KR20120115496A

KR20120115496A - 저등급의 전신성 염증을 치료하기 위한 페미로라스트

Info

Publication number: KR20120115496A
Application number: KR1020127014927A
Authority: KR
Inventors: 요한 라우드; 칼-요한 달스가아드
Original assignee: 카르도스 아베
Priority date: 2009-11-13
Filing date: 2010-11-12
Publication date: 2012-10-18
Also published as: CN102724982A; EA201200720A1; EP2498779A1; CA2780382A1; WO2011058331A1; MX2012005513A; JP2013510837A; US20120329813A1; BR112012011231A2; IL219710A0; AU2010317712A1

Abstract

본 발명은 저등급의 전신성 염증을 치료하기 위한 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

Description

저등급의 전신성 염증을 치료하기 위한 페미로라스트{PEMIROLAST FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC LOW GRADE INFLAMMATION}

본 발명은 비만 세포를 저해하는 공지된 화합물의 새로운 용도에 관한 것이다.

염증은 전형적으로 예컨대 미생물의 침투, 특정 항원, 손상된 세포 또는 물리적 및/또는 화학적 인자에 대한 국소적인 조직 반응이 특징적이다. 염증 반응은 정상적으로는 손상성 물질과 손상된 조직을 파괴하거나, 약화시키거나 또는 격리시키기 위해 제공되며, 아울러 조직의 치유를 개시하기 위해 제공되는 보호 기전이다.

다수의 병태/장애들은 비정상적인 조직-손상성 염증이 특징적이며, 및/또는 이러한 염증에 의해 유발된다. 이러한 병태들은 전형적으로 면역 방어 기전을 활성화하여 숙주에 유익하기 보다는 유해하게 작용하는 것이 특징적이며, 통상적으로 다양한 수준의 조직 발적 또는 충혈(hyperemia), 부종(swelling), 이상 고열, 통증, 소양증, 세포 사멸, 조직 파괴, 세포 증식 및/또는 기능 상실과 연관되어 있다. 그 예로는 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 다발 경화증, 건선, 사구체 신염 및 이식 거부 반응이 있다.

전형적으로, 복잡한 일련의 현상을 통해 혈관의 국소적 이완에 의한 혈류 증가 등의 염증성 변화가 이루어지고, 그 결과 발적과 열이 생기고, 백혈구와 혈장이 분출되고, 대게는 국소 부어오름, 감각 신경의 활성화(일부 조직에서의 통증 유발) 및 기능 상실이 나타난다. 이러한 염증성 변화들은, 호중구, 단핵구, 대식세포 및 림프구와 같은 세포가 혈관작용성 아민, 사이토카인, 보체 인자 및 반응성 산소종과 같은 염증 매개체와 함께 관여하는, 세포성 및 생화학적 케스케이드 현상들에 의해 촉발된다.

대부분의 염증 반응들은 국소적으로 유지되며, 열 및 오한과 같은 전신적인 반응들은 야기하지 않는다. 그러나, 어떤 경우들에서는, 염증이 널리 퍼지거나 극심하여, 순환하는 혈액에 염증 매개체가 증가하게 되어 신체 전체에 영향을 미치게 된다. 이러한 유형의 일예는, 고열(염증 매개체/자극인자가 뇌에 도달하였을 때 발생됨), 오한 및/또는 불쾌감과 같은 전신 증상을 통상적으로 수반하는, 세균성 폐렴이다.

이러한 반응을 전형적으로 "전신" 염증이라 한다. 이런 경우에서, 전염증성 사이토카인(주로 단핵구/대식세포 유래; 예로, Eklund, Adv. Clin. Chem., 48, 111 (2009)을 참조함)은 간에 도달하게 되고, 그로 인해 혈액으로 분비되는 이른바 급성기 단백질(acute-phase protein)이 생산되게 된다. 분비되는 것으로 가장 잘 알려져 있는 급성기 단백질이 C-반응성 단백질(CRP)이다. 이 단백질은, 다른 급성기 반응물과 함께, 조직의 손상을 제한하고, 감염에 대한 숙주 저항성을 강화시키고, 조직 회복과 염증 해소를 촉진시키는 작용에 일조할 수 있다(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18^th edition (2006)).

혈장의 CRP 수준은 유용한 염증 마커로서, 의학적 및 수의학적 임상 실무에서 일상적으로 측정되고 있다. 혈장 CRP 최고 수준(대게 > 100 mg/L)은 전형적으로 중증 세균성 염증에서 나타난다. 염증성 장 질환 및 류마티스 관절염과 같은 염증 및/또는 자가면역 질환의 악화도 고수준의 CRP(흔히, 약 50 mg/L)와 연관되어 있다. 이와 같이, CRP 수준은 암 환자에서 때로는 크게 증가하지만, 경미한 염증과 대부분의 바이러스 감염시에는 혈장 CRP 농도는 10-50 mg/L 수준으로 유발된다.

저농도의 CRP(hsCRP라 칭함)를 측정하기 위한 민감성이 높은 분석법을 이용함으로써, 외관상 건강한 개체에서의 CRP(또는 hsCRP) 농도의 중앙값이 0.6-0.8 mg/L인 것으로 확인하였다 (Wilkins et al, Clin. Chem., 44, 1358 (1998)). 그러나, 건강한 것으로 보이는 개체에서의 hsCRP 농도는 비대칭적인 분포를 나타낸다. 이러한 내용은 Shine et al (Clinica Chimica Acta, 117, 13 (1981))에 기술되어 있는데, 이 문헌에서는, 정상적인 성인 자원자인 혈액 공여체로부터 수득한 약 500개의 혈청들에서, hsCRP 중앙값은 0.8 mg/L이고, 90번째 백분위수에 해당되는 보다 높은 하한(tail) 수치는 3 mg/L, 99번째 백분위수에 해당되는 하한 수치는 10 mg/L인 것으로, 기록되어 있다.

염증이 CRP의 생산을 촉발시킨다는 점을 감안하면, 이러한 개체들은 소위 "저등급의 전신성 염증(SLGI)"을 가지고 있는 것으로 보인다. SLGI를 뒷받침하는 실제 분자 기전들은 아직 충분히 파악되진 않았지만, 본질적으로 별개의 병태인 것으로 보인다.

CRP의 소폭 증가를 검출함으로써, SLGI을 진단할 수 있다 (CRP 0.9 - 10 mg/L; 예로, Ridker et al, N. Engl. J. Med., 352, 20 (2005) 및 Eklund, Adv. Clin. Chem., 48, 111 (2009)을 참조함).

CRP 수준(SLGI에 해당되는 낮은 농도 범위)은 심혈관계 질환(예, 심근 경색 및 뇌졸증)의 예측 인자이며, 실제 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤 수준에 비해 이러한 질환에 대한 우수한 예측 인자인 것으로 확인되었다 (Ridker et al, N. Engl. J. Med., 347, 1557 (2002)). 최근에는, JUPITER 실험이 보고되었다. 이 실험은 대규모의 무작위 이중 맹검의 위약-대조군을 이용한 다기관 실험으로, 26개국 1315곳에서 수행되었다. 이 실험은 1.9년간 수행되었다. 이 실험을 통해, (LDL 콜레스테롤이 정상이거나 낮은 외관상 건강한 개체들에서) 증가된 CRP(SLGI에 해당되는 저농도 범위내)를 로수바스타틴을 이용하여 약제학적으로 낮추면, 심혈관계 병태/사망이 유의하게 감소된다는 것이 확인되었다 (Ridker et al, ibid., 359, 2195 (2008)).

