도 개선 효과는 기대하기가 힘들다. 따라서, 특정 활성성분 간의 "복합 제형(combination drug 또는 composite formulation)" 개발연구가 절실한 상황이다.
본 특허에서 사용된 용어 "복합 제형"은 정제 또는 캡슐과 같은 단일 투여 단위 중에 존재하는 2종 이상의 약물 또는 활성 성분의 조합물을 말한다. 그러나, 특정 활성성분간의 복합 제형은 하기와 같은 이유로 개발이 어려운 실정이다.
첫째, 복합 제형에 사용될 특정 활성성분간의 조합이 쉽고 자유로워야 할 뿐 아니라, 활성성분과 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물의 질량이 복약에 어려움이 없는 적당한 사이즈를 지녀야 하는데 이러한 특징을 갖추는 형태의 개발이 쉽지 않다는 점이다. 이는 배합하고자 하는 약물 함량이 너무 많거나 적을 경우 적합한 조성물로의 질량조절이 힘들고, 약물간의 약동학적 및 약제학적 특성으로부터 발생하는 다양한 과제로 인하여 예기치 못한 어려움을 유발할 수 있기 때문이다. 둘째, 복합 제형 제조시 서로 다른 활성성분간의 상호반응에 의하여 약물의 안정성이 저하되는 문제가 있다. 특히, 상호반응성에 의해 안정성이 저하는 약물조합과 같은 경우, 물리화학적으로 안정한 형태의 고정 조합 투여 제형의 개발이 더욱 어렵다.
정제를 이용하여 복합 제형을 제조하는 경우, 이층정 타정기나 3층정 타정기를 사용하여 약물간의 분리를 시도할 수 있으나, 위와 같은 특별한 생산설비를 필요로 할 뿐 아니라, 각 층이 맞닿은 부분에서 반응이 있을 수 있으므로 각 층마다 주성분을 100% 분리하는 것은 기계적으로 불가능하다.
캡슐의 경우, 기존 경질 캡슐에는 일반적으로 분말, 과립 또는 펠렛 형태의 내용물이 충전되어 왔으며, 경질 캡슐 하나에는 한 가지 활성성분을 한 번의 충전 공정을 통해 충전하는 것이 일반적인 경질 캡슐의 제조방법이다. 또한 분말, 과립 또는 펠렛의 조성물은 정제와 같이 고압으로 압착되는 단계가 없기 때문에 정제에 비해 해당 조성물의 밀도가 작은 특징이 있으므로, 경질 캡슐 내부에 충전할 수 있는 내용물 질량에 한계가 있다. 따라서 고용량의 주성분 또는 2가지 이상의 활성성분을 경질 캡슐에 충전하기 위해서는 캡슐 크기를 키우는 방법을 선택하게 된다. 경질 캡슐에 충전가능한 내용물의 질량은 경질 캡슐 내부의 부피, 특히 캡슐 바디의 부피에 비례한다. 캡슐 크기에 따른 캡슐 바디의 내부 부피는 다양하며, 예를 들어, 00호 캡슐은 0.95 ml, 0호 캡슐은 0.68 ml, 1호 캡슐은 0.47 ml, 2호 캡슐은 0.37 ml, 3호 캡슐은 0.27 ml, 4호 캡슐은 0.20 ml로 알려져 있다(서흥캅셀 홈페이지 참조). 그러나 충전하고자 하는 내용물의 질량한계 때문에 캡슐제의 크기를 크게 할 경우 크기 증가에 따른 연하장애를 유발할 수 있다. 특히, 00호캡슐(캡슐 캡 지름 8.5 mm, 캡슐 길이 23.3 mm)이나 0호 캡슐(캡슐 캡 지름 7.6 mm, 캡슐 길이 21.7 mm)과 같이 큰 호수의 캡슐은 노인들이나 어린아이들과 같이 체구가 작은 환자들이 복용하기에 불편한 단점이 있으며, 또한 부피의 증가에 따른 휴대편의성 역시 나빠질 수 있다.
이에 본 발명자들은 위와 같은 복합 제형의 단점을 개선하고자 노력하던 중, 캡슐 바디 내에 캡슐 모양의 정제를 포함하는 경질 캡슐을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 뛰어난 충전율로 복약하기에 적당한 사이즈를 지니며, 용출율이 우수하고, 경시변화에 따른 안정성이 뛰어난 복합 제형을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 반구 형상의 양 단부와 내부 공간을 갖는 캡슐 및 상기 내부 공간에 위치되는 정제를 포함하되, 상기 정제는 상기 캡슐의 내부 공간의 형상과 동일한 형상을 갖는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형을 제공한다.
