KR20130010514A - 아릴 및 헤테로 아릴 치환된 피라졸 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

아릴 및 헤테로 아릴 치환된 피라졸 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20130010514A
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오창현
조정혁
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한국과학기술연구원
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Abstract

본 발명은 신규한 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 및 그의 제조방법, 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 흑색종에 뛰어난 항증식억제제이다.

Description

아릴 및 헤테로 아릴 치환된 피라졸 유도체 및 그 제조방법{Aryl- and heteroaryl-substituted pyrazol derivatives and preparation thereof}
본 발명은 흑색종 예방 또는 치료에 우수한 활성을 갖는 신규 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
피부에서 발생하는 피부암에는 여러 종류가 있지만 악성 흑색종은 그 중에서도 치사율이 아주 높은 위험한 질병이다. 피부색과 관계되는 멜라닌 색소를 생성하는 멜라닌 색소와 모반 세포의 악성 종양을 흑색종 또는 멜라노마(melanoma)라고 한다.
흑색종은 피부암의 가장 침략적인 형태이고 미국에서 주로 발병하고 있으며, 국내에서도 환자수가 해마다 증가하는 추세이다. 흑색종의 초기 증상은 수술로 치료될 수 있으나 주요 조직으로의 전이(stage 4)는 사실상 치료가 불가능하다. 고도의 흑색종을 가진 환자는 일년보다 짧은 생존시간을 가지며, 어림잡아 5년의 생존확률이 15%보다 적다.
다카르바진(Dacarbazine; DTIC)은 고도의 흑색종을 치료하는데 사용되는 입증된 FDA 약물이나, DTIC 치료 이후에 드물게 5% 정도의 환자들만 증상이 완벽하게 완화되었으며, 나머지 환자들은 흑색종이 재발하는 것으로 나타났다.
흑색종의 재발 위험성이 큰 환자에게 높은 복용량의 인터페론 alpha-2b (IFN-α2b)를 사용하는 것과 같은 추가적인 보조 치료를 할지라도, 환자의 생존에 큰 도움이 되지는 못하였다. 현재까지 개발된 치료제는 근본적인 치료제가 아닌 증상 완화제의 성격을 가지며, 여러 가지 부작용을 수반한다. 또한, 전이 흑색종은 DTIC, 테모졸라미드(Temozolomide) 등과 같은 트리아진(triazine)계, 로무스틴(Lomustine, CCNU), 포테무스틴(Fotemustine) 등과 같은 니트로소우레아(nitrosourea)계, 시스플라틴(cisplatin)과 에톱시드(etoposide)의 조합 요법(combination therapies) 등에 대하여 여전히 저항성을 가진다.
따라서, 부작용 유발 가능성이 적으면서 흑색종 종양 세포에 대한 항증식 효능이 우수하여, 피부암을 예방 또는 치료하는 데에 유용하게 사용될 수 있는 화합물의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명에서는 흑색종 항증식 효과를 갖는 신규한 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따르면 하기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(I)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고, 단 R1, R2 및 R3가 모두 수소 원자인 경우는 제외되고;
R4는 치환 또는 비치환 아민 또는 시클릭 아민이고;
n은 2 내지 5의 정수이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면 하기 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00002
(II)
상기 식에서
R1', R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고, 단 R1', R2' 및 R3'가 모두 수소 원자인 경우는 제외되고;
R4'는 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 이미다졸릴 중에서 선택된 1종 이상으로 치환된 페닐 또는 페닐아미노이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 하기 식 (III)의 3-페닐-4-피리디닐 피라졸 유도체를 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
하기 식 (IV)의 화합물을 치환 에탄아민과 반응시켜 상기 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는
상기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 3]
Figure pat00003
(III)
[화학식 4]
Figure pat00004
(IV)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고;
R4는 치환 또는 비치환 아민 또는 시클릭 아민이고;
n은 2 내지 5의 정수이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
하기 식 (III')의 3-페닐-4-피리디닐 피라졸 유도체를 1-할로겐 치환 니트로벤젠과 반응시켜 하기 식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
하기 식 (V)의 화합물을 환원시켜 하기 식 (VI)의 화합물을 얻는 단계; 및
하기 식(VI)의 화합물을 하기 식 (VII)의 페닐이소시아네이트 유도체 또는 하기 식 (VIII)의 벤조산 유도체와 반응시켜 상기 식 (II)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는
상기 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 5]
Figure pat00005
(III')
[화학식 6]
Figure pat00006
(V)
[화학식 7]
Figure pat00007
(VI)
[화학식 8]
R4'-N=C=O (VII)
[화학식 9]
R4'-COOH (VIII)
상기 식에서,
R1', R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고;
R4'는 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 이미다졸릴 중에서 선택된 1종 이상으로 치환된 페닐카르보닐 또는 페닐아미노카르보닐이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료학적 유효량의 상기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료학적 유효량의 상기 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면 식 (I) 또는 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체는 흑색종 세포에 대하여 뛰어난 항증식 활성을 나타내 흑색종의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면 하기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pat00008
(I)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고, 단 R1, R2 및 R3가 모두 수소 원자인 경우는 제외되고;
R4는 치환 또는 비치환 아민 또는 시클릭 아민이고;
n은 2 내지 5의 정수이다.
상기 식 (I)에서 R1, R2 및 R3중 어느 한개는 수소 원자이고 나머지 다른 두개는 각각 독립적으로 히드록시기, 클로로기, 또는 메톡시기일 수 있다.
상기 식 (I)에서 R4는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 치환된 아민 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4의 아실기로 치환된 모르폴린, 피페라진, 피페리딘 또는 피롤린과 같은 시클릭 아민일 수 있다.
상기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체의 구체적인 예로는 하기 한 것들을 들 수 있다:
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸) -1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-(4-피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸) -1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-(4-피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸) -1H-피라졸-1-카르복스아미드.
본 발명의 다른 측면에 따르면 하기 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00009
(II)
상기 식에서
R1', R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고, R1', R2' 및 R3'가 모두 수소 원자인 경우는 제외되고;
R4'는 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 이미다졸릴 중에서 선택된 1종 이상으로 치환된 페닐카르보닐 또는 페닐아미노카르보닐이다.
상기 식 (II)에서 R1', R2' 및 R3'중 어느 한개는 수소 원자이고 나머지 다른 두개는 각각 독립적으로 히드록시기, 클로로기, 또는 메톡시기일 수 있다.
상기 식 (II)에서 R4'는 파라 또는 메타 위치에 치환기를 가질 수 있다.
상기 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체의 구체적인 예로는 하기 한 것들을 들 수 있다:
1-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
1-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;
3,4-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
4-클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
1-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
1-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;
3,4-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
4-클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
1-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
1-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;
3,4-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
4-클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
1-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
1-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;
3,4-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
4-클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드.
본 발명은 상기 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 아릴 및 헤테로 아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 또는 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 아릴 및 헤테로 아릴 치환된 피라졸 유도체는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약제학적으로 허용 가능한 유리 산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알코노에이트, 하이드록시 알카노에이트, 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약제학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부탄-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체를 과량의 산 수용액중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한 염기를 사용하여 약제학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한 이에 대응하는 은(Ag) 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예를 들면 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 식 (I) 또는 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체의 제조 방법을 이하에서 설명하기로 한다.
먼저, 상기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 식 (III)의 3-페닐-4-피리디닐 피라졸 유도체를 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
하기 식 (IV)의 화합물을 치환 에탄아민과 반응시켜 상기 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는
상기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 3]
Figure pat00010
(III)
[화학식 4]
Figure pat00011
(IV)
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고;
R4는 치환 또는 비치환 아민 또는 시클릭 아민이고;
n은 2 내지 5의 정수이다.
상기 식 (III)의 화합물은 하기 식 (IX)의 벤조산 화합물을 에스테르화하여 하기 식 (X)의 벤조산 에스테르를 얻고, 이를 4-피콜린과 반응시켜 하기 식(IX)의 피리디닐 유도체를 얻은 다음, 이를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 히드라진 모노하이드레이트와 반응시켜 얻을 수 있다:
[화학식 10]
Figure pat00012
(IX)
[화학식 11]
Figure pat00013
(X)
[화학식 12]
Figure pat00014
(XI)
상기 식 (I)의 피라졸 유도체가 R1 내지 R3중 하나 이상이 알콕시기를 포함하는 경우 상기 제조 방법에서 상기 식 (IV)의 화합물을 치환 에탄아민과 반응시킨 다음 탈알킬화하는 공정을 더 포함하여 상기 알콕시기를 히드록시기로 치환시킬 수 있다.
한편, 상기 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 식 (III')의 3-페닐-4-피리디닐 피라졸 유도체를 1-할로겐 치환된 니트로벤젠과 반응시켜 하기 식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
하기 식 (V)의 화합물을 환원시켜 하기 식 (VI)의 화합물을 얻는 단계; 및
하기 식(VI)의 화합물을 하기 식 (VII)의 페닐이소시아네이트 유도체 또는 하기 식 (VIII)의 벤조산 유도체와 반응시켜 상기 식 (II)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
[화학식 5]
Figure pat00015
(III')
[화학식 6]
Figure pat00016
(V)
[화학식 7]
Figure pat00017
(VI)
[화학식 8]
R4'-N=C=O (VII)
[화학식 9]
R4'-COOH (VIII)
상기 식에서,
R1', R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고;
R4'는 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 이미다졸릴 중에서 선택된 1종 이상으로 치환된 페닐 또는 페닐아미노이다.
상기 식(III')의 화합물은 상기 식(III)의 화합물과 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
또한 상기 식(II)의 피라졸 유도체가 R1' 내지 R3'중 하나 이상이 알콕시기를 포함하는 경우 상기 제조 방법에서 상기 식(VI)의 화합물을 상기 식 (VII)의 페닐이소시아네이트 유도체 또는 상기 식 (VIII)의 벤조산 유도체와 반응시킨 다음 탈알킬화하는 공정을 더 포함하여 상기 알콕시기를 히드록시기로 치환시킬 수 있다.
본 발명의 식 (I) 또는 식(II)의 아릴 및 헤테로 아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법의 일 구현예를 하기 반응식 1 내지 반응식 5에 나타내었다.
하기 반응식 1, 반응식 2 및 반응식 4는 식 (I)의 피라졸 유도체, 반응식 3 및 반응식 5는 식 (II)의 피라졸 유도체의 제조 방법의 한 예이다.
[반응식 1]
Figure pat00018
(a) 소디움메톡사이드, HMPA, 115-120 ℃, 15시간
(b) 아세틸클로라이드, MeOH
(c) 4-피콜린, LHMDS, THF
(d) (i) DMF-DMA, (ii) 히드라진 모노하이드레이트, EtOH
(e) 페닐클로로포르메이트, TEA, THF
(f) 치환 에탄아민, K2CO3, CH2Cl2
(g) BF3·Me2S, CH2Cl2
[반응식 2]
Figure pat00019
(a) (CH3)2SO4, K2CO3, 아세톤;
(b) KMnO4, C5H5N, H2O;
(c) 아세틸클로라이드, MeOH;
(d) 4-피콜린, LHMDS, THF;
(e) (i) DMF-DMA, (ii) 히드라진모노하이드레이트, EtOH;
(f) 페닐클로로포르메이트, TEA, THF
(g) 치환 에탄아민, K2CO3, CH2Cl2;
(h) BF3·Me2S, CH2Cl2
[반응식 3]
Figure pat00020