그러나, 스타틴계 화합물은 모든 환자들에게 똑같이 효과적이지 않다는 문제가 있으며, 특정한 부작용(예, 간 기능의 변동, 근질환 및 횡문근변성증)을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 아울러, 죽상경화증과 같은 심혈관 질환은 여전히 사망과 장애의 주요 원인이다. 실제, 최근 리뷰 문헌(Briel et al, JAMA, 295, 2046 (2006))에서는, 스타틴계 화합물들이 급성 관상 증후군을 앓고 있는 환자를 대상으로 한 4개월간의 1차 치료 기간 동안에 중증 심혈관계 질환의 발병을 낮추지 않는다고 제시하였다. 이에, 심혈관계 질환들에 대한 안전하고 및/또는 보다 효과적인 치료를 제공하며, 구체적으로 심혈관계 병태 및/또는 사망이 발생할 위험성을 낮추기 위한, 아직 충족되지 않은 현실적인 임상 필요성이 제기되고 있다.

또한, SLGI도 처음에 건강한 개체들에서 2형 당뇨병의 발병을 예측하고 발병에 관여할 수 있다 (Pickup, Diabetes Technol. Ther., 8, 1 (2006)).

전술한 바와 같이, SLGI의 병인은 아직 불명확하다. 비만 세포 활성과 SLGI/hsCRP 수준 사이의 직접적인 관련성은 명확하게 알려져 있지 않다. 실제, 심혈관 질환자에서 비만 세포 트립타제와 CRP의 순환 수준 간에는 관련성이 없는 것으로 확인되었는데 (van Haelst et al, Int. J. Cardiol., 78, 75 (2001) 및 Kervinen et al, ibid. 104, 138 (2005) 참조), 이는 SLGI이 비만 세포 활성화와 무관하다는 이론을 뒷받침한다. 트립타제는 비만 세포 분비성 과립구에 다량으로 존재하며, 혈장 트립타제는 비만 세포 활성에 대한 선택적이고 신뢰성있는 마커로서 사용되고 있다 (예로, Payne and Kam, Anaesthesia, 59, 695 (2004)를 참조함).

아울러, 비만 세포를 저해하는 약물로 잘 알려져 있는 케토티펜(ketotifen)이, 당뇨병 전증을 보이며 전신 염증 증상(혈청 TNF-알파 상승, 환자의 반 이상에서 측정됨; Bohmer et al , Diabetes Care, 17, 139 (1994)를 참조함)을 가지고 있는 개체에게서, CRP를 낮추지 않는 것으로 확인되었다. 근래에는, 비만 세포의 활성화를 저해하는 것으로 알려져 있는 포스포다이에스테라제 저해제인 테오필린(theophylline)이 만성 폐색성 폐 질환을 앓고 있는 환자에서 hsCRP를 낮추지 않는 것으로 확인되었다 (Kanehara et al, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 21, 874 (2008)). 이러한 문헌들은, 비만 세포를 저해하는 항-알레르기성 약물 및/또는 항-천식성 약물이 SLGI에 어떠한 영향을 미칠 것으로 예측할만한 근거가 되지 않는다.

본 발명자들은, 놀랍게도, 항-알레르기성/항-천식성 비만 세포-저해 약물인 페미로라스트는 혈장 CRP가 > 0.9 mg/L인 개체에서 CRP 수준을 상당히 낮춘다는 것을 발견하게 되었다. 이러한 감소는 외관상 건강하게 보이는 비-알레르기성 개체/비-천식성 개체들 뿐만 아니라 심혈관계 병태를 이미 가지고 있는 개체들에서 관찰된다. 즉, 페미로라스트는, CRP 수준이 심혈관계 질환의 발병 위험성을 증가시키는 것으로 확인된 수준 보다 높은 것이 특징적인, SLGI의 치료에 사용할 수 있는 것으로 보인다 (Ridker et al, N. Engl. J. Med., 352, 20 (2005)).

본 발명의 제1 측면은, SLGI의 치료에 사용하기 위한, 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

용어 "SLGI"는 문헌들에서 "전신성 저등급 염증", "저등급의 전신성 염증", "무증상의 전신 염증", "만성 저등급 염증", "고질적인 저등급 염증", 또는 내용에 따라서는, "저등급 염증" 또는 "전신 염증"과 같이 여러가지로 지칭되는 병태들을 포괄하는 것으로 이해될 것이다 (예로, Marz et al, Circulation, 110, 3068 (2004) 및 Nicklas et al, CMAJ, 172, 1199 (2005)를 참조함). 다른 염증 마커들(예, 순환성 사이토카인, 부착 분자 및 백혈구 세포)도 SLGI의 지표이며, 측정하고 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있지만, 본 발명에서는, 항상, SLGI은, 개체 (및, 예컨대 외견상 건강하거나 및/또는 비-알레르기/비-천식 포유류 개체)의 혈장 CRP 수준이 약 10 mg/L 미만이면서 > 약 7 mg/mL인, 예컨대 > 약 5 mg/mL인, 바람직하게는 > 약 3 mg/mL인, 보다 바람직하게는 > 약 2 mg/mL인, 구체적으로 > 약 1 mg/mL인, 보다 구체적으로는 > 약 0.9 mg/mL인 것으로 특정된다. 이러한 혈장 CRP 수준은, 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 적절한 약학적 유효량으로 투여함으로써 낮출 수 있다.

본 발명의 제2 측면은, SLGI에 대한 치료가 필요한 환자에게, 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, SLGI의 치료 방법을 제공한다.

의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 내용에서는, 용어 "처치(treatment)", "치료(therapy)" 및 "치료 방법(therapy method)"은 이를 필요로 하는 환자의 치료학적 처치 또는 일시적인 처치 뿐만 아니라, SLGI 또는 본원에 언급된 기타 관련 병태에 걸리기 쉬운 환자의 예방학적 처치 및/또는 진단을 포괄한다.

"환자"는 포유류 (인간이 포함됨) 환자를 포함한다.

본 발명의 다른 2가지 측면에서, 환자에서 혈장 CRP 수준을 (전술한 임의 수치 이하로) 낮추기 위한 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에게서 혈장 CRP 수준을 (전술한 임의 수치 이하로) 낮추는 방법을 제공한다.

전술한 바와 같이, SLGI은 예컨대 대사 증후군, 당뇨병(예, 2형 당뇨병), 인슐린 내성 증후군, 비만, 심혈관 질환(예, 죽상경화증, 복부 대동맥류 및 그외 심혈관 질환), 및 일부 암들(예, 대장암)과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 또한, CRP 수준의 소폭 상승(minor elevation)은 그렇지 않은 외관상 건강한 개체에서의 질환에 대한 유일한 신호일 수 있다.

