KR20220009440A - 화합물 (r)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1h-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-n-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드를 사용한 수축기 기능장애 및 감소된 박출 계수를 가진 심부전의 치료 - Google Patents

Abstract

본원에는 수축기 기능장애 예컨대 감소된 박출 계수를 가진 심부전을 치료하기 위한, 방법, 용도 및 조성물이 제공된다.

Description

화합물 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드를 사용한 수축기 기능장애 및 감소된 박출 계수를 가진 심부전의 치료

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2019년 5월 19일에 출원된 미국 가특허출원 62/849,936, 및 2019년 5월 24일에 출원된 미국 가특허출원 62/852,739를 우선권 주장한다. 이들 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

심부전 (HF)은 전 세계적으로 약 2,600만 명의 사람들에게 영향을 미치는 세계적 유행병이다. 이는 상당한 이환율, 사망률, 및 의료 시스템에 대한 비용 부담과 함께, 전 세계적으로 가장 빠르게 성장하는 심혈관 병태이다 (Ponikowski et al., ESC Heart Fail. (2014) 1(1):4-25; Savarese and Lund, Card Fail Rev. (2017) 3(1):7-11). HF 심부전은 65세가 넘은 환자에서 가장 흔한 입원 원인이다 (Ponikowski, supra; Savarese and Lund, supra; and Shah et al., J Am Coll Cardiol. (2017) 70(20):2476-86). HF 입원 후 5년 사망률은 약 42%로, 많은 암에 필적한다 (Benjamin et al., Circulation (2019) 139:e56-e528).

심부전은 환자의 심장이 신체의 대사 요구를 충족시키기 위해 신체에 적당한 혈류를 제공할 수 없는 임상 증후군이다. 심부전을 가진 일부 환자의 경우, 심장은 신체의 다른 기관을 지원하기에 충분한 혈액을 펌핑하는데 어려움을 갖는다. 다른 환자들은 심장 근육 자체가 경화되고 경직되어, 심장으로 가는 혈류를 차단하거나 감소시킨다. 그러한 두 가지 병태는 신체에 부적당한 혈액 순환 및 폐의 울혈을 발생시킨다. 심부전은 심장의 우측이나 좌측, 또는 양쪽에 동시에 영향을 미칠 수 있다. 이는 급성 (단기) 또는 만성 (지속적) 병태일 수 있다. 심부전은 신체의 다양한 부분에 체액이 축적될 때 울혈성 심부전이라고 지칭될 수 있다. 심부전의 증상은 과도한 피로, 급격한 체중 증가, 식욕 부진, 지속적인 기침, 불규칙한 맥박, 흉부 불편감, 협심증, 심계 항진, 부종 (예를 들어, 폐, 팔, 다리, 발목, 얼굴, 손, 또는 복부의 부종), 숨가쁨 (호흡곤란), 목 정맥 돌출, 및 감소된 운동 내성 또는 능력을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

심장에 의해 펌핑되는 혈액의 부피는 일반적으로 (a) 심장 근육의 수축 (즉, 심장이 얼마나 잘 조이는지 또는 그의 수축기 기능) 및 (b) 심장 챔버의 충만 (즉, 심장이 얼마나 잘 이완되고 혈액으로 채워지는지 또는 그의 확장기 기능)에 의해 결정된다. 박출 계수는 심장의 펌프 기능을 평가하는데 사용되며; 이는 박동당 좌심실 (주 펌핑 챔버)로부터 펌핑된 혈액의 백분율을 나타낸다. 정상 또는 보존된 박출 계수는 50% 이상이다. 심장의 수축기 기능이 손상되어 심장이 박출 계수의 상당한 감소 (즉, <50%의 박출 계수)를 나타내는 경우, 이 상태는 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)으로서 공지되어 있다. ≤40%의 박출 계수를 가진 HFrEF는 통상적인 HFrEF이며, 한편 41-49%의 박출 계수를 가진 HFrEF는 2013 미국 심장병학회(American College of Cardiology Foundation) / 미국 심장 협회(American Heart Association) 지침 (Yancy et al., Circulation (2013) 128:e240-327) 및 2019 ACC 심부전으로 입원한 환자의 위험 평가, 관리 및 임상 궤적에 대한 전문가 합의 결정 경로(Expert Consensus Decision Pathway on Risk Assessment, Management, and Clinical Trajectory of Patients Hospitalized With Heart Failure) (Hollenberg et al., J Am Coll Cardiol (2019) 74:1966-2011) 하에 중간-범위의 박출 계수를 가진 심부전 (HFmrEF)으로서 분류된다. 허혈/경색, 고혈압, 심장 판막 결함, 유전자 돌연변이, 감염, 및 독소/약물 노출을 포함한, 약한 심장 근육 (낮은 박출 계수)에 대한 많은 원인이 있다.

확장기 기능장애는 HFrEF 환자의 이환율에 기여할 수 있다. 심장이 정상적으로 펌핑되나 너무 경직되어 제대로 충만할 수 없는 경우, 이 병태는 보존된 박출 계수를 가진 심부전 (HFpEF)으로서 공지되어 있다. 역사적으로, HFpEF는 확장기 심부전으로 칭해졌으나; 최근 조사는 더 복잡하고 이질적인 병리생리학을 제안한다. HFpEF 환자는 수축기 성능에서 미묘하거나 경미한 이상을 나타내며, 이는 운동 중에 더욱 극적으로 나타난다. 심실 확장기 및 수축기 예비력(reserve) 이상, 재발율 변동 부전, 심실 조직의 경직, 심방 기능장애, 폐 고혈압, 손상된 혈관확장, 및 내피 기능장애가 모두 연루되어 있다. 빈번히, 이들 이상은 순환계가 스트레스를 받을 때만 나타난다.

미국에만, 약 260만 명의 HFrEF 환자가 있으며, 이는 미국 HF 인구의 약 40%에 상응한다 (Bloom et al., Nat Rev Dis Primers. (2017) 3:17058). HFrEF는 허혈성 기원 (주로 관상 동맥 질환에 기인) 또는 비허혈성 기원 (관상동맥이 아닌 원인으로 인한 심근의 질환에 기인)으로부터 발생할 수 있다. 관상 동맥 질환 (관상동맥 심장 질환)은 관상동맥의 통로가 좁아지는 질환이며; 심할 경우, 협착으로 인해 심장 근육에 부적당한 혈액 공급을 야기하여 심장 근육 세포의 사멸 (경색)을 야기할 수 있다. 비허혈성 HFrEF는 때때로 확장성 심근병증 (DCM)이라고 지칭된다. 명명법에도 불구하고 확장된 (확대된) 심장 챔버는 비허혈성 및 허혈성 HFrEF 환자 둘 다에서 찾을 수 있다. 이하에, DCM은 비허혈성 HFrEF를 지칭한다. DCM은 어떤 확인가능한 원인을 찾을 수 없는 경우 유전적 DCM 또는 "특발성" DCM의 임상 진단이 할당될 수 있다. 근절 유전자를 포함한 30개 초과의 유전자의 돌연변이는 다양한 세트의 심근 단백질을 교란시켜 DCM 표현형을 야기한다. DCM에 대한 유전적 연결 중 일부는 문헌 [Hershberger, et al., Nature Reviews (2013) 10(9):531-47] 및 [Rosenbaum et al., Nat Rev Cardiol. (2020) 17(5):286-97]에 논의되어 있다.

HFrEF에 대한 현대 의료 요법은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 조정제, β-아드레날린성 차단제, 이뇨제, 및 혈관활성 펩티드 BNP (뇌 나트륨이뇨 펩티드)의 조정제로 신경호르몬 활성화의 효과를 중화시키는 데 중점을 두고 있다. 비록 이들 약물이 일부 부적응 결과를 약화시키고 임상 결과를 개선하긴 하지만, 심근 기능장애의 근본적인 원인 경로를 해결하는 약물은 전혀 없다.

심근 산소 요구량을 증가시키는 메커니즘인 세포내 칼슘 또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트를 증가시킴으로써 심장 수축성을 증대시키기 위해 임상 실습에서 몇몇 수축촉진제(inotropic agent)가 사용된다. 이들 약물을 사용한 만성 연구가 부정맥 및 허혈로 인한 증가된 사망률을 입증하였기 때문에, 그의 사용은 증상 완화를 목적으로 하는 난치성 또는 말기 심부전을 가진 환자의 단기 또는 장기적인 요법(destination therapy)으로 제한된다. 그러나, 이들 약물은 혈역학 및 증상을 개선하여, 부정맥 또는 허혈성 책임 없이 수축성을 증가시키는 작용제에 대한 잠재적인 임상적 이점을 시사한다.

수축성 기구를 직접 표적화함으로써 심부전을 치료하기 위한 어떤 승인된 요법도 현재 없다. 수축기 심부전에 대한 신규하고 안전하고 효과적인 치료법이 여전히 절실히 필요하다.

본 개시내용은 수축기 기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 I을 10-350 mg의 총 1일 양으로 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 환자에서 수축기 기능장애를 치료하는 방법을 제공한다:

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일부 실시양태에서, 환자는 심부전 (감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF), 보존된 박출 계수를 가진 심부전 (HFpEF), 울혈성 심부전, 및 확장기 심부전 (감소된 수축기 예비력을 가짐)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 심근병증 (허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 경색 후 심근병증, 바이러스성 심근병증, 독성 심근병증 (안트라사이클린 항암 요법 후를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 대사성 심근병증 (효소 대체 요법과 함께를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 침윤성 심근병증 (아밀로이드증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 당뇨병성 심근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 심인성 쇼크; 심장 수술 후 수축촉진 지원(inotropic support)의 혜택을 받는 병태 (예를 들어, 우회 심혈관 수술로 인한 심실 기능장애); 심근염 (바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 죽상동맥경화증; 속발성 알도스테론증; 심근 경색증; 판막 질환 (승모판 역류 및 대동맥 협착증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 전신성 고혈압; 폐 고혈압 (즉, 폐동맥 고혈압); 유해한 혈관 리모델링; 폐부종; 및 호흡 부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 증후군 또는 장애를 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 증후군 또는 장애는 만성 및/또는 안정한 것일 수 있다.

일부 실시양태에서, 환자는 NYHA 클래스 II-IV 중 어느 하나의 진단 및 심부전을 갖는다. 특정 실시양태에서, 환자는 증후성 심부전을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 급성 심부전을 갖는다.

본 개시내용은 또한 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 I을 10-350 mg의 총 1일 양으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)을 치료하는 방법을 제공한다. HFrEF를 가진 환자는 <50%의 박출 계수를 나타낸다. ≤40%의 박출 계수를 가진 HFrEF는 통상적인 HFrEF이며, 한편 41-49%의 박출 계수를 가진 HFrEF는 중간-범위의 박출 계수 (HFmrEF)를 가진 심부전으로서 분류된다. 일부 실시양태에서, HFrEF를 가진 환자는 또한 승모판 역류를 나타낸다. 일부 실시양태에서, HFrEF는 허혈성 HFrEF이다. 일부 실시양태에서, HFrEF는 확장성 심근병증 (DCM)이고; 임의로, 환자는 DCM 또는 유전적 DCM에 대한 유전적 소인을 갖는다 (이는 MYH7 또는 티틴 돌연변이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심장 기능과 관련된 유전자의 병원성 또는 병원성일 수 있는 변이체에 의해 야기될 수 있음)).

일부 실시양태에서, 환자는 50% 미만의 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 환자는 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 15-35%, 15-40% (예를 들어, 15-39%), 15-49%, 20-45%, 40-49%, 또는 41-49%의 LVEF를 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 상승된 NT-프로BNP 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 환자는 400 pg/mL 초과의 NT-프로BNP 수준을 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 다음 중 어느 하나 또는 조합을 갖지 않는다:

a) 현재 협심증;

b) 최근 (< 90일) 급성 관상동맥 증후군 진단;

c) 이전 3개월 이내의 관상동맥 재개통술 (경피적 관상동맥 개입술 [PCI] 또는 관상 동맥 우회술 [CABG]); 및

d) 보정되지 않은 중증 판막 질환.

일부 실시양태에서, 치료는 다음 중 어느 하나 또는 조합을 발생시킨다:

a) 심혈관 사망률의 감소된 위험;

b) 심혈관-관련 입원 (심부전 악화를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)의 감소된 위험;

c) 개선된 운동 능력;

d) 환자의 NYHA 분류의 개선;

e) 임상적 악화의 지연; 및

f) 심혈관-관련 증상의 중증도 감소.

일부 실시양태에서, 운동 능력 개선은 피크 VO₂ (pVO₂)의 >3 mL/kg/분 개선이다. 일부 실시양태에서, 치료 결과는 NYHA 클래스 (예를 들어, 클래스 IV에서 클래스 III으로, 클래스 III에서 클래스 II로, 클래스 II에서 클래스 I로, 또는 클래스 I에서 심부전 없음으로)의 개선 및 pVO₂에 의해 측정된 바와 같은 운동 능력 (예를 들어, 여기서 pVO₂ 개선은 >1.5 mL/kg/분 개선임) 또는 가속도측정(accelerometry)에 의해 측정된 바와 같은 활성의 개선을 발생시킨다. 심혈관-관련 증상은, 예를 들어, 과도한 피로, 급격한 체중 증가, 식욕 부진, 지속적인 기침, 불규칙한 맥박, 흉부 불편감, 협심증, 심계 항진, 부종 (예를 들어, 폐, 팔, 다리, 발목, 얼굴, 손, 또는 복부의 부종), 숨가쁨 (호흡곤란), 목 정맥 돌출, 감소된 운동 내성 또는 능력, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료 방법은 만성 심부전 (NYHA 클래스 II-IV) 및 감소된 박출 계수를 가진 환자에서 심혈관 사망 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소를 발생시킨다.

일부 실시양태에서, 본 치료 방법은 안정적이고 증후성 만성 HFrEF를 가진 환자에서 심부전 악화로 인한 입원 위험의 감소를 발생시킨다.

일부 실시양태에서, 치료는 수축기 심부전을 가진 환자에서 생존을 개선시키고, 심부전으로 인한 입원까지의 시간을 연장하고, 환자-보고 기능 상태를 개선시킨다.

일부 실시양태에서, 본 치료 방법은 개선된 운동 능력 및 감소된 심부전-관련 입원 및 응급 치료에 의해 입증된 바와 같이, 좌심실 박출 계수를 증가시키고 심부전 증상을 개선시킨다.

상기 치료 결과의 임의의 조합이 또한 고려된다.

일부 실시양태에서, 환자는 화합물 I을 10-175 mg BID (예를 들어, 10-75 mg 또는 25-75 mg BID 예컨대 10, 25, 50, 또는 75 mg BID), 25-325 mg QD (예를 들어, 75-125 mg QD), 또는 25-350 mg QD로 투여받는다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 음식과 함께, 또는 음식의 약 2시간 이내, 1시간 이내, 또는 30분 이내로 환자에 의해 섭취된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 직경 15 μm 초과 또는 15-25 μm의 평균 입자 크기를 가진 고체 형태로 제공된다. 일부 실시양태에서, QD 투여는 200 mg 초과이다.

일부 실시양태에서, 환자는 직경 10 μm 미만의 평균 입자 크기를 가진 고체 형태의 화합물 I을 투여받는다. 특정 실시양태에서, 평균 입자 크기는 직경 1-10 μm 또는 직경 1-5 μm이다.

일부 실시양태에서, 환자는

a) 50-250 mg의 로딩 용량을 투여받으며;

b) 대략 10-12시간 후에 BID 또는 QD 유지 투여 요법을 계속한다. 특정 실시양태에서, BID 유지 투여 요법은 10-75 mg BID (예를 들어, 10, 25, 50, 또는 75 mg BID)이고 QD 유지 투여 요법은 75-125 mg QD이다.

일부 실시양태에서, 환자에게 투여된 화합물 I 용량은 1000 내지 8000 ng/mL, 예를 들어, <2000 ng/mL, 1000-4000 ng/mL, >2000 ng/mL, 2000-3500 ng/mL, 2000-4000 ng/mL, 또는 >3500 ng/mL의 화합물 I 혈장 농도를 발생시킨다.

일부 실시양태에서, 환자는 우심실 심부전을 갖는다. 특정 실시양태에서, 환자는 폐 고혈압 (즉, 폐동맥 고혈압)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 좌심실 심부전을 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자에게 화합물 I의 투여는 환자에서 좌심실 기능의 개선을 발생시킨다. 개선된 좌심실 기능의 파라미터는, 예를 들어, 증가된 박출 계수, 증가된 분획 단축률, 증가된 일회박출량, 증가된 심박출량, 전체 종방향 또는 원주방향 스트레인의 개선, 및/또는 감소된 좌심실 수축기 말기 및/또는 확장기 말기 치수에 의해 나타난 바와 같은 개선된 심장 수축성으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시양태에서, 환자에 대한 화합물 I의 투여는 피크 VO₂에 의해 측정된 바와 같은 환자의 개선된 기능적 또는 운동 능력 (예를 들어, >1.5 또는 3 mL/kg/분의 개선), 호흡곤란의 감소, NYHA 클래스의 개선, 및/또는 6분 걷기 검사 또는 활동의 개선 (가속도측정에 의해 결정된 바와 같음)을 발생시킨다. 특정 실시양태에서, 환자에 대한 화합물 I의 투여는 NYHA 클래스의 개선 및 운동 능력의 개선을 발생시킨다 (예를 들어, >1.5 mL/kg/분).

일부 실시양태에서, 환자는 환자에서 심혈관 병태를 개선하기 위한 추가 의약을 추가로 투여받는다. 추가 의약은, 예를 들어, 베타 차단제, 이뇨제 (예를 들어, 루프 이뇨제), 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 알도스테론 길항제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제 (예를 들어 스피로노락톤), ARNI, RAAS 억제제, sGC 활성화제 또는 조정제 (예를 들어, 베리시구아트), 또는 항부정맥 의약일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 추가 의약은 ARNI 예컨대 사쿠비트릴/발사르탄 또는 SGLT2 억제제 (예를 들어 다파글리플로진)이다.

일부 실시양태에서, 환자가 두통을 경험하는 경우 환자는 진통제를 추가로 투여받는다.

일부 실시양태에서, 환자는 NT-프로BNP 수준, 동빈맥, 심실 빈맥, 또는 심계항진에 대해 모니터링된다.

본 개시내용은 또한 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 형태의 화합물 I을 포함하는, 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)를 치료하기 위한 키트를 제공하며, 여기서 각각의 정제 또는 캡슐은 5, 25, 50, 75, 또는 100 mg 화합물 I을 함유할 수 있으며, 여기서 키트는 로딩 용량의 정제 또는 캡슐을 임의로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 방법에 따라 환자를 치료하기 위한 것이다.

본 개시내용은 또한 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 I을 제공하며, 여기서 화합물 I은 25-350 mg의 총 1일 양으로 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 본원에 기재된 방법에 따른다.

본 개시내용은 또한 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 I의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 25-350 mg의 총 1일 양으로 화합물 I의 경구 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약은 본원에 기재된 방법에 따라 환자를 치료하기 위한 것이다.

본 개시내용은 또한 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)를 치료하기 위한 화합물 I을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 25-350 mg의 총 1일 양으로 화합물 I의 경구 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 방법에 따라 환자를 치료하기 위한 것이다.

본 개시내용은 또한 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 형태의 화합물 I을 포함하는, 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애 (예를 들어, HFrEF)를 치료하기 위한 의약을 제공하며, 여기서 각각의 정제 또는 캡슐은 5, 25, 50, 75, 또는 100 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약은 본원에 기재된 방법에 따라 환자를 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 다음의 상세한 설명에서 명백하다. 그러나, 상세한 설명은 본 발명의 실시양태 및 측면을 나타내면서, 제한이 아니라 예시로서만 제공된다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 범위 내에서 다양한 변화 및 수정은 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하게 될 것이다.