(vi) 1-요오도-4-니트로벤젠, K2CO3;
(vii) 라니니켈, 1,4-디옥산;
(viii) R2NCO, THF;
ix) R3COOH, HOBt, EDCI, TEA, DMF;
x) BBr3, MC
[반응식 4]
Figure pat00021
(a) 소디움메톡사이드, HMPA, 115-120℃, 15시간;
(b) 아세틸클로라이드, MeOH;
(c) 4-피콜린, LHMDS, THF;
(d) (i) DMF-DMA, (ii) 히드라진모노하이드레이트, EtOH;
(e) 페닐클로로포르메이트, TEA, THF;
(f) 치환에탄아민, K2CO3, CH2Cl2;
(g) BF2·Me2S, CH2Cl2
[반응식 5]
Figure pat00022
(v) 1-요오도-4-니트로벤젠, K2CO3, CuI, L-프롤린, DMSO;
(vi) 라니니켈, 1,4-디옥산;
(vii) R2NCO, THF;
(viii) R3COOH, HOBt, EDCI, TEA, DMF;
(ix) BBr3, MC
상기 반응식 1, 반응식 2 및 반응식 4에서 R은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 4-메틸피레라지닐, 4-아세틸피페라지닐, 2-피페리디닐, 2-메틸피페리디닐 또는 2-피롤리디닐이다.
상기 반응식 3 및 반응식 5에서 R1"는 메틸기이고, R'는 3,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-트리플루오로페닐, 3,5-비스트리플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐이다.
상기 반응식 1, 반응식 2 및 반응식 4를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
피라졸 고리의 1번 위치에 아미드 모이어티가 치환되어 있는 3-아릴-4-헤테로아릴 피라졸 유도체 Ia-i와 IIa-i는 반응식 1에서와 같이 합성될 수 있다. 가열중의 헥사메틸포스포아미드(HMPA)에서 3당량의 소디움 메톡사이드 와 3,5-디클로로벤조산 (화합물 1)을 반응시켜 HCl로 산성화하면 3-클로로-5-메톡시벤조산 (화합물 2)을 얻는다. 그런 다음, 아세틸 클로라이드의 존재 하에 메탄올중에서 화합물 2를 반응시켜면 에스테르화가 일어나 메틸에스테르 가 붙은 화합물 3이 만들어진다. 피리디닐 유도체 (화합물 4)는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS)의 존재하에 THF에서 4-피콜린과 화합물 3을 반응시켜 얻을 수 있다. 고리화된 화합물 5는 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA)과 히드라진 모노하이드레이트를 화합물 4와 반응시켜 얻을 수 있다. TEA와 건조된 THF에서 페닐클로로포르메이트와 화합물 5의 반응은 대략 1:4의 비율로 피라졸-2-카르복실레이트 유도체와 피라졸-1-카르복실레이트 유도체의 혼합물을 얻게 되고, 이 혼합물은 치환 알칸 아민과 반응하여 목적 화합물인 메톡시 화합물(Ia-i)을 얻기 위하여 사용된다.
TLC상에서 낮은 Rf 값을 갖는 화합물 Ia-i는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수하게 얻어진다. 보론 트리플루오라이드 메틸설파이드 착체를 사용하여 화합물 Ia-i의 메톡시기를 탈메틸화하면 히드록시 유도체 (IIa-i)가 얻어진다.
디메틸설페이트를 사용하여 2-클로로-5-메틸페놀 (화합물 7)의 히드록시기를 메틸화하여 1-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠 (화합물 8)을 얻을 수 있다. KMnO4를 사용하여 화합물 8의 메틸기를 산화하여 4-클로로-3-메톡시벤조산 (화합물 9)을 합성할 수 있다. 화합물 9를 아세틸 클로라이드 존재 하에 메탄올중에서 에스테르화 하면 메틸에스테르 (화합물 10)가 얻어진다. 피리디닐 유도체 (화합물 11)는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS)의 존재하에 THF에서 4-피콜린과 화합물 10을 반응시켜 얻을 수 있다. 고리화된 화합물 12는 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA)과 히드라진 모노하이드레이트를 화합물 11과 반응시켜 얻을 수 있다. TEA와 건조된 THF에서 페닐 클로로포르메이트와 화합물 12의 반응으로 대략 1:4~1:5의 비율로 피라졸-2-카르복실레이트 유도체와 피라졸-1-카르복실레이트 유도체의 혼합물을 얻는다. 이 혼합물은 목적 화합물인 메톡시 화합물(Ⅲa-i)을 얻기 위하여 사용된다. TLC상에서 낮은 Rf 값을 갖는 화합물 Ⅲa-i는 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여 순수하게 얻어진다. 보론 트리플루오라이드 메틸설파이드 착체를 사용하여 화합물 Ⅲa-i의 메톡시기를 탈메틸화하면 히드록시 유도체 (Ⅳa-i)가 얻어진다 (반응식 2).
가열중의 헥사메틸포스포아미드 (HMPA)에서 3 당량의 소디움 메톡사이드 와 3,4-디클로로벤조산 (화합물 16)을 반응시켜 HCl로 산성화하면, 3-클로로-4-메톡시벤조산 (화합물 17)을 얻는다. 그런 다음, 아세틸클로라이드 의 존재 하에 메탄올 중에서 화합물 17을 반응시켜 에스테르화하여 메틸 에스테르가 붙은 화합물 18을 얻을 수 있다. 피리디닐 유도체 (화합물 19)는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS)의 존재하에 THF에서 4-피콜린과 화합물 18을 반응시켜 얻는다. 고리화된 화합물 20은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA)과 히드라진 모노하이드레이트를 화합물 19와 반응시켜 얻을 수 있다. TEA와 건조된 THF에서 페닐클로로포르메이트와 화합물 20을 반응시켜 대략 1:4~1:5의 비율로 피라졸-2-카르복실레이트 유도체와 피라졸-1-카르복실레이트 유도체의 혼합물을 얻는다. 이 혼합물은 목적 화합물인 메톡시 화합물(Va-i)을 얻기 위하여 사용된다. TLC상에서 낮은 Rf 값을 갖는 화합물 Va-i는 플래쉬 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여 순수하게 얻어진다. 보론 트리플루오라이드 메틸설파이드 착체를 사용하여 화합물 Va-i의 메톡시기를 탈메틸화하면 히드록시 유도체 (Ⅳa-i)가 얻어진다 (반응식 4).
상기 반응식 3 및 반응식 5를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
최종 목적 화합물인 1-치환-3-(4-클로로-5-메톡시페닐)-4-피리디닐피라졸 유도체의 합성은 반응식 3의 반응 경로를 통하여 합성할 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 (화합물 12)는 반응식 1에서와 같이 피리디닐 유도체에 DMF-DMA와 히드라진 모노하이드레이트 및 EtOH를 사용하여 합할 수 있다. 1,3-디아릴-4-헤테로아릴 피라졸 유도체 (화합물 14)는 1-요오도-4-니트로벤젠, K2CO3, CuI, L-프롤린 및 DMSO로 N-아릴화하여 얻고, 화합물 14를 라니 니켈(Raney nickel)과 1,4-디옥산으로 니트로기를 환원시켜 아미노기를 갖는 화합물 15를 합성한다. 화합물 15에 페닐이소사이네이트 유도체와 THF를 사용하여 우레아 유도체인 화합물 Ⅲj-m를 합성하고, 메톡시기를 갖는 화합물 Ⅲj-m를 BBr3와 MC로 탈메틸화하여 히드록시 유도체인 화합물 Ⅳj-m를 합성할 수 있다.
한편, 화합물 15에 벤조산 유도체와 HOBt, EDCI, TEA 및 DMF를 사용하여 아미드 유도체인 화합물 Ⅲn-q를 합성하고, 메톡시기를 갖는 화합물 Ⅲn-q를 BBr3와 메틸렌클로라이드(MC)로 탈메틸화하여 히드록시기 유도체 Ⅳn-q를 합성할 수 있다 (반응식 3).
최종 목적 화합물인 1-치환-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-피리디닐피라졸 유도체의 합성은 반응식 5의 반응 경로를 통하여 합성할 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 (화합물 20)는 반응식 1에서와 같이 피리디닐 유도체에 DMF-DMA와 히드라진 모노하이드레이트 및 EtOH를 사용하여 합할 수 있다. 1,3-디아릴-4-헤테로아릴 피라졸 유도체 (화합물 22)는 1-요오도-4-니트로벤젠, K2CO3, CuI, L-프롤린 및 DMSO로 N-아릴화하여 얻고, 화합물 22를 라니 니켈(Raney nickel)과 1,4-디옥산으로 니트로기를 환원시켜 아미노기를 갖는 화합물 23을 합성한다. 화합물 23에 페닐이소사이네이트 유도체와 THF를 사용하여 우레아 유도체인 화합물 Vj-m를 합성하고, 메톡시기를 갖는 화합물 Vj-m를 BBr3와 MC로 탈메틸화하여 히드록시 유도체인 화합물 VIj-m를 합성할 수 있다.
한편, 화합물 23에 벤조산 유도체와 HOBt, EDCI, TEA 및 DMF를 사용하여 아미드 유도체인 화합물 Vn-q를 합성하고, 메톡시기를 갖는 화합물 Vn-q를 BBr3와 메틸렌클로라이드(MC)로 탈메틸화하여 히드록시기 유도체 VIn-q를 합성할 수 있다 (반응식 5).
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 식(I) 또는 식(II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 식(I) 또는 식(II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 흑색종의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 하기의 실시예에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Ia)의 제조
(a) 3-클로로-5-메톡시벤조산 (화합물 2)의 제조
3,5-디클로로벤조산 (화합물 1, 2.0 g, 10.4 mmol)과 소디움메톡사이드(NaOMe, 6.74 mL, 25 wt % solution in methanol, 31.2 mmol)를 HMPA (40 mL)에 용해한 뒤, 120℃에서 15시간동안 가열 교반하였다. 이 반응액에 얼음물을 가하고 진한 염산(conc. HCl)으로 산성화시킨 다음 여과하여 목적 화합물인 3-클로로-5-메톡시벤조산 (화합물 2, 1.56 g, 80%)를 얻었으며, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm] : 3.82 (s, 3H), 7.30 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.38 (q, 1H, J = 1.3 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 1.6 Hz).
(b) 메틸 4-클로로-5-메톡시벤조에이트 (화합물 3)의 제조
화합물 2 (1.0g, 5.4mmol)를 MeOH (40mL)에 용해한 뒤, 여기에 아세틸 클로라이드 (1.9mL, 28.1mmol)를 0℃에서 적가한 후, 실온에서 15시간동안 교반하였다. MeOH 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산-메틸렌 클로라이드 5:1v/v에서 헥산-메틸렌 클로라이드 1:1v/v로 변경)를 통해 정제하여 목적 화합물인 메틸 3-클로로-5-메톡시벤조에이트 (화합물 3, 1.7g, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm] : 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.09 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.45 (q, 1H, J = 1.3 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 1.6 Hz).
(c) 1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)에탄온 (화합물 4)의 제조
화합물 3 (1.0g, 5.0mmol)을 THF에 용해한 뒤, 4-피콜린 (0.5mL, 5.6mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, -25℃에서 LHMDS (3.7mL, 1.0M solution in THF, 19.9mmol)를 천천히 적가한 후, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 용액에 포화된 NH4Cl 수용액을 넣고 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수용액층에 다시 에틸 아세테이트 (3 x 10mL)를 넣어 교반한 뒤, 유기용매층을 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 유기용매를 제거하였다. 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산-메틸렌 클로라이드 5:1v/v에서 헥산-메틸렌 클로라이드 1:1v/v로 변경)로 정제하여 목적 화합물 (화합물 4, 0.52g, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm] : 3.85 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.12 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.39 (q, 1H, J = 1.4 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.58 (d, 2H, J = 5.7 Hz).
(d) 4-[3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 (화합물 5)의 제조
화합물 4 (1.0g, 3.8mmol)를 DMF-DMA ( 5.14 mL, 38.2 mmol)에 용해한 뒤 18시간동안 실온에서 교반하였다. 감압증류를 통해 DMF-DMA를 제거한 후, 정제없이 다음 반응을 진행하였다. 중간체 (0.137g, 0.457mmol)를 EtOH (3 mL)에 용해한 뒤, 히드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate, 0.04mL, 0.76mmol)를 첨가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 (5mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5mL)로 추출하였다. 유기용매층을 소금물로 씻어주고, Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과하였다. 유기용매층을 제거한 후, 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산-메틸렌 클로라이드 1:1v/v에서 헥산-메틸렌 클로라이드 1:5v/v로 변경))를 통해 정제하여 목적 화합물 (5, 0.11 g, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm] : 3.77 (s, 3H), 6.85 (brs, 1H), 6.94 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.83 (s, 1H), 8.55 (d, 2H, J = 5.3 Hz).
(e) 페닐 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (화합물 6)의 제조
화합물 5 (0.1g, 0.35mmol)를 THF (10mL)에 용해한 뒤, 트리에틸아민 (0.112g, 1.1mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 페닐 클로로포르메이트 (0.165g, 1.05mmol)를 같은 온도에서 천천히 적가한 뒤, 2시간동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응용액을 물 (10mL)과 CH2Cl2로 묽힌 뒤, 유기용매층을 추출하였으며, 소금물로 씻어주고, MgSO4로 건조시켰다. 유기용매를 제거한 다음 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
(f) 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Ia)의 제조
건조한 CH2Cl2 (3 mL)에 화합물 6(0.1g, 0.246mmol), 건조한 CH2Cl2 (2mL)에 2-(디메틸아미노)에틸아민 (0.738mmol)을 넣고, 이를 혼합한 다음 여기에 K2CO3 (68mg, 0.492mmol)을 넣었다. 이 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물 (5mL)를 가하여 유기용매층을 분리하고, 수용액층을 다시 CH2Cl2 (2 x 3mL)로 추출하였다. 유기용매층을 소금물로 씻어내고, MgSO4로 건조한 뒤 여과하였다. 유기용매를 제거하여 혼합물을 얻은 다음 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하였다.
58% 수율; oil; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 2.37 (s, 6H), 2.66(t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.75 (s, 3H), 6.96 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 2.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 2.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.51 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.62 (s, 1H); 13C-NMR (CD3OD)δ [ppm]: 160.6, 150.2, 149.8, 141.9, 141.0, 134.8, 134.3, 129.3, 120.4, 120.3, 114.8, 112.7, 112.6, 57.9, 54.7, 44.1, 37.5; MS m/z : 400.9 [M + H+].
실시예 2
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸1-카르복스아미드(화합물 Ib의 제조)
상기 실시예 1의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(디에틸아미노)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 6:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 Ib를 얻었다.
70% 수율; m.p. : 104-107 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3318.3, 2967.8, 2935.2, 1737.3, 1610.8, 1578.4, 1550.5, 1509.9, 1471.5, 1409.7, 1266.3, 1210.5, 1173.9, 1138.6, 1043.5 ; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm] : 0.98 (t, 6 H, J = 6.3 Hz), 2.47 (q, 4 H, J = 6.3 Hz), 2.62 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.15 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 1.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 8.50 (brs, 1H), 8.54 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 8.75 (s, 1H); 13C-NMR (CD3OD)δ [ppm] : 162.6, 152.4, 149.0, 143.0, 138.5, 135.8, 135.4, 134.8, 132.5, 120.4, 114.4, 112.6, 109.1, 54.7, 51.2, 48.4, 39.7, 10.2; MS m/z : 429.1 [M + H+].
실시예 3
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물Ⅰc)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(모르폴리노)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 Ic를 얻었다.
45% 수율; m.p. : 103-105 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3252.1, 2964.2, 2943.2, 1727.0, 1609.0, 1578.4, 1509.5, 1411.6, 1296.0, 1139.5, 1115.4, 1042.0; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm] : 2.44-2.52 (m, 6H), 3.16 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 4.1 Hz), 3.73 (s, 3H), 6.94 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.61 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm] : 160.6, 151.3, 149.7, 140.9, 134.8, 134.2, 129.3, 128.9, 121.4, 120.4, 114.4, 112.7, 109.2, 66.4, 57.6, 54.8, 53.3, 37.3; MS m/z : 443.0 [M + H+].
실시예 4
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Id의 제조)
상기 실시예 1의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-헥산 2:1 v/v에서 에틸아세테이트로 변경)로 정제하여 화합물 Id를 얻었다.
54% 수율; m.p : 80-82 ℃; 1H-NMR (CDCl3)δ [ppm] : 1.18 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 2.59-2.80 (m, 6H), 3.44 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.71-3.77 (m, 5H), 6.94 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 8.30 (brs, 1H), 8.42 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 8.58 (s, 1H); MS m/z : 471.0 [M + H+].
실시예 5
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Ie)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-헥산 1:1 v/v에서 에틸아세테이트로 변경)로 정제하여 화합물 Ie를 얻었다.
66% 수율; m.p. : 112-115 ℃; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.28 (s, 3H), 2.37-2.58 (m, 8H), 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.69 (s, 3H), 6.98 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 1.9 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.90 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.45 (d, 2H, J = 6.2 Hz); 13C-NMR (CD3OD)δ [ppm]: 160.6, 150.1, 149.7, 142.9, 140.9, 135.5, 134.8, 134.2, 121.4, 120.4, 114.4, 112.7, 109.4, 57.2, 54.8, 53.3, 53.2, 46.8, 37.3; MS m/z: 455.9 [M + H+].
실시예 6
N-(2-(4- 아세틸피페라진 -1-일)에틸)-3-(3- 클로로 -5- 메톡시페닐 )-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -1- 카르복스아미드 (화합물 If )의 제조
상기 실시예 1의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v 로 변경)로 정제하여 화합물 If를 얻었다.
45% 수율; m.p. : 187-190 ℃; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 2.11 (s, 3H), 2.49-2.62 (m, 6H), 3.33 (t,2H, J = 4.9 Hz), 3.53 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 7.09 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 1.9 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.50 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.61 (s, 1H); MS m/z : 484.0 [M + H+].
실시예 7
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Ig)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(2-피페리딘-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-헥산 1:1 v/v에서 에틸아세테이트로 변경)로 정제하여 화합물 Ig를 얻었다.
