KR20130000290A

KR20130000290A - Ｅ1 활성화 억제제인 ｍｌｎ4924의 제조방법

Info

Publication number: KR20130000290A
Application number: KR1020110060898A
Authority: KR
Inventors: 정낙신; 이혁우
Original assignee: 이화여자대학교 산학협력단
Priority date: 2011-06-22
Filing date: 2011-06-22
Publication date: 2013-01-02
Also published as: US20120330013A1; KR101230678B1; US8716304B2

Abstract

본 발명은 E1 활성화 억제제인 MLN4924의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 중요 단계로서 이소프로필리덴에 의한 시클로펜텐온의 입체선택적인 환원, 이소프로필리덴의 위치선택적인 분열, 및 시클릭 설페이트 합성을 이용하여 MLN4924를 효과적이고 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

Ｅ1 활성화 억제제인 ＭＬＮ4924의 제조방법{A preparation method of MLN4924 as an E1 activating inhibitor}

본 발명은 E1 활성화 억제제인 MLN4924의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 중요 단계로서 시클로펜텐온의 이소프로필리덴에 의한 입체선택적 환원, 이소프로필리덴의 위치선택적 분열, 및 시클릭 설페이트 합성을 이용하여 MLN4924를 효과적이고 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin-proteasome system, UPS)은 조절된 분해를 위해 표적화된 기질 단백질에 유비퀴틴을 결합시키는 결합 경로에 중요한 역할을 한다(Hershko, A. Cell Death Differ . 2005, 12, 1191-1197). 이러한 유비퀴틴화 경로는, 유비퀴틴-활성화 효소(E1), 유비퀴틴-결합 효소(E2) (UBC) 및 유비퀴틴-단백질 이소펩티드 라이게이즈(E3)로 이루어지는, 3 개의 효소적 단계들로 구성된다(Hershko, A. et al., Annu . Rev . Biochem . 1998, 67, 425-479). 유비퀴틴화 경로와 유사하게, 유비퀴틴-유사 단백질 NEDD8 (neural precursor cell-expressed developmentally down-regulated 8)을 이용하는 또 다른 경로가 또한 확인되었다(Kerscher, O. et al., Annu . Rev . Cell Dev . Biol . 2006, 22, 159-180; Gong, L. et al., J. Biol . Chem . 1999, 274, 12036-12042). NEDD8은 첫 번째 단계에서 E1 효소(NEDD8 활성화 효소, NAE)에 의해 활성화된다. 두 번째 단계에서, NEDD8은 E2 효소(UBC12)에 전달된다. 그 다음 E2는 분해를 위해 표적화된 기질 단백질에 결합된다. 이러한 경로에서, NAE는 암 세포 성장과 관련된 세포적 과정에서 중요한 역할을 하는 기질의 유비퀴틴 라이게이즈의 cullin-RING(really interesting new gene) 서브타입의 활성을 조절하는데 필수적인 역할을 한다(Pan, Z. Q. et al., Oncogene 2004, 23, 1985-1997). 따라서 NAE는 새로운 항암제의 개발을 위한 새로운 타깃이 되어 왔다.

MLN4924는 현재 고형암 및 혈액종양을 위하여 임상 I 상을 진행 중에 있는 효과적이고 선택적인 NEDD8 활성화 효소 (NAE) 억제제이다. MLN4924는 NAE 반응의 단단한 결합 생성물인 아데노신 5'-모노포스페이트(AMP)를 닮았다(Haas, A. L. et al., J. Biol . Chem . 1982, 257, 10329-10337; Bohnsack, R. N. et al., J. Biol . Chem. 2003, 278, 26823-26830). MLN4924는 세포 내에서 NAE 경로를 억제하였고, 결과적으로 S-기(S-phase) 결함, DNA 손상 및 아폽토시스를 유도하였다(Soucy, T. A. et al., Nature 2009, 458, 732-737). MLN4924는 또한 NAE 경로를 억제하여 인간 HCT-116 종양이 이종 이식된 마우스 내에서 DNA 손상을 이끌었다(Soucy, T. A. et al., Nature 2009, 458, 732-737).

그러나, 이러한 강력한 항암 활성에도 불구하고, MLN4924의 합성 방법에 관한 연구는 미미한 실정이다. 따라서, 상기 화합물의 중요성을 감안하여, 온화한 조건 하에서 우수한 전체 수율로 MLN4924를 입체선택적이고 효과적으로 합성하는 방법을 개발하는 것이 매우 중요하다.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 점을 감안하여 연구하던 중, 중요 단계로서 시클로펜텐온의 이소프로필리덴에 의한 입체선택적 환원, 이소프로필리덴의 위치선택적 분열, 및 시클릭 설페이트 합성을 이용하여 MLN4924를 효과적이고 입체선택적으로 제조할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 MLN4924를 효과적이고 입체선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.