본 발명의 경질 캡슐 복합 제형은 제한된 캡슐 내부공간에 약제학적 조성물을 가장 효율적으로 충전하기 때문에 고용량의 약리학적 활성성분도 작은 사이즈의 캡슐에 충전 가능하다. 따라서 생산성이 우수하며, 환자의 복약편의성이 개선되는 이점이 있다. 또한, 캡슐 내의 약리학적 활성성분이 서로 분리됨으로써 약리활성성분간의 용출율에 대한 영향이 적어 용출율이 매우 우수하며, 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수한 이점이 있어 약리활성성분들의 치료 효과를 극대화할 수 있는 이점이 있다.
도 1은 실시예 1과 실시예 2의 제조방법으로 만들어진 경질 캡슐 복합 제형의 모식도이다.
도 2는 경질 캡슐 복합 제형 내에 충전되는 정제의 하나의 예로서, 가로 줄무늬가 형성된 정제의 모식도이다.
도 3은 경질 캡슐 복합 제형 내에 충전되는 정제의 하나의 예로서, 세로 줄무늬가 형성된 정제의 모식도이다.
도 4는 경질 캡슐 복합 제형 내에 충전되는 정제의 하나의 예로서, 대각선 줄무늬가 형성된 정제의 모식도이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 반구 형상의 양 단부와 내부 공간을 갖는 캡슐 및 상기 내부 공간에 위치되는 정제를 포함하되, 상기 정제는 상기 캡슐의 내부 공간의 형상과 동일한 형상을 갖는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형을 제공한다.
상기 경질 캡슐 복합 제형의 모식도가 도 1의 좌측부에 나타나 있다. 상기 복합 제형은 1개의 캡슐 및 1개의 정제로 구성된다. 상기 구성요소 중 캡슐은 제약분야에서 통상적으로 사용되는 캡슐로서, 반구 형상의 양 단부와 내부 공간을 갖는다. 통상적인 캡슐의 경우, 내부 공간에 분말, 과립 또는 펠렛을 충전하는 것이 일반적이나, 본 발명의 복합 제형은 내부 공간에 캡슐과 동일한 모양의 정제가 충전되는 것을 특징으로 한다. 즉, 상기 정제는 상기 캡슐의 내부 공간의 형상과 동일한 형상을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 제1부분과 제2부분의 정제를 포함하되, 상기 제1부분과 제2부분은 각각 반구 형상의 단부와 편평한 단부면을 갖는 원통형 바디 형상으로 이루어지며, 편평한 단부면이 서로 맞닿도록 위치하는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형을 제공한다.
상기 경질 캡슐 복합 제형의 모식도가 도 1의 가운데에 나타나 있다. 상기 복합 제형은 1개의 캡슐 및 2개의 정제로 구성된다. 상기 구성요소 중 캡슐은 제약분야에서 통상적으로 사용되는 캡슐로서, 반구 형상의 양 단부와 내부 공간을 갖는다. 통상적인 캡슐의 경우, 내부 공간에 분말, 과립 또는 펠렛을 충전하는 것이 일반적이나, 본 발명의 복합 제형은 내부 공간에 캡슐의 1/2과 동일한 모양의 2개의 정제가 충전되는 것을 특징으로 한다. 상기 정제는 서로 분리되어 편평한 면을 맞대어 충전된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 제1부분, 제2부분 및 제3부분의 정제를 포함하되, 상기 제1부분과 제2부분은 각각 반구 형상의 단부와 편평한 단부면을 갖는 원통형 바디 형상으로 이루어지고, 상기 제3부분은 양단부가 편평한 원통형 바디로 이루어지며, 상기 제3부분은 상기 제1부분 및 제2부분의 사이에 편평한 단부가 서로 맞닿도록 위치하는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형을 제공한다.
상기 경질 캡슐 복합 제형의 모식도가 도 1의 우측부에 나타나 있다. 상기 복합 제형은 1개의 캡슐 및 3개의 정제로 구성된다. 상기 구성요소 중 캡슐은 제약분야에서 통상적으로 사용되는 캡슐로서, 반구 형상의 양 단부와 내부 공간을 갖는다. 통상적인 캡슐의 경우, 내부 공간에 분말, 과립 또는 펠렛을 충전하는 것이 일반적이나, 본 발명의 복합 제형은 내부 공간에 반구 형상의 단부와 편평한 단부면을 갖는 원통형 바디 형상의 1개의 정제, 양단부가 편평한 원통형 바디를 갖는 1개의 정제 및 반구 형상의 단부와 편평한 단부면을 갖는 원통형 바디 형상의 또 다른 1개의 정제가 순차적으로 충전되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 복합 제형에 있어서, 정제는 약리학적 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물 또는 과립물 형태로 타정기에서 압축과정을 거치게 되며, 이때 타정기의 타정압에 따라 다양한 경도를 지니게 된다. 이와 같은 경도에 따라 같은 질량의 조성물이라도 다양한 밀도를 나타내게 되는데 일반적으로 0.8 g/ml 이상의 밀도를 나타내는 조성물 형태로 획득할 수 있다. 이렇게 얻어지는 정제의 형태는 일반적으로 원통형, 장방형, 타원형의 정제형태를 선택할 수 있으나, 상기 형태의 정제를 경질 캡슐 내부에 정제를 충전하는 경우 정제 특유의 높은 밀도에도 불구하고 캡슐과 정제 사이에 많은 공극이 발생하여 약리적 효과를 달성하기에 충분한 많은 질량의 정제를 충전하기 어려운 단점이 있다. 이에 반해 본 발명의 정제는 캡슐과 동일한 모양의(일명 '탄환 모양') 정제로서, 경질 캡슐 내부를 공극없이 완전히 채울 수 있기 때문에 작은 호수의 캡슐 사이즈를 선정하더라고 훨씬 많은 양의 조성물을 충전할 수 있다.