도 1은 공칭 시간 및 치료군에 따른 건강한 지원자의 평균 화합물 I 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 용량에 대한 C_max의 용량 비례 평가를 나타내는 그래프이다.
도 3은 용량에 대한 AUC_inf의 용량 비례 평가를 나타내는 그래프이다.
도 4는 음식과 함께 또는 음식 없이 200 mg 화합물 I의 경구 투여 후 공칭 시간에 의한 평균 화합물 I 혈장 농도를 나타내는 그래프이다. N = 금식 상태당 10. 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM)이다.
도 5a 및 도 5b는 HFrEF를 화합물 I로 치료하기 위한 임상 시험 설계를 나타내는 개략도이다. BID, 1일 2회; MAD, 다중-상승 용량; SAD, 단일-상승 용량; SRC, 안전성 심의 위원회(Safety Review Committee).
도 6은 단일 상승 용량의 화합물 I의 경구 투여 후 공칭 시간 및 치료군에 의한 안정한 HFrEF를 가진 환자에서 평균 화합물 I 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.
도 7은 MAD 코호트 A (1일 내지 6일차에 75 mg 1일 2회, 및 7일 차에 단일 용량; 금식; 패널 a) 및 코호트 C (1일 내지 6일차에 75 mg 1일 2회, 및 7일차에 단일 용량; 음식과 함께; 패널 b)에서 환자에게 다중 용량의 화합물 I의 경구 투여 후 개별 및 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 나타내는 한 쌍의 그래프이다. 코호트 A의 대상체 106-102는 4일차 및 5일차에 투여를 누락하였고 평균 농도 계산을 위해 제외되었다.
도 8은 MAD 코호트 B (1일 내지 6일차에 50 mg 1일 2회, 및 7일 차에 단일 용량; 음식과 함께; 패널 a) 및 코호트 D (1일 내지 6일차에 100 mg 1일 2회, 및 7일차에 단일 용량; 음식과 함께; 패널 b)에서 환자에게 다중 용량의 화합물 I의 경구 투여 후 개별 및 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 나타내는 한 쌍의 그래프이다. 코호트 B의 대상체 401-101은 1일 내지 6일차에 투여를 누락하였고 평균 농도 계산을 위해 제외되었다.
도 9a 내지 도 9c는 화합물 I 혈장 농도에 의한 기준선으로부터의 ECSG 변화 (9a), 화합물 I 혈장 농도에 의한 기준선으로부터의 SET 변화 (9b), 및 기준선으로부터의 SET 변화에 의한 LVSV의 기준선으로부터의 변화 (9c)를 나타내는 그래프이다. 도 9a 및 도 9b에 나타낸 선은 비모수 LOESS (국부적으로 추정된 산점도 평활) 방법으로부터의 것이다. 95% 상한 및 하한 신뢰 한계에 의해 경계를 이루는 도 9c에 나타낸 선은, 동일한 환자로부터 취해진 다중 측정으로 인한 환자내 변동을 설명하는 혼합 모델 회귀로부터 생성되었다. 기울기의 추정치는 (0.1479, 0.2465)의 95% CI로 0.1972 (p 값<0.0001)이다.
도 10은 3 mg (좌측 상단), 100 mg (우측 상단), 및 525 mg (좌측 하단)의 경구 (PO) 용량에 대한 예측 및 관찰된 혈장 농도-시간 프로파일, 뿐만 아니라 위장관 (GI)의 상이한 영역에서 3, 100, 및 525 mg의 용량에서 화합물 I의 예측된 생체내 흡수 (우측 하단)를 나타내는 그래프 세트이다. HV = 건강한 지원자.
도 11은 상이한 입자 크기를 가진 100 mg 화합물 I이 투여된 건강한 지원자에서 시뮬레이션된 생체내 용출 (우측 상단), 흡수 (좌측 하단), 및 혈장 농도-시간 (우측 하단) 프로파일을 나타내는 그래프 세트이다. 또한, GI 관의 상이한 영역에서 상이한 입자 크기를 가진 화합물 I의 예측된 생체내 흡수 (좌측 상단)를 나타냈다.
도 12는 50, 100, 200, 및 500 mg의 용량으로 투여된 화합물 I의 생체내 흡수 및 전신 노출에 대한 화합물 I 입자 크기의 효과를 나타내는 그래프 세트이다.
도 13은 화합물 I을 개에게 투여한 후의 예측 및 관찰된 전신 노출 파라미터의 데이터를 요약한 표이다.
도 14는 화합물 I을 건강한 지원자에게 투여한 후의 예측 및 관찰된 전신 노출 파라미터의 데이터를 요약한 표이다.
도 15는 화합물 I로 문서화된 MYH7 돌연변이를 가진 원발성 DCM을 치료하기 위한 임상 시험 설계를 나타내는 개략도이다.

본 개시내용은 수축기 기능장애 (심장의 수축기 기능 손상; 예를 들어, 수축기 심부전)를 소분자 화합물인 화합물 I로 치료하는 것과 관련된 방법, 용도, 및 조성물을 제공한다. 치료 요법은 안전하고 효과적이어서, 치료받은 환자의 심장 기능의 유의한 개선을 야기하는 것으로 밝혀졌다

제약 조성물

본 치료 요법에서 사용되는 제약 조성물은 활성 제약 성분 (API)으로서 화합물 I을 함유한다. 화합물 I은 하기 화학 구조식 (I)을 갖는 화합물 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드:

,

또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 화합물 I은 심장 액틴과 미오신 사이의 교차결합(crossbridge) 형성 (인산염 방출로서 측정)을 증가시키는 미오신 조정제이다. 교차결합 형성 및 분리는 심장 수축의 각각의 주기에서 중대한 단계이다. 화합물 I은 미오신에 가역적으로 결합하여, 화학기계적 주기의 강하게 결합된 상태에 참여하기에 이용가능한 미오신/액틴 교차결합의 수를 증가시켜 수축을 증가시킨다. 그러나, 화합물 I은 교차결합 분리 (ADP 방출로서 측정됨)를 억제하지 않으므로 수축 주기의 임의의 다른 상태에 영향을 미치지 않으며 칼슘 항상성에도 영향을 미치지 않는다.

본원에서 사용되는 제약 조성물은 경구 투여 형태 (예를 들어, 액체, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 또는 정제)로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 입자는 각각 5, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 또는 200 mg의 화합물 I을 함유하는 정제로 압축된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 입자는 적합한 액체 예컨대 경구 투여용 물, 현탁 비히클, 및/또는 향미 시럽에 현탁될 수 있다.

정제 또는 경구 현탁액 중 화합물 I API 고체는, 예를 들어, 직경 1-100, 1-50, 또는 15-50 μm (예를 들어, 직경 1-5, 5-10, 1-10, 10-20, 또는 15-25 μm)의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 직경 30, 25, 20, 15, 10, 또는 5 μm 이하의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 I API 고체는 D50의 입자 크기 분포 (PSD)에 대해 직경 15-25 μm의 평균 입자 크기를 갖는다 (즉, 입자의 50%가 직경 15-25 μm의 입자 크기를 갖는다). 특정 실시양태에서, 화합물 I은 직경 10 μm 이하, 예를 들어 D50 10 μm 이하 (NMT)의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 직경 5 μm 이하, 예를 들어 D50 5 μm NMT의 평균 입자 크기를 갖는다. 입자 크기 분석은 전형적으로 1차 입자의 입자 크기를 결정하는데 적절한 PSD 방법을 사용하여 수행된다. 초음파를 사용하여 응집체를 감소시킬 수 있다. 입자 크기를 측정하는데 사용되는 PSD 기술 자체가 1차 입자 크기의 변경을 발생시켜서는 안 된다. 본 개시내용의 실시예 중 일부에서, PSD 기술은 초음파를 사용하거나 사용하지 않는 말번 입도분석기(Malvern Mastersizer) 2000으로 수행되었다.

화합물 I API 외에, 본 개시내용의 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 정제는 증량제, 희석제, 결합제, 활택제, 윤활제, 및 붕해제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 정제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 히프로멜로스, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트 중 하나 이상을 함유한다. 정제는 더 쉽게 섭취할 수 있도록 코팅될 수 있다.

치료 요법

본 개시내용의 안전하고 효과적인 치료 요법은 수축기 기능장애를 가진 환자에서 화합물 I의 임상 연구로부터의 결과를 기반으로 하여 개발되었다. 화합물 I 치료 요법은 이를 필요로 하는 환자에서 심근 수축성을 증가시키면서 환자의 심실 확장기 기능에 어떤 심각한 유해 효과도 나타내지 않는다 (즉, 이완 보존). 환자는 적어도 1개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 1년, 또는 그 초과 동안, 또는 환자가 더 이상 치료를 필요로 하지 않을 때까지 본 개시내용의 치료 요법을 받을 수 있다.

본 치료 요법의 일부 실시양태에서, 화합물 I은 10-700 mg (예를 들어, 25-700 또는 50-150 mg)의 총 1일 경구 양으로 투여된다. 예를 들어, 화합물 I은 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 525, 550, 600, 또는 700 mg의 총 1일 경구 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 화합물 I은 50, 100, 또는 150 mg의 총 1일 경구 양으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 I은 10-175 mg (예를 들어, 25-175 mg) BID (1일 2회) (예를 들어, 10, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170 또는 175 mg)로 경구 투여된다. 예를 들어, 화합물 I은 10-75 또는 25-75 mg (예를 들어, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 또는 75 mg) BID (1일 2회)로 경구 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I은 25-350 mg QD (1일 1회) (예를 들어, 25-325, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 또는 350 mg)로 경구 투여된다. BID 용량 사이의 간격은, 예를 들어, 가능한 경우 대략 10-12시간 간격이다 (예를 들어, 아침 및 저녁). 본원에 사용된 바와 같이, 화합물 I 또는 화합물 I을 함유하는 제약 조성물 ("화합물 I 의약")의 투여는 환자 자신에 의한 자가-투여 (예를 들어, 환자에 의한 경구 섭취)를 포함한다. 화합물 I 의약은 음식과 함께 또는 음식 없이, 표시된 투여량으로 환자에 의해 복용될 수 있다. 의약은 원하는 경우 한 잔의 음료 예컨대 물 또는 우유 (예를 들어, 전유)와 함께 복용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 환자는 음식과 함께 또는 음식 없이 화합물 I의 로딩 용량에 이어서 음식과 함께 또는 음식 없이 대략 10-12시간 후에 유지 용량 (예를 들어, 상기에 기재된 용량)을 섭취한 다음에, 음식과 함께 또는 음식 없이 그의/그녀의 1일 권장 유지 용량 요법 (예를 들어, BID 투여 요법의 경우 아침 및 저녁)을 계속한다. 한 실시양태에서, 2000 ng/mL 내지 4000 ng/mL (예를 들어, 2000 ng/mL 내지 3500 ng/mL)의 표적화된 정상 상태 평균 농도의 경우, 환자는 음식과 함께 또는 음식 없이, (a) BID 투여 요법의 경우 유지 용량의 2배 또는 QD 투여 요법의 경우 유지 용량의 1.5배의 로딩 용량, 및 (b) 대략 10-12시간 후에, 1일 권장 BID 또는 QD 투여 요법 중 어느 것이든 적용가능한 것을 시작하여, 투여받는다. 또 다른 실시양태에서, 50-250 mg의 화합물 I의 로딩 용량이 아침에 음식과 함께 또는 음식 없이 투여된 후 10-75 mg (예를 들어, 25-75 mg)의 BID 유지 투여 요법 또는 저녁에 시작하는 75-125 mg QD의 QD 유지 투여 요법이 이어진다. 예를 들어, 음식과 함께 또는 음식 없이 10-175 mg (예를 들어, 25-175 mg)의 1일 2회 유지 용량을 포함하는 요법은 (i) 환자에게 유지 용량의 2배의 로딩 용량을 투여하는 단계, 및 (ii) 대략 10-12시간 후, 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 2회 유지 투여 요법을 시작하는 단계를 포함할 수 있을 것이다. 예를 들어, 음식과 함께 또는 음식 없이 25-350 mg의 1일 1회 유지 용량을 포함하는 요법은 (i) 환자에게 음식과 함께 또는 음식 없이 유지 용량의 1.5배의 로딩 용량을 투여하는 단계; 및 (ii) 대략 10-12시간 후, 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 1회 유지 투여 요법을 시작하는 단계를 포함할 수 있을 것이다.

일부 실시양태에서, 환자에 의한 화합물 I 흡수는 음식에 의해 촉진될 수 있다. 일부 실시양태에서, 식품은 지방 함량이 높고; 즉, 음식 칼로리의 50% 초과가 지방으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I이 음식 (예를 들어, 고지방 음식)과 함께 복용되는 경우, 화합물 I API의 평균 입자 크기는 직경 15 μm 초과이고 QD 용량은 대략 200 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 의약이 섭식 상태에서 (예를 들어, 음식의 약 2시간 이내에, 음식의 약 1시간 30분 이내에, 또는 음식의 약 1시간 이내에) 복용되는 경우 환자가 필요로 하는 화합물 I의 총 1일 용량은 의약이 섭식 상태가 아닌 상태에서 복용되는 경우 환자가 필요로 하는 총 1일 용량보다 더 낮을 수 있다. "음식의 약 X시간 이내"는 음식 섭취 시작 전 또는 종료 후 약 X시간을 의미한다.

특정 실시양태에서, 화합물 I 정제 또는 캡슐은 환자에 의해 경구로 - 음식과 함께 또는 음식의 약 2시간 이내에 (예를 들어, 음식의 약 1시간 30분 이내에 또는 음식의 약 1시간 이내에) - 1일 2회 복용되며; 추가의 관련된 실시양태에서, 화합물 I 의약은 직경 D50 15-25 μm의 평균 입자 크기를 갖는 화합물 I 입자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 환자는 식사와 함께 1일 1회 경구로 의약을 복용한다 (예를 들어, 400-1000 칼로리, 25-50% 지방). 일부 실시양태에서, 환자는 식사와 함께 1일 2회 의약을 복용한다 (예를 들어, 식사당 400-1000 칼로리, 25-50% 지방). 예를 들어, 환자는 아침 식사와 저녁 식사에 의약을 복용할 수 있다.

일부 실시양태에서, 의약 중 화합물 I API는 미세화되고 직경 10 μm 이하 (D50 10 μm 이하 (NMT)), 또는 직경 5 μm 이하 (D50 5 μm NMT)의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 의약 중 화합물 I 입자가 D50 5 또는 10 μm NMT를 갖는 경우, 의약은 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 2회 (예를 들어, 10-12시간마다, 또는 아침 및 저녁) 환자에 의해 경구로 복용될 수 있다.

특정한 환자에 대해 사용되는 투여량은 환자의 병태 및/또는 환자의 고유한 PK 프로파일을 기반으로 하여 조정될 수 있다. 현재 연구는 시험된 약물 투여량 및 노출은 안전하고 내약성이 양호함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 환자에게 1000 내지 8000 ng/mL (예를 들어, 1000-2000 ng/mL, 1500-3000 ng/mL, 2000-3000 ng/mL, 3000-4000 ng/mL, 3000-4500 ng/mL, 3500-5000 ng/mL, 4000-5000 ng/mL, 5000-6000 ng/mL, 6000-7000 ng/mL, 또는 7000-8000 ng/mL)의 혈장 농도를 발생시키는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 환자에게 <2000, 2000-3500, 또는 ≥ 3500 ng/mL (예를 들어, 2000-3500 ng/mL)의 혈장 농도를 발생시키는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 환자에게 1500, 2000, 2250, 2500, 2750, 3000, 3500, 4000, 5000, 6000, 또는 7000 ng/mL 초과의 혈장 화합물 I 농도를 발생시키는 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I 표적 혈장 농도는 1000-4000 ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I 표적 혈장 농도는 1500-3000 ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I 표적 혈장 농도는 2000-3500 ng/mL이다. 화합물 I 혈장 농도는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LC-MS 예컨대 고성능 LC-MS), 기체 크로마토그래피 (GC), 또는 그의 임의의 조합에 의해 결정될 수 있다.

널리 공지된 약물동태학 (PK) 파라미터를 사용하여 환자에서 화합물 I의 투여를 결정하거나 조정할 수 있다. 다음은 PK 파라미터의 예이다.

<표 1>

PK 파라미터

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 요법은 유해 사건 예컨대 두통, 혼수, 흉부 불편감, 서맥, 심장 차단, 동빈맥, 심실 빈맥, 심계항진, NT-프로BNP 수준의 증가, 트로포닌 수준의 증가, 및 심장 허혈에 대해 환자를 모니터링하는 것을 포함한다. 심각한 유해 사건이 발생하는 경우, 환자는 유해 사건에 대해 치료될 수 있고/있거나 화합물 I을 사용한 치료를 중단할 수 있다.

조합 요법

본 개시내용은 화합물 I 단독요법 및 조합 요법 둘 다를 제공한다. 조합 요법에서, 본 개시내용의 화합물 I 요법은 추가 요법의 요법, 예를 들어, 환자의 심장 병태를 위한, 치료 표준 (SOC) 요법으로도 지칭되는 지침-지향 의료 요법 (GDMT), 또는 관련 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 기타 요법과 조합하여 사용된다. 추가 치료제는 상기 작용제에 통상적으로 사용되는 경로 및 양에 의해 또는 감소된 양으로 투여될 수 있고, 화합물 I과 동시에, 순차적으로, 또는 공동으로 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 화합물 I은 수축기 기능장애의 병태, 예컨대 수축기 심부전의 경우 SOC 외에 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 화합물 I 의약에 더하여, 또 다른 치료제 예컨대 베타-차단제 (예를 들어, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 카르베딜롤 CR, 또는 메토프롤롤 숙시네이트 연장 방출 (메토프롤롤 CR/XL)), 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 및 트란돌라프릴), 안지오텐신 수용체 길항제 (예를 들어, 안지오텐신 II 수용체 차단제), 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제 (ARNI) (예를 들어, 사쿠비트릴/발사르탄), 무기질코르티코이드 수용체 길항제 (예를 들어, 알도스테론 억제제 예컨대 칼륨-결핍 이뇨제 예컨대 에플레레논, 스피로노락톤 또는 칸레논), 콜레스테롤 저하 약물 (예를 들어, 스타틴), I_f 채널 억제제 (예를 들어, 이바브라딘), 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi), 양성 수축촉진제 (예를 들어, 디곡신, 피모벤단, 베타 아드레날린성 수용체 효능제 예컨대 도부타민, 포스포디에스테라제 (PDE)-3 억제제 예컨대 밀리논, 또는 칼슘-증감제 예컨대 레보시멘단), 칼륨 또는 마그네슘, 전구단백질 전환효소 서브틸리신 켁신형 9 (PCSK9) 억제제, 혈관확장제 (예를 들어, 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 레닌 억제제, 평활근 미오신 조정제, 이소소르비드 디니트레이트, 및/또는 히드랄라진), 이뇨제 (예를 들어, 루프 이뇨제 예컨대 푸로세미드), RAAS 억제제, 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC) 활성화제 또는 조정제 (예를 들어, 베리시구아트), SGLT2 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진), 항부정맥 의약 (예를 들어, 아미오다론, 도페틸리드, 및 소탈롤), 항응고제 (예를 들어, 와파린, 아픽사반, 리바록사반, 및 다비가트란), 항혈전제, 항혈소판제, 또는 그의 임의의 조합이 제공된다.

적합한 ARB는, 예를 들어, A-81988, A-81282, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, E-4177, 엘리사르탄, EMD-66397, EMD-73495, 에프로사르탄, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, GA-0056, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, 이르베사르탄, 이소테올린, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, 로사르탄, LR-B/057, L-158809, L-158978, L-159282, L-159874, L-161177, L-162154, L-163017, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, LR-B/081, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, LY-235656, LY-301875, ME-3221, 올메사르탄, PD-150304, PD-123177, PD-123319, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, 사라라신 아세테이트, S-8307, S-8308, SC-52458, 사프리사르탄, 사라라신, 사르메신, SL-91.0102, 타소사르탄, 텔미사르탄, UP-269-6, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472,WK-1360, X-6803, 발사르탄, XH-148, XR-510, YM-358, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, 및 졸라사르탄을 포함할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 추가 치료제는 ARNI 예컨대 사쿠비트릴/발사르탄 (엔트레스토(Entresto)®) 또는 나트륨-글루코스 공동수송자 2 억제제 (SGLT2i) 예컨대 엠파글리포진 (예를 들어, 쟈르디안스(Jardiance)®), 다파글리플로진 (예를 들어, 파륵시가(Farxiga)®), 카나글리플로진 (예를 들어, 이보카나(Invokana)®), 또는 소타글리플로진일 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 I로 심부전 치료를 받고 있는 환자는 또한 ARNI, 베타 차단제, 및/또는 MRA로 치료받고 있다

일부 실시양태에서, 화합물 I로 심부전 치료를 받고 있는 환자는 또한 베타 차단제 및 임의로 알도스테론 길항제와 함께 ACE 억제제 및/또는 ARB 및/또는 ARNI로 치료받고 있다. 특정 실시양태에서, ACE 억제제, ARB, ARNI, 베타 차단제, 및/또는 알도스테론 길항제는 임의의 조합으로 본원에 기재된 것들로부터 선택된다.

임의의 유해 효과가 발생하는 경우, 환자는 유해 효과에 대해 치료받을 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 치료로 인해 두통을 경험하는 환자는 진통제 예컨대 이부프로펜 및 아세트아미노펜으로 치료받을 수 있다. 화합물 I 치료로 인해 부정맥을 경험하는 환자는 항부정맥 약물 예컨대 아미오다론, 도페틸리드, 소탈롤, 플레카이니드, 이부틸리드, 리도카인, 프로카인아미드, 프로파페논, 퀴니딘, 및 토카이니드로 치료받을 수 있다.

환자 집단

본 개시내용의 치료 요법은 수축기 기능장애 예컨대 수축기 심부전을 나타내는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 수축기 심부전은 감소된 박출 계수 (예를 들어, 15-35%, 15-40% (예를 들어, 15-39%), 20-45%, 40-49%, 및 41-49%의 LVEF를 포함한, 약 50%, 45%, 40%, 또는 35% 미만) 및/또는 증가된 심실 확장기 말기 압력 및 부피를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수축기 심부전은 HFrEF (<50%, 예를 들어, ≤40% 또는 <40%의 박출 계수)이다.

본원의 치료 요법은 본원에 기재된 바와 같은 유형의 수축기 심부전을 가진 환자를 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 18세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자는 HF에 대해 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 환자는, 예를 들어, HF에 대한 표준 치료로 수축기 심부전과 같은 HF에 대해 이전에 치료를 받았거나 치료를 받고 있으나, 적당한 개선을 나타내지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자는 엔트레스토® 및/또는 오메캄티브로 치료를 받았거나 치료를 받고 있으나, 수축기 심부전 증상을 계속 나타낸다. 일부 실시양태에서, 환자는 베타 차단제 및 임의로 알도스테론 길항제와 함께 ACE 억제제 또는 ARB 또는 ARNI (여기서 이들 작용제는 예를 들어, 본원에 기재된 것들로부터 선택될 수 있음)로 치료를 받았거나 치료받고 있으나, 수축기 심부전 증상을 계속 나타낸다. 환자는 만성 HF를 가질 수 있으며, 즉, HF에 대한 표준 치료를 받는 동안 수축기 심부전을 4주 이상을 가질 수 있거나; 또는 환자는 최근 HF를 가질 수 있으며, 즉, HF에 대한 표준 치료를 받는 동안 수축기 심부전을 4주 미만 동안 가질 수 있다. 환자가 갑자기 나타나는 증상 (예를 들어, 숨가쁨과 같은 울혈 증상)을 경험하여 입원하게 하거나 기존의 심부전 증상이 급격히 악화되는 경우, 이는 종종 급성 HF라 칭해진다.