하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 하에 수소화 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);

상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 NaBH₄ 및 CeCl₃?7H₂O와 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);

상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 트리메틸알루미늄과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);

상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 시클릭 설파이트 화합물을 제조한 후 RuCl₃ 및 NaIO₄를 이용하여 산화시킴으로써 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 N ⁶-인단일-7-데아자아데닌과 반응시킨 후 가수분해하여 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);

상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 페닐 클로로티오노포르메이트와 반응시켜 티오카보네이트 화합물을 제조한 후 AIBN 존재 하에 n-Bu₃SnH와 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6);

상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 피리딘?HF와 반응시켜 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7);

상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 클로로설폰아미드와 반응시켜 하기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 8); 및

상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 TFA와 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 9).

본 발명에서, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은 공지의 방법으로 제조하여 사용할 수 있다. 구체적으로 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은 본 발명자들에 의하여 이전에 공개된 과정에 따라 D-리보스로부터 쉽게 얻을 수 있다(Jeong, L. S. et al., J. Org . Chem . 2004, 69, 2634-2636).

본 발명에서, 상기 단계 1)은 팔라듐 촉매로서 Pd/C를 사용할 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 1)은 용매로서 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올류를 사용하여 수행될 수 있다.

또한, 본 발명의 상기 단계 1)의 수소화 반응은 1 내지 3 기압의 수소 조건에서 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 1)은 25 내지 50 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명에서, 상기 단계 2)의 화학식 5로 표시되는 화합물과 NaBH₄의 몰비는 1:1 내지 1:3인 것이 바람직하다. 만일 화학식 5로 표시되는 화합물과 NaBH₄의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 2)의 화학식 5로 표시되는 화합물과 CeCl₃?7H₂O의 몰비는 1:1 내지 1:3인 것이 바람직하다. 만일 화학식 5로 표시되는 화합물과 CeCl₃?7H₂O의 몰비가 상기 범위 밖이면 입체 선택적인 반응이 진행되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 2)는 용매로서 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올류를 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 2)는 0 내지 50 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 3)의 화학식 7로 표시되는 화합물과 트리메틸알루미늄의 몰비는 1:2 내지 1:6인 것이 바람직하다. 만일 화학식 7로 표시되는 화합물과 트리메틸알루미늄의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 3)은 용매로서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 다이클로로에탄 등을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 3)은 0 내지 30 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 4)의 화학식 4로 표시되는 화합물과 티오닐 클로라이드의 몰비는 1:1 내지 1:3인 것이 바람직하다. 만일 화학식 4로 표시되는 화합물과 티오닐 클로라이드의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 4)의 화학식 4로 표시되는 화합물과 티오닐 클로라이드의 반응은 용매로서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 또는 톨루엔 등을 을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 4)의 화학식 4로 표시되는 화합물과 티오닐 클로라이드의 반응은 0 내지 30 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 4)의 시클릭 설파이트 화합물과 RuCl₃의 몰비는 1:0.2 내지 1:1인 것이 바람직하다. 만일 시클릭 설파이트 화합물과 RuCl₃의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 4)의 시클릭 설파이트 화합물과 NaIO₄의 몰비는 1:1 내지 1:3인 것이 바람직하다. 만일 시클릭 설파이트 화합물과 NaIO₄의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 4)의 시클릭 설파이트 화합물과 RuCl₃ 및 NaIO₄의 반응은 용매로서 카본 테트라클로라이드, 아세토니트릴, 물 또는 이의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 4)의 시클릭 설파이트 화합물과 RuCl₃ 및 NaIO₄의 반응은 0 내지 30 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 5)의 화학식 3으로 표시되는 화합물과 N ⁶-인단일-7-데아자아데닌의 몰비는 1:1 내지 1:3인 것이 바람직하다. 만일 화학식 3으로 표시되는 화합물과 N ⁶-인단일-7-데아자아데닌의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 5)의 가수분해는 염산, 황산 또는 질산 등을 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 5)는 용매로서 THF, 1,4-다이옥산 또는 다이메틸포름아마이드 등을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 5)는 50 내지 100 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 6)의 화학식 8로 표시되는 화합물과 페닐 클로로티오노포르메이트의 몰비는 1:1 내지 1:5인 것이 바람직하다. 만일 화학식 8로 표시되는 화합물과 페닐 클로로티오노포르메이트의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 6)의 화학식 8로 표시되는 화합물과 페닐 클로로티오노포르메이트의 반응은 용매로서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 또는 톨루엔 등을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 6)의 화학식 8로 표시되는 화합물과 페닐 클로로티오노포르메이트의 반응은 0 내지 50 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 6)의 티오카보네이트 화합물과 AIBN의 몰비는 1:1 내지 1:3인 것이 바람직하다. 만일 티오카보네이트 화합물과 AIBN의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 6)의 티오카보네이트 화합물과 n-Bu₃SnH의 몰비는 1:1 내지 1:4인 것이 바람직하다. 만일 티오카보네이트 화합물과 n-Bu₃SnH의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 6)의 티오카보네이트 화합물과 AIBN 존재 하의 n-Bu₃SnH의 반응은 용매로서 톨루엔 또는 벤젠 등을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 6)의 티오카보네이트 화합물과 AIBN 존재 하의 n-Bu₃SnH의 반응은 50 내지 110 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 7)의 화학식 9로 표시되는 화합물과 피리딘?HF의 몰비는 1:1 내지 1:10인 것이 바람직하다. 만일 화학식 9로 표시되는 화합물과 피리딘?HF의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 7)은 용매로서 THF, 피리딘 또는 이의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 7)은 0 내지 30 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 8)의 화학식 10으로 표시되는 화합물과 클로로설폰아미드의 몰비는 1:2 내지 1:5인 것이 바람직하다. 만일 화학식 10으로 표시되는 화합물과 클로로설폰아미드의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 8)은 용매로서 아세토니트릴 또는 THF 등을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 단계 8)은 0 내지 30 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 9)의 화학식 11로 표시되는 화합물과 TFA의 몰비는 1:10 내지 1:100인 것이 바람직하다. 만일 화학식 11로 표시되는 화합물과 TFA의 몰비가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

