KR20120121969A - Ｒｈ１을 포함하는 아토피 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 Rh1을 포함하는 아토피 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 실험 결과, 진세노사이드 Rh1은 아토피 피부염의 임상적 증상을 호전시켰다.

Description

Ｒｈ１을 포함하는 아토피 질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for prevention or treatment of atopy with Rh1}

본 발명은 아토피 질환의 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 Rh1을 포함하는 아토피 질환의 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.

진세노사이드(ginsenoside)는 담마란(dammarane) 골격을 가진 아글리콘(algycone) 그룹들로 현재까지 30개 이상의 진세노사이드가 분리되어 규명되었다. 사포닌이라 불리는 진세노사이드는 약리학적, 생물학적 활성을 나타내는 인삼의 주요한 성분으로 항산화, 항비만, 항종양 효과와 함께 동맥경화와 노화현상을 억제한다고 알려져 왔다. 이중, 프로토파낙사트리올 그룹(protopanaxatriol group)에 속하는 Rh1은 암세포에 대한 독성 작용을 가지는 것으로 보고되어 있다.

인삼 효능의 개인차는 진세노사이드의 대사 작용에 영향을 미치는 장내 미생물의 개인차에서 기인한다고 알려져 있는데, Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re와 같은 대부분의 진세노사이드들은 장내 미생물의 대사 작용에 의해 Rh1과 같은 극성이 작은 진세노사이드로 전환된다. 장내 미생물에 의해 전환된 진세노사이드는 혈액 내로 흡수된 후 인체 내에서 약리학적 효과를 나타낸다.

한편, 아토피 피부염은 알러지 반응에 의해 발생하는 피부질환의 일종으로 비염, 천식 등의 알러지 증상을 수반하는 경우가 많다. 아직까지 명확한 원인은 규명되지 않았으나, 유전적인 요인과 환경적인 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 이로 인해 치료 및 예방 물질을 개발하는데 많은 어려움이 따르고 있는 실정이다.

아토피는 최근에 선진국들은 물론 우리나라에서도 가장 급속히 증가하는 질병의 하나가 되었는데, 선진국에서는 인구의 약 20%가 아토피 증상을 겪는 것으로 보고되고 있다. 현재는 코르티코스테로이드(corticosteroid) 및 항히스타민제에 의한 치료가 시도되고 있으나, 부작용이 발생하는 문제가 있다.

따라서, 아토피를 치료 및 예방할 수 있는 새로운 소재의 개발이 많이 연구되고 있는데, 인삼 유래의 물질들도 유력한 후보군 중 하나이다.

이에 본 발명에서는 인삼 유래의 항 아토피 성분을 발굴하여, 이를 포함하는 아토피 치료 또는 예방용 조성물로 개발하여 제공하는데 그 목적이 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Rh1을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피 질환의 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 아토피 질환의 치료용 약학 조성물은 유효성분으로 Rh1을 함유하는데, '유효성분으로 포함하는 것'의 의미는 조성물 중 아토피 질환의 치료 효과가 Rh1로부터 발생하는 것을 의미하며, 여러 약제학적 담체 및 여러 부형제를 포함할 수 있음을 의미한다. Rh1은 화합물 형태의 것을 구입하여 사용하거나, 인삼 또는 홍삼 등의 인삼류로부터 추출한 것 또는 인삼류를 생물전환시켜 수득한 것을 사용할 수도 있다.

한편, 본 발명의 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 Rh1을 0.1 내지 50 % 중량으로 포함하는 즉, Rh1을 유효성분으로 함유하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물 Rh1을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 더욱 상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물에 있어 Rh1 화합물의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 500 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 이때, Rh1 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.

한편, 본 발명은 Rh1을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피 질환의 예방용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 아토피 질환의 예방용 식품 조성물은 유효성분으로 Rh1을 함유하는데, '유효성분으로 포함하는 것'의 의미는 조성물 중 아토피 질환의 예방 효과가 Rh1로부터 발생하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물 Rh1을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물의 경우 100 mL를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.본 발명의 식품 조성물 중 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한 점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.

상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

본 발명에서는 옥사졸론(oxazolone)으로 유발한 마우스 (hairless mice) 아토피 모델에서 진세노사인드 Rh1의 아토피 피부염 완화 효과를 확인하였는데, 진세노사이드 Rh1은 아토피 피부염의 임상학적 증상을 호전시켰다.