본 발명의 복합 제형은 충전하고자하는 경질 캡슐 바디의 내부지름보다 탄환의 지름이 작아야한다. 이는 탄환모양 정제의 지름이 경질 캡슐 바디의 내부지름보다 클 경우 캡슐에 충전되지 않기 때문이다. 또한 내부지름과의 지름차이가 너무 클 경우에는 공극이 많이 생겨 충전율이 불량해지기 때문에 탄환모양정제의 지름은 선택된 경질 캡슐 바디의 내부지름의 0.5 내지 0.95배 이내를 유지하여야 한다.
또한, 본 발명의 복합 제형은 캡슐의 반구 형상의 양 단부의 반지름과 정제의 반구 형상의 양 단부의 반지름의 비율이 1:0.8~0.99인 것을 특징으로 한다. 정제의 반구 형상의 양 단부의 반지름이 캡슐의 반구 형상의 양 단부의 반지름에 20%를 초과하는 차이를 보이는 경우, 본 발명이 목적하는 작은 공극률을 달성하기 어렵다.
1개의 캡슐과 2개의 정제로 이루어진 본 발명의 복합 제형에서, 2개의 정제가 맞닿아 있는 편평한 면은 완전한 평면을 이루지 않고 곡면의 형태를 가질 수도 있으나, 캡슐에 충전되었을 경우 공극의 발생을 최소화하기 위하여 반구 형상의 단부에 비해 2배 이상의 반지름을 갖는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명의 복합 제형의 하나의 구체예에서, 정제는 가로, 세로 또는 음각 줄무늬를 가질 수 있다(도 2 내지 4 참조). 본 발명의 도 2 내지 도 4에서 예시적인 정제 형태를 나타내었으나, 경질 캡슐에 의한 용출 지연을 막기 위한 것이라면, 상기 줄무늬 형태에 제한되는 것은 아니며, 이를 변형한 다양한 형태도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 복합 제형은 종래 통상적인 과립형 또는 펠렛형 경질 캡슐에 비해 뛰어난 충전율을 나타낸다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 복합 제형의 정제의 캡슐내 충전율은 0.6 g/mL 내지 1.0 g/mL이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 복합 제형의 정제의 캡슐내 충전율은 0.7 g/mL 내지 0.9 g/mL이다.
캡슐에 대한 충전율은 캡슐의 바디 부피 대비 충전되는 내용물의 질량으로 계산할 수 있다. 예를 들어 2호 캡슐 내부(부피 0.37 mL)에 150 mg의 내용물을 충전할 경우 충전율은 약 0.41 g/mL이다. 일반적인 과립 또는 펠렛을 경질 캡슐에 충전할 경우 0.6 g/mL 이상의 충전율을 나타내기 힘든데, 이는 충전되는 조성물의 밀도가 낮거나 펠렛 내부에 많은 공극이 존재하기 때문이다.
이에 반해, 본 발명에 따른 복합 제형은 0.6 g/mL 이상이므로, 정제를 충전할 때 선택할 수 있는 경질 캡슐 크기를 최소화할 수 있어 환자의 복약편의성을 최대화 할 수 있다.