41% 수율; m.p. : 39-41 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3317.1, 2967.8, 1737.3, 1610.8, 1578.4, 1509.9, 1409.6, 1266.3, 1173.9, 1138.6, 1072.2, 1043.5; 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm] : 1.39-1.63 (m, 6H), 2.27 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.42 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.80 (s, 3H), 6.88 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 2.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.79 (s, 1H), 8.51 (d, 2H, J = 4.9 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ [ppm] : 160.3, 150.0, 149.8, 143.0, 138.6, 136.6, 135.2, 132.4, 122.7, 120.7, 114.5, 112.6, 98.3, 57.1, 55.6, 53.9, 36.8, 24.3; MS m/z : 440.95 [M + H+].
실시예 8
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Ih)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-헥산 1:1 v/v에서 에틸아세테이트로 변경)로 정제하여 화합물 Ih를 얻었다.
40% 수율; m.p. : 73-75 ℃; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 1.15 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 1.38-1.66 (m, 6H), 2.17-2.63 (m, 5H), 3.31 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 6.96 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.52 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.62 (s, 1H); MS m/z : 455.07 [M + H+].
실시예 9
3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Ii)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(피롤리딘-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 3:1 v/v 로 변경)로 정제하여 화합물 Ii를 얻었다.
46% 수율; 기름 형태; 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm] : 1.83 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.61 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.73 (s, 3H), 6.83 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.1 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.59 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz); 13C-NMR (CDCl3)δ [ppm] : 160.3, 150.3, 149.3, 143.0, 139.7, 135.9, 135.3, 133.9, 121.7, 120.9, 115.4, 115.0, 112.8, 55.7, 55.6, 53.9, 39.4, 23.5; MS m/z : 426.93 [M + H+].
실시예 10
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIa)의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Ia) (0.1mmol)를 메틸렌 클로라이드 (3mL)에 녹이고, N2 치환 하에 실온에서 BF3·Me2S(0.13g, 1mmol)를 천천히 적가한 후, 같은 온도에서 48시간동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 넣은 후, 에틸아세테이트 (3 x 2mL)로 추출하였다. 유기용매층은 소금물로 씻어낸 후, Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과하였다. 유기용매를 제거하여 혼합물을 얻은 다음 컬럼 크로마토크래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하였다.
41% 수율; m.p. : 179-181 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3391.6, 3126.9, 2970.7, 2924.2, 1730.0, 1610.5, 1593.1, 1512.0, 1417.5, 1345.1, 1293.0, 1205.5, 1153.7, 1003.4; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 2.39 (s, 6H), 2.69 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 1.8 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.63 (s, 1H); 13C-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 158.5, 150.5, 149.9, 142.7, 141.0, 138.5, 134.6, 134.2, 123.3, 120.3, 119.1, 115.6, 114.0, 57.8, 46.7, 37.3; MS m/z : 386.95 [M + H+].
실시예 11
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIb)의 제조
상기 실시예 10에서 화합물 Ia 대신 상기 실시예 2에서 제조한 화합물 Ib를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 6:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IIb를 얻었다.
48% 수율; m.p. : 118-120 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3392.3, 3127.0, 2970.7, 1729.7, 1610.4, 1593.5, 1512.0, 1417.6, 1345.1, 1293.0, 1205.6, 1153.7, 1003.4; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 1.16 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 2.78 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, J = 1.9 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 2.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 1.3 Hz, J = 1.9 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.51 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 8.63 (s, 1H); 13C-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 158.6, 150.5, 149.9, 141.0, 135.9, 134.6, 134.2, 129.2, 123.3, 120.4, 119.1, 115.7, 114.0, 51.1, 48.4, 37.0, 9.8; MS m/z : 414.96 [M + H+].
실시예 12
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIc)의 제조
상기 실시예 10에서 화합물 Ia 대신 상기 실시예 3에서 제조한 화합물 Ic를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 6:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IIc를 얻었다.
55% 수율; m.p. : 247-250 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3400.0, 3124.7, 2973.7, 1732.8, 1610.6, 1593.5, 1510.3, 1404.7, 1324.0, 1293.7, 1154.0, 1094.1, 1002.1; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 2.50 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.30-3.72 (m, 6H), 6.78 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 1.9 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 2.0 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz); MS m/z : 428.92 [M + H+].
실시예 13
3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IId)의 제조
상기 실시예 10에서 화합물 Ia 대신 상기 실시예 4에서 제조한 화합물 Id를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 10:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IId를 얻었다.
60% 수율; m.p. : 175-178 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3399.4, 3124.7, 2936.2, 1732.8, 1610.8, 1593.6, 1510.2, 1404.8, 1324.2, 1293.7, 1153.9, 1094.1, 1002.1; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 1.20 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 2.48-2.70 (m, 6H), 3.36 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.74 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.1 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 1.8 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 8.42 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 8.55 (s, 1H); MS m/z : 456.97 [M + H+].
실시예 14
3-(3-클로로-5-히드록시)-N-(2-(4-메틸피페라진 -1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIe)의 제조
상기 실시예 10에서 화합물 Ia 대신 상기 실시예 5에서 제조한 화합물 Ie를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IIe를 얻었다.
63% 수율; m.p. : 120-122 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3399.2, 3124.8, 2973.8, 1732.7, 1610.6, 1593.3, 1510.2, 1404.8, 1356.2, 1293.9, 1154.0, 1094.2, 1002.2; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm] : 2.25 (s, 3H), 2.45-2.59 (m, 8H), 2.60 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.02 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 2.1 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 1.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.10 (brs, 1H), 8.43 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.54 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm] : 159.8, 149.3, 142.6, 138.2, 135.2, 134.8, 134.1, 121.1, 119.9, 114.6, 113.0, 109.1, 57.2, 55.3, 54.7, 52.2, 42.8, 37.9; MS m/z: 441.95 [M + H+].
실시예 15
N-(2-(4-아세틸피페라진 -1-일)에틸)-3-(3-클로로 -5-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIf)의 제조
상기 실시예 10에서 화합물 Ia 대신 상기 실시예 6에서 제조한 화합물 If를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IIf를 얻었다.
50% 수율; m.p. : 197-199 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3346.6, 3126.5, 2930.4, 1731.5, 1610.7, 1510.1, 1433.5, 1345.6, 1154.5, 1001.9; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 2.04 (s, 3H), 2.53-2.72 (m, 6H), 2.93 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.42 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 1.9 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 2.0 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 2.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.59 (d, 2H, J = 4.7 Hz); MS m/z : 470.0 [M + H+].
실시예 16
3-(3- 클로로 -5- 히드록시페닐 )-N-(2-(피페리딘 -1-일)에틸)-4-(피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1- 카르복스아미드 (화합물 IIg )의 제조
상기 실시예 10에서 화합물 Ia 대신 상기 실시예 7에서 제조한 화합물 Ig를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IIg를 얻었다.
50% 수율; m.p. : 205-208 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3415.1, 2932.2, 1731.5, 1610.7, 1510.0, 1433.7, 1345.2, 1154.7, 1001.8; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 1.37-1.59 (m, 6H), 2.23 (t, 4H, J = 7.0 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.1 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 1.8 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 2.0 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.51 (d, 2H, J = 5.1 Hz); MS m/z : 426.95 [M + H+].
실시예 17
3-(3-클로로 -5-히드록시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘 -1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIh)의 제조
상기 실시예 10에서 화합물 Ia 대신 상기 실시예 8에서 제조한 화합물 Ih를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 10:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IIh를 얻었다.
45% Yield; m.p .: 122-124 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3406.0, 2932.2, 1731.5, 1610.7, 1510.0, 1433.7, 1345.1, 1154.7, 1001.8; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 1.19 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.35-1.68 (m, 6H), 2.44-2.73 (m, 5H), 3.06 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 1.9 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.51 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.63 (s, 1H); 13C-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 158.6, 150.5, 149.8, 142.7, 135.9, 134.6, 134.2, 129.2, 120.3, 119.1, 115.7, 114.0, 110.6, 56.4, 52.1, 48.4, 39.8, 36.3, 33.6, 25.1, 23.2; MS m/z : 441.0 [M + H+].
실시예 18
3-(3- 클로로 -5- 히드록시페닐 )-4-(피리딘-4-일)-N-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-1H-피라졸-1- 카르복스아미드 (화합물 IIi )의 제조
상기 실시예 10에서 화합물 Ia 대신 상기 실시예 9에서 제조한 화합물 Ii를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 3:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IIi를 얻었다.
49% Yield; m.p. : 182-185 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3374.6, 2973.9, 2802.5, 1732.2, 1610.1, 1498.7, 1424.2, 1366.8, 1152.3, 1087.9; 1H-NMR (CD3OD) δ [ppm] : 1.77 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.29 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.02 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 1.7 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 1.8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 1.8 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.54 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 8.63 (s, 1H); MS m/z : 412.9 [M + H+].
실시예 19
3-(4-클로로 -3-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIIa)의 제조
(a) 1-클로로-2-메톡시-4-메톡시벤젠 (화합물 8)의 제조
2-클로로-5-메틸페놀 (화합물 7, 21.5g, 0.15mol)과 무수 K2CO3 (51.8 g, 0.375mol)를 아세톤 (10.0mL)에 용해시킨 뒤, 디메틸설페이트 (20.8g, 0.165mol)를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 물 (150mL)을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수용액층을 다시 에틸아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하고 소금물로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 여과 후 감압 증류를 통해 용매를 제거하였다. 목적 화합물 (화합물 8)을 얻었으며, 이 화합물은 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
MS m/z : 157.5 [M + H+].
(b) 4-클로로-3-메톡시벤조산 (화합물 9)의 제조
1-클로로-2-메톡시-4-메틸벤젠 (화합물 8, 11.17g, 71mmol)과 KMnO4 (35.0g, 221mmol)를 피리딘 (36mL)과 H2O (107mL)에 용해시킨 뒤, 50℃에서 24 시간동안 가열 교반하였다. 실온에서 13시간동안 교반하고 난 뒤 여과하였다. 뜨거운 물에 현탁하게 남아있는 MnO2를 여과하고, 여액을 에틸아세테이트 (3 x 75mL)로 추출하였다. 2N H2SO4 수용액으로 pH 1~2로 맞춘 후, 20분동안 교반한 다음 생성된 하얀색 고체를 여과하여 1.0 g의 목적 화합물 9를 얻었다.
11.98 g, 수율 90%. M.p .: 215-216 ℃ (m.p. : 217-219 ℃).
(c) 메틸 4-클로로-3-메톡시벤조에이트 (화합물 10)의 제조
4-클로로-3-메톡시벤조산 (화합물 9, 1.0g, 5.4mmol) 를 MeOH (40mL)에 용해시키고 0℃에서 아세틸 클로라이드 (1.9mL, 28.1mmol)를 적가한 후, 실온에서 15시간동안 교반하였다. MeOH 용매를 감압 증류하여 제거시키고 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 0.9 g의 목적 화합물 10을 얻었다.
0.91g, 수율 85%, 결정 형태. M.p.: 49-50 ℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.90-3.95 (m, 6H), 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38-7.58 (m, 2H).
(d) 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)에탄온 (화합물 11)의 제조
메틸 4-클로로-3-메톡시벤조에이트 (화합물 10, 1.0g, 5.0mmol)를 THF (5.0mL)에 용해시키고 4-피콜린 (0.5mL, 5.6mmol)을 넣은 후, -25℃에서 LHMDS (3.7mL, 1.0M solution in THF, 19.9mmol)을 천천히 적가시켰다. 적가 후 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 수용액을 넣어 준 다음, 30분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 (3 x 10mL)로 추출한 다음 유기용매층을 소금물로 세척 후, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 감압 증류를 통해 용매를 제거하였다. 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1에서 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5로 변경)로 정제하여 목적 화합물 (11)을 얻었다.
0.58 g, 수율 45%. M.p.: 85-88 ℃; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.43-7.56 (m, 2H), 8.58 (d, 2H, J = 5.9 Hz).
(e) 4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘 (화합물 12)의 제조
1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-페닐에탄온 (화합물 11, 1.0g, 3.8mmol)을 DMF-DMA (5.14mL, 38.2mmol)에 녹이고 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 감압 증류를 통해 DMF-DMA를 제거시킨 후, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. 중간체 (0.137 g, 0.457 mmol) 를 EtOH (3.0 mL)에 녹이고 히드라진 모노하이드레이트 (0.04 mL, 0.76 mmol)를 적가하였다. 그런 다음, 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물 (5.0 ml)를 넣어주고 에틸아세테이트 (3 x 5mL)로 추출한 뒤 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고, 감압 증류를 통해 용매를 제거하였다. 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1에서 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5로 변경)로 정제하여 목적 화합물 (12)을 얻었다.
0.11 g, 수율 81% M.p. : 248-251 ℃; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.77 (s, 3H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.18 (brs, 1H), 7.29 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.48 (d, 2H, J = 5.3 Hz).
(f) 페닐 30(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일-카르복실레이트 (화합물 13)의 제조