환자는 좌심실, 우심실, 또는 두 심실 모두의 수축기 심부전을 경험할 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 우심실 심부전을 갖는다. 추가의 관련 실시양태에서, 환자는 폐 고혈압 (즉, 폐동맥 고혈압)을 갖는다.

일부 실시양태에서, 환자는 HFrEF (즉, <50%의 박출 계수)를 갖는다. ≤40%의 박출 계수를 가진 HFrEF는 통상적인 HFrEF이며, 한편 41-49%의 박출 계수를 가진 HFrEF는 중간-범위의 박출 계수 (HFmrEF)를 가진 심부전으로서 분류된다. 환자는 50% 미만, 예를 들어, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 또는 15% 미만의 감소된 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 LVEF ≤ 45% (예를 들어, 20-45%), ≤ 40% (예를 들어, 15-40%, 25-40%, 15-39%, 또는 25-39%), 또는 ≤ 35% (예를 들어, 15-35%)를 갖는다. HFrEF는 허혈성 또는 비허혈성 기원일 수 있고, 만성 또는 급성일 수 있다.

특정한 실시양태에서, 환자는 고위험 HFrEF (또는 본원에서 사용된 바와 같은 "더-고위험 HFrEF")를 갖는다. 고위험 HFrEF 환자는 35% 이하의 LVEF를 갖는 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 NYHA 클래스 III 또는 IV로 추가로 진단된다. 일부 실시양태에서, 환자는 30% 이하의 LVEF를 갖는다. 일부 실시양태에서, HFrEF 환자는 그/그녀가 다음 기준 중 하나 이상을 충족하는 경우 "고위험"으로 추가로 고려된다:

(i) 심부전 악화 (WHF)로 인한 빈번한 입원;

(ii) 고용량의 이뇨제를 복용하고 있음에도 불구하고 WHF로 인한 입원;

(iii) LVEF < 30% 또는 <35%;

(iv) 상승된 N-말단 프로(pro) b-형 나트륨이뇨 펩티드 NT-프로BNP (예를 들어, ≥ 400, 600, 800, 1000, 또는 1200 pg/mL);

(v) 심한 증상 부담 (NYHA 클래스 III-IV, 아래);

(vi) 낮은 기능적 또는 운동 능력 (예를 들어, 피크 VO₂, 6분 걷기 검사, 및/또는 활동 (예를 들어, 가속도측정에 의해 결정된 바와 같음)에 의해 결정된 바와 같음);

(vii) IV 수축촉진제-의존성; 및

(viii) 최적의 용량으로 권장되는 (지침-지향) HF 의약 (예를 들어, RAAS 억제제 예컨대 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB), ARNI (예를 들어, 엔트레스토®), 베타 차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제 (MRA) 등)으로 치료 불능.

추가 실시양태에서, HFrEF 환자는 다음 기준을 충족하는 경우 "고위험"으로 간주된다:

(a) NYHA 클래스 III-IV;

(b) LVEF ≤ 35%; 및

(c) ≥ 400, 600, 800, 1000, 또는 1200 pg/mL의 상승된 NT-프로BNP.

일부 실시양태에서, 환자는 안정한 HF, 예를 들어 안정한 HFrEF를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 질환과 관련하여 "안정한" 환자는 질환을 갖고 입원 또는 긴급 방문을 야기할 수 있는 증상의 악화를 경험하고 있지 않는 환자를 의미한다. 예를 들어, 안정한 HF를 가진 환자는 손상된 수축기 기능을 가질 수 있으나, 기능장애의 증상은 이용가능한 요법을 사용하여 제어되거나 안정화될 수 있다.

일부 실시양태에서, 환자는 다음 중 하나 또는 둘 다에 의해 정의되는 바와 같은 안정한 HFrEF (예를 들어, 중등도의 중증도의 안정한, 만성 HFrEF)를 갖는다: (i) 50% 미만의 LVEF; 및 (ii) 베타-차단제, ACE 억제제, ARB 및 ARNI 중 적어도 하나를 포함할 수 있는 현재 지침과 일치하는 심부전 치료를 위한 만성 의약. 특정 실시양태에서, 환자는 다음 중 어느 하나 또는 조합을 갖지 않는다:

(a) 현재 협심증;

(b) 최근 (<90일) 급성 관상동맥 증후군;

(c) 이전 3개월 이내의 관상동맥 재개통술 (경피적 관상동맥 개입술 (PCI) 또는 관상 동맥 우회술 (CABG)); 및

(d) 보정되지 않은 중증 판막 질환.

일부 실시양태에서, 환자는 40% 또는 35% 미만, 15% 내지 40%, 또는 15% 내지 35%의 LVEF를 추가로 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 400 pg/mL 초과의 NT-프로BNP 수준을 추가로 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 요법은 확장성 심근병증 (DCM) (예를 들어, 특발성 DCM 또는 유전적 DCM)을 나타내는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 확장된 좌심실 또는 우심실, 50% 미만 (예를 들어, ≤ 40%)의 박출 계수를 가지며, 어떤 알려진 관상동맥 질환도 없다. DCM은 유전적 DCM일 수 있으며, 여기서 환자는 DCM을 야기하는 것으로 공지된 근절 수축성 또는 구조적 단백질 (예를 들어, 문헌 [Hershberger et al., Nat Rev Cardiol. (2013) 10(9):531-47] 및 상기 [Rosenbaum] 참조), 예컨대 미오신 중쇄, 티틴 또는 트로포닌 T에서 적어도 하나의 유전적 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 유전적 돌연변이는 ABCC9, ACTC1, ACTN2, ANKRD1, BAG3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSG2, EYA4, GATAD1, LAMA4, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYPN, PLN, PSEN1, PSEN2, RBM20, SCN5A, SGCD, TAZ, TCAP, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, VCL, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 유전자에 있다. 예를 들어, 유전적 돌연변이는 ACTC1, DES, MYH6, MYH7, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TTN, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 유전자에 있다. 특정한 실시양태에서, 유전적 돌연변이는 MYH7 유전자에 있다. 특정 실시양태에서, DCM (예를 들어, MYH7 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기될 수 있는 유전적 DCM)을 가진 환자는 또한 HFrEF를 갖고, 다음 중 하나 이상 (예를 들어, 모두)을 나타낼 수 있다:

- 15-40%의 LVEF를 가지며;

- 적어도 경미한 좌심실 비대를 가지며 (LVEDD는 남성의 경우 ≥ 3.1 cm/m², 여성의 경우 ≥ 3.2 cm/m²);

- 심부전 치료를 위한 만성 의약, 예컨대 β-차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB), 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제 (ARNI), 또는 그의 임의의 조합을 받는다.

특정 실시양태에서, 환자는 다음 중 하나 이상 (예를 들어, 모두)을 나타내지 않는다:

- QTcF 간격 > 480 msec;

- 유전적 돌연변이가 MYH7 유전자에 있는 경우, DCM에 연루된 또 다른 유전자의 공지된 병원성 돌연변이;

- 주로 허혈성 심장 질환, 만성 판막병증, 또는 또 다른 병태에 의해 야기되는 것으로 간주되는 HFrEF;

- 최근 (< 90일) 급성 관상동맥 증후군 또는 협심증;

- 이전 90일 이내의 관상동맥 재개통술 (경피적 관상동맥 개입술 [PCI] 또는 관상 동맥 우회술 [CABG]);

- 최근(< 90일) 심부전으로 인한 입원, IV 이뇨제 또는 만성 IV 수축촉진제 요법의 사용 또는 기타 심혈관 사건 (예를 들어, 뇌혈관 사고); 및

- 중등도 이상의 중증도의 공지된 대동맥 협착증.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 요법으로 치료되는 환자는 하기 표 2에 정의된 바와 같은 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 클래스 I, II, III, 또는 IV 심부전을 갖는다.

<표 2>

뉴욕 심장 협회 (NYHA) 심부전 클래스

본 개시내용의 치료 요법에 의해 치료될 수 있는 추가의 또는 수반되는 병태는 HFpEF, 만성 울혈성 심부전, 심인성 쇼크 및 심장 수술 후 수축촉진 지원, 비대성 심근병증, 허혈성 또는 경색 후 심근병증, 바이러스성 심근병증 또는 심근염, 독성 심근병증 (예를 들어, 안트라사이클린 항암 요법 후), 대사성 심근병증 (효소 대체 요법과 함께), 당뇨병성 심근병증, 확장기 심부전 (감소된 수축기 예비력을 가짐), 죽상동맥경화증, 속발성 알도스테론증, 및 우회 심혈관 수술로 인한 심실 기능장애를, 제한 없이, 포함한다. 본 개시내용의 치료 요법은 또한 허혈 또는 부피 또는 압력 과부하, 예를 들어, 심근경색증, 만성 승모판 역류, 만성 대동맥 협착증, 또는 만성 전신성 고혈압으로 인한 좌심실 기능장애의 유익한 심실 역 리모델링을 촉진하고/하거나 유해한 혈관 리모델링을 치료할 수 있다. 좌심실 충만압을 감소시킴으로써, 치료 요법은 호흡곤란 증상을 개선시키고 폐부종 및 호흡 부전의 위험을 감소시킬 수 있다. 치료 요법은 DCM과 연관된 만성 허혈성 상태의 중증도를 감소시켜 삽입형 제세동기 (빈번하고/거나 반복적인 ICD 방전)를 가진 환자에서 돌연심장사 (SCD)의 위험 또는 그에 상응하는 위험 및/또는 잠재적으로 독성 항부정맥 의약의 필요성을 감소시킬 수 있다. 치료 요법은 수반되는 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용, 및/또는 부작용을 가진 공동 의약의 필요성을 감소시키거나 제거하는데 유용할 수 있을 것이다. 치료 요법은 간질성 심근 섬유증을 감소시키고/시키거나 좌심실 경직 및 기능장애의 진행을 둔화시키거나, 정지시키거나, 역전시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 요법은 승모판 역류를 나타내는 심부전 (예를 들어, HFrEF)을 가진 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 승모판 역류은 만성이다. 일부 실시양태에서, 승모판 역류은 급성이다.

일부 실시양태에서, 수축기 기능장애를 가진 환자는 혈액에 증가된 수준의 바이오마커를 나타낼 수 있다. 순환하는 나트륨이뇨 펩티드 (NP) 수준은 보행 및 입원한 심부전 환자 둘 다에 대한 표준 임상 위험 계층화 알고리즘에 증대하는 예후 가치를 추가하며, NT-프로BNP 수준이 1000 pg/m 초과로 상승함에 따라 사망률 및 재발성 심부전 입원 위험이 꾸준히 증가한다. 예를 들어, 문헌 [Desai et al., Circulation (2013) 127:509-516]을 참조한다. 예를 들어, 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 또는 N-말단-프로-뇌 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로BNP)는 수축기 기능장애를 가진 개인의 혈액에 상승된 수준으로 존재한다. BNP의 정상 수준은 100 pg/mL 미만이다. 숫자가 높을수록, 심부전이 존재할 가능성이 크고 더 심할 가능성이 있다. 클리블랜드 클리닉(Cleveland Clinic)의 참조 범위를 기준으로 하여, NT-프로BNP의 정상 수준은, (1) 0-74세 환자의 경우 125 pg/mL 미만, (2) 75-99세 환자의 경우 450 pg/mL 미만이다.

따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 요법으로 치료될 환자는 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 또는 N-말단-프로-뇌 나트륨이뇨 펩티드 (NT-프로BNP)의 상승된 혈청 혈액 수준을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, BNP의 환자의 혈청 혈액 수준은 농도가 적어도 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 100, 105, 또는 115 pg/mL (예를 들어, 적어도 35 또는 85 pg/mL)인 경우 상승된 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, NT-프로BNP의 환자 혈청 혈액 수준은 농도가 적어도 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 또는 175 pg/mL (예를 들어, 적어도 125 pg/mL 또는 155 pg/mL)인 경우 상승된 것으로 간주된다.

일부 실시양태에서, 환자는 그/그녀가 다음 상태 중 하나 이상을 갖는 경우 화합물 I 치료를 (일시적으로 또는 영구적으로) 받지 않을 수 있거나, 중단할 수 있다:

(i) 급성 관상동맥 증후군 (ACS);

(ii) 뇌졸중;

(iii) 주요 심장 수술/개입술;

(iv) 관상동맥 개입술;

(v) 3개월 이내의 심장 판막 성형술/이식;

(vi) 보정되지 않은 판막 또는 임상적으로 유의한 선천성 심장 질환;

(vii) 기계적 지원 ≤ 7일;

(viii) 60일 이내에 계획된 LVAD 또는 이식; 및

(ix) IV 수축촉진제 의존성.

치료 결과

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 경감; 완화; 증상의 감소; 환자가 수축기 기능장애와 관련된 병리상태, 손상, 병태, 또는 증상을 더 잘 견딜 수 있게 만드는 것; 상기 병리상태, 손상, 병태, 또는 증상의 빈도 또는 지속기간의 감소; 또는 일부 상황에서는 상기 병리상태, 손상, 병태, 또는 증상의 발생의 예방을 포함하여, 수축기 기능장애와 관련된 병리상태, 손상, 병태, 또는 증상의 치료 또는 개선에 있어서의 성공의 임의의 표시를 지칭한다. 치료 또는 개선은, 예를 들어 신체 검사의 결과를 비롯한 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, 수축기 심부전의 치료는 환자의 심장 기능을 개선시키고 수축기 심부전의 증상을 완화하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 (특히 걷기 또는 계단 오르기를 포함한 운동 중에). 수축기 심부전의 증상은, 예를 들어, 과도한 피로, 급격한 체중 증가, 식욕 부진, 지속적인 기침, 불규칙한 맥박, 흉부 불편감, 협심증, 심계 항진, 부종 (예를 들어, 폐, 팔다리, 얼굴, 또는 복부의 부종), 호흡곤란, 목 정맥 돌출, 및 감소된 운동 내성 및/또는 운동 능력을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

환자의 심장 기능을 측정하기 위해 사용될 수 있는 약력학적 (PD) 파라미터는 하기 표 3에 나타냈다. 이들 PD 파라미터는 임상의가 일상적으로 사용하며 하기 실시예에 예시된 바와 같이, 표준 경흉부 심초음파에 의해 측정할 수 있다.

<표 3>

경흉부 심초음파검사 (TTE) 파라미터

본 치료 요법은 증가된 일회박출량, 증가된 심박출량, 증가된 박출 계수, 증가된 분획 단축률, 개선된 전체 종방향 스트레인, 개선된 전체 원주방향 스트레인 및/또는 감소된 좌심실 수축기 말기 또는 확장기 말기 직경에 의해 나타낸 바와 같은 개선된 심장 수축성으로부터 선택된 개선된 좌심실 기능 중 하나 이상을, 경미 내지 중등도의 (예를 들어, 보통의) 수축기 박출 시간 (SET) 연장과 함께 야기할 수 있다. 요법은 NYHA 클래스의 개선 및/또는 호흡곤란의 감소에 의해 측정된 바와 같은 개선된 증상을 발생시킬 수 있다. 요법은 피크 VO₂, 6분 걷기 검사, 및/또는 활동 (가속도측정에 의해 결정된 바와 같음)에 의해 측정된 바와 같은 환자의 기능적 및/또는 운동 능력의 개선을 발생시킬 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 치료 요법은 수축기 심부전을 가진 환자에서 하기 결과 중 하나 이상을 야기할 수 있다:

(i) LVEF, LVFS, LVSV, CO, GLS, GCS, E/A 및 E/e' 중 하나 이상의 개선 (예를 들어, ECHO에 의해 측정된 바와 같음);

(ii) NYHA 클래스의 격하;

(iii) 감소된 NT-프로BNP 수준;

(iv) 피크 VO₂, 6분 걷기 검사, 및/또는 가속도측정에 의해 결정된 바와 같은 활동에 의해 측정된 바와 같은 개선된 운동 능력); 및

(v) 개선된 환자-보고 결과.

일부 실시양태에서, 본 치료 요법은 다음 중 하나 이상을 발생시킨다:

(i) LVEF 및/또는 LVSV의 증가;

(ii) LVGLS, LVESV, 및/또는 LVEDV의 감소; 및

(iii) 확장기 기능 및 이완에 대한 최소한의 영향 (E, e', E/e', E/A, IVRT와 같은 직접 측정에 의해 측정된 바와 같음).

본 치료 요법은 심혈관 사망, 및/또는 수축기 심부전을 가진 환자, HFrEF를 가진 환자 (예를 들어, 안정한 또는 고위험 HFrEF)를 가진 환자, 만성 심부전 및 감소된 박출 계수를 가진 환자 (NYHA 클래스 I-IV (예를 들어, 클래스 II-IV) 또는 상기에 기재된 임의의 다른 환자 집단에서 HF에 대한 입원/긴급 치료 방문의 위험을 감소시킨다. 사건의 "위험 감소"란 사건까지의 시간을 적어도 10%만큼 증가시키는 것을 의미한다 (예를 들어, 적어도 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%).

일부 실시양태에서, 본 치료 요법은, 예를 들어, 호흡곤란 (예를 들어, 기립호흡, 발작성 야간 호흡곤란), 기침, 심장 천식, 천명, 저혈압, 현기증, 혼돈, 안정시 차가운 팔다리, 폐 울혈, 만성 정맥 울혈, 발목 부종, 말초 부종 또는 전신부종, 야간뇨, 복수, 간비대, 황달, 응고병증, 피로, 운동 불내성, 경정맥 팽창, 폐의 수포음, 말초 부종, 폐혈관 재분포, 간질 부종, 흉막 삼출, 체액 저류, 또는 그의 조합을 포함하는, 심부전의 하나 이상의 증상을 경감하거나 예방한다. 본 발명의 치료 요법에 의해 개선될 수 있는 HF의 다른 징후 및 증상은, 예를 들어, 증가된 교감신경 긴장도, 말초 혈관수축, 다양한 신경호르몬 경로의 활성화, 나트륨 저류, 동맥 및 정맥 수축, 신경내분비 활성화, 및 증가된 심박수를 특징으로 하는 보상 메커니즘을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 치료 요법은 심혈관 사망의 위험 (예를 들어, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50%까지) 및/또는 심혈관 입원의 빈도 및/또는 기간의 감소를 발생시킨다.

일부 실시양태에서, 본 치료 요법은 심부전에 대한 긴급 외래 환자 개입을 감소시킨다.

본 치료 요법의 이점은 치료가

(i) 이완에 최소한의 영향을 미치고 (예를 들어, 수축기 박출 시간의 단지 보통의 증가 및 확장기 기능에 대한 어떤 식별가능한 영향 없음), 칼슘 항상성, 또는 트로포닌 수준 (예를 들어, 트로포닌의 단지 경미한 상승);

(ii) ADP 방출을 손상시키지 않는다;

(iii) 심장 위상 분포를 변화시키지 않는다;

(iv) SET에 단지 보통의 영향을 미친다;

(v) 약물-관련 심장 허혈을 야기하지 않음 (예를 들어, 임상 증상, ECG, 심장 바이오마커 예컨대 트로포닌, 크레아틴 키나제-근육/뇌 (CK-MB), 심장 영상화, 및 관상동맥 조영술에 의해 결정됨);

(vi) 약물-관련 심방 또는 심실 부정맥을 야기하지 않는다;

(vii) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 빌리루빈에 의해 측정한 바와 같은 약물-유발 간 손상을 야기하지 않는다; 및

(viii) 또한 환자의 소변, 혈청, 혈액, 수축기 혈압, 확장기 혈압, 맥박, 체온, 혈중 산소 포화도, 또는 심전도 (ECG) 판독에 이상을 발생시키지 않는다

는 특색을 포함한다.

확장기 기능장애는 또한 수축기 심부전과 연관될 수 있고 이환율에 기여할 수 있다. 이완을 보존함으로써, 현재의 치료 요법은 이완을 보존하지 않는 심장 미오신 활성화제를 사용한 치료에 비해 임상적 이점을 향상시킬 수 있다.

제조 물품 및 키트

본 발명은 또한 화합물 I 의약의 1회 이상의 투여량, 및 환자를 위한 사용설명서 (예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따른 치료를 위한)를 포함하는 제조 물품, 예를 들어 키트를 제공한다. 제조 물품은 또한 조합 요법의 경우에 추가 치료제를 함유할 수 있다. 화합물 I 정제 또는 캡슐은 블리스터링된 다음에 카딩될 수 있으며, 예를 들어 블리스터 카드당 5-20개의 정제로 생산되고; 각각의 정제 또는 캡슐은 5, 25, 50, 75, 또는 100 mg의 화합물 I을 함유할 수 있고, 이러한 블리스터 카드는 로딩 용량의 정제 또는 캡슐을 추가로 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 개시내용은 또한 상기 물품을 제조하는 방법을 포함한다.

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용되는 과학기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 예시적인 방법 및 재료가 하기에 기재되지만, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있다. 충돌하는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 심장학, 의학, 의약 및 제약 화학, 및 세포 생물학과 관련하여 사용되는, 그리고 그의 명명법 및 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 효소 반응 및 정제 기술은 관련 기술분야에서 통상적으로 완수된 바와 같거나 본원에 기재된 바와 같이, 제조업자의 사양에 따라 수행된다. 추가로, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함하여야 한다. 본 명세서 및 실시양태 전반에 걸쳐, 단어 "갖다" 및 "포함하다", 또는 변형 "갖는다", "갖는", "포함하다", 또는 "포함하는"은 언급된 정수 또는 정수의 군의 포함을 의미하나 임의의 다른 정수 또는 정수의 군의 제외를 의미하는 것이 이해될 것이다. 또한, 용어 "또는"은 내용이 분명히 달리 지시하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 그의 의미로 일반적으로 사용된다는 점에 유의하여야 한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "약"은 특정한 용법의 맥락 내에서 언급된 수치값으로부터 10%, 5%, 또는 1% 플러스 또는 마이너스인 수치 범위를 지칭한다. 추가로, 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위한 것이며 청구된 실시양태의 범위 또는 의미를 설명하지는 않는다.