또한, 본 발명의 복합 제형의 캡슐내 공극율은 20% 이하인 것을 특징으로 한다. 종래 과립형 또는 펠렛형 경질 캡슐의 공극율이 25% 이상인 것을 감안할 때 본 발명의 복합 제형은 공극율을 높일 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 복합 제형 중 정제는 유효성분으로서 약물 이외에, 첨가제로서 약제학적으로 허용된 희석제를 포함할 수 있다. 적절한 희석제의 예로는 미결정셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 희석제는 조성물 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 5내지 약 90 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다. 그 외에도, 본 발명의 정제는 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서 예를 들어 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제 및 색소 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 정제에 사용가능한 붕해제의 예로는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 안정적인 붕해를 나타내는 기타 붕해제를 들 수 있다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 상기 붕해제는 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 또는 이들의 혼합물이며, 정제 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 정제에 사용될 수 있는 결합제의 구체적인 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 안정화제는 항산화제, 산성화제, 염기성화제이다. 상기 항산화제의 구체적인 예로는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미틴산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 소듐 파이로설파이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔이 사용될 수 있다. 상기 산성화제의 구체적인 예로는 푸마르산, 구연산, 주석산, 호박산, 젖산, 사과산, 토실산, 옥살산, 아스코르빈산, 글루타민산, 알긴산, 말레산, 아디프산등의 유기산 및 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 붕산등의 무기산 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 푸마르산, 구연산, 주석산, 인산이 사용될 수 있다. 상기 염기성화제의 구체적인 예로는 NaHCO3, CaCO3, MgCO3, KH2PO4, K2HPO3, 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate) 등을 포함하는 염기성 무기질이나 아르기닌, 리신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 NaHCO3, CaCO3, MgCO3 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 안정화제는 선택된 약리학적 활성성분의 특성에 맞게 선택 사용이 가능하다. 사용가능한 안정화제의 바람직한 양은 선택된 약리학적 활성성분의 0.01 내지 10%이다. 상기 활택제의 구체적인 예로는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
캡슐 내에 2개 이상의 정제를 포함하는 본 발명의 복합 제형은 약리학적 활성성분이 서로 분리됨으로써 용출율이 매우 우수하여, 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수한 이점이 있다. 상기 이점은 상기 정제를 코팅함으로써 더 강화시킬 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 두 가지 이상의 약물간의 반응을 물리적으로 차단하기 위하여, 고분자 필름 코팅층으로 코팅된 정제를 포함하는 복합 제형이 제공된다. 상기 필름 코팅층에 사용되는 고분자로는 필름 코팅을 형성할 수 있는 통상의 고분자가 사용될 수 있다. 구체적인 예로는 폴리비닐알콜, 히드록시에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈 등으로 구성된 수용성 고분자군 및 프탈산 히프로멜로오스(HPMCP), 폴리비닐아세테이트(예를 들어, 콜리코트 SR 30D), 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체[예를 들어, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예를 들어, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체(예를 들어, 유드라짓 RSPO) 등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 수불용성 고분자군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고분자의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공하고 효과적인 제조를 하기 위해 적절한 비율로 유지되는 것이 바람직하며, 제제의 총 중량에 대하여 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량%가 적합하다. 각각의 정제끼리는 독립된 제형으로 서로 완전히 분리가 되기 때문에 약물상호간에 반응성이 없다. 또한 본 발명의 방법에 따라 제조된 여러 활성성분의 안정성을 확인하기 위하여 별도의 분석방법을 설정할 필요가 없이 캡슐 내의 정제를 꺼내 기존 단일제의 분석방법으로 분석이 가능하다.
또한, 본 발명의 하나의 실시형태에서, 본 발명은 (1) 캡슐의 내부 공간의 형상과 동일한 형상을 갖는 정제를 제조하는 단계; 및 (2) 상기 제조된 정제를 경질 캡슐 내부로 충전하는 단계를 포함하는, 경질 캡슐 복합 제형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 본 발명은 (1) 반구 형상의 단부와 편평한 단부면을 갖는 원통형 바디 형상의 제1부분 및 제2부분의 정제를 제조하는 단계; 및 (2) 상기 제조된 정제를 편평한 면이 서로 맞닿도록 경질 캡슐 내부로 충전하는 단계를 포함하는, 경질 캡슐 복합 제형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 (1) 반구 형상의 단부와 편평한 단부면을 갖는 원통형 바디 형상의 제1부분 및 제2부분의 정제, 및 양단부가 편평한 원통형 바디로 이루어지는 제3부분의 정제를 제조하는 단계; 및 (2) 상기 제3부분을 상기 제1부분 및 제2부분의 사이에 편평한 단부가 서로 맞닿도록 경질 캡슐 내부로 충전하는 단계를 포함하는, 경질 캡슐 복합 제형의 제조방법을 제공한다.
상기 각 제조방법은 각 정제를 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 복합 제형의 제조 I
-로자탄 함유층-
로자탄칼륨 100.0 mg
루디프레스 33.0 mg
코포비돈 7.4 mg
경질무수규산 2.0 mg
미결정셀룰로오스 6.0 mg
스테아르산마그네슘 1.6 mg
오파드라이 Y-1-7000 3.0 mg
정제수 (15.0 mg)
-암로디핀 함유층-
암로디핀 캄실레이트 15.68 mg (암로디핀으로서 10 mg)
만니톨 70.0 mg
미결정셀룰로오스 56.92 mg
전분글리콘산나트륨 2.4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 3.0 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
오파드라이 Y-1-7000 3.0 mg
정제수 (15.0 mg)
상기 로자탄 함유층에 해당하는 분말을 혼합하였다. 다이의 지름이 5mm이고, 하펀치의 R값이 3.0 mm, 상펀치는 평면인 펀치를 사용하여 로자탄부 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 로자탄 정제를 코팅하였다.