본 발명에서, 상기 단계 9)는 0 내지 30 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 만일 반응 온도가 상기 범위 밖이면 반응이 완결되지 않거나 부반응이 발생하는 단점이 있다.

최종 뉴클레오시드인 MLN4924 (1)의 역합성 분석을 하기에 나타내었다.

MLN 4924 (1)는 글리코실 공여체인 시클릭 설페이트 3과 푸린 염기의 축합으로부터 합성될 수 있다. 글리코실 공여체 3은 이소프로필리덴에 의한 입체선택적 환원 및 위치선택적 분열을 통해, 시클로펜탄온 5로부터 얻을 수 있는 디올 4로부터 제조될 수 있다. 시클로펜탄온 5는 입체선택적 환원에 의하여 시클로펜텐온 6으로부터 합성될 수 있으며, 중간체인 시클로펜텐온 6은 본 발명자들에 의하여 이전에 공개된 과정에 따라 D-리보스로부터 쉽게 얻을 수 있다(Jeong, L. S. et al., J. Org . Chem . 2004, 69, 2634-2636).

글리코실 공여체 3의 합성 과정을 하기 반응식 1에 나타내었다.

[반응식 1]

본 발명에서 글리코실 공여체 3의 합성은, D-리보스로부터 6 단계에 걸쳐 효과적으로 합성된, 공지의 시클로펜텐온 6(Jeong, L. S. et al., J. Org . Chem . 2004, 69, 2634-2636)을 이용하여 시작하였다(반응식 1). 볼록한 측면으로부터의 수소 결합으로 기인한, 10% Pd/C를 이용한 시클로펜텐온 6의 촉매적 수소화를 통해 정량적 수율로 단일의 입체이성질체로서 시클로펜탄온 5를 얻었다. NaBH₄ 및 CeCl₃?7H₂O를 이용한 케톤 5의 루체 환원(Luche reduction)(Luche, J.-L. J. Am . Chem . Soc. 1978, 100, 2226-2227)을 통해 단일의 부분 입체이성질체로서 알코올 7을 얻었다. 7 내에 새롭게 생성된 비대칭 중심의 배치는 NOESY 실험에 의해 쉽게 확인되었다. 화합물 7 내의 H-1 및 H-4 간에, cis 관계를 나타내는, NOE 효과가 관찰되었다. 화합물 7을 트리메틸알루미늄으로 처리함으로써 화합물 7 내에 존재하는 이소프로필리덴의 위치선택적 분열을 수행하여 디올 4를 얻었다(Takano, S. et al., Tetrahedron Lett . 1988, 29, 1823-1824; Siddiqui, M. A. et al., Nucleosides Nucleotides 1996, 15, 235-250). 디올 4를 티오닐 클로라이드로 처리한 후 RuCl₃ 및 NaIO₄를 이용하여 산화시킴으로써 시클릭 설페이트 3으로 전환시켰다(Lohray, B. B, Synthesis 1992, 1035-1052; Lohray, B. B. et al., Adv . Heterocycl . Chem . 1997, 68, 89-180; Byun, H.-S. et al., Tetrahedron 2000, 56, 7051-7091).

