TW202110449A - 心縮功能障礙之治療 - Google Patents

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Abstract

本文提供用於治療心縮功能障礙、例如具有減小的射血分數之心臟衰竭之方法、用途及組合物。

Description

心縮功能障礙之治療
本揭示案提供治療有需要之患者之心縮功能障礙之方法，其包括以10-350 mg之總日量向患者經口投與化合物I，其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
Figure 02_image003
(I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽。
心臟衰竭(HF)係全球流行病，其影響全世界約26百萬人。其係全球增長最快之心血管疾患，其發病率、死亡率及健康照護系統之成本負擔非常高(Ponikowski等人，ESC Heart Fail .(2014) 1(1):4-25；Savarese及Lund,Card Fail Rev . (2017) 3(1):7-11)。HF係65歲以上患者住院之最常見病因(Ponikowski,見上文 ；Savarese及Lund,見上文 ；及Shah等人，J Am Coll Cardiol .(2017) 70(20):2476-86)。HF住院後之五年死亡率為約42%，與許多癌症相當(Benjamin等人，Circulation (2019) 139:e56-e528)。
心臟衰竭係其中患者之心臟不能向身體提供足夠的血流供應來滿足身體之代謝需要之臨床症候群。對於一些患有心臟衰竭之患者，心臟很難泵出足夠之血液來支持身體之其他器官。其他患者可能具有心肌自身之硬化及僵化，此阻斷或減少至心臟之血流。該兩種疾患導致身體血液循環不足及肺充血。心臟衰竭可侵襲心臟之右側或左側，或同時侵襲兩側。其可為急性(短期)或慢性(持續)疾患。當體液在身體各個部位積聚時，心臟衰竭可稱為充血性心臟衰竭。心臟衰竭之症狀包括(但不限於)過度疲勞、突然增重、食慾不振、持續咳嗽、不規則脈搏、胸部不適、心絞痛、心悸、水腫(例如，肺、臂、腿、踝、臉、手或腹部腫脹)、呼吸短促(呼吸困難)、頸靜脈突出及運動耐力或能力降低。
由心臟泵出之血液之體積通常由以下確定：(a)心肌之收縮(即心臟擠壓之程度或其心縮功能)及(b)心室之充盈(即心臟放鬆及充滿血液之程度或其舒張功能)。使用射血分數來評價心臟之泵送功能；其代表每次心跳自左心室泵出之血液之百分比(主泵出室)。正常或保留的射血分數大於或等於50%。若心臟之心縮功能受損使得心臟展示顯著之射血分數減小(即射血分數＜50%)，則此疾患稱為射血分數減小之心臟衰竭(HFrEF)。射血分數＜ 40%之HFrEF係經典HFrEF，而根據2013年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會指南(2013 American College of Cardiology Foundation / American Heart Association guidelines) (Yancy等人，Circulation (2013) 128:e240-327)及2019年ACC專家對心臟衰竭住院患者之風險評價、管控及臨床軌跡之共識決策路徑(2019 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Risk Assessment, Management, and Clinical Trajectory of Patients Hospitalized With Heart Failure) (Hollenberg等人，J Am Coll Cardiol (2019) 74:1966-2011)，射血分數為41%-49%之HFrEF分類為具有中間範圍射血分數之心臟衰竭(HFmrEF)。心肌衰弱(低射血分數)具有許多原因，包括缺血/梗塞、高血壓、心臟瓣膜缺陷、基因突變、感染及毒素/藥物暴露。
舒張功能障礙可能導致HFrEF患者之發病率。若心臟正常泵出但因太僵硬而無法適當充盈，則此疾患稱為具有保留的射血分數之心臟衰竭(HFpEF)。歷史上，HFpEF稱為舒張性心臟衰竭；然而，最新研究表明更複雜且異質之病理生理學。HFpEF患者展現心縮性能之微弱或輕度異常，此在運動期間變得更加明顯。心室舒張及心縮儲備量異常、變時性功能不全、心室組織僵化、心房功能障礙、肺部高血壓、血管舒張受損及內皮功能障礙皆與此相關。通常，該等異常僅在循環系統緊張時被注意到。
僅在美國，有約2.6百萬個HFrEF患者，對應於美國HF群體之約40% (Bloom等人，Nat Rev Dis Primers .(2017) 3:17058)。HFrEF可自缺血性來源(主要歸因於冠狀動脈疾病)或非缺血性來源(歸因於非冠狀原因引起之心肌病)發展而來。冠狀動脈疾病(冠心病)係其中存在冠狀動脈通道狹窄之疾病；嚴重時，狹窄會導致心肌供血不足，並可能導致心肌細胞死亡(梗塞)。非缺血性HFrEF有時稱為擴張性心肌病(DCM)。儘管如此命名，但可在非缺血性HFrEF患者及缺血性HFrEF患者中發現擴張(擴大)的心室。此後，DCM係指非缺血性HFrEF。若不能發現可鑒別的病因，則可將DCM指配為遺傳性DCM或「特發性」 DCM之臨床診斷。30多種基因(包括肌節基因)中之突變擾亂了一系列心肌蛋白，產生DCM表型。與DCM之一些遺傳聯繫在Hershberger等人，Nature Reviews (2013) 10(9):531-47及Rosenbaum等人，Nat Rev Cardiol. (2020) 17(5):286-97中有論述。
HFrEF之現代醫學療法集中於使用腎素-血管緊縮素-醛固酮系統之調節劑、β-腎上腺素阻斷劑、利尿劑及血管活性肽BNP (腦利鈉肽)調節劑抵消神經激素活化之效應。儘管該等藥物減輕了一些不適應性後果並改良了臨床結果，但皆無法解決心肌功能障礙之潛在原因路徑。
在臨床實踐中使用若干強心劑藉由增加細胞內鈣或環腺苷單磷酸(增加心肌氧需求之機制)來增強心臟收縮力。其使用出於症狀緩解之目的限於患有難治性或終末期心臟衰竭之患者之短期或終極療法，此乃因使用該等藥物之長期研究已展示因心律不整及缺血引起之增加的死亡率。然而，該等藥物確實改良了血液動力學及症狀，此表明增加收縮力且無心律不整或缺血易感性之劑具有潛在臨床益處。
目前並無批准之藉由直接靶向收縮器官來治療心臟衰竭之療法。業內亟需用於心縮性心臟衰竭之新的安全有效的治療。
在一些實施例中，患者患有選自由以下組成之群之症候群或病症：心臟衰竭(包括但不限於具有減小的射血分數之心臟衰竭(HFrEF)、具有保留的射血分數之心臟衰竭(HFpEF)、充血性心臟衰竭及舒張性心臟衰竭(具有減小的心縮儲備量))；心肌病(包括但不限於缺血性心肌病、擴張性心肌病、梗塞後心肌病、病毒性心肌病、毒性心肌病(包括但不限於蒽環抗癌療法後)、代謝性心肌病(包括但不限於與酶替代療法結合)、浸潤性心肌病(包括但不限於類澱粉變性)及糖尿病性心肌病)；心因性休克；受益於心臟手術後之強心支持之疾患(例如，因旁路心血管手術引起之心室功能障礙)；心肌炎(包括但不限於病毒性心肌炎)；動脈粥樣硬化；繼發性醛固酮過多症；心肌梗塞；瓣膜病(包括但不限於二尖瓣回流及主動脈狹窄)；全身性高血壓；肺部高血壓(即肺動脈高血壓)；有害血管重塑；肺部水腫；及呼吸衰竭。在某些實施例中，症候群或病症可為慢性及/或穩定的。
在一些實施例中，患者具有心臟衰竭及II-IV類NYHA中任一者之診斷。在某些實施例中，患者患有症狀性心臟衰竭。在一些實施例中，患者患有急性心臟衰竭。
本揭示案亦提供治療有需要之患者之具有減小的射血分數之心臟衰竭(HFrEF)之方法，其包括以10-350 mg之總日量向患者經口投與化合物I。患有HFrEF之患者展現＜50%之射血分數。射血分數＜ 40%之HFrEF係經典HFrEF，而射血分數為41%-49%之HFrEF分類為具有中間範圍射血分數之心臟衰竭(HFmrEF)。在一些實施例中，患有HFrEF之患者亦展現二尖瓣回流。在一些實施例中，HFrEF係缺血性HFrEF。在一些實施例中，HFrEF係擴張性心肌病(DCM)；視情況地，患者具有DCM之遺傳傾向或遺傳性DCM (其可由與心臟功能相關之基因之致病性或可能致病性變異體(包括但不限於MYH7或肌聯蛋白突變)引起)。
在一些實施例中，患者具有小於50%之左心室射血分數(LVEF)。在某些實施例中，患者具有小於40%、小於35%、小於30%、介於15%-35%之間、介於15%-40%之間(例如，介於15%-39%之間)、介於15%-49%之間、介於20%-45%之間、介於40%-49%之間或介於41%-49%之間之LVEF。
在一些實施例中，患者具有升高之NT-proBNP水準。在某些實施例中，患者具有大於400 pg/mL之NT-proBNP水準。
在一些實施例中，患者不具以下中之任一者或組合： a)  當前心絞痛； b)  最近(＜ 90天)急性冠狀動脈症候群診斷； c)  在先前3個月內之冠狀動脈血運重建(經皮冠狀動脈介入[PCI]或冠狀動脈旁路移植[CABG])；及 d)  未矯正之嚴重瓣膜病。
在一些實施例中，治療產生以下中之任一者或組合： a)  降低之心血管死亡率之風險； b)  降低之心血管相關住院之風險(包括但不限於心臟衰竭惡化)； c)  改良之運動能力； d)  患者之NYHA分類之改良； e)  臨床惡化之延遲；及 f)  心血管相關症狀之嚴重程度之減輕。
在一些實施例中，運動能力改良為＞3 mL/kg/min之峰值VO2 (pVO2 )改良。在一些實施例中，治療結果包括NYHA類別之改良(例如，自IV類至III類、自III類至II類、II類至I類或自I類至無心臟衰竭)及如藉由pVO2 所量測之運動能力之改良(例如，其中pVO2 改良為＞1.5 mL/kg/min改良)或如藉由加速度測定法所量測之活動之改良。心血管相關症狀可包括例如過度疲勞、突然增重、食慾不振、持續咳嗽、不規則脈搏、胸部不適、心絞痛、心悸、水腫(例如肺、臂、腿、踝、臉、手或腹部之腫脹)、呼吸短促(呼吸困難)、頸靜脈突出、運動耐力或能力降低及其任一組合。
在一些實施例中，治療方法可降低患有慢性心臟衰竭(II-IV類NYHA)及減小的射血分數之患者之心血管死亡及因心臟衰竭住院之風險。
在一些實施例中，本治療方法降低患有穩定的症狀性慢性HFrEF之患者因心臟衰竭惡化住院之風險。
在一些實施例中，在患有心縮性心臟衰竭之患者中，治療改良存活率，延長因心臟衰竭住院之時間且改良患者報告之功能狀態。
在一些實施例中，本治療方法增加左心室射血分數且改良心臟衰竭症狀，如藉由改良的運動能力及減少的心臟衰竭相關住院及緊急照護所證實。
亦涵蓋上述治療結果之任一組合。
在一些實施例中，以10-175 mg BID (例如10-75 mg或25-75 mg BID，例如10 mg BID、25 mg BID、50 mg BID或75 mg BID)、25-325 mg QD (例如75-125 mg QD)或25-350 mg QD向患者投與化合物I。在一些實施例中，化合物I係由患者隨食物一起或在進食約兩小時內、一小時內或30分鐘內攝取。在一些實施例中，化合物I係以具有直徑大於15 μm或介於15-25 μm之間之平均粒度的固體形式提供。在一些實施例中，QD給藥大於200 mg。
在一些實施例中，向患者投與具有直徑小於10 μm之平均粒度之固體形式之化合物I。在某些實施例中，平均粒度係直徑介於1-10 μm之間或直徑介於1-5μm之間。
在一些實施例中，患者 a)  投與50-250 mg之負荷劑量；且 b)  在此後約10-12小時繼續進行BID或QD維持給藥方案。在某些實施例中，BID維持給藥方案係10-75 mg BID (例如10 mg BID、25 mg BID、50 mg BID或75 mg BID)且QD維持給藥方案係75-125 mg QD。
在一些實施例中，投與患者之化合物I劑量產生1000至8000 ng/mL、例如＜2000 ng/mL、1000-4000 ng/mL、＞2000 ng/mL、2000-3500 ng/mL、2000-4000 ng/mL或＞3500 ng/mL之化合物I血漿濃度。
在一些實施例中，患者患有右心室心臟衰竭。在某些實施例中，患者患有肺部高血壓(即肺動脈高血壓)。在一些實施例中，患者患有左心室心臟衰竭。
在一些實施例中，向患者投與化合物I引起患者左心室功能之改良。改良的左心室功能之參數可選自例如如藉由增加的射血分數、增加的短縮分率、增加的心搏出量、增加的心臟輸出、整體縱向或圓周應變之改良及/或減小的左心室心縮末期及/或舒張末期內徑指示之改良的心臟收縮力。
在一些實施例中，向患者投與化合物I可產生如藉由峰值VO2 量測之改良的患者功能或運動能力(例如＞1.5或3 mL/kg/min之改良)、呼吸困難之減輕、NYHA類別之改良及/或6分鐘步行測試或活動之改良(如藉由加速度測定法所測定)。在某些實施例中，向患者投與化合物I產生NYHA類別之改良及運動能力之改良(例如＞1.5 mL/kg/min)。
在一些實施例中，向患者進一步投與用於改良患者之心血管疾患之另一藥物。該另一藥物可為例如β阻斷劑、利尿劑(例如環利尿劑)、血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑、醛固酮拮抗劑、鈣通道阻斷劑、血管緊縮素II受體阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑(例如螺內酯)、ARNI、RAAS抑制劑、sGC活化劑或調節劑(例如威利西胍(vericiguat))或抗心律不整藥物。在特定實施例中，該另一藥物係ARNI，例如沙庫巴曲(sacubitril)/纈沙坦(valsartan)或SGLT2抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin))。
在一些實施例中，若患者經歷頭痛，則向患者進一步投與止痛藥。
在一些實施例中，監測患者之NT-proBNP水準、竇性心搏過速、心室性心搏過速或心悸。
本揭示案亦提供治療有需要之患者之心縮功能障礙(例如HFrEF)之套組，其包含呈用於經口投與之錠劑或膠囊形式之化合物I，其中每一錠劑或膠囊可含有5 mg、25 mg、50 mg、75 mg或100 mg化合物I，且其中套組視情況地包括負荷劑量錠劑或膠囊。在一些實施例中，套組用於根據本文所述之方法治療患者。
本揭示案亦提供用於治療有需要之患者之心縮功能障礙(例如HFrEF)之化合物I，其中化合物I係以25-350 mg之總日量經口投與。在一些實施例中，治療係根據本文所述之方法進行。
本揭示案亦提供化合物I用於製造用來治療有需要之患者之心縮功能障礙(例如HFrEF)之藥物的用途，其中該藥物用於以25-350 mg之總日量經口投與化合物I。在一些實施例中，藥物用於根據本文所述之方法治療患者。
本揭示案亦提供包含治療有需要之患者之心縮功能障礙(例如HFrEF)之化合物I之組合物，其中該組合物用於以25-350 mg之總日量經口投與化合物I。在一些實施例中，組合物用於根據本文所述之方法治療患者。
本揭示案亦提供治療有需要之患者之心縮功能障礙(例如HFrEF)之藥物，其包含呈經口投與之錠劑或膠囊形式之化合物I，其中每一錠劑或膠囊包含5 mg、25 mg、50 mg、75 mg或100 mg之化合物I。在一些實施例中，藥物用於根據本文所述之方法治療患者。
本發明之其他特徵、目標及優點在以下詳細描述中顯而易見。然而，應理解，儘管詳細描述指示本發明之實施例及態樣，但其僅以說明方式給出而不具有限制性。熟習此項技術者根據詳細描述將明了本發明範圍內之各種變化及修改。
本申請案主張於2019年5月19日提出申請之美國臨時專利申請案62/849,936及於2019年5月24日提出申請之美國臨時專利申請案62/852,739的優先權。該等優先權申請案之揭示案之皆以引用方式整體併入本文中。
本揭示案提供關於用小分子化合物化合物I治療心縮功能障礙(心臟之心縮功能受損；例如心縮性心臟衰竭)之方法、用途及組合物。已發現治療方案係安全且有效的，從而顯著改良所治療患者之心臟功能。醫藥組合物
用於本治療方案中之醫藥組合物含有化合物I作為活性醫藥成分(API)。化合物I係指化合物(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺，其具有以下化學結構式(I)：
Figure 02_image003
(I)，
或其鹽藥學上可接受之鹽。化合物I係增加心臟肌動蛋白與肌凝蛋白之間之橫橋形成(量測為磷酸鹽釋放)之肌凝蛋白調節劑。橫橋形成及脫離係心臟收縮之每一週期中之關鍵步驟。化合物I可逆地結合至肌凝蛋白，從而增加可用於參與化學機械週期之強結合狀態之肌凝蛋白/肌動蛋白橫橋之數量並由此增加收縮。然而，化合物I並不抑制橫橋脫離(量測為ADP釋放)且因此並不影響收縮週期之任何其他狀態，亦不影響鈣恆定。
本文所用之醫藥組合物可以口服劑量形式(例如液體、懸浮液、乳液、膠囊或錠劑)提供。在一些實施例中，將化合物I粒子壓縮成各自含有5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg或200 mg化合物I之錠劑。在一些實施例中，化合物I粒子可懸浮於適宜液體(例如水)、懸浮媒劑及/或調味糖漿中用於經口投與。
錠劑或口服懸浮液中之化合物I API固體可具有例如直徑為1-100 μm、1-50 μm或15-50 μm(例如直徑為1-5 μm、5-10 μm、1-10 μm、10-20 μm或15-25 μm)之平均粒度。在一些實施例中，化合物I具有直徑不大於30 μm、25 μm、20 μm、15 μm、10 μm或5 μm之平均粒度。在一些實施例中，對於D50 (即50%之粒子具有直徑15-25 μm之粒度)之粒度分佈(PSD)，化合物I API固體具有直徑為15-25 μm之平均粒度。在某些實施例中，化合物I具有直徑為10 μm或更小之平均粒度，例如D50不大於(NMT) 10 μm。在某些實施例中，化合物I具有直徑為5 μm或更小之平均粒度，例如D50 NMT 5 μm。粒度之分析通常係使用適於測定一次粒子粒度之PSD方法來實施。可使用超音波來減少黏聚物。用於量測粒度之PSD技術本身不應導致一次粒度發生變化。在本揭示案之一些實例中，PSD技術係在具及不具超音波下使用Malvern Mastersizer 2000實施。
除化合物I API外，本揭示案之醫藥組合物亦可含有鹽藥學上可接受之賦形劑。例如，本文所用之錠劑可含有增積劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑及崩解劑。在一些實施例中，化合物I錠劑含有微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂中之一或多者。錠劑可經包衣以使其更容易攝取。治療方案
本揭示案之安全且有效的治療方案係基於患有心縮功能障礙之患者中化合物I之臨床研究之結果來開發。化合物I治療方案增加有需要之患者之心肌收縮力，同時對患者之心室舒張功能不具嚴重不良效應(即保持放鬆)。患者可接受本揭示案之治療方案達至少1個月、至少6個月、至少12個月、至少1年或更長時間或直至患者不再需要治療之時間。
在本治療方案之一些實施例中，化合物I係以10-700 mg (例如25-700 mg或50-150 mg)之總日口服量投與。例如，化合物I可以10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、525 mg、550 mg、600 mg或700 mg之總日口服量投與。作為另一實例，化合物I可以50 mg、100 mg或150 mg之總日口服量投與。在一個實施例中，化合物I係以10-175 mg (例如，25-175 mg) BID (每日兩次) (例如，10 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg或175 mg)經口投與。例如，化合物I可以10-75或25-75 mg (例如，10 mg、25 mg、50 mg或75 mg) BID (每日兩次)經口投與。在另一實施例中，化合物I係以25-350 mg QD (每日一次) (例如，25-325 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg或350 mg)經口投與。在可能時，BID劑量之間之間隔為例如相隔約10-12小時之間(例如，早上及晚上)。如本文所用，投與化合物I或含有化合物I之醫藥組合物(「化合物I藥物」)包括由患者自身自投與(例如，由患者經口攝入)。化合物I藥物可由患者隨食物一起或不隨食物以所指示劑量服用。若需要，藥物可與一杯飲料(例如水或乳，例如全乳)一起服用。
在一些實施例中，患者隨食物一起或不隨食物經口消耗化合物I之負荷劑量，然後在此後約10-12小時隨食物一起或不隨食物消耗維持劑量(例如上文所述之劑量)，且然後隨食物一起或不隨食物繼續他/她的日推薦維持劑量方案(例如，對於BID給藥方案為早上及晚上)。在一個實施例中，對於2000ng/mL至4000 ng/mL (例如，2000 ng/mL至3500 ng/mL)之靶向穩態平均濃度，隨食物一起或不隨食物向患者投與(a) BID給藥方案之2倍維持劑量或QD給藥方案之1.5倍維持劑量之負荷劑量，及(b)約10-12小時後，開始日推薦BID或QD給藥方案，以適用者為準。在另一實施例中，在早上隨食物一起或不隨食物投與50-250 mg化合物I之負荷劑量，然後在晚上開始10-75 mg (例如25-75 mg) BID之BID維持給藥方案或75-125 mg QD之QD維持給藥方案。例如，包括隨食物一起或不隨食物之10-175 mg (例如25-175 mg)之每日兩次維持劑量之方案可包括以下步驟：(i)隨食物一起或不隨食物向患者投與2倍維持劑量之負荷劑量，及(ii)約10-12小時後，隨食物一起或不隨食物開始每日兩次維持給藥方案。例如，包括隨食物一起或不隨食物之25-350 mg之每日一次維持劑量之方案可包括以下步驟：(i)隨食物一起或不隨食物向患者投與1.5倍維持劑量之負荷劑量；及(ii)約10-12小時後，開始每日一次隨食物一起或不隨食物之維持給藥方案。
在一些實施例中，食物可促進患者對化合物I之吸收。在一些實施例中，食物之脂肪含量較高；亦即，食物之超過50%之卡路里衍生自脂肪。在一些實施例中，當隨食物一起(例如高脂肪食物)服用化合物I時，化合物I API之平均粒度為直徑大於15 µm且QD劑量大於約200 mg。在一些實施例中，在進食狀態下服用藥物(例如，進食約兩小時內、進食約一個半小時內或進食約一小時內)時患者需要之化合物I之總日劑量可低於在不進食狀態下服用藥物時患者需要之總日劑量。「進食約X小時內」意指攝取食物開始之前或結束之後約X小時。
在某些實施例中，化合物I錠劑或膠囊係由患者隨食物一起或在進食約兩小時內(例如，在進食約一個半小時內或在進食約一小時內)每天兩次經口服用；在其他相關實施例中，化合物I藥物含有具有直徑為D50 15-25 μm之平均粒度之化合物I粒子。在一些實施例中，患者每日一次隨餐(例如，400-1000卡、25%-50%脂肪)經口服用藥物。在一些實施例中，患者每日兩次隨餐(例如，每餐400-1000卡、25%-50%脂肪)服用藥物。例如，患者可在早餐及晚餐時服用藥物。
在一些實施例中，藥物中之化合物I API經微粉化且具有直徑為10 μm或更小(D50不大於(NMT) 10 μm)或直徑為5 μm或更小(D50 NMT 5 μm)之平均粒度。在某些實施例中，當藥物中之化合物I粒子具有D50 NMT 5 μm或10 μm時，藥物可由患者每天兩次(例如，每10-12小時或早上及晚上)隨食物一起或不隨食物經口服用。
用於特定患者之劑量可基於患者之疾患及/或患者之獨特PK概況來調整。當前研究指示，所測試之藥物劑量及暴露係安全的且耐受良好。在一些實施例中，化合物I可以產生1000至8000 ng/mL (例如，1000-2000 ng/mL、1500-3000 ng/mL、2000-3000 ng/mL、3000-4000 ng/mL、3000-4500 ng/mL、3500-5000 ng/mL、4000-5000 ng/mL、5000-6000 ng/mL、6000-7000 ng/mL或7000-8000 ng/mL)之血漿濃度之劑量投與患者。在一些實施例中，化合物I可以產生＜2000 ng/mL、2000-3500 ng/mL或≥ 3500 ng/mL (例如，2000-3500 ng/mL)之血漿濃度之劑量投與患者。在一些實施例中，化合物I可以產生大於1500 ng/mL、2000 ng/mL、2250 ng/mL、2500 ng/mL、2750 ng/mL、3000 ng/mL、3500 ng/mL、4000 ng/mL、5000 ng/mL、6000 ng/mL或7000 ng/mL之血漿化合物I濃度之量投與患者。在一些實施例中，化合物I目標血漿濃度介於1000-4000 ng/mL之間。在某些實施例中，化合物I目標血漿濃度介於1500-3000 ng/mL之間。在特定實施例中，化合物I目標血漿濃度介於2000-3500 ng/mL之間。化合物I血漿濃度可藉由此項技術中已知之任何方法(例如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LC-MS，例如高效LC-MS)、氣相層析(GC)或其任一組合)來測定。
可使用熟知之藥物動力學(PK)參數來確定或調整患者中化合物I之給藥。以下係PK參數之實例。表 1. PK 參數
參數 定義
AUC 血漿濃度時間曲線下面積
AUC0-t 時間0至末次可量測濃度(t末次 )之血漿濃度-時間曲線下面積
AUC0-24 時間0至24小時之血漿濃度-時間曲線下面積
AUC0-48 時間0至48小時之血漿濃度-時間曲線下面積
AUC0-∞ 時間0至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積。AUC0-∞ 計算為AUC0-t 加末次可量測血漿濃度對消除速率常數之比率之和。
Cmax 在指定時間跨度內觀察到之最大所量測血漿濃度
C谷 給藥間隔結束時之谷值血漿濃度
t1/2 表觀一階末端消除半衰期
t1/2_λz 表觀末端相-相消除半衰期
tmax Cmax 之出現時間。若最大值出現在1個以上之時間點，則tmax 定義為具有此值之第一時間點
tlag 藥物投與與第一非0濃度前之末次時間點之間的時間延遲
Vz /F 未針對生物利用度校正之表觀分佈體積
CL/F 表觀口服清除率
平均滯留時間(MRT) 藥物保留在隔室或系統中之平均時間量
Ae0-24 在給藥後0至24小時在尿中排泄之化合物I之量
Ae0-48 在給藥後0至48小時在尿中排泄之化合物I之量
劑量%24 在24小時收集時段內在尿中回收之所投與劑量%
劑量%48 在48小時收集時段內在尿中回收之所投與劑量%
CLr 腎清除率
在一些實施例中，本文所述之治療方案包括監測患者之不良事件，例如頭痛、嗜睡、胸部不適、心動過緩、心臟傳導阻斷、竇性心搏過速、心室性心搏過速、心悸、NT-proBNP水準增加、肌鈣蛋白水準增加及心臟缺血。若發生嚴重不良事件，則可治療患者之不良事件，及/或可中斷化合物I之治療。組合療法
本揭示案提供化合物I單一療法及組合療法二者。在組合療法中，本揭示案之化合物I方案與用於患者之心臟疾患之另一治療方案(例如指南導向之醫學療法(GDMT)，亦稱為標準照護(SOC)療法)或可用於治療相關疾病或病症之其他療法組合使用。另一治療劑可藉由常用於該劑之途徑及量或以減少之量投與，且可與化合物I同時、依序或並行投與。