한편, 암로디핀 함유층에 해당하는 분말을 혼합하였다. 로자탄부의 타정에 사용된 펀치와 동일한 펀치를 사용하여 암로디핀 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 암로디핀 정제를 코팅하였다.
상기 두 정제를 경질 캡슐 2호(바디부피 0.37 ml)의 바디 부분에 충전하였다. 로자탄 정제의 곡면부분이 아래를 향하도록 하고, 암로디핀 정제의 곡면 부분이 위로 향하도록 하여 두 개의 정제를 차례로 캡슐바디에 충전한 후 캡슐 캡을 닫아 로자탄 100 mg(정제질량 153 mg)과 암로디핀 10 mg(정제질량 153 mg)의 복합 제형을 제조하였다. 캡슐 내부에 채워진 조성물의 캡슐부피에 대한 충전율은 약 0.83 g/ml로 양호한 충전율임을 확인할 수 있었다.
실시예 2: 복합 제형의 제조 II
-로자탄 함유층-
로자탄칼륨 50.0 mg
루디프레스 41.5 mg
코포비돈 3.7 mg
경질무수규산 1.0 mg
미결정셀룰로오스 3.0 mg
스테아르산마그네슘 0.8 mg
오파드라이 Y-1-7000 2.0 mg
정제수 (10.0 mg)
-암로디핀 함유층-
암로디핀 캄실레이트 15.68 mg (암로디핀으로서 10 mg)
만니톨 40.0 mg
미결정셀룰로오스 36.92 mg
전분글리콘산나트륨 2.4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 3.0 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
오파드라이 Y-1-7000 2.0 mg
정제수 (10.0 mg)
-히드로클로로티아지드 함유층-
히드로클로로티아지드 12.5 mg
유당수화물 40.0 mg
미결정셀룰로오스 39.5 mg
전분글리콘산나트륨 3.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 3.0 mg
스테아르산 마그네슘 2.0 mg
오파드라이 Y-1-7000 2.0 mg
정제수 (10.0 mg)
상기 로자탄 함유층에 해당하는 분말을 혼합하였다. 다이의 지름이 5mm이고, 하펀치의 R값이 3.0 mm, 상펀치는 평면인 펀치를 사용하여 로자탄부 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 로자탄 정제를 코팅하였다.
한편, 암로디핀 함유층에 해당하는 분말을 혼합한다. 로자탄부의 타정에 사용된 펀치와 동일한 펀치를 사용하여 암로디핀 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 암로디핀 정제를 코팅하였다.
또한, 히드로클로로티아지드 함유층에 해당하는 분말을 혼합한다. 지름 5 mm이며, 상하펀치 모두 평면인 원형펀치를 사용하여 히드로클로로티아지드 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 히드로클로로티아지드 정제를 코팅하였다.
상기 세 정제를 경질 캡슐 2호(바디부피 0.37 ml)의 바디 부분에 충전하였다. 구체적으로, 로자탄 정제의 곡면부분이 아래를 향하도록 하고, 히드로클로로티아지드 정제가 그 위에, 암로디핀 정제의 곡면 부분이 위로 향하도록 하여 세 개의 정제를 차례로 캡슐바디에 충전한 후 캡슐 캡을 닫아 로자탄 50 mg(정제질량 102 mg), 암로디핀 10 mg(정제질량 102 mg), 히드로클로로티아지드 12.5 mg(정제질량 102 mg)의 삼중복합 제형을 제조하였다. 캡슐 내부에 채워진 조성물의 캡슐부피에 대한 충전율은 약 0.83 g/ml로 양호한 충전율임을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 복합 제형의 제조 III
-아토르바스타틴 함유층-
아토르바스타틴칼슘 10.36 mg (아토르바스타틴으로서 10 mg)
탄산마그네슘 60.0 mg
D-만니톨 22.79 mg
크로스카멜로오스나트륨 8.0 mg
미결정셀룰로오스 8.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.0 mg
트윈80 0.6 mg
정제수 (250.0 mg)
크로스카멜로오스나트륨 4.0 mg
스테아르산마그네슘 1.25 mg
오파드라이 Y-1-7000 3.0 mg
정제수 (15.0 mg)
-아스피린 함유층-
아스피린 100.0 mg
미결정셀룰로오스 26.0 mg
전호화전분 13.0 mg
경질무수규산 1.5 mg
스테아르산 0.5 mg
히프로멜로오스프탈레이트 17.0 mg
산화티탄 1.7 mg
아세틸레이티드모노글리세라이드 0.3 mg
에탄올 (90.0 mg)
정제수 (180.0 mg)
상기 아토르바스타틴함유층 중 아토르바스타틴, 탄산마그네슘, D-만니톨, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 트윈 80을 정제수에 녹인 액을 결합액으로 하여 상기의 혼합물을 유동층과립기(Glatt사)를 사용하여 과립을 제조하였다. 얻어진 과립물을 크로스카렐로스나트륨과 스테아르산 마그네슘으로 최종혼합하여 다이의 지름이 5 mm이고, 하펀치의 R값이 3.0 mm, 상펀치는 평면인 펀치를 사용하여 아토르바스타틴부 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 아토르바스타틴 정제를 코팅하였다.