최종 화합물인 MLN4924 (1)의 합성 과정을 하기 반응식 2에 나타내었다.

[반응식 2]

최종 화합물인 MLN4924 (1)의 합성을 완료하기 위하여, 글리코실 공여체 3을 THF 중의 N ⁶-인단일-7-데아자아데닌 음이온과 반응시켰다(반응식 2). 생성된 설페이트를 가수분해한 후, 단일의 부분 입체이성질체로서 원하는 N ⁹-이성체 8 (65%)을 얻었다(Jeong, L. S. et al., Org . Lett. 2006, 8, 5081-5083). 상기 N ⁹-이성체 8을 페닐 클로로티오노포르메이트로 처리한 후, AIBN 존재 하에 n-Bu₃SnH로 추가로 반응시킴으로써 2'-탈산소화 유도체 9를 얻었다. 상기 화합물 9를 피리딘?HF로 처리하여 5'-히드록실 화합물 10을 얻었으며, 이를 클로로설폰아미드로 처리하여 5'-설폰아미도 유도체 11을 얻었다. 상기 화합물 11의 터트-부틸기를 70% TFA로 제거하여 90% 수율로 MLN4924 (1)을 얻었다.

요약하면, 본 발명자들은 항암제로서 임상 1상 중에 있는 화합물인 MLN4924의 효과적인 입체선택적 합성 방법을 제공하였다. 본 발명에서 MLN4924는 온화한 조건 하에서 입체선택적으로 제조되었다. 특히, 합성 과정의 중요 단계로서 이소프로필리덴에 의한 시클로펜텐온의 입체선택적인 환원, 이소프로필리덴의 위치선택적인 분열, 및 시클릭 설페이트 부분의 배치-선택적인(position-selective) 치환을 포함하였다. 본 발명에서 사용한 모든 반응들은 새로운 카보시클릭 뉴클레오시드의 합성에 매우 유용할 것으로 기대된다.

본 발명은 중요 단계로서 이소프로필리덴에 의한 시클로펜텐온의 입체선택적 환원, 이소프로필리덴의 위치선택적 분열, 및 시클릭 설페이트 합성을 이용하여 MLN4924를 높은 수율로 효과적이고 입체선택적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 뛰어난 효과가 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 구체적으로 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되지는 않는다.

실시예 1: MLN4924 의 제조

1 단계: 6-(터트-부틸디페닐실란일옥시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로시클로펜타[1,3]디옥솔-4-온 (화합물 5)의 제조

활성 탄소 상에 담지시킨 10% 팔라듐 (1.0 g)을 메탄올 (400 mL) 중의 화합물 6 (20.0 g, 47.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 H₂ 대기 하의 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 쇼트 패드 실리카 겔(short pad silica gel)을 통해 여과시켰다. 이후 용매를 증발시켜 무색 시럽으로서 화합물 5 (20.1 g, 100%)를 얻었다.

[α]²⁰ _D - 28.32 (c 1.49, MeOH);HR-MS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₃₂NaO₄Si [M + Na]⁺ 447.1968, found 447.1956; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (m, 4H), 7.40 (m, 6H), 4.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.0, 10.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 6.8, 10.0 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 1.2, 8.4, 18.4 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 1.2, 12.0, 18.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.06 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 112.6, 80.5, 77.6, 77.2, 76.9, 63.6, 38.1, 36.9, 27.1, 27.02, 27.01, 25.3, 19.5. Anal. Calcd for C₂₅H₃₂O₄Si: C, 70.72; H, 7.60. Found: C, 70.79; H, 7.75.

2 단계: 6-(터트-부틸디페닐실란일옥시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로시클로펜타[1,3]디옥솔-4-올 (화합물 7)의 제조

소듐 보로하이드라이드 (2.17 g, 57.4 mmol) 및 세륨 (III) 클로라이드 헵타하이드레이트 (21.3 g, 57.2 mmol)을 0 ℃에서 메탄올 (500 ml) 중의 화합물 5 (20.1 g, 47.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨 다음, 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 MgSO₄으로 건조시킨 뒤, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 5/1)로 정제하여 무색 시럽으로서 화합물 7 (20.86 g, 98%)을 얻었다.