화합물 12 (0.1 g, 0.35 mmol)를 THF (10 mL)에 용해한 뒤, 트리에틸아민 (0.112 g, 1.1 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 페닐 클로로포르메이트 (0.165 g, 1.05 mmol)를 같은 온도에서 천천히 적가한 뒤, 2시간동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응용액을 물 (10 mL)과 CH2Cl2 (15 mL)로 묽힌 뒤, 유기용매층을 추출하였으며, 소금물로 씻어주고, MgSO4로 건조시켰다. 유기용매를 제거한 뒤, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
(g) 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIIa)의 제조
건조한 CH2Cl2 (3 mL)에 화합물 13 (0.1 g, 0.246 mmol)을 넣고, 건조한 CH2Cl2 (2 mL)에 2-(디메틸아미노)에틸아민 (0.738 mmol)을 넣고 K2CO3 (68 mg, 0.492 mmol)을 넣었다. 이 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물 (5mL)를 가하여 유기용매층을 분리하고, 수용액층을 다시 CH2Cl2 (2 x 3mL)로 추출하였다. 유기용매층을 소금물로 씻어내고, MgSO4로 건조한 뒤 여과하였다. 유기용매를 제거하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하였다.
수율 72%; m.p. : 247-248 ℃; IR (KBr) [cm-1] : 3436, 3093, 3000, 1729, 1603, 1543, 1522, 1478, 1410, 1262, 1245, 1140, 1059, 1035; 1H-NMR (CD3OD) δ 2.36 (s, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.75 (s, 3H), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.52 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.61 (s, 1H); 13C-NMR (CD3OD) δ 154.9, 150.3, 149.7, 141.8, 141.1, 134.8, 134.2, 130.5, 122.8, 121.6, 113.0, 111.8, 112.7, 56.4, 53.5, 43.4, 37.3; MS m/z : 400.9 [M + H+].
실시예 20
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIIb)의 제조
상기 실시예 19의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(디에틸아미노)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 6:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IIIb를 얻었다.
수율 58%; m.p. : 115-116 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3439, 3093, 3000, 1729, 1603, 1522, 1497, 1410, 1245, 1140, 1059, 1035; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.99 (t, 6H, J = 6.4 Hz), 2.49 (q, 4H, J = 6.3 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.73 (s, 3H), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 7.9 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.48 (brs, 1H), 8.53 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.74 (s, 1H); MS m/z : 428.9 [M + H+].
실시예 21
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIIc)의 제조
상기 실시예 19의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(모르폴리노)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IIIc를 얻었다.
수율 80%; m.p. : 140-141 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3350, 3129, 2965, 1734, 1605, 1582, 1512, 1464, 1411, 1339, 1279, 1145, 1119, 1057; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.43-2.53 (m, 6H), 3.43 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.56 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 7.9 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 8.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.57 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H); MS m/z : 443.0 [M + H+].
실시예 22
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIId)의 제조
상기 실시예 19의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IIId를 얻었다.
수율 79%; m.p. : 87-89 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3208, 3098, 2975, 1733, 1600, 1583, 1524, 1465, 1408, 1338, 1252, 1148, 1092, 1074; 1H-NMR (CDCl3)δ 1.18 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.85(t, 2H, J = 10.1 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.78 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 3.58 (q, 2H, J = 5.8 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 7.00 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.06 (brs, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.44 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J = 4.4 Hz); 13C-NMR (CDCl3) δ 158.7, 153.8, 152.9, 143.4, 134.9, 134.0, 132.5, 127.1, 126.7, 125.0, 124.5, 115.8, 75.4, 62.8, 60.0, 59.6, 55.4, 40.6, 22.7; MS m/z : 471.0 [M + H+].
실시예 23
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIIe)의 제조
상기 실시예 19의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IIIe를 얻었다.
수율 44%; m.p. : 247-249 ℃; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.28 (s, 3H), 2.36-2.51 (m, 8H), 2.63 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.17 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.95 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.49 (d, 2H, J = 5.2 Hz); MS m/z : 455.9 [M + H+].
실시예 24
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIIf)의 제조
상기 실시예 19의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IIIf를 얻었다.
수율 66%; m.p. : 247-248 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3454, 3094, 3000, 1722, 1703, 1603, 1543, 1522, 1497, 1410, 1262, 1245, 1140, 1099, 1059, 1035; 1H-NMR (CD3OD) δ 2.10 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 6H), 3.32 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.52 (t, 4H, J = 4.1 Hz), 3.77 (s, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.54 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.60 (s, 1H); MS m/z : 484.0 [M + H+].
실시예 25
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIIg)의 제조
상기 실시예 19의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(피페리딘-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IIIg를 얻었다.
수율 80%; m.p.: 150-152 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3326, 2937, 1722, 1603, 1522, 1497, 1458, 1245, 1140, 1098, 1058, 1034; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.35-1.46 (m, 6H), 2.29 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.76 (s, 3H), 6.96 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.48 (d, 2H, J = 4.6 Hz); MS m/z : 441.0 [M + H+].
실시예 26
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIIh)의 제조
상기 실시예 19의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IIIh를 얻었다.
수율 68%; m.p. : 219-221 ℃ ; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.07 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.54-1.63 (m, 6H), 2.33-2.61 (m, 5H), 3.30 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J = 5.8 Hz); MS m/z : 455.0 [M + H+].
실시예 27
3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IIIi)의 제조
상기 실시예 19의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신 2-(피롤리딘-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 19와 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IIIi를 얻었다.
수율 67%; m.p. : 244-247 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3439, 3093, 1729, 1603, 1543, 1522, 1497, 1459, 1245, 1140, 1059, 1035; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.84 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 2.62 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.1 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.89 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J = 6.0 Hz); MS m/z : 426.9 [M + H+].
실시예 28
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IVa)의 제조
상기 실시예 19에서 얻은 화합물 (0.1 mmol)를 메틸렌클로라이드 (3 mL)에 녹이고, N2 치환 하에 실온에서 BF3 ·Me2S (0.13 g, 1mmol)를 천천히 적가한 후, 같은 온도에서 48시간동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 넣은 후, 에틸아세테이트 (3mL)로 추출하였다. 수용액층을 다시 에틸아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하고, 유기용매층은 소금물로 씻어낸 후, Na2SO4로 건조시킨 뒤, 여과하였다. 유기용매를 제거하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하였다.
수율 43%; m.p.: 276-277 ℃ ; IR (KBr) [cm-1]: 3392, 3128, 2970, 2925, 1730, 1612, 1593, 1514, 1418, 1346, 1293, 1207, 1155, 1004; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.37 (s, 6H), 2.68 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 6.88 (d,1H,J = 2.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.04 (brs, 1H), 8.42 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.61 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d 6 ) δ 153.1, 149.8, 147.7, 141.6, 140.8, 138.3, 134.6, 134.2, 122.1, 120.3, 119.8, 116.2, 113.4, 56.5, 46.3, 37.1; MS m/z : 387.0 [M + H+].
실시예 29
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IVb)의 제조
상기 실시예 28에서 화합물 IIIa 대신 상기 실시예 20에서 제조한 화합물 IIIb를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 6:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IVb를 얻었다.
수율 55%; m.p. : 220-222 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3393, 3126, 2970, 1730, 1610, 1593, 1513, 1417, 1344, 1293, 1206, 1155, 1003; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.14 (t, 6H, J = 7.0 Hz), 2.76 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J = 1.9 Hz), 7.05 (d,1H,J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 8.49 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.64 (s, 1H); MS m/z : 414.9 [M + H+].
실시예 30
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IVc)의 제조
상기 실시예 28에서 화합물 IIIa 대신 상기 실시예 21에서 제조한 화합물 IIIc를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 6:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IVc를 얻었다.
수율 42%; m.p.: 220-222 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3382, 3129, 2920, 1732, 1611, 1562, 1497, 1437, 1352, 1295, 1193, 1148, 1116; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.42-2.51 (m, 6H), 3.44 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.56 (t, 4H, J = 4.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.75 (s, 1H); MS m/z : 428.91 [M + H+].
실시예 31
3-(4- 클로로 -3- 히드록시페닐 )-N-(2-(2,6- 디메틸모르폴리노 )에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -1- 카르복스아미드 (화합물 IVd )의 제조
상기 실시예 28에서 화합물 IIIa 대신 상기 실시예 22에서 제조한 화합물 IIId를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 10:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IVd를 얻었다.
수율 56%; m.p. : 188-189 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3398, 3128, 2925, 1728, 1611, 1563, 1495, 1434, 1326, 1295, 1144, 1087, 1053; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.15 (d, 6H, J = 8.3 Hz), 2.59-2.94 (m, 6H), 3.36 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.58-3.69 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 2.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.49 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.62 (s, 1H); MS m/z : 457.0 [M + H+].
실시예 32
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IVe)의 제조
상기 실시예 28에서 화합물 IIIa 대신 상기 실시예 23에서 제조한 화합물 IIIe를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IVe를 얻었다.
수율 49%; m.p. : 257-259 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3400, 3126, 2973, 1733, 1610, 1592, 1512, 1404, 1357, 1293, 1155, 1094, 1003; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.26 (s, 3H), 2.46-2.58 (m, 8H), 2.64 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.12 (brs, 1H), 8.44 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.53 (s, 1H); MS m/z : 441.95 [M + H+].
실시예 33
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IVf)의 제조
상기 실시예 28에서 화합물 IIIa 대신 상기 실시예 24에서 제조한 화합물 IIIf를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IVf를 얻었다.
수율 61%; m.p. : 259-260 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3347, 3126, 2932, 1731, 1611, 1510, 1433, 1346, 1155, 1003; 1H-NMR (CD3OD) δ 2.08 (s, 3H), 2.47-2.59 (m, 6H), 2.95 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.46 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J = 5.7 Hz); MS m/z : 470.0 [M + H+].
실시예 34
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IVg)의 제조
상기 실시예 28에서 화합물 IIIa 대신 상기 실시예 25에서 제조한 화합물 IIIg를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IVg를 얻었다.
수율 44%; m.p.: 273-276 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3416, 2932, 1730, 1612, 1510, 1433, 1347, 1154, 1002; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.38-1.56 (m, 6H), 2.24 (t, 4H, J = 7.1 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.22 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.49 (d, 2H, J = 5.6 Hz); MS m/z : 426.95 [M + H+].
실시예 35
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IVh의 제조)
상기 실시예 28에서 화합물 IIIa 대신 상기 실시예 26에서 제조한 화합물 IIIh를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 10:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 IVh를 얻었다.
수율 50%; m.p.: 273-276 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3408, 2932, 1728, 1611, 1509, 1435, 1345, 1156, 1002; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.06 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.36-1.48 (m, 6H), 2.30-2.59 (m, 5H), 3.08 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 8.50 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 8.59 (s, 1H); MS m/z : 441.0 [M + H+].
실시예 36
3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 IVi)의 제조
상기 실시예 28에서 화합물 IIIa 대신 상기 실시예 27에서 제조한 화합물 IIIi를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 28과 동일한 방법을 사용하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IVi를 얻었다.
수율 40%; m.p.: >300 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3376, 2974, 2802, 1733, 1610, 1500, 1424, 1368, 1153, 1089, 1003; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.78 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.31 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 8.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.62 (s, 1H); MS m/z : 412.9 [M + H+].
실시예 37
1-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아 (화합물 Ⅲj)의 제조
(a) 4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 -4-일)피리딘 (화합물 14)의 제조
상기 실시예 19의 (e) 단계에서 제조한 4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘 (화합물 12, 0.5 g, 1.7 mmol)과 1-요오도-4-니트로벤젠 (0.9 g, 3.5 mmol), K2CO3(0.7 g, 5.2 mmol), CuI(0.033 g, 0.2 mmol), 및 L-프롤린(0.04 g, 0.2 mmol)을 DMSO (7.0 mL)에 용해시키고 90℃에서 8시간 동안 가열 교반하였다. 실온에서 식힌 후, 물과 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 여과 후, 감압 증류를 통해 용매를 제거하였다. 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5)로 정제하여 0.8g의 목적 화합물 4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘을 얻었다.