또한, CRP의 소폭 상승은 다양한 의학적 병태들에서 바람직하지 못한 결과나 합병증(예, 질환들), 또는 여러가지 질환으로 사망할 가능성도 예측할 수 있다. 구체적으로, CRP의 상승은 심혈관계 질환 및 사망과 같은 현상들을 예측할 수 있다.

구체적으로, CRP 상승은 심혈관계 질환과 사망, 및 2형 당뇨병의 발병과 같은 현상들을 예측할 수 있으며, 이러한 2가지 질환의 발병 위험성은 본 발명에 따라 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 낮출 수 있다.

본 발명은, 다른 측면으로, 하기 단계를 포함하는, 심혈관계 질환 및 사망의 위험성을 낮추는(즉, 예방하는) 방법, 및/또는 환자에서의 2형 당뇨병의 발병을 낮추는(즉, 예방하는) 방법을 제공한다:

(a) 환자에게서 혈장 CRP 수준을 측정하는 단계;

(b) 혈장 CRP 수준이 전술한 수치 보다 높은지를, 구체적으로 > 약 0.9 mg/L인지를 확인하는 단계; 및

(c) (b)에서 높은 것으로 확인되면, 환자에게 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 일정 기간 동안 적량으로 투여하여, CRP 수준을 낮추는, 예컨대 전술한 수치 보다 낮추는 단계.

미국 심장 학회(AHA)와 질병 통제 및 예방 센터(CDC)에서는 CRP를 위험성 평가 도구로서 평가하였고, 컷 포인트(cut point) < 1 mg/L, 1 - 3 mg/L 및 < 3 mg/L로 개체를 각각 심혈관계 질환 또는 사망의 위험성을 낮음, 평균임 및 높음으로 구분하여 제시하였다.

용어 "질환(morbidity)"은 당업자들에게 모든 질병 상태, 장애, 건강하지 못함 및/또는 일반적으로 건강 상태 불량을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, "심혈관계" 질환은 잠재된 심혈관계 합병증의 결과로서 나타나는 그러한 상태들을 포함하며, 그 자체로서 비만, 대사 증후근, (예, 2형) 당뇨병 등과 같이 전술한 기타 증상들 중 하나 이상의 결과일 수 있다(아래 내용을 참조함).

2형 당뇨병은, 말초 조직의 인슐린에 대한 반응성 감소 (인슐린 저항성)와, 인슐린 저항성 및 고혈당증(hyperglycemia)에 직면하여 부적절한 인슐린 분비로서 나타나는 베타-세포 기능 장애가 특징적인 질병이다. (예, Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, 8^th edition, Saunders Elsevier 참조). 2형 당뇨병의 증상은 만성 피로, 과도한 소변 생성, 과도한 갈증 및 액체 섭취 증가이다. 현재의 국제 건강 기구의 당뇨병 진단 기준은 (a) 공복 혈당 수준 7.0 mmol/L 이상 또는 (b) 경구 글루코오스 내성 테스트(OGTT)에서 혈당 수준 11.1 mmol/L 이상이다. "2형 당뇨병의 발병을 낮추는"이라는 표현에는, 이미-존재하고 있는 증상의 발달(예컨대, 악화)을 방지하기 위한, SLGI의 치료와 더불어, 2형 당뇨병의 발병의 예방이 포함된다.

본 발명자들은, 페미로라스트가 CRP > 0.9 mg/L인 개체에서 혈장 트립타제 수준은 부수적으로 감소시키지 않으며, 또한 개체에서 혈장내 CRP 수준과 비만 세포의 트립타제 수준 사이에 상관관계가 없음을 밝혀내었다.

따라서, 본원에 기술된 용도 및 방법들은 비-알레르기성 환자에서 또는 환자의 용도 및 방법인 것이 바람직하다. "비-알레르기성"은, 환자가 면역 시스템의 아토피 질환의 외부 징후를 (그러한 치료를 받을 당시) 나타내지 않는다는 것을 의미한다. 이러한 점에서, 그러한 환자는, IgE를 통한 비만 세포 및/또는 호염기구의 활성화를 포함하는 면역 반응이 특징적인, 알레르기원에 대한 과민성 징후들을 나타내지 않을 수 있다. 환자가 비-알레르기성 환자인지를 결정하는 것은 관례적으로, 예를 들면 공지된 알레르기원에 대한 반응성을 (예, 피부에서) 테스트하거나 또는 알레르기원에 특이적인 IgE의 존재 및 수준을 혈액에서 분석함으로써 수행할 수 있다.

보다 바람직하게는, 본원에 기술된 용도 및 방법은 비-천식성 환자에서 또는 환자의 용도 및 방법이다. "비-천식성"은, 기관지가 내부 평활근 세포의 수축으로 인해 가역적으로 좁아진 폐의 만성 염증, 기도 염증 및 호흡 곤란 소인을 외부적인 징후로 (그러한 처치를 받을 당시에) 표시하지 않는 환자를 의미한다. 천식은 알레르기성 또는 비-알레르기성일 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 용도 및 치료 방법은, 환자가 고혈압 환자이거나, 보다 바람직하게는 흡연자이거나, 과거-흡연자였거나, 당뇨병 및/또는 대사 증후군을 앓고 있는 개체, 또는 체질량 지수가 25 이상인 경우를 포함한다.

언급가능한 페미로라스트의 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가염과 염기 부가염을 포함한다. 그러한 염은, 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 선택적으로 용매나 염이 용해되지 않는 매질 중에서, 유리 산 또는 자유 염기 형태의 활성 성분을 1 당량 이상의 적당한 산 또는 염기와 반응시킨 다음, 표준 기술(예, 진공, 동결-건조 또는 여과로)을 이용하여 상기 용매나 매질을 제거함으로써, 제조할 수 있다. 염은, 또한, 염 형태의 활성 성분의 카운터-이온(counter-ion)을 다른 카운터-이온으로 교환함으로써, 예를 들면 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 제조할 수 있다.

바람직한 페미로라스트 염으로는 알칼리 토류를 포함하며, 보다 구체적으로는 알칼리 금속 염, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 바람직하게는 소듐, 특히 포타슘 염(예, 페미로라스트 포타슘)을 포함한다.

본원에 기술된 용도 및 방법에서, 페미로라스트와 이의 염은 바람직하게는 국지적으로 또는 전신으로, 예컨대 경구, 정맥내 또는 동맥내 (혈관내 또는 그외 혈관 주변 기구/투약 형태들 (예, 스텐트) 포함), 근육내, 피부로, 피하로, 경점막으로 (예, 설하 또는 볼로), 직장으로, 경피로, 코로, 폐로 (예, 기관으로 또는 기관지로), 국소로, 또는 임의의 기타 비경구 경로를 통해, 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 화합물을 포함하는 약제학적 제제의 형태로, 투여한다. 바람직한 전달 방식은 경구 (특히), 정맥내, 피부 또는 피하, 코, 근육내 또는 복막내 전달을 포함한다.

페미로라스트 및 이의 염은, 일반적으로, 의도된 투여 경로 및 표준 약제학 실무에 따라 선택될 수 있는, 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 한가지 이상의 약제학적 제형의 형태로 투여될 것이다. 상기한 약제학적으로 허용가능한 담체는 활성 화합물에 대해 화학적인 활성을 나타내지 않을 수 있으며, 사용 조건에서 유해한 부작용이나 독성을 나타내지 않을 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 또한 본 발명의 화합물의 즉시, 또는 변형된 방출을 부여할 수 있다.