[α]²⁰ _D +34.55 (c 0.55, MeOH); HR-MS (ESI): m/z calcd for C₂₅H₃₄NaO₄Si [M+Na]⁺: 449.2124; Found: 449.2110; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (m, 4 H), 7.39 (m, 6 H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.68 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 1.26 (m, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 1.05 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 135.9, 135.8, 134.2, 134.1, 129.8, 129.7, 127.8, 127.7, 110.6, 79.4, 78.9, 77.6, 77.2, 76.9, 72.5, 62.9, 41.6, 33.4, 27.0, 25.9, 27.0, 25.9, 24.4, 19.5; Anal. Calcd for C₂₅H₃₄O₄Si: C, 70.38; H, 8.03. Found: C, 70.41; H, 8.08.

3 단계: 3-터트-부톡시-4-(터트-부틸디페닐실란일옥시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올 (화합물 4)의 제조

트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0 M, 132.1 mL)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 화합물 7 (20.86 g, 47.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2 일 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 서서히 퀀칭시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 유기층을 식염수로 세척한 후, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 2/1)로 정제하여 무색 시럽으로서 화합물 4 (13.42 g, 62%)를 얻었다.

[α]²⁰ _D +3.30 (c 0.55, MeOH); HR-MS (ESI): m/z calcd for C₂₆H₃₈NaO₄Si [M+Na]⁺: 465.2437; Found: 465.2423; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (m, 4 H), 7.41 (m, 6 H), 4.05 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.72 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 2 H), 2.70 (d, J = 20.8 Hz, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.06 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 135.9, 133.5, 130.0, 129.9, 127.9, 127.9, 77.6, 77.2, 76.9, 74.9, 73.8, 72.7, 72.1, 63.3, 42.1, 34.0, 28.5, 27.0, 19.4; Anal. Calcd for C₂₆H₃₈O₄Si: C, 70.55; H, 8.65. Found: C, 70.61; H, 8.70.

4 단계: (4-터트-부톡시-2,2-디옥소테트라히드로-2-일-6-시클로펜타[1,3,2]디옥사티올-5-일메톡시)-터트-부틸디페닐실란 (화합물 3)의 제조

트리에틸 아민 (14.5 mL, 101.0 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (3.7 mL, 47.4 mmol)를 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 화합물 4 (13.42 g, 30.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물에 분배시키고, 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 6/1)로 정제하여 흰색 폼(foam)으로서 시클릭 설파이트(14.37 g, 97%)를 얻었다.

[α]²⁰ _D +20.00 (c 0.05, MeOH); HR-MS (ESI): m/z calcd for C₂₆H₃₆NaO₅SSi [M+Na]⁺: 511.1950; Found: 511.1929; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (m, 4 H), 7.40 (m, 6 H), 5.23 (m, 1 H), 5.04 (dd, J = 4.4, 6.0 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J = 3.6, 10.4 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 8.0, 10.4 Hz, 1 H), 2.07 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.14 (s, 9 H), 1.05 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 135.8, 135.7, 133.9, 133.8, 129.9, 129.9, 127.9, 127.8, 85.7, 83.2, 77.6, 77.2, 76.9, 75.0, 71.1, 62.7, 44.7, 31.4, 28.5, 27.1, 19.4; Anal. Calcd for C₂₆H₃₆O₅SSi: C, 63.90; H, 7.42; S, 6.56. Found: C, 63.94; H, 7.45; S, 6.61.

소듐 메타페리오데이트 (18.56 g, 56.4 mmol) 및 루테늄 클로라이드 (1.72 g, 8.25 mmol)를 카본 테트라클로라이드, 아세토니트릴 및 물 (1:1:1.5, 210 mL) 중의 상기 시클릭 설파이트 (14.37 g, 29.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10 분 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물에 분배시키고, 유기층을 식염수로 세척한 후, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트= 4/1)로 정제하여 흰색 고체로서 화합물 3 (13.36 g, 90%)을 얻었다.