수율 : 86%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 8.43 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.24 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.78 (s, 3H).
(b) 4-[3-(4-클로로-5-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 (화합물 15)의 제조
4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘 (화합물 14, 0.5 g, 1.2 mmol)과 라니 니켈(Raney nickel) (1.0 g)을 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 용해시키고 실온에서 6시간동안 교반시켰다. 셀라이트(Celite)를 이용해 여과하고 난 여액을 감압 증류를 통해 제거하여 0.5 g의 목적 화합물 4-[3-(4-클로로-5-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다.
수율 : 89%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,) δ 8.55 (d, 2H, J = 4.6), 7.99 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.81 (s, 3H).
(c) 1-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아 (화합물 Ⅲj)의 제조
4-[3-(4-클로로-5-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 (화합물 15, 50 mg, 0.1 mmol)과 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 (25.0 mg, 0.1 mmol)을 THF (1.0 mL)에 녹이고, 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 감압 증류를 통해 THF를 제거하였고 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5)로 정제하여 18.0 mg의 목적 화합물 1-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아를 얻었다.
수율 : 43%; mp : 225.4 ­ 227.1 ℃ (dec.); 1H NMR (400 MHz, CDCl3,) δ 8.58 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); ESI-MS : 564.0 [M+H]+.
실시예 38
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 Ⅲk)의 제조
상기 실시예 37의 (c) 단계에서 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 대신 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 37과 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물 Ⅲk를 합성하였다.
수율 : 29%; mp : 138.7 ­ 140.0 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.5 8(d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.81 (s, 3H); ESI-MS : 598.1 [M+H]+.
실시예 39
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 Ⅲl)의 제조
상기 실시예 37의 (c) 단계에서 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 대신 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 37과 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물 Ⅲl를 합성하였다.
수율 : 36%; mp : 140.3 ­ 142.7 ℃ (dec.); 1H NMR (400 MHz, CDCl3,) δ 8.59 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.78 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.55 (t, 3H, J = 10.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); ESI-MS : 632.1 [M+H]+.
실시예 40
1-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아 (화합물 Ⅲm의 제조)
상기 실시예 37의 (c) 단계에서 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 대신 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 37과 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물 Ⅲm를 합성하였다.
수율 : 53%; mp : 132.1 ­ 135.8 ℃ (dec.); 1H NMR (400 MHz, CDCl3,) δ 8.57 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.10-8.13 (m, 2H), 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.82 (s, 3H); ESI-MS : 564.1 [M+H]+.
실시예 41
3,4-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 Ⅲn)의 제조
상기 실시예 47 (b) 단계에서 제조한 4-[3-(4-클로로-5-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 (화합물 15, 50 mg, 0.1 mmol)과 3,4-디클로로벤조산 (38.0 mg, 0.2 mmol), HOBt (36.0 mg, 0.3 mmol), EDCI (38.0 mg, 0.2 mmol) 를 DMF (1.0 mL)에 녹이고 TEA (0.03 mL, 0.2 mmol)를 가한 후, 80℃에서 12시간동안 가열 교반하였다. 실온에서 식힌 후, 물과 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시키고 여과 후 감압 증류를 통해 용매를 제거하였다. 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5)로 정제하여 22.0 mg의 목적 화합물 3,4-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-
(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드를 얻었다.
수율 : 37%; mp : 200.5 ­ 202.1 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.58 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.91 (brs, 1H), 7.81 (brs, 4H), 7.73 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28 (brs, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.82 (s, 3H); ESI-MS : 549.1 [M+H]+.
실시예 42
4-클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 Ⅲo)의 제조
상기 실시예 41에서 3,4-디클로로벤조산 대신 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 41과 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물 Ⅲo를 합성하였다.
수율 : 29%; mp : 190.3 ­ 193.2 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.58 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.22 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.93 (brs, 1H), 7.82 (brs, 4H), 7.68 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28 (brs, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.82 (s, 3H); ESI-MS : 583.1 [M+H]+.
실시예 43
N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 Ⅲp)의 제조
상기 실시예 41에서 3,4-디클로로벤조산 대신 3,5-비스-트리플루오로메틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 41과 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물 Ⅲp를 합성하였다.
수율 : 42%; mp : 205.8 ­ 208.1 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.58 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.36 (brs, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (brs, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.84 (s, 4H), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28(d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.1Hz), 3.82 (s, 3H); ESI-MS : 617.1 [M+H]+.
실시예 44
3,5-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 Ⅲq)의 제조
상기 실시예 41에서 3,4-디클로로벤조산 대신 3,5-디클로로벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 41과 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물 Ⅲq를 합성하였다.
수율 : 36%; mp : 216.1 ­ 217.7 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.56 (brs, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28 (brs, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.82 (s, 3H); ESI-MS : 549.1 [M+H]+.
실시예 45
1-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아 (화합물 Ⅳj)의 제조
상기 실시예 37에서 제조한 화합물 Ⅲj (50.0 mg, 0.1 mmol)를 메틸렌클로라이드(MC) (1.0 mL) 에 녹이고 -78℃에서 BBr3(0.02 mL of a 1M solution in MC, 0.3 mmol)을 천천히 적가시켰다. -78℃의 온도를 유지시키면서 30분동안 교반시킨 후, 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 넣어 준 다음 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시키고 여과 후 감압 증류를 통해 용매를 제거하였다. 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5)로 정제하여 45.0mg의 목적 화합물 1-{4-[3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-피라졸-1-일]-페닐}-3-(3,4-디클로로페닐)우레아를 얻었다.
수율 : 77%; mp : 190.8 ­ 194.3 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2. 4Hz), 7.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9. 0Hz), 7.53 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 4H), 7.15 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz); ESI-MS : 550.0 [M+H]+.
실시예 46
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 Ⅳk)의 제조
화합물 IIIj 대신 상기 실시예 38에서 제조한 화합물 IIIk를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 45와 동일한 방법을 수행하여 화합물 Ⅳk를 합성하였다.
수율 : 69%; mp : 126.7 ­ 128.3 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.9 1 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.63 (brs, 4H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz); ESI-MS : 584.1 [M+H]+.
실시예 47
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 Ⅳl)의 제조
화합물 IIIj 대신 상기 실시예 39에서 제조한 화합물 IIIl를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 45와 동일한 방법을 수행하여 화합물 Ⅳl를 합성하였다.
수율 : 42%; mp : 215.8 ­ 217.1 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.55 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.55 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.15 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz); ESI-MS : 618.1 [M+H]+.
실시예 48
1-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아 (화합물 Ⅳm)의 제조
화합물 IIIj 대신 상기 실시예 40에서 제조한 화합물 IIIm을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 45와 동일한 방법을 수행하여 화합물 Ⅳm을 합성하였다.
수율 : 75%; mp : 142.8 ­ 145.5 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.9 7(s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.37(s, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.3 Hz); ESI-MS : 550.1 [M+H]+.
실시예 49
3,4-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 Ⅳn)의 제조
화합물 화합물 IIIj 대신 상기 실시예 41에서 제조한 화합물 IIIn을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 45와 동일한 방법을 수행하여 화합물 Ⅳn을 합성하였다.
수율 : 47%; mp : 230.8 ­ 233.1 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.94 (brs, 5H), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz); ESI-MS : 535.0 [M+H]+.
실시예 50
4-클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 Ⅳo)의 제조
화합물 IIIj 대신 상기 실시예 42에서 제조한 화합물 IIIo를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 45와 동일한 방법을 수행하여 화합물 Ⅳo를 합성하였다.
수율 : 73%; mp : 154.4 ­ 156.3 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.42 (brs, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.95 (s, 5H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz); ESI-MS : 567.1 [M+H]+.
실시예 51
N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 Ⅳp)의 제조
화합물 IIIj 대신 상기 실시예 43에서 제조한 화합물 IIIp를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 45와 동일한 방법을 수행하여 화합물 Ⅳp를 합성하였다.
수율 : 43%; mp : 288.6 ­ 290.7 ℃ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.55 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 4H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz); ESI-MS : 603.1 [M+H]+.
실시예 52
3,5-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 Ⅳq)의 제조
화합물 IIIj 대신 상기 실시예 44에서 제조한 화합물 IIIq를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 45와 동일한 방법을 수행하여 화합물 Ⅳq를 합성하였다.
수율 : 87%; mp : 250.4 ­ 252.1 ℃(dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.94 (s, 4H), 7.89 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz); ESI-MS : 535.1 [M+H]+.
실시예 53
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Va)의 제조
(a) 3-클로로-4-메톡시벤조산 (화합물 17)의 제조
3,4-디클로로벤조산 (화합물 1, 2.0 g, 10.4 mmol)과 소디움메톡사이드(NaOMe, 6.74 mL, 25 wt % solution in methanol, 31.2 mmol)를 HMPA (40 mL)에 용해한 뒤, 120℃에서 15시간동안 가열 교반하였다. 이 반응액에 얼음물을 가하고 진한 염산(conc. HCl)으로 산성화시킨 다음 여과하여 목적 화합물인 3-클로로-4-메톡시벤조산 (화합물 17, 1.56 g, 80%)를 얻었으며, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ [ppm] : 3.82 (s, 3H), 7.30 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.38 (q, 1H, J = 1.3 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 1.6 Hz).
(b) 메틸 3-클로로-4-메톡시벤조에이트 (화합물 18)의 제조
화합물 17 (1.0 g, 5.4 mmol)을 MeOH (40 mL)에 용해한 뒤, 아세틸 클로라이드 (1.9mL, 28.1mmol)를 0℃에서 적가한 후, 실온에서 15시간동안 교반하였다. MeOH 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산-메틸렌클로라이드 5:1 v/v에서 헥산-메틸렌클로라이드 1:1 v/v로 변경)를 통해 정제하여 목적 화합물인 메틸 3-클로로-4-메톡시벤조에이트 (화합물 18, 0.75 g, 70%)를 얻었다.
M.p. : 89-90 ℃ ; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.80-3.97 (m, 6H), 6.95 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.2 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2.1 Hz).
(c) 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)에탄 (화합물 19)의 제조
화합물 18 (1.0 g, 5.0 mmol)을 THF에 용해한 뒤, 4-피콜린 (0.5 mL, 5.6 mmol)을 넣었다. 여기에 -25℃에서 LHMDS (3.7 mL, 1.0 M solution in THF, 19.9 mmol)를 천천히 적가한 후, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응용액에 포화된 NH4Cl 수용액을 넣고 교반한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수용액층을 다시 에틸아세테이트 (3 x 10mL)를 넣어 교반한 뒤, 유기용매층을 소금물로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 유기용매를 제거한 후, 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 헥산-에틸아세테이트 1:1 v/v에서 헥산-에틸아세테이트 1:5 v/v로 변경)로 정제하여 목적 화합물 (화합물 19, 0.65 g, 50%)를 얻었다.
M.p.: 124-126 ℃; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.96 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.27-7.32 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 2H), 8.50 (d, 2H, J = 5.0 Hz).
(d) 4-[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 (화합물 20)의 제조
화합물 19 (1.0g, 3.8mmol)를 DMF-DMA (5.14mL, 38.2mmol)에 용해한 뒤, 18시간동안 실온에서 교반하였다. 감압증류를 통해 DMF-DMA를 제거한 후, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. 중간체 (0.137g, 0.457mmol)를 EtOH (3 mL)에 용해한 뒤, 히드라진 모노하이드레이트 (0.04 mL, 0.76 mmol)를 첨가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 (5 mL)을 넣어주고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기용매층을 소금물로 씻어주고, Na2SO4로 건조시킨 뒤 여과하였다. 유기용매층을 제거한 후, 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산-에틸아세테이트 1:1 v/v에서 헥산-에틸아세테이트 1:5 v/v로 변경)를 통해 정제하여 목적 화합물 (화합물 20, 0.10 g, 74%)을 얻었다.
M.p. : 198-201 ℃ ; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.89 (s, 3H), 7.16-7.50 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 8.47 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 13.30 (brs, 1H).
(e) 페닐 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (화합물 21)의 제조
화합물 20 (0.1 g, 0.35 mmol)를 THF (10 mL)에 용해한 뒤, 트리에틸아민 (0.112 g, 1.1 mmol)을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 페닐 클로로포르메이트 (0.165 g, 1.05 mmol)를 같은 온도에서 천천히 적가한 뒤, 2시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응용액을 물 (10mL)과 CH2Cl2 (15mL)로 묽힌 뒤, 유기용매층을 추출하였으며, 소금물로 씻어주고, MgSO4로 건조시켰다. 유기용매를 제거한 뒤, 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
(f) 3-(3-클로로 -4-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Va)의 제조
건조한 CH2Cl2 (3 mL)에 화합물 21 (0.1 g, 0.246 mmol)을 넣고, 건조한 CH2Cl2 (2 mL)에 2-(디메틸아미노)에틸아민 (0.738 mmol)을 넣고 K2CO3 (68 mg, 0.492 mmol)을 넣었다. 이 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물 (5 mL)를 가하여 유기용매층을 분리하고, 수용액층을 다시 CH2Cl2 (2 x 3mL)로 추출하였다. 유기용매층을 소금물로 씻어내고, MgSO4로 건조한 뒤, 여과하였다. 유기용매를 제거하여 혼합물을 얻었고, 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하였다.
수율 16%; m.p.: 52-53 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3437, 2968, 2844, 1693, 1604, 1543, 1510, 1465, 1419, 1290, 1268, 1221, 1187, 1066; 1H-NMR (CD3OD) δ 2.34 (s, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.92 (s, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.59 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.58 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 8.62 (s, 1H); MS m/z : 400.9 [M + H+].