본원에 언급된 모든 간행물 및 기타 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 다수의 문서가 본원에 인용되어 있긴 하지만, 이 인용은 이들 문서 중 어느 것도 관련 기술분야의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정을 구성하지 않는다.

본 발명이 더 잘 이해될 수 있도록, 하기 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

실시예 1: 건강한 성인 지원자에서 화합물 I의 단일 상승 경구 용량의 안전성, 내약성, 예비 약물동태학 및 약력학의 무작위화, 위약-대조 연구

이 실시예는 화합물 I의 최초 인간 연구를 기재한다. 그의 작용 메커니즘을 기반으로 하여, 화합물 I은 유전적 또는 비유전적 메커니즘에 의해 야기된 DCM을 가진 환자를 위한 표적화 요법을 제공할 수 있다. 연구는 18-55세의 건강한 대상체에서 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 순차적 군, 단일-상승 (경구) 용량 연구였다. 각각 8명의 건강한 대상체를 포함하는 8개의 투여 코호트가 등록되었다. 각각의 코호트 내에서, 대상체는 화합물 I:위약에 대해 6:2로 무작위화되었다.

재료 및 방법

연구 설계

대상체는 -1일차 (투여 전날)부터 4일차까지 최대 5일 및 4박 동안 임상 현장에 상주하였으며, 1일차에 단일 용량의 화합물 I 또는 위약을 받았다. ECG 원격측정은 투여 전 1시간에 시작되어 투여 후 48시간 (3일차)까지 계속되었다. 투여 전 안정시 HR ≥ 분당 80회 박동인 임의의 대상체는 부적격으로 간주되어 치료받지 않았다. 화합물 I의 반감기가 예측된 12시간보다 상당히 긴 경우, SRC는 평균 종말 반감기의 약 5배에 상당하나, 투여 후 5일을 넘지 않는 기간 동안 PK 샘플링 또는 PD 측정을 위한 유닛으로 대상체를 감금하기 위해 연구 일정을 수정하였을 수 있다. 대상체는 투여 후 7일 (± 1일)차에 안전성 추적검사 방문을 위해 복귀되었다.

이것이 최초의 인간 연구였기 때문에, 센티넬 투여 계획이 각각의 용량 수준에서 사용되었다. 각각의 코호트의 처음 2명의 대상체는 센티넬로서 투여되었다. 센티넬 대상체 중 한 명은 화합물 I을 받도록 무작위화되었고 다른 한 명은 위약을 받도록 무작위화되었다. 센티넬 대상체로부터 24시간에 걸쳐 안전성 데이터를 검토한 후, 하루에 1 또는 2명의 대상체가 등록될 수 있었다. 각각의 연구 당일에, 두 번째 대상체는 첫 번째 대상체의 예측된 피크 혈장 농도 (예측 t_max) 시간이 경과할 때까지 투여받지 않았으며, 연구원 또는 부연구원은 화합물 I의 예측된 피크 혈장 농도를 포함하는 간격을 통한 첫 번째 대상체로부터 수득된 안전성 데이터, 활력 징후, 및 ECG를 검토하였다. 매일 투여하기 전에, 연구원 또는 부연구원은 활력 징후, 안전성 실험실 값, hs-트로포닌 I 농도, 및 ECG를 포함한 이전 대상체로부터의 안전성 데이터를 검토하였다.

약력학적 효과를 평가하기 위해, 연속적인 심초음파를 수행하였다. 연구에서 사용된 초음파검사자는 에코(Echo) 프로토콜 훈련을 완료하고 평가를 위해 핵심 연구실에 평가 연구의 예를 제출하였다. 핵심 TTE 랩은 초음파검사자가 필요한 프로토콜 데이터를 수득하에 충분한 수준에서 TTE를 수행할 수 있음을 인증하였다.

용량 증량 중단 기준은 임의의 시점에서 또는 임의의 대상체가 임의의 2개의 순차적 TTE 평가에서 측정된 ≥75 msec의 SET의 연장을 갖는 경우 코호트에서 평균 최대 SET >50 msec의 증가를 포함하였다. 이들 기준은 대상체가 심근 허혈을 야기할 수 있는 SET의 연장을 갖지 못하도록 하기 위해 선택되었다. 용량 증량 중단 기준은 또한 화합물 I을 받은 대상체에서 LV 수축성의 적어도 2개의 측정: LVOT-VTI, LVFS, LVEF, 또는 LVSV에서 임의의 2개의 순차적 TTE 평가에서 >20%의 기준선-보정된, 군 평균 상대 증가의 관찰을 포함하였다. 위약-대조 평가가 고려되었을 수 있다. 이 비교를 위해, 위약을 받은 대상체는 코호트 전체에 걸쳐 풀링되었을 수 있다.

모든 용량 수준 후, SRC는 데이터의 맹검 검토를 수행하였으나, 안전성 문제가 있거나 가능한 PD 변화가 관찰되었다고 그들이 믿는 경우 데이터를 맹검 해제하였을 수 있다. 2명의 대상체에 대한 투여 정보는 하기에 기재된 바와 같이 맹검 해제되었다.

투여된 치료

모든 무작위화 연구 대상체는 적어도 6시간의 금식 기간 후에 단일 경구 용량으로서 화합물 I 또는 매칭되는 위약을 받았다. 화합물 I 약물 물질은 435.4 g/mol의 분자량을 가진 결정질, 유리 염기, 합성 분자이다. 화합물 I은 비흡습성이며 수성 매질에 거의 녹지 않는다.

화합물 I은 경구 현탁액용 분말로서 제공되었다. 위약은 탄산칼슘 분말로서 제공되었다. 두 치료 모두 현탁액으로서 경구 투여되었다. 현탁액은 오라-플러스(Ora-Plus)® 현탁 비히클(페리고(Perrigo)) 및 체리 시럽 향미 비히클 (험코(Humco))을 50% 대 50% 혼합하여 제조하였다. 현탁액에 이어서 대략 100 mL의 물이 뒤따랐다. 현탁액은 현탁액에 대한 안정성 데이터와 일치한 투여된 시점으로부터 14일 이내에 구성되었다. 현탁액은 화합물 I을 받은 대상체에게 투여된 부피가 20 mL에서 동일하도록 구성되었다.

투여 증량

시작 용량은 인간에 대한 60 kg 체중의 FDA 지침을 사용하여, 3 mg으로 설정되었다. 첫 번째 투여 후, 용량 증량은 300 ng/mL의 C_max를 가질 것으로 예측되거나 초기 PD 활성이 관찰된 용량에 도달할 때까지 대략 3배였다. 그 후 용량 증량은 2배였다. PK 데이터가 예측된 PK 프로파일과 일치하지 않는 경우, 용량 증량 단계는 2배 이하이어야 하였다. 용량 증량은 획득시 전향적으로 정의된 중단 기준을 사용하여 종료되었고 2개의 관찰을 기반으로 종료되었다. 첫 번째는 노출이 용량-비례 방식으로 증가하지 않는다는 점이다. 350 mg 초과의 용량에서의 노출은 350 mg 용량의 투여 후의 노출보다 높지 않은 것으로 나타났다. 게다가, 위약군과 구별할 수 있는 PD 파라미터를 기준으로 하는 효과의 용량-반응 관계의 초기 추정을 허용한 350 mg 및 525 mg (둘 다 거의 동일한 노출로)의 투여 후 초기 PD 활성이 관찰되었을 때 용량 증량을 중단하기로 한 결정이 촉발되었다.

각각의 대상체는 그들이 등록된 코호트에 따라 용량을 받았다. 코호트가 순차적으로 등록되었고, 각각의 코호트는 증량된 용량의 화합물 I을 받았다. 투여된 용량은 각각 3 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 175 mg, 350 mg, 및 525 mg이었다.

PK, PD, 및 안전성 평가

PK 및 PD 데이터는 본원에 기재된 바와 같이 수집되었다. (350 mg 및 525 mg의 단일 용량의 투여 후 노출 (C_max 및 AUC 둘 다)은 매우 유사하여, PD 분석 중 일부를 위해 두 군으로부터의 데이터를 조합하였다. 안전성은 연구 전반에 걸쳐 평가되었다. 안전성 평가는 병력, 신체 검사, TTE에 의한 SET, 12-리드 ECG 및 ECG 원격측정, 활력 징후, 혈청 hs-트로포닌 I 농도, AE, 및 안전성 실험실 결과를 포함하였다. 광혈류측정법에 의해 결정된 SET는 탐색적 안전성 파라미터였다. 혈액학, 화학, 및 활력 징후를 포함한 안전성 실험실 데이터는 기술 통계를 사용하여 안전성 분석 집단에 대한 시점별로 평가되었다. 각각의 기준선이후 시점에서 기준선으로부터의 변화를 평가하였다.

병력 및 신체 검사

다음의 평가 (과거 또는 현재)를 포함한, 완전한 병력이 스크리닝 방문에서 기록되었다: 전신, 두경부, 눈, 귀, 코, 목, 가슴/호흡기, 심장/심혈관, 위장/간, 부인과/비뇨 생식기, 근골격/팔다리, 피부, 신경학적/정신과, 내분비/대사, 혈액/림프, 알레르기/약물 과민성, 과거 수술, 물질 남용, 또는 임의의 다른 질환 또는 장애뿐만 아니라 임상 연구 참여 (연구 의약 및/또는 장치 또는 기타 요법). 필요한 경우, 병력은 -1일차에 업데이트하였다.

스크리닝 및 -1일차에, 신경학적 검사 (대운동 및 심부 힘줄 반사), 및 다음의 평가를 포함한 완전한 신체 검사를 수행하였다: 일반적인 외모, 피부, 두경부, 입, 림프절, 갑상선 , 복부, 근골격계, 심혈관계, 신경계 및 호흡기계. 모든 다른 시점에서, 간략한 신체 검사 (폐, 심장, 복부, 및 기타 증상 관련 계)를 수행하였다.

수축기 박출 시간

TTE에 의해 결정된 바와 같은 SET는 요약 통계를 사용하여 평가되었다. 기준선으로부터의 관찰 및 변화는 각각의 시점에서의 치료에 의해 요약되었고 기준선으로부터의 최대 변화는 각각의 대상체에 대해 결정되었다. 게다가, 1회 또는 임의의 2회의 순차적 TTE 평가에서 기준선 > 50 msec로부터의 변화를 가진 대상체의 수 및 기준선 > 75 msec로부터의 변화를 가진 대상체의 수에 대해 범주 분석을 수행하였다. SET에 대한 화합물 I 혈장 농도에 대한 관계를 탐색하였다. 기준선으로부터의 SET 위약-조정된 변화의 분석이 또한 수행되었다.

피트비트(FitBit)와 비슷한 실험적 비침습성 광학 바이오센서를 광혈류측정법에 의한 동맥 맥파 형태에 대한 데이터를 수집하기 위해 각각의 TTE의 수행 동안 수분 동안 대상체의 손목에 고정시켰다.

심전도

12-리드 심전도 (ECG)를 대상체가 적어도 10분 동안 반듯이 누운 자세로 휴식을 취한 후 수득하였다. 대상체가 트로포닌-I 이상 또는 심장 허혈 가능성을 시사하는 징후 또는 증상을 갖는 경우, 추가 ECG를 수득할 수 있다. 디지털 12-리드 ECG 평가를 스크리닝에서 10분의 안정 후, 1일차에 투여 전 (투여 후 2시간 이내) 및 다양한 미리 결정된 시점에서 수행하였다. ECG가 완료될 때마다, 10초 서면 ECG 리듬 스트립이 또한 수득되어 대상체의 자료 서류에 유지된다.

연구원은 전체 ECG 해석을 (a) 정상, (b) 임상적 유의성이 없는 이상, 또는 (c) 임상적 유의성이 있는 이상으로 판단할 것이다. 임상적으로 유의한 경우, 이상이 기록될 것이다. 게다가, 각각의 치료 기간 전에, 연구원 또는 부연구원은 허혈의 징후를 찾기 위해 이전 치료 기간의 이용가능한 ECG를 검토할 것이다. 허혈의 징후가 있는 경우, 가능한 허혈 변화에 대한 완전한 이해가 있을 때까지 지속적인 투여가 보류될 것이다.

ECG는 맹검 방식으로 기록을 판독하는 핵심 ECG 실험실로 전송되었다. 심장 전문의가 수동으로 과도하게 판독하는 자동화된 방법론이 활용되었다. 다음 간격이 측정되었다: RR, PR, QRS, 및 QT. 심박수 (HR)는 60/(RR × 1000) (RR은 msec로 표시)로 계산하고 가장 가까운 정수로 반올림하였다.

심박수 보정

중앙 ECG 실험실의 표준 절차에 따라 수동으로 과도하게 판독된 QT 값을 사용하여 보정된 QT 간격 (QTc)을 계산하였다. 각각의 개별 ECG QT 값은 HR에 대해 보정되었다. 측정된 QT 데이터는 하기 공식/방법에 따라 프리데리시아(Fridericia) 보정 QTcF 및 바제트(Bazzett) 방법 (QTcB)을 사용하여 HR에 대해 보정되었다 (QT, RR 및 QTc는 msec로 표시됨):

프리데리시아, X = F, n = 3; 바제트, X = B, n = 2.

ECG 숫자 변수

HR, PR, QRS, 및 QTcF는 기술 통계를 사용하여 요약되었다. 각각의 시점에서 이들 ECG 파라미터의 기준선으로부터의 변화가 각각의 대상체에 대해 열거되었다. 각각의 측정 시점에 대해, 기준선으로부터의 변화는 기술 통계를 사용하여 요약하였다. HR/ECG 간격과 시간 간의 관계가 플롯팅되었다.

범주 분석

> 450 msec, > 480 msec, 및 > 500 msec의 임의의 투여 후 QTcF 값을 가진 대상체의 발생 횟수 및 백분율은 모든 대상체에 대해 표로 작성하였다. >500 msec의 QTc 값을 가진 대상체는 상응하는 기준선 값, ΔQTcF, 및 기준선 및 치료 HR과 함께 열거되었다. > 30 msec 및 > 60 msec의 ΔQTcF의 증가를 가진 대상체의 발생 횟수 및 백분율이 표로 작성되었다.

형태 연구결과

그 대상체에 대한 기준선에서 어떤 ECG에도 존재하지 않는 각각의 대상체에 대한 새로운 ECG 형태가, 조합된 모든 관찰 시점에 대해 요약되었다. T파 형태 변화를 갖는 대상체의 수 및 백분율 및/또는 기준선으로부터 형태학적 이상의 출현 또는 악화를 나타내는 비정상적 U파의 발생이 보고된다.

농도-QTc 분석

연구 약물 투여 후 ECG 기록으로부터 수집된 데이터 및 각각의 매칭 시점에서 각각의 대상체에 대한 약물 혈장 농도 값에 기초한, 농도-QTc 회귀 분석을 수행하였다.

유해 사건

임상적으로 중요한 것으로 연구원이 판단한 임의의 이상 소견을 유해 사건 (AE)으로서 기록하였다. AE는 규제 활동에 대한 의학 사전((Medical Dictionary for Regulatory Activities) (MedDRA)을 사용하여 기관계 대분류 (SOC) 및 선호 용어 (PT)에 매핑되었다. 연구 동안 AE를 모니터링하고 전체 발병률, 중증도, 및 연구 의약에 대한 잠재적 관계와 관련하여 데이터를 분석하였다. 맹검 AE는 후속 코호트의 용량에 대한 그의 결정을 돕기 위해 또는 연구가 종료되어야 하는지에 대한 그의 결정을 돕기 위해 각각의 코호트 후에 검토를 위해 SRC에 제시되었다. 연구 위원회는 부정맥 TEAE를 가진 한 대상체 및 투여 후 6시간에 약간 상승된 hs-트로포닌 I 수준 (16 ng/mL, 정상 범위 0 내지 15 ng/mL) 및 투여 후 > 48시간에 원격측정 모니터링시 간헐적 조기 심실 수축 (PVC)을 가진 두 번째 대상체에 대한 데이터의 맹검을 해제하였다. 어떤 ECG 변화나 증상도 나타나지 않았다.

최종 분석을 위해, AE는 위약을 받은 모든 대상체를 1개의 군으로 풀링한 치료군으로 그룹화하였다. 연구 의약의 첫 번째 투여시 또는 투여 후에 발병을 가진 AE, 또는 연구 의약의 첫 번째 투여시 또는 투여 후에 중증도가 증가된 연구 의약의 첫 번째 투여 전에 발병을 가진 AE. 치료-출현 AE (고지에 입각한 동의서부터 시작하여 연구 지속기간에 걸친 AE로서 정의됨)는 안전성 분석 집단에 대해 MedDRA SOC 및 PT에 의해, 그리고 중증도 및 치료와의 관계에 의해 요약되었다. 중증이며 생명을 위협하는 AE, SAE 및 연구 철회를 야기하는 AE는, 만약에 있다면, 데이터 목록에 제시되었다.

혈청 hs-트로포닌 I 농도

hs-트로포닌 I에 대한 혈청 샘플을 채취하였다. 분석은 애보트 악키텍트(Abbott Architect) STAT 고감도 트로포닌 I 검정을 사용하여 수행되었다. 대상체가 심장 허혈 가능성을 시사하는 임의의 징후 또는 증상을 갖는 경우, 허혈의 가능성을 평가하기 위해 적절한 경우 추가 연속 hs-트로포닌 I 샘플을 수득하였다.

약물 농도 측정

인간 혈장 및 소변 중 화합물 I의 농도는 탠덤 질량 분석 검출 (LC MS/MS)과 함께 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정량화되었다 (생물학적 샘플 분석 연구 보고서 [Alturas AD17-726]). 내부 표준 MYK-5654를 함유하는 아세토니트릴로 단백질 침전에 의해 혈장 샘플을 추출하였다. 교정 곡선은 0.500 ng/mL의 정량화 하한치 (LLOQ)와 함께 0.500 내지 1000 ng/mL의 농도 범위에서 선형이었다.

PK 집단은 화합물 I을 받은 모든 대상체를 포함하였다. PK 평가를 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 샘플의 실제 시기선택은 변형되었을 수 있고/거나 이전 코호트로부터의 데이터의 검토 후 SRC에 의해 최대 추가의 2개의 샘플이 요청되었을 수 있다. PK 샘플링이 예정된 시간 (± 10%)에 최대한 가깝게 발생하는 것이 중요하였다. 혈액 및 소변 샘플을 둘 다 PK 평가에 사용하였다.

게다가, 위약을 받은 대상체에 대해, 화합물 I의 예측된 t_max 근처의 단일 혈장 샘플을 평가하여 순환하는 화합물 I의 결핍을 확인하였다. 화합물 I에 대한 혈장 농도 데이터는 평균, 표준 편차 (SD), 중앙값, 최소값 및 최대값, 및 변동 계수 백분율을 포함한 기술 통계를 사용하여 요약되었다. 다른 PK 파라미터는 C_max, t_max, AUC, t_1/2, 및 MRT를 포함하였다 (그러나 이에 제한되지는 않음). 추가적으로, 겉보기 종말-상의 종말 반감기가 계산되었다. AUC 및 C_max의 용량 비례성을 탐색하였다.

연구 결과

화합물 I의 혈장 농도

시간 경과에 따른 혈장 화합물 I 농도는 표 4 및 도 1에 요약되어 있다.

<표 4>

치료군*별 화합물 I 혈장 농도의 요약

*LLOQ는 0.5이다. LLOQ 미만의 농도는 제로 (0)로 설정된다. 약어: CV%=변동 계수의 백분율; GM=기하 평균; CND=결정할 수 없었음; LLOQ=정량화의 하한치; Max=최대; Min=최소; n=요약되는 시점에서 평가된 대상체의 수; N=특정된 치료에 대한 PK 집단의 대상체의 수; SD=표준 편차.

결과는 8개의 코호트 (48명의 대상체)가 최대 525 mg 단일 용량을 안전하게 투여받았음을 나타낸다. 화합물 I은 모든 대상체에서 투여 후 48시간에 그리고, 선택된 용량 및 대상체에서, 투여 후 72시간 및 7일에 검출가능하였다. 7일차에, 화합물 I은 24명의 대상체에서 검출가능하였다. 위약에 대한 대상체에 대한 혈장 샘플을 모든 시점에 대해 분석하였다; 16명의 위약 대상체의 혈장 샘플 중 어느 것도 어떤 검출가능한 화합물 I 수준을 갖지 않았다.

525 mg 군은 최대 24시간 시점까지 350 mg 군에 비해 약간 더 낮은 평균 혈장 농도를 가졌으나; 525 mg 군은 48시간 및 72시간 시점에서 최고 혈장 농도를 가졌다. 7일차에, 3 mg 화합물 I 군으로부터의 혈장에서 어떤 화합물 I도 검출되지 않았으며, 한편 약물은 모든 다른 군에서 여전히 검출가능하였다. 7일차에, 화합물 I의 평균 (SD) 혈장 농도 (ng/mL)는 C_max와 비교하여 극히 낮았고 약 15시간의 종말 t_1/2에 기초한 예상 농도와 일치하였다.