한편, 아스피린 함유층 중 아스피린, 미결정셀룰로오스, 전호화전분 및 경질무수규산을 혼합하였다. 활택제로 스테아르산을 최종혼합하고 아토르바스타틴의 타정에 사용된 펀치와 동일한 펀치를 사용하여 아스피린 혼합물을 타정하였다. 히프로멜로오스프탈레이트. 산화티탄, 아세틸레이티드모노글리세라이드를 에탄올과 아세톤의 혼합용매에 녹인 액을 코팅액으로 하여 아스피린 정제를 장용코팅하였다.
상기 두 정제를 경질 캡슐 2호(바디부피 0.37 ml)의 바디부분에 충전하였다. 아스피린 정제의 곡면부분이 아래를 향하도록 하고, 아토르바스타틴 정제의 곡면 부분이 위로 향하도록 하여 두 개의 정제를 차례로 캡슐바디에 충전한 후 캡슐 캡을 닫아 아스피린 100 mg(정제질량 160 mg)과 아토르바스타틴 10 mg(정제질량 123 mg)의 복합 제형을 제조하였다. 캡슐 내부에 채워진 조성물의 캡슐부피에 대한 충전율은 약 0.76 g/ml로 양호한 충전율임을 확인할 수 있었다.
실시예 4: 복합 제형의 제조 IV
-몬테루카스트 함유층-
몬테루카스트나트륨 10.4 mg (몬테루카스트로서 10 mg)
D-만니톨 38.15 mg
미결정셀룰로오스 32.95 mg
경질무수규산 2.5 mg
전분글리콘산나트륨 15.0 mg
스테아르산마그네슘 1.0 mg
오파드라이 II 85F43140 2.5 mg
정제수 (11.0 mg)
-레보세티리진 함유층-
레보세티리진염산염 5.0 mg
루디프레스 60.5 mg
미결정셀룰로오스 30.0 mg
크로스카멜로오스나트륨 3.0 mg
경질무수규산 0.5 mg
스테아르산 마그네슘 1.0 mg
오파드라이 Y-1-7000 3.0 mg
정제수 (15.0 mg)
상기 몬테루카스트 함유층에 해당하는 분말을 혼합하였다. 다이의 지름이 4.5 mm이고, 하펀치의 R값이 3.0 mm, 상펀치는 평면인 펀치를 사용하여 몬테루카스트부 혼합물을 타정한 후 오파드라이 II 85F43140를 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 몬테루카스트 정제를 코팅하였다.
한편, 레보세티리진 함유층에 해당하는 분말을 혼합하였다. 몬테루카스트부의 타정에 사용된 펀치와 동일한 펀치를 사용하여 레보세티리진 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 몬테루카스트 정제를 코팅하였다.
상기 두 정제를 경질 캡슐 3호(바디부피 0.27 ml)의 바디부분에 충전하였다. 구체적으로, 몬테루카스트 정제의 곡면부분이 아래를 향하도록 하고, 레보세티리진 정제의 곡면 부분이 위로 향하도록 하여 두 개의 정제를 차례로 캡슐바디에 충전한 후 캡슐 캡을 닫아 몬테루카스트 10 mg(정제질량 102.5 mg)과 레보세티리진 5 mg(정제질량 103 mg)의 복합 제형을 제조하였다. 캡슐 내부에 채워진 조성물의 캡슐부피에 대한 충전율은 약 0.76 g/ml로 양호한 충전율임을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 복합 제형의 제조 V
-아세클로페낙 함유층-
아세클로페낙 100.0 mg
유당 11.0 mg
미결정셀룰로오스 30.0 mg
전분글리콘산나트륨 7.5 mg
스테아르산마그네슘 1.5 mg
오파드라이 Y-1-7000 3.0 mg
정제수 (15.0 mg)
-에페리손 함유층-
에페리손염산염 50.0 mg
유당 10.0 mg
옥수수전분 7.5 mg
미결정셀룰로오스 10.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K-30 4.0 mg
스테아르산 마그네슘 1.5 mg
오파드라이 Y-1-7000 2.0 mg
정제수 (10.0 mg)
상기 아세클로페낙 함유층에 해당하는 분말을 혼합하였다. 다이의 지름이 4.5 mm이고, 하펀치의 R값이 3.0 mm, 상펀치는 평면인 펀치를 사용하여 아세클로페낙부 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000를 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 아세클로페낙 정제를 코팅하였다.