在某些實施例中，化合物I係緊挨著心縮功能障礙之疾患(例如心縮性心臟衰竭)之SOC來投與。在一些實施例中，除化合物I藥物外，向患者給予另一治療劑，例如β-阻斷劑(例如比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvedilol)、卡維地洛CR或琥珀酸美托洛爾(metoprolol succinate )延長釋放(美托洛爾CR/XL))、血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril))、血管緊縮素受體拮抗劑(例如血管緊縮素II受體阻斷劑)、血管緊縮素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI) (例如沙庫巴曲/纈沙坦)、鹽皮質激素受體拮抗劑(例如醛固酮抑制劑，例如保鉀利尿劑，例如依普利酮(eplerenone)、螺內酯或坎利酮(canrenone))、降膽固醇藥物(例如他汀(statin))、If 通道抑制劑(例如伊伐布雷定(ivabradine))、中性肽鏈內切酶抑制劑(NEPi)、正性強心劑(例如地高辛(digoxin)、匹莫苯丹(pimobendan)、β腎上腺素受體促效劑(例如多巴酚丁胺(dobutamine))、磷酸二酯酶(PDE)-3抑制劑(例如甲氰吡酮(milrinone))或鈣敏化劑(例如左西孟旦(levosimendan)))、鉀或鎂、9型前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶可欣蛋白酶(proprotein convertase subtilisin kexin-type 9，PCSK9)抑制劑、血管舒張劑(例如鈣通道阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、腎素抑制劑、平滑肌肌凝蛋白調節劑、硝酸異山梨酯及/或肼屈嗪(hydralazine))、利尿劑(例如環利尿劑，例如呋塞米(furosemide))、RAAS抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑或調節劑(例如威利西胍)、SGLT2抑制劑(例如達格列淨)、抗心律不整藥物(例如艾米達隆(amiodarone)、多非利特(dofetilide)及索他洛爾(sotalol))、抗凝劑(例如華法林(warfarin)、阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)及達比加群(dabigatran))、抗血栓劑、抗血小板劑或其任一組合。
適宜ARB可包括例如A-81988、A-81282、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、E-4177、依利沙坦(elisartan)、EMD-66397、EMD-73495、依普沙坦(eprosartan)、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、GA-0056、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、厄貝沙坦(irbesartan)、伊索特林(isoteoline)、KRI-1177、KT3-671、KW-3433、氯沙坦(losartan)、LR-B/057、L-158809、L-158978、L-159282、L-159874、L-161177、L-162154、L-163017、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、LR-B/081、LR B087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、LY-235656、LY-301875、ME-3221、奧美沙坦(olmesartan)、PD-150304、PD-123177、PD-123319、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、乙酸沙拉新(saralasin acetate)、S-8307、S-8308、SC-52458、沙普利沙坦(saprisartan)、沙拉新、沙姆新(sarmesin)、SL-91.0102、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、UP-269-6、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、WK-1360、X-6803、纈沙坦、XH-148、XR-510、YM-358、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731及祖拉沙坦(zolasartan)。
在特定實施例中，另一治療劑可為ARNI (例如沙庫巴曲/纈沙坦(Entresto®))或鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i) (例如依帕列淨(empaglifozin) (例如Jardiance®)、達格列淨(例如Farxiga®)、卡格列淨(canagliflozin) (例如Invokana®)或西格列淨(sotagliflozin))。
在一些實施例中，用化合物I治療心臟衰竭之患者亦用ARNI、β阻斷劑及/或MRA進行治療。
在一些實施例中，用化合物I治療心臟衰竭之患者亦用ACE抑制劑及/或ARB及/或ARNI結合β阻斷劑及視情況地醛固酮拮抗劑進行治療。在某些實施例中，ACE抑制劑、ARB、ARNI、β阻斷劑及/或醛固酮拮抗劑係選自呈任一組合之本文所述之彼等劑。
若出現任何不良效應，則可針對不良效應對患者進行治療。例如，可用止痛藥(例如布洛芬(ibuprofen)及乙醯胺酚(acetaminophen))治療經歷因化合物I治療引起之頭痛之患者。可用抗心律不整藥物(例如艾米達隆、多非利特、索他洛爾、氟卡尼(flecainide)、伊布利特(ibutilide)、利多卡因(lidocaine)、普魯卡因胺(procainamide)、普羅帕酮(propafenone)、奎尼丁(quinidine)及妥卡尼(tocainide))治療經歷因化合物I治療引起之心律不整之患者。患者群體
本揭示案之治療方案可用於治療展現心縮功能障礙(例如心縮性心臟衰竭)之患者。心縮性心臟衰竭之特徵可在於減小的射血分數(例如，小於約50%、45%、40%或35%，包括15%-35%、15%-40% (例如15%-39%)、20%-45%、40%-49%及41%-49%之LVEF)及/或增加的心室舒張末期壓及體積。在一些實施例中，心縮性心臟衰竭係HFrEF (射血分數為＜50%，例如＜ 40%或＜40%)。
本文之治療方案可包括選擇具有如本文所述類型之心縮性心臟衰竭之患者之步驟。在一些實施例中，患者為18歲或以上。在一些實施例中，患者從未進行過HF治療。在一些實施例中，患者先前或正在用例如HF之標準照護進行HF (例如心縮性心臟衰竭)治療，但尚未顯示充分改良。在一些實施例中，患者已用或正在用Entresto®及/或奧美卡替(omecamtiv)治療，但仍展現心縮性心臟衰竭症狀。在一些實施例中，患者已用或正在用ACE抑制劑或ARB或ARNI結合β阻斷劑及視情況地醛固酮拮抗劑(其中該等劑可例如選自本文所述之彼等劑)治療，但仍展現心縮性心臟衰竭症狀。患者可患有慢性HF，即患有心縮性心臟衰竭達四週或更長時間，同時接受HF之標準照護；或患者可患有近期HF，即患有心縮性心臟衰竭短於四週，同時接受HF之標準照護。若患者經歷導致入院之突發症狀(例如充血症狀，例如呼吸短促)或心臟衰竭之現有症狀快速惡化，則此通常稱為急性HF。
患者可經歷左心室、右心室或兩個心室之心縮性心臟衰竭。在一些實施例中，患者患有右心室心臟衰竭。在其他相關實施例中，患者患有肺部高血壓(即肺動脈高血壓)。
在一些實施例中，患者患有HFrEF (即射血分數＜50%)。射血分數＜ 40%之HFrEF係經典HFrEF，而射血分數為41%-49%之HFrEF分類為具有中間範圍射血分數之心臟衰竭(HFmrEF)。患者可具有小於50%、例如小於45%、40%、35%、30%、25%、20%或15%之減小的左心室射血分數(LVEF)。在某些實施例中，患者具有LVEF＜ 45% (例如20%-45%)、＜ 40% (例如15%-40%、25%-40%、15%-39%或25%-39%)或＜ 35% (例如15%-35%)。HFrEF可具有缺血性或非缺血性來源，且可為慢性或急性的。
在特定實施例中，患者患有高風險之HFrEF (或如本文所用之「更高風險之HFrEF」)。高風險之HFrEF患者係具有35%或更小之LVEF之患者。在一些實施例中，患者進一步經診斷患有III類或IV類NYHA。在一些實施例中，患者具有30%或更小之LVEF。在一些實施例中，當HFrEF患者滿足以下準則中之一或多者時，他/她進一步視為「高風險的」： (i)      因心臟衰竭惡化(WHF)而頻繁住院； (ii)     儘管正在服用高劑量之利尿劑，仍因WHF而住院； (iii)    LVEF ＜ 30%或＜35%； (iv)    N末端原b型利鈉肽NT-proBNP升高(例如，＞ 400 pg/mL、600 pg/mL、800 pg/mL、1000 pg/mL或1200 pg/mL)； (v)     症狀負擔重(III-IV類NYHA，見下文 )； (vi)    功能或運動能力低(如藉由例如峰值VO2 、6-min步行測試及/或活動(如藉由例如加速度測定法所測定)所測定)； (vii)   IV伊諾托普(inotrope)依賴性；及 (viii)  無法用最佳劑量之推薦的(指南導向的) HF藥物治療(例如RAAS抑制劑，例如血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊縮素受體阻斷劑(ARB)、ARNI (例如Entresto®)、β阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)等)。
在其他實施例中，當HFrEF患者滿足以下準則時，他/她視為「高風險的」： (a)  III-IV類NYHA； (b)  LVEF＜ 35%；及 (c)  升高的NT-proBNP＞ 400 pg/mL、600 pg/mL、800 pg/mL、1000 pg/mL或1200 pg/mL。
在一些實施例中，患者患有穩定的HF，例如穩定的HFrEF。如本文所用，疾病「穩定」之患者係指患有疾病且未經歷可能導致住院或急診之症狀惡化之患者。例如，患有穩定HF之患者可具有受損的心縮功能，但可使用可用療法控制或穩定功能障礙之症狀。
在一些實施例中，患者患有穩定的HFrEF (例如中等嚴重程度之穩定、慢性HFrEF)，如藉由以下中之一或兩者所定義：(i) LVEF小於50%；及(ii)與當前指南一致之用於治療心臟衰竭之慢性藥物，其可包括β-阻斷劑、ACE抑制劑、ARB及ARNI中之至少一者。在某些實施例中，患者不具以下中之任一者或組合： (a)  當前心絞痛； (b)  最近(＜90天)急性冠狀動脈症候群； (c)  先前3個月內之冠狀動脈血運重建(經皮冠狀動脈介入(PCI)或冠狀動脈旁路移植(CABG))；及 (d)  未矯正之嚴重瓣膜病。
在一些實施例中，患者進一步具有小於40%或35%、介於15%與40%之間或介於15%與35%之間之LVEF。在一些實施例中，患者進一步具有大於400 pg/mL之NT-proBNP水準。
在一些實施例中，本揭示案之治療方案可用於治療展現擴張性心肌病(DCM) (例如特發性DCM或遺傳性DCM)之患者。在某些實施例中，患者具有擴張性左心室或右心室、小於50% (例如，＜ 40%)之射血分數且無已知之冠狀動脈病。DCM可為遺傳性DCM，其中患者具有已知引起DCM之肌節收縮或結構蛋白(例如肌凝蛋白重鏈、肌聯蛋白或肌鈣蛋T)中之至少一種遺傳性突變(參見例如 Hershberger等人，Nat Rev Cardiol. (2013) 10(9):531-47及Rosenbaum,見上文 )。在一些實施例中，遺傳性突變處於選自以下之基因中：ABCC9 、ACTC1 、ACTN2 、ANKRD1 、BAG3 、CRYAB 、CSRP3 、DES 、DMD 、DSG2 、EYA4 、GATAD1 、LAMA4 、LDB3 、LMNA 、MYBPC3 、MYH6 、MYH7 、MYPN 、PLN 、PSEN1 、PSEN2 、RBM20 、SCN5A 、SGCD 、TAZ 、TCAP 、TMPO 、TNNC1 、TNNI3 、TNNT2 、TPM1 、TTN 、VCL 或其任一組合。例如，遺傳性突變處於選自以下之基因中：ACTC1 、DES 、MYH6 、MYH7 、TNNC1 、TNNI3 、TNNT2 、TTN 或其任一組合。在特定實施例中，遺傳性突變處於MYH7 基因中。在某些實施例中，患有DCM (例如遺傳性DCM，其可由MYH7 基因中之突變引起)之患者亦患有HFrEF，且可展現以下中之一或多者(例如全部)： -  具有15%-40%之LVEF； -  具有至少輕度左心室擴張(對於男性LVEDD ≥ 3.1 cm/m2 ，對於女性LVEDD ≥ 3.2 cm/m2 )； -  接受用於治療心臟衰竭之慢性藥物，例如β-阻斷劑、血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊縮素受體阻斷劑(ARB)、血管緊縮素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)或其任一組合。
在某些實施例中，患者不展現以下中之一或多者(例如全部)： -  QTcF間隔＞ 480 msec； -  當遺傳性突變處於MYH7基因中時，在DCM中涉及另一基因之已知致病性突變； -  認為主要由缺血性心臟病、慢性瓣膜病或另一疾患引起之HFrEF； -  最近(＜ 90天)急性冠狀動脈症候群或心絞痛； -  先前90天內之冠狀動脈血運重建(經皮冠狀動脈介入[PCI]或冠狀動脈旁路移植[CABG])； -  最近(＜ 90天)因心臟衰竭住院、使用IV利尿劑或長期IV強心療法或其他心血管事件(例如腦血管意外)；及 -  已知中等或更大嚴重程度之主動脈狹窄。
在一些實施例中，用本文所述之治療方案治療之患者患有紐約心臟協會(New York Heart Association) (NYHA) I類、II類、III類或IV類心臟衰竭，如下表 2 中所定義。表 2. 心臟衰竭之紐約心臟協會 (NYHA) 類別
類別 患者症狀
I 身體活動不受限。普通身體活動不會引起過度疲勞、心悸、呼吸困難(呼吸短促)。
II 身體活動稍微受限。在靜止時舒適。普通身體活動引起疲勞、心悸、呼吸困難(呼吸短促)。
III 身體活動明顯受限。在靜止時舒適。低於普通的活動即會引起疲勞、心悸或呼吸困難。
IV 無法進行任何身體活動時均無不適。在靜止時有心臟衰竭之症狀。若進行任何身體活動，則不適增加。
可藉由本揭示案之治療方案治療之其他或伴隨疾患包括(但不限於) HFpEF、慢性充血性心臟衰竭、心因性休克及心臟手術後之強心支持、肥厚性心肌病、缺血性或梗塞後心肌病、病毒性心肌病或心肌炎、毒性心肌病(例如蒽環抗癌療法後)、代謝性心肌病(結合酶替代療法)、糖尿病性心肌病、舒張性心臟衰竭(具有減小的心縮儲備量)、動脈粥樣硬化、繼發性醛固酮過多症及因旁路心血管手術引起之心室功能障礙。本揭示案之治療方案亦可促進因缺血或體積或壓力過載引起之左心室功能障礙(例如心肌梗塞、慢性二尖瓣回流、慢性主動脈狹窄或慢性全身性高血壓)之有益心室逆重塑，及/或治療有害血管重塑。藉由降低左心室充盈壓，治療方案可改良呼吸困難之症狀且降低肺部水腫及呼吸衰竭之風險。在具有植入型心臟復律除顫器(頻繁及/或重複的ICD放電)及/或需要潛在毒性抗心律不整藥物之患者中，治療方案可降低與DCM相關之慢性缺血狀態之嚴重程度並由此降低心臟性猝死(SCD)或其等效物之風險。治療方案在減少或消除對伴隨藥物之需要及該等藥物附帶的潛在毒性、藥物-藥物相互作用及/或副作用方面可頗具價值。治療方案可減少間質性心肌纖維化及/或減緩左心室僵化及功能障礙之進展、阻止或逆轉左心室僵化及功能障礙。
在一些實施例中，本揭示案之治療方案可用於治療展現二尖瓣回流之患有心臟衰竭(例如HFrEF)之患者。在一些實施例中，二尖瓣回流為慢性的。在一些實施例中，二尖瓣回流為急性的。
在一些實施例中，患有心縮功能障礙之患者可展示血液中增加的生物標記物水準。循環利鈉肽(NP)水準將增量預後價值添加至可走動及住院的心臟衰竭患者二者之標準臨床風險分層算法，其中死亡及復發性心臟衰竭住院之風險在NT-proBNP水準升高至1000 pg/m以上時穩定增加。參見例如 Desai等人，Circulation (2013) 127:509-516。例如，腦利鈉肽(BNP)或N末端原腦利鈉肽(NT-proBNP)以升高的水準存在於患有心縮功能障礙之個體之血液中。BNP之正常水準小於100 pg/mL。數值越高，存在心臟衰竭之可能性越大，且心臟衰竭可能越嚴重。基於克利夫蘭門診參考範圍(Cleveland Clinic’s reference range)，NT-proBNP之正常水準為：(1)對於年齡為0-74歲之患者小於125 pg/mL，及(2)對於年齡為75-99歲之患者小於450 pg/mL。
因此，在一些實施例中，欲用本揭示案之治療方案治療之患者可展現升高的腦利鈉肽(BNP)或N末端原腦利鈉肽(NT-proBNP)血清血液水準。在一些實施例中，當濃度為至少35 pg/mL、45 pg/mL、55 pg/mL、65 pg/mL、75 pg/mL、85 pg/mL、95 pg/mL、100 pg/mL、105 pg/mL或115 pg/mL (例如至少35 pg/mL或85 pg/mL)時，患者之BNP血清血液水準視為升高。在一些實施例中，當濃度為至少95 pg/mL、105 pg/mL、115 pg/mL、125 pg/mL、135 pg/mL、145 pg/mL、155 pg/mL、165 pg/mL或175 pg/mL (例如至少125 pg/mL或155 pg/mL)時，患者之NT-proBNP血清血液水準視為升高。
在一些實施例中，若患者患有以下疾患中之一或多者，則他/她可不接受(暫時性或永久性)或可中斷化合物I治療： (i)      急性冠狀動脈症候群(ACS)； (ii)     中風； (iii)    大型心臟手術/介入； (iv)    冠狀動脈介入； (v)     三個月內之心臟瓣膜修復/植入； (vi)    未矯正之瓣膜病或臨床上顯著之先天性心臟病； (vii)   機械支持＜ 7天； (viii)  在60天內計劃的LVAD或移植；及 (ix)    IV伊諾托普依賴性。治療結果
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(治療)」係指成功地治療或改善與心縮功能障礙相關之病狀、損傷、疾患或症狀之任何指標，包括任何客觀或主觀參數，例如減退；緩解；症狀減少；使患者更耐受病狀、損傷、疾患或症狀；降低病狀、損傷、疾患或症狀之頻率或持續時間；或在一些情況下，防止病狀、損傷、疾患或症狀之發作。治療或改善可基於任何客觀或主觀參數；包括例如身體檢查之結果。例如，心縮性心臟衰竭之治療涵蓋(但不限於)改良患者之心臟功能及緩和心縮性心臟衰竭之症狀(尤其在運動期間，包括步行或爬樓梯)。心縮性心臟衰竭之症狀可包括例如過度疲勞、突然增重、食欲不振、持續咳嗽、不規則脈搏、胸部不適、心絞痛、心悸、水腫(例如肺、四肢、臉或腹部之腫脹)、呼吸困難、頸靜脈突出及運動耐受性及/或運動能力降低。
可用於量測患者之心臟功能之藥效學(PD)參數顯示於下表 3 中。該等PD參數通常由臨床醫師使用且可藉由標準經胸心臟超音波圖量測，如下文工作實例中所說明。表 3. 經胸心臟超音波 (TTE) 參數
縮寫 參數
收縮力 / 心縮功能之直接量度
CO 心臟輸出
LVOT-VTI 左心室流出道 - 速度時間積分
LVESD 左心室心縮末期直徑
LVGLS 左心室整體縱向應變
LVGCS 左心室整體圓周應變
PEP 射血前期
IVCT 等容(等體積)收縮時間
s’ (側向) 心縮期中之峰值房室瓣環形速度
收縮力 / 心縮功能之間接 ( 推導之 ) 量度
LVEF 左心室射血分數
LVFS 左心室短縮分率
LVESV 左心室心縮末期體積
LVSV 左心室心搏出量
MPI 心肌性能指數
心室放鬆 / 舒張功能之量度
LVEDD 左心室舒張末期直徑
LVEDV 左心室舒張末期體積
峰值E 舒張早期充盈期間之最大二尖瓣血液流速
峰值A 舒張晚期充盈期間之最大二尖瓣血液流速
E/A比率 舒張早期充盈期間之最大二尖瓣血液流速對舒張晚期充盈期間之流速之比率
e’ (側向) 舒張早期中之峰值房室瓣環形速度
E/e’比率 E對e’ (二尖瓣環形血液流速)之比率
IVRT 等容(等體積)放鬆時間
心縮期之持續時間之量度
SET 心縮射血時間
本治療方案可產生選自如藉由以下指示之改良的心臟收縮力之一或多種改良的左心室功能：增加的心搏出量、增加的心臟輸出、增加的射血分數、增加的短縮分率、改良的整體縱向應變、改良的整體圓周應變及/或減小的左心室心縮末期或舒張末期直徑，以及輕度至中度(例如適度)心縮射血時間(SET)延長。該等方案可改良症狀，如藉由NYHA類別之改良及/或呼吸困難之減輕所量測。該等方案可改良患者之功能及/或運動能力，如藉由峰值VO2 、6分鐘步行測試及/或活動(如藉由加速度測定法所測定)所量測。在特定實施例中，本治療方案在患有心縮性心臟衰竭之患者中可產生以下結果中之一或多者： (i)    LVEF、LVFS、LVSV、CO、GLS、GCS、E/A及E/e’中之一或多者之改良(例如如藉由ECHO所量測)； (ii)   NYHA類別降級； (iii)  NT-proBNP水準降低； (iv)  運動能力改良，如藉由峰值VO2 、6分鐘步行測試及/或活動(如藉由加速度測定法所測定)所量測；及 (v)   患者報告之結果改良。
在一些實施例中，本治療方案產生以下中之一或多者： (i)    LVEF及/或LVSV增加； (ii)   LVGLS、LVESV及/或LVEDV減少；及 (iii)  對舒張功能及放鬆之影響最小(如藉由諸如E、e’、E/e’、E/A、IVRT之直接量度所量測)。
本治療方案降低患有心縮性心臟衰竭之患者、患有HFrEF (例如穩定或高風險之HFrEF)之患者、患有慢性心臟衰竭(I-IV類NYHA (例如，II-IV類)及減小的射血分數之患者或上文所述之任何其他患者群體之心血管死亡及/或HF之住院/緊急照護門診之風險。「降低事件之風險」意指使至事件發生之時間延長至少10% (例如至少15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)。
在一些實施例中，本治療方案緩和或預防心臟衰竭之一或多種症狀，其包括例如呼吸困難(例如，端坐呼吸、陣發性夜間呼吸困難)、咳嗽、心因性氣喘、喘鳴、低血壓、眩暈、意識錯亂、四肢不溫、肺部充血、慢性靜脈充血、踝腫脹、外周性水腫或全身性水腫、夜尿、腹水、肝腫大、腹瀉、凝血障礙、疲勞、運動不耐受、頸靜脈怒張、肺部啰音、外周性水腫、肺部血管再分佈、間質性水腫、胸膜滲出液、流體滯留或其任一組合。可藉由本發明之治療方案改良之HF之其他體徵及症狀包括例如特徵在於以下之補償機制：增加的交感緊張、外周血管收縮、多個神經激素路徑之活化、鈉滯留、動脈及靜脈收縮、神經內分泌活化及增加的心率。
在一些實施例中，本治療方案可降低心血管死亡之風險(例如，降低10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)及/或心血管住院之頻率及/或持續時間。
在一些實施例中，本治療方案減少心臟衰竭之緊急門診患者介入。
本治療方案之優點包括以下特徵：治療  (i)      對放鬆具有最小影響(例如，不超過心縮射血時間之適度延長且對舒張功能無可辨別之效應)、鈣恆定或肌鈣蛋白水準(例如，肌鈣蛋白僅輕微升高)； (ii)     不損害ADP釋放； (iii)    不改變心臟相位分佈； (iv)    對SET具有僅中等之效應； (v)     不引起藥物相關心臟缺血(例如，如藉由臨床症狀、ECG、心臟生物標記物(例如肌鈣蛋白)、肌酸激酶-肌肉/腦(CK-MB)、心臟成像及冠狀動脈造影)； (vi)    不引起藥物相關心房或心室性心律不整； (vii)   不引起藥物誘發之肝損傷，如藉由丙胺酸胺基轉移酶或天冬胺酸胺基轉移酶、膽紅素所量測；及 (viii)  亦不引起患者之尿、血清、血液、心縮壓、舒張壓、脈搏、體溫、血氧飽和或心電圖(ECG)讀數之異常。
舒張功能障礙亦可與心縮性心臟衰竭相關，且可引起發病。藉由保持放鬆，本治療方案可產生比用不會保持放鬆之心臟肌凝蛋白活化劑治療增強之臨床益處。製品及套組
本發明亦提供製品，例如套組，其包含一或多個劑量之化合物I藥物及用於患者之說明書(例如，用於根據本文所述之方法治療)。在組合療法之情形下，該等製品亦可含有另一治療劑。可使化合物I錠劑或膠囊起泡且然後裝卡，每個泡罩卡產生例如5-20個錠劑；每一錠劑或膠囊可含有5 mg、25 mg、50 mg、75 mg或100 mg之化合物I，且該泡罩卡可或可不另外包括負荷劑量錠劑或膠囊。本揭示案亦包括製造該等物品之方法。
除非本文另有定義，否則與本揭示案結合使用之科學及技術術語應具有熟習此項技術者通常理解之含義。示例性方法及材料闡述於下文中，但與本文所述之彼等方法及材料類似或等效之方法及材料亦可用於本揭示案之實踐或測試中。在衝突之情形下，以本說明書(包括定義)為准。通常，本文所述之心臟病學、醫學、醫學及醫藥化學以及細胞生物學結合使用之命名法及技術為此項技術中熟知且常用之彼等命名法及技術。酶反應及純化技術係如此項技術中通常完成或如本文所述根據製造商之說明書進行。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數形式且複數術語應包括單數形式。在整個本說明書及實施例中，詞語「具有(have)」及「包含(comprise)」或變化形式(例如「具有(has)」、「具有(having)」、「包含(comprises)」或「包含(comprising)」)應理解為暗指包括所述整數或整數之群，但不排除任何其他整數或整數之群。亦應注意，除非內容另外明確指示，否則術語「或」通常係以其包括「及/或」之含義使用。如本文所用術語「約」係指在特定用法之上下文中，自所述數值加或減10%、5%或1%之數值範圍。此外，本文所提供之標題僅為方便起見且不解釋所主張實施例之範圍或含義。
本文提及之所有出版物及其他參考文獻皆以引用方式整體併入。儘管本文引用了許多文件，但此引用並不構成承認該等文件中之任一者形成此項技術中之一般常識之一部分。
為可更好地理解本發明，闡釋以下實例。該等實例僅出於說明之目的且不應理解為以任何方式限制本發明之範圍。 實例實例 1 ：健康成年志願者中單一遞增口服劑量之化合物 I 之安全性、耐受性、初步藥物動力學及藥效學之隨機化、安慰劑對照研究
此實例闡述化合物I之首次於人類中之研究。基於化合物I之作用機制，化合物I可為患有由遺傳或非遺傳機制引起之DCM之患者提供靶向療法。該研究係年齡為18-55歲之健康受試者中之隨機化、雙盲、安慰劑對照、依序組、單一遞增(口服)劑量研究。8個給藥隊列入選，各自包含8名健康受試者。在每一隊列內，將受試者以6:2隨機化至化合物I:安慰劑。材料及方法 研究設計
受試者在臨床現場停留長達5天4夜，自第-1天(給藥前一天)至第4天，並在第1天接受單一劑量之化合物I或安慰劑。在劑量前1小時開始ECG遙測並持續至劑量後48小時(第3天)。劑量前靜止HR≥80次/分鐘之任何受試者均視為不合格的且未經治療。若化合物I之半衰期明顯長於預測之12小時，則SRC可修改研究時間線以將受試者限制在PK採樣或PD量測單元中，持續時間段等效於平均終末半衰期之約5倍，但不長於給藥後5天。受試者在給藥後7天(± 1天)返回以進行安全性隨訪。
由於此為首次於人類中之研究，故在每一劑量量下採用前哨給藥計劃。向每一隊列之前2名受試者給藥作為前哨。將一名前哨受試者隨機化以接受化合物I且將另一受試者隨機化以接受安慰劑。在審查前哨受試者之24小時內之安全性資料後，每天可入選1或2名受試者。在每個研究日，直至第一名受試者之預測的峰值血漿濃度(預測之tmax )時間過去後才向第二名受試者給藥，且研究者或次要研究者審查在涵蓋預測之化合物I峰值血漿濃度之間隔內自第一名受試者獲得之安全性資料、生命體徵及ECG。在每天給藥前，研究者或次要研究者審查來自先前受試者之安全性資料，包括生命體徵、安全性實驗室值、hs-肌鈣蛋白I濃度及ECG。
為評價藥效學效應，實施系列心臟超音波圖。在研究中使用之超音波檢查員完成回音協定訓練，並將用於評估之研究實例提交給核心實驗室以進行評估。核心TTE實驗室認證，超音波檢查員能夠以獲得所需協定資料滿意之水準實施TTE。
在隊列中在任一時間點或在任一受試者具有在任2個依序TTE評價量測之≥75 msec之SET延長時，劑量遞增停止準則包括平均最大SET ＞50 msec之增加。該等準則經選擇以防止受試者具有可能引起心肌缺血之SET延長。劑量遞增停止準則亦包括在LV收縮力之至少2個量度中在任2個依序TTE評價中基線校正之組平均值相對增加＞20%之觀察結果：接受化合物I之受試者中之LVOT-VTI、LVFS、LVEF或LVSV。可能已考慮安慰劑對照評估。為進行此比較，可在隊列中匯集接受安慰劑之受試者。
在每個劑量量後，SRC實施資料之設盲審查，但若存在安全性問題或其認為觀察到可能的PD變化，則可不對資料進行設盲。如下文所述，關於2名受試者之給藥資訊未經設盲。 投與之治療
在至少6小時之禁食時段後，所有隨機化之研究受試者皆接受化合物I或匹配的安慰劑作為單一口服劑量。化合物I藥物物質係分子量為435.4 g/mol之結晶游離鹼合成分子。化合物I係不吸濕的且實際上不溶於水性介質。