적절한 약제학적 제형들은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌, 예를 들면, Remington The Science 및 Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company,　Easton, Pennsylvania (1995) 및 Martindale-The Complete Drug Reference (35^th Edition) 및 참조 문헌들에 기재되어 있으며, 이들 문헌들에서의 관련 내용들은 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 또는, 통례적인 기술을 사용하여 당업자가 비-발명적인 방법으로 적절한 제형을 제조할 수도 있다.

제형내 페미로라스트 및 이의 염의 함량은, 사용되는 화합물(들) 뿐만 아니라 병태의 중증도 및 치료 환자에 따라 달라질 것이나, 당업자에 의하여 비-발명적으로 결정될 수 있다.

치료할 질환 및 환자 뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 페미로라스트 또는 이의 염은 이를 필요로 하는 환자에게 다양한 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다.

그러나, 본원 발명의 맥락에서, 포유류, 특히 인간에게 투여되는 용량은 (전술한 바와 같이) 합리적인 기간 동안 포유류에게서 치료학적 반응을 일으킬만큼 충분하여야 한다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 정확한 용량 및 조성의 선택과 가장 적절한 전달 계획은, 특히 제형의 약물학적 성질, 치료 중인 병태의 성질과 중증도, 및 수여자의 물리적 상태와 정신적 예민함 뿐만 아니라, 치료할 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 반응, 및 질병의 단계/중증도, 아울러 환자들 간의 유전적 차이에 영향을 받는다는 것을 인식할 것이다.

페미로라스트 또는 이의 염은 연속적으로 또는 간헐적(예, 볼루스 주사)으로 투여될 수 있다. 또한, 투여량은 투여 시기와 빈도에 따라 결정될 수 있다.

적합한 투여량으로는, 의학 문헌, 예컨대 Martindale-The Complete Drug Reference (35^th Edition) 및 참조 문헌에서 언급된 투여량을 포함하며, 이들 문헌에서의 관련 내용들은 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 페미로라스트 또는 이의 염의 적합한 투여량 (유리 산으로서 계산됨)은, 따라서, 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 1,000 mg/kg(체중)의 범위이다. 보다 바람직한 범위는 경구로 제공되는 경우 일간 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다.

그러나, 페미로라스트의 적정 투여량은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있다. 예를 들면, 경구용 투여량 (유리 산으로 계산됨)은 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 1.2 g, 이를테면 약 0.5 mg 내지 약 900 mg일 수 있다. 예컨대, 일일량(daily dose)의 적정 하한은 약 1 mg, 이를테면 약 2 mg, 예를 들면 약 5 mg, 이를테면 약 10 mg이고, 더 바람직하게는 약 20 mg이며; 및 일일량의 적정 상한은 약 200 mg, 예를 들면 약 100 mg, 이를테면 약 80 mg이다. 경구용 일일량은 따라서 약 2 mg 내지 약 100 (예컨대, 약 50) mg, 이를테면 약 5 mg 내지 약 60 (예컨대, 약 40) mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 50 (예컨대, 약 30 mg)일 수 있다. 적절한 개별 투여량은 약 40 mg이거나 또는 더 바람직하게는 약 30 mg(예, 약 25 mg)일 수 있다.

임의의 경우에, 의료 종사자 또는 여타의 당업자는 개별 환자에게 가장 적절한 실제 투여량을 통례적으로 결정할 수 있을 것이다. 전술한 투여량은 평균적인 경우에 대한 예로서; 물론, 보다 높거나 또는 낮은 투여량 범위가 유익한 개별적 경우가 존재할 수 있으며, 그러한 것 역시 본 발명의 범위에 포함된다.

본원에 기술된 용도 및 방법에서, 페미로라스트 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 심혈관계 질환 및 사망, 및/또는 2형 당뇨병의 치료에 사용가능한 하나 이상의 활성 성분과 조합될 수 있다. 따라서, 그러한 환자에게 하나 이상의 상기 활성의 투여를 기반으로 한 요법을 실시할 수 (및/또는 이전에 실시함) 있는데, 이는 페미로라스트 또는 이의 염을 이용한 처치 이전에, 함께 및/또는 처치 이후에 본원에 언급된 그러한 활성 성분 하나 이상을 처방된 투여량으로 투여하는 것을 의미한다.

이러한 활성 성분으로는 트롬복산 A2 길항제, P2Y₁₂ 길항제, PPARγ 작용제, 안지오텐신 II의 형성 및/또는 작용을 저해하는 화합물, 다른 혈소판 응집 저해제, 항-당뇨병제, 지질-저하제, 보다 바람직하게는, 스타틴들을 포함한다.

용어 "트롬복산 A2 길항제"는, 생체내 및/또는 시험관내 테스트에서 실험적으로 측정할 수 있는 수준으로, (i) 트롬복산 TP 수용체의 차단, (ii) 효소 트롬복산 신타제(synthase)의 저해, 또는 (iii) (예, 선택적으로) 혈소판 사이클로옥시게나제-1의 저해 중 하나 이상에 의하여 트롬복산 A2의 작용을 저해하여, 예컨대, 혈소판 응집을 저해할 수 있는, 모든 화합물을 포괄한다.

바람직한 트롬복산 A2 길항제는 세라트로다스트(seratrodast), 보다 바람직하게는 에구알렌(egualen), 특히 오자그렐(ozagrel), 보다 구체적으로는 피코타미드(picotamide) 및 테루트로반(terutroban), 특히 아스피린/아세틸살리실릭산, 더욱 구체적으로는 라마트로반(ramatroban)이다.

용어 "P2Y₁₂ 길항제"는, 시험관내 및 생체내 테스트에서, 실험적으로 측정할 수 있는 수준으로, (예, 선택적으로) ADP의 혈소판 수용체 P2Y₁₂에의 결합을 저해하여, 혈소판 응집을 저해할 수 있는 모든 화합물을 포괄한다.

바람직한 P2Y₁₂길항제로는 프라수그렐(prasugrel), 티카그렐러(ticagrelor), 특히, 클로피도그렐(clopidogrel)을 포함한다.

용어 "PPARγ 작용제"는, 시험관내 및 생체내 테스트에서, 실험적으로 측정할 수 있는 수준으로, PPARγ(peroxisome proliferator-activated gamma receptor)에 결합하거나 및/또는 이의 기능에 영향을 줄 수 있는 모든 화합물을 포괄한다.