mp 101-104 ℃; [α]²⁰ _D -80.00 (c 0.05, MeOH); HR-MS (ESI): m/z calcd for C₂₆H₃₆NaO₆SSi [M+Na]⁺: 527.1900; Found: 527.1881; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (m, 4 H), 7.41 (m, 6 H), 5.13 (m, 1 H), 4.83 (dd, J = 4.4, 6.8 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 1 H), 2.11 (m, 2 H), 2.02 (m, 1 H), 1.15 (s, 9 H), 1.05 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 135.7, 135.0, 133.8, 133.7, 130.0, 128.0, 127.9, 83.5, 82.2, 77.6, 77.2, 76.9, 75.4, 70.4, 70.4, 62.2, 43.9, 31.3, 28.2, 27.1, 26.8, 19.4; Anal. Calcd for C₂₆H₃₆O₆SSi: C, 61.87; H, 7.19; S, 6.35. Found: C, 61.91; H, 7.14; S, 6.30.

5 단계: 2-터트-부톡시-3-(터트-부틸디페닐실란일옥시메틸)-5-[4-(인단-1-일아미노)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올 (화합물 8)의 제조

THF (200 mL) 중의 N ⁶-인단일-7-데아자아데닌 (8.80 g, 35.2 mmol), 소듐 하이드라이드 (1.38 g, 45.7 mmol) 및 18-크라운-6 (9.11 g, 45.7 mmol)의 현탁액을 80 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 THF (150 mL) 중의 화합물 3 (13.36 g, 26.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 하룻밤 동안 80 ℃에서 계속하여 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 농축 HCl을 pH 1-2에 도달할 때까지 천천히 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액으로 중화시킨 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 유기층을 식염수로 세척한 다음, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 뒤, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 2/1)로 정제하여 흰색 폼으로서 화합물 8 (11.62 g, 65%)을 얻었다.

UV (CH₂Cl₂) λ_max 272.5 nm; [α]²⁰ _D -8.89 (c 0.45, MeOH); HR-MS (ESI): m/z calcd for C₄₁H₅₁N₄O₃Si [M+H]⁺: 675.3730; Found:675.3717; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (s, 1 H), 7.70 (m, 4 H), 7.41 (m, 6 H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J = 7.6, 14.8 Hz, 1 H), 5.14 (br d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 8.4, 10.4 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.65 (s, 1 H), 1.55 (s, 1 H), 1.16 (s, 9 H), 1.07 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.4, 151.8, 150.3, 144.1, 143.8, 135.9, 134.0, 129.9, 128.2, 127.9, 127.9, 127.0, 125.1, 124.4, 123.3, 103.8, 97.4, 77.8, 77.6, 77.2, 76.9, 74.9, 72.4, 63.5, 62.1, 56.3, 43.9, 34.9, 30.5, 30.5, 28.5, 27.2, 19.5; Anal. Calcd for C₄₁H₅₀N₄O₃Si: C, 72.96; H, 7.47; N, 8.30. Found: C, 73.01; H, 7.45; N, 8.36.

6 단계: {7-[3-터트-부톡시-4-(터트-부틸디페닐실란일옥시메틸)-시클로펜틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}인단-1-일-아민 (화합물 9)의 제조

N,N-디메틸아미노피리딘 (5.64 g, 51.6 mmol) 및 페닐 클로로티오노카보네이트 (4.3 mL, 34.4 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중의 화합물 8 (11.62 g, 17.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 6/1)로 정제하여 흰색 폼으로서 티오카보네이트 (13.82 g, 99%)를 얻었다.

UV (MeOH) λ_max 271.50 nm; [α]²⁰ _D +10.00 (c 0.15, MeOH); HR-MS (ESI): m/z calcd for C₄₈H₅₅N₄O₄SSi [M+H]⁺: 811.3713; Found: 811.3687; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 4 H), 7.34 (m, 5 H), 7.26 (m, 4 H), 7.18 (m, 6 H), 6.86 (s, 1 H), 6.25 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.00 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1 H), 5.83 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 5.07 (br s, 1 H), 4.48 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 7.2, 10.0 Hz, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.18 (dd, J = 11.2, 13.6 Hz, 1 H), 1.94 (m, 2 H), 1.12 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 194.9, 153.5, 152.1, 143.9, 135.9, 135.8, 134.1, 129.9, 129.6, 128.3, 127.9, 127.0, 126.7, 125.1, 124.6, 123.2, 122.0, 87.9, 77.6, 77.2, 76.9, 74.6, 70.4, 63.5, 57.3, 42.8, 35.0, 30.7, 30.5, 29.9, 28.7, 27.1, 19.4; Anal. Calcd for C₄₈H₅₄N₄O₄SSi: C, 71.08; H, 6.71; N, 6.91; S, 3.95. Found: C, 71.14; H, 6.75; N, 6.95; S, 4.01.