化合物I提供為粉末以供口服懸浮液用。安慰劑提供為碳酸鈣粉末。兩種治療皆以懸浮液形式經口給藥。懸浮液係使用以50%對50%混合之Ora-Plus®懸浮媒劑(Perrigo)及櫻桃糖漿調味媒劑(Humco)製成。在懸浮液後添加約100 mL水。懸浮液係在自其給藥時間起14天內配製，此與懸浮液之穩定性資料一致。將懸浮液配製成投與接受化合物I之受試者之體積為20 mL。 給藥遞增
使用FDA對人類之60-kg體重之指導，將起始劑量設定為3 mg。在第一劑量後，劑量遞增為約3倍直至達到經預測具有300 ng/mL之Cmax 或觀察到早期PD活性時之劑量。此後之劑量遞增為2倍。若PK資料不與預測之PK概況一致，則劑量遞增步驟不大於2倍。劑量遞增係使用預期定義之停止準則在獲取後終止且基於2次觀察結果終止。第一個係暴露不以與劑量成比例的方式增加。劑量大於350 mg時之暴露似乎並不高於投與350 mg劑量後之暴露。另外，在投與350 mg及525 mg (二者具有大致相同之暴露)後觀察到初始PD活性時亦觸發停止劑量遞增之決定，允許基於可與安慰劑組區分之PD參數初始估計效應之劑量-反應關係。
每一受試者根據其所入選之隊列接受劑量。依序入選隊列，其中每一隊列接受遞增劑量之化合物I。投與之劑量分別為3 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、175 mg、350 mg及525 mg。 PK 、 PD 及安全性評價
如本文所述收集PK及PD資料。投與350 mg及525 mg之單一劑量後之(暴露(Cmax 及AUC二者)非常相似，因此將該2個組之資料合併用於一些PD分析。整個研究中均評價安全性。安全性評價包括病史、身體檢查、藉由TTE、12導程ECG及ECG遙測之SET、生命體徵、血清hs-肌鈣蛋白I濃度、AE及安全性實驗室結果。藉由光體積變化描記圖法測定之SET為探究性安全性參數。使用描述性統計數據根據安全性分析群體之時間點評估包括血液學、化學及生命體徵在內之安全性實驗室資料。評價在每一基線後時間點處自基線之變化。 病史及身體檢查
在篩查訪視時記錄完整病史，其包括以下之評估(過去或現在)：全身、頭及頸、眼、耳、鼻、喉、胸/呼吸、心臟/心血管、胃腸/肝臟、婦科/泌尿生殖、肌肉骨骼/四肢、皮膚、神經/精神、內分泌/代謝、血液/淋巴、過敏/藥物敏感性、過去的手術、物質濫用或任何其他疾病或病症以及臨床研究之參與(研究藥物及/或裝置或其他療法)。若需要，在第-1天更新病史。
在篩查及第-1天時，實施完整身體檢查，包括神經檢查(粗動作及深腱反射)，及以下之評價：一般外觀、皮膚、頭及頸、口、淋巴結、甲狀腺、腹部、肌肉骨骼、心血管、神經及呼吸系統。在所有其他時間點，實施簡短的身體檢查(肺部、心臟、腹部及與症狀相關之其他系統)。 心縮射血時間
使用匯總統計學評價如藉由TTE測定之SET。根據每一時間點之治療匯總觀察結果及自基線之變化且測定每一受試者自基線之最大變化。另外，在1個或任2個依序TTE評價中對自基線之變化＞ 50 msec之受試者數及自基線之變化＞ 75 msec之受試者數實施類別分析。探究化合物I血漿濃度與SET之關係。亦實施SET安慰劑調整之自基線之變化之分析。
在實施每個TTE期間，將類似於FitBit之實驗性非侵入性光學生物感測器固定於受試者之手腕上幾分鐘，以藉由光體積變化描記圖法收集動脈搏波形態資料。 心電圖
在受試者以仰臥姿勢靜止至少10分鐘後獲得12導程心電圖(ECG)。若受試者具有肌鈣蛋白-I異常或表明可能的心臟缺血之任何體徵或症狀，則將獲得其他ECG。在篩查時靜止10分鐘後、在第1天劑量前(在給藥2小時內)及各個預定時間點實施數位12導程ECG評估。每次完成ECG，亦將獲得10秒之紙質ECG節律帶，並將其保存在受試者之原始檔案中。
研究者將總體ECG解釋判斷為(a)正常，(b)異常但無臨床顯著性，或(c)異常且具有臨床顯著性。若在臨床上顯著，則將記錄異常。另外，在每一治療期之前，研究者或次要研究者將審查來自先前治療期之可用ECG以尋找缺血體徵。若存在缺血體徵，則將停止持續給藥直至全面理解可能的缺血性變化。
將ECG傳輸至以設盲方式讀取讀數之核心ECG實驗室。利用自動化方法，由心臟病專家手動過讀(over-reading)。量測以下間隔：RR、PR、QRS及QT。心率(HR)計算為60/(RR × 1000) (其中RR以msec表示)且四捨五入至最接近的整數。 心率之校正
根據中心ECG實驗室之標準程序使用手動過讀之QT值計算校正之QT間隔(QTc)。針對HR校正每一個別ECG QT值。根據下式/方法使用弗雷德里恰氏校正(Fridericia correction) QTcF及巴澤特方法(Bazzett method) (QTcB)針對HR校正量測之QT資料(其中QT、RR及QTc以msec表示)：
Figure 02_image005
弗雷德里恰氏，X = F，n = 3；巴澤特，X = B，n = 2。 ECG 數值變量
使用描述性統計數據匯總HR、PR、QRS及QTcF。列出每一受試者之每一時間點之該等ECG參數自基線之變化。對於量測之每一時間點，使用描述性統計數據匯總自基線之變化。對HR/ECG間隔與時間之間之關係繪圖。 類別分析
對於所有受試者，將具有＞450 msec、＞480 msec及＞ 500 msec之任何劑量後QTcF值之受試者之發生率計數及百分比製表。列出QTc值＞500 msec之受試者以及相應的基線值、ΔQTcF以及基線及治療HR。對ΔQTcF增加＞ 30 msec及＞ 60 msec之受試者之發生率計數及百分比製表。 形態發現
對於所有組合之觀察時間點，匯總在每一受試者之基線處任何ECG上不存在之該受試者之新ECG形態。報告具有T波形態變化及/或出現異常U波之受試者之數量及百分比，該等異常U波代表自基線之形態異常之顯現或劣化。 濃度 -QTc 分析
基於在研究藥物投與後自ECG記錄收集之資料及每一匹配時間點之每一受試者之藥物血漿濃度值實施濃度-QTc回歸分析。 不良事件
由研究者判斷在臨床上重要之任何異常發現記錄為不良事件(AE)。使用監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities) (MedDRA)將AE映射至系統器官分類(SOC)及首選術語(PT)。在研究期間監測AE且針對總體發生率、嚴重程度及與研究藥物之潛在關係分析資料。在每一隊列之後將設盲之AE呈現至SRC用於審查，以幫助他們決定後續隊列之劑量或是否應終止研究。研究委員會未對具有心律不整TEAE之一名受試者及在給藥後6小時hs-肌鈣蛋白I水準稍微升高(16 ng/mL，正常範圍0至15 ng/mL)及在給藥後＞ 48小時遙測監測到間歇性心室性早期收縮(PVC)的第二名受試者之資料進行設盲。未注意到ECG變化或症狀。
對於最終分析，根據治療組對AE分組，且將接受安慰劑之所有受試者匯集為1組。AE在第一劑量之研究藥物時或之後發作，或在第一劑量之研究藥物之前發作之AE在第一劑量之研究藥物時或之後其嚴重程度增加。根據MedDRA SOC及PT並根據嚴重程度及與治療之關係，匯總安全性分析群體之治療期出現之AE (定義為自知情同意開始至研究持續時間之AE)。導致退出研究之嚴重及危及生命之AE、SAE及AE (若有)呈現於資料列表中。 血清 hs- 肌鈣蛋白 I 濃度
抽取血清樣品之hs-肌鈣蛋白I。使用Abbott Architect STAT高靈敏度肌鈣蛋白I分析(assay)實施分析(Analyse)。若受試者具有表明可能的心臟缺血之任何體徵或症狀，則視需要獲得其他系列hs-肌鈣蛋白I樣品以評估缺血之可能性。 藥物濃度量測
藉由具有串聯質譜偵測之高效液相層析(LC MS/MS)量化人類血漿及尿中化合物I之濃度(生物樣品分析研究報告Alturas AD17-726)。藉由用含有內標MYK-5654之乙腈沈澱蛋白質來提取血漿樣品。校準曲線在0.500 ng/mL至1000 ng/mL之濃度範圍內為線性且量化下限(LLOQ)為0.500 ng/mL。
PK群體包括接受化合物I之所有受試者。收集血液樣品用於PK評價。在審查來自先前隊列之資料後，SRC可能已修改樣品之實際時間及/或可能已請求多達另外2個樣品。重要的是，PK採樣盡可能地接近規定時間(± 10%)進行。血液及尿樣品皆用於PK評價。
另外，對於接受安慰劑之受試者，評估在預測之化合物I tmax 附近之單一血漿樣品以確認缺少循環化合物I。使用描述性統計數據(包括平均值、標準偏差(SD)、中值、最小值及最大值以及變異係數%)匯總化合物I之血漿濃度資料。其他PK參數包括(但不限於) Cmax 、tmax 、AUC、t1/2 及MRT。另外，計算表觀末期末端半衰期。探究AUC及Cmax 之劑量比例性。研究結果 化合物 I 之血漿濃度
隨時間變化之血漿化合物I濃度匯總於表 4 及圖 1 中。表 4. 根據治療組之化合物 I 血漿濃度之匯總 *
時間點統計數據 3 mg (N=6) 10 mg (N=6) 25 mg (N=6) 50 mg (N=6) 100 mg (N=6) 175 mg (N=6) 350 mg (N=6) 525 mg (N=6) 350 mg + 525 mg (N=12)
劑量後 6 小時， ng/mL
n 6 6 6 6 6 6 6 6 12
平均值 (SD) 35.833 (7.868) 130.933 (21.257) 286.333 (58.181) 431.333 (91.248) 947.167 (169.840) 1270.833 (214.765) 2660.000 (515.364) 2215.000 (543.203) 2437.500 (555.749)
中值 (Min, Max) 33.500 (28.10, 49.50) 137.000 (91.60, 154.00) 286.500 (190.00, 354.00) 420.500 (344.00, 603.00) 935.000 (683.00, 1180.00) 1250.000 (955.00, 1520.00) 2550.000 (2050.00, 3310.00) 2215.000 (1490.00, 3070.00) 2350.000 (1490.00, 3310.00)
幾何平均值 (GM之CV %) 35.173 (20.978) 129.288 (18.207) 280.892 (22.370) 424.188 (19.691) 933.866 (18.875) 1255.232 (17.528) 2618.926 (19.482) 2159.422 (25.247) 2378.102 (23.816)
劑量後 12 小時， ng/mL
n 6 6 6 6 6 6 6 6 12
平均值 (SD) 21.883 (4.204) 94.217 (16.306) 211.167 (51.309) 321.500 (61.027) 674.500 (148.850) 1054.167 (208.803) 2136.667 (462.673) 1838.333 (491.586) 1987.500 (481.062)
中值 (Min, Max) 21.700 (16.30, 27.10) 97.750 (63.70, 109.00) 223.000 (131.00, 272.00) 297.000 (278.00, 443.00) 637.000 (497.00, 905.00) 1038.000 (744.00, 1290.00) 2115.000 (1630.00, 2660.00) 1785.000 (1190.00, 2540.00) 1865.000 (1190.00, 2660.00)
幾何平均值 (GM之CV %) 21.540 (19.826) 92.843 (19.759) 205.343 (27.278) 317.375 (17.068) 661.307 (21.907) 1036.021 (20.970) 2094.579 (22.194) 1782.754 (27.930) 1932.387 (25.518)
劑量後 24 小時， ng/mL
n 6 6 6 6 6 6 6 6 12
平均值 (SD) 11.340 (2.999) 57.800 (13.142) 118.417 (33.351) 177.833 (33.379) 383.500 (93.716) 663.833 (146.981) 1321.167 (372.483) 1234.167 (370.618) 1277.667 (357.162)
中值 (Min, Max) 10.795 (8.10, 15.20) 61.450 (33.70, 69.20) 124.000 (65.20, 158.00) 174.500 (141.00, 232.00) 372.000 (288.00, 498.00) 689.500 (476.00, 816.00) 1340.000 (898.00, 1710.00) 1180.000 (842.00, 1690.00) 1210.000 (842.00, 1710.00)
幾何平均值 (GM之CV %) 11.014 (26.909) 56.271 (27.309) 113.883 (32.838) 175.322 (18.501) 373.957 (25.013) 649.568 (23.489) 1275.869 (29.908) 1188.060 (31.019) 1231.182 (29.249)
劑量後 48 小時， ng/mL
n 6 6 6 6 5 6 6 6 12
平均值 (SD) 2.703 (1.618) 16.450 (5.022) 35.833 (13.945) 51.900 (15.835) 91.080 (48.402) 212.167 (65.184) 373.167 (193.509) 464.833 (231.575) 419.000 (209.018)
中值 (Min, Max) 2.340 (1.20, 4.81) 15.400 (10.10, 24.90) 35.500 (16.20, 53.60) 57.350 (26.90, 68.10) 104.000 (12.80, 145.00) 224.000 (132.00, 279.00) 350.000 (169.00, 616.00) 426.500 (240.00, 853.00) 415.000 (169.00, 853.00)
幾何平均值 (GM之CV %) 2.293 (70.993) 15.837 (30.898) 33.284 (46.210) 49.489 (36.761) 70.956 (125.683) 203.134 (34.024) 329.254 (61.074) 420.074 (52.436) 371.902 (55.755)
劑量後 72 小時， ng/mL
n 6 6 6 6 5 6 6 6 12
平均值 (SD) 0.586 (0.666) 4.927 (2.573) 9.782 (5.557) 15.197 (6.579) 23.220 (15.892) 71.317 (33.581) 127.833 (89.934) 146.950 (112.650) 137.392 (97.695)
中值 (Min, Max) 0.449 (0.00, 1.46) 4.015 (2.85, 9.89) 8.510 (2.96, 18.80) 18.750 (4.77, 20.00) 24.200 (0.00, 44.80) 73.150 (33.20, 111.00) 111.450 (40.10, 264.00) 121.500 (46.30, 350.00) 121.500 (40.10, 350.00)
幾何平均值 (GM之CV %) CND 4.503 (46.107) 8.401 (70.609) 13.495 (64.870) CND 64.001 (56.846) 100.706 (92.323) 115.721 (88.854) 107.953 (85.630)
*LLOQ為0.5。將低於LLOQ之濃度設定為零(0)。縮寫：CV%=變異係數%；GM=幾何平均值；CND=無法測定；LLOQ=量化下限；Max=最大值；Min=最小值；n=在匯總之時間點評價之受試者數；N=指定治療之PK群體中之受試者數；SD=標準偏差。
結果顯示，8個隊列(48名受試者)高達525 mg單一劑量時可安全地給藥。在所有受試者中在劑量後48小時及在選擇劑量及受試者中在劑量後72小時及7天時，化合物I係可偵測的。在7天時，在24名受試者中可偵測到化合物I。分析所有時間點之服用安慰劑之受試者之血漿樣品；16個安慰劑受試者之血漿樣品皆不具任何可偵測到之化合物I水準。
直至24小時時間點，525 mg組具有稍低於350 mg組之平均血漿濃度；然而，525 mg組在48小時及72小時時間點具有最高血漿濃度。在第7天時，在3 mg化合物I組之血漿中偵測不到化合物I，而該藥物在所有其他組中仍可偵測到。在第7天時，化合物I之平均(SD)血漿濃度(ng/mL)與Cmax 相比極低且與基於約15小時之末端t1/2 預期之濃度一致。 化合物 I 之血漿藥物動力學參數
化合物I之血漿PK參數匯總於表 5 中。在8個給藥組中在經口投與單一遞增劑量之化合物I懸浮液後，峰值血漿濃度在約4.5小時至5小時出現。Cmax 、AUC0-t 及AUC0-∞ 隨著遞增之化合物I劑量(至多350 mg)而增加。350 mg劑量組之平均(SD) Cmax 為2820 (478) ng/mL。經口投與525 mg劑量後之暴露類似於350 mg後之暴露。表 5. 根據治療組之化合物 I 藥物動力學參數之匯總 *
   3 mg N = 6 10 mg N = 6 25 mg N = 6 50 mg N = 6 100 mg N = 6 175 mg N = 6 350 mg N = 6 525 mg N = 6 350 mg + 525 mg N = 12
Cmax , ng/mL
n 6 6 6 6 6 6 6 6 12
平均值 (SD) 38.18 (7.15) 139.17 (19.53) 303.50 (60.68) 500.33 (118.88) 1020.17 (198.81) 1316.17 (209.65) 2820.00 (478.00) 2350.00 (565.97) 2585.00 (556.51)
中值 (Min, Max) 36.45 (29.6, 49.5) 146.50 (101.0, 154.0) 313.00 (192.0, 357.0) 470.50 (379.0, 713.0) 983.00 (741.0, 1340.0) 1305.00 (977.0, 1550.0) 2895.00 (2210.0, 3310.0) 2240.00 (1600.0, 3280.0) 2495.00 (1600.0, 3310.0)
幾何平均值 (GM之CV%) 37.65 (18.47) 137.84 (15.82) 297.50 (23.25) 489.69 (22.51) 1004.13 (19.75) 1301.37 (16.89) 2785.31 (17.51) 2294.46 (24.33) 2528.00 (22.67)
Tmax , hr
n 6 6 6 6 6 6 6 6 12
平均值 (SD) 4.46 (1.21) 4.85 (0.74) 4.67 (0.52) 4.69 (0.49) 4.50 (0.84) 5.11 (0.68) 4.95 (1.04) 4.97 (0.58) 4.96 (0.80)
中值 (Min, Max) 4.00 (2.9, 5.9) 5.00 (4.0, 5.9) 5.00 (4.0, 5.0) 5.00 (4.0, 5.0) 5.00 (3.0, 5.0) 5.00 (4.0, 5.8) 5.00 (3.0, 5.9) 5.00 (4.0, 5.8) 5.00 (3.0, 5.9)
幾何平均值 (GM之CV%) 4.33 (27.74) 4.80 (15.50) 4.64 (11.61) 4.66 (10.83) 4.42 (21.26) 5.07 (13.91) 4.84 (25.03) 4.94 (12.09) 4.89 (18.69)
AUC0-24 , hr × ng/mL
n 6 6 6 6 6 6 6 6 12
平均值 (SD) 521.20 (96.91) 2144.75 (344.66) 4652.27 (1008.21) 7298.14 (1332.78) 15372.00 (2844.48) 22285.47 (3779.21) 45569.07 (9694.46) 38546.45 (9693.88) 42057.76 (9944.03)
中值 (Min, Max) 503.66 (395.6, 664.1) 2249.99 (1487.1, 2400.6) 4846.62 (2954.9, 5755.3) 6733.64 (6460.5, 9979.1) 14930.60 (11637.9, 19842.9) 21729.75 (16630.7, 26624.3) 44957.59 (35723.9, 55941.6) 38212.84 (25167.0, 52774.7) 38537.03 (25167.0, 55941.6)
幾何平均值 (GM之CV%) 513.76 (18.74) 2117.77 (18.31) 4548.59 (24.49) 7211.76 (16.36) 15156.27 (18.56) 22008.68 (17.66) 44703.88 (21.76) 37503.94 (26.42) 40945.96 (24.89)
AUC0-48, hr × ng/mL
n 6 6 6 6 6 6 6 6 12
平均值 (SD) 689.10 (145.44) 3033.34 (546.02) 6497.67 (1554.87) 10053.15 (1828.10) 21379.14 (3963.01) 32774.60 (6133.36) 65860.61 (16205.91) 58877.90 (16278.24) 62369.25 (15909.80)
中值 (Min, Max) 678.00 (507.5, 896.9) 3190.31 (2010.9, 3455.0) 6890.85 (3927.8, 8217.7) 9502.16 (8620.0, 13588.6) 21561.98 (16159.3, 27033.7) 32704.35 (24021.9, 39522.5) 66430.88 (49074.1, 83761.3) 57440.02 (38106.2, 80113.2) 57440.02 (38106.2, 83761.3)
幾何平均值 (GM之CV%) 676.32 (21.49) 2985.00 (20.74) 6319.53 (27.38) 9931.55 (16.68) 21069.36 (18.99) 32277.46 (19.57) 64173.27 (25.49) 56964.59 (29.04) 60461.59 (26.79)
AUC0-∞ , hr × ng/mL
n 6 6 6 6 5 6 6 6 12
平均值 (SD) 740.70 (180.64) 3412.28 (685.53) 7289.3 (1925.82) 11329.27 (2104.19) 21664.53 (4378.53) 39069.40 (8328.43) 76661.62 (23429.69) 72056.15 (24586.79) 74358.88 (23023.58)
中值 (Min, Max) 729.66 (524.8, 983.4) 3481.60 (2220.4, 4212.0) 7570.55 (4204.3, 9204.9) 11204.30 (9277.7, 15028.5) 18749.02 (18177.4, 26571.5) 39707.47 (28087.4, 48554.7) 76241.22 (52341.8, 105205.5) 68768.28 (42343.3, 104410.0) 68768.28 (42343.3, 105205.5)
幾何平均值 (GM之CV%) 722.23 (25.11) 3346.95 (22.63) 7045.70 (30.43) 11177.07 (17.91) 21324.23 (19.91) 38301.17 (22.36) 73626.42 (32.16) 68514.68 (36.28) 71024.58 (32.83)
AUC0- 末次 , hr × ng/mL
n 6 6 6 6 6 6 6 6 12
平均值 (SD) 720.56 (177.81) 3350.32 (691.45) 7161.62 (1887.97) 11218.73 (2015.76) 22666.33 (7061.08) 38996.88 (8283.03) 76267.18 (23507.92) 71666.80 (24469.14) 73966.99 (23002.56)
中值 (Min, Max) 713.41 (507.5, 961.7) 3418.54 (2165.4, 4198.2) 7416.23 (4146.4, 9019.1) 11185.34 (9201.4, 14645.6) 22401.00 (13770.3, 32820.2) 39620.79 (28058.7, 48418.5) 76161.9 (51630.1, 104627.9) 68639.33 (41541.8, 103276.5) 68639.33 (41541.8, 104627.9)
幾何平均值 (GM之CV%) 702.17 (25.42) 3283.09 (23.15) 6924.51 (30.23) 11075.03 (17.56) 21734.19 (32.94) 38235.62 (22.28) 73185.05 (32.55) 68111.84 (36.55) 70602.89 (33.13)
外推， %
n 6 6 6 6 5 6 6 6 12
平均值 (SD) 2.78 (0.64) 1.90 (0.86) 1.72 (0.85) 0.91 (1.01) 5.48 (11.78) 0.17 (0.10) 0.60 (0.55) 0.59 (0.75) 0.59 (0.63)
中值 (Min, Max) 2.82 (2.0, 3.5) 2.24 (0.3, 2.6) 1.92 (0.4, 2.8) 0.46 (0.1, 2.5) 0.14 (0.0, 26.6) 0.16 (0.0, 0.3) 0.43 (0.1, 1.4) 0.23 (0.0, 1.9) 0.32 (0.0, 1.9)
幾何平均值 (GM之CV%) 2.71 (24.27) 1.59 (94.55) 1.45 (84.00) 0.46 (223.16) 0.36 (3059.38) 0.14 (80.84) 0.37 (166.79) 0.22 (388.75) 0.29 (244.12)
Vz /F, L
n 6 6 6 6 5 6 6 6 12
平均值 (SD) 66.91 (7.71) 58.45 (14.89) 68.63 (15.55) 87.88 (15.99) 77.91 (22.83) 106.02 (25.84) 98.81 (11.41) 165.90 (36.37) 132.36 (43.45)
中值 (Min, Max) 65.4 (56.9, 78.5) 55.83 (44.4, 86.8) 66.45 (52.6, 96.2) 90.60 (64.3, 108.2) 82.08 (45.3, 107.0) 100.58 (85.8, 156.4) 98.36 (84.1, 114.0) 171.02 (118.0, 214.6) 116.02 (84.1, 214.6)
幾何平均值 (GM之CV%) 66.54 (11.47) 57.09 (23.35) 67.29 (21.67) 86.60 (19.19) 74.94 (33.12) 103.80 (21.90) 98.26 (11.63) 162.47 (22.94) 126.35 (32.16)
CL/F, L/hr
n 6 6 6 6 5 6 6 6 12
平均值 (SD) 4.26 (1.05) 3.06 (0.76) 3.69 (1.22) 4.53 (0.77) 4.76 (0.90) 4.66 (1.05) 4.95 (1.53) 8.07 (2.84) 6.51 (2.72)
中值 (Min, Max) 4.22 (3.1, 5.7) 2.88 (2.4, 4.5) 3.32 (2.7, 5.9) 4.46 (3.3, 5.4) 5.33 (3.8, 5.5) 4.45 (3.6, 6.2) 4.75 (3.3, 6.7) 7.64 (5.0, 12.4) 6.10 (3.3, 12.4)