따라서, 바람직한 PPARγ 작용제로는, 리보글리타존(rivoglitazone), 나베글리타자르(naveglitazar), 발라글리타존(balaglitazone)을 비롯하여, 총괄적으로 티아졸리딘디온으로도 알려져 있는 화합물들이 포함되며, 더 바람직하게는, 로지글리타존(rosiglitazone), 특히, 피오글리타존(pioglitazone)이 포함된다. 언급가능한 그외 PPARγ 작용제로는, 시글리타자르(chiglitazar), 에탈로십(etalocib), 파르글리타자르(farglitazar), 로베글리타존(lobeglitazone), 네토글리타존(netoglitazone), 소델글리타자르(sodelglitazar) 뿐만 아니라, 이하의 개발 약물 코드로 문헌들에 명시된 것들을 포함한다: THR-0921 (Theracos Inc.), 더 바람직하게는, AVE-0847 및 AVE-0897 (둘다 Sanofi-Aventis), CLX-0921 (Calyx Therapeutics), CS-7017 (Daiichi Sankyo Co Ltd), DRF-11605 (Dr Reddy's Laboratories Ltd), GFT-505 (Genfit SA), GSK-376501 (GlaxoSmithKline plc), INT-131 (Amgen Inc; InteKrin Therapeutics), (LBM-642; cevoglitazar; Novartis AG), ONO-5129 (Ono Pharmaceutical Co Ltd), (PLX-204; indeglitazar; Plexxikon Inc) 및 SDX-101.

용어 "안지오텐신 II의 형성 및/또는 작용을 저해하는 화합물"은, 시험관내 및/또는 생체내 테스트에서 실험적으로 측정가능한 수준으로 안지오텐신 II의 형성 및/또는 작용을 (예, 선택적으로) 저해할 수 있는 모든 화합물을 포괄하며, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 및 레닌 저해제들이 포함되는 것으로 이해될 것이다.

용어 "안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제"는, 시험관내 및/또는 생체내 테스트에서 실험적으로 측정가능한 수준으로, 안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 전환을 (예, 선택적으로) 저해할 수 있는 모든 화합물을 포괄한다.

언급가능한 ACE 저해제로는, 아라세프릴(alacepril), 베나제프릴( benazepril), 캅토프릴(captopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 제모파트리라트(gemopatrilat), 글리코프릴(glycopril), 이드라프릴(idrapril), 일레파트릴(ilepatril), 이미다프릴(imidapril), 리벤자프릴(libenzapril), 리시노프릴(lisinopril), 마이크로기닌(microginin)-FR1, 믹산프릴(mixanpril), 모엑시프릴(moexipril), 모엑시프릴라트(moexiprilat), 모벨티프릴(moveltipril), 오마파트릴라트(omapatrilat), 프렌틸(Prentyl), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 사마파트릴라트(sampatrilat), 스피라프릴(spirapril), 시넥코르(Synecor), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril), 유티바프릴(utibapril), 조페노프릴(zofenopril) 및 자바시프릴라트(zabiciprilat)를 포함한다. 보다 바람직한 ACE 저해제는 베나제프릴, 실라자프릴, 일레파트릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 조페노프릴이며, 보다 더 바람직하게는 포시노프릴 및 트란돌라프릴이며, 보다 구체적으로는 에날라프릴, 리시노프릴 및 퀴나프릴, 특히 캅토프릴, 페린도프릴 및 라미프릴이다.

용어 "안지오텐신 수용체 차단제(ARB)"는, 당업자라면 용어 "안지오텐신 II AT1 수용체 길항제"와 거의 동의어로서 인지할 것이며, 따라서 시험관내 및/또는 생체내 테스트에서 실험적으로 측정가능한 수준으로 안지오텐신 II AT1 수용체의 활성을 (예, 선택적으로) 차단할 수 있는 모든 물질들을 포괄한다.

언급가능한 ARB로는, 아질사르탄(azilsartan), 아질사르탄 메독소밀( medoxomil), 칸데사르탄(candesartan), 칸데사르탄 실렉세텔(candesartan cilexetil), 안지오킨 디발(the angiokine Dival), 엘리사르탄(elisartan), 엘리사트란 포타슘, 에프로사르탄(eprosartan), 엠부사르탄(embusartan), 피마사르탄(fimasartan), 폰사르탄(fonsartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 밀파사르탄(milfasartan), 오메사르탄(olmesartan), 포미사르탄(pomisartan), 프라토사르탄(pratosartan), 리피사르탄(ripisartan), 사피사르탄(saprisartan), 살라라신(saralasin), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan) 및 졸라사르탄(zolasartan)을 포함한다.

용어 "레닌 저해제"는 당업자라면 시험관내 및/또는 생체내 테스트에서 실험적으로 측정가능한 수준으로 레닌-안지오텐신 시스템에서 레닌의 기능을 (예, 선택적으로) 차단할 수 있는 모든 물질을 포괄하는 것으로 이해할 것이다.

언급가능한 레닌 저해제로는, 사이클로티아조마이신(cyclothiazomycin), 알리스키렌(aliskiren), 시프로키렌(ciprokiren), 디테키렌(ditekiren), 에날키렌(enalkiren), 레미키렌(remikiren), 테르라키렌(terlakiren) 및 잔키렌(zankiren)을 포함한다. 바람직한 레닌 저해제는 알리스키렌이다.

안지오텐신 II의 형성 및/또는 작용을 저해하는 화합물로는, 또한, 다음과 같은 개발 약물 코드로 문헌에 명시된 것을 포함한다: 100240, 606A, A-65317, A-68064, A-74273, A-81282, A-81988, A-82186, AB-47, BIBR-363, BIBS-222, BIBS-39, BILA-2157BS, BL-2040, BMS-180560, BMS-181688, BMS-182657, BMS-183920, BMS-184698, BRL-36378, CGP-38560, CGP-38560a, CGP-42112-A, CGP-42112, CGP-421132-B, CGP-48369, CGP-49870, CGP-55128A, CGP-56346A, CGS-26670, CGS-26582, CGS-27025, CGS-28106, CGS-30440, CHF-1521, CI-996, CL-329167, CL-331049, CL-332877, CP-191166, CP-71362, CV-11194, CV-11974, DMP-581, DMP-811, DU-1777, DuP-167, DuP-532, E-4030, E-4177, EC-33, EK-112, EMD-56133, EMD-58265, EMD-66684, ER-32897, ER-32935, ER-32945, ES-1005, ES-305, ES-8891, EXP-408, EXP-597, EXP-6803, EXP-7711, EXP-929, EXP-970, FPL-66564, GA-0050, GA-0056, GA-0113, FK-739, FK-906, GR-137977, GR-70982, GW-660511, Hoe-720, ICI-219623, ICI-D-6888, ICI-D-8731, JT-2724, KR-30988, KRH-594, KRI-1314, KT3-866, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159093, L-159689, L-159874, L-159894, L-159913, L-161177, L-161290, L-161816, L-162223, L-162234, L-162313, L-162389, L-162393, L-162441, L-162537, L-162620, L-163007, L-163017, L-163579, L-163958, L-363564, L-746072, LCY-018, LR-B-057, LY-285434, LY-301875, LY-315996, MDL-102353, MDL-27088, MDL-27467A, ME-3221, MK-8141, MK-996, PD-123177, PD-123319, PD-132002, PD-134672, PS-433540, RB-106, RS-66252, RU-64276, RU-65868, RWJ-38970, RWJ-46458, RWJ-47639, RXP-407, S-2864, S-5590, SB-203220, SC-50560, SC-51316, SC-51895, SC-52458, SC-54629, SC-565254, Sch-47896, Sch-54470, SK-1080, SKF-107328, SL-910102, SQ-30774, SQ-31844, SQ-33800, SR-43845, TA-606, TH-142177, U-97018, UK-63831, UK-77568, UK-79942, UP-275-22, WAY-121604, WAY-126227, VNP-489, XH-148, XR-510, YM-21095, YM-26365, YM-31472, YM-358 및 ZD-7155.