화합물 I의 혈장 약물동태학적 파라미터

화합물 I에 대한 혈장 PK 파라미터는 표 5에 요약되어 있다. 단일-상승 용량의 화합물 I 현탁액의 경구 투여 후, 피크 혈장 농도는 8개의 투여 군에 걸쳐 대략 4.5 내지 5시간에 발생하였다. C_max, AUC_0-t, 및 AUC_0-∞는 화합물 I 용량을 최대 350 mg까지 증가시키면서 증가하였다. 평균 (SD) C_max는 350 mg 용량군의 경우 2820 (478) ng/mL이었다. 525 mg 용량의 경구 투여 후 노출은 350 mg 후 노출과 유사하였다.

<표 5>

치료군*별 화합물 I 약물동태학적 파라미터의 요약

*약어: AUC_0-24=0 내지 24시간의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; AUC_0-48=0 내지 48시간의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; AUC_0-∞=0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; AUC_0-last=0부터 마지막 측정가능한 혈장 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; CL/F=생체이용률에 대해 보정되지 않은 경구 투여 후 혈장으로부터 약물의 겉보기 총 청소율; C_max=최대 관찰된 혈장 농도; CND=결정할 수 없었음; % CV=변동 계수의 백분율; GM=기하 평균; Max=최대; Min=최소; N=특정된 치료에 대한 PK 집단의 대상체의 수; n=요약되는 파라미터에 대해 평가된 대상체의 수; PK=약물동태학; t_max=최대 관찰된 혈장 농도의 시간; Vz/F = 생체이용률에 대해 보정되지 않은 종말 분포 부피. 정량화의 하한치 미만의 농도는 제로 (0)로 설정되었다.

용량 비례성은 검정력(power) 모델을 사용하여 평가되었다. 용량에 대한 C_max 및 AUC_inf에 대한 플롯이 도 2 및 도 3에 각각 표시되어 있다. 대략 직접적인 관계가 있는 것으로 보이나 350 mg 용량군에 걸친 용량, 및 525 mg 용량에서 용량-비례 반응보다 작은 용량-비례 (기울기 = 0.8888, 95% CI 간격 = 0.8358-0.9417)보다 약간 작은 것으로 나타났다. 따라서, 525 mg 군으로부터의 AUC 데이터를 제외하고 용량-비례성을 평가하기 위해 추가 민감도 분석을 수행하였다; 이 분석은 기울기가 1.0 미만 (기울기 = 0.9347; 95% CI 간격 = 0.8813-0.9882)이므로 용량 반응이 최대 350 mg 화합물 I까지 거의 용량-비례적이라는 것을 밝혀냈다.

화합물 I의 제거는 단일지수인 것으로 나타났다 (도 1). 종말 _t1/2는 용량군에 걸쳐 대략 11-16시간이었다 (표 5). 겉보기 경구 청소율 (CL/F) 및 분포 부피 (Vz/F)는 3 mg 내지 525 mg 범위의 용량에 대해, 각각 대략 3.1 내지 8.1 L/h 및 58 내지 166 L로 추정되었다. 고용량에서 CL/F 및 Vz/F는 둘 다 용량이 증가함에 따라 증가하였으며, 이는 최고 용량에서 흡수의 분율이 감소하였음을 시사한다; 이는, 예를 들어, 용출되지 않은 화합물 I 분자의 제한된 용해도, 느린 용출, 및/또는 배설물 배출로부터 생길 수 있다. 이제 화합물 I이 생물제약 분류 시스템 (BCS) 클래스 II 화합물인 것으로 결정되었다. 525 mg 코호트에서 감소된 노출은 화합물 I의 불량한 용해도 및 위장관에서 용출되지 않은 약물 분자의 불완전한 흡수로 인한 느린 용출로부터 생긴 것 같았다. 평균 겉보기 청소율 및 분포 부피는 최대 175 mg까지의 용량의 경우 각각 대략 4.2L/h 및 78L였다.

48-시간 투여 후 수집 기간 (Ae_0-48h)에 걸쳐 변하지 않은 화합물 I의 누적 뇨중 배설은 3 내지 525 mg으로 용량이 증가함에 따라 증가하였다. 화합물 I 용량의 대략 12% (3.9%-23.9% 범위)가 3 내지 175 mg 용량의 경구 투여 후 변화되지 않은 화합물 I로서 0-48시간 소변 수집에서 회수되었다. 350 및 525 mg의 용량에서, 0-48시간 소변 수집에서 회수된 용량의 백분율은 각각 약 6.0% 및 8.6%였다. 고용량에서 0-48시간 소변 중 화합물 I의 감소된 뇨중 배설은 (1) 제한된 용해도로 인해 고용량에서 더 낮은 흡수의 분율; 및 (2) 투여 후 48시간 이내에 불완전한 뇨중 배설에 의한 가능성이 있었다.

신장 청소율은 대략 0.570 L/h (또는 9.5 mL/분)의 평균값으로 용량과 무관한 것으로 나타났다 (개인은 0.177 내지 1.400 L/h 범위였음). 신장 청소율 (CL_r)의 대상체간 가변성은 8개 코호트에서 32% 내지 80% 범위의 변동 계수 백분율 (% CV)로 중간 정도였다. 신장 청소율은 350 mg 용량군에서 평균 (SD) 값이 0.333 (0.135) L/h로 가장 낮았고 평균 (SD) 값이 0.800 (0.319) L/h인 525 mg 용량군에서 가장 높았다. CL_r의 가변성은 총 혈장 청소율 (CL/F)보다 상대적으로 더 컸다. 신장 청소율은 생리학적 파라미터, 예를 들어, 신장 혈류량, 소변 흐름, 신장 기능, 소변량 및 소변 pH를 포함한 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 화합물 I의 신장 배설 및 신장 청소율은 이들 파라미터가 개인마다 다르기 때문에 영향을 받을 것이다.

신장 청소율은 사구체 여과율, 세뇨관 활성 분비, 및 세뇨관 재흡수에 의존한다. 약물이 여과되는 정도는 분자 크기, 단백질 결합, 이온화, 극성, 및 신장 기능에 의존한다. CL_r이 여과에만 의존한다면, CL_r = GFR * f_u이며, 여기서 f_u는 약물의 결합되지 않은 분획이고 GFR은 사구체 여과율이다. 이 연구에서 관찰된 신장 청소율은 GFR*f_u에 가까웠으며 (예를 들어, 정상 신장 기능을 가진 대상체의 경우 GFR = 100 mL/분이고 혈장 내 화합물 I의 유리 분획에 대한 f_u=14 내지 18%임), 이는 사구체 여과가 화합물 I의 신장 제거를 위한 주요 메커니즘이라는 것을 시사한다.

PK 결론

상기 데이터는 화합물 I 노출 (C_max 및 AUC_0-∞)이 350 mg 용량을 통해 용량-비례 방식에 가까운, 거의 선형으로 증가하였음을 나타낸다. 525 mg 용량에서, 350 mg 용량에 비해 노출의 어떤 추가 증가도 관찰되지 않았으며; 이는 흡수의 분율 감소 (더 낮은 경구 생체이용률)로 인한 가능성이 있었다. 350 및 525 mg 코호트의 노출이 유사했기 때문에, 2개의 군으로부터의 데이터를 조합하여 2585 ng/mL의 평균 C_max 및 74359 ng × h/mL의 AUC_0-∞, 5시간의 평균 t_max, 및 대략 15시간의 평균 종말 t_1/2를 발생시켰다. 조합된 350 mg과 525 mg 군의 범위는 t_max의 경우 3 내지 6시간, t_1/2의 경우 11 내지 22시간이었다. 데이터는 또한 T_max 및 t_1/2가 용량-비의존성임을 나타낸다. 최대 175 mg의 용량에서, 겉보기 총 경구 청소율 (CL/F)은 평균 4.2 L/h이었으며, 이는 화합물 I이 청소율이 낮은 약물임을 시사하며, 겉보기 분포 부피 (Vz/F) 78 L은, 광범위한 조직 분포를 나타낸다. 두 값 모두 525 mg 용량군에서 더 높았으며, 이는 > 350 mg 용량에서 경구 생체이용률이 감소한다는 가설을 뒷받침한다. 데이터는 또한 투여된 용량의 대략 12%가 < 350 mg의 용량에서 변하지 않은 화합물 I로서 소변으로 배설되었음을 나타낸다. 이 값은 48시간 소변 수집에서 배설된 모든 약물의 불완전한 회수로 인한 가능성이 있는 두 개의 최고 용량군에서 더 낮았고 최고 용량에서 경구 생체이용률이 감소할 수 있다. 신장 청소율은 대체로 용량-비의존성이었다 (평균 0.57 L/h). 화합물 I의 신장 청소율은 혈장 중 화합물 I의 결합하지 않은 분획에 의한 사구체 여과율의 곱에 가까웠으며, 이는 사구체 여과가 신장 배설의 주요 메커니즘일 가능성이 있음을 시사한다.

약력학 분석

화합물 I의 예상되는 약리학적 효과는 LVFS, LVEF, LVSV, LVOT-VTI의 증가 및 좌심실 수축기 말기 직경 (LVESD) 및 좌심실 수축기 말기 부피 (LVESV)의 가능한 감소로 번역되는 수축성의 증가를 발생시킬 것이다. 심초음파검사 파라미터는 위약 군에서 수득한 연속 측정에 반영된 대로 예상되는 대상체내 및 대상체간 가변성을 나타냈으며, 따라서, 화합물 I의 약리학과 일치하는 것보다 반대 방향에 있었던 TTE 측정의 변화는 대부분 TTE 측정에서 개체내 및 개체간 변동을 반영한 가능성이 있었다. 일부 변동은 위약을 받은 대상체의 기록에 또한 반영되었다.

수축기 박출 시간

SET는 안전성 파라미터로서 결정되었는데, 이는 고용량의 건강한 지원자에게 미오신 조정제 오메캄티브를 투여하면 SET의 유의한 증가와 상관관계가 있는 것으로 보이는 허혈을 발생시켰기 때문이다. 화합물 I을 사용하면, 더 높은 용량 수준 (175 mg 내지 525 mg)을 투여한 후 SET의 증가가 있었으며 이는 약 1.5 내지 2시간에서 피크에 이르렀다. 이는 화합물 I의 최대 혈장 농도가 관찰되기 전이었다. SET의 가장 큰 관찰된 평균 (SD) 증가는 투여 후 1.5 내지 2시간에 19.2 (20.5) msec에서 350 mg 화합물 I 군에 대해 기록되었다. 350 mg 및 525 mg 화합물 I 조합 용량군에 대한 SET의 관찰된 평균 (SD) 증가는 투여 후 1.5 내지 2시간에서 18.0 (19.5) msec이었다. 3 mg 및 10 mg 군을 제외한 모든 군에서, 기준선으로부터의 평균 SET 변화는 투여 후 대략 1.5-2시간에 피크에 이르렀다. SET는 혈장 농도가 C_max에서보다 상당히 낮을 때 마지막 측정 (투여 후 24시간)에서 상향 추세를 나타냈다. SET의 일시적인 감소는, 대부분 위약과 더 낮은 용량에서 관찰되었으며, 이러한 감소는 아마도 측정의 하루 동안의 가변성을 반영한 것이었다.

좌심실 유출로-속도 시간 적분

안정시 LVOT-VTI는 투여 후 대략 6 및 12시간에 기준선으로부터 피크 평균 절대 변화를 나타냈다. 관찰된 최대 LVOT-VTI는 350 mg 군에서 투여 6시간 후 2.54 (1.78) cm였다. 350 mg 및 525 mg 화합물 I 조합된 용량군의 경우 LVOT-VTI의 관찰된 평균 (SD) 증가는 투여 후 6시간에서 2.28 (1.43) cm이었다. 대부분의 값은 투여 후 24시간 후에 기준선 이하로 유지되었다.

좌심실 박출 계수

평균 안정시 LVEF를 측정하였다. 안정시 LVEF에는 시간-의존적 변화가 있었으며, 대략적인 t_max와 일치하는 투여 후 약 6시간에 가장 이른 피크 증가가 발생하였다. 상기 값은 24시간 TTE에 의해 대략 기준선으로 복귀되었다. 최대 평균 (SD) 증가는 525 mg 화합물 I 군에서 투여 후 6시간에 관찰된 4.65 (1.45)% 및 100 mg 화합물 I 군에서 투여 후 12시간에 관찰된 4.83 (2.65)%였다.

좌심실 일회박출량

평균 안정시 LVSV를 측정하였다. 투여 후 6시간 및 12시간에, 모든 용량군은 기준선에서의 측정과 비교하여 일회박출량의 증가를 나타냈다. 최대 평균 (SD) 증가는 350 mg 화합물 I 군에서 투여 후 12시간에 관찰된 10.848 (9.893)mL이었다. 350 mg 및 525 mg 화합물 I 조합된 용량군의 경우 LVSV의 평균 (SD) 증가는 투여 후 12시간에 7.623 (7.842) mL이었다. 대부분의 군은 투여 후 24시간에 기준선 이하에 있었다. 350 mg 군 평균은 투여 후 24시간에 기준선으로 향하는 경향이 있었다.

좌심실 분획 단축률

LVFS의 증가는 고용량 코호트에서 관찰되었으며, 최대 증가는 약 최대 혈장 농도의 시간인 6시간 TTE에서 발생하였다. 저용량에서는, 시간 경과에 따른 LVFS의 변화는 거의 없었으며, 측정 변동 내에서 기준선으로부터의 변화가 있었다.

좌심실 수축기 말기 직경

안정시 LVESD는 3 mg 화합물 I 군을 제외하고, 대략 용량-의존적 및 시간-의존적 방식으로 감소하였다. 가장 큰 관찰된 평균 (SD) 감소는 525 mg 군에서 투여 후 12시간에 -0.455 (0.357) cm였다. 변화가 기준선 값을 향하는 경향이 있긴 있었지만, 변화는 대부분의 용량군에 대해 투여 후 24시간에 걸쳐 기준선 미만으로 유지되었다.

좌심실 수축기 말기 부피

안정시 LVESV는 일반적으로 용량-의존적 방식으로 전반적으로 감소하였다. 최소 LVESV (투여 후 대략 6시간)는 525 mg 군에서 투여 후 6시간 동안 관찰된 최대 평균 (SD) 감소가 -9.21 (3.18) mL였기 때문에 용량 의존적인 것으로 나타났다. 350 mg 및 525 mg 화합물 I 조합된 용량군의 경우 LVESV의 관찰된 평균 (SD) 감소는 투여 후 6시간에서 -6.82(5.99) mL이었다. 대부분의 값은 투여 후 24시간에 기준선 미만으로 유지되었다.

좌심실 확장기 말기 직경

안정시 좌심실 확장기 말기 직경 (LVEDD)은 용량-의존적 경향 또는 시간-의존적 경향을 나타내지 않았으나, 100 mg 내지 525 mg의 용량에서 투여 후 1.5-2 내지 12시간의 LVEDD에서 약간의 감소가 있었다. 가장 큰 관찰된 평균 (SD) 감소는 525 mg 화합물 I 군에서 투여 후 12시간에 -0.213 (0.221) cm이었다. 350 mg 및 525 mg 화합물 I 조합된 용량군의 경우 LVEDD의 평균 (SD) 감소는 투여 후 12시간에서 -0.171 (0.177) cm이었다. 투여 후 24시간에 기준선으로부터 관찰된 최고 변화는 50 mg 군에서 0.103 (0.217) cm였다.

좌심실 확장기 말기 부피

안정시 좌심실 확장기 말기 부피 (LVEDV)는 일반적으로 용량-의존적 경향으로 전반적으로 감소하였다. 525 mg 군에서 관찰된 최대 평균 (SD) 감소가 투여 6시간 후 -12.5 (6.96) mL이었기 때문에, (투여 후 대략 6시간에서) 감소는 용량-의존적인 것으로 나타났다. 350 mg 및 525 mg 화합물 I 조합된 용량군의 경우 LVEDV의 평균 (SD) 감소는 투여 후 6시간에서 -9.98 (7.83) mL이었다. 대부분의 값은 투여 후 24시간 후에 기준선 미만으로 유지되었다.

좌심실 박출 전기

안정시 박출 전기 (PEP)는 투여 후 대략 1.5 내지 2 및 8 내지 9시간에서 기준선으로부터 피크 평균 절대 변화를 나타냈고, 최소는 투여 후 대략 6시간에서 나타났다. 관찰된 최대 LV 박출 전기는 대부분의 용량군에서 투여 후 24시간에 양성 경향 (기준선 초과)이 있었다.

등부피 수축 시간

안정시 등부피 수축 시간 (IVCT)은 투여 후 대략 6 및 12시간에 기준선으로부터 평균 절대 변화의 감소를 나타냈다. 관찰된 최대 IVCT는 대부분의 용량군에서 투여 후 24시간에 양성 (기준선을 향하여) 경향이 있었다.

등부피 이완 시간

안정시 등부피 이완 시간 (IVRT)은 투여 후 대략 1.5 내지 2시간 및 8 내지 9시간에 기준선으로부터 평균 절대 변화의 증가를 나타냈다. 평균 IVRT는 투여 후 24시간에 양성 경향이 있었다.

약물 용량, 약물 농도, 및 반응과의 관계

C_max가 대부분의 대상체에서 4 내지 6시간에 발생하였기 때문에, 투여 후 6시간에 수득된 TTE는 농도와 약리학적 효과 사이의 관계를 탐색하기 위한 최상의 시점으로 간주되었다. 투여 후 1.5 및 3시간에 수득된 TTE는 C_max 전이었고 9시간 후에는 피크 C_max 이후였다. 전임상 데이터을 기반으로 하여, C_max와 피크 약리학적 효과 사이에 장기간의 지연이 있을 것 같지 않은 것으로 간주되었다. 350 mg 및 525 mg 용량의 투여 후 노출이 매우 유사하였기 때문에, 이들 군의 결과를 별도로 제시할 뿐만 아니라, 이들 군의 데이터를 조합하기로 결정하였다. 2개 군으로부터의 데이터를 조합함으로써, 투여된 대상체의 수를 6명에서 12명으로 증가시켰고, 따라서 관심 TTE 파라미터에서 기준선으로부터 통계적으로 유의한 변화를 관찰할 수 있는 검정력을 증가시켰다.

투여 후 6시간에 525 mg 용량군에서, 2215 (543) ng/mL의 평균 (SD) 혈장 수준에서, SET, LVESD, LVFS에서 통계적으로 유의한 차이 (조정되지 않은 p < 0.001), 및 IVCT에서 통계적으로 유의한 차이 (조정되지 않은 p < 0.05)가 있었다. 투여 후 6시간에 350 mg 용량군의 경우, 2660 (515) ng/mL의 평균 (SD) 혈장 수준에서 SET, LVESD, LVFS, IVRT 및 HR에서 통계적으로 유의한 차이 (조정되지 않은 p < 0.05)가 있었다. 투여 후 6시간에 조합된 350 mg 및 525 mg 용량군의 경우, 2438 (556) ng/mL의 평균 (SD) 혈장 수준에서 SET, LVESD, LVFS에서 통계적으로 유의한 차이 (조정되지 않은 p < 0.001) 및 LVEF, IVRT에서 통계적으로 유의한 차이 (조정되지 않은 p < 0.05)가 관찰되었다. 더 낮은 혈장 화합물 I 혈장 농도에서 수개의 파라미터에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다.

화합물 I 혈장 농도 빈(bin)에 의한 투여 후 6시간에 기준선으로부터의 위약-보정된 변화의 분석이 하기 표 6에 제시되어 있다.

<표 6>

선택된 TTE 파라미터에서 기준선으로부터의 위약-보정된 변화

약어: A=승모판 유입 도플러로부터의 후기 피크 파 속도; e'=초기 확장기의 피크 방실 판막 환상 속도; E=승모판 유입 도플러로부터의 초기 피크 파 속도; bpm=분당 박동의 수; IVCT=등부피 수축 시간; IVRT=등부피 이완 시간; LS=최소 제곱; LVEDD=좌심실 확장기 말기 직경; LVEF=좌심실 박출 계수; LVESD=좌심실 수축기 말기 직경; LVFS=좌심실 분획 단축률; LVGCS=좌심실 전체 원주방향 스트레인; LVGLS=좌심실 전체 종방향 스트레인; Max=최대; Min=최소, MPI=심근 성능 지수; n=군의 대상체 수; N=집단의 대상체 수; PEP=박출 전기; Q1=사분위수 1; Q3=사분위수 3; SD=표준 편차; SE=표준 오차; SET=수축기 박출 시간.

a: 위약 대상체를 제외한, 모든 화합물 I 치료된 대상체에 대한 기준선 측정에 대한 절대 산술 평균 값 및 SD.

b: LS 평균 차이=기준선으로부터 투여 후 6시간 값까지의 변화의 LS 평균에서 위약-보정된 최소 제곱 평균 차이.

c: LS 평균 차이의 SE=최소 제곱 평균 차이의 표준 오차.

d: 기준선 평가의 군 및 공변량에 대한 효과를 가진 공분산 분석을 사용하여 p-값을 계산하여, 농도 군의 기준선으로부터의 위약-보정된 변화가 0과 같은지 여부에 대한 귀무 가설을 시험하였다. *=0.05 수준에서 통계적으로 유의함. **=0.001 수준에서 통계적으로 유의함.