幾何平均值 (GM之CV%) 4.15 (25.11) 2.99 (22.63) 3.55 (30.43) 4.47 (17.91) 4.69 (19.91) 4.57 (22.36) 4.75 (32.16) 7.66 (36.28) 6.04 (42.09)
半衰期 λ Z, hr
n 6 6 6 6 5 6 6 6 12
平均值 (SD) 11.32 (2.41) 13.36 (2.02) 13.28 (2.24) 13.61 (2.43) 11.66 (3.62) 15.83 (1.72) 14.66 (3.41) 15.07 (3.88) 14.87 (3.49)
中值 (Min, Max) 11.18 (8.8, 14.5) 12.86 (11.3, 17.2) 12.68 (11.2, 17.6) 13.81 (9.7, 16.6) 12.53 (5.7, 15.1) 16.36 (12.9, 17.4) 14.54 (10.8, 19.6) 13.77 (11.9, 21.7) 14.54 (10.8, 21.7)
幾何平均值 (GM之CV%) 11.10 (21.54) 13.24 (14.20) 13.14 (15.62) 13.42 (19.18) 11.08 (40.10) 15.75 (11.49) 14.33 (23.73) 14.70 (24.53) 14.51 (23.02)
平均滯留時間， hr
n 6 6 6 6 5 6 6 6 12
平均值 (SD) 17.48 (3.13) 21.20 (2.76) 20.75 (2.84) 20.98 (2.99) 19.48 (3.96) 24.56 (2.66) 22.77 (4.15) 25.78 (4.77) 24.28 (4.54)
中值 (Min, Max) 16.80 (14.3, 22.5) 20.11 (19.4, 26.6) 20.07 (17.7, 25.9) 21.47 (16.4, 23.9) 20.35 (13.5, 23.9) 24.43 (20.2, 27.9) 22.73 (17.9, 28.3) 24.96 (21.4, 34.5) 23.48 (17.9, 34.5)
幾何平均值 (GM之CV%) 17.26 (17.56) 21.06 (12.06) 20.60 (13.10) 20.79 (14.93) 19.13 (22.32) 24.44 (11.19) 22.45 (18.57) 25.45 (17.45) 23.90 (18.41)
*縮寫：AUC0-24 = 0至24小時之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC0-48 = 0至48小時之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC0-∞ = 0至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC0- 末次 = 0至末次可量測濃度之血漿濃度-時間曲線下面積；CL/F=未針對生物利用度校正之經口投與後血漿之藥物表觀總清除率；Cmax =觀察到之最大血漿濃度；CND=無法測定；% CV=變異係數%；GM=幾何平均值；Max=最大值；Min=最小值；N=指定治療之PK群體中之受試者數；n=評價匯總之參數之受試者數；PK=藥物動力學；tmax =觀察到之最大血漿濃度之時間；Vz/F =未針對生物利用度校正之末端分佈體積。將低於量化下限之濃度設定為零(0)。
使用冪模型評價劑量比例性。對Cmax 及AUCinf 對劑量之繪圖分別展示於圖 2 及圖 3 中。直至350 mg劑量組，與劑量似乎存在大致直接之關係但與劑量略小於成比例(斜率= 0.8888，95% CI區間= 0.8358-0.9417)，且在525 mg劑量下存在與劑量小於成比例之反應。因此，實施另一靈敏度分析以評價與排除的525 mg組之AUC資料之劑量比例性；此分析發現，在高達350 mg化合物I時，劑量反應為幾乎與劑量成比例，此乃因斜率小於1.0 (斜率= 0.9347；95% CI區間= 0.8813-0.9882)。
化合物I之消除似乎為單指數的(圖 1 )。劑量組之末端t1/2 為約11-16小時(表 5 )。對於介於3 mg至525 mg範圍內之劑量，表觀口服清除率(CL/F)及分佈體積(Vz/F)經估計分別為約3.1 L/h至8.1 L/h及58 L至166 L。較高劑量下之CL/F及Vz/F二者隨著劑量增加而增加，此表明吸收分數在最高劑量下減小；此可由例如未溶解之化合物I分子之有限的溶解度、緩慢溶解及/或糞便排泄引起。現已確定，化合物I係生物藥劑學分類系統(BCS) II類化合物。在525 mg隊列中減少的暴露可能係由歸因於胃腸道中化合物I之較差溶解度及未溶解的藥物分子之不完全吸收之緩慢溶解引起。對於高達175 mg之劑量，平均表觀清除率及分佈體積分別為約4.2 L/h及78 L。
在劑量後48小時之收集時段(Ae0-48h )內未改變的化合物I之累積尿排泄隨著劑量自3 mg增加至525 mg而增加。在經口投與3 mg至175 mg劑量後，約12% (3.9%-23.9%之範圍)之化合物I劑量在0-48小時尿收集中回收為未改變的化合物I。在350 mg及525 mg之劑量下，在0-48小時尿收集中回收之劑量之百分比分別為約6.0%及8.6%。在高劑量下0-48小時尿中減少的化合物I尿排泄可能係由以下引起：(1)在高劑量下因有限的溶解度引起之較低吸收分數；及(2)在劑量後48小時內之不完全尿排泄。
腎清除率似乎不依賴於劑量且平均值為約0.570 L/h (或9.5 mL/min) (個體介於0.177 L/h至1.400 L/h之範圍內)。在8個隊列中，腎清除率(CLr )之受試者間變異為中等的且變異係數% (CV%)介於32%至80%範圍內。腎清除率在350 mg劑量組中最低且平均(SD)值為0.333 (0.135) L/h，並且在525 mg劑量組中最高且平均(SD)值為0.800 (0.319) L/h。CLr 之變異相對大於總血漿清除率(CL/F)。腎清除率可受多個因素之影響，包括生理學參數，例如腎血流量、尿流量、腎功能、尿量及尿pH。化合物I之腎排泄及腎清除率將受影響，此乃因該等參數在個體中有所變化。
腎清除率取決於腎小球濾過率、腎小管主動分泌及腎小管重吸收。藥物經濾過之程度取決於分子大小、蛋白質結合、離子化、極性及腎臟功能。若CLr 僅取決於濾過，則CLr = GFR * fu ，其中fu 係藥物之未結合部分且GFR係腎小球濾過率。在此研究中觀察到之腎清除率接近GFR*fu (例如，具有正常腎功能之受試者之GFR = 100 mL/min且血漿中化合物I之游離部分之fu =14%至18%)，此表明腎小球濾過係化合物I之腎消除之主要機制。 PK 結論
以上資料顯示，直至350 mg劑量，化合物I暴露(Cmax 及AUC0-∞ )以幾乎線性、接近與劑量成比例之方式增加。在525 mg劑量下，未觀察到相對於350 mg劑量暴露進一步增加；此可能歸因於減小的吸收分數(較低口服生物利用度)。由於350 mg及525 mg隊列之暴露相似，故將該2個組之資料合併且產生2585 ng/mL之平均Cmax 及74359 ng × h/mL之AUC0-∞ 、5小時之平均tmax 及約15小時之平均末端t1/2 。合併之350 mg及525 mg組中tmax 之範圍為3小時至6小時且t1/2 之範圍為11小時至22小時。資料亦顯示，Tmax 及t1/2 為非劑量依賴性的。在高達175 mg之劑量下，表觀總口服清除率(CL/F)平均值為4.2 L/h，此表明化合物I係低清除率藥物，且表觀分佈體積(Vz/F)為78 L，此指示廣泛的組織分佈。在525 mg劑量組中兩個值均較高，此支持在劑量＞ 350 mg下口服生物利用度減小之假設。資料亦顯示，在劑量＜ 350 mg下，約12%之所投與劑量於尿中排泄為未改變的化合物I。兩個最高劑量組之此值較低，此可能歸因於在48小時尿收集中排泄之所有藥物之不完全回收及在最高劑量下可能減小的口服生物利用度。腎清除率在很大程度上係非劑量依賴性的(平均值為0.57 L/h)。化合物I之腎清除率接近腎小球濾過率乘以血漿中未結合化合物I之分數之乘積，此暗示腎小球濾過可能係腎排泄之主要機制。 藥效學分析
化合物I之預期藥理學效應將使收縮力增加，其將轉化成LVFS、LVEF、LVSV、LVOT-VTI之增加及可能的左心室心縮末期直徑(LVESD)及左心室心縮末期體積(LVESV)之減小。心臟超音波參數展示如在安慰劑組中獲得之系列量測結果中反映之預期受試者內及受試者間變異；因此，TTE量測結果中與化合物I之藥理學一致之方向相反之變化可能主要反映TTE量測結果之受試者內及受試者間變異。一些變異亦反映在接受安慰劑之受試者之記錄中。心縮射血時間
SET確定為安全性參數，此乃因以高劑量向健康志願者投與肌凝蛋白調節劑奧美卡替引起缺血，此似乎與SET之顯著增加相關聯。使用化合物I，在投與較高劑量量(175 mg至525 mg)後，SET增加，峰值處於約1.5小時至2小時。此在觀察到化合物I之最大血漿濃度之前。記錄在劑量後1.5小時至2小時在19.2 (20.5) msec處350 mg化合物I組之觀察到之最大平均(SD) SET延長。在劑量後1.5小時至2小時，對350 mg及525 mg化合物I合併劑量組觀察到之平均(SD) SET延長為18.0 (19.5) msec。在除3 mg組及10 mg組外之所有組中，自基線之平均SET變化在劑量後約1.5-2小時出現峰值。當血漿濃度顯著低於Cmax 時，SET在末次量測(劑量後24小時)時呈上升趨勢。主要對安慰劑及在較低劑量下觀察到SET瞬時縮短，此縮短可能反映量測之晝夜變化。 左心室流出道 - 速度時間積分
在劑量後約6小時及12小時，靜止之LVOT-VTI顯示自基線之峰值平均絕對變化。在350 mg組中在劑量後6小時觀察到之最大LVOT-VTI為2.54 (1.78) cm。在劑量後6小時對350 mg及525 mg化合物I合併劑量組觀察到之平均(SD) LVOT-VTI增加為2.28 (1.43) cm。大多數值在劑量後24小時後保持等於或低於基線。 左心室射血分數
量測平均靜止LVEF。靜止LVEF存在時間依賴性變化，早期峰值增加出現在給藥後約6小時，與大致tmax 一致。截至24小時TTE，該等值返回至接近基線。在525 mg化合物I組中在劑量後6小時觀察到之最大平均(SD)增加為4.65 (1.45) %，且在100 mg化合物I組中在劑量後12小時觀察到之最大平均(SD)增加為4.83 (2.65) %。 左心室心搏出量
量測平均靜止LVSV。在劑量後6小時及12小時，與基線處之量測結果相比，所有劑量組皆展示心搏出量增加。在350 mg化合物I組中在劑量後12小時觀察到之最大平均(SD)增加為10.848 (9.893) mL。在劑量後12小時，350 mg及525 mg化合物I合併劑量組之平均(SD) LVSV增加為7.623 (7.842) mL。大多數組在劑量後24小時等於或低於基線。350 mg組平均值在劑量後24小時趨向於基線。 左心室短縮分率
在較高劑量隊列中觀察到LVFS增加，最大增加出現在6小時TTE處，此約為最大血漿濃度之時間。在較低劑量下，LVFS隨時間發生極小變化，且自基線之變化在量測結果之變異內。 左心室心縮末期直徑
靜止之LVESD以大致劑量及時間依賴性方式減小，3 mg化合物I組除外。在525 mg組中在劑量後12小時觀察到之最大平均(SD)減小為-0.455 (0.357) cm。大多數劑量組之該等變化直至劑量後24小時保持在基線以下，但該等變化趨於朝向基線值。 左心室心縮末期體積
靜止之LVESV總體上以大體劑量依賴性方式減小。最小LVESV (在劑量後約6小時)似乎為劑量依賴性的，此乃因在525 mg組中在劑量後6小時觀察到之最大平均(SD)減小為-9.21 (3.18) mL。在劑量後6小時對350 mg及525 mg化合物I合併劑量組觀察到之平均(SD) LVESV減小為-6.82 (5.99) mL。在劑量後24小時，大多數值保持在基線以下。 左心室舒張末期直徑
靜止之左心室舒張末期直徑(LVEDD)不具劑量或時間依賴性趨勢，但在100 mg至525 mg之劑量下在劑量後1.5-2小時至12小時LVEDD稍有減小。在525 mg化合物I組中在劑量後12小時觀察到之最大平均(SD)減小為-0.213 (0.221) cm。在劑量後12小時，350 mg及525 mg化合物I合併劑量組之平均(SD) LVEDD減小為-0.171 (0.177) cm。在50 mg組中在劑量後24小時觀察到之自基線之最高變化為0.103 (0.217) cm。 左心室舒張末期體積
靜止之左心室舒張末期體積(LVEDV)總體上以大體劑量依賴性趨勢減小。該等減小(在劑量後約6小時)似乎為劑量依賴性的，此乃因在525 mg組中在劑量後6小時觀察到之最大平均(SD)減小為-12.5 (6.96) mL。在劑量後6小時，350 mg及525 mg化合物I合併劑量組之平均(SD) LVEDV減小為-9.98 (7.83) mL。在劑量後24小時後，大多數值保持在基線以下。 左心室射血前期
靜止之射血前期(PEP)顯示在劑量後約1.5小時至2小時及8小時至9小時自基線之峰值平均絕對變化，其中最小值處於劑量後約6小時。在大部分劑量組中在劑量後24小時觀察到之最大LV射血前期趨向於正性(在基線上方)。 等容收縮時間
靜止之等容收縮時間(IVCT)顯示在劑量後約6小時及12小時自基線之平均絕對變化減小。在大部分劑量組中在劑量後24小時觀察到之最大IVCT趨向於正性(趨向於基線)。 等容放鬆時間
靜止之等容放鬆時間(IVRT)顯示在劑量後約1.5小時至2小時及8小時至9小時自基線之平均絕對變化增加。在劑量後24小時，平均IVRT趨向於正性。 藥物劑量、藥物濃度與反應之關係
由於在大多數受試者中Cmax 出現在4小時與6小時之間，故在劑量後6小時獲得之TTE視為探究濃度與藥理學效應之間之關係的最佳時間點。在給藥後1.5小時及3小時獲得之TTE在Cmax 之前且在給藥後9小時獲得之TTE在峰值Cmax 之後。基於臨床前資料，認為在Cmax 與峰值藥理學效應之間不太可能存在延長的滯後。由於投與350 mg及525 mg劑量後之暴露非常相似，故決定不僅單獨呈現該等組之結果，且亦合併該等組之資料。藉由合併該2個組之資料，所給藥受試者數自6增加至12，因此增加冪以觀察相關TTE參數之統計學上顯著之自基線之變化。
在525 mg劑量組中在劑量後6小時，SET、LVESD、LVFS及(未經調整之p ＜ 0.05) IVCT在2215 (543) ng/mL之平均(SD)血漿水準下存在統計學上顯著之差異(未經調整之p ＜ 0.001)。對於350 mg劑量組在劑量後6小時，SET、LVESD、LVFS、IVRT及HR在2660 (515) ng/mL之平均(SD)血漿水準下存在統計學上顯著之差異(未經調整之p ＜ 0.05)。對於合併之350 mg及525 mg劑量組在劑量後6小時，在2438 (556) ng/mL之平均(SD)血漿水準下在SET、LVESD、LVFS及(未經調整之p ＜ 0.05) LVEF、IVRT中觀察到統計學上顯著之差異(未經調整之p ＜ 0.001)。在較低血漿化合物I血漿濃度下觀察到若干參數均有統計學上顯著之差異。
在劑量後6小時根據化合物I血漿濃度倉之安慰劑校正之自基線之變化的分析呈現於下表 6 中。表 6. 所選 TTE 參數之安慰劑校正之自基線之變化
參數 統計數據 基線a (N=48) 化合物I血漿濃度(ng/mL) (N=48)
0-1000 (n=29) 1001-2000 (n=9) ＞2000 (n=10)
血漿濃度
血漿濃度(ng/mL) 平均值 - 334.3 1361.1 2592.0
SD - 295.2 244.5 459.9
中值 - 286 1270 2425
Q1, Q3 - 126, 424 1180, 1500 2280, 3070
Min, Max - 28, 955 1070, 1840 2050, 3310
左心室流出多普勒
SET (ms) 差異b 327.9 10.623 23.049 25.645
SEc 19.6 5.921 7.943 7.712
p值d - 0.0779 0.0052* 0.0015*
心搏出量(mL) 差異b 69.5 2.631 2.509 8.197
SEc 12.3 2.896 3.918 3.993
p值d - 0.3672 0.5244 0.0445*
二維
LVESD (cm) 差異b 3.204 0.025 -0.159 -0.306
SEc 0.397 0.058 0.077 0.077
p值d - 0.6655 0.0431* 0.0002**
LVEDD (cm) 差異b 4.665 -0.014 -0.041 -0.115
SEc 0.407 0.055 0.073 0.071
p值d - 0.8052 0.5781 0.1084
LVFS (%) 差異b 31.837 -0.560 3.549 6.289
SEc 5.071 1.136 1.522 1.550
p值d - 0.6243 0.0233* 0.0002**
LVESV (mL) 差異b 33.981 -1.204 -4.101 -6.031
SEc 8.679 1.572 1.945 1.873
p值d - 0.4471 0.0396* 0.0021*
LVEDV (mL) 差異b 92.671 -2.210 -6.100 -9.678
SEc 19.633 2.516 3.067 2.945
p值d - 0.3835 0.0517 0.0018*
LVEF (%) 差異b 63.450 0.322 2.176 3.219
SEc 4.188 1.169 1.525 1.479
p值d - 0.7836 0.1593 0.0338*
LVGLS (%) 差異b -20.352 -0.467 -1.274 -1.779
SEc 2.012 0.593 0.787 0.762
p值d - 0.4340 0.1108 0.0230*
LVGCS (%) 差異b -29.829 -1.076 -1.383 -2.854
SEc 2.491 0.749 0.963 0.988
p值d - 0.1561 0.1564 0.0055*
二尖瓣流入多普勒
峰值E (m/s) 差異b 82.021 -0.966 -1.427 -5.297
SEc 13.236 3.210 4.208 4.079
p值d - 0.7647 0.7358 0.1992
峰值A (m/s) 差異b 49.936 -3.092 -2.872 0.657
SEc 10.508 2.383 3.153 3.060
p值d - 0.1997 0.3662 0.8307
E/A比率 差異b 1.947 0.150 0.177 -0.047
SEc 0.518 0.105 0.136 0.132
p值d - 0.1609 0.1973 0.7214
PEP (ms) 差異b 86.750 -2.190 -5.487 -2.131
SEc 11.405 2.862 3.915 3.689
p值d - 0.4472 0.1664 0.5657
IVCT (ms) 差異b 67.458 0.677 1.412 6.115
SEc 17.217 2.904 3.880 3.733
p值d - 0.8164 0.7172 0.1067
IVRT (ms) 差異b 73.750 1.526 0.148 11.986
SEc 12.152 2.806 3.744 3.915
p值d - 0.5886 0.9686 0.0033*
MPI 差異b 0.433 -0.007 -0.021 0.033
SEc 0.082 0.016 0.021 0.021
p值d - 0.6639 0.3265 0.1188
組織多普勒
E/e’(側向) 差異b 6.091 -0.235 0.144 -0.063
SEc 1.554 0.274 0.366 0.372
p值d - 0.3945 0.6959 0.8659
生命體徵
HR (bpm) 差異b 58.40 -1.070 0.336 2.871
SEc 8.50 2.192 2.818 2.746
p值d - 0.6272 0.9054 0.3002
SBP (mm Hg) 差異b 113.44 -0.623 1.132 -1.572
SEc 8.10 2.089 2.796 2.670
p值d - 0.7666 0.6871 0.5584
DBP (mm Hg) 差異b 66.04 2.277 2.937 1.540
SEc 6.79 1.674 2.219 2.150
p值d - 0.1790 0.1909 0.4766
縮寫：A=二尖瓣流入多普勒之晚期峰值波速；e’=舒張早期之峰值房室瓣環形速度；E=二尖瓣流入多普勒之早期峰值波速；bpm=次/分鐘；IVCT=等容收縮時間；IVRT=等容放鬆時間；LS=最小平方；LVEDD=左心室舒張末期直徑；LVEF=左心室射血分數；LVESD=左心室心縮末期直徑；LVFS=左心室短縮分率；LVGCS=左心室整體圓周應變；LVGLS=左心室整體縱向應變；Max=最大值；Min=最小值，MPI=心肌性能指數；n=組中之受試者數；N=群體中之受試者數；PEP=射血前期；Q1=四分位數1；Q3=四分位數3；SD=標準偏差；SE=標準誤差；SET=心縮射血時間。 a：所有化合物I治療之受試者之基線量測結果之絕對算術平均值及SD，不包括安慰劑受試者。 b：LS平均差=自基線變化之LS平均值至劑量後6小時值之安慰劑校正之最小均方差。 c：LS平均差之SE =最小均方差之標準誤差。 d：使用具有基線評價之組及共變量效應之共變異數分析計算p值，測試濃度組中安慰劑校正之自基線之變化是否等於0之虛無假設。*=在0.05水準下在統計學上顯著。**=在0.001水準下在統計學上顯著。
如表 6 中所示，在1001-2000 ng/mL範圍內之化合物I對SET、LVESD、LVFS及LVESV存在顯著(未經調整之p ＜ 0.05)效應。在化合物I血漿濃度＞2000 ng/mL (中值2425 ng/mL)下，對SET (25.6 ± 7.71 ms)、心搏出量(8.20 ± 3.99 mL)、LVESD (-0.306 ± 0.077 cm)、LVFS (6.29 ± 1.55%)、LVESV (-6.03 ± 1.87 mL)、LVEDV (-9.68 ± 2.95 mL)、LVEF (3.22 ± 1.48%)、左心室整體縱向應變(LVGLS) (-1.78 ± 0.76 ms)、左心室整體圓周應變(LVGCS) (-2.85 ± 0.99 ms)及IVRT (如藉由二尖瓣流入多普勒所評價) (12.0 ± 3.92 ms)存在顯著效應(LS平均差± SE)。基於E/A比率及E/e’無變化，對舒張功能/放鬆無顯著效應；然而，IVRT顯著增加。
使用Loess回歸(Cleveland及Devlin,Journal of the American Statistical Association 84(403):596-610 (1988))實施化合物I血漿濃度與PD參數反應之間之關係之其他分析。存在與增加化合物I血漿濃度相關之SET、LVSV、LVOT-VTI及LVFS之總體增加。 PD 結論
以上PD資料顯示，存在正向流及收縮力之心臟超音波量度之表觀劑量及濃度依賴性可逆增加以及LV體積之伴隨減小。PD效應在濃度≥ 1000 ng/mL時大部分係可辨別；在最靠近tmax 獲得之TTE時間點(6小時)觀察到峰值效應且截至24小時大部分已返回至基線，最高劑量組除外，其中保留對收縮力之一些效應。該等變化僅伴隨SET之中等增加及對舒張功能之有限不良效應，如藉由E/A及E/e’之不一致變化所證實。對於濃度超過2000 ng/mL (中值濃度2592 ng/mL)之受試者，以下參數存在統計學上顯著之自基線之變化：6.3%之LVFS平均絕對增加、3.2%之LVEF平均絕對增加、8.2%之LVSV平均增加、25.7 ms之SET平均增加、0.31 cm之LVESD平均減小、0.12 cm之LVEDD平均減小、6.03 mL之LVESV平均減小、9.68 mL之LVEDV平均減小、1.78%之LVGLS平均絕對減小及2.85%之LVGCS平均絕對減小。 安全性評估
總共在34名受試者中報告50例AE。隨著化合物I劑量AE頻率無增加之趨勢且與匯集的安慰劑無明顯差異，在接受化合物I之受試者中最頻繁出現之心律不整除外。已知所有觀察到之心律不整在健康志願者中自發出現，因此此差異可歸因於偶然。所有AE之嚴重程度皆為輕度或中度。一名受試者具有短持續時間之完全AV阻滯之嚴重AE (100 mg化合物I劑量組)。在給藥後16-22小時，受試者具有心動過緩(＜ 50次/分鐘[bpm])及3次短暫的心臟傳導完全阻斷發作(每次4-8 sec)。視為藥物相關之另一可能的受關注AE包括接受化合物I且具有在遙測時觀察到之短暫心律不整發作之3名受試者(1名受試者具有加速性特發性心室心律，1名受試者具有心室性期外心縮且1名受試者具有分離的非持續性心室性心搏過速(NSVT，3次)。應注意，該等AE可在健康受試者中出現。受試者均未因AE而中斷。在350 mg及50 mg化合物I劑量組中之3名受試者(50.0%)及每一其餘劑量組中之1名受試者中報告研究者認為與治療相關之AE (25 mg化合物I除外，其不具報告之相關TEAE)。
總之，研究顯示，總體上，化合物I在高達525 mg之劑量下係耐受良好的且在研究期間未鑒別出顯著安全性信號。大多數AE之嚴重程度為輕度或中度且大多數與研究藥物不相關。隨著化合物I劑量增加，AE之頻率或嚴重程度無增加之趨勢。最常見(在≥ 3名受試者中出現) AE係頭痛、疲勞、導管位點相關反應、背痛、眩暈、上呼吸道感染及胸部不適。胸部不適或非心因性胸痛出現在4名受試者中：1名服用安慰劑(劑量後2小時)且3名服用活性藥物(在分別給藥10 mg、25 mg及350 mg後4至5天出現)。在1名以上受試者中出現之視為藥物相關之唯一AE係頭痛及胸部不適。頭痛發作之嚴重程度分級為輕度至中度。所有胸部不適之發作皆分級為輕度。2例胸部不適發作中之一者出現在350 mg劑量後。另一例胸部不適發作及頭痛發作出現在50 mg或更小之較低劑量之化合物I後。
在給藥後16小時至22小時睡眠期間遙測時，1名受試者(001-136) (接受化合物I (100 mg)之31歲男性)經歷3次短期(每次4至8 sec)無症狀3度AV心臟傳導阻斷發作。患者無暈厥或心臟病史，但應注意，此受試者在篩查及劑量前ECG時患有一度AV阻斷及心動過緩。此事件之嚴重程度由研究者評價為輕度且可能與研究藥物相關，而發起人將該事件評價為與研究藥物不相關(可能增加睡眠期間之迷走緊張)。
接受化合物I之三名其他受試者在化合物I之劑量後8.5小時至48小時經歷心律不整。可在健康志願者中觀察到之每一心律不整之類型為短持續時間(幾秒)及無症狀的。
一名受試者經歷hs-肌鈣蛋白I之輕度增加(16 ng/L，且正常上限為15 ng/L)。在任何其他受試者中未觀察到肌鈣蛋白增加。
ECG或ECG間隔(包括PR間隔)無顯著變化。在接受低劑量(10 mg)之受試者中記錄QTcF ＞ 450 msec之一個實例。未觀察到涉及高QTcF之劑量依賴性趨勢。
生命體徵或安全性實驗室參數無臨床上顯著之變化。 肌鈣蛋白 I
使用正常範圍之上限為15 ng/mL之高靈敏度人類肌鈣蛋白分析(Abbott Architect STAT高靈敏度肌鈣蛋白I)量測肌鈣蛋白。化合物IA在一名受試者(在525 mg化合物I治療組中)中可見hs-肌鈣蛋白I濃度之極輕微增加，在劑量後6小時值為16 ng/mL，在2小時後處於正常範圍內。該受試者在約48小時已經歷PVC但無胸痛。實例 2 ：評價在健康成年志願者中食物對劑量為 200 mg 之化合物 I 之 25 mg 錠劑調配物之效應之開放標籤、先導、隨機化兩期交叉研究
此實例闡述用於確立在健康志願者中與在禁食狀態下投與藥物相比，高脂肪、高卡路里膳食對化合物I之PK特性之效應之臨床研究。該研究亦欲確定在健康志願者中在進食及禁食狀態下單一口服劑量之化合物I後之安全性及耐受性。如上文實例1中所述進行PK、PD及其他臨床參數之量測。材料及方法 研究設計
此研究係年齡為18-55歲之健康志願者中之開放標籤、隨機化、兩期交叉研究。在第一治療期前至多28天篩查受試者。在第1期之第-1天(給藥前一天)容許受試者進入臨床現場。在第一治療期之第1天約一半之受試者在攝取高脂肪、高卡路里之早餐後隨機接受單一劑量之化合物I，且其餘係在禁食狀態下給藥。劑量前靜止之HR ≥ 95次/分鐘(bpm)之任一受試者均視為不合格的且不進行治療。對患有可影響藥物/食物吸收之急性胃腸病症(例如嘔吐、腹瀉)之任何受試者進行重新排程。將受試者限制於診所直至第4天，且在劑量後72小時出院，獲得PK及實驗室樣品及生命體徵。在7至10天之給藥之間之清除後(或在咨詢研究者後，在初始給藥後至多21天，若受試者無法在7至10天窗口內參加)，容許受試者進入第2期。將進食期/禁食期對禁食期/進食期之序列隨機化。在第二治療期後受試者在第7天(±1天)返回以進行安全隨訪。