실시예 54
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Vb)의 제조
상기 실시예 53의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신에 2-(디에틸아미노)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 53과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 6:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 Vb를 얻었다.
수율 50%; m.p. : 130-131 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3440, 3000, 2937, 1729, 1603, 1543, 1522, 1478, 1410, 1262, 1220, 1140, 1059; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.99 (t, 6H, J = 6.5 Hz), 2.48 (q, 4H, J = 6.4 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.90 (s, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.58 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 8.51 (brs, 1H), 8.56 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 8.66 (s, 1H); MS m/z : 429.1 [M + H+].
실시예 55
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Vc)의 제조
상기 실시예 53의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신에 2-(모르폴리노)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 53과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 Vc를 얻었다.
수율 74%; m.p. : 128-130 ℃ ; IR (KBr) [cm-1]: 3351, 2954, 2811, 1732, 1609, 1506, 1451, 1268, 1170, 1119, 1066; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.44-2.50 (m, 6H), 3.24 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.57 (t, 4H, J = 4.1 Hz), 3.89 (s, 3H), 7.19 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.63 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.58 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H); MS m/z : 443.0 [M + H+].
실시예 56
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘 -4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Vd)의 제조
상기 실시예 53의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신에 2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 53과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 Vd를 얻었다.
수율 38%; m.p. : 105-106 ℃ ; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.18 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 2.60-2.80 (m, 6H), 3.56 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.63 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J = 4.2 Hz); 13C-NMR (CDCl3) δ 155.6, 150.2, 149.3, 142.5, 139.8, 130.2, 128.8, 128.0, 124.8, 122.9, 121.4, 120.7, 111.8, 71.8, 59.2, 56.5, 56.2, 36.9, 19.1; MS m/z : 471.0 [M + H+].
실시예 57
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Ve)의 제조
상기 실시예 53의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 53과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 Ve를 얻었다.
수율 40%; m.p. : 127-128 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3354, 3089, 2938, 1728, 1607, 1578, 1455, 1355, 1291, 1257, 1085, 1004; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.27 (s, 3H), 2.35-2.55 (m, 8H), 2.63 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.48 (d, 2H, J = 4.5 Hz); MS m/z : 455.9 [M + H+].
실시예 58
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Vf)의 제조
상기 실시예 53의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신에 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 53과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 Vf를 얻었다.
수율 22%; m.p. : 183-186 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3355, 3096, 2946, 1722, 1704, 1605, 1512, 1439, 1419, 1290, 1267, 1065, 1060, 1009; 1H-NMR (CD3OD) δ 2.10 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 6H), 3.30 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.51 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.14-7.25 (m, 2H),7.62(d,2H,J = 4.3 Hz), 8.40 (s, 1H), 8.55 (d, 2H, J = 4.2 Hz); MS m/z : 484.0 [M + H+].
실시예 59
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Vg)의 제조
상기 실시예 53의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신에 2-(피페리딘-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 53와 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 Vg를 얻었다.
수율 80%; m.p. : 40-42 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3355, 2937, 1722, 1606, 1580, 1500, 1456, 1352, 1258, 1156, 1130, 1090, 1044; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.35-1.46 (m, 6H), 2.28 (t, 4H, J = 6.8 Hz), 2.54 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.89 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26-7.36 (m, 4H), 8.46 (s, 1H), 8.52 (d, 2H, J = 4.8 Hz); MS m/z : 440.95 [M + H+].
실시예 60
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Vh)의 제조
상기 실시예 53의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신에 2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 53과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 Vh를 얻었다.
수율 48%; m.p. : 48-50 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3356, 3123, 2933, 1728, 1607, 1514, 1449, 1341, 1282, 1140, 1063, 1025; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 1.35-1.67 (m, 6H), 2.27-2.53 (m, 5H), 3.50 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.21-7.35 (m, 2H), 7.65 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J = 4.4 Hz); 13C-NMR (CDCl3) δ 155.6, 150.2, 149.3, 142.9, 138.7, 130.2, 128.8, 128.0, 125.2, 123.0, 121.7, 120.5, 111.8, 56.2, 56.1, 52.1, 51.8, 37.6, 34.4, 26.1, 23.5, 18.7; MS m/z : 455.07 [M + H+].
실시 예 61
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 Vi)의 제조
상기 실시예 53의 단계 (f)에서 2-(디메틸아미노)에틸아민 대신에 2-(2피롤리딘-1-일)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 53과 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 3:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 Vi를 얻었다.
수율 66%; m.p. : 125-127 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3297, 3148, 2947, 1731, 1601, 1510, 1452, 1342, 1280, 1265, 1148, 1067, 1030; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.82 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.62 (t,4H,J = 5.0 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.33 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.93 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.62 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J = 4.4 Hz); 13C-NMR (CD3OD) δ 154.3, 150.3, 149.0, 142.9, 138.5, 129.8, 128.9, 128.2, 124.9, 123.3, 121.4, 120.1, 111.9, 55.3, 55.1, 53.7, 38.7, 22.8; MS m/z : 426.93 [M + H+].
실시예 62
3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 VIa)의 제조
상기 실시예 53에서 제조한 화합물 Va (0.1 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (3 mL)에 녹이고, N2 치환 하에 실온에서 BF3 · Me2S (0.13 g, 1 mmol)를 천천히 적가한 후, 같은 온도에서 48시간동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 넣은 후, 에틸아세테이트 (3 x 3mL)로 추출하였다. 유기용매층은 소금물로 씻어낸 후, Na2SO4로 건조시킨 뒤, 여과하였다. 유기용매를 제거하여 혼합물을 얻고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 VIa를 얻었다.
수율 38%; m.p. : 198-201 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3392, 3126, 2972, 2923, 1730, 1610, 1594, 1514, 1415, 1345, 1295, 1204, 1153, 1004; 1H-NMR (CD3OD) δ 2.38 (s, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.54 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 8.65 (s, 1H); MS m/z : 386.95 [M + H+].
실시예 63
3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 VIb)의 제조
상기 실시예 62에서 화합물 Va 대신 상기 실시예 54에서 제조한 화합물 Vb를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 6:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 VIb를 얻었다.
수율 57%; m.p. : 145-147 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3393, 3127, 2970, 1729, 1614, 1595, 1513, 1417, 1344, 1295, 1205, 1155, 1004; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.14 (t, 6H, J = 6.8 Hz), 2.75 (q, 4H, J = 6.7 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 8.53 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 8.65 (s, 1H); MS m/z : 414.96 [M + H+].
실시예 64
3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 VIc)의 제조
상기 실시예 62에서 화합물 Va 대신 상기 실시예 55에서 제조한 화합물 Vc를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 5:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 VIc를 얻었다.
수율 40%; m.p. : >300 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3438, 3127, 2934, 1732, 1610, 1496, 1414, 1350, 1297, 1118, 1087; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.50-2.64 (m, 6H), 3.34-3.57 (m, 6H), 6.80 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.52 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.69 (s, 1H); MS m/z : 428.83 [M + H+].
실시예 65
3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 VId)의 제조
상기 실시예 62에서 화합물 Va 대신 상기 실시예 56에서 제조한 화합물 Vd를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 10:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 VId를 얻었다.
수율 63%; m.p. : 179-181 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3395, 3127, 2932, 1738, 1614, 1593, 1510, 1407, 1322, 1292, 1154, 1096, 1006; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.20 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 2.52-2.71 (m, 6H), 3.34 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.74-3.77 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.55 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.43 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 8.51 (s, 1H); MS m/z : 456.97 [M + H+].
실시예 66
3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 VIe)의 제조
상기 실시예 62에서 화합물 Va 대신 상기 실시예 57에서 제조한 화합물 Ve를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 IVe를 얻었다.
수율 50%; m.p. : 138-141 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3402, 3128, 2972, 1737, 1610, 1592, 1510, 1406, 1352, 1299, 1154, 1094, 1004; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.25 (s, 3H), 2.42-2.50 (m, 8H), 2.60 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 8.12 (brs, 1H), 8.45 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.58 (s, 1H); MS m/z : 441.95 [M + H+].
실시예 67
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 VIf)의 제조
상기 실시예 62에서 화합물 Va 대신 상기 실시예 58에서 제조한 화합물 Vf를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v)로 정제하여 화합물 VIf를 얻었다.
수율 58%; m.p. : 193-195 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3349, 3125, 2934, 1730, 1613, 1511, 1433, 1346, 1157, 1001; 1H-NMR (CD3OD) δ 2.06 (s, 3H), 2.53-2.62 (m, 6H), 2.97 (t, 2H, J = 4.1 Hz), 3.43 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.36 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J = 4.6 Hz); MS m/z : 470.0 [M + H+].
실시예 68
3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 VIg)의 제조
상기 실시예 62에서 화합물 Va 대신 상기 실시예 59에서 제조한 화합물 Vg를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 VIg를 얻었다.
수율 60%; m.p. : 215-217 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3418, 2933, 1728, 1610, 1512, 1433, 1348, 1154, 1001; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.50-1.58 (m, 6H), 2.20 (t, 4H, J = 7.2 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.26 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.56 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.99-8.50 (m, 3H); MS m/z : 426.95 [M + H+].
실시예 69
3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 VIh)의 제조
상기 실시예 62에서 화합물 Va 대신 상기 실시예 60에서 제조한 화합물 Vh를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 4:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 VIh를 얻었다.
수율 46%; m.p. : 141-142 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3409, 2935, 1731, 1613, 1510, 1436, 1344, 1154, 1002; 1H-NMR (CD3OD) δ 1.20 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.32-1.65 (m, 6H), 2.43-2.71 (m, 5H), 3.08 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 8.52 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 8.62 (s, 1H); MS m/z : 441.0 [M + H+].
실시예 70
3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 (화합물 VIi)의 제조
상기 실시예 62에서 화합물 Va 대신 상기 실시예 61에서 제조한 화합물 Vi를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하고 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트-메탄올 2:1 v/v로 변경)로 정제하여 화합물 VIi를 얻었다.
수율 54%; m.p. : 201-203 ℃ ; IR (KBr) [cm-1] : 3440, 3123, 2928, 2793, 1733, 1609, 1497, 1405, 1348, 1299, 1257, 1087; 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.72 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.27 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.52 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.67 (s, 1H); MS m/z : 412.85 [M + H+].
실시예 71
1-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아 (화합물 Ⅴj)의 제조
(a) 4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘 (화합물 22)의 제조
상기 실시예 53 (d) 단계에서 제조한 4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘 (화합물 20 , 0.5 g, 1.7 mmol)과 1-요오도-4-니트로벤젠 (0.9 g, 3.5 mmol), K2CO3(0.7 g, 5.2 mmol), CuI(0.033 g, 0.2 mmol), 및 L-프롤린 (0.04 g, 0.2 mmol)을 DMSO (7.0 mL) 에 용해시키고 90 ℃에서 8시간동안 가열 교반하였다. 실온에서 식힌 후, 물과 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시키고 여과 후 감압 증류를 통해 용매를 제거하였다. 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5)로 정제하여 0.8 g 의 목적 화합물 4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘을 얻었다.
수율 : 88%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 9.23 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 8.43 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.24 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.62 (brs, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 8. 6Hz), 3.91 (s, 3H).
(b) 4-[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘(화합물 23)의 제조