표 6에 나타낸 바와 같이, SET, LVESD, LVFS, 및 LVESV에 대한 1001-2000 ng/mL 범위의 화합물 I의 유의한 (조정되지 않은 p < 0.05) 효과가 있었다. 화합물 I 혈장 농도 >2000 ng/mL (중앙값 2425 ng/mL)에서, SET (25.6 ± 7.71 ms), 일회박출량 (8.20 ± 3.99 mL), LVESD (-0.306 ± 0.077 cm), LVFS (6.29 ± 1.55%), LVESV (-6.03 ± 1.87 mL), LVEDV (-9.68 ± 2.95 mL), LVEF (3.22 ± 1.48%), 좌심실 전체 종방향 스트레인 (LVGLS) (-1.78 ± 0.76 ms), 좌심실 전체 원주방향 스트레인 (LVGCS) (-2.85 ± 0.99 ms), 및 IVRT (승모판 유입 도플러에 의해 평가된 바와 같음) (12.0 ± 3.92 ms)에 대한 유의한 효과 (LS 평균 차이 ± SE)가 있었다. E/A 비 및 E/e'의 어떤 변화도 없음을 기반으로 하여, 확장기 기능/이완에 대한 어떤 유의한 영향도 없었으나; IVRT는 유의하게 증가되었다.

화합물 I 혈장 농도와 PD 파라미터 반응 사이의 관계에 대한 추가 분석을 Loess 회귀를 사용하여 수행하였다 (Cleveland and Devlin, Journal of the American Statistical Association 84(403):596-610 (1988)). 증가하는 화합물 I 혈장 농도와 연관된 SET, LVSV, LVOT-VTI, 및 LVFS의 전반적인 증가가 있었다.

PD 결론

상기 PD 데이터는 LV 부피의 수반되는 감소와 함께 전방 흐름 및 수축성의 심초음파 측정에서 명백한 용량- 및 농도-의존적, 가역적 증가가 있음을 나타낸다. PD 효과는 대부분 ≥ 1000 ng/mL의 농도에서 식별할 수 있었으며; 피크 효과는 t_max (6시간)에 가장 가깝게 수득한 TTE 시점에서 관찰되었으며 수축성에 대한 일부 효과가 남아 있는 최고 용량군을 제외하고는 대부분 24시간까지 기준선으로 복귀하였다. 이들 변화는 E/A 및 E/e'의 어떤 일관된 변화가 없는 것에 의해 입증된 바와 같이 단지 SET의 보통의 증가 및 확장기 기능에 대한 제한된 유해 효과를 동반하였다. 농도가 2000 ng/mL (중앙값 농도 2592 ng/mL)를 초과한 대상체의 경우 다음 파라미터에서 기준선으로부터 통계적으로 유의한 변화가 있었다: 6.3%의 LVFS의 평균 절대 증가, 3.2%의 LVEF의 평균 절대 증가, 8.2%의 LVSV의 평균 증가, 25.7 ms의 SET의 평균 증가, 0.31 cm의 LVESD의 평균 감소, 0.12 cm의 LVEDD의 평균 감소, 6.03 mL의 LVESV의 평균 감소, 9.68 mL의 LVEDV의 평균 감소, 1.78%의 LVGLS의 평균 절대 감소, 및 2.85%의 LVGCS의 평균 절대 감소.

안전성 평가

50개의 AE가 전반적으로 34명의 대상체에서 보고되었다. 화합물 I 용량으로 AE 빈도를 증가시키는 어떤 경향도 없었고, 풀링된 위약과 어떤 명백한 차이도 없었는데, 화합물 I을 받은 대상체에서 더 빈번하게 발생한 심장 부정맥은 제외하고 이다. 관찰된 모든 심장 부정맥은 건강한 지원자에서 자발적으로 발생하는 것으로 알려져 있으므로 이 차이는 우연에 의한 것일 수 있다. 모든 AE는 중증도에서 경미 또는 중등도였다. 한 대상체는 완전한 AV 차단의 짧은 지속기간의 심각한 AE를 가졌다 (100 mg 화합물 I 용량군). 투여 후 16-22시간에, 상기 대상체는 서맥 (분당 < 50회 박동 [bpm]) 및 완전한 심장 차단의 3회의 짧은 에피소드 (각각 4-8초)를 가졌다. 약물과 관련된 것으로 간주된 우려되는 다른 가능한 AE는 화합물 I을 받았고 부정맥의 짧은 에피소드를 가졌던 3명의 대상체를 포함하였다 (1명의 대상체는 가속화된 심실고유 리듬을 가졌고, 1명의 대상체는 심실 기외수축을 가졌고 1명의 대상체는 격리된 비지속형 심실 빈맥 (NSVT, 3회 박동)을 가졌으며, 이는 원격측정에서 관찰되었다. 이러한 AE는 건강한 대상체에서 발생할 수 있다는 점에 유의하여야 한다. AE로 인해 어떤 중단된 대상체도 없었다. 연구원이 치료와 관련된 것으로 간주한 AE는 350 mg 및 50 mg 화합물 I 용량군에서 3명의 대상체 (50.0%) 및 나머지 용량군 각각의 1명의 대상체 (어떤 관련 TEAE가 보고되지 않은 25 mg 화합물 I 제외)에서 보고되었다.

결론적으로, 연구는 전반적으로 화합물 I이 최대 525 mg의 용량에서 내약성이 양호하고 연구 동안 어떤 주목할만한 안전성 신호가 확인되지 않았음을 나타낸다. 대부분의 AE는 중증도가 경미 또는 중등도였으며 대부분은 연구 약물과 관련이 없었다. 화합물 I 용량이 증가함에 따라 AE의 빈도 또는 중증도가 증가하는 경향은 없었다. 가장 흔한 (≥3명 대상체에서 발생) AE는 두통, 피로, 카테터 부위 관련 반응, 요통, 현기증, 상기도 감염, 및 흉부 불편감이었다. 흉부 불편감 또는 비심장성 흉통은 위약군에서 1명 (투여 후 2시간) 및 활성 약물에서 3명 (각각 10, 25, 및 350 mg 투여 후 4-5일에 발생)의 4명의 대상체에서 발생하였다. 1명 초과의 대상체에서 발생하는 약물과 관련된 것으로 간주되는 유일한 AE는 두통 및 흉부 불편감이었다. 두통 에피소드는 중증도가 경증 내지 중등도로 평가되었다. 흉부 불편감의 모든 에피소드는 경미한 것으로 평가되었다. 2번의 흉부 불편감 에피소드 중 1번은 350 mg 투여 후 발생하였다. 흉부 불편감의 다른 에피소드 및 두통의 에피소드는 50 mg 이하인 화합물 I의 더 낮은 투여량 후에 발생하였다.

화합물 I (100 mg)을 받은 31세 남성인 한 대상체 (001-136)는 투여 후 수면 16 내지 22시간 동안 원격측정에서 무증상의 3도 AV 심장 차단의 3회의 짧은 (각각 4 내지 8초) 에피소드를 경험하였다. 환자는 실신이나 심장 질환의 병력이 없었지만, 이 대상체는 스크리닝 및 투여 전 ECG에서 1도 AV 차단 및 서맥이 있었다는 점에 유의하여야 한다. 이 사건은 연구원에 의해 중증도가 경미하고 연구 약물과 관련될 수 있는 것으로 평가되었으며, 한편 후원자는 사건을 연구 약물과 관련이 없는 것으로 평가하였다 (수면 동안 미주신경 긴장도 증가 가능성).

화합물 I을 받은 3명의 다른 대상체는 화합물 I의 투여 후 8.5 내지 48시간에 부정맥을 경험하였다. 각각의 부정맥은 짧은 지속기간 (수초)이며, 무증상의 건강한 지원자에서 관찰될 수 있는 유형이었다.

한 대상체는 hs-트로포닌 I의 경미한 증가를 경험하였다 (16 ng/L, 정상 범위의 상한은 15 ng/L임). 임의의 다른 대상체에서는 어떤 트로포닌 증가도 관찰되지 않았다.

PR 간격을 포함한 ECG 또는 ECG 간격에 대한 어떤 유의한 변화도 없었다. QTcF > 450 msec의 한 경우는 저용량 (10 mg)을 받은 대상체에서 기록되었다. 높은 QTcF와 관련된 어떤 용량-의존적 경향도 관찰되지 않았다.

활력 징후 또는 안전성 실험실 파라미터에 어떤 임상적으로 유의한 변화도 없었다.

트로포닌 I

트로포닌은 정상 범위의 상한이 15 ng/mL인 고감도 인간 트로포닌 검정 (애보트 악키텍트 STAT 고감도 트로포닌 I)을 사용하여 측정되었다. 화합물 IA는 1명의 대상체 (525 mg 화합물 I 치료군에서)에서 hs-트로포닌 I 농도의 매우 약간의 증가가 관찰되었으며, 이는 2시간 후에 정상 범위 내에 있던 투여 후 6시간에 16 ng/mL의 값이었다. 대상체는 약 48시간에 PVC를 경험하였으나 어떤 흉통도 없었다.

실시예 2: 건강한 성인 지원자에서 200 mg의 용량에서 화합물 I의 25 mg 정제 제제에 대한 음식 효과를 평가하기 위한 개방-표지, 파일럿, 무작위화 2-기간 교차 연구

이 실시예는 금식 상태에서 약물의 투여와 비교하여, 화합물 I의 PK 프로파일에 대한 고지방, 고칼로리 식사의 효과를 건강한 지원자에서 확립하기 위한 임상 연구를 기재한다. 연구는 또한 건강한 지원자에서 섭식 및 금식 상태에서 화합물 I의 단일 경구 투여 후 안전성 및 내약성을 결정하기 위한 것이었다. PK, PD, 및 기타 임상 파라미터의 측정은 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.

재료 및 방법

연구 설계

이 연구는 18-55세의 건강한 지원자에 대한 개방-표지, 무작위화, 2-기간 교차 연구였다. 대상체는 첫 번째 치료 기간 28일 전까지 스크리닝되었다. 대상체는 기간 1의 -1일차 (투여 전일)에 임상 현장에 입원하였다. 대상체의 대략 절반이 고지방, 고칼로리 아침식사의 섭취 후 첫 번째 치료 기간의 1일차에 단일 용량의 화합물 I을 무작위로 받았으며, 나머지는 금식 상태에서 투여받았다. 투여전 안정시 HR ≥ 분당 95회 박동 (bpm)인 임의의 대상체는 부적격으로 간주되어 치료를 받지 않았다. 약물/음식 흡수에 영향을 미칠 수 있는 급성 위장 장애 (예를 들어, 구토, 설사)가 있는 임의의 대상체의 일정이 변경되었다. 대상체는 4일차까지 진료소에 감금되었고, 투여 후 72시간 PK 및 실험실 샘플 및 활력 징후를 수득한 후 퇴원하였다. 7일 내지 10일의 투여 사이에 워시아웃 후 (또는, 연구원과 상의 후, 대상체가 7일 내지 10일 기간 내에 참석할 수 없는 경우 최초 투여 후 최대 21일까지), 대상체는 기간 2에 대해 입원하였다. 섭식/금식 대 금식/섭식 기간의 순서는 무작위화되었다. 대상체는 7일 (±1일)차에 안전성 추적검사 방문을 위해 두 번째 치료 기간 후에 돌아왔다.

두 치료 기간 모두에서, 화합물 I은 240 mL의 물과 함께 투여되었다. 금식 상태에서, 대상체는 화합물 I의 투여 전 10시간 동안 및 투여 후 4시간 동안 금식하였다. 물은 투여 1시간 전 및 투여 후 1시간까지 섭취될 수 있었다. 섭식 상태에서, 대상체는 식사 전 10시간 및 식사 후 4시간 동안 금식하였으나, 물을 섭취하기 전 1시간 및 투여 후 1시간까지 섭취할 수 있었다. 섭식 상태에서, 대상체는 화합물 I 투여 전 30분 이내에 고지방, 고칼로리 식사를 섭취하기 시작하고 30분 이내에 식사를 마쳤다. 식사는 대략 800 내지 1000칼로리를 함유하였으며 칼로리의 약 50%는 지방으로부터였다. 식사는 단백질로부터 약 150 칼로리, 탄수화물로부터 250 칼로리, 및 지방으로부터 500 내지 600칼로리로 구성되었다. 식사의 예로는 버터에 튀긴 계란 2개, 베이컨 2줄, 버터를 바른 토스트 2조각, 해시 브라운 감자 4온스, 및 전유 8온스로 구성된 아침 식사가 있다.

투여되는 치료

각각의 대상체는 25 mg 정제 (8개 정제)로서 제제화된 200 mg의 화합물 I의 2회 경구 용량을 무작위화, 교차 방식으로, 한 번은 금식 상태에서 그리고, 다른 한 번은 고지방, 고열량 아침식사 섭취 후 받았다. 두 용량의 투여 사이에 7일 내지 21일의 워시아웃이 있었다. 화합물 I 약물 물질은 분자량이 435.4인 결정질 유리 염기 합성 분자였다. 화합물 I은 비흡습성이며 수성 매질에 거의 녹지 않는다.

약물동태학적 평가

혈장 약물 농도는 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정하였다. 화합물 I 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플은 두 치료 기간 모두에서 투여 전 1일차 (투여 전 1시간) 및 투여 후 1 (±5분), 2 (±5분), 3 (±5분), 4 (±10분), 5 (±10분), 6 (±10분), 9 (±20분), 12 (±20분), 18 (±30분), 24 (±30분), 36 (±30분), 48 (±30분), 및 72 (±30분)시간을 포함하여, 다양한 시점에서 수집하였다.

심전도 (12-리드 ECG)

실시예 1에 기재된 바와 같이 ECG를 수행하였다. 하기 간격을 측정하였다: RR, PR, QRS, 및 QT. 심박수 (HR)는 60/(RR x 1000) (RR은 msec로 표시됨)로 계산하고 가장 가까운 정수로 반올림하였다. 각각의 개별 ECG QT 값은 HR에 대해 보정되었다. 측정된 QT 데이터는 하기 공식/방법에 따라 프리데리시아 방법 (QTcF)을 사용하여 HR에 대해 보정되었다 (QT, RR 및 QTc는 ms로 표시됨).

심전도 원격측정

실시간 원격측정 ECG는 미리 결정된 다양한 시점에서 표시되었다. 실시간 원격측정 ECG는 투여 전 적어도 1시간부터 시작하여 투여 후 48시간까지 계속 표시되었다. 연구원 또는 피지명인은 지속적인 ECG 원격측정 데이터를 모니터링하고 결과(들)를 임의의 다른 임상 연구결과, 연구 참가자의 병력, 연구 참가자의 임상 상태 및 실험실 데이터와 상호 연관시켜 연구결과의 임상적 중요성을 결정하였다.

혈청 트로포닌-I 농도

혈청 트로포닌-I 농도는 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정하였다. 비정상 및/또는 상승하는 트로포닌 값 (연구원의 판단에 따라 및 잠재적인 기준선 트로포닌 상승을 고려함)은 가능한 심근 허혈에 대해 임상적으로 평가되는 대상체를 야기하였다. 대상체가 심장 허혈 가능성을 시사하는 징후 또는 증상을 갖는 경우, 추가 연속 트로포닌 (및 크레아틴 키나제 MB 동종효소 [CK-MB]와 같은 기타 안전성 지표) 수준을 수득하였고, 가능한 허혈성 사건에 대한 완전한 이해가 있을 때까지 지속적인 투여가 보류될 것이다. 전체 임상 상황 (예를 들어, 징후, 증상, 새로운 ECG 변화, 새로운 트로포닌, 및 CK-MB 이상)을 평가하고 임의의 다른 관련 임상 소견, 대상자의 병력, 및 실험실 데이터와 상호관련시켜 연구결과의 임상적 유의성을 결정한다.

연구 결과

화합물 I의 혈장 농도

섭식/금식 상태에 따른 시간 경과에 따른 혈장 화합물 I 농도는 표 7 및 도 4에 요약되어 있다. 모든 무작위화 대상체 (11명의 대상체)에게 밤새 금식 또는 고지방 식사 후 200 mg의 화합물 I을 경구 투여하여 단일 용량을 제공하였다. 이들 11명의 무작위화 대상체는 두 기간 모두에서 치료를 받은 9명의 대상체, 섭식 상태에서 연구 약물을 받은 1명의 대상체, 및 금식 상태에서 연구 약물을 받은 1명의 대상체를 포함하였다.

<표 7>

화합물 I 혈장 농도 (ng/mL)*의 요약

*정량화의 하한치 (LLOQ)는 0.5이다. LLOQ 미만의 농도는 제로 (0)로 설정된다. 11명의 대상체 치료를 받았으며; 이는 두 기간 모두에서 치료를 받은 9명의 대상체, 섭식 상태에서 연구 약물을 받은 1명의 대상체, 및 금식 상태에서 연구 약물을 받은 1명의 대상체를 포함하였다. *약어: CV%=변동 계수의 백분율; GM=기하 평균; CND=결정할 수 없었음; Max=최대; Min=최소; n=요약되는 시점에서 평가된 대상체의 수; N=특정된 치료에 대한 PK 집단의 대상체의 수; SD=표준 편차.

혈장 화합물 I 농도는 섭식 상태 및 금식 상태 둘 다에서 모든 대상체에서 투여 후 1 내지 72시간에 검출가능하였다. 평균 혈장 농도는 투여 후 2 내지 72시간에 금식 상태보다 섭식 상태에서 더 높았으며, C_max는 2310 (405.8) ng/mL이고 t_max는 금식 상태에서 투여 후 5시간이었고 C_max는 3204 (638.0) ng/mL이고 t_max는 섭식 상태에서 투여 후 6시간이었다.

화합물 I의 혈장 약물동태학적 파라미터

화합물 I에 대한 혈장 PK 파라미터는 하기 표 8에 치료군별로 요약되어 있다.

<표 8>

약물동태학적 파라미터*의 요약

*약어: AUC_inf=시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; AUC_last= 시간 0부터 마지막 측정가능한 혈장 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; C_max=최대 관찰된 혈장 농도; CV %=변동 계수의 백분율; GM=기하 평균; Max=최대; Min=최소; MRT=평균 체류 시간; N=특정된 치료에 대한 PK 집단의 대상체의 수; n=요약되는 파라미터에 대해 평가된 대상체의 수; PK=약물동태학(s); T_1/2,z=겉보기 종말 상 제거 반감기; T_max=최대 관찰된 혈장 농도의 시간. 정량화의 하한치 미만의 농도는 제로 (0)로 설정되었다.

^a t_1/2,z는 t_1/2와 같다.

표 8에 나타낸 바와 같이, 단일 200 mg 화합물 I 용량의 경구 투여 후, 노출은 금식 상태에 비해 섭식 상태에서 대략 50% 더 높았고 (AUC_last, AUC_inf) 60% 더 높았다 (C_max). 평균 (SD) 최대 혈장 농도 (C_max)는 금식 상태에서 2347 (366.9) ng/mL이고 섭식 상태에서 3677 (500.7) ng/mL이었다. 중앙값 (범위) T_max는 금식 상태에서 5 (3.0 내지 6.0)시간이고 섭식 상태에서 5.5 (2.0 내지 12.0)시간에 발생하였다.

화합물 I의 PK에 대한 음식의 효과를 평가하기 위해, 혈장 AUC_inf, AUC_last, 및 C_max의 기하 평균 비 (섭식/금식) 주위에 90% CI를 구성하기 위해 2개의 단측 t-검정 절차가 사용되었다. 순서, 기간, 및 치료 조건을 고정 효과로서 그리고 대상체를 무작위 효과로서 가진 혼합 효과 모델을 사용하였다. 생물학적 동등성 데이터는 200 mg 화합물 I의 단일 용량을 받은 모든 대상체에 대해 하기 표 9에 나타냈다.

<표 9>

PK 파라미터 (N=11)*의 생물학적동등성 평가

*약어: AUC_inf=시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; AUC_last= 시간 0부터 마지막 측정가능한 혈장 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; CI=신뢰 구간; C_max=최대 관찰된 혈장 농도; LSGM=최소 제곱 기하 평균; N=특정된 치료에 대한 PK 집단의 대상체의 수.

¹로그-변환된 데이터를 기반으로 한 기하 평균의 비에 대한 90% CI가 80-125%의 동등성 한계에 함유되면 음식 효과가 없는 것으로 간주된다.

상기에 나타낸 바와 같이, 기하 평균 비 (섭식/금식)는 각각 154.28%, 154.02%, 및 158.11%였으며, 이는 섭식 상태에서 AUC_inf 및 AUC_last (즉, AUC_0-t)에 대해 대략 50% 증가, 및 금식 상태에서 C_max의 경우 60% 증가를 나타냈다. 로그-변환 데이터를 기반으로 한 기하 평균의 비에 대한 90% CI는 AUC_inf, AUC_last, 및 C_max에 대한 동등성 한계 80-125% 내에 함유되지 않아, 음식 효과를 입증한다

화합물 I의 금식 및 섭식 기간을 둘 다 완료한 모든 대상체에 대한 생물학적동등성 데이터를 하기 표 10에 나타냈다.

<표 10>

PK 파라미터의 생물학적동등성 평가 (N=9)

*약어: AUC_inf=시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; AUC_last= 시간 0부터 마지막 측정가능한 혈장 농도까지의 혈장 농도-시간 프로파일 곡선하 면적; CI=신뢰 구간; C_max=최대 관찰된 혈장 농도; LSGM=최소 제곱 기하 평균; N=특정된 치료에 대한 PK 집단의 대상체의 수.

¹로그-변환된 데이터를 기반으로 한 기하 평균의 비에 대한 90% CI가 80-125%의 동등성 한계에 함유되면 음식 효과가 없는 것으로 간주된다.