한편, 에페리손 함유층에 해당하는 분말을 혼합하였다. 에페리손의 타정에 사용된 펀치와 동일한 펀치를 사용하여 에페리손 혼합물을 타정한 후 오파드라이 Y-1-7000을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 에페리손 정제를 코팅하였다.
상기 두 정제를 경질 캡슐 3호(바디부피 0.27 ml)의 바디부분에 충전하였다. 구체적으로, 아세클로페낙 정제의 곡면부분이 아래를 향하도록 하고, 에페리손 정제의 곡면 부분이 위로 향하도록 하여 두 개의 정제를 차례로 캡슐바디에 충전한 후 캡슐 캡을 닫아 아세클로페낙 100 mg(정제질량 153.0 mg)과 에페리손염산염 50 mg(정제질량 85 mg)의 복합 제형을 제조하였다. 캡슐 내부에 채워진 조성물의 캡슐부피에 대한 충전율은 약 0.88 g/ml로 양호한 충전율임을 확인할 수 있었다.
비교예 1: 복합 제형의 제조 VI
현재 시판되고 있는 코자정 50 mg(MSD, 로자탄칼륨 50 mg)과 노바스크정(화이자, 암로디핀 5 mg)의 정제를 경질 캡슐에 충전하여 복합 제형을 제조하였다. 코자정 50 mg의 질량은 약 154 mg, 노바스크정의 질량은 약 200 mg이었으며, 두 정제가 모두 충전이 가능한 경질 캡슐 중 가장 작은 호수는 0호 캡슐(바디부피 0.68 ml)이었다. 로자탄 50 mg과 노바스크정 5 mg 복합 제형의 충전율은 0.52 g/ml이었다.
비교예 2: 아스피린 단일제형
현재 시판되고 있는 아스피린캡슐 제형인 아스트릭스캡슐(보령제약, 아스피린 100 mg)의 충전율을 확인하였다. 아스트릭스는 4호 캡슐(바디부피 0.20 ml)에 충전되어 있었으며 내용물 질량은 약 116 mg으로서, 아스트릭스의 충전율은 0.58 g/ml이었다.
비교예 3: 프레가발린 단일제형
현재 시판되고 있는 프레가발린 제형인 리리카캡슐 150 mg(화이자, 프레가발린 150 mg)의 충전율을 확인하였다. 리리카캡슐 150 mg은 2호 캡슐(바디부피 0.37 ml)에 충전되어 있었으며 내용물 질량은 약 200 mg으로서, 리리카캡슐 150 mg의 충전율은 0.54 g/ml이었다.
시험예 1: 공극율 ( porosity ) 측정
본 발명의 경질 캡슐 복합 제형 내부의 공극율을 다음과 같은 방식으로 측정하였다. 용적 밀도(bulk density)와 탭 밀도(tapped density)의 차이가 없는 미결정셀룰로오스 비드(Cellets 100, PHARMATRANS : Density = 0.80(g/cm3))를 사용하여 바디와 캡이 닫힌 상태의 경질 캡슐 내부에 충전되는 미결정셀룰로오스 비드의 질량을 측정한 후, 부피를 환산한 값(Vb)과 정제와 미결정셀룰로오스비드를 경질 캡슐에 같이 넣어 충전할 때 필요한 미결정셀룰로오스의 질량에서 환산되는 부피 값(Vp)을 이용하여 하기의 식으로부터 공극율을 계산하였다.
공극율(% Porosity, P) = [(Vb-Vp)/Vb]×100 = [1 - Vp/Vb]×100
실시예 1 내지 4의 복합 제형과 비교예 1 내지 3의 복합 제형에 대한 공극율 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 번호 캡슐호수 내용물 질량
(g)		 충전율
(g/ml)		 미결정셀룰로오스로 계산한 공극율(%)
실시예 1 2호 0.306 0.83 9.1%
실시예 2 2호 0.306 0.83 11.2%
실시예 3 3호 0.283 0.76 14.5%
실시예 4 3호 0.206 0.76 15.3%
실시예 5 3호 0.238 0.88 6.7%
비교예 1 0호 0.354 0.52 49.2%
비교예 2 4호 0.116 0.58 32.5%
비교예 3 2호 0.200 0.54 25.9%
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 실시예 1 내지 5의 복합 제형의 경우 충전율은 모두 0.7 g/ml 및 공극율은 20% 이하로 모두 양호한 것을 확인할 수 있었다. 이에 반해, 비교예 1 내지 3의 복합 제형은 충전율은 0.6 g/ml 이하이고 공극율은 모두 25% 이상으로 충전성이 양호하지 않은 것으로 나타났다.