언급가능한 기타 혈소판 응집 저해제로는, 아스피린/아세틸살리실산의 산화 질소-공여 유도체(nitric oxide-donating derivative)(예, NCX-4016, NicOx S.A.)를 포함하며, 더 바람직하게는, 아나그렐라이드(anagrelide), 아르카트로반(argatroban), 베라프로스트(beraprost), 칸그레로르(cangrelor), 실로스타졸(cilostazol), 디피리다몰(dipyridamole), 리마프로스트(limaprost), 파로그레릴(parogrelil), 프로카인아마이드, 사르포그렐레이트(sarpogrelate) (예, 사르포그렐레이트 하이드로클로라이드), 티클로피딘(ticlopidine), 티로피반(tirofiban) 및 트리플루살(triflusal) 뿐만 아니라 아래 개발 약물 코드로 문헌에 명시된 것을 포함한다: DA-697b (국제특허출원 WO 2007/032498 참조; Daiichi Seiyaku Co Ltd), DG-041 (deCODE Genetics Inc), K-134 (CAS RN 189362-06-9), PL-2200 (CAS RN 50-78-2), PRT-60128 (Portola Pharmaceuticals Inc), SH-529 (일로프로스트(iloprost)/베타-사이클로덱스트린 클라트레이트(clathrate); Bayer Schering Pharma AG) 및 YY-280 (티클로피딘 및 EGb-761의 조합 요법 (타나민(tanamin); 은행 추출물(Ginkgo biloba extract); Yuyu Inc.)).

지질-저하제(Lipid-lowering drug)로는, 레진(예, 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레세벨람(colesevelam), 콜레스티폴(colestipol) 또는 담즙산에 결합하여 간에서 담즙산이 더 많이 생산되게 함으로써 프로세스에서의 콜레스테롤의 사용을 증가시키게 작용하는 임의의 기타 약물); B-비타민 니아신, 피브레이트(fibrate)(예, 베자피브레이트(bezafibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil) 및 페노피브레이트(fenofibrate)), 또는 트리글리세라이드 수준을 저하시키거나, LDL 수준을 낮추거나 및/또는 HDL 수준을 놓일 수 있는 임의의 그외 약물; 및 에제티밉(ezetimibe), 또는 장에서의 콜레스테롤 흡수를 저해함으로써 작용하는 임의의 기타 약물을 포함한다.

용어 "스타틴"은, HMG-CoA 리덕타제에 대한 모든 저해제를 포함하며, 플루바스타틴(fluvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 글렌바스타틴(glenvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 메바스타틴(mevastatin), 베르바스타틴(bervastatin), 달바스타틴dalvastatin() 및 아토르바스타틴(atorvastatin)이 포함된다.

언급가능한 그외 스타틴으로는, 액시테메이트(Acitemate), 벤플루오렉스(benfluorex), 클레스틴(Clestin), 콜레스톨론(colestolone), 디하이드로메비놀린(dihydromevinolin), 메글루톨(meglutol), 라우소놀(rawsonol) 뿐만 아니라 아래 코드명의 화합물을 포함한다: ATI-16000, BAY-10-2987, BAY-x-2678, BB-476, BIO-002, BIO-003, BIO-2, BMS-180431, CP-83101, DMP-565, FR-901512, GR-95030, HBS-107, KS-01-019, L-659699, L-669262, NR-300, P-882222, PTX-023595, RP 61969, S-2468, SC-32561, sc-45355, SDZ-265859, SQ-33600, U-20685 및 NO-증강/방출 스타틴, 이를테면 NCX-6550 (니트로프라바스타틴) 및 NCX-6560 (니트로아토르바스타틴).

보다 바람직한 스타틴은, 피타바스타틴(예, Livalo^®, Pitava^®), 플루바스타틴(예, Lescol^®), 심바스타틴(예, Zocor^®, Lipex^®), 로바스타틴(예, Mevacor^®, Altocor^®), 로수바스타틴(예, Crestor^®), 프라바스타틴(예, Pravachol^®, Selektine^®, Lipostat^®) 및 아토르바스타틴(예, Lipitor^®, Torvast^®)이다. 특히 바람직한 스타틴은 심바스타틴이고, 보다 구체적으로는 아토르바스타틴, 특히 로수바스타틴이다.

심혈관계 질환 및 사망을 치료하는데 사용가능한 그외 활성 성분에 대한 언급가능한 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 페미로라스트에 대한 후술하는 내용에 따라 만들 수 있다.

언급가능한 피코타미드의 염으로는, 하이드로클로라이드, 바이설페이트, 말리에이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 언급가능한 오자그렐, 테루트로반, 에구알렌 및 아스피린의 염으로는 리튬, 소듐 및 포타슘 염 등의 알칼리 금속 염을 포함한다. 오자그렐과 에구알렌의 바람직한 염은 소듐 염이다.

클로피도그렐의 바람직한 염으로는 바이설페이트 염이 있으나, 다른 염들도 언급될 수 있으며, 또한 언급가능한 티카그렐러의 염으로는 하이드로클로라이드, 바이설페이트, 말리에이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 언급가능한 프라수그렐의 바람직한 염으로는 하이드로클로라이드 염이 있으며, 언급가능한 다른 염으로는 바이설페이트, 말리에이트 및 토실레이트 염이 있다.

언급가능한 피오글리타존의 바람직한 염으로는 하이드로클로라이드 염이 있으며, 언급가능한 기타 염으로는 바이설페이트, 말리에이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 언급가능한 로지글리타존의 바람직한 예로는 말리에이트 염이 있으며, 언가능한 다른 염으로는 하이드로클로라이드, 바이설페이트 및 토실레이트 염이 있다. 언급가능한 리보글리타존의 염으로는 하이드로클로라이드, 바이설페이트, 말리에이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 나베글리타자의 바람직한 염으로는 소듐 염이 있으나, 언급가능한 그외 염으로는 리튬 및 포타슘 염이 있다. 언급가능한 발라글리타존의 바람직한 염은 소듐, 포타슘 및 칼슘 염이다.

안지오텐신 II의 형성 및/또는 작용을 저해하는 화합물의 바람직한 염으로는, 예컨대, 하이드로클로라이드, 바이설페이트, 말리에이트, 메실레이트, 토실레이트, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘, 또는 알칼리 금속염, 예컨대 소듐 및 포타슘 염을 포함한다. 상기한 염은, 페린도프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 이르베사르탄, 올메사르탄, 트란돌라프릴, 텔미사르탄, 베나제프릴, 실라자프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 에프로사르탄 및 피마사르탄을 비롯한 화합물의 통상적인 기법으로 제조할 수 있다. 하이드로클로라이드, 바이설페이트, 말리에이트, 메실레이트 및 토실레이트 염은 라미프릴 및 알리스키렌과 같은 화합물의 경우에 바람직하다. 알칼리 토금속, 보다 구체적으로는 알칼리 금속염은, 칸데사르탄, 발사르탄, 캅토프릴, 로사르탄, 특히, 포시포프릴과 같은 화합물에 대해 바람직하며, 이들의 바람직한 염으로는 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 특히, 소듐 염을 포함한다. 언급가능한 베나제프릴 및 모엑시프릴의 바람직한 염으로는 하이드로클로라이드 염을 포함하며, 언급가능한 다른 염으로는 바이설페이트, 말리에이트, 메실레이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 언급가능한 에프로사르탄의 바람직한 염은 메실레이트 염이며, 언급가능한 다른 염으로는 하이드로클로라이드, 바이설페이트, 말리에이트 및 토실레이트 염을 포함한다.