상기에 나타낸 바와 같이, 기하 평균 비 (섭식/금식)은 각각 153.63%, 153.20%, 및 156.43%였으며, 이는 섭식 상태에서 AUC_inf, AUC_0-t 및 C_max에 대해 대략 50% 증가를 나타냈다. 로그-변환 데이터를 기반으로 한 기하 평균의 비에 대한 90% CI는 AUC_inf, AUC_last, 및 C_max에 대한 동등성 한계 80-125% 내에 함유되지 않아, 음식 효과를 입증한다

PK 결론

단일 200 mg 용량 후, 혈장 화합물 I은 섭식 및 금식 상태 둘 다에서 투여 후 1 내지 72시간에 검출가능하였다. 농도는 금식 상태에서 5시간 그리고 섭식 상태에서 5.5시간에 피크에 달하였다 (표 8). 노출은 금식 상태에 비해 섭식 상태에서 50% (AUC_last, AUC_inf 기준) 내지 60% (C_max 기준) 더 높았다 (표 9, 표 10). 모든 대상체에서, 로그-변환 데이터를 기반으로 한 기하 평균의 비에 대한 90% CI는 AUC_inf, AUC_last, 및 C_max에 대한 동등성 한계 80-125% 내에 함유되지 않아, 화합물 I PK에 대한 음식 효과를 입증한다. 금식 기간과 섭식 기간을 둘 다 완료한 대상체들을 분석한 경우 동일한 결과가 수득되었다.

안전성 평가

이 연구는 전반적으로 화합물 I이 200 mg의 단일 용량에서 내약성이 양호하고 연구 동안 어떤 주목할만한 안전성 신호가 확인되지 않았음을 나타낸다. 모든 AE는 중증도가 경미 또는 중등도였으며, 대부분은 연구 약물과 관련이 없었다. 금식 상태 대 섭식 상태에서 AE의 빈도 또는 중증도가 증가하는 경향은 없었다. 가장 흔한 (≥2명 대상체에서 발생) AE는 두통이었고, 이는 금식 상태에서 4명의 대상체와 섭식 상태에서 1명의 대상체에서 발생하였다. 금식 상태의 2명의 대상체 (1명의 동빈맥 및 1명의 심실 빈맥) 및 섭식 상태의 1명의 대상체 (심계항진)에서 심장 장애가 발생하였으며; 두 AE 모두 해결되었으며 연구 치료에 대해 아무런 조치도 취하지 않았다. 1명 초과의 대상체에서 발생하는 유일한 약물-관련 AE는 두통이었다 (금식 상태에서 3명의 대상체 및 섭식 상태에서 1명의 대상체).

트로포닌-I의 어떤 증가도 금식 상태 또는 섭식 상태의 어떤 대상체에서도 관찰되지 않았다. 또한, 이 연구에서, 안전성 실험실 파라미터 또는 활력 징후 또는 ECG 간격에서 임상적으로 유의한 어떤 변화도 없었다. 금식 상태에서 3건 (30.0%)의 비정상 ECG 결과가 기록되었고, 섭식 상태에서 2건 (20.0%)이 기록되었다.

실시예 3: 안정한 HFrEF를 가진 환자에서 화합물 I의 단일 및 다중 상승 경구 용량의 안전성, 내약성, 예비 약물동태학, 및 약력학의 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 2-파트, 적응 설계 연구

이 실시예는 감소된 박출 계수 (HFrEF)를 가진 안정한 심부전을 가진 보행 환자에서 화합물 I의 단일- 및 다중-상승 경구 용량의 예비 안전성 및 내약성을 확립하기 위한 연구를 기재한다. 주요 적격 기준은 허혈성 또는 비허혈성 기원의 안정한 HFrEF를 포함하였으며, 지침-지향 의료 요법으로 치료되었다 (스크리닝 동안 EF 초기 요구사항은 20 내지 45%였으며 나중에 15 내지 35%로 수정하여 변경되었음). 활동성 허혈 또는 중증 또는 판막 심장 질환을 가진 대상체는 제외되었다. 연구는 또한 (1) HFrEF를 가진 환자에서 화합물 I의 단일- 및 다중-상승 경구 용량 후 화합물 I의 예비 인간 PK를 확립하는 것; (2) 경흉부 심초음파검사 (TTE)에 의해 측정된 바와 같은 기준선 및 위약과 비교하여 상승 단일 및 다중 용량 후 화합물 I에 의한 좌심실 유출로-속도 시간 적분 (LVOT-VTI), 좌심실 박출 계수 (LVEF) 및 좌심실 분획 단축률 (LVFS)의 변화로부터 유래된 좌심실 일회박출량 (LVSV)의 변화를 결정하는 것; (3) TTE에 의해 측정된 바와 같은 기준선 및 위약과 비교하여 상승 단일 및 다중 용량 후 화합물 I에 의한 수축기 박출 시간 (SET)의 변화를 결정하는 것; 및 (4) TTE에 의해 측정된 바와 같이, 상승 단일 및 다중 용량 후 기준선 및 위약과 비교하여 화합물 I에 의한 약력학 (PD) 용량/농도 효과의 변화 (LVSV (LVOT-VTI로부터 유래), LVEF, LVFS의 변화)를 결정하는 것을 목표로 하였다.

연구는 또한 (1) LV 스트레인, LV 치수, LV 확장기 기능에 대한 화합물 I의 효과, (2) 화합물 I의 투여에 따른 잠재적인 심전도 (ECG) QT/심박수-보정 QT 간격 (QTc) 효과, (3) 화합물 I의 약물유전학적 프로파일 및 PK-PD 특성 간의 관계, (4) PD 또는 안전성-관련 파라미터에 대한 확장성 심근병증 (DCM)의 유전적 병인의 잠재적 영향, (5) 우심실 (RV) 수축성에 대한 화합물 I의 효과, (6) 광혈류측정법을 사용한, 연구의 파트 1 (단일-상승 투여 [SAD]) 동안, 화합물 I에 의한 SET의 변화, 및 (7) 화합물 I의 대사산물의 혈장 및/또는 소변 농도 및 약물동태학을 탐색하였다.

재료 및 방법

연구 설계

이 두 파트 연구의 파트 1은 화합물 I의 단일-상승 용량 (SAD)을 평가하고, 파트 2는 화합물 I의 다중-상승 용량 (MAD)을 평가하였다 (도 5a 및 도 5b).

파트 1 (SAD 코호트)

파트 1은 심부전을 가진 보행 환자에서 무작위화, 교차, DB, 위약-대조, 2-코호트, 순차적 상승 (경구) 단일-용량 연구였다. 모든 환자는 위약 및 2 또는 3개의 활성 용량의 화합물 I을 받았다. 각각의 환자는 5일 이상 및 14일 이하로 분리된 순차적인 단일-용량 치료 사건을 겪었다. 코호트 1의 환자는 또한 SRC가 이용가능한 데이터를 검토하고 용량을 권장한 후 네 번째 투여 기간 (개방형)으로 복귀할 수 있다. 수정안 1의 시행 이전에 등록된 환자는 개방-표지 기간 동안 복귀할 기회가 제공될 수 있다. 코호트 2의 환자는 SRC 결정에 따라, 2 내지 4회 투여 기간에 참여하였다. 환자를 도 5a에 요약된 상이한 투여 순서 중 하나로 무작위화하였다. 여러 환자는 행정적 문제, 즉 용량 및 일정관리에 따라 동시에 또는 동일한 주 동안에 투여받을 수 있다.

각각의 투여 기간 동안, 환자는 -1일차에 임상 현장에 입원하였다. 제외 기준의 부재 (예를 들어, 환자가 임상적으로 불안정함을 나타내는 새로운 실험실 이상 및/또는 병태)에 대해 환자를 평가하였다. 그들은 1일차 아침에 화합물 I 또는 위약을 받은 후 일련의 PK 및 PD 평가, 뿐만 아니라 일련의 안전성 평가를 받았다. 환자는 3일차에 퇴원하였다 (즉, 1일차 투여 후 ~48시간). 추가 외래환자 혈장 PK 샘플을 투여 후 72시간에 4일차 아침에 채취하였다.

용량을 투여하기 전에, 활력 징후, 국부적으로 검정된 트로포닌 농도를 포함한 안전성 실험실 값, TTE, ECG, 및 ECG 원격측정을 포함한, 모든 이용가능한 안전성 데이터를 검토하였다. DB 처리에 의한 투여는 각각의 투여일에 동일한 시간에 실시되었다. 적용가능한 경우, 이뇨제를 포함한 배경 공동 의약이, 또한 각 투여일에 동시에 투여되었다. 투여 전, 투여 전 안정시 HR이 ≥ 95 bpm (3회 측정의 평균)인 임의의 환자는 부적격으로 간주되어 치료를 받지 않았다. 전체 PK 프로파일 및 다수의 TTE 및 ECG를 기준선에서 그리고 각각의 투여 후에 수득하였다. 환자는 마지막 용량 후 7일 (±1일)차에 최종적인 안전성 추적검사 방문을 위해 복귀하였다. 연구 동안, 환자는 울혈성 심부전 및 기타 의학적 병태를 치료하기 위해 평소와 같이 거의 동일한 시간에 동일한 용량으로 그의 의약을 계속 복용하였다.

파트 2 (MAD 코호트)

이것은 심부전을 가진 안정한 환자에서 무작위화, 병행-군, DB, 위약-대조, 적응 설계, 순차적 상승 (경구) 다중-용량 연구였다. 4명의 MAD 코호트 (A, B, C, D)가 등록되었다 (도 5b). SRC는 각각의 코호트로부터의 결과를 검토하고 용량을 결정하고 후속 코호트의 초기 샘플 크기를 확인하였다. 게다가, 각각의 코호트에서 처음 3명의 환자는 ≥ 25%의 LVEF를 가졌으며; SRC는 이들 환자로부터의 예비 안전성 데이터를 검토하고 < 25%의 LVEF를 가진 환자에게 코호트 등록을 개방할지 여부를 결정하였다.

스크리닝 및 적격성 평가 후, 환자는 1일차 (체크-인)부터 11일차까지 임상 시험 시설에 감금되었다. 각각의 환자는 3일차에 무작위화 DB 연구 약물 치료를 받기 전에 처음에 단일-맹검 방식으로 (임상 시험 유닛에서 감금에 순응하는 동안 런-인(run-in)") 2일 (1일차 및 2일차) 동안 위약 BID를 받았다. 이어서 모든 환자는 7일 동안 (3일차부터 9일차까지) 위약 또는 활성 화합물 I을 받았고, 추적검사 기간 동안 환자는 11일차에 상기 유닛으로부터 퇴원하였다. 16일차에 최종 추적검사 진료소 방문이 수행되었다. 관리 문제, 즉 용량 및 일정관리에 따라 한 명 초과의 환자가 코호트에서 동시에 또는 동일한 주에 투여될 수 있을 것이다.

환자는 1일 2회 (12시간마다) 투여받았다. 용량이 적어도 10시간 및 14시간 이하로 분리되는 한 예정된 투여 시간에서 ± 2시간 투여가 발생할 수 있다. 1일 2회 투여에 대한 예외는 9일차 (무작위화 DB 연구 약물 치료의 마지막 용량)이었다. 9일차에, 단일 아침 용량이 투여되었다.

각각의 투여 사건 전에, 이전 날로부터의 모든 이용가능한 안전성 데이터를 검토하였다 (감금되지 않은 환자의 경우, 가정 건강 간호사가 활용된다면, 간호사와 현장은 안전성을 보장하기 위해 매일 의사소통을 하였다). DB 처리의 투여는 매일 거의 동일한 시간에 실시하였다.

연구 동안, 다음을 포함한 다중 평가가 수행되었다: 연속 TTE 평가 (1, 2, 3, 4, 7, 9, 10 및 11일차에 환자당 11-14 TTE); PK 샘플링 (모든 무작위화 후 심초음파와 공동으로 수집된 PK 샘플); ECG (2, 3, 4, 7, 9, 10, 11 및 16일차); 트로포닌 (모든 무작위화 후 ECG와 공동으로 수집됨); 및 안전성 실험실 평가. 감금된 환자는 지속적인 원격측정을 받았다. 홀터(holter) 모니터링은 기준선 (1 내지 2일차) 및 이중-맹검 치료의 말미 (7 내지 9일차)에 모든 환자에서 수행되었다. 활력 징후를 매일 수집하였다.

포함 기준

이 연구는 임의의 병인으로 인한 HFrEF를 가진 환자에서 수행되었다. 각각의 환자는 이 연구에 포함되기 위해 적어도 다음 기준을 충족하였다:

1. 스크리닝 방문시 18세 내지 80세의 남녀

2. 스크리닝 방문시 체질량 지수 (BMI) 18 내지 40 kg/m² (포함), 및 필요한 모든 평가가 신뢰할 수 있게 수행될 수 있음

3. 평균 안정시 HR이 분당 50-95회 박동 (bpm)인 동 리듬 또는 안정한 심방 박동 (1일차에 투여 전 HR 측정값이 ≥ 95 bpm인 경우 환자는 투여 부적격일 것이다. 심박수는 1분 간격으로 취한 3회 측정의 평균이다. 단일 측정이 환자를 부적격이 되게 하는 것은 아닐 것이다.

4. 다음 모두에 의해 정의된 바와 같은 중등도 중증도의 안정한, 만성 HFrEF를 갖는다:

(i) 새로운 (더 높은) 1일 용량을 시험하는 각각의 MAD 코호트의 처음 3명의 환자의 경우: 스크리닝 동안 문서화된 LVEF 25% 내지 35% (ECHO 센트럴 랩(ECHO Central Lab)에서 확인된 바와 같음)

(ii) MAD 코호트의 다른 환자 (및 SAD 코호트의 모든 환자): 스크리닝 동안 문서화된 LVEF 15% 내지 35% (ECHO 센트럴 랩에서 확인된 바와 같음)

(iii) LVEF는 초기 스크리닝 ECHO 후 적어도 7일 후에 수행되는 두 번째 스크리닝 ECHO로 확인되어야 한다. 둘 다의 결과는 포함 기준을 충족하여야 하며 투여 전에 핵심 실험실로부터 받아야 한다. SRC 검토로 인해 스크리닝 기간이 연장된 경우, 두 번째 ECHO가 계획된 무작위화 시간에 가까워지도록 노력하여야 한다.

(iv) 연구 동안 변형할 계획 없이 ≥ 2주 동안 안정한 용량으로 제공된 현재 지침과 일치하는 심부전 치료를 위한 만성 의약. 이는 허용되지 않거나 금기 사항이 없는 한 다음 중 적어도 하나를 사용한 치료를 포함한다: 베타-차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제/안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)/안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제 (ARNI).

제외 기준

다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구로부터 제외되었다:

1. 부적당한 심초음파검사 음향 창

2. 다음 ECG 이상 중 어느 하나: (a) QTcF > 480 ms (프리데리시아의 보정, 페이싱 또는 연장된 QRS 지속기간으로 인한 것이 아님, 삼중 스크리닝 ECG의 평균) 또는 (b) 어떤 심박조율기도 갖지 않은 환자에서 2도 또는 그 초과의 방실 차단 유형 II

3. 화합물 I 또는 화합물 I 제제의 구성요소 중 어느 하나에 대한 과민증

4. 연구원에 의해 결정된 바와 같은 임상적으로 지시된 바와 같은 활성 감염

5. 스크리닝 전에 5년 이내에 임의의 유형의 악성종양의 병력, 단, 스크리닝 전 2년 초과에 발생하는 하기 외과적으로 절제된 암: 상피내 자궁경부암, 비흑색종 피부암, 상피내 유관암종, 및 비전이성 전립선 암은 제외

6. 인체 면역결핍 바이러스 (HIV), C형 간염 바이러스 (HCV), 또는 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 스크리닝에서 혈청검사 양성

7. 간 장애 (알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)/아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) > 3배 ULN 및/또는 총 빌리루빈 (TBL) > 2배 ULN으로서 정의됨)

8. 중증 신부전 (신장 질환 방정식의 식이의 단순화된 변형 [sMDRD]에 의해 현재 추정되는 사구체 여과율 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2로서 정의됨)

9. 혈청 칼륨 < 3.5 또는 > 5.5 mEq/L

10. 연구원 및 의료 모니터에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되는, 임의의 지속적인 범위를 벗어난 안전성 실험실 파라미터 (화학, 혈액학, 소변 검사)

11. 환자 안전성에 위험을 제기하거나 연구 평가, 절차, 또는 완료를 방해하거나, 연구로부터 조기 철회를 야기할 임의의 다른 임상적으로 유의한 장애, 병태, 또는 질환 (물질 남용 포함)의 병력 또는 증거

12. 스크리닝 전 30일 이내에, 또는 각각의 제거 반감기의 적어도 5배에 (어느 쪽이든 더 긴 것) 환자가 임의의 연구용 약물을 받았거나 (또는 현재 연구용 장치를 사용하고 있는) 임상 시험에 참여

13. 스크리닝 시, 증후성 저혈압, 또는 수축기 BP > 170 mmHg 또는 < 90 mmHg, 또는 확장기 BP > 95 mmHg, 또는 HR < 50 bpm. HR 및 BP는 적어도 1분 간격으로 취해진 3회 측정의 평균일 것이다.

14. 현재의 협심증

15. 최근 (< 90일) 급성 관상동맥 증후군

16. 이전 3개월 이내의 관상동맥 재개통술 (경피적 관상동맥 개입술 [PCI] 또는 관상 동맥 우회술 [CABG])

17. 심부전으로 인한 최근 (< 90일) 입원, 만성 IV 수축촉진 요법 또는 기타 심혈관 사건 (예를 들어, 뇌혈관 사고)

18. 보정되지 않은 중증 판막질환

19. 센트럴 래보러토리(Central Laboratory) 평가를 기반으로 한, 스크리닝시 상승된 트로포닌 I (> 0.15 ng/mL). 주: 센트럴 래보러토리 트로포닌 I 검정 ULN은 0.03ng/mL이다

20. (a) 현재 심방 세동, (b) 최근 (<2주) 지속적인 심방 세동, 또는 (c) 빈번한 조기 심실 수축을 포함한, 연구 ECG 또는 심초음파 평가를 배제하는 부적격 심장 리듬의 존재. 활성 심장 재동기화 요법 (CRT) 또는 심박조율기 (PM)를 가진 환자는 연구 동안 CRT 또는 PM 설정을 변화시킬 계획이 없이 적어도 2개월 전에 시작된 경우 자격이 있다.

21. < 6개월의 기대 수명.

연구 치료

파트 1 (SAD)에서, 연구 환자는 별개의 상승 용량 (2 내지 3회 용량)의 화합물 I 및 단일 용량의 상응하는 위약을 받았다. 파트 2 (MAD)에서, 연구 환자는 1일 및 2일차 동안 단일-맹검 위약을 BID 받은 다음에 7일 (3일차부터 9일차까지) 동안 DB 치료 (위약 또는 화합물 I)를 받았다. 코호트 A, B, C, 및 D에서, 9일차에 환자는 연속 PK/PD 평가를 위해 아침에 단일 용량의 위약 또는 화합물 I을 받았으며, 한편 3일차부터 8일차까지 이들 코호트의 환자는 위약 또는 화합물 I를 BID 받았다.

화합물 I 약물 물질은 상기에 실시예 1에 기재된 바와 같았고 5, 25, 또는 100 mg 정제로서 제공되었다. 위약 정제는 매칭되는 정제로서 제공되었다. 정제는 블리스터링된 다음에 카딩되었다. 각각의 블리스터 카드는 단지 5 mg, 단지 25 mg, 단지 100 mg, 또는 단지 위약을 함유하였다. 블리스터 카드는 "키트 박스"에 포장되었다.

연구 의약, 투여, 및 일정

연구 의약은 화합물 I 5 mg 정제, 25 mg 정제, 100 mg 정제, 또는 매칭되는 위약 정제로 구성되었다. 파트 1 (SAD)에서, 화합물 I 또는 위약을 밤새 금식한 후 (적어도 6시간) 투여하였으며, 한편 파트 2 (MAD)에서, 화합물 I을 2시간 금식 후 (코호트 A) 또는 음식과 함께 (코호트 B, C, 및 D) 투여하였다. 용량은 최소 240 mL의 물과 함께 섭취하였으나, 필요에 따라 더 많은 물을 섭취하였다. 전체 용량은 최대 15분의 기간에 걸쳐 투여되었다. 향후 평가를 결정하기 위해 사용된 용량 시간은 마지막 정제를 복용한 시간이었다. 파트 2 (MAD)의 코호트에서, BID 요법이 사용되었다.

파트 1 (SAD)에서, 환자는 투여 후 4시간에 걸쳐 밤새 (대략 6시간) 금식하였다. 용량과 함께 소비된 물을 제외하고, 물은 투여 대략 1시간 전 및 투여 후 약 1시간까지 섭취할 수 있었다. 용량이 분할된 경우, 대상체는 첫 번째 절반-용량 전에 6시간 금식하였다. 가벼운, 저지방 간식은 첫 번째 절반-용량 후 2시간 에 섭취할 수 있으며 두 번째 절반-용량 후 2시간에 걸쳐 금식이 계속되었다.

파트 2 (MAD)에서, 코호트 A 환자는 투여 전 2시간 및 투여 후 2시간 동안 금식하였다. 예를 들어, 아침 투여가 오전 8시에 발생한 경우, 환자는 오전 6시에 간식을 먹고 오전 10시에 정식 아침 식사를 할 수 있었다. 오후 투여가 오후 8시에 발생한 경우, 환자는 오후 6시에 저녁을 먹고 오후 10시에 간식을 먹을 수 있었다. 이들 시간은 국부 일정관리 선호도에 따라 조정될 수 있으나 용량은 적어도 10.5시간으로 분리되었다. 코호트 B, C, 및 D 환자는 각각의 용량으로 음식을 섭취하였다.