시험예 2 : 가속보관 안정성 시험
실시예 1, 실시예 2에서 얻어진 로자탄과 암로디핀의 이중 복합 제형 및 로자탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드의 삼중 복합 제형에 대한 가속 보관시험을 하기와 같은 조건하에서 실시한 후, 각 활성성분의 함량변화 정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
◆ 보관 조건
- 조건 : 40℃, 75% 상대습도에서 HDPE병 포장상태
- 시험시점 : 초기, 1개월, 2개월
- 분석대상 : 로자탄칼륨, 암로디핀, 히드로클로로티아지드
◆ 분석조건(로자탄 및 암로디핀)
- 컬럼 : 내부지름 약 4.6 mm, 길이 5 cm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼(예: Symmetry C18)
- 이동상 A : 0.05% 인산이 첨가된 6 nM 헥산설폰산나트륨 일수화물용액; 이동상 B : 메탄올
- 농도구배(gradient) 시스템
시간(분) 이동상 A % 이동상 B %
0 56 44
5 56 44
13 20 80
13.1 56 44
15 56 44
- 검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 239 nm)
- 유속 : 1.5 mL/분
- 주입량 : 10 μL
- 컬럼 온도 : 45℃
◆ 분석조건(히드로클로로티아지드)
- 컬럼 : 내부지름 약 4.6 mm, 길이 5 cm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼(예: Symmetry C18)
- 이동상 A : 아세토니트릴 : 메탄올 = 3 : 1 (v/v); 이동상 B : 개미산 : 물 = 5 : 995 (v/v)
- 농도구배(gradient) 시스템
시간(분) 이동상 A % 이동상 B %
0 3 97
5 3 97
14 36 64
20 90 10
25 3 97
28 3 97
- 검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 275 nm)
- 유속 : 1.0 mL/분
- 주입량 : 10 μL
- 컬럼 온도 : 35℃
로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 함량 변화
성분 제제 초기 1개월 2개월
암로디핀 실시예 1 100.0 % 99.8 % 99.7 %
실시예 2 100.0 % 99.5 % 99.4 %
로자탄 실시예 1 100.0 % 99.7 % 99.6 %
실시예 2 100.0 % 99.6 % 99.5 %
히드로클로로
티아지드		 실시예 1 - - -
실시예 2 100.0 % 99.6 % 99.5 %
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2의 방법에 의해 제조된 로자탄과 암로디핀의 이중 복합 제형 및 로자탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드의 삼중 복합 제형의 경우, 가속 2개월간의 경시변화에서 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 함량 변화가 거의 관찰되지 않아, 안정성이 매우 우수한 것을 확인할 수 있었다.

Claims (10)

  1. 반구 형상의 양 단부와 내부 공간을 갖는 캡슐 및 상기 내부 공간에 위치되는 정제를 포함하되, 상기 정제는 상기 캡슐의 내부 공간의 형상과 동일한 형상을 갖는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 정제가 제1부분과 제2부분을 포함하며, 상기 제1부분과 제2부분은 각각 반구 형상의 단부와 편평한 단부면을 갖는 원통형 바디 형상으로 이루어지며, 편평한 단부면이 서로 맞닿도록 위치하는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 정제가 제1부분, 제2부분 및 제3부분을 포함하며, 상기 제1부분과 제2부분은 각각 반구 형상의 단부와 편평한 단부면을 갖는 원통형 바디 형상으로 이루어지고, 상기 제3부분은 양단부가 편평한 원통형 바디로 이루어지며, 상기 제3부분은 상기 제1부분 및 제2부분의 사이에 편평한 단부가 서로 맞닿도록 위치하는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐의 반구 형상의 양 단부의 반지름과 상기 정제의 반구 형상의 양 단부의 반지름의 비율이 1 : 0.8~0.99인 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 가로, 세로 또는 대각선 모양의 양각 또는 음각 줄무늬를 갖는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제의 캡슐내 충전율이 0.6 g/mL 내지 1.0 g/mL인 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐내 공극율이 20% 이하인 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 약물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
  9. 제8항에 있어서, 상기 첨가제가 약제학적으로 허용가능한 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제 및 활택제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 코팅된 것을 특징으로 하는, 경질 캡슐 복합 제형.
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