在兩個治療期中，化合物I係與240 mL水一起投與。在禁食狀態下，受試者在投與化合物I之前禁食10小時且在投與化合物I後禁食4小時。可在給藥前至多1小時及給藥後1小時後攝取水。在進食狀態下，受試者在攝取膳食之前禁食10小時且在攝取膳食之後禁食4小時，但可在給藥之前至多1小時及在給藥後1小時攝取水。在進食狀態下，受試者在化合物I投與之前30分鐘內開始攝取高脂肪、高卡路里膳食且在30分鐘內結束膳食。膳食含有約800至1000卡，其中約50%之卡路里來自脂肪。膳食係由約來自蛋白質之150卡、來自碳水化合物之250卡及來自脂肪之500-600卡組成。膳食之實例係由兩個黃油煎蛋、兩條培根、兩片黃油烤麵包片、4盎司烤馬鈴薯餅及8盎司全脂奶組成之早餐。 所投與之治療
每一受試者以隨機化交叉方式接受調配為25 mg錠劑(8個錠劑)之200 mg化合物I之兩個口服劑量，一次在禁食狀態下且另一次在攝取高脂肪、高卡路里早餐後。在投與兩個劑量之間存在7天與21天之間之清除。化合物I藥物物質係分子量為435.4之結晶游離鹼合成分子。化合物I係不吸濕的且實際上不溶於水性介質。 藥物動力學評價
如上文實例1中所述量測血漿藥物濃度。在各個時間點收集用於量測化合物I血漿濃度之血液樣品，該等時間點包括在兩個治療期之劑量前第1天(給藥前1小時)及在劑量後1小時(±5 min)、2小時(±5 min)、3小時(±5 min)、4小時(±10 min)、5小時(±10 min)、6小時(±10 min)、9小時(±20 min)、12 (±20 min)、18小時(±30 min)、24小時(±30 min)、36小時(±30 min)、48小時(±30 min)及72小時(±30 min)。 心電圖 (12 導程 ECG)
如實例1中所述實施ECG。量測以下間隔：RR、PR、QRS及QT。心率(HR)計算為60/(RR×1000) (其中RR以msec表示)並四捨五入至最接近之整數。針對HR校正每一個別ECG QT值。使用弗雷德里恰氏方法(QTcF)根據下式/方法(其中QT、RR及QTc以ms表示)針對HR校正量測之QT資料：
Figure 02_image007
心電圖遙測
展示各個預定時間點之實時遙測ECG。自劑量前至少1小時開始且持續至劑量後48小時展示實時遙測ECG。研究者或設計者監測持續ECG遙測資料且使發現與任何其他臨床發現、研究參與者之病史、研究參與者之臨床狀態及實驗室資料相關聯以確定發現之臨床重要性。 血清肌鈣蛋白 -I 濃度
如實例1中所述測定血清肌鈣蛋白-I濃度。異常及/或升高的肌鈣蛋白值(根據研究者之判斷並將潛在基線肌鈣蛋白升高考慮在內)導致該受試者接受可能心肌缺血之臨床評估。若受試者具有表明可能的心臟缺血之任何體徵或症狀，則獲得其他系列肌鈣蛋白(及其他安全性指標，例如肌酸激酶MB同功酶[CK-MB])水準，並將停止繼續給藥直至全面了解可能的缺血事件。將評估整個臨床背景(例如體徵、症狀、新ECG變化、新肌鈣蛋白及CK-MB異常)並將其與任何其他相關臨床發現、受試者之病史及實驗室資料相關聯以確定發現之臨床顯著性。研究結果 化合物 I 之血漿濃度
根據進食/禁食狀態之隨時間之血漿化合物I濃度匯總於表 7 及圖 4 中。在過夜禁食或高脂肪膳食後藉由經口投與200 mg化合物I給予所有隨機化之受試者(11名受試者)單一劑量。該11名隨機化之受試者包括在兩期中接受治療之9名受試者、在進食狀態下接受研究藥物之1名受試者及在禁食狀態下接受研究藥物之1名受試者。表 7. 化合物 I 血漿濃度 (ng/mL) 之匯總 *
時間點 統計數據 禁食 (N=10) 進食 (N=10)
劑量前 n 10 10
平均值(SD) 0.000 (0.000) 0.092 (0.291)
中值(Min, Max) 0.000 (0, 0) 0.000 (0, 0.92)
幾何平均值(GM之CV %) 0.000 (CND) 0.000 (CND)
劑量後1小時 n 10 10
平均值(SD) 1365 (641.9) 1315 (1082)
中值(Min, Max) 1600 (395, 2120) 828.5 (204, 3370)
幾何平均值(GM之CV %) 1184 (68.02) 915.5 (120.1)
劑量後2小時 n 10 10
平均值(SD) 1828 (415.3) 1917 (1383)
中值(Min, Max) 1825 (1300, 2370) 1160 (437, 3860)
幾何平均值(GM之CV %) 1785 (23.57) 1472 (92.82)
劑量後3小時 n 10 10
平均值(SD) 2122 (408.2) 2343 (1233)
中值(Min, Max) 2180 (1630, 2710) 2335 (646, 3750)
幾何平均值(GM之CV %) 2086 (19.82) 1999 (70.03)
劑量後4小時 n 10 10
平均值(SD) 2224 (400.3) 2809 (1070)
中值(Min, Max) 2285 (1420, 2700) 3030 (1560, 4330)
幾何平均值(GM之CV %) 2187 (20.42) 2613 (42.87)
劑量後5小時 n 10 10
平均值(SD) 2310 (405.8) 3151 (827.6)
中值(Min, Max) 2405 (1420, 2720) 3345 (1910, 4380)
幾何平均值(GM之CV %) 2272 (20.34) 3044 (29.15)
劑量後6小時 n 10 10
平均值(SD) 2215 (433.2) 3204 (638.0)
中值(Min, Max) 2320 (1320, 2760) 3325 (2140, 4050)
幾何平均值(GM之CV %) 2170 (22.59) 3142 (21.62)
劑量後9小時 n 10 10
平均值(SD) 2004 (352.6) 3080 (427.4)
中值(Min, Max) 2040 (1350, 2430) 3220 (2390, 3790)
幾何平均值(GM之CV %) 1973 (19.30) 3053 (14.29)
劑量後12小時 n 10 10
平均值(SD) 1741 (279.1) 2841 (639.2)
中值(Min, Max) 1800 (1230, 2070) 2725 (2060, 4260)
幾何平均值(GM之CV %) 1719 (17.18) 2781 (21.70)
劑量後18小時 n 10 10
平均值(SD) 1320 (279.3) 2082 (504.6)
中值(Min, Max) 1355 (903, 1630) 2060 (1290, 3210)
幾何平均值(GM之CV %) 1292 (22.35) 2029 (24.36)
劑量後24小時 n 10 10
平均值(SD) 1099 (276.8) 1717 (479.0)
中值(Min, Max) 1170 (718, 1450) 1670 (938, 2720)
幾何平均值(GM之CV %) 1066 (27.22) 1656 (29.36)
劑量後36小時 n 10 10
平均值(SD) 578.5 (195.1) 881.0 (305.5)
中值(Min, Max) 596.5 (309, 844) 905.0 (463, 1530)
幾何平均值(GM之CV %) 545.8 (38.51) 834.4 (36.25)
劑量後48小時 n 10 10
平均值(SD) 331.2 (126.3) 525.5 (234.3)
中值(Min, Max) 346.5 (140, 516) 549.0 (209, 994)
幾何平均值(GM之CV %) 305.8 (46.67) 475.9 (51.60)
劑量後72小時 n 10 10
平均值(SD) 108.5 (54.61) 160.6 (107.3)
中值(Min, Max) 112.0 (30.7, 188) 143.0 (43.4, 387)
幾何平均值(GM之CV %) 93.15 (69.76) 129.1 (83.17)
*量化下限(LLOQ)為0.5。將低於LLOQ之濃度設定為零(0)。11名受試者接受治療；此包括在兩期中接受治療之9名受試者、在進食狀態下接受研究藥物之1名受試者及在禁食狀態下接受研究藥物之1名受試者。縮寫：CV%=變異係數%；GM=幾何平均值；CND=無法測定；Max=最大值；Min=最小值；n=在匯總之時間點評價之受試者數；N=指定治療之PK群體中之受試者數；SD=標準偏差。
血漿化合物I濃度在進食及禁食狀態下在所有受試者中在劑量後1至72小時均可偵測到。在劑量後2至72小時，平均血漿濃度在進食狀態下高於禁食狀態，其中在禁食狀態下Cmax 為2310 (405.8) ng/mL且tmax 為劑量後5小時，並且在進食狀態下Cmax 為3204 (638.0) ng/mL且tmax 為劑量後6小時。 化合物 I 之血漿藥物動力學參數
化合物I之血漿PK參數根據治療組匯總於下表 8 中。表 8. 藥物動力學參數之匯總 *
治療 統計數據 Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUC末次 (hr×ng/mL) AUCinf (hr×ng/mL) T1/2,z a (h) MRT (h)
禁食(N=10) N 10 10 10 10 10 10
平均值 (SD) 2347 (366.9) 4.700 (1.059) 60200 (13130) 62580 (14310) 14.28 (2.107) 22.55 (3.300)
中值 (Min, Max) 2405 (1630, 2760) 5.000 (3.000, 6.000) 64350 (39350, 74160) 66710 (40240, 77720) 14.88 (10.60, 16.58) 23.86 (17.40, 27.18)
幾何平均值 (GM之CV %) 2318 (17.23) 4.579 (25.35) 58810 (23.65) 60980 (24.90) 14.13 (15.72) 22.33 (15.36)
進食(N=10) N 10 10 10 10 10 10
平均值 (SD) 3677 (500.7) 6.900 (3.695) 89900 (17480) 93480 (20070) 13.82 (2.833) 23.08 4.644
中值 (Min, Max) 3770 (2650, 4380) 5.500 (2.000, 12.00) 89310 (65950, 126400) 93950 (66620, 136500) 13.46 (10.17, 18.08) 23.64 (16.35, 30.51)
幾何平均值 (GM之CV %) 3644 (14.55) 6.017 (61.81) 88400 (19.52) 91600 (21.45) 13.56 (20.81) 22.65 (20.52)
*縮寫：AUCinf =時間0至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC末次 =時間0至末次可量測濃度之血漿濃度-時間曲線下面積；Cmax =觀察到之最大血漿濃度；CV %=變異係數%；GM=幾何平均值；Max=最大值；Min=最小值；MRT=平均滯留時間；N=指定治療之PK群體之受試者數；n=評價匯總參數之受試者數；PK=藥物動力學；T1/2,z =表觀末端相消除半衰期；Tmax =觀察到最大血漿濃度之時間。將低於量化下限之濃度設定為零(0)。a t1/2,z 等效於t1/2 。
如表 8 中所示，在經口投與單一200 mg化合物I劑量後，與禁食狀態相比，在進食狀態下暴露高約50% (AUC末次 、AUCinf )及高60% (Cmax )。平均(SD)最大血漿濃度(Cmax )在禁食狀態下為2347 (366.9) ng/mL且在進食狀態下為3677 (500.7) ng/mL。中值(範圍) Tmax 在禁食狀態下出現在5 (3.0至6.0)小時且在進食狀態下出現在5.5 (2.0至12.0)小時。
為評價食物對化合物I之PK之效應，使用雙單側t-測試程序來構建血漿AUCinf 、AUC末次 及Cmax 之幾何平均值比率(進食/禁食)附近之90% CI。使用序列、時段及治療條件作為固定效應且受試者作為隨機效應之混合效應模型。接受單一劑量之200 mg化合物I之所有受試者之生物等效性數據顯示於下表 9 中。表 9. PK 參數之生物等效性評價 (N=11)*
參數 禁食 LSGM 進食 LSGM 幾何平均值比率 - 進食 / 禁食 ( 參考值之 %) 90% CI 下限 l 90% CI 上限 l
AUCinf (hr×ng/mL) 59400 91600 154.28 130.30 182.67
AUC末次 (hr×ng/mL) 57400 88400 154.02 131.11 180.92
Cmax (ng/mL) 2300 3640 158.11 137.11 182.33
*縮寫：AUCinf =時間0至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC末次 =時間0至末次可量測血漿濃度之血漿濃度-時間曲線下面積；CI=信賴區間；Cmax =觀察到之最大血漿濃度；LSGM=最小平方幾何平均值；N=指定治療之PK群體之受試者數。1 若基於對數轉化資料之幾何平均值之比率之90% CI含於80%-125%之等效性限值中，則推斷出不存在食物效應。
如上文所示，幾何平均值比率(進食/禁食)分別為154.28%、154.02%及158.11%，顯示在進食狀態下AUCinf 及AUC末次 (即AUC0-t )之約50%增加及Cmax 之60%增加。基於對數轉化資料之幾何平均值之比率之90% CI不含於AUCinf 、AUC末次 及Cmax 之80%-125%之等效限值內，展示食物效應。
完成化合物I之禁食期及進食期之所有受試者之生物等效性資料顯示於下表 10 中。表 10. PK 參數之生物等效性評價 (N=9)
參數 禁食 LSGM 進食 LSGM 幾何平均值比率 - 進食 / 禁食 ( 參考值之 %) 90% CI 下限 l 90% CI 上限 l
AUCinf (hr×ng/mL) 61100 93900 153.63 130.14 181.35
AUC末次 (hr×ng/mL) 59000 90500 153.20 130.94 179.25
Cmax (ng/mL) 2370 3700 156.43 136.16 179.73
*縮寫：AUCinf =時間0至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC末次 =時間0至末次可量測血漿濃度之血漿濃度-時間曲線下面積；CI=信賴區間；Cmax =觀察到之最大血漿濃度；LSGM=最小平方幾何平均值；N=指定治療之PK群體之受試者數。1 若基於對數轉化資料之幾何平均值之比率之90% CI含於80%-125%之等效性限值中，則推斷出不存在食物效應。
如上文所示，幾何平均值比率(進食/禁食)為153.63%、153.20%及156.43%，分別顯示在進食狀態下AUCinf 、AUC0-t 及Cmax 之約50%增加。基於對數轉化資料之幾何平均值之比率之90% CI不含於AUCinf 、AUC末次 及Cmax 之80%-125%之等效限值內，展示食物效應。 PK 結論
在單一200 mg劑量後，血漿化合物I在進食及禁食狀態下在劑量後1至72小時可偵測到。濃度在禁食狀態下在5小時出現峰值且在進食狀態下在5.5小時出現峰值(表 8 )。與禁食狀態相比，在進食狀態下暴露高50% (基於AUC末次 、AUCinf )至60% (基於Cmax ) (表 9 、表 10 )。在所有受試者中，基於對數轉化資料之幾何平均值之比率之90% CI不含於AUCinf 、AUC末次 及Cmax 之80%-125%之等效性限值內，展示食物對化合物I PK之效應。當分析完成禁食期及進食期之受試者時，獲得相同之結果。 安全性評估
此研究顯示，總體上，化合物I在200 mg之單一劑量下係耐受良好的且在研究期間未鑒別出顯著安全性信號。所有AE之嚴重程度皆為輕度至中度，且總體上，大多數AE與研究藥物不相關。禁食對進食狀態之AE之頻率或嚴重程度無增加之趨勢。最常見(在≥2名受試者中出現) AE係頭痛，其在禁食狀態下出現在4名受試者中且在進食狀態下出現在1名受試者中。心臟病症在禁食狀態下出現在2名受試者(1名竇性心搏過速及1名心室性心搏過速)中且在進食狀態下出現在1名受試者中(心悸)；兩例AE皆消退且研究治療未採取行動。在1名以上受試者中出現之唯一藥物相關AE係頭痛(3名受試者在禁食狀態下及1名受試者在進食狀態下)。
在任何受試者中在禁食或進食狀態下均未觀察到肌鈣蛋白-I增加。在此研究中，安全性實驗室參數或生命體徵或ECG間隔亦無臨床上顯著之變化。在禁食狀態下記錄3例(30.0%)異常ECG結果且在進食狀態下記錄2例(20.0%)異常ECG結果。實例 3 ：患有穩定 HFrEF 之患者中單一及多個遞增口服劑量之化合物 I 之安全性、耐受性、初步藥物動力學及藥效學之隨機化、雙盲、安慰劑對照、兩部分、適應性設計研究
此實例闡述在患有具有減小的射血分數之穩定心臟衰竭(HFrEF)之可走動患者中建立單一及多個遞增口服劑量之化合物I之初步安全性及耐受性之研究。關鍵合格準則包括缺血或非缺血來源之用指南導向的醫學療法治療之穩定HFrEF (篩查期間之EF初始要求為20%至45%，且隨後根據修正變成15%至35%)。排除患有主動缺血或嚴重或瓣膜心臟病之受試者。該研究亦旨在(1)在患有HFrEF之患者中在單一及多個遞增口服劑量之化合物I後建立化合物I之初步人類PK；(2)測定使用化合物I在遞增單一及多個劑量後與基線及安慰劑相比，如藉由經胸心臟超音波(TTE)量測之自左心室流出道-速度時間積分(LVOT-VTI)之推導左心室心搏出量(LVSV)之變化、左心室射血分數(LVEF)之變化及左心室短縮分率(LVFS)之變化；(3)測定使用化合物I在遞增單一及多個劑量後與基線及安慰劑相比，如藉由TTE量測之心縮射血時間(SET)之變化；及(4)測定使用化合物I在遞增單一及多個劑量後與基線及安慰劑相比，如藉由TTE量測之藥效學(PD)劑量/濃度效應之變化(LVSV (自LVOT-VTI推導)、LVEF、LVFS之變化)。
該研究亦探究(1)化合物I對LV應變、LV尺寸、LV舒張功能之效應，(2)投與化合物I之潛在心電圖(ECG) QT/心率校正之QT區間(QTc)效應，(3)醫藥遺傳特性與化合物I之PK-PD性質之間之關係，(4)擴張性心肌病(DCM)之遺傳病因學對PD或安全性相關參數之潛在影響，(5)化合物I對右心室(RV)收縮力之效應，(6)使用光體積變化描記圖法在研究之第1部分(單一遞增給藥[SAD])期間，使用化合物I之SET變化，及(7)化合物I之代謝物之血漿及/或尿濃度及藥物動力學。材料及方法 研究設計
此兩部分研究之第1部分評估化合物I之單一遞增劑量(SAD)，且第2部分評估化合物I之多個遞增劑量(MAD) (圖 5A 及圖 5B )。 第 1 部分 (SAD 隊列 )
第1部分係患有心臟衰竭之可走動患者中之隨機化、交叉、DB、安慰劑對照、兩隊列、依序遞增(口服)單一劑量研究。所有患者皆接受安慰劑及2個或3個活性劑量之化合物I。每一患者經受相隔不短於5天且不長於14天之依序、單一劑量治療事件。隊列1中之患者亦可在SRC審查可用資料且推薦該劑量後返回第四給藥期(開放標籤)。可向在實施修正1之前入選之患者提供返回開放標籤期之機會。基於SRC決定，隊列2中之患者參與2至4個給藥期。將患者隨機化至圖 5A 中所概述之不同給藥序列中之一者。可在同時或在同一週中向多名患者給藥，此端視投與問題、即能力及時間表而定。
對於每一給藥期，容許患者在第-1天進入臨床現場。評價患者之排除準則(例如指示患者在臨床上不穩定之新實驗室異常及/或疾患)之不存在。該等患者在第1天早上接受化合物I或安慰劑，然後進行系列PK及PD評價以及系列安全性評價。使患者在第3天(即第1天給藥後約48小時)出院。在劑量後72小時在第4天早上獲取另一門診患者血漿PK樣品。
在投與劑量前，審查所有可用安全性資料，包括生命體徵、安全性實驗室值(包括局部分析之肌鈣蛋白濃度)、TTE、ECG及ECG遙測。在每一給藥日之相同時間進行DB治療之給藥。亦在每一給藥日之相同時間投與背景伴隨藥物，包括利尿劑(若適用)。在給藥之前，劑量前靜止之HR ≥ 95 bpm (3次量測結果之平均值)之任何患者視為不合格的且不進行治療。在基線及每一劑量後獲得完整PK特性及多個TTE及ECG。在末次劑量後7天(± 1天)患者返回最終安全隨訪。在研究期間，患者繼續以相同之劑量及與平時接近相同之時間攝取其藥物以治療其充血性心臟衰竭及其他醫學疾患。 第 2 部分 (MAD 隊列 )
此為患有心臟衰竭之穩定患者中之隨機化、平行組、DB、安慰劑對照、適應性設計、依序遞增(口服)多個劑量研究。入選四個MAD隊列(A、B、C、D) (圖 5B )。SRC審查每一隊列之結果且確定劑量並確認後續隊列之初始樣品大小。另外，每一隊列中之前3名患者之LVEF ≥ 25%；SRC審查該等患者之初步安全性資料並決定是否向LVEF ＜ 25%之患者開放隊列登記。
在篩查及合格後，將患者自第1天(報到)至第11天限制在臨床測試專用場所。每一患者以單一設盲方式(在臨床測試單位中適應限制期間之「試運行」)初次接受2天(第1天及第2天)之安慰劑BID，之後在第3天接受隨機化DB研究藥物治療。所有患者隨後皆接受7天(第3天至第9天)之安慰劑或活性化合物I，患者在第11天自單元出院時開始隨訪期。在第16天實施最終診所隨訪。可在隊列中同時或在同一週中向一名以上之患者給藥，此端視投與問題、即能力及時間表而定。
每日兩次(每12小時)向患者給藥。劑量可距排程之給藥時間± 2小時進行，只要劑量相隔至少10小時且不超過14小時即可。每日兩次給藥之例外係在第9天(隨機化DB研究藥物治療之末次劑量)。在第9天，投與單一早上劑量。
在每一給藥事件之前，審查前幾天之所有可用安全性資料(對於非限制性患者，若使用家庭健康護士，則護士及現場每日通信以確保安全性)。在每天之約相同時間進行DB治療之給藥。
在研究期間，實施多項評估，包括：系列TTE評價(在第1天、第2天、第3天、第4天、第7天、第9天、第10天及第11天，每名患者11-14個TTE)；PK採樣(伴隨每次隨機化後心臟超音波圖收集PK樣品)；ECG (在第2天、第3天、第4天、第7天、第9天、第10天、第11天及第16天)；肌鈣蛋白(伴隨每次隨機化後ECG收集)；及安全性實驗室評價。受限制的患者經受連續遙測。在所有患者中在基線(第1天-第2天)處及在雙盲治療結束時(第7天-第9天)實施霍爾特監測(Holter monitoring)。每日收集生命體徵。 納入準則
在因任何病因患HFrEF之患者中實施此研究。每一患者滿足至少以下準則以納入此研究中： 1.  在篩查訪視時18至80歲男性或女性 2.  在篩查訪視時身體質量指數(BMI)為18至40 kg/m2 ，包括18 kg/m2 及40 kg/m2 ，且可可靠地實施所有所需評價 3.  竇性心律或穩定的心房起搏且平均靜止HR為50-95次/分鐘(bpm)，包括50次/分鐘及95次/分鐘(若在第1天，劑量前HR量測≥ 95 bpm，則患者將對劑量不合格。心率係間隔1分鐘獲取之3次量測結果之平均值。單一量測結果不會使患者不合格。 4.  患有如藉由以下中之全部定義之中等嚴重程度之穩定、慢性HFrEF： (i)    對於測試新(更高)日劑量之每一MAD隊列中之前3個患者：篩查期間記載的LVEF為25%至35% (如藉由ECHO中心實驗室所確認) (ii)   對於MAD隊列中之其他患者(及SAD隊列中之所有患者)：在篩查期間記載的LVEF為15%至35% (如藉由ECHO中心實驗室所確認) (iii)  LVEF必須使用在初始篩查ECHO後至少7天實施之二次篩查ECHO來確認。二者之結果必須滿足納入準則且必須在給藥之前自核心實驗室接收。在因SRC審查而延長篩查窗口之情況下，必須努力確保二次ECHO靠近計劃的隨機化時間 (iv)  用於治療心臟衰竭之慢性藥物與已以穩定劑量給予≥ 2週且在研究期間無修改計劃之當前指南一致。除非不耐受或互斥，否則此包括用以下中之至少一者治療：β-阻斷劑、血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑/血管緊縮素受體阻斷劑(ARB)/血管緊縮素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)。 排除準則
自研究排除滿足以下準則中之任一者之患者： 1.   不充分心臟超音波聲窗 2.   以下ECG異常中之任一者：(a) QTcF ＞ 480 ms (弗雷德里恰氏校正，不歸因於起搏或延長的QRS持續時間，三重篩查ECG之平均值)或(b)不具起搏器之患者中之二度或更高之II型房室傳導阻斷 3.   對化合物I或化合物I調配物之任一組分具有超敏性 4.   如在臨床上藉由研究者確定指示之活動性感染 5.   在篩查前5年內任一類型之惡性腫瘤史，在篩查前2年以上發生之以下手術切除的癌症除外：原位 子宮頸癌、非黑色素瘤皮膚癌、原位 導管癌及非轉移性前列腺癌 6.   篩查人類免疫缺陷病毒(HIV)、C型肝炎病毒(HCV)或B型肝炎病毒(HBV)感染之陽性血清學測試 7.   肝損害(定義為丙胺酸胺基轉移酶(ALT)/天冬胺酸胺基轉移酶(AST) ＞ 3倍ULN及/或總膽紅素(TBL) ＞ 2倍ULN) 8.   嚴重腎功能不全(定義為藉由簡易腎病飲食改良公式[sMDRD]，當前估計的腎小球濾過率[eGFR] ＜ 30 mL/min/1.73 m2) 9.   血清鉀＜ 3.5 mEq/L或＞ 5.5 mEq/L 10.  研究者及醫學監測器認為臨床上顯著之任何持續的超範圍安全性實驗室參數(化學、血液學、尿分析) 11.  將對患者安全性構成風險或干擾研究評估、程序或完成或導致過早退出研究之任何其他臨床上顯著之病症、疾患或疾病(包括物質濫用)史或證據 12.  參與在篩查前30天或至少5倍各別消除半衰期(以較長者為准)內患者接受任何研究藥物(或當前使用研究裝置)之臨床試驗 13.  在篩查時，症狀性低血壓，或心縮BP ＞ 170 mmHg或＜ 90 mmHg，或舒張BP ＞ 95 mmHg，或HR ＜ 50 bpm。HR及BP將為間隔至少1分鐘獲取之3次量測結果之平均值。 14.  當前心絞痛 15.  最近(＜ 90天)急性冠狀動脈症候群 16.  先前3個月內之冠狀動脈血運重建(經皮冠狀動脈介入[PCI]或冠狀動脈旁路移植[CABG]) 17.  最近(＜ 90天)因心臟衰竭住院、使用慢性IV強心療法或其他心血管事件(例如腦血管意外) 18.  未矯正之嚴重瓣膜病 19.  基於中心實驗室評價，篩查時升高的肌鈣蛋白I (＞ 0.15 ng/mL)。注意：中心實驗室肌鈣蛋白I分析ULN為0.03 ng/mL 20.  存在將妨礙研究ECG或心臟超音波評價之不合格心律，包括：(a)當前心房纖絲化，(b)最近(＜ 2週)持續性心房纖絲化，或(c)頻繁心室性早期收縮。若在研究期間提前至少2個月開始工作心臟再同步化療法(CRT)或起搏器(PM)且沒有計劃改變CRT或PM設置，則患者係合格的。 21.  預期壽命＜ 6個月。 研究治療
在第1部分(SAD)中，研究患者接受單獨遞增劑量之化合物I (2至3個劑量)及單一劑量之匹配安慰劑。在第2部分(MAD)中，研究患者第1天及第2天接受單盲安慰劑BID且然後接受7天(第3天至第9天)之DB治療(安慰劑或化合物I)。在隊列A、B、C及D中，在第9天之早上患者接受單一劑量之安慰劑或化合物I用於系列PK/PD評價，同時在第3天至第8天該等隊列中之患者接受安慰劑或化合物I BID。
化合物I藥物物質係如上文實例1中所述且以5 mg、25 mg或100 mg錠劑提供。安慰劑錠劑係以匹配的錠劑提供。使錠劑起泡且然後成卡。每一泡罩卡含有僅5 mg、僅25 mg、僅100 mg或僅安慰劑。將泡罩卡封裝至「套組箱」中。 研究藥物、投與及時間表
研究藥物由化合物I 5 mg錠劑、25 mg錠劑、100 mg錠劑或匹配的安慰劑錠劑組成。在第1部分(SAD)中，化合物I或安慰劑係在過夜禁食(至少6小時)後投與，而在第2部分(MAD)中，化合物I係在2小時禁食後(隊列A)或隨食物一起(隊列B、C及D)投與。劑量係與最少240 mL水一起攝取，但視需要攝取更多水。整個劑量係在至多15分鐘之時段內投與。用於測定將來評價之劑量之時間係服用末次錠劑之時間。在第2部分(MAD)之隊列中，使用BID方案。