스타틴의 바람직한 염은 소듐, 포타슘 및 칼슘염이며, 예컨대 피타바스타틴 칼슘, 플루바스타틴 소듐, 프라바스타틴소듐, 로수바스타틴 칼슘 및 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다.

심혈관계 장애 (또는 경우에 따라서는 당뇨병 장애), 특히 심혈관계 질환 및 사망, 및/또는 2형 당뇨병의 치료에 유용한 다른 활성 성분의 적절한 투여량은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있으며, 의학 문헌, 예컨대 Martindale - The Complete Drug Reference (35^th Edition) 및 참조 문헌에 관심 대상 약물에 대하여 열거된 것들을 포함하며, 이들 문헌들의 관련 내용들은 원용에 본 명세서에 모두 포함된다.

용어 "약"이 본원에서 예컨대 함량(예, 혈장 CRP 수준 및 활성 성분의 투여량)의 맥락으로 사용된 모든 경우에, 이러한 변수는 대략치이며, 본원에 명시된 수치에서 ± 10%, 예컨대 ± 5% 및 바람직하게는 ± 2% (예, ± 1%)의 범위일 수 있는 것으로 이해될 것이다.

본원에 기술된 용도/방법은, SLGI의 치료시, 이러한 치료에서의 사용에 대해 종래에 알려져 있는 유사한 방법 (치료제)에 비해, 의사 및/또는 환자에게 보다 편리하거나, 더욱 유효하거나, 독성이 보다 낮거나, 활성 범위가 더 넓거나, 더욱 강력하거나, 부작용이 보다 낮거나 또는 다른 유용한 약물학적 성질을 가질 수 있는, 이점을 가질 수 있다.

본 발명은 아래 실시예를 들어 설명되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
도 1은 SLGI인 건강한 지원자 4명을 대상으로 페미로라스트 포타슘 처리 전과 5일간 처리 후의 혈장 CRP 수치를 도시한 것이다. 점선은 CRP 혈장의 컷-포인트 0.9 mg/L을 표시한다.
도 2는 페미로라스트 포타슘을 처리하는 14일간의 심혈관계 질환을 가진 환자에서의 혈장 CRP 수준을 나타낸 것이다.

실시예 1

페미로라스트의 경구 처리에 의한 SLGI의 감소

본 실험은 스웨덴 의약청으로부터 승인을 받아 스웨덴 린셰핑에 위치한 베르젤리우스 임상 연구 센터 AB에서 수행하였다.

본 실험의 목적은 페미로라스트의 경구 투여시(후술되는 바와 같이 10, 30 또는 50 mg b.i.d.임) 약동학적 특성, 안정성 및 허용성을 확인하기 위한 것이었다. 간략하게, 그 결과, 페미로라스트는 허용성이 양호하였고, 흡수가 비교적 신속하게 이루어졌으며, AUC 및 Cmax가 용량에 따라 비례하는 양상으로 증가하였다. 안전성 관점에서 실험값, 바이탈 사인 또는 ECG에서의 임상적으로 중요한 사항은 관찰되지 않았다. 그러나, 페미로라스트는 놀랍게도 hsCRP 수치가 > 0.9 mg/L인 환자(즉, 전술한 바와 같이 SLGI인 환자)의 혈장 CRP 수준을 떨어뜨리는 것으로 확인되었다.

혈장 CRP는, Beckman Coulter 사의 UniCel DxC 800 장치에서 고민감성 CRP 분석(근적외선 입자 면역분석 속도 분석법에 기초함)으로 측정하였다(스웨덴 스톡홀름에 위치한 카롤린스카 대학 연구소의 임상화학 분과에서 분석을 수행함). Phadia 사의 ImmunoCAP 250 장치에서 ImmunoCAP Tryptase Fluoro-Immuno-Enzymatic Assay으로 혈장 트립타제를 측정함으로써, 비만 세포의 활성 수준을 정하였다(스웨덴 스톡홀름에 위치한 카롤린스카 대학 연구소의 임상면역 및 수혈 의학과에서 분석을 수행함).

혈장 분석을 위한 채혈은 1차 페미로라스트 투여 직전(CRP 및 트립타제)과 마지막 투약 후 2시간(트립타제) 또는 4시간(CRP) 경과시에 실시하였다(마지막 투약 후 샘플 채집하는 동안에는 페미로라스트의 혈장 수준은 기본적으로 안정적으로 유지됨).

알레르기가 없는 건강한 지원자 17명(모두 남성, 연령 18-45, 평균 연령 25세)에게 페미로라스트 포타슘(일본 Taiyo Pharmaceutical Industry Co., Ltd사에서 구입한 10 mg Ulgixal 정제)을 10　mg (n=6), 30 mg (n=5) 또는 50 mg (n=6)으로 경구 투여하였다. 1일 오전에 각 개체에게 페미로라스트 1차 투약을 실시하였다. 2-4일간 각 개체에게 오전에 1번, 그리고 저녁에 1번, 1일 투약 간격 12시간으로 투약하였다. 페미로라스트의 마지막(8차) 투약은 5일 오전에 실시하였다. 코 막힘 완화제나 파라세타몰을 가끔 사용하는 것을 제외하고는, 개체들에게는 실험하는 동안에 다른 약물이나, 알코올 또는 니코틴을 사용하지 않도록 지시하였다.

개체 17명 중 4명은 페미로라스트 처리 전의 혈장 CRP 수치가 > 0.9 mg/L이었다 (즉, 전술한 바에 따라, 이 수치 보다 높은 경우는 SLGI임을 의미하며, 심혈관계 증상이 발병할 위험성이 높은 것으로 확인됨, Ridker et al, N. Engl. J. Med., 352, 20 (2005)을 참조함).

이들 개체 4명에서, 페미로라스트(10 mg(1명), 30 mg(1명), 또는 50 mg(2명))가 CRP 수준을 상당히 떨어뜨렸다(도 1 참조). 이들 4명의 평균 CRP 수준은 처리 전 1.8 mg/L에서 처리 종료 시점에 1.1 mg/L로 현저하게 낮아졌다 (p<0.05). CRP 수준이 < 0.9 mg/L로 베이스라인 수준을 나타낸 나머지 개체들의 경우, 평균 CRP 수준은 처리 전 0.32 mg/L이었고, 페미로라스트 처리 종료 시점에는 0.38 mg/L이었다 (n=13).