4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘 (화합물 22, 0.5 g, 1.2 mmol)과 라니 니켈 (1.0 g)을 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 용해시키고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 셀라이트를 이용해 여과하고 난 여액을 감압 증류를 통해 제거하여 0.5 g의 목적 화합물 4-[3-(3-클로로 -4-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다.
수율 : 83%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.54 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.24-7.26 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 3.93 (s, 3H).
(c) 1-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아 (화합물 Ⅴj)의 제조
4-[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 (화합물 23, 50 mg, 0.1 mmol)과 3,4-디클로로페닐이소시아네이트 (25.0 mg, 0.1 mmol)를 THF (1.0 mL) 에 녹이고, 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 감압 증류를 통해 THF를 제거하였고 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5)로 정제하여 18.0 mg의 목적 화합물 1-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일) 페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아를 얻었다.
수율 : 49%; mp : 196.1 ­ 198.3 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.57 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.72 (t, 2H, J = 9.1 Hz), 3.94 (s, 3H); ESI-MS : 564.1 [M+H]+.
실시예 72
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 Ⅴk)의 제조
상기 실시예 71 (c) 단계에서 3,4-디클로로페닐이소시아네이트 대신 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 화합물 Ⅴk를 합성하였다.
수율 : 31%; mp : 196.3 ­ 197.0 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.56 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.64-7.70 (m, 4H), 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44 (brs, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.37 (brs, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.24 (brs, 1H), 3.44 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.92 (s, 3H); ESI-MS : 598.0 [M+H]+.
실시예 73
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아 (화합물Ⅴl)의 제조
상기 실시예 71 (c) 단계에서 3,4-디클로로페닐이소시아네이트 대신 3,5-비스트리플루오로메틸페닐이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 화합물 Ⅴl를 합성하였다.
수율 : 47%; mp : 199.6 ­ 201.2 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.57 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.04 (brs, 1H), 7.90(d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.13 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.93 (s, 3H); ESI-MS : 632.1 [M+H]+.
실시예 74
1-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아 (화합물Ⅴm)의 제조
상기 실시예 71 (c) 단계에서 3,4-디클로로페닐이소시아네이트 대신 2,3-디클로로페닐이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 화합물 Ⅴm을 합성하였다.
수율 : 61%; mp : 132.7 ­ 135.3 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.57 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 8.09-8.21 (m, 2H), 7.97 (brs, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.52 (brs, 2H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.11 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.92 (brs, 1H), 3.94 (s, 3H); ESI-MS : 564.1 [M+H]+.
실시예 75
3,4-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 Ⅴn)의 제조
4-[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 (화합물 23, 50 mg, 0.1 mmol)과 3,4-디클로로페닐 벤조산 (38.0 mg, 0.2 mmol), HOBt (36.0 mg, 0.3 mmol), 및 EDCI (38.0 mg, 0.2 mmol)를 DMF (1.0 mL) 에 녹이고 TEA (0.03 mL, 0.2 mmol) 를 가한 후, 80℃에서 12시간 동안 가열 교반하였다. 실온에서 식힌 후, 물과 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시키고 여과 후 감압 증류를 통해 용매를 제거하였다. 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5)로 정제하여 22.0 mg의 목적 화합물 3,4-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드를 얻었다.
수율 : 66%; mp : 198.6 ­ 200.7 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.57 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.91 (brs, 1H), 7.80 (s, 5H), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.94 (s, 3H); ESI-MS : 549.1 [M+H]+.
실시예 76
4-클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 Ⅴo)의 제조
상기 실시예 75에서 3,4-디클로로벤조산 대신 4-클로로 3-트리플루오로벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 75와 동일한 방법으로 화합물Ⅴo를 합성하였다.
수율 : 57%; mp : 187.8 ­ 190.5 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.57 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.22 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 7.81 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27 (brs, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 8.6Hz), 3.94 (s, 3H); ESI-MS : 583.1 [M+H]+.
실시예 77
N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물Ⅴp)의 제조
상기 실시예 75에서 3,4-디클로로벤조산 대신 3,5-비스트리플루오로메틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 75와 동일한 방법으로 화합물Ⅴp를 합성하였다.
수율 : 73%; mp : 205.3 ­ 208.1 ℃(dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.57 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.36 (brs, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (brs, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.84 (s, 4H), 7.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.95 (s, 3H); ESI-MS : 617.1 [M+H]+.
실시예 78
3,5-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (화합물Ⅴq)의 제조
상기 실시예 75에서 3,4-디클로로벤조산 대신 3,5-디클로로벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 75와 동일한 방법으로 화합물Ⅴq를 합성하였다.
수율 : 55%; mp : 216.1 ­ 218.3 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 8.57 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 8.11 (s,.1H), 7.86 (brs, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.94 (s, 3H); ESI-MS : 549.1 [M+H]+.
실시예 79
1-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아 (화합물 Ⅵj)의 제조
상기 실시예 71에서 제조한 화합물 Ⅴj (50.0 mg, 0.1 mmol) 를 MC (1.0 mL) 에 녹이고 -78 ℃에서 BBr3(0.02 mL of a 1M solution in MC, 0.3 mmol)을 천천히 적가시켰다. -78 ℃의 온도를 유지시키면서 30분 동안 교반시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3수용액을 넣어 준 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시키고 여과 후 감압 증류를 통해 용매를 제거하였다. 남은 불순 화합물을 컬럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5)로 정제하여 45.0 mg의 목적 화합물 1-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아를 얻었다.
수율 : 82%; mp : 190.8 ­ 193.1 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (brs, 1H), 9.11 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.53 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.5 Hz); ESI-MS : 550.0 [M+H]+.
실시예 80
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 Ⅵk)의 제조
상기 실시예 79에서 화합물 Vj 대신 상기 실시예 72에서 제조한 Vk를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 화합물 Ⅵk를 합성하였다.
수율 : 38%; mp : 126.7 ­ 129.3 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 3(s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 8.14 (brs, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.62-7.69 (m, 4H), 7.47 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS : 584.1 [M+H]+.
실시예 81
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아 (화합물 Ⅵl)의 제조
상기 실시예 79에서 화합물 Vj 대신 상기 실시예 73에서 제조한 Vl를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 화합물 Ⅵl를 합성하였다.
수율 : 53%; mp : 211.8 ­ 215.3 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 8.16 (s, 2H), 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.65 (d, 3H, J = 8.6 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz); ESI-MS : 618.1 [M+H]+.
실시예 82
1-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아 (화합물 Ⅵm)의 제조
상기 실시예 79에서 화합물 Vj 대신 상기 실시예 74에서 제조한 Vm을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 화합물 Ⅵm을 합성하였다.
수율 : 75%; mp : 142.9 ­ 145.8 ℃ ( dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 3H), 8.18(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS : 550.0 [M+H]+.
실시예 83
3,4-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 Ⅵn)의 제조
상기 실시예 79에서 화합물 Vj 대신 상기 실시예 75에서 제조한 Vn을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 화합물 Ⅵn을 합성하였다.
수율 : 63%; mp : 228.0 ­ 230.8 ℃ . (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (brs, 1H), 10.52 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.94 (s, 5H), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS : 535.0 [M+H]+.
실시예 84
4-클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 Ⅵo)의 제조
상기 실시예 79에서 화합물 Vj 대신 상기 실시예 76에서 제조한 Vo를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 화합물 Ⅵo를 합성하였다.
수율 : 62%; mp : 154.4 ­ 157.2 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.51 (brs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 8.42 (brs, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 4H), 7.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS : 569.1 [M+H]+.
실시예 85
N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 Ⅵp)의 제조
상기 실시예 79에서 화합물 Vj 대신 상기 실시예 77에서 제조한 Vp를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 화합물 Ⅵp를 합성하였다.
수율 : 48%; mp : 285.0 ­ 288.3 ℃ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.54 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 8.41 (brs, 1H), 7.96 (s, 4H), 7.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS : 603.1 [M+H]+.
실시예 86
3,5-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 Ⅵq)의 제조
상기 실시예 79에서 화합물 Vj 대신 상기 실시예 78에서 제조한 Vq를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 79와 동일한 방법으로 화합물 Ⅵq를 합성하였다.
수율 : 76%; mp : 250- 252 ℃ (dec.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 10.51 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 4.01 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.94 (s, 4H), 7.90 (brs, 1H), 7.4 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS : 535.0 [M+H]+.
시험예 1
흑색종 종양 세포에 대한 항증식 효능 실험
DMEM (Dulbecco's Modified Eagle) 배지에 10% 소태아 혈청(fetal bovine serum, FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin)을 넣고, ATCC에서 구입한 A375P 종양 세포를 상기 배지 내에서 37℃, 5% CO2 분위기에서 배양(incubation)하였다. A375P 세포주를 0.05% 트립신(trypsin)-0.02% 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA)으로 취하여, 96 웰 플레이트의 웰(well)에 5ㅧ103개/웰로 시딩(seeding)하였다. 보편적인 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, MTT] 환원 분석(reduction assay)으로 세포의 생존력(viability)을 측정하였다. MTT 효능 실험에서는 CellTiter 96ㄾ Assay (Promega)의 사용법에 따라 웰 당 15μL의 염료 (dye)를 넣고, 2시간 동안 배양한 다음, 종료 용액(stop solution) 100μL를 넣고 24시간 후에 판독하였다. 플레이팅(plating)을 하고 하루가 지난 후에 화합물로 처리하였다. 화합물로 처리할 때에는, 10mM의 저장 용액(stock solution)을 준비하여, 디메틸 술폭사이드(DMSO)에 3분의 1로 점차적으로 희석하고, 12 포인트(point)로 시험 용액(test compound) 플레이트를 준비하여, 0.5μL를 넣었다 (최종 농도 DMSO 0.5%). EnVision 2103(Perkin Elmer Boston, MA, US)을 사용하여, 590nm 파장에서 흡광도를 판독하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism 4.0) 소프트웨어를 사용하여 GI50 값을 계산하였다.
본 발명의 실시예 화합물들과 대조물질의, A375 흑색종(melanoma) 종양 세포 증식을 50% 저해하는 것을 나타내는 GI50 값을 하기 표 1 내지 7에 나타내었다. 대조물질로는 흑색종 종양 세포에 대하여 우수한 항증식 효능을 지닌 물질로 알려져 있는 소라페닙(sorafenib, BAY43-9006, Nexavar)을 사용하였다.
화합물 번호 IC50(μM)
Ia 9.6
Ib 16.3
Ic >20
Id >20
Ie 6.9
If >20
Ig >20
Ih >20
Ii >20
소라페닙 12.5
화합물 번호 IC50(μM)
IIa 6.6
IIb 6.8
IIc 10.8
IId 10.8
IIe 4.2
IIf 13.0
IIg 17.2
IIh 6.8
IIi >20
소라페닙 12.5
화합물 번호 IC50(μM)
IIIa 14.8
IIIb >20
IIIc >20
IIId >20
IIIe 15.1
IIIf 18.8
IIIg 12.7
IIIh >20
IIIi 12.5
소라페닙 12.5
화합물 번호 IC50(μM)
IVa 4.5
IVb 8.1
IVc 12.5
IVd >20
IVe >20
IVf >20
IVg 12.2
IVh 11.8
IVi 8.3
소라페닙 12.5
화합물 번호 IC50(μM)
Va 7.9
Vb 16.4
Vc >30
Vd >30
Ve 8.5
Vf >30
Vg 21.5
Vh 20.8
Vi >30
소라페닙 12.5
화합물 번호 IC50(μM)
VIa 12.5
VIb 5.5
VIc >30
VId >30
VIe 16.7
VIf >30
VIg 24.5
VIh 6.6
VIi >30
소라페닙 12.5
화합물 번호 A375P
(IC50.μM)
IIIj >20
IIIk 14
IIIl 11.8
IIIm >20
IIIm 13
IIIo 9.8
IIIp >20
IIIq >20
IVj 13.5
IVk 14.9
IVl >20
IVm 16.8
IVn 6.7
IVo 6.8
IVp >20
IVq 6.7
소라페닙 12.5
시험예 2
하기 표 8에 나타낸 흑색종 셀라인에 대하여 항증식 활성을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. IC50 시험 과정은 다음과 같다.
인간 종양 셀라인(human tumor cell line)의 암 스크리닝 패널(cancer screening panel)은 RPMI 1640 배지, 5% 우 태아 혈청(fetal bovine serum) 및 2 mM L-글루타민 함유의 조건으로 세포 배양의 배지를 조성하였다. 셀은 각각의 셀라인 배양 시간에 따라 5000~40000 셀/웰로부터 다양한 밀도로 100㎕씩 96-웰 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate)에 주입시켰다. 셀 주입 후, 마이크로타이터 플레이트는 37ㅀC, 5% CO2, 95% 공기(air)와 상대습도 100%에서 24시간 배양시켰다. 배양 후, 약제를 첨가하는 시점에 각 셀라인의 셀 수를 측정하기 위해(Tz), 각 셀라인을 TCA로 제자리에 고정시켰다. 시험 약제를 최대 측정할수 있는 농도로 1/400배 정도의 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 사용하기 전에 냉동보관하였다. 해동시킨 후, 50μg/mL 젠타마이신(gentamicin)으로 최대 측정 농도로 희석시켰다. 10배(10-fold) 또는 1/2 로그 시리얼(log serial)로 희석시켜 5개의 다른 농도를 갖는 시험군과 대조군을 만들었다. 이렇게 준비된 플레이트를 48시간동안 37℃, 5% CO2, 95% 공기와 상대 습도 100%에서 배양시킨 다음 차가운 TCA를 넣어 배양을 종결시켰다. 셀에 차가운 50% (w/v) TCA (최종 농도, 10% TCA) 50 μL를 넣고 제자리에 고정시키고, 4ㅀC에서 1시간 방치하였다. 표면에 뜨는 물질은 버리고, 플레이트를 물로 흔들어 5번 씻어주고 공기중에 건조시켰다. 1% 아세트산에 0.4% (w/v)로 만든 설포로다민(Sulforhodamine) B (SRB) 용액 (100μL)을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 10분간 방치하였다. 착색이 된 후, 다시 1% 아세트산으로 5번 세척하고 플레이트를 공기중에서 건조시켰다. 착색된 것은 10mM 트리즈마 베이스(trizma base)로 용해시키고, 파장 515nm로 자동화된 플레이트 리더(automated plate reader)로 흡광도를 측정하였다. 떠서 자라는 셀 이용시에는 80% TCA (최종 농도, 16% TCA) 50μL를 추가하여 병 아래쪽으로 셀이 안정적일 수 있도록 고정시켰다. 7가지 흡광도 측정을 통하여 제로 시간(zero time)에서의 셀 수, 대조군의 셀 수 (C), 및 5가지 농도 수준의 약제 존재하의 셀 수 (Ti)를 계산할 수 있었다. 이를 통하여 성장 저해율은 하기 식으로 측정하였다.
Ti ≥ Tz인 경우:
성장저해율 = [(Ti - Tz)/(C - Tz)] x 100
Ti < Tz인 경우:
성장저해율 = [(Ti - Tz)/Tz] x 100
약제를 넣고 배양하는 동안 대조군 셀의 순수 단백질 증가율(SRB 착색된 것 측정)에 대해 50% 감소한 것에 대한 약제의 농도별 결과는 [(Ti - Tz)/(C - Tz)] x 100 = 50로부터 계산할수 있었다.
화합물 번호 흑색종 셀라인(IC50,μM)
LOX IMVI M14 MDA-MB-435 SK-MEL-2 SK-MEL-28 SK-MEL-5 UACC-257 UACC-62
IIIj 1.98 2.56 2.87 3.44 3.94 2.84 3.17 3.35
IIIk 1.43 1.74 1.60 1.63 1.88 1.57 1.64 1.77
IIIl 1.63 1.99 1.88 1.70 1.93 1.53 2.30 1.55
IIIn 2.76 22.4 7.13 5.74 40.3 1.65 >100 6.34
IIIo 1.56 1.92 2.52 3.15 2.80 1.59 5.83 2.18
IIIq 3.09 7.39 >100 >100 >100 12.0 >100 4.58
상기 표 1 내지 표 7의 결과로부터 명백하듯이, 본 발명의 화합물 Ie, IIe, IVa, IVo는 다른 화합물에 비해 월등히 좋은 활성을 나타내었으며, 또한 소라페닙과의 비교에서도 A 375 셀라인에 대한 활성도 수 백배 더 좋은 결과를 보여주었다. 뿐만 아니라 표 8에서 보듯이, 흑색종 셀라인에 대하여 우수한 항증식 활성을 나타냄을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00023