在第1部分(SAD)中，患者禁食過夜(約6小時)至劑量後禁食4小時。除與劑量一起消耗之水外，可攝取水直至給藥前約1小時及給藥後約1小時。若將劑量分開，則受試者在第一個半劑量之前禁食6小時。可在第一個半劑量後2小時進食清淡低脂肪零食且可直至第二個半劑量後2小時繼續進食快餐。
在第2部分(MAD)中，隊列A患者在給藥前禁食2小時且給藥後禁食2小時。例如，若在8 AM進行早上給藥，則患者可在6 AM吃零食且在10 AM吃全早餐。若在8 PM進行下午給藥，則患者可在6 PM吃晚餐且在10 PM吃零食。該等時間可基於當地時間表偏好進行調整，但劑量相隔至少10.5小時。隊列B、C及D患者隨每一劑量一起攝取食物。 過度藥理學效應及超劑量之管控
基於非臨床藥理學特徵，化合物I之過度效應可導致心肌缺血。在健康志願者中，效應之持續時間將遵循化合物I之PK特性並且Tmax 為4至6小時且半衰期為約15小時，但接受化合物I作為隊列1之一部分之患者中之半衰期稍長(20至25小時)。可包括胸痛、頭暈目眩、發汗及ECG變化在內之臨床體徵及症狀應在短時間段內開始減退。由醫師直接評估具有可繼發於心臟缺血之體徵及/或症狀之任一患者之心臟缺血之可能性，且適當時獲得其他ECG及系列肌鈣蛋白作為評估之一部分。
若存在心臟缺血之證據，則患者在適當時接受缺血之標準療法，包括補充氧及硝酸鹽。需要小心地投與增加HR之劑，此乃因化合物I可延長SET，其將導致舒張期持續時間縮短，從而引起舒張期心室充盈減少。另外，過度藥理學效應可增加心肌氧需求，因此可進一步增加心肌氧需求之劑應小心地投與。
若存在過度藥理學效應，則接受大於計劃之劑量之患者在適當時得到支持，例如上文所述。 伴隨療法
在研究期間，患者繼續以相同劑量及與平時接近相同之時間攝取其藥物以治療其充血性心臟衰竭及其他醫學疾患，以在整個研究中盡可能保持相似之前負荷及後負荷條件，以使評價化合物I之效應之混淆因素最小化。特定而言，若用利尿劑治療患者，則在整個研究中利尿劑之投與時間相對於DB治療保持相似。若適用，收集利尿劑之投與時間。若患者不受限制，則指導患者保持每日投與藥物(若適用，包括利尿劑)之恆定時間，並記錄投與之時間。
由研究者審查所有處方及非處方藥物。使用醫學監測器討論關於入選或藥物之問題。非處方藥物在整個研究中(在研究者之判斷下)可以穩定劑量及以不大於如根據標籤指導之量服用。記錄所有伴隨治療(處方或非處方)。在篩查前至少30天或5個半衰期(以較長者為准)中斷其他研究療法。
若患者之AE需要治療(包括攝取乙醯胺酚或布洛芬)，則記錄藥物；包括投與(起始/終止)時間、日期、劑量及適應症。 PD 評價
藉由經胸心臟超音波如上文實例1中所述進行PD評價。在預定時間點對LVSV (自LVOT-VTI推導)、LVEF、LVFS、SET及其他參數之TTE評估係PD評價。在獲得TTE之前，患者在床上休息10分鐘。在第2部分(MAD)中，TTE通常係在早上劑量之前及/或劑量後7小時獲得(即基於健康志願者研究之PK特性接近預期峰值效應)。 安全性及功效評價
藉由以下方式實施安全性及功效評價：量測患者之生命體徵及實驗室參數；實施TTE以量測例如心縮射血時間；實施心電圖(例如12導程ECG)、實時ECG遙測(例如至少3導程)及霍爾特ECG；及量測肌鈣蛋白(例如肌鈣蛋白I及/或肌鈣蛋白T)及4β-羥基膽固醇之水準。
量測以下安全性實驗室參數：(1)血液學參數(CBC，包括差示計數及血小板計數)；(2)血清化學參數(例如，鈉、鉀、氯、碳酸氫鹽、鈣、鎂、尿素、肌酸酐、ALP、ALT、AST、總膽紅素、葡萄糖及CPK)；及(3)尿分析參數(例如，pH、蛋白質、葡萄糖、白血球酯酶及血液)。
異常及/或升高的肌鈣蛋白值(根據研究者之判斷並將在心臟衰竭中頻繁觀察到之潛在基線肌鈣蛋白升高考慮在內)可使得臨床評估患者之可能的心肌缺血。此外，若患者具有表明可能的心臟缺血之任何體徵或症狀，則獲得其他系列肌鈣蛋白(及其他安全性實驗室，包括肌酸激酶-MB [CK-MB]樣品)並停止繼續給藥直至全面了解可能的缺血性事件。評估整個臨床背景(例如，體徵、症狀、新ECG變化、新肌鈣蛋白及CK-MB異常)且與任何其他相關臨床發現、患者之病史及實驗室資料相關聯以確定發現之臨床顯著性。審查在當地實驗室在第1部分(SAD)之第2天及第2部分(MAD)之第10天實施之肌鈣蛋白結果，然後使患者在第二天出院。 研究終點
此研究之主要終點(安全性量度)包括以下：治療期出現之AE及SAE；ECG記錄、解釋及間隔；生命體徵；血清肌鈣蛋白I濃度；實驗室異常；及身體檢查異常。
以下係次要終點： 1.  化合物I之人類PK特性。該分析包括至少以下PK參數：每一劑量量之Cmax、每一劑量量之Tmax、每一劑量量劑量之AUC、表觀一階末端消除半衰期(t1/2 )、每一劑量量之平均滯留時間(MRT)及對Cmax 及AUC0-t 測定之累積比(使用適當信賴區間)(僅第2部分)。 2.  如使用TTE測定之SET。主要參數係根據治療水準之每一時間點之自基線之變化及自基線之最大變化。 3.  如藉由TTE評價之以下：LVSV (自LVOT-VTI推導)自基線之變化、LVEF自基線之變化、LVFS自基線之變化及SET自基線之變化。
探究性終點係： 1.  單一劑量(第1部分)及多個劑量(第2部分)後AUC及Cmax之藥物動力學劑量比例 2.  為探究化合物I對使用弗雷德里恰氏式校正之QT間隔(QTcF)、自基線之變化(絕對變化或相對變化%)之潛在效應，且若存在效應，對自QTcF之基線變化之濃度效應關係之效應 3.  化合物I血漿濃度/PK參數與PD參數(LVEF、SET、LVFS、LVSV)之間之關係 4.  如藉由TTE評價之以下：LV應變自基線之變化、LV尺寸自基線之變化、LV舒張功能自基線之變化、RV收縮力自基線之變化及PEP自基線之變化(在第1部分中) 5.  如藉由光體積變化描記圖法評價之SET (僅在第1部分中)。
其他可能的終點係： 1.  為探究遺傳生物標記物及對化合物I之PK或PD特性之效應 2.  血漿樣品中之化合物I代謝物之測定 3.  每一收集間隔之尿中排泄之化合物I之量以及排泄至尿中之投與劑量之總量及量。研究結果 來自第 1 部分 (SAD)- 隊列 1 及 2 之 PK/PD 及安全性資料 隊列 1
在具有四個時段(A-D)之交叉研究設計中，患有穩定心臟衰竭之8名患者入選且將其隨機化以接受劑量為175 mg、350 mg、525 mg、450 mg (分開劑量)或550 mg (分開劑量)之化合物I或安慰劑。所有患者皆患有具有非缺血性病因學及43%之平均基線射血分數之心臟衰竭。所有8名受試者在A期至C期期間接受安慰劑、175 mg及350 mg (以隨機序列)。選擇6名受試者進入第四開放標籤D期，且所接受之劑量包括：350 mg (n=1)、525 mg (n=2)、450 mg (分成2個等分劑量；n=1)及550 mg (分成2個等分劑量，n=2)。將單一劑量在禁食條件下投與患者。間隔4小時給予分開劑量，且患者在第一個半劑量前禁食6小時且在第二個半劑量後禁食2小時，在第一個半劑量後2小時允許吃清淡零食。隨後，患者經受延長的觀察，其後為清除期。重複此過程直至每一患者已接受至少三個劑量(化合物I或安慰劑)。隊列 2
在三個時段(A-C)內，患有穩定心臟衰竭之4名受試者入選且將其隨機化以接受劑量為400 mg (分開劑量)或500 mg (分開劑量)之化合物I或安慰劑。間隔4小時給予分開劑量，且患者在第一個半劑量前禁食6小時且在第二個半劑量後禁食2小時，在第一個半劑量後2小時允許吃清淡零食。所有4名受試者在A-C期期間皆接受安慰劑、400 mg及500 mg (以隨機序列)。
PK評價之結果匯總於下文及表 11 中。表 11. 向 SAD 隊列 1 及 2 中之 HFrEF 患者經口投與單一遞增劑量後之藥物動力學參數之匯總
治療 Cmax (Min, Max) [CV%] (ng/mL) Tmax (h) (SD) AUC0-24 (h×ng/mL) (SD) AUC0-∞ (h×ng/mL) (SD) t1/2 (h) (SD)
SAD 隊列 1
175 mg (n=8) 1510 (1020, 2200) [22.7] 4.93 (1.39) 27,000 (6070) 53,800 (13,800) 22.0 (4.40)
350 mg (n=8) 2760 (1800, 4530) [29.5] 6.15 (2.00) 50,500 (13,700) 103,000 (27,200) 21.0 (3.23)
525 mg (n=2) 2720 (2630, 2810) [4.68] 5.74 (0.48) 54,000 (2470) 127,000 (20,100) 24.7 (10.76)
分開劑量450 mg (n=1) 4420 12.02 79,200 235,000 30.6
分開劑量550 mg (n=2) 5280 (4930, 5620) [9.28] 8.93 (1.41) 97,900 (9840) 213,000 (35,800) 21.5 (0.30)
第4劑量350 mg (n=1) 3590 4.05 70,100 - -
SAD 隊列 2
400 mg分開劑量(n=4) 5455 (4050, 6740) [1290] 9.0 (2.58) 161,500 (21,710) 191,600 (42,940) 24.1 (11.14)
500 mg分開劑量(n=4) 5883 (4250, 7920) [1517] 8.5 (1.73) 190,700 (20,440) 231,100 (68,440) 24.0 (14.15)
縮寫：AUC0-24 =0至24小時之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC0- ∞ =0至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積；Cmax =觀察到之最大血漿濃度； CV=變異係數；Max=最大值； Min=最小值； SAD=單一遞增劑量；SD=標準偏差；t1/2 =表觀末端消除半衰期；Tmax =觀察到最大血漿濃度之時間。 分開給藥係將總劑量平均分成間隔4小時給予之2個等分劑量。
SAD隊列1之化合物I之平均血漿濃度-時間曲線繪示於圖 6 中。在此隊列中，化合物I在劑量後72小時在接受化合物I之所有受試者中皆可偵測到。亦在B期或C期中接受安慰劑之4名受試者之血漿中觀察到化合物I，此指示化合物I在清除期內未完全消除。峰值血漿濃度出現在經口投與175 mg、350 mg或525 mg單一劑量之化合物I後約5至6小時，介於2.0小時至9.1小時範圍內。對於175 mg至350 mg之單一劑量，血漿暴露(Cmax 、AUC0-24 及AUC0-∞ )以幾乎與劑量成比例之方式隨著化合物I劑量增加而增加，但Cmax 達到平穩段，且對於525 mg劑量AUC以與劑量小於成比例之方式增加。平均(SD) Cmax 對於175 mg單一劑量為1510 (350) ng/mL，對於350 mg單一劑量為2760 (856) ng/mL且對於525 mg單一劑量為2720 (127) ng/mL。平均(SD) AUC0-∞ 對於175 mg單一劑量為53800 (13800) ng*h/mL，對於350 mg單一劑量為103000 (27200) ng*h/mL，且對於525 mg單一劑量為127000 (20100) ng*h/mL。
該等結果與如先前實例1中所述在健康受試者中觀察到之彼等結果相當。自525 mg給藥減少的暴露可能由減小的生物利用度引起，該減小的生物利用度歸因於較差溶解度、緩慢溶解及未溶解的藥物分子於胃腸道中之不完全吸收。為克服高劑量下之可飽和吸收，間隔4小時向已完成投與安慰劑、175 mg或350 mg單一劑量之A期、B期或C期中之治療之患者給予分開劑量。在D期中，一名患者接受450 mg劑量且2名患者接受550 mg劑量(分成間隔4小時給藥之兩個相等的等分劑量)。如表 11 中所示，與175 mg及350 mg單一劑量相比，經由分開劑量經口投與450及550 mg後化合物I之暴露以與劑量大於成比例之方式增加。暴露之與劑量大於成比例之增加可能由兩個劑量之間之食物攝入引起。
對於隊列1及2，根據以下化合物I血漿濃度組分析化合物I對心臟結構及功能之心臟超音波標記物之藥效學效應：＜ 2000 ng/mL (低濃度組)及≥ 2000 ng/mL (高濃度組) (表 12 )。
在高血漿濃度組(≥ 2000 ng/mL)中，化合物I與平均(SE)心搏出量(9.0 [3.0] ml；p ＜ 0.001)及平均(SE) LV射血分數(4.4% [1.9]；p ＜ 0.05)自基線之統計學上顯著之增加以及與平均(SE) LV整體縱向應變之顯著減小(-2.1% [0.7]；p ＜ 0.001)相關。
在多個心臟超音波量度(包括心搏出量(SV)、LVEF及短縮分率(FS))中，投與化合物I產生心臟收縮力之約10%之自基線之相對增加。在增加心臟之收縮力時，化合物I似乎不會有意義地改變收縮之持續時間或心臟放鬆及充盈氧合血液之能力。可見SET之中等增加(＜ 50 msec)，且在舒張放鬆之多個量度中，化合物I對左心室充盈之影響較小。如表 12 中所匯總之該等資料與健康志願者中之實例1中提供之結果一致。表 12. 根據化合物 I 血漿濃度組之所選經胸心臟超音波參數之自基線之變化 ( 安慰劑校正 ) ( 匯集之 SAD 隊列 1 及 2)
   基線a (n = 12) 根據化合物I血漿濃度組之平均變化(SE)b,c
＜ 2000 ng/mL (n = 7) ≥ 2000 ng/mL (n = 12)
血漿濃度 (ng/mL)
平均值(SD) - 1390 (276) 3823 (1426)
中值(範圍) - 1307 (951-1870) 3795 (2010-7500)
LV 心縮功能之量度
LVSV (mL) 74 (15) 1.0 (3.7) 9.0 (3.0)**
LVEF (%) 41 (7.5) 4.1 (2.3) 4.4 (1.9)*
LVFS (%) 22 (3.7) 3.1 (1.4)* 2.8 (1.1)*
SET (ms) 299 (28) 8 (10) 36 (8)**
LVGLS (%) -12 (3.3) -1.1 (0.9) -2.1 (0.7)**
LV 尺寸及體積
LVESD (mm) 42 (4.0) -1.3 (1.2) -1.8 (1.0)
LVEDD (mm) 54 (4.3) 0.2 (1.3) -0.3 (1.1)
LVESV (mL) 40 (10) -4.0 (2.4) -3.5 (2.0)
LVEDV (mL) 67 (11) -2.5 (3.2) -1.9 (2.7)
放鬆 / 舒張功能
e’側向(m/sec) 7.4 (3.0) -1.0 (1.2) -1.0 (1.1)
E/e’側向 15 (19) 0.6 (1.5) 0.2 (1.2)
E波峰(cm/s) 83 (39) -1.1 (4.6) -1.6 (4.3)
A波峰(cm/s) 87 (36) -3.2 (8.8) -8.8 (7.5)
E/A比率 1.4 (1.2) 0.09 (0.11) 0.08(0.09)
A，二尖瓣流入多普勒之晚期峰值波速；e’，舒張早期之峰值房室瓣環形速度；E，二尖瓣流入多普勒之早期峰值波速；IVRT，等容放鬆時間；LS，最小平方；LV，左心室；LVEDD，左心室舒張末期直徑；LVEDV，左心室舒張末期體積；LVEF，左心室射血分數；LVESD，左心室心縮末期直徑；LVESV，左心室心縮末期體積；LVFS，左心室短縮分率；LVGLS，左心室整體縱向應變；LVSV，左心室心搏出量；SD，標準偏差；SE，標準誤差；SET，心縮射血時間；TTE，經胸心臟超音波圖。 對於該分析，在對應於伴隨評價達到之化合物I濃度之欄中包括所有評價。結果，7名患者僅貢獻於低(＜2,000 ng/mL)化合物I濃度組且12名患者貢獻於低及高(≥2,000 ng/mL)化合物I濃度組。a 所有化合物I治療之患者之基線量測之絕對算術平均值及SD，不包括接受安慰劑之患者。b 每一血漿濃度組(＜ 2000 ng/mL或≥ 2000 ng/mL)與安慰劑(濃度= 0)之間之TTE參數自基線之變化之LS平均差(SE)。c LS平均差之SE = LS平均差之SE。 *p ＜ 0.05。 **p ＜ 0.01。
在HFrEF患者中投與之介於175 mg至550 mg (在SAD隊列1及2中)範圍內之化合物I之單一遞增劑量係安全且通常耐受良好的。不存在重度AE、嚴重強度之TEAE或導致研究中斷之TEAE。所報告之觀察到之TEAE之列表顯示於表 13 中。在1名以上之受試者中未出現TEAE，並且所有觀察到之TEAE係輕度的或不認為與研究藥物相關(除了在550 mg之最高劑量下在一名受試者中觀察到之TEAE以外，該等觀察到之TEAE將更詳細闡述於下文中)。表 13. 在 SAD 隊列 1 及 2 中觀察到之 TEAE
SOC, PT 安慰劑 (n=12) n (%) 175 mg (n=8) n (%) 350 mg (n=8) n (%) 400 mg 分開劑量 (n=4) n (%) 450 mg 分開劑量 (n=1) n (%) 500 mg 分開劑量 (n=4) n (%) 525 mg (n=2) n (%) 550 mg 分開劑量 (n=2) n (%) 總活性 (n=12) n (%)
任何 SOC ，任何 PT 3 (25.0) 2 (25.0) 5 (62.5) 3 (75.0) - - - 1 (50.0) 10 (83.3)
血液及淋巴
貧血 - - - 1 (25.0) - - - - 1 (8.3)
心臟
心臟不適 - - - - - - - 1 (50.0) 1 (8.3)
心室性期外心縮 - - - 1 (25.0) - - - - 1 (8.3)
胃腸
腹瀉 1 (8.3) - 1 (12.5) - - - - - 1 (8.3)
惡心 1 (8.3) - - - - - - - -
口腔挫傷 - - 1 (12.5) - - - - - 1 (8.3)
一般病症及投與位點疾患
輸注位點不適 - 1 (12.5) - - - - - - 1 (8.3)
疲勞 1 (8.3) 1 (12.5) - - - - - - 1 (8.3)
感染及傳染
憩室炎 1 (8.3) - - - - - - - 1 (8.3)-
尿路感染 - 1 (12.5) - - - - - - 1 (8.3)
研究
肌鈣蛋白增加 - - - - - - - 1 (50.0) 1 (8.3)
代謝及營養
低鎂血症 - - 1 (12.5) - - - - - 1 (8.3)
肌肉骨骼及結締組織
滑囊炎 - - 1 (12.5) - - - - - 1 (8.3)
頸痛 - - - 1 (25.0) - - - - 1 (8.3)
神經系統
眩暈 1 (8.3) - - - - - - - -
頭痛 1 (8.3) - - - - - - - -
腎及尿
蛋白尿 - - 1 (12.5) - - - - - 1 (8.3)
呼吸、胸廓及縱膈
呼吸困難 1 (8.3) 1 (12.5) - - - - - 1 (50.0) 1 (8.3)
血管
起立性低血壓 - - - 1 (25.0) - - - - 1 (8.3)
縮寫：PT=首選術語；SAD=單一遞增劑量；SOC=系統器官類別；TEAE=治療期出現之不良事件。分開給藥係將總劑量平均分成間隔4小時給予之2個等分劑量。 TEAE出現在開始雙盲治療後。
在第三期期間，一名患者達到個別劑量遞增之PD方案終止準則。此時之終止準則係在兩個依序心臟超音波圖上SET增加至少50 ms (隨後變成兩個依序心臟超音波圖上之75 ms或任一單一心臟超音波圖上之110 ms)。接受350 mg化合物I後，一名患者之SET在劑量後1.5 h及3 h延長約63 ms且然後在劑量後6小時及9小時延長＜ 35 ms。無臨床或ECG發現且無肌鈣蛋白水準增加。不向此患者進一步給藥。在350 mg下在劑量後3小時至9小時期間所有患者之平均SET延長為16.2 ms。
一名患有HFrEF且具有長期(20年)缺血性心臟病史之67歲男性受試者經受4個治療期：前3期為175 mg、350 mg及安慰劑，以劑量相隔14天之序列。在接受175 mg及安慰劑的同時注意到輕度呼吸困難及疲勞。在第三期後28天，受試者開始第四期且接受550 mg。在給藥後約12至24小時，受試者陳訴中度呼吸困難及心臟不適。無表明缺血之新ECG變化。在發作期間受試者之化合物I血漿濃度介於3400 ng/mL至4900 ng/mL範圍內。受試者亦經歷肌鈣蛋白自劑量前正常值增加至劑量後24小時之0.12 ng/mL (對於該分析4×ULN)之最大肌鈣蛋白I水準之AE。肌鈣蛋白I水準截至給藥後36小時開始遞減且截至末次劑量後隨訪7天之時間為正常的。該等TEAE無需介入即消退且認為可能與研究藥物相關。SRC審查此事件且將其視為可能的心肌損傷。
在HFrEF患者之2個SAD隊列中，使總共12名受試者暴露於12個安慰劑期及30個活性治療期。在介於175 mg至550 mg範圍內之劑量下在總共3個活性治療期(在總共30個活性治療期中) (3/30=10%)中在3名受試者(3/12=25%)中觀察到瞬時肌鈣蛋白增加，相比之下，安慰劑期期間無此情況(0/8)。除上文所述之情形外，所有其他肌鈣蛋白增加皆係無症狀的。未觀察到表明缺血之ECG變化相關之肌鈣蛋白增加之情形。肌鈣蛋白升高之所有情形皆係瞬時的且消退而無後遺症。
所有患者之研究ECG之分析皆顯示無QTcF增加之信號。與安慰劑相比，使用化合物I，所有患者之霍爾特監測之評價揭露無總心房異位、心房纖絲化、心室異位或NSVT運行增加之信號。
在此研究中用化合物I治療之患者之PK及PD資料提供化合物I在患有HFrEF之患者中之預期正性強心效應之初步證據，此與SET之適度增加及對放鬆無可辨別影響相關。PD參數之變化介於在慢性治療期間可轉化成臨床益處之範圍內。 第 2 部分 (MAD) 之 PK/PD 及安全性資料
4個隊列中之總共40名受試者以50 mg (隨食物一起)、75 mg (1個隊列隨食物一起，1個隊列禁食4小時)或100 mg (隨食物一起) BID之劑量接受7天之安慰劑或化合物I治療(參見圖 5B 及表 14 )。表 14. MAD 隊列給藥
隊列 劑量 用化合物 I 治療之患者數 *
A (n=8) 75mg BID (4h禁食) 6
B (n=12) 50mg BID (隨食物一起) 9
C (n=12) 75mg BID (隨食物一起) 9
D (n=8) 100mg BID (隨食物一起) 6
*1:3安慰劑對活性隨機化比率。隊列A (劑量前禁食2h及劑量後禁食2h)；隊列B、C、D (隨食物一起服用劑量)。BID，每日兩次。
PK、PD、臨床安全性及耐受性資料之分析顯示於下文中。
為解釋HFrEF受試者可具有與其背景HFrEF疾患相關(即不與缺血或梗塞相關)之升高的肌鈣蛋白值及肌鈣蛋白值可圍繞正常上限(ULN)波動之事實，研究中之「肌鈣蛋白增加」定義如下： - 若肌鈣蛋白在劑量前正常範圍內(肌鈣蛋白I≤0.03 ng/mL及hs-肌鈣蛋白T＜0.014 ng/mL)，若受試者在治療期間或治療結束後經歷至少1個值＞2× ULN (對於肌鈣蛋白I ＞0.06或對於hs-肌鈣蛋白T ≥0.028)，則將該受試者鑒別為具有「肌鈣蛋白增加」。 - 若肌鈣蛋白大於劑量前ULN，若受試者在治療期間或治療後經歷與基線相比至少1個值增加＞0.03 ng/mL (對於肌鈣蛋白I或hs-肌鈣蛋白T)，則將該受試者鑒別為具有「肌鈣蛋白增加」。 隊列 A
患有穩定心臟衰竭之8名患者入選並將其隨機化以接受6天每日兩次75 mg之口服劑量及第7天單一劑量之化合物I (6名患者)或安慰劑(2名患者)，在給藥前禁食兩小時且給藥後禁食兩小時。藥物動力學參數結果匯總於下表 15 中。如圖 7 之圖 A 所示，在第一劑量後約3天或72小時達到穩態血漿濃度。 隊列 B
患有穩定心臟衰竭之12名患者入選並將其隨機化以接受6天每日兩次隨食物一起50 mg之口服劑量及第7天之單一劑量之化合物I (9名患者)或安慰劑(3名患者)。藥物動力學參數結果匯總於下表 15 中。如圖 8 之圖 A 所示，在第一劑量後約4天或96小時達到該等患者之穩態血漿濃度。 隊列 C
患有穩定心臟衰竭之12名患者入選並隨機化以接受6天每日兩次隨食物一起75 mg之口服劑量及第7天之單一劑量之化合物I (9名患者)或安慰劑(3名患者)。藥物動力學參數結果匯總於下表 15 中。隨時間之血漿濃度顯示於圖 7 之圖 B 中。 隊列 D
患有穩定心臟衰竭之8名患者入選並將其隨機化以接受6天每日兩次100 mg之口服劑量及第7天單一劑量之化合物I (6名患者)或安慰劑(2名患者)，在給藥前禁食兩小時且給藥後禁食兩小時。藥物動力學參數結果匯總於下表 15 中。隨時間之血漿濃度顯示於圖 8 之圖 B 中。
表 15 匯總根據自MAD隊列A-D獲得之資料計算之PK參數。總體上，t1/2 與在SAD隊列中獲取之資料一致。Cmax 、Tmax 及AUCtau 與模型化參數一致。表 15. MAD 隊列 A-D 中之患者受試者之 個別及平均藥物動力學參數之匯總
隊列(劑量) 受試者ID Cmax，第1天 AUCtau, 第1天 Cmin,SS Cmax,SS Cavg,ss AUC_TAU Cmax/ Cmin 累積比 t1/2,λz 累積_指數
(ng/mL) (hr*ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) (hr*ng/mL) Cmax AUC tau (hr)
MAD隊列A (75 mg BID) 103-102 1100 10610 2880 4470 3774 45290 1.55 4.06 4.27 20.55 3.00
103-103 1250 11570 2610 3740 3188 38250 1.43 2.99 3.31 17.21 2.61
103-106 1060 10560 3050 4580 3846 46160 1.50 4.32 4.37 27.41 3.82
103-111 1360 12360 3510 4710 4079 48950 1.34 3.46 3.96 28.02 3.89
106-102 958 8025 1450* 2400* 2108* 25290* 1.66* 2.51* 3.15* 18.78* 2.79*
106-104 981 9501 1740 2750 2215 26580 1.58 2.80 2.80 13.84 2.21
平均值 1118 10440 2758 4050 3420 41046 1.482 3.53 3.74 21.4 3.11
SD 157.5 1530 656.5 818.4 749.5 8996 0.096 0.658 0.671 6.23 0.739
CV% 14.09 14.66 23.8 20.2 21.9 21.9 6.49 18.6 17.9 29.1 23.8
MAD隊列B (50 mg BID) 102-103 933 7428 1900 2950 2478 29740 1.55 3.16 4.00 25.81 3.63
103-117 548 5050 2380 2920 2681 32170 1.23 5.33 6.37 37.48 5.03
105-102 674 6754 2640 3220 2940 35280 1.22 4.78 5.22 32.77 4.46
106-107 830 8138 1810 2560 2213 26560 1.41 3.08 3.26 19.93 2.93
106-108 891 8855 2370 3580 3002 36030 1.51 4.02 4.07 24.77 3.51
106-112 901 7249 1440 2380 1991 23890 1.65 2.64 3.30 15.57 2.42
109-101 696 6347 1720 2120 1919 23030 1.23 3.05 3.63 22.23 3.20
109-103 974 8620 1650 2440 2070 24840 1.48 2.51 2.88 22.21 3.20
401-101 NA NA 1320* 2060* 1725* 20700* 1.56* NA NA 30.87* 4.23*
平均值 805.9 7305 1989 2771 2336 28943 1.41 3.57 4.09 25.1 3.55
SD 149.9 1262 422.7 484.2 461 5133.1 0.167 1.03 1.16 7.04 0.839
CV% 18.6 17.3 21.3 17.5 19.7 17.7 11.8 28.8 28.4 28.0 23.6