혈장 트립타제 수준(비만 세포의 활성도를 반영함)이 CRP 수준과 관련있는지를 보기 위해, 페미로라스트 처리 전과 후에 트립타제 수준도 분석하였다. 트립타제 수준은 1.8 - 14 ㎍/L 였으며, 혈장 CRP와 트립타제 사이에는 파지티브 또는 네거티브 상관성 경향은 없었다 (상관 계수 0.001). 혈장 CRP가 > 0.9 mg/L인 SLGI를 가지고 있는 4명의 개체의 경우, 페미로라스트는 SLGI을 낮추었지만, 페미로라스트 처리가 트립타제 수준을 떨어뜨리진 않았으며, 즉 평균 혈장 트립타제 수준은 페미로라스트 처리 전과 후에 모두 4.8 ㎍/L이었다. 이는, 페미로라스트의 SLGI 저해 효과가 비만 세포의 저해와는 무관함을 시사한다. ((전술한 선행 기술의 내용에 추가하여) 이러한 2가지 관찰 결과들은 비만 세포가 SLGI의 오리진에 참여하지 않는다는 추가적인 증거를 제공한다.)

실시예 2

심혈관계 질환자에서의 페미로라스트 경구 처리에 의한 SLGI의 감소

본 실험의 목적은 심혈관계 질환자에서, 보다 구체적으로는 관상동맥 질환(CAD)을 앓고 있는 환자에서, 혈장 C-반응성 단백질(CRP) 수준에 대한 페미로라스트의 효과를 평가하기 위한 것이었다. 본 실험은 스웨덴 의약청으로부터 승인을 받아 스웨덴 린셰핑에 위치한 베르젤리우스 임상 연구 센터 AB(클리닉)에서 수행하였다.

혈장 CRP는 상기 실시예 1에서 언급한 고민감성 CRP(hsCRP) 분석으로 측정하였다.

AD 환자(아래 참조)에게 페미로라스트 포타슘(일본 Taiyo Pharmaceutical Industry Co., Ltd사에서 구입한 10 mg Ulgixal 정제) 30　mg 을 2주간 1일 2회씩 투여하였다. 1일 오전에 클리닉에서 1차 투약(3 x 10 mg)을 실시하고, 1일 저녁에 집에서 2차 투약을 수행하였고, 2일에서 14일간 집에서 3 x 10 mg으로 1일 2회 투약하였다. 마지막 투약은 14일 저녁에 집에서 실시하였다. 혈장 CRP 분석을 위한 채혈은 1일 1차 페미로라스트 투여 직전, 8일 오전(페미로라스트 오전 투약을 실시한 후) 및 15일 오전에 실시하였다.

CAD 환자는 신장 188 cm에 체중 103 kg인 63세 백인 남성이었다. 이 환자는 2006년 부터 고혈압으로 인해 에날라프릴 20 mg QD을 (매일 1회) 복용해왔다. 2009년에 심근 경색이 발병하여, 심바스타틴 40 mg QD, 아세틸살리실산 75 mg QD 및 메토프롤롤 100 mg QD를 복용하기 시작하였다(이들 3가지 약물 모두 2009년 6월부터 복용함). 2010년 1월 부터는 펠로디핀 5 mg QD도 복용하였다. 이 환자는, 페미로라스트로 2주간 치료받는 동안에도 상기한 약물들을 계속 복용하였다. 실험 돌입 시점에 환자는 일반적인 건강 검사와 ECG를 받았다.

1일에(페미로라스트 1차 투약 전), 환자의 CRP 수준은 6.4 mg/L이었다. 페미로라스트 처리 8일째, CRP 수준을 4.0 mg/L로 낮아졌고, 15일 오전에는 CRP 수준이 1.8 mg/L로 떨어졌다 (도 2 참조).

이 환자에서는 실험하는 동안에 어떠한 부작용도 나타나지 않았다.

Claims

저등급의 전신성 염증(systemic low-grade inflammation)을 치료하는데 이용하기 위한, 페미로라스트(pemirolast) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
저등급의 전신성 염증의 치료 약제를 제조하기 위한, 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
저등급의 전신성 염증에 대한 치료가 필요한 환자에게 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 저등급의 전신성 염증의 치료 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 저등급의 전신성 염증은 혈장 C-반응성 단백질의 수준이 약 0.9 mg/L 보다 높은 것을 특징으로 하는 화합물, 용도 또는 방법.
페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 C-반응성 단백질의 수준을 낮추는 방법.
심혈관계 질환 및/또는 사망 위험성을 낮추는 방법으로서,
(a) 환자에서 혈장 C-반응성 단백질의 수준을 측정하는 단계;
(b) 혈장 C-반응성 단백질의 수준이 약 0.9 mg/L 보다 높은지를 확인하는 단계;
(c) 혈장 C-반응성 단백질의 수준이 약 0.9 mg/L 보다 높은 경우, 환자에게 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 일정 기간 동안 적량으로 투여하여, 혈장 C-반응성 단백질의 수준을 낮추는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 및/또는 사망 위험성을 낮추는 방법.
2형 당뇨병의 발병 위험성을 낮추는 방법으로서,
(a) 환자에서 혈장 C-반응성 단백질의 수준을 측정하는 단계;
(b) 혈장 C-반응성 단백질의 수준이 약 0.9 mg/L 보다 높은지를 확인하는 단계;
(c) 혈장 C-반응성 단백질의 수준이 약 0.9 mg/L 보다 높은 경우, 환자에게 페미로라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 일정 기간 동안 적량으로 투여하여, 혈장 C-반응성 단백질의 수준을 낮추는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 2형 당뇨병의 발병 위험성을 낮추는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 상기 환자가 알레르기 질환자 및/또는 천식 질환자가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 환자가 고혈압 환자이거나, 흡연자이거나, 과거 흡연자였거나, 당뇨병 환자이거나, 대사 증후군 환자이거나, 및/또는 25보다 높은 체질량 지수(body mass index)를 가지고 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 상기 환자가 트롬복산 A2 길항제, P2Y₁₂ 길항제, PPARγ 작용제, 안지오텐신 II의 형성 및/또는 작용을 저해하는 화합물, 혈소판의 응집 저해제 및 스타틴(statin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분의 투여를 포함하는 요법을 진행 중인 것을 특징으로 하는 화합물, 용도 또는 방법.
제10항에 있어서, 상기 활성 성분이 스타틴인 것을 특징으로 하는 화합물, 용도 또는 방법.
제11항에 있어서, 상기 활성 성분이 아토르바스타틴(atorvastatin) 또는 로수바스타틴(rosuvastatin)인 것을 특징으로 하는 화합물, 용도 또는 방법.
제10항에 있어서, 상기 활성 성분이 아스피린/아세틸살리실산, 에구알렌(egualen), 오자그렐(ozagrel), 피코타미드(picotamide), 테루트로반(terutroban), 세라트로다스트(seratrodast), 라마트로반(ramatroban), 프라수그렐(prasugrel), 티카그렐러(ticagrelor), 클로피도그렐(clopidogrel), 리보글리타존(rivoglitazone), 나베글리타자르(naveglitazar), 발라글리타존(balaglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 캅토프릴(captopril), 페린도프릴(perindopril), 라미프릴(ramipril), 칸데사르탄(candesartan), 로사르탄(losartan), 발사르탄(valsartan) 또는 알리스키렌(aliskiren)인 것을 특징으로 하는 화합물, 용도 또는 방법.