    (I)
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고, 단 R1, R2 및 R3가 모두 수소 원자인 경우는 제외되고;
    R4는 치환 또는 비치환 아민 또는 시클릭 아민이고;
    n은 2 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1, R2 및 R3중 어느 한개는 수소 원자이고 나머지 다른 두개는 각각 독립적으로 히드록시기, 클로로기, 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R4는 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 치환된 아민 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4의 아실기로 치환된 모르폴린, 피레파진, 피페리딘 또는 피롤린인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체가 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나인 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸) -1H-피라졸-1-카르복스아미드;

    3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-5-히드록시페닐)-(4-피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;

    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸) -1H-피라졸-1-카르복스아미드;

    3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-(4-피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;

    3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(모르폴리노에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드;
    3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-카르복스아미드; 및
    3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일) 에틸) -1H-피라졸-1-카르복스아미드.
  5. 하기 식 (III)의 3-페닐-4-피리디닐 피라졸 유도체를 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
    하기 식 (IV)의 화합물을 치환 에탄아민과 반응시켜 상기 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는
    하기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure pat00024
    (III)
    [화학식 4]
    Figure pat00025
    (IV)
    [화학식 1]
    Figure pat00026

    (I)
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고;
    R4는 치환 또는 비치환 아민 또는 시클릭 아민이고;
    n은 2 내지 5의 정수이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 식 (III)의 화합물은 하기 식 (IX)의 벤조산 화합물을 에스테르화하여 하기 식 (X)의 벤조산 에스테르를 얻고, 이를 4-피콜린과 반응시켜 하기 식(IX)의 피리디닐 유도체를 얻은 다음, 이를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 히드라진 모노하이드레이트와 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 10]
    Figure pat00027
    (IX)
    [화학식 11]
    Figure pat00028
    (X)
    [화학식 12]
    Figure pat00029
    (XI)
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이다.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 식 (IV)의 화합물을 치환 에탄아민과 반응시킨 다음 탈메틸화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 하기 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00030

    (II)
    상기 식에서
    R1', R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고, 단 R1', R2' 및 R3'가 모두 수소 원자인 경우는 제외되고;
    R4'는 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 이미다졸릴 중에서 선택된 1종 이상으로 치환된 페닐 또는 페닐아미노이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 R1', R2' 및 R3'중 어느 한개는 수소 원자이고 나머지 다른 두개는 각각 독립적으로 히드록시기, 클로로기, 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 R4'는 파라 또는 메타 위치에 치환기를 가지는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체가 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나인 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    1-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
    1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
    1-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;

    3,4-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
    4-클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;

    1-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
    1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
    1-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;

    3,4-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
    4-클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-(4-(3-(4-클로로-3-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;

    1-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
    1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
    1-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;

    3,4-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
    4-클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;

    1-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
    1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)우레아;
    1-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)우레아;

    3,4-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드;
    4-클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
    3,5-디클로로-N-(4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)벤즈아미드.
  12. 하기 식 (III')의 3-페닐-4-피리디닐 피라졸 유도체를 1-할로겐 치환 니트로벤젠과 반응시켜 하기 식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
    하기 식 (V)의 화합물을 환원시켜 하기 식 (VI)의 화합물을 얻는 단계; 및
    하기 식(VI)의 화합물을 하기 식 (VII)의 페닐이소시아네이트 유도체 또는 하기 식 (VIII)의 벤조산 유도체와 반응시켜 하기 식 (II)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약젝학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00031
    (III')
    [화학식 6]
    Figure pat00032
    (V)
    [화학식 7]
    Figure pat00033
    (VI)
    [화학식 8]
    R4'-N=C=O (VII)
    [화학식 9]
    R4'-COOH (VIII)
    [화학식 2]
    Figure pat00034

    상기 식에서,
    R1', R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고;
    R4'는 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 이미다졸릴 중에서 선택된 1종 이상으로 치환된 페닐 또는 페닐아미노이다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 식(VI)의 화합물을 상기 식 (VII)의 페닐이소시아네이트 유도체 또는 상기 식 (VIII)의 벤조산 유도체와 반응시킨 다음 탈메틸화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 치료학적 유효량의 하기 식 (I)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00035

    (I)

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이, R1, R2 및 R3가 모두 수소 원자인 경우는 제외되고;
    R4는 치환 또는 비치환 아민 또는 시클릭 아민이고;
    n은 2 내지 5의 정수이다.
  15. 치료학적 유효량의 하기 식 (II)의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00036

    (II)
    상기 식에서
    R1', R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 할로겐 원자이고, R1', R2' 및 R3'가 모두 수소 원자인 경우는 제외되고;
    R4'는 트리플루오로메틸, 할로겐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 이미다졸릴 중에서 선택된 1종 이상으로 치환된 페닐 또는 페닐아미노이다.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 조성물은 흑색종 세포주에 대하여 항증식활성을 나타내는 흑색종 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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CN116535357A (zh) * 2023-04-17 2023-08-04 西北农林科技大学 含取代吡唑结构的芳胺基苯甲酰胺类衍生物、制备方法和应用

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