트리-n-부틸틴하이드라이드 (9.4 mL, 34.1 mmol) 및 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴 (4.32 g, 26.3 mmol)을 톨루엔 (200 mL) 중의 상기 티오카보네이트 (13.82 g, 17.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 3/1)로 정제하여 흰색 폼으로서 화합물 9 (9.21 g, 82%)를 얻었다.

UV (MeOH) λ_max 272.50 nm; [α]²⁰ _D -10.00 (c 0.20, MeOH); HR-MS (ESI): m/z calcd for C₄₁H₅₁N₄O₂Si [M+H]⁺: 659.3781; Found: 659.3757; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (s, 1 H), 7.69 (m, 4 H), 7.41 (m, 6 H), 7.29 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J = 7.2, 14.8 Hz, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 4.33 (dd, J = 5.2, 8.4 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.96 (dd, J = 7.6, 15.6 Hz, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.45 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.29 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 1.55 (s, 1 H), 1.13 (s, 9 H), 1.06 (s, 9 H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.3, 151.9, 144.1, 143.9, 135.9, 135.8, 134.3, 129.8, 128.2, 127.8, 127.0, 125.1, 124.6, 121.8, 77.6, 77.2, 76.7, 73.5, 72.2, 63.6, 56.4, 52.8, 46.8, 42.8, 34.9, 34.5, 30.5, 28.6, 27.2, 28.7, 19.4; Anal. Calcd for C₄₁H₅₀N₄O₂Si: C, 74.73; H, 7.65; N, 8.30. Found: C, 74.79; H, 7.61; N, 8.25.

7 단계: 2-터트-부톡시-4-[4-(인단-1-일아미노)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올 (화합물 10)의 제조

피리딘 히드로플루오라이드 (18.42 mL, 190.0 mmol)를 0 ℃에서 THF 및 피리딘 (1:1, 160 mL) 중의 화합물 9 (9.21 g, 13.97 mmol)의 용액에 한방울씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시킨 다음, 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 1/3)로 정제하여 흰색 폼으로서 화합물 10 (5.63 g, 99%)을 얻었다.

UV (MeOH) λ_max 273.00 nm; [α]²⁰ _D -6.36 (c 1.10, MeOH); HR-MS (ESI): m/z calcd for C₂₅H₃₃N₄O₂ [M+H]⁺: 421.2604; Found: 421.2599; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.15 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.83 (dd, J = 7.2, 15.2 Hz, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 4.47 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.24 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.18(s, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.2, 151.8, 147.9, 143.9, 143.9, 128.3, 126.9, 125.1, 124.5, 121.9, 97.7, 77.6, 77.2, 76.9, 75.5, 74.9, 63.4, 56.4, 53.8, 44.2, 42.2, 34.9, 33.2, 30.5, 28.6; Anal. Calcd for C₂₅H₃₂N₄O₂: C, 71.40; H, 7.67; N, 13.32. Found: C, 71.46; H, 7.60; N, 13.35.

8 단계: 설파믹산 2-터트-부톡시-4-[4-(인단-1-일아미노)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸메틸 에스테르 (화합물 11)의 제조

아세토니트릴 중의 2.0 M 클로로설폰아미드 용액의 제조: 0 ℃의 질소 대기 하에서, 포름산 (14.15 mL, 166.0 mmol)을 클로로설포닐 이소시아네이트 (32.0 mL, 162.5 mmol)에 한방울씩 첨가하였다. 상기 첨가를 완료하였을 때, 상기 혼합물이 고형화되었다. 상기 혼합물에 아세토니트릴 (61.3 ml)을 첨가하고, 생성된 용액을 하룻밤 동안 상온에서 질소 공급원 하에 방치하였다.

아세토니트릴 (278 mL) 중의 화합물 10 (5.63 g, 13.83 mmol) 및 트리에틸아민 (9.7 mL, 0.74 mmol)의 용액에, 0 ℃에서 아세토니트릴 중의 2.0 M 클로로설폰아미드 용액 (13.83 mL, 27.76 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 45 분 동안 상온에서 교반하였다. 추가로, 아세토니트릴 중의 2.0 M 클로로설폰아미드 용액 (13.83 mL, 27.76 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응을 메탄올로 퀀칭한 후, 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올= 20/1)로 정제하여 흰색 폼으로서 화합물 11 (6.37 g, 92%)을 얻었다.