         MAD隊列C (75 mg BID) 102-104 1780 13270 1740 3860 2695 32340 2.22 2.17 2.44 13.55 2.18
103-122 1020 8280 954 1840 1308 15700 1.93 1.80 1.90 15.34 2.39
105-105 1190 10790 2660 3810 3126 37520 1.43 3.20 3.48 20.46 2.99
106-110 1020 9731 3240 4140 3738 44850 1.28 4.06 4.61 23.11 3.31
109-109 1030 6976 3910 4940 4432 53180 1.26 4.80 7.62 41.54 5.51
109-113 1150 9166 2530 3220 2963 35560 1.27 2.80 3.88 15.67 2.43
109-119 1650 14840 2440 3930 3206 38470 1.61 2.38 2.59 13.72 2.20
401-102 1020 10560 3930 4720 4267 51200 1.20 4.63 4.85 30.37 4.17
502-102 1360 11840 3900 5010 4474 53690 1.28 3.68 4.53 24.06 3.42
平均值 1247 10610 2812 3941 3357 40280 1.50 3.28 3.99 21.98 3.18
SD 290.2 2451 1041 983.9 1015 12180 0.355 1.08 1.72 9.248 1.10
CV% 23.3 23.1 37.0 25.0 30.2 30.2 23.7 32.9 43.1 42.1 34.6
MAD隊列D (100 mg BID) 106-111 1560 11590 4090 5210 4656 55880 0.2738 3.34 4.82 24.34 3.46
109-116 1660 13660 6140 7520 6920 83040 0.2248 4.53 6.08 26.96 3.77
301-103 1730 12840 3820 4880 4315 51790 0.2775 2.82 4.03 20.99 3.06
401-104 1710 16580 5230 6600 6058 72700 0.262 3.86 4.38 23.11 3.31
501-101 1040 10080 2480 4000 3236 38830 0.6129 3.85 3.85 17.23 2.61
501-102 1180 12660 4240 5850 4995 59940 0.3797 4.96 4.73 25.69 3.62
平均值 1480 12900 4333 5677 5030 60360 0.3384 3.89 4.65 23.05 3.30
SD 295.9 2182 1252 1260 1304 15650 0.1440 0.774 0.796 3.522 0.418
CV% 20.0 16.9 28.9 22.2 25.9 25.9 42.6 19.9 17.1 15.3 12.7
縮寫：AUCtau，給藥間隔(Tau)期間之血漿濃度-時間曲線下面積；BID，每日兩次；Cmax，劑量後之最大值/峰值濃度；Cmin，給藥間隔期間之最小值/谷值濃度；CV，變異係數；MAD，多個遞增劑量；SD，標準偏差；SS，穩態；t1/2,λz ，末端消除半衰期。 基於λz及Tau (給藥間隔)估計累積指數。 *隊列A中之受試者106-102錯過研究第6天及第7天之劑量。統計分析不包括第7天之資料。隊列B中之受試者401-101錯過第1天-第6天之劑量且排除在平均濃度計算外。
根據以下化合物I血漿濃度組及PK-PD散佈圖(圖 9A-9C )分析化合物I對心臟結構及功能之心臟超音波標記物之藥效學效應：＜ 2000 ng/mL (較低濃度組)、2000-3500 ng/mL (中等濃度組)及≥ 3500 ng/mL (較高濃度組) (表 16 )。中等濃度組對應於使用50 mg BID達成之穩態血漿濃度(表 17 )。實施總共526個心臟超音波圖，自該526個心臟超音波圖推導出PK-PD分析。表 16. MAD 隊列 - 根據化合物 I 血漿濃度組之心臟超音波參數自基線之變化 ( 安慰劑校正 )
   基線a (n = 40) 根據化合物I血漿濃度組之平均變化(SE)b,c
＜ 2000 ng/mL (n = 30) 2000 - ＜3500 ng/mL (n = 26) ≥ 3500 ng/mL (n = 13)
血漿濃度 (ng/mL)
平均值(SD) - 1169 (454) 2716 (425) 4448 (855)
中值(範圍) - 1220 (183-1960) 2740 (2000-3490) 4290 (3500-7520)
LV 心縮功能之主要量度
LVSV (mL) 59 (13) 3.1 (1.8) 7.8** (2.0) 5.7* (2.5)
LVEF (%) 32 (6) -0.3 (0.9) 1.1 (0.9) 2.3 (1.2)
LVFS (%) 18 (5) 0.5 (0.5) 0.8 (0.6) 0.5 (0.7)
SET (ms) 286 (29) 15** (3.5) 36** (3.8) 48** (4.7)
LV 心縮功能之其他量度
LVGLS (%) -11.2 (2) -0.3 (0.3) -0.9* (0.4) -1.0* (0.4)
LVGCS (%) -14.1 (4.3) -0.4 (0.7) -2.1** (0.7) -3.3** (0.8)
s' (側向) 5.2 (1.3) 0.2 (0.2) 0.6** (0.2) 0.3 (0.2)
LV 尺寸及體積
LVESD (mm) 48 (8) -0.8 (0.4) -1.3** (0.5) -1.8** (0.6)
LVEDD (mm) 58 (7) -0.5 (0.3) -0.9** (0.3) -1.8** (0.4)
LVESVi (mL/m2 ) 60 (22) -0.9 (1.3) -1.3 (1.4) -4.6** (1.7)
LVEDVi (mL/m2 ) 88 (27) -1.1 (1.5) -1.1 1.6) -5.2* (2.0)
心縮及舒張功能之復合量度
Tei指數 0.66 (0.2) -0.05 (0.03) -0.08** (0.03) -0.02 (0.03)
放鬆 / 舒張功能
e’ (側向) 6.3 (1.9) -0.2 (0.2) 0.1 (0.2) -1.0** (0.3)
E/e’(側向) 12.4 (5.8) -0.8 (0.5) -0.7 (0.6) 0.3 (0.7)
E-波峰 (cm/s) 69 (25) -3.8 (2.1) -2.1 (2.2) -10** (2.7)
A-波峰(cm/s) 74 (25) 4.1* (1.9) 6.1** (2.1) 4.3 (2.6)
A-波持續時間(msec) 135 (25) 6.0 (3.1) 5.9 (3.3) 11.9** (4.0)
E/A比率 1.0 (0.5) -0.1** (0.04) -0.1** (0.04) -0.2** (0.05)
IVRT (msec) 123 (24) 2.7 (5.1) 10.5 (5.4) 27.8** (6.3)
生命體徵( 仰臥)
心率(bpm) 66 (10) 0.0 (1.1) -2.0 (1.2) -1.1 (1.6)
SBP (mmHg) 117 (18) -1.5 (1.6) -0.8 (1.8) -5.2* (2.3)
DBP (mmHg) 70 (10) -0.9 (1.0) -0.2 (1.2) -1.4 (1.5)
縮寫：A，二尖瓣流入多普勒之晚期峰值波速；bpm，次/分鐘；DBP，舒張壓；e’，舒張早期之峰值房室瓣環形速度；E，二尖瓣流入多普勒之早期峰值波速；IVRT，等容放鬆時間；LS，最小平方；LV，左心室；LVEDD，左心室舒張末期直徑；LVEDVi，左心室舒張末期體積指數；LVEF，左心室射血分數；LVESD，左心室末端心縮直徑；LVESVi，左心室末端心縮體積指數；LVFS，左心室短縮分率；LVGCS，左心室整體圓周應變；LVGLS，左心室整體縱向應變；LSVS，左心室心搏出量；MR，二尖瓣回流；SBP，心縮壓；SD，標準偏差；SE，標準誤差；SET，心縮射血時間；TTE，經胸心臟超音波圖。 對於該分析，在對應於伴隨評價達到之化合物I濃度之欄中包括所有評價。因此，4名患者僅貢獻於較低(＜2,000 ng/mL)化合物I濃度組，13名患者貢獻於較低及中等(2,000 - ＜3500 ng/mL)化合物I濃度組，且13名患者貢獻於所有3個化合物I濃度組。a 所有化合物I治療之患者之基線量測之絕對算術平均值及SD，不包括接受安慰劑之患者。b 每一血漿濃度組(＜ 2000 ng/mL、2000 - ＜3500及≥3500 ng/mL)與安慰劑(濃度= 0)之間之TTE參數自基線之變化之LS平均差(SE)。c LS平均差之SE = LS平均差之SE。 *p ＜ 0.05。 **p ＜ 0.01。表 17. 化合物 I 穩態 ( 第 9 天 ) 血漿濃度
隊列 給藥方案 劑量前 濃度 (ng/mL)a 劑量後最大值 濃度 (ng/mL)a
B (n = 8) 50 mg BID 2096 (20.0%) 2735 (17.5%)
A + C (n = 14) 75 mg BID 2930 (36.8%) 3862 (27.7%)
D (n = 6) 100 mg BID 4694 (25.5%) 5560 (22.8%)
*包括根據方案接受化合物I治療之所有患者。BID，每日兩次
用化合物I治療與心搏出量之濃度依賴性增加相關(在中等及較高濃度組，安慰劑校正之平均增加分別為7.8 mL [p ＜ 0.01]及5.7 mL [p ＜ 0.05])。化合物I亦改良LV縱向以及圓周應變(中等及較高濃度組之安慰劑校正之平均減小分別為-2.1%及-3.3%)且減小LV尺寸(中等及較高濃度組之LVESD之安慰劑校正之平均減小分別為-1.3 mm [p ＜ 0.01]及-1.8 mm [p ＜ 0.01])。注意到LVEF非顯著增加。觀察到SET之劑量依賴性增加，且在中等及較高濃度組觀察到之安慰劑校正之平均增加分別為36 msec (p ＜ 0.01)及48 msec (p ＜ 0.01) (圖 9B )。在LVSV自基線之變化與SET自基線之變化之間可見相關性(圖 9C )。在中等濃度組中未觀察到放鬆(e’，峰值E波)之顯著變化。E/A因A峰波速度增加而減小。在較高濃度組中，觀察到e’, 峰值E波(-10 cm/s, p ＜ 0.01)及E/A減小。在中等或較高濃度組中未注意到充盈壓(E/e’)之變化。在低及中等濃度下生命體徵無顯著變化。在較高濃度組中，心縮壓減小且舒張壓或心率無變化。未觀察到QTc增加，霍爾特監測揭露與安慰劑相比，心室性心律不整不隨化合物I增加。
在17名(57%)化合物I患者及4名(40%)安慰劑患者中報告治療期出現之不良事件(TEAE)，無器官特異性且與劑量無明顯關係(表 18 )。在化合物I情況下觀察到之所有TEAE (1例除外)皆視為具有輕強度及/或與研究治療無關，且所有TEAE消退而無後遺症。一名患者具有兩次非持續性心室性心搏過速(NSVT)發作，視為具有中等強度且與化合物I相關。患者在霍爾特上在基線處亦具有NSVT。TEAE均不導致永久性治療中斷或死亡。在接受化合物I之患者中在研究中報告一例重度AE高鉀血症。該事件消退且視為與研究治療無關。接受化合物I之患者中之最常見TEAE (各自報告於2名患者中)係：ALT增加(在兩名患者中，事件為輕度的、與研究治療無關且自消退的)、接觸性皮膚炎(在兩名患者中，事件為輕度的，與研究治療無關)、疲勞、肌鈣蛋白增加及非持續性心室性心搏過速(在2名患者中觀察到NSVT發作，在該2名患者中在霍爾特上在基線處亦觀察到NSVT)。在7名(23%)用化合物I治療之患者(在50 mg下2/9名患者，在75 mg下2/15名患者及在100 mg下3/6名患者；所有7名患者皆經歷肌鈣蛋白I增加，其中用100 mg治療之一名患者亦具有hs-肌鈣蛋白T增加)中可見肌鈣蛋白I或hs-肌鈣蛋白T之瞬時及無症狀增加，相比之下用安慰劑之患者無此情況(表 19 )。在MAD隊列中觀察到之肌鈣蛋白增加皆與症狀或與表明缺血之ECG變化無關。表 18. MAD 隊列中之治療期出現之不良事件 (TEAE)
不良事件 總安慰劑 (n=10) 化合物 I
隊列 B 50 mg BID (n=9) 隊列 A+C 75 mg BID (n=15) 隊列 D 100 mg BID (n=6) 總化合物 I (n=30)
具有 AE 之患者數 (%)
任一TEAE 4 (40.0) 7 (77.8) 6 (40.0) 4 (66.7) 17 (56.7)
任一重度TEAE 0 0 1 (6.7) 0 1 (3.3)
導致永久性治療中斷之任一TEAE 0 0 0 0 0
導致死亡之任一AE 0 0 0 0 0
在任一組中 ≥ 10.0% 之患者中出現， n (%)
丙胺酸胺基轉移酶增加 0 1 (11.1) 1 (6.7) 0 2 (6.7)
接觸性皮炎 0 2 (22.2) 0 0 2 (6.7)
疲勞 0 0 2 (13.3) 0 2 (6.7)
肌鈣蛋白增加 0 0 1 (6.7) 1 (16.7) 2 (6.7)
心室性心搏過速 0 1 (11.1) 0 1 (16.7) 2 (6.7)
貧血 1 (10) 0 1 (6.7) 0 1 (3.3)
腹部不適 0 1 (11.1) 0 0 1 (3.3)
施用位點侵蝕 0 1 (11.1) 0 0 1 (3.3)
節肢動物叮咬 0 0 0 1 (16.7) 1 (3.3)
血液肌酸酐增加 0 0 0 1 (16.7) 1 (3.3)
血液肌酸磷酸激酶增加 0 1 (11.1) 0 0 1 (3.3)
咳嗽 1 (10) 0 1 (6.7) 0 1 (3.3)
流體過載 0 1 (11.1) 0 0 1 (3.3)
牙齦腫痛 0 0 0 1 (16.7) 1 (3.3)
高鉀血症 0 1 (11.1) 0 0 1 (3.3)
輸注位點紅斑 0 1 (11.1) 0 0 1 (3.3)
皮疹 0 1 (11.1) 0 0 1 (3.3)
關節痛 1 (10) 0 0 0 0
背痛 1 (10) 0 0 0 0
乾眼 1 (10) 0 0 0 0
鼻咽炎 1 (10) 0 0 0 0
腎衰竭 1 (10) 0 0 0 0
腎損害 1 (10) 0 0 0 0
睪丸痛 1 (10) 0 0 0 0
AE，不良事件；BID，每日兩次；TEAE，治療期出現之不良事件。表 19. MAD 隊列中之血清肌鈣蛋白濃度
安慰劑 總化合物 I
肌鈣蛋白 I (ng/mL, ULN = 0.03) (n = 10) (n = 30)
中值基線 0.010 0.010
中值自基線之變化(最大變化) 0.005 (0.03) 0.010 (0.87)
劑量後中值峰值肌鈣蛋白(最大峰值) 0.020 (0.05) 0.025 (0.88)
hs- 肌鈣蛋白 Ta (ng/mL, ULN = 0.014) (n = 7) (n = 22)
中值基線 0.023 0.015
中值自基線之變化(最大變化) 0.002 (0.005) 0.005 (0.041)
劑量後中值峰值肌鈣蛋白(最大峰值) 0.025 (0.032) 0.020 (0.052)
hs，高靈敏度；ULN，正常上限。a 研究開始後添加之hs-肌鈣蛋白T評價。 SAD 及 MAD 隊列：藥物動力學 - 藥效學關係
根據濃度組之SAD隊列及MAD隊列之主要心臟超音波PD參數之變化分別顯示於表 12 及表 16 中。觀察到正向流(SV增加約8至9 mL)及LV收縮力(LV應變)之暴露相關之增加。心肌性能(或Tei指數，其係合併心縮及舒張功能之指標(Bruch等人，Eur Heart J. (2000) 21:1888-95)在≥2000 ng/mL之濃度中改良約10%。SET中等增加(＜50 msec)。 單一及多個遞增劑量隊列之安全性 / 耐受性結論
單一劑量(至多550 mg)及多個劑量投與(50至100 mg BID，投與7天)之化合物I在HFrEF受試者中係安全的且通常係耐受良好的。藉由ECG未觀察到缺血變化且未注意到任何心律不整之臨床上顯著之惡化。使用化合物I偶爾觀察到輕度瞬時肌鈣蛋白增加。在接受較高劑量(550 mg)之SAD隊列1中之一名受試者中，認為觀察到肌鈣蛋白增加可能與心肌損傷相關(存在相關症狀，無ECG變化)。在MAD隊列中，觀察到之輕度肌鈣蛋白增加與症狀或ECG變化無關。在奧美卡替莫卡比(omecamtiv mecarbil)情况下亦觀察到輕度肌鈣蛋白升高，奧美卡替莫卡比係當前正在HFrEF之大3期心血管結果試驗中研究之此類心臟肌凝蛋白活化劑之另一藥物(Teerlink等人，Lancet (2016) 388(10062):2895-903)；Teerlink等人，JACC Heart Fail. (2020) doi: 10.1016/j.jchf.2019.12.001)。實例 4 ：藉由基於生理之藥物動力學建模之化合物 I 之非線性藥物動力學研究
已在多個犬研究中評估化合物I之藥物動力學。如圖 13 中所示，在向比格犬(beagle dog)經口投與單一劑量之化合物I後，化合物I之全身性暴露在高於3 mg/kg之劑量下以與劑量小於成比例之方式隨著劑量增加而增加。在＜ 3 mg/kg之單一劑量下，觀察到之口服生物利用度為約100%。在人類中亦觀察到化合物I之此非線性藥物動力學。如實例1中所述，在向健康志願者經口投與3至525 mg之單一遞增劑量後，全身性暴露(Cmax 及AUC)在高達350 mg之劑量下以與劑量稍小於成比例之方式增加，而經口投與525 mg劑量後之暴露特性類似於350 mg劑量。為描繪負責非線性藥物動力學之潛在機制，開發比格犬及健康志願者之化合物I之基於生理之吸收模型且用於評價粒度對化合物I之活體內 溶解、吸收、生物利用度及全身性暴露之效應。材料及方法 資料收集
自犬中之活體內 非臨床研究(圖 13 )、健康志願者中之臨床研究(實例1)及活體外 實驗(表 20 )獲得用於化合物I之基於生理之藥物動力學(PBPK)模型開發及驗證之資料。 PBPK 模型開發
PBPK機制吸收模型係藉由整合以下來開發：(1)自活體外實驗量測或基於化學結構使用GastroPlus (9.6版)中之ADMET預測子(7.2版)之電腦模擬 (in silico) 估計獲得之物理化學及生物醫藥性質；(2)藥品之調配物性質，例如藥物物質粒度分佈、調配物類型及釋放或溶解速率；(3)隔室模型動力學參數，例如全身性清除率、分佈體積及隔室間速率常數；及(4)腸生理學參數，例如胃腸(GI)轉運時間、pH、吸收表面積、隔室尺寸及流體含量。使用在禁食條件下用於美國健康志願者及比格犬之GastroPlus (9.6版)中先前存在之生理學參數而不作修改。
所測試批次之粒度分佈資料於圖 13 中給出。模型輸入參數匯總於表 20 中。
選擇Johnson溶解模型來預測活體內 溶解速率，其藉由下文之方程1來闡述，包括時間依賴性擴散層厚度及形狀係數，以解釋改變溶解期間之粒子半徑以及圓柱形粒子之溶解。
Figure 02_image009
其中MD 係溶解量，Mu 係未溶解量(在時間0或t時)，Cs 係溶解度，C係溶解的藥物在介質或腸腔中之濃度，Deff 係擴散係數，ρ係藥物密度，rt 係當前粒子半徑，h係擴散層厚度，且s係定義為長度/直徑之形狀係數(對於球形粒子s = 1)。 粒度效應之評估
使用人類之PBPK模型來預測經口給藥後之活體內 溶解、吸收及血漿濃度-時間曲線。使用IR實施模擬：使用活體外 量測之粒度分佈資料之GastroPlus中之懸浮液劑量形式選擇。藉由參數靈敏度分析評估粒度分佈及劑量量對化合物I之活體內 溶解、吸收、生物利用度及全身性暴露之效應。結果
如圖 13 中所示，在經口投與25 mg (3 mg/kg)或更低之單一劑量之化合物I後，比格犬中化合物I之生物利用度為約100%，與藥物物質粒度分佈無關。生物利用度在經口投與100 mg Dv50=46 μm之化合物I後為約40%，且在經口投與10 mg/kg劑量之微粉化化合物I (Dv50=3.2 μm)後大於100%。預測之血漿濃度-時間曲線、生物利用度及全身性暴露參數(F、Cmax 、AUC末次 及AUCinf )與在各個犬研究(圖 13 )中在禁食條件下在靜脈內或經口投與單一劑量之於溶液或懸浮液調配物中之化合物I後觀察到之彼等參數相當。在人類中，預測之血漿濃度-時間曲線(圖 10 )及全身性暴露參數(Cmax 、AUC末次 及AUCinf )與在實例1中所述之臨床研究中觀察到之彼等參數相當(圖 14 )。所有變量之預測誤差皆在-26.3%至16.1%範圍內，此驗證犬及人類PBPK模型。表 20. PBPK 模型輸入參數
參數 值 來源
MW (g/莫耳) 435.42
logP 0.61 預測的
logD (pH 7.4) 3.07 量測的
溶解度(37 ℃) 約0.043 mg/mL 在pH 1.2-9.6內 量測的
pKa pKa1 = 13.32, pKa2 =-1.16, pKa3 =-4.04, pKa4 =-4.10 預測的(ACD Lab v12)
f向上 (人類) 14.4%至16.4% (0.1至10 μM) 量測的
f向上 (犬) 41.6% 量測的
B:P (人類) 0.85 活體外量測的
B:P (犬) 0.80 活體外量測的
滲透率 Caco-2:17.9 (×10-6 cm/s) 活體外量測的
Peff : 4.369 (×10-4 cm/s) 預測的
隔室PK模型參數 1-隔室模型 人類及犬中之化合物I活體內資料之隔室模型分析
Vd (L/kg)：0.9648 (人類), 1.51 (犬)
CL (L/h/kg)：0.05694 (人類), 0.0949 (犬)
縮寫：B:P，血液藥物濃度對血漿藥物濃度之比率；CL，清除率；fup，血漿中之未結合部分；Log D，分佈係數之對數；Log P，分配係數之對數；Peff，有效滲透率；pKa，以10為底之負酸解離常數對數；Vd，分佈體積。
該模型預測，犬及人類中之生物利用度(F)及吸收分數(Fa)隨著劑量增加而減小，此與在犬中觀察到之結果一致，表明在經口投與Dv50=46 μm之化合物I之批次懸浮液後，減小的Fa引起減少的劑量正規化全身性暴露。在較高劑量下減小的生物利用度由不完全吸收引起，該不完全吸收歸於較差溶解度、緩慢溶解及未溶解藥物分子之隨後糞便排泄。
藉由將活體外 量測之粒度分佈資訊納入GastroPlus模型中，模擬Dv50=46 μm、26 μm及3.2 μm之化合物I之活體內 溶解、吸收及血漿濃度-時間曲線μ。模擬之活體內 吸收、活體內 溶解及血漿濃度-時間曲線繪示於圖 11 中。如圖 11 中所示，Dv50=3.2 μm之化合物I之活體內 溶解速率最快，此產生最快吸收及最高峰值血漿濃度μ。區域吸收特性亦不同。三個批次在GI道之不同區段中吸收之劑量百分比亦不同。對於Dv50=3.2 μm之化合物I，吸收之劑量%在小腸中為97.4%且在結腸中為2.4%，而對於Dv50=46 μm之化合物I，僅68%之劑量在小腸中吸收，但23.8%之劑量在結腸中吸收。
參數靈敏度分析(PSA，圖 12 )揭露，粒度分佈及劑量量對活體內 溶解、吸收及全身性暴露具有顯著效應。在500 mg劑量下，即使使用微粉化藥物物質，吸收及全身性暴露之分數仍顯著減小。
PSA結果表明，治療劑量可為每日兩次50至100 mg，且在平均粒徑不大於10 μm時具有最佳吸收。結論
開發犬及健康志願者之化合物I之基於生理之機制吸收模型且藉由使在各個活體內 研究中觀察到之血漿濃度-時間曲線再現來驗證。
PBPK建模及模擬展示，化合物I在犬及人類中之吸收取決於藥物物質之劑量量及粒度。在高於3 mg/kg之劑量下，化合物I藥物物質之微粉化可增加活體內 溶解速率，因此可增加吸收、生物利用度及全身性暴露。替代性給藥
模擬使用9個不同劑量方案(隨食物一起攝入)之血漿濃度概況，目標穩態平均濃度為2000 ng/mL至4000 ng/mL(特殊群體之25 mg BID組除外，約1000 ng/mL)。穩態可使用2倍維持劑量(對於BID給藥方案)及1.5倍維持劑量(對於QD給藥)之負荷劑量來達成。亦參見 下表 21 。表 21. 例示性給藥方案
方案 給藥頻率 負荷劑量 給藥日 維持劑量 開始時間 第 1 天之總劑量
1 BID 50 mg 第1天, AM 25 mg 第1天, PM 75 mg
2 BID 75 mg 第1天, AM 25 mg 第2天, AM 100 mg
3 BID 100 mg 第1天, AM 50 mg 第1天, PM 150 mg
4 BID 150 mg 第1天, AM 75 mg 第1天, PM 225 mg
5 BID 125 mg 第1天, AM 75 mg 第1天, PM 200 mg
6 QD 150 mg 第1天 75 mg 第2天 150 mg
7 QD 150 mg 第1天 100 mg 第2天 150 mg
8 QD 200 mg 第1天 100 mg 第2天 200 mg
9 QD 200 mg 第1天 125 mg 第2天 200 mg
實例 5 ：在患有因 MYH7 突變引起之原發性擴張性心肌病之穩定可走動患者中口服化合物 I 之開放標籤探究性研究
此實例闡述意欲在患有由MYH7 突變導致肌動凝蛋白偶合之有害變化引起之擴張性心肌病之患者中建立化合物I治療之初步安全性及耐受性之研究(MYH7 -DCM受試者)。該研究亦欲(1)建立與基線相比化合物I治療對心臟藥效學(PD)之初步效應，如藉由MYH7 -DCM受試者中之經胸心臟超音波(TTE)所測定；及(2)建立化合物I對MYH7 -DCM受試者之日常活動水準之初步效應。材料及方法 研究設計
此為單一隊列、基線對照、依序兩期、開放標籤研究，其研究化合物I在患有與MYH7 突變相關之原發性DCM之穩定可走動受試者中之安全性及功效(圖 15 )。計劃入選至多總共約12名受試者；然而，其他隊列可入選。預期研究持續時間介於約4週至11週範圍內，包括約1-8週之篩查、9至15天之IMP給藥及約1週(7±1天)之隨訪。 篩查
若本地法規允許，則受試者可遠程同意審查先前遺傳測試結果以評價初步合格性。否則，匿名遺傳資訊將在受試者提供他/她的知情同意後，在第一次篩查訪視時傳送。
受試者將視需要在一次或幾次研究訪視內經受至多8週之篩查及資格評價(第-8週至第-1週)。篩查可在1次(V1A)至3次訪視(V0、V1A、V1B)內完成且將包括(但不限於)：病史、身體檢查、安全性實驗室測試、12導程ECG (三重)及1至2次TTE。
可在篩查期間在校正處理(例如樣品溶血、異常鉀水準)後重複一次在V1實施之實驗室評價之異常發現。
若將歷史研究用於使受試者有資格，則將在初始TTE期間放置心律監測貼片。若需要第二次TTE，則將在第二次TTE/篩查訪視結束時放置貼片。心律監測之持續時間可介於5天與14天之間。若貼片在5天之前脫落，則應放置另一貼片。 開放標籤治療期
所有合格患者然後將經受使用活性藥物之2個開放標籤治療期。治療期1及治療期2將各自持續5至8天(即1期自D1至D5-D8且2期自D5-8至D9-15)，且無需具有相同的持續時間。治療期 1 (5-8 天 ) ：
訪視2 (治療期1之第1天)應在早上進行：基線評價(包括TTE (參見評價之時間表，附錄1))將在投與第一劑量之IMP之前完成，該第一劑量之IMP將由受試者在離開訪視之前服用。將在訪視2結束時放置心律監測貼片。將給予受試者IMP供應，以便每日兩次服用25 mg達至多8天。
在訪視結束時，將向受試者提供關於如何進行開放標籤IMP治療直至下一次訪視(即，每天、每天兩次，每次隨食物一起投與)之明確說明。
患者接觸1：在治療期1 (V3)結束前1至3天，應接觸受試者以確保與研究治療之順從性，提醒受試者下次訪視(訪視3)之所安排時間，並在訪視3之早上在訪視所安排時間之前約7h進行治療(隨食物一起)。
訪視3 - 治療期1之結束(第5天至第8天，安排在下午)：受試者將返回該訪視用於安全性、耐受性、PK及PD反應評估之評價。
訪視3之時間安排窗口係為了適應週末及假期。將在早上此診所訪視前約7小時服用25 mg IMP之末次劑量。將完成TTE及其他研究評價，包括(但不限於)實驗室及PK血液樣品、12導程ECG (三重)。將評估永久中斷準則之不存在，包括(但不限於) QTcF之過度延長(＞ 500 msec)之不存在。然後，每一局部位點之心臟超音波檢查員應仔細地量測SET。SET自基線值之變化(即自V2時測定之SET之變化)將決定治療期2之劑量，50 mg BID開始於當晚或10 mg BID開始於第二天早上。
將檢查心律監測貼片。若黏著劑看起來完整，則現有貼片應留在原位。若黏著劑看起來失效或貼片已脫落，則此時將施用新貼片。治療期 2 (5-8 天 ) ：