도 1은 Rh1의 아토피 증상 억제 효과 확인을 위해 수행한 임상학적 방법의 전체 실험 스케쥴이다.
도 2는 실험 기간의 경과에 따른 임상학적 결과이다. 도 2a는 3주 및 7주차에 수치로 환산된 아토피 증상 결과이고, 도 2b는 7주차 마우스 피부의 사진이다. *p<0.05: 대조군과 유의적으로 다름을 의미함 (students' t-test).
도 3은 실험 기간의 경과에 따른 귀 두께(도 3a) 변화 및 귀 무게(도 3b) 변화 결과이다. *p<0.05,**p<0.01,***p<0.001: 대조군과 유의적으로 다름을 의미함 (students' t-test).
도 4는 실험 기간의 경과에 따른 조직학적 분석 결과이다. 도 4a는 H&E 염색 결과이고, 4b는 톨루이딘 블루(toluidine blue) 염색 결과이며, 도 4c는 탈과립화된 비만세포의 수이다. *p<0.05,**p<0.01: 대조군과 유의적으로 다름을 의미함 (students' t-test)

이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.

실시예 1: 임상학적 방법에 의한 Rh1 의 아토피 증상 억제 효과 확인

Hairless 마우스 (암컷, 5주령) 를 SPF환경에서 5개 {정상 대조군, 대조군, 양성 대조군, Rh1 (10mg/Kg) 군, Rh1 (20mg/Kg) 군} 군으로 나누어 사육하였다. 4개 군은 0.5% 옥사졸론 (100% 에탄올에 용해) 을 20 μl 1회 감작하고, 1 개 군은 용매인 100% 에탄올로 실행하여 정상 대조군으로 사용하였다. 그 후 7 주간 0.1% 옥사졸론 (100% 에탄올에 용해) 을 60 μl 1회 감작하고, 정상 대조군은 100% 에탄올로 주 1회 도포하였다.

실험 스케줄은 도 1과 같았다. 진세노사이드 Rh1은 PBS (3% Tween 80)에 용해하여 경구로 10 mg/Kg과 20 mg/Kg으로 3 주부터 7 주까지 매일 투여하였고, 정상 대조군과 대조군은 용매만 투여하였다. 프리디니솔론(Predinisolone)은 용매에 3 mg/Kg으로 용해하여 매일 투여하였다.

임상 증상은 Matsuoko 등의 방법을 참고하여 평가하였다. 건조도/각질화와 짓물/찰과상/출혈의 두 가지 증상을 0(증상 없음), 1(약함), 2(보통), 3(심함)으로 점수화하여 합산하였다.

3 주차와 7 주차에 각각 피부 증상을 평가하였는데, 프리디니솔론은 대조군과 비교하였을 때 아토피 유사병변을 호전시키지 못하였다 (도 2a). 그에 반해 진세노사이드 Rh1은 피부 증상을 현저하게 호전시켰다. (도 2a 및 도 2b).

한편, 0 주, 3 주, 7 주차에 옥사졸론(Oxazolone) 도포 4시간 후 전자 측정기로 귀 두께를 측정하였다. 경구 투여 시행하기 전 (3주 차) 옥사졸론으로 유도한 모든 군은 귀두께가 비슷하였다. 하지만 4주 경구 투여 후 프리디니솔론 및 진세노사이드 Rh1 군 모두가 대조군에 비하여 유의하게 낮은 귀두께 수치를 나타내었다 (도 3a). 동시에 진세노사이드 Rh1 (20mg/Kg) 군과 프리디니솔론 군은 대조군보다 귀 무게가 현저하게 낮았다 (도 3b).

실시예 2: 조직학적 분석에 의한 Rh1 의 아토피 증상 억제 효과 확인

피부 조직에서의 비만세포의 침윤과 탈과립화 현상은 톨루이딘 블루(toluidine blue) 염색을 통하여 관찰하였다.

등 부분의 피부는 채취 후, 10% 포르말린에 고정하고, 파라핀에 매립 한 후, 절편에 대하여 H&E 염색과 톨루이딘 블루 염색을 시행하였다. 톨루이딘 블루 염색 슬라이드에서 탈과립화된 비만세포의 수를 측정하였다.

H&E 염색을 진행한 등 피부 조직에서 옥사졸론의 반복적인 도포가 면역 세포의 침윤을 유도하였음을 관찰할 수 있었다. 진세노사이드 Rh1 (20mg/Kg) 투여 군에서 면역세포의 침윤 현상이 현저하게 감소하였다. 반면에 프리디니솔론은 저해 효과를 나타내지 않았다. (도 4a), (도 4b).

탈과립화된 비만세포의 수는 진세노사이드 Rh1군과 프리디니솔론 군 모두에서 대조군에 비하여 현저하게 적은 것으로 나타났고, 그 중에서 진세노사이드 Rh1(20mg/Kg)의 효과가 가장 좋았다. (도 4c).

Claims (2)

1. Rh1을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피 질환의 치료용 약학 조성물.
   
2. Rh1을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피 질환의 예방용 식품 조성물.

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