UV (MeOH) λ_max 273.00 nm; [α]²⁰ _D -18.00 (c 0.50, MeOH); HR-MS (ESI): m/z calcd for C₂₅H₃₄N₅O₄S [M+H]⁺: 500.2332; Found: 500.2331; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.41 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.27 (m, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.76 (br s, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 156.4, 151.9, 149.9, 143.9, 143.8, 128.3, 126.9, 125.1, 124.5, 121.9, 121.9, 103.5, 97.9, 77.4, 77.2, 76.9, 74.3, 71.9, 71.3, 56.4, 53.1, 49.0, 42.3, 34.9, 34.3, 30.5, 28.6; Anal. Calcd for C₂₅H₃₃N₅O₄S: C, 60.10; H, 6.66; N, 14.02; S, 6.42. Found: C, 60.15; H, 6.71; N, 13.98; S, 6.39.

9 단계: 설파믹산 2-히드록시-4-[4-(인단-1-일아미노)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸메틸 에스테르 (화합물 1)의 제조

70% 트리플루오로아세트산 (149.24 mL) 중의 화합물 11 (6.37 g, 12.72 mmol)의 용액을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 1/2)로 정제하여 흰색 폼으로서 화합물 1 (5.08 g, 90%)을 얻었다.

UV (MeOH) λ_max 279.50 nm; [α]²⁰ _D -6.41 (c 2.34, MeOH); HR-MS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₂₆N₅O₄S [M + H]⁺ 444.1705, found 444.1706; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 152.1, 145.3, 144.6, 128.8, 127.6, 125.7, 125.2, 122.6, 100.5, 73.1, 70.9, 56.9, 54.0, 44.8, 43.6, 34.9, 34.6, 31.1. Anal. Calcd for C₂₁H₂₅N₅O₄S: C, 56.87; H, 5.68; N, 15.79; S, 7.23. Found: C, 56.91; H, 5.73; N, 15.82; S, 7.26.

Claims

하기 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 하에 수소화 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 NaBH₄ 및 CeCl₃?7H₂O와 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 트리메틸알루미늄과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 시클릭 설파이트 화합물을 제조한 후 RuCl₃ 및 NaIO₄를 이용하여 산화시킴으로써 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 N ⁶-인단일-7-데아자아데닌과 반응시킨 후 가수분해하여 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);
상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 페닐 클로로티오노포르메이트와 반응시켜 티오카보네이트 화합물을 제조한 후 AIBN 존재 하에 n-Bu₃SnH와 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 피리딘?HF와 반응시켜 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7);
상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 클로로설폰아미드와 반응시켜 하기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 8); 및
상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 TFA와 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 9).
[화학식 1]

[화학식 6]

[화학식 5]

[화학식 7]

[화학식 4]

[화학식 3]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]
제1항에 있어서, 상기 단계 1)은 팔라듐 촉매로서 Pd/C를 사용하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2)의 화학식 5로 표시되는 화합물과 NaBH₄의 몰비는 1:1 내지 1:3인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2)의 화학식 5로 표시되는 화합물과 CeCl₃?7H₂O의 몰비는 1:1 내지 1:3인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3)의 화학식 7로 표시되는 화합물과 트리메틸알루미늄의 몰비는 1:2 내지 1:6인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 4)의 화학식 4로 표시되는 화합물과 티오닐 클로라이드의 몰비는 1:1 내지 1:3인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 4)의 시클릭 설파이트 화합물과 RuCl₃의 몰비는 1:0.2 내지 1:1인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 4)의 시클릭 설파이트 화합물과 NaIO₄의 몰비는 1:1 내지 1:3인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 5)의 화학식 3으로 표시되는 화합물과 N ⁶-인단일-7-데아자아데닌의 몰비는 1:1 내지 1:3인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 5)의 가수분해는 염산, 황산 또는 질산을 사용하여 수행하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 6)의 화학식 8로 표시되는 화합물과 페닐 클로로티오노포르메이트의 몰비는 1:1 내지 1:5인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 6)의 티오카보네이트 화합물과 AIBN의 몰비는 1:1 내지 1:3인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 6)의 티오카보네이트 화합물과 n-Bu₃SnH의 몰비는 1:1 내지 1:4인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 7)의 화학식 9로 표시되는 화합물과 피리딘?HF의 몰비는 1:1 내지 1:10인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 8)의 화학식 10으로 표시되는 화합물과 클로로설폰아미드의 몰비는 1:2 내지 1:5인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 9)의 화학식 11로 표시되는 화합물과 TFA의 몰비는 1:10 내지 1:100인, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.