自訪視3直至訪視4：化合物I BID將在治療期1之最後一天之晚上或第二天早上開始隨食物一起給予，此端視在訪視3時實施之TTE上之SET之結果而定。
患者接觸2：在治療期2 (V4)結束前1至3天，應接觸受試者以確保與研究治療之順從性，提醒受試者下一次訪視(訪視4)之所安排時間，並在訪視4之早上在訪視之所安排時間之前約7小時進行治療(隨食物一起)。
訪視4 (欲在V3後5至9天、即第9天(長達第15天)安排)：受試者將在下午返回診所訪視用於安全性、耐受性、PK及PD反應評估之評價。將在早上在此診所訪視之前約7小時服用治療期2之IMP之末次劑量。將完成其他研究評價，包括(但不限於)實驗室及PK血液樣品及12導程ECG (三重)。隨訪
患者接觸3：應在末次劑量之IMP後1至3天接觸受試者以評價安全性。
訪視5 - 評價受試者安全性之最終研究診所訪視將在末次劑量之IMP後7天(± 1天)進行。 納入準則
此研究欲在滿足以下準則之患者中實施： 1.  在篩查訪視時18至80歲之男性或女性 2.  如藉由以下中之全部定義之在臨床上穩定且與MYH7 突變相關之原發性擴張性心肌病(DCM)之診斷： a.  診斷有無除MYH7 突變外之所鑒別病因學(例如冠狀動脈疾病或嚴重瓣膜病；若不視為心臟衰竭之主要病因，則可允許存在冠狀動脈疾病、功能性二尖瓣回流或輕度至中度瓣膜病)之具有減小的射血分數之心臟衰竭之原發性DCM受試者； b.MYH7 基因之致病性或可能致病性突變； c.  DCM並非繼發於長期MYH7 相關之肥厚性心肌病(HCM)或LV非壓迫性心肌病； d.  記載之LVEF 15%-40% (在兩種情況下，在篩查期間包括至少一次)： -    若受試者之最近先前TTE (在過去12個月內)記載LVEF ≤ 40%，則僅需要確認LVEF ≤ 40%之單一篩查訪視； -    若藉由過去12個月內之TTE無可用之先前記載之LVEF ≤ 40%，則需要間隔至少一週(7天)進行2次篩查TTE； -    另外，使受試者合格之2次LVEF值之間之絕對差應＜ 12%； e.  藉由ASE準則，至少輕度左心室擴張(對於男性LVEDD ≥ 3.1 cm/ m2，對於女性LVEDD ≥ 3.2 cm/m2)； f.   除非不耐受或互斥，否則受試者接受反映當前指南之用於治療心臟衰竭之慢性藥物，包括以下中之至少一者：β-阻斷劑、ACE抑制劑、ARB或ARNI。該等治療應以穩定劑量給予≥ 2週且在研究期間無修改之計劃。 3.  竇性心律或穩定的心房或心室起搏或持續性心房纖絲化，其速率經充分控制以允許藉由TTE進行PD評價。 排除準則
滿足以下準則中之任一者之患者將自研究排除： 1.   不充分的心臟超音波聲窗。 2.   患者具有QTcF區間＞ 480 msec (弗雷德里恰氏校正，並不歸因於心室起搏或延長的QRS持續時間 ≥ 120 msec，三重ECG之平均值)。 3.   除MYH7 突變外具有牽涉於DCM之另一基因之已知致病性突變之受試者。 4.   認為主要由缺血性心臟病、慢性瓣膜病或另一疾患引起之HFrEF。 5.   最近(＜ 90天)急性冠狀動脈症候群或心絞痛。 6.   先前90天內之冠狀動脈血運重建(經皮冠狀動脈介入[PCI]或冠狀動脈旁路移植[CABG])。 7.   最近(＜ 90天)因心臟衰竭住院、使用IV利尿劑或慢性IV強心療法或其他心血管事件(例如腦血管意外)。 8.   已知中度或更大嚴重程度之主動脈狹窄。 9.   如由研究者所確定，存在將妨礙心臟超音波評價之不合格心律，包括：(a)快速的速率控制不充分之心房纖絲化或(b)可能干擾LV功能之可靠心臟超音波量測之頻繁心室性早期收縮。 10.  對化合物I或化合物I調配物之任一組分之高敏感性。 11.  臨床指示之活動性感染。 12.  在篩查前5年內任何類型之惡性腫瘤史，在篩查前2年以上發生之以下手術切除之癌症除外：原位子宮頸癌、非黑色素瘤皮膚癌、原位導管癌及非轉移性前列腺癌。 13.  嚴重腎功能不全(定義為藉由簡易腎病飲食改良公式[sMDRD]，當前估計的腎小球濾過率[eGFR] ＜ 30 mL/min/1.73m2) 14.  血清鉀＜ 3.5或＞ 5.5 mEq/L。 15.  任何持續性(2個或更多個)範圍外安全性實驗室參數(化學、血液學)視為在臨床上顯著。 16.  將對患者安全性構成風險或干擾研究評估、程序、完成或導致過早退出研究之任何其他臨床上顯著之病症、疾患或疾病(包括物質濫用)史或證據 17.  預期壽命＜ 6個月。 18.  參與在篩查前30天或至少5倍各別消除半衰期(以較長者為准)內受試者接受任何研究藥物(或當前使用研究裝置)之臨床試驗。 研究治療
走動之穩定MYH7 -DCM受試者將參與兩個各自5至8天之依序開放標籤治療期。
化合物I將以5 mg錠劑(以支持10 mg及25 mg給藥)及25 mg錠劑(以支持50 mg給藥)提供。使錠劑起泡且然後成卡；每一泡罩卡將含有僅5 mg或僅25 mg。 治療期1
受試者將接受每日兩次(每12小時) 25 mg化合物I。各劑量可在所安排距給藥時間± 2小時進行，只要各劑量相隔至少10小時且不超過14小時，持續至少5天且至多8天。第一劑量將在第1天(早上)之早上攝取且末次劑量將在最早第5天且最晚第8天(對應於1期之總共9至15個劑量)之早上攝取。在治療期1之末次劑量當天，將在下午約早上劑量後7小時實施心臟超音波圖。由超音波檢查員在每一局部位點在該TTE上量測之心縮射血時間(SET)自基線之變化將決定欲在治療期2中投與之劑量。 治療期2
若在1期結束時，SET自基線之變化(D1，劑量前)為＞ 60 msec，則將指導受試者跳過1個劑量且下調至10 mg BID。
若在1期結束時，SET自基線之變化(D1，劑量前)為≤ 60 msec，則將對受試者上調至50 mg BID。
治療期2之第一劑量在對受試者上調之情形下將開始於治療期1之最後一天之晚上，且在下調之受試者中將開始於第二天之早上。2期之給藥將持續5至8天且2期之末次劑量將最早在第9天且最晚在第15天(對應於2期之總共7至14個劑量)之早上攝取。
對於兩個治療期： ●   將每日兩次(每12小時)向受試者給藥。劑量可距排程之給藥時間± 2小時進行，只要劑量相隔至少10小時且不超過14小時即可。 ●   每一劑量將隨餐攝取。 兩個治療期無需具有相同的持續時間。 過度藥理學效應之管控
基於非臨床藥理學特徵，化合物I之過度效應可導致心肌缺血。效應之持續時間將遵循化合物I之PK特性，在健康志願者中Tmax為4至6小時且半衰期為約15小時，但在接受化合物I之患有HFrEF之受試者中半衰期稍長(20至25小時)。可包括胸痛、頭暈目眩、發汗及ECG變化在內之臨床體徵及症狀應在短時間段內開始減退。應由醫師立即評估具有表明心臟缺血之體徵及/或症狀之任一受試者之心臟缺血之潛在診斷。在進行該確定時應考慮包括臨床症狀、ECG及系列心臟生物標記物(例如肌鈣蛋白、CK-MB)以及心臟成像(若適用，包括冠狀動脈血管造影術)之整個背景，此乃因該研究中入選之患者可能具有異常ECG以及可能的與其心臟衰竭疾患相關之基線處升高或波動的肌鈣蛋白水準。若存在心臟缺血之證據，則受試者應在適當時接受標準缺血療法，包括補充氧及硝酸鹽。需要小心地投與增加HR之劑，此乃因化合物I可延長SET，其將導致舒張期持續時間縮短，從而引起舒張期心室充盈減少。另外，過度藥理學效應可增加心肌氧需求，因此可進一步增加心肌氧需求之劑應小心地投與。 伴隨療法
在研究期間，受試者繼續以相同劑量及與平時接近相同之時間攝取其藥物以治療其充血性心臟衰竭及其他醫學疾患，以在整個研究中盡可能保持相似之前負荷及後負荷條件，以使評價化合物I之效應之混淆因素最小化。特定而言，若用利尿劑治療患者，則在整個研究中利尿劑之投與時間相對於DB治療保持相似。
必須審查所有處方及非處方藥物。非處方藥物在整個研究中可以穩定劑量且以不大於如根據標籤指導之量服用。應使用醫學監測討論關於入選或藥物之問題。應避免共投與化合物I與氟康唑(fluconazole) (強CYP2C19抑制劑及中等CYP2C9及CYP3A4抑制劑)及利福平(rifampin) (強CYP3A4、CYP2C19及CYP2C9誘導劑)。在篩查前至少30天或5個半衰期(以較長者為准)必須中斷其他研究療法。
若受試者之AE需要治療(包括攝取乙醯胺酚或布洛芬)，則應記錄藥物；包括投與(起始/終止)時間、日期、劑量及適應症。 研究評價及程序 I. 藥效學評價
將在整個此研究中藉由系列TTE檢查根據標準化成像方案評估化合物I之PD效應並與基線比較。關鍵TTE量測將包括(但不限於)： -    左心室心縮射血時間(SET)之變化 -    左心室心縮功能參數之變化 -    心搏出量(LVSV) -    射血分數(LVEF) -    整體縱向應變(LVGLS)及圓周應變(LVGCS) -    與體表面積相關聯之LV心縮末期尺寸(LVEDVi、LVESVi)-左心室舒張參數之變化 -    組織多普勒成像(TDI)：二尖瓣瓣膜環形運動(e’) -    E/A比率 -    E/e’比率
將經由可佩戴裝置進行跟蹤來探究日常活動之變化。 II. 藥物動力學評價
將抽取峰值血液樣品以量測化合物I (及潛在代謝物)血漿濃度。 III. 遺傳/基因型/醫藥遺傳學/生物標記物評價
除非本地法規禁止該等分析，否則將要求所有受試者同意抽取血液用於潛在的將來遺傳標記物分析，該等遺傳標記物與功效、安全性、PD或PK參數相關，如藉由將來研究使用臨床上有意義之終點經由DNA基因分型、直接測序或其他遺傳測試模式所確定。若實施遺傳或醫藥遺傳研究，則遺傳資訊將不返回至受試者。 IV. 藥效學分析
將使用描述性統計學分析所有量測參數之TTE資料。將匯總每一時間點之自基線之變化。將根據治療期匯總根據時間點之觀察結果及每一時間點之自基線之變化(絕對或相對變化%)。藉由觀察與劑量後時間及劑量量之關係來分析自基線之變化。
將使用線性或非線性相關來評價TTE終點與化合物I血漿濃度之間之關係。 V. 藥物動力學分析
將使用描述性統計數據、包括平均值或幾何平均值(適當時)、標準偏差(SD)、中值、最小值及最大值及變異係數% (CV%)匯總不同劑量之化合物I之血漿濃度資料。 VI. 藥物動力學/藥效學分析
將評價TTE參數與化合物I血漿濃度之相關性。預期每一受試者將提供治療期1及2之末次給藥日之兩個水準之藥物暴露的PK及PD資料。 VII. 肌鈣蛋白分析
將確定具有異常及/或升高之肌鈣蛋白水準(將基線處之潛在肌鈣蛋白升高考慮在內)之受試者數。異常及/或升高之肌鈣蛋白值(將在心臟衰竭中頻繁觀察到之潛在基線肌鈣蛋白升高考慮在內)應使得臨床評估受試者之可能的心肌缺血。此外，若受試者具有表明可能的心臟缺血之任何體徵或症狀，則應獲得其他系列肌鈣蛋白(及其他安全性實驗室，包括CK-MB樣品)並應停止後續給藥直至全面了解可能的缺血性事件。應評估整個臨床背景(例如，體徵、症狀、新ECG變化、新肌鈣蛋白及CK-MB異常)且與任何其他相關臨床發現、受試者之病史及實驗室資料相關聯以確定發現之臨床顯著性。 VIII. 安全性分析
將使用描述性統計數據分析AE、ECG、生命體徵及實驗室值。 IX. 探究性分析
將藉由可佩戴裝置量測日常活動水準之變化且可使用描述性統計數據進行匯總。 X. 研究期間之受試者限制
在篩查時開始且在整個研究中，應指導受試者保持穩定的生活方式。此包括(但不限於)： -    伴隨藥物：應採取各種努力來保持伴隨藥物之穩定劑量，並且在一天中之一致時間服用該等藥物；對於心血管藥物，此將允許使心臟負荷狀況之可變性最小化。 -    活動水準：自第一次劑量前之72小時至最終隨訪，受試者不應參加不習慣的強化鍛煉。 -    膳食：盡可能在一天中之一致時間服用(化合物I與膳食一起每天服用兩次)。 -    避免吃/喝葡萄柚或葡萄柚汁、西維爾橙(Seville orange)及奎寧(例如湯尼水(tonic water))。 -    流體攝入：避免過量的流體攝入或過量飲酒。
另外，在篩查時開始，將要求受試者避免血液或血漿捐獻，直至最終研究訪視後3個月。 研究終點
主要終點係如使用以下評價之臨床安全性及耐受性： -    治療期出現之AE及SAE，及 -    臨床上顯著之生命體徵、身體檢查、ECG記錄及安全性實驗室異常。
次要終點包括如藉由TTE評價之以下PD參數： -    心縮射血時間， -    將評估左心室心縮功能之參數，包括(但不限於) LVSV、LVEF、LVESV及LV應變，及 -    將評估左心室舒張功能之參數，包括(但不限於) TDI (e’)、E/A及E/e’。
探究性終點係： -    藉由加速度計量測之日常活動水準，及 -    可包括其他探究性終點，包括PK。
圖 1 係顯示根據標稱時間及治療組，健康志願者之平均化合物I血漿濃度之圖。圖 2 係顯示Cmax 對劑量之劑量比例性評價之圖。圖 3 係顯示AUCinf 對劑量之劑量比例性評價之圖。圖 4 係顯示隨食物一起或不隨食物經口投與200 mg化合物I後根據標稱時間之平均化合物I血漿濃度之圖。N = 10/禁食狀態。誤差條係平均值之標準誤差(SEM)。圖 5A 及圖 5B 係顯示用化合物I治療HFrEF之臨床試驗設計之示意圖。BID，每日兩次；MAD，多個遞增劑量；SAD，單一遞增劑量；SRC，安全審查委員會。圖 6 係顯示在經口投與單一遞增劑量之化合物I後根據標稱時間及治療組，患有穩定HFrEF之患者之平均化合物I血漿濃度之圖。圖 7 係顯示向MAD隊列A (在第1天-第6天75 mg每日兩次及在第7天單一劑量；禁食；圖 A )及隊列C (在第1天-第6天75 mg每日兩次及在第7天單一劑量；隨食物一起；圖 B )中之患者經口投與多個劑量之化合物I後之個別及平均血漿濃度-時間曲線的一對圖。隊列A中之受試者106-102已錯過第4天及第5天之劑量且排除在平均濃度計算之外。圖 8 係顯示向MAD隊列B (在第1天-第6天50 mg每日兩次及在第7天單一劑量；隨食物一起；圖 A )及隊列D (在第1天-第6天100 mg每日兩次及在第7天單一劑量；隨食物一起；圖 B )中之患者經口投與多個劑量之化合物I後之個別及平均血漿濃度-時間曲線的一對圖。隊列B中之受試者401-101已錯過第1天-第6天之劑量且排除在平均濃度計算之外。圖 9A-9C 係顯示根據化合物I血漿濃度之ECSG自基線之變化(9A )、根據化合物I血漿濃度之SET自基線之變化(9B )及根據SET自基線之變化之LVSV自基線之變化(9C )的圖。圖 9A 及圖 9B 中所示之線係來自非參數LOESS (本地散點平滑估計)方法。圖 9C 中所示之藉由95%信賴上限及信賴下限限定之線係自考慮因取自同一患者之多個量度引起之患者內變化之混合模型回歸產生。斜率之估計值為0.1972 (p值＜0.0001)且95% CI為(0.1479, 0.2465)。圖 10 係一組圖，其顯示預測及觀察到之3 mg (左上圖)、100 mg (右上圖)及525 mg (左下圖)之口服(PO)劑量之血漿濃度-時間曲線以及預測之劑量為3 mg、100 mg及525 mg之化合物I在胃腸(GI)道之不同區域中之活體內 吸收(右下圖)。HV =健康志願者。圖 11 係一組圖，其顯示在投與100 mg具有不同粒度之化合物I之健康志願者中模擬之活體內 溶解(右上圖)、吸收(左下圖)及血漿濃度-時間(右下圖)概況。亦顯示預測之具有不同粒度之化合物I在GI道之不同區域中之活體內 吸收(左上圖)。圖 12 係一組圖，其顯示化合物I粒度對以50 mg、100 mg、200 mg及500 mg之劑量投與之化合物I之活體內 吸收及全身性暴露的效應。圖 13 係匯總向犬投與化合物I後預測及觀察到之全身性暴露參數之數據之表。圖 14 係匯總向健康志願者投與化合物I後預測及觀察到之全身性暴露參數之數據之表。圖 15 係顯示用化合物I治療具有記載之MYH7 突變之原發性DCM之臨床試驗設計的示意圖。
Figure 109116586-A0101-11-0001-1

Claims (53)

  1. 一種治療有需要之患者之心縮功能障礙之方法，其包括以25-350 mg之總日量向該患者經口投與化合物I，其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該患者患有選自由以下組成之群之症候群或病症：心臟衰竭、心肌病、心因性休克、受益於心臟手術後之強心支持之疾患、心肌炎、動脈粥樣硬化、繼發性醛固酮過多症、心肌梗塞、瓣膜病、全身性高血壓、肺部高血壓或肺動脈高血壓、有害血管重塑、肺部水腫及呼吸衰竭；且視情況地其中 該心臟衰竭係選自具有減小的射血分數之心臟衰竭(HFrEF)、具有保留的射血分數之心臟衰竭(HFpEF)、充血性心臟衰竭及舒張性心臟衰竭(具有減小的心縮儲備量)， 該心肌病係選自缺血性心肌病、擴張性心肌病、梗塞後心肌病、病毒性心肌病、毒性心肌病(視情況地蒽環後抗癌療法)、代謝性心肌病(視情況地結合酶替代療法之心肌病)、浸潤性心肌病(視情況地類澱粉變性)及糖尿病性心肌病， 該受益於心臟手術後之強心支持之疾患係因旁路心血管手術引起之心室功能障礙， 該心肌炎係病毒性心肌炎，及/或 該瓣膜病係二尖瓣回流或主動脈狹窄。
  3. 如請求項2之方法，其中該症候群或病症係慢性及/或穩定的。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該患者具有心臟衰竭及II-IV類NYHA中任一者之診斷。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該患者患有症狀性心臟衰竭。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該患者患有急性心臟衰竭。
  7. 一種治療有需要之患者之具有減小的射血分數之心臟衰竭(HFrEF)之方法，其包括以10-350 mg之總日量向該患者經口投與化合物I，其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之方法，其中該HFrEF係缺血性HFrEF。
  9. 如請求項7之方法，其中該HFrEF係擴張性心肌病(DCM)。
  10. 如請求項9之方法，其中該患者具有DCM之遺傳傾向或遺傳性DCM。
  11. 如請求項10之方法，其中該遺傳性DCM係由MYH7突變引起。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該患者展現二尖瓣回流。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該患者具有小於50%之左心室射血分數(LVEF)。
  14. 如請求項13之方法，其中該患者具有小於40%、小於35%、小於30%、15%-35%、15%-40%、15%-50%、20%-45%、40%-49%或41%-49%之LVEF。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該患者不具有以下中之任一者或組合： a) 當前心絞痛； b) 最近(＜ 90天)急性冠狀動脈症候群診斷； c) 先前三個月內之冠狀動脈血運重建(經皮冠狀動脈介入[PCI]或冠狀動脈旁路移植[CABG])；及 d) 未矯正之嚴重瓣膜病。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該治療產生以下中之任一者或組合： a) 降低之心血管死亡率之風險； b) 降低之心血管相關住院之風險(包括但不限於心臟衰竭惡化)； c) 改良之運動能力； d) 患者之NYHA分類之改良； e) 臨床惡化之延遲；及 f) 心血管相關症狀之嚴重程度之減輕。
  17. 如請求項16之方法，其中該治療產生NYHA分類之改良及如藉由pVO2 量測之運動能力之改良。
  18. 如請求項16或17之方法，其中該運動能力改良為＞3 mL/kg/min之峰值VO2 (pVO2 )之改良。
  19. 如請求項16或17之方法，其中該運動能力改良為＞1.5 mL/kg/min之峰值VO2 (pVO2 )之改良。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該患者具有升高之NT-proBNP水準。
  21. 如請求項20之方法，其中該NT-proBNP水準大於400 pg/mL。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中以10-175 mg BID、25-325 mg QD或25-350 mg QD向該患者投與化合物I。
  23. 如請求項22之方法，其中化合物I係由該患者隨食物一起或在進食約兩小時內、約一小時內或約30分鐘內攝取。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中化合物I係以具有直徑大於15 μm或直徑介於15 μm與25 μm之間之平均粒度的固體形式提供。
  25. 如請求項24之方法，其中向該患者投與大於200 mg之QD給藥。
  26. 如請求項1至23中任一項之方法，其中化合物I係以具有直徑小於10 μm之平均粒度之固體形式提供。
  27. 如請求項26之方法，其中該化合物I之平均粒度為直徑介於1 μm與10 μm之間或直徑介於1 μm與5 μm之間。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中向該患者 a) 投與化合物I 50-250 mg之負荷劑量；且 b) 在此後約10-12小時繼續BID或QD維持給藥方案，視情況地其中該維持給藥方案係10-75 mg BID (視情況地10 mg BID、25 mg BID、50 mg BID或75 mg BID)或75-125 mg QD。
  29. 如請求項1至27中任一項之方法，其中以10-75 mg BID、視情況地以10 mg BID、25 mg BID、50 mg BID或75 mg BID向該患者投與化合物I。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該劑量在該患者中產生1000 ng/mL至8000 ng/mL之化合物I血漿濃度。
  31. 如請求項30之方法，其中該劑量產生＜2000 ng/mL、1000-4000 ng/mL、2000-3500 ng/mL、2000-4000 ng/mL或＞3500 ng/mL之化合物I血漿濃度。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該患者患有右心室心臟衰竭。
  33. 如請求項32之方法，其中該患者患有肺部高血壓(即肺動脈高血壓)。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該患者患有左心室心臟衰竭。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該投與步驟引起該患者左心室功能之改良。
  36. 如請求項35之方法，其中該改良之左心室功能係如藉由以下指示之改良之心臟收縮力：增加之射血分數；增加之短縮分率；增加之心搏出量；增加之心臟輸出；整體縱向或圓周應變之改良；及/或減小之左心室心縮末期及/或舒張末期內徑。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該投與步驟產生如藉由峰值VO2 所量測之患者之改良的功能或運動能力、呼吸困難之減輕、NYHA類別之改良、6分鐘步行測試之改良或如藉由加速度測定法所測定之活動改良。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其進一步包括向該患者投與改良該患者之心血管疾患之另一藥物。
  39. 如請求項38之方法，其中該另一藥物係β阻斷劑、利尿劑、血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊縮素II受體阻斷劑(ARB)、鹽皮質激素受體拮抗劑、血管緊縮素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、sGC活化劑或調節劑或抗心律不整藥物。
  40. 如請求項39之方法，其中該另一藥物係ARNI，例如沙庫巴曲(sacubitril)/纈沙坦(valsartan)或SGLT2抑制劑。
  41. 如請求項1至40中任一項之方法，其進一步包括若該患者經歷頭痛，則向該患者投與止痛藥。
  42. 如請求項1至41中任一項之方法，其進一步包括監測該患者之NT-proBNP水準、竇性心搏過速、心室性心搏過速或心悸。
  43. 一種用於治療有需要之患者之心縮功能障礙之套組，其包含呈用於經口投與之錠劑或膠囊形式之化合物I，其中每一錠劑或膠囊包含5 mg、25 mg、50 mg、75 mg或100 mg之化合物I，且其中該套組視情況地包括負荷劑量錠劑或膠囊， 其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽。
  44. 一種用於治療有需要之患者之具有減小的射血分數之心臟衰竭(HFrEF)之套組，其包含呈用於經口投與之錠劑或膠囊形式之化合物I，其中每一錠劑或膠囊包含5 mg、25 mg、50 mg、75 mg或100 mg之化合物I，且其中該套組視情況地包括負荷劑量錠劑或膠囊， 其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酰胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽。
  45. 一種用於治療有需要之患者之心縮功能障礙之化合物I，其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽，且其中化合物I係以25-350 mg之總日量經口投與。
  46. 一種用於治療有需要之患者之具有減小的射血分數之心臟衰竭(HFrEF)之化合物I，其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽，且其中化合物I係以25-350 mg之總日量經口投與。
  47. 一種化合物I用於製造用來治療有需要之患者之心縮功能障礙之藥物的用途，其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽，且其中該藥物用於以25-350 mg之總日量經口投與化合物I。
  48. 一種化合物I用於製造用來治療有需要之患者之具有減小的射血分數之心臟衰竭(HFrEF)之藥物的用途，其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽，且其中該藥物用於以25-350 mg之總日量經口投與化合物I。
  49. 一種醫藥組合物，其包含用於治療有需要之患者之心縮功能障礙之化合物I，其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽，且其中該組合物用於以25-350 mg之總日量經口投與化合物I。
  50. 一種醫藥組合物，其包含用於治療有需要之患者之具有減小的射血分數之心臟衰竭(HFrEF)之化合物I，其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽，且其中該組合物用於以25-350 mg之總日量經口投與化合物I。
  51. 一種用於治療有需要之患者之心縮功能障礙之藥物，其包含呈用於經口投與之錠劑或膠囊形式之化合物I，其中每一錠劑或膠囊包含5 mg、25 mg、50 mg、75 mg或100 mg之化合物I，且其中該藥物視情況地包括負荷劑量錠劑或膠囊， 其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    (I)， 或其鹽藥學上可接受之鹽。
  52. 一種用於治療有需要之患者之具有減小的射血分數之心臟衰竭(HFrEF)之藥物，其包含呈用於經口投與之錠劑或膠囊形式之化合物I，其中每一錠劑或膠囊包含5 mg、25 mg、50 mg、75 mg或100 mg之化合物I，且其中該藥物視情況地包括負荷劑量錠劑或膠囊， 其中化合物I係具有結構式(I)之(R)-4-(1-((3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-氟乙基)-N-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲醯胺
    Figure 03_image003
    ，或其鹽藥學上可接受之鹽。
  53. 如請求項43或44之套組、如請求項45或46使用之化合物I、如請求項47或48之用途、如請求項49或50之醫藥組合物或如請求項51或52之藥物，其中該治療係根據如請求項1至42中任一項之方法來進行。
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