과장된 약리학적 효과 및 과다복용의 관리

비임상 약리학적 특성을 기반으로 하여, 화합물 I의 과장된 효과는 심근 허혈을 야기할 수 있을 것이다. 효과의 지속기간은 건강한 지원자에서 4 내지 6시간의 T_max 및 약 15시간의 반감기이나, 코호트 1의 일부로서 화합물 I을 받은 환자에서 약간 더 긴 반감기 (20 내지 25시간)를 가진 화합물 I의 PK 프로파일을 따를 것이다. 흉통, 약간 어지러움, 발한, 및 ECG 변화를 포함할 수 있는 임상 징후 및 증상은 단기간에 걸쳐 약화되기 시작하여야 한다. 심장 허혈에 속발성일 수 있는 징후 및/또는 증상을 가진 임의의 환자는 심장 허혈의 가능성에 대해 의사가 즉시 평가하고 적절한 경우 평가의 일부로서 수득한 추가 ECG 및 연속 트로포닌을 평가하였다.

심장 허혈의 증거가 존재한다면, 환자는 보충 산소 및 질산염을 포함한, 적절한 경우 허혈에 대한 표준 요법을 받았다. 화합물 I이 SET를 연장할 수 있으므로, HR을 증가시키는 작용제의 투여에 주의가 필요하였으며, 이는 확장기 지속기간을 감소시켜 확장기 심실 충만의 감소를 발생시킬 수 있을 것이다. 게다가, 과장된 약리학적 효과는 심근 산소 요구량을 증가시킬 수 있으므로, 심근 산소 요구량을 추가로 증가시킬 수 있는 작용제는 주의하여 투여되었다.

계획된 것보다 더 많은 용량을 받은 환자는 과장된 약리학적 효과가 있는 경우 상기에 기재된 바와 같이, 적절한 경우 지원되었다.

공동 요법

연구 동안, 환자는 연구 전반에 걸쳐 가능한 한 유사한 로드 전 및 로드 후 조건을 유지하여 화합물 I의 효과 평가를 위한 교란 요인을 최소화하기 위해, 그의 울혈성 심부전 및 기타 의학적 병태를 치료하기 위해 평소와 같이 동일한 용량으로 그리고 거의 동일한 시간에 그의 의약을 계속 복용하였다. 특히, 환자가 이뇨제로 치료받는 경우, DB 치료에 비해 이뇨제의 투여 시간은 연구 전반에 걸쳐 유사하게 유지되었다. 적절한 경우, 이뇨제 투여 시간을 수집하였다. 환자가 감금되지 않는 경우, 환자는 적절한 경우 이뇨제를 포함한 의약의 매일 투여의 일정한 시기 선택을 유지하고, 투여 시간을 기록하도록 지시되었다.

모든 처방 및 비처방 의약은 연구원이 검토하였다. 등록 또는 의약에 관한 질문은 의료 모니터와 논의되었다. 비처방 의약은 연구 전반에 걸쳐 안정한 용량으로 (연구원의 재량으로), 그리고 라벨에 따라 지시된 것보다 많지 않은 양으로 복용될 수 있다. 모든 공동 치료 (처방 또는 비처방)가 기록되었다. 다른 연구 요법은 스크리닝 전 적어도 30일에, 또는 5 반감기에 (어느 쪽이든 더 긴 것) 중단하였다.

환자가 치료 (아세트아미노펜 또는 이부프로펜의 섭취 포함)를 필요로 하는 AE를 가진 경우, 의약을 기록하였고; 투여 시간 (시작/중단), 날짜, 용량, 및 적응증을 포함한다.

PD 평가

PD 평가는 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 경흉부 심초음파검사에 의해 수행하였다. LVSV (LVOT-VTI로부터 유래), LVEF, LVFS, SET, 및 기타 파라미터의 TTE 평가는 미리 결정된 시점에서의 PD 평가였다. 환자는 TTE를 수득하기 전에 10분 동안 침상 안정을 취하였다. 파트 2 (MAD)에서, TTE는 대개 아침 투여 전 및/또는 투여 후 7시간에 수득하였다 (즉, 건강한 지원자 연구로부터의 PK 프로파일을 기반으로 한 예상 피크 효과에 가깝다).

안전성 및 효능 평가

안전성 및 효능 평가는 환자의 활력 징후 및 실험실 파라미터를 특정하고; 예를 들어, 수축기 박출 시간을 측정하기 위한 TTE 수행; 심전도 (예를 들어, 12-리드 ECG), 실시간 ECG 원격측정 (예를 들어, 적어도 3-리드), 및 홀터 ECG 수행; 및 트로포닌 (예를 들어, 트로포닌 I 및/또는 트로포닌 T) 및 4β-하이드록시콜레스테롤의 수준을 측정함으로써 수행하였다.

하기 안전성 실험실 파라미터를 측정하였다: (1) 혈액학 파라미터 (백혈구백분율수, 및 혈소판수를 포함하는, CBC); (2) 혈청 화학 파라미터 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 마그네슘, 요소, 크레아티닌, ALP, ALT, AST, 총 빌리루빈, 글루코스, 및 CPK); 및 (3) 소변검사 파라미터 (예를 들어, pH, 단백질, 글루코스, 백혈구 에스테라제 및 혈액).

비정상 및/또는 상승하는 트로포닌 값 (연구원의 판단에 따라 그리고 심부전에서 빈번히 관찰되는 잠재적인 기준선 트로포닌 상승을 고려함)은 환자가 가능한 심근 허혈에 대해 임상적으로 평가되게 하였다. 또한, 환자가 심장 허혈 가능성을 시사하는 임의의 징후 또는 증상을 갖는 경우, 추가 연속 트로포닌 (및 크레아틴 키나제-MB [CK-MB] 샘플을 포함한 기타 안전성 실험실)을 수득하고 가능한 허혈성 사건에 대한 완전한 이해가 있을 때까지 투여를 계속 보류하였다. 전체 임상 상황 (예를 들어, 징후, 증상, 새로운 ECG 변화, 새로운 트로포닌, 및 CK-MB 이상)을 평가하고 임의의 다른 관련 임상 소견, 환자의 병력, 및 실험실 데이터와 상관관계가 있어 소견의 임상적 유의성을 결정하였다. 파트 1의 2일차 (SAD) 및 파트 2의 10일차 (MAD)에 국부 실험실에서 수행한 트로포닌 결과는 환자가 다음날 퇴원하기 전에 검토되었다.

연구 평가항목

이 연구에 대한 1차 평가항목 (안전성 측정)은 다음을 포함하였다: 치료-출현 AE 및 SAE; ECG 기록, 해석, 및 간격; 활력 징후; 혈청 트로포닌 I 농도; 실험실 이상; 및 신체 검사 이상.

다음은 2차 평가항목이었다:

1. 화합물 I의 인간 PK 프로파일. 분석은 최소한 다음 PK 파라미터를 포함하였다: 각각의 용량 수준에 대한 Cmax, 각각의 용량 수준에 대한 Tmax, 각각의 용량 수준 용량에 대한 AUC, 겉보기 1차 종말 제거 반감기 (t_1/2), 각각의 용량 수준에 대한 평균 체류 시간 (MRT), 및 C_max 및 AUC_0-t에 대해 결정된 축적비 (적절한 신뢰 구간 포함) (단지 파트 2).

2. TTE를 사용하여 결정된 바와 같은 SET. 주요 파라미터는 치료 수준별 각각의 시점에서의 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 최대 변화였다.

3. TTE에 의해 평가된 바와 같은 다음의 것들: LVSV의 기준선으로부터의 변화 (LVOT-VTI로부터 유래), LVEF의 기준선으로부터의 변화, LVFS의 기준선으로부터의 변화, SET의 기준선으로부터의 변화.

탐색적 평가항목은 다음과 같았다:

1. 단일 투여 (파트 1) 및 다중 투여 (파트 2) 둘 다 후 AUC 및 Cmax의 약물동태학적 용량 비례성

2. 프리데리시아의 공식 (QTcF)을 사용하여 보정된, QT 간격에 대한 화합물 I의 잠재적 효과를 탐색하기 위해, 기준선으로부터의 변화 (절대 또는 퍼센트 상대 변화) 및 효과가 있는 경우, QTcF의 기준선으로부터의 변화의 농도 효과 관계

3. 화합물 I 혈장 농도/PK 파라미터와 PD 파라미터 사이의 관계 (LVEF, SET, LVFS, LVSV)

4. TTE에 의해 평가된 바와 같은 다음의 것들: LV 스트레인의 기준선으로부터의 변화, LV 치수의 기준선으로부터의 변화, LV 확장기 기능의 기준선으로부터의 변화, RV 수축성의 기준선으로부터의 변화, 및 PEP의 기준선으로부터의 변화 (파트 1에서)

5. 광혈류측정에 의해 평가된 바와 같은 SET (단지 파트 1에서).

추가 가능한 평가항목은 다음과 같았다:

1. 화합물 I의 PK 또는 PD 프로파일에 대한 유전적 바이오마커 및 효과를 탐색하기 위해

2. 혈장 샘플에서 화합물 I 대사산물의 결정

3. 수집 간격 각각 동안 소변으로 배설된 화합물 I의 양과 함께 총량 및 소변으로 배설된 투여량의 양.

연구 결과

파트 1 (SAD)로부터의 PK/PD 및 안전성 데이터 - 코호트 1 및 2

코호트 1

안정한 심부전을 가진 8명의 환자가 등록되었고 4개의 기간 (A-D)을 가진 교차 연구 설계에서 175, 350, 525, 450 (분할 용량), 또는 550 mg (분할 용량)의 용량으로 화합물 I 또는 위약을 받도록 무작위화되었다. 모든 환자는 비허혈성 병인 및 43%의 평균 기준선 박출 계수를 가진 심부전을 가졌다. 모든 8명의 대상체는 기간 A 내지 C 동안 위약, 175 mg, 및 350 mg (무작위 순서로)을 받았다. 6명의 대상체를 선출하여 네 번째 개방-표지 기간 D로 계속되도록 하고, 받은 용량은 하기를 포함하였다: 350 mg (n=1), 525 mg (n=2), 450 mg (2개의 분취량으로 분할됨; n=1) 및 550 mg (2개의 분취량으로 분할됨, n=2). 단일 용량은 금식 상태 하에 환자에게 투여되었다. 분할 용량은 환자에게 첫 번째 절반-용량 전 6시간과 두 번째 절반-용량 후 2시간에 금식하도록 4시간 간격으로 제공되었으며, 첫 번째 절반-용량 후 2시간에 가벼운 간식이 허용되었다. 그 후에, 환자는 장기간의 관찰에 뒤이어 워시아웃 기간을 거쳤다. 이 과정은 각각의 환자가 적어도 3회 용량 (화합물 I 또는 위약)을 받을 때까지 반복되었다.

코호트 2

안정한 심부전을 가진 4명의 대상체가 등록되었고 3개의 기간 (A 내지 C)에 걸쳐 400 mg (분할 용량) 또는 500 mg (분할 용량)의 용량으로 화합물 I 또는 위약을 받도록 무작위화되었다. 분할 용량은 환자에게 첫 번째 절반-용량 전 6시간과 두 번째 절반-용량 후 2시간에 금식하도록 4시간 간격으로 제공되었으며, 첫 번째 절반-용량 후 2시간에 가벼운 간식이 허용되었다. 모든 4명의 대상체는 기간 A 내지 C 동안 위약, 400 mg, 및 500 mg (무작위 순서로)을 받았다.

PK 평가의 결과는 하기 및 표 11에 요약되어 있다.

<표 11>

SAD 코호트 1 및 2에서 HFrEF 환자에 대한 단일 상승 용량의 경구 투여 후 약물동태학적 파라미터의 요약

약어: AUC_0-24=0 내지 24시간의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; AUC_0-∞=0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; C_max=최대 관찰된 혈장 농도; CV=분산 계수; Max=최대; Min=최소; SAD=단일-상승 용량; SD=표준 편차; t_1/2=겉보기 종말 제거 반감기; T_max=최대 관찰된 혈장 농도의 시간.

분할 투여는 총 용량을 4시간 간격으로 주어진 2개의 분취량으로 균등하게 나눈 것이었다.

SAD 코호트 1에 대한 화합물 I의 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 도 6에 도시되어 있다. 이 코호트에서, 화합물 I은 투여 후 72시간에 화합물 I을 받은 모든 대상체에서 검출가능하였다. 화합물 I은 또한 기간 B 또는 C에 위약을 받은 4명의 대상체에서 혈장에서 관찰되었으며, 이는 화합물 I이 워시아웃 기간 내에 완전히 제거되지 않았음을 나타낸다. 피크 혈장 농도는 화합물 I의 175, 350, 또는 525 mg 단일 용량의 경구 투여 후, 2.0 내지 9.1시간 범위의 대략 5 내지 6시간에 발생하였다. 혈장 노출 (C_max, AUC_0-24, 및 AUC_0-∞)은 175 mg 내지 350 mg의 단일 용량의 경우 거의 용량-비례 방식으로 화합물 I 용량을 증가시키면서 증가하였으나 C_max에서 안정기에 도달하고 525 mg 용량의 경우 AUC에서 용량-비례적으로보다 적게 증가하였다. 평균 (SD) C_max는 175 mg 단일 용량의 경우 1510 (350) ng/mL, 350 mg 단일 용량의 경우 2760(856) ng/mL, 및 525 mg 단일 용량의 경우 2720 (127) ng/mL이었다. 평균 (SD) AUC_0-∞는 175 mg 단일 용량의 경우 53800 (13800) ng*h/mL, 350 mg 단일 용량의 경우 103000 (27200) ng*h/mL, 및 525 mg 단일 용량의 경우 127000 (20100) ng*h/mL였다.

이들 결과는 실시예 1에서 이전에 기재된 바와 같이 건강한 대상체에서 관찰된 것들과 필적하였다. 525 mg 투여로부터 감소된 노출은 위장관에서 용출되지 않은 약물 분자의 불량한 용해도, 느린 용출, 및 불완전한 흡수로 인한 감소된 생체이용률로부터 생기는 가능성이 있다. 고용량에서 포화가능한 흡수를 극복하기 위해, 위약, 175 mg 또는 350 mg 단일 용량을 투여한 A, B, 또는 C 기간의 치료를 완료한 환자에게 4시간 간격으로 분할 용량을 제공하였다. 1명의 환자는 기간 D에서 450 mg 용량을 받았고 2명의 환자는 550 mg 용량 (4시간 간격으로 2개의 동일한 분취량으로 분할)을 받았다. 표 11에 나타낸 바와 같이, 분할 용량을 통해 450 및 550 mg의 경구 투여 후 화합물 I의 노출은 175 mg 및 350 mg 단일 용량과 비교하여 용량-비례 방식보다 더 많이 증가되었다. 노출에서 용량-비례 초과의 증가는 가능하게는 두 용량 사이의 음식 섭취로부터 생겼다.

코호트 1 및 2 둘 다에 대해, 심장 구조 및 기능의 심초음파검사 마커에 대한 화합물 I의 약력학적 효과는 화합물 I 혈장 농도 군에 의해 분석하였다: < 2000 ng/mL (저농도 군) 및 ≥ 2000 ng/mL (고농도 군) (표 12).

높은 혈장 농도 군 (≥ 2000 ng/mL)에서, 화합물 I은 평균 (SE) 일회박출량 (9.0 [3.0] ml; p < 0.001) 및 평균 (SE) LV 박출 계수 (4.4% [1.9]; p < 0.05)에서 기준선으로부터 통계적으로 유의한 증가뿐만 아니라 평균 (SE) LV 전체 종방향 스트레인 (-2.1% [0.7]; p < 0.001)에서 유의한 감소와 연관이 있었다.

화합물 I의 투여는 일회박출량 (SV), LVEF, 및 분획 단축률 (FS)을 포함한, 다중 심초음파 측정에 걸쳐 심장 수축성의 기준선으로부터 대략 10% 상대 증가를 발생시켰다. 심장 수축성을 증가시키는데 있어서, 화합물 I은 수축 지속기간 또는 이완하여 산소가 공급된 혈액으로 채우는 심장의 능력을 의미 있게 변화시키는 것으로 보이지 않았다. SET에서 보통의 증가가 나타났고 (< 50 msec) 좌심실 충만에 대한 화합물 I의 효과는 확장기 이완의 여러 척도에 걸쳐 경미하였다. 표 12에 요약된 바와 같은 이들 데이터는 건강한 지원자에서 실시예 1에 제공된 결과와 일치하였다.

<표 12>

화합물 I 혈장 농도 군에 의한 선택된 경흉부 심초음파검사 파라미터의 기준선으로부터의 변화 (위약-보정)

(풀링된 SAD 코호트 1 및 2)

A, 승모판 유입 도플러로부터의 후기 피크 파 속도; e', 초기 확장기의 피크 방실 판막 환상 속도; E, 승모판 유입 도플러로부터의 초기 피크 파 속도; IVRT, 등부피 이완 시간; LS, 최소-제곱; LV, 좌심실; LVEDD, 좌심실 확장기 말기 직경; LVEDV, 좌심실 확장기 말기 부피; LVEF, 좌심실 박출 계수; LVESD, 좌심실 수축기 말기 직경; LVESV, 좌심실 수축기 말기 부피; LVFS, 좌심실 분획 단축률; LVGLS, 좌심실 전체 종방향 스트레인; LVSV, 좌심실 일회박출량; SD, 표준 편차; SE, 표준 오차; SET, 수축기 박출 시간; TTE, 경흉부 심초음파.

분석을 위해, 모든 평가는 평가와 공동으로 도달한 화합물 I 농도에 상응하는 열에 포함된다. 그 결과, 7명의 환자가 낮은 (<2,000 ng/mL) 화합물 I 농도 군에만 기여하였고, 12명의 환자가 낮은 및 높은 (≥2,000 ng/mL) 화합물 I 농도 군 둘에 기여하였다.

^a위약을 받은 환자를 제외한, 모든 화합물 I-치료받은 환자에 대한 기준선 측정에 대한 절대 산술 평균 값 및 SD.

^b기준선으로부터 TTE 파라미터의 변화에서 각각의 혈장 농도 군 (< 2000 ng/mL 또는 ≥ 2000 ng/mL) 및 위약 (농도 = 0) 간의 LS 평균 차이 (SE).

^cLS 평균 차이의 SE = 상기 LS 평균 차이의 SE.

* p < 0.05.

**p < 0.01.

175 내지 550 mg (SAD 코호트 1 및 2 둘 다에 걸쳐) 범위로 HFrEF 환자에게 투여된 화합물 I의 단일-상승 용량은 안전하고 일반적으로 내약성이 양호하였다. 어떤 심각한 AE, 심각한 강도의 TEAE, 또는 연구 중단을 야기하는 TEAE도 없었다. 보고된 관찰된 TEAE의 목록은 표 13에 나타냈다. 1명 초과의 대상체에서 어떤 TEAE도 발생하지 않았으며 모든 관찰된 TEAE는 경증이거나 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다 (하기에 더 상세히 기재되는, 550 mg의 최고 용량에서 한 대상체에서 관찰된 TEAE 제외).

<표 13>

SAD 코호트 1 및 2에서 관찰된 TEAE

약어: PT=선호 용어; SAD=단일-상승 용량; SOC=기관계 대분류; TEAE=치료-출현 유해 사건. 분할 투여는 총 용량을 4시간 간격으로 주어진 2개의 분취량으로 균등하게 나눈 것이었다.

TEAE는 이중-맹검 치료 시작 후 발생하였다.

한 환자는 제3 기간 동안 개별 용량 증량에 대한 PD 프로토콜 중단 기준에 도달하였다. 당시 중단 기준은 2회의 연속 심초음파에서 적어도 50 ms의 SET의 증가였다 (나중에 2회의 연속 심초음파에서 75 ms 또는 임의의 단일 심초음파에서 110 ms로 변경됨). 350 mg의 화합물 I을 받은 후, 한 환자의 SET는 투여 후 1.5시간 및 3시간에서 ~63 ms까지 연장된 다음에, 투여 후 6시간 및 9시간에서 < 35 ms 연장되었다. 어떤 임상 또는 ECG 소견도 없었고 트로포닌 수준의 어떤 증가도 없었다. 이 환자에게 어떤 추가 투여도 없었다. 350 mg로 투여 후 3 내지 9시간 동안 모든 환자의 평균 SET 연장은 16.2ms였다.

허혈성 심장 질환의 오래된 병력 (20년)을 가진 HFrEF를 가진 한 명의 67세 남성 대상체는 4개의 치료 기간을 거쳤다: 처음 3개의 기간은 175 mg, 350 mg, 및 위약이 그 순서대로 용량이 14일까지 분리된 것이었다. 175 mg 및 위약을 받는 동안 경증 호흡곤란 및 피로가 관찰되었다. 제3 기간 후 28일차에, 대상체는 제4 기간을 시작하여 550 mg을 받았다. 투여 후 대략 12 내지 24시간에, 대상체는 중등도의 호흡곤란 및 심장 불편감을 호소하였다. 허혈을 시사하는 어떤 새로운 ECG 변화도 없었다. 에피소드 동안 화합물 I의 대상체의 혈장 농도는 3400 내지 4900 ng/mL 범위였다. 대상체는 또한 투여 전 정상값으로부터 투여 후 24시간에 0.12 ng/mL의 최대 트로포닌 I 수준 (검정을 위한 4× ULN)까지 트로포닌의 AE 증가를 경험하였다. 트로포닌 I 수준은 투여 후 36시간까지 하강하기 시작하여 마지막 용량 후 7일 추적검사 방문 당시에 정상이었다. 이들 TEAE는 개입 없이 해결되었으며 연구 약물과 관련이 있을 수 있는 것으로 간주되었다. SRC는 이 사건을 검토하고 가능한 심근 손상으로 간주하였다.

HFrEF 환자의 2개의 SAD 코호트에 걸쳐, 총 12명의 대상체가 12개의 위약 기간 및 30개의 활성-치료 기간에 노출되었다. 일시적인 트로포닌 증가는 위약 기간 동안 없음 (0/8)과 비교하여 175 내지 550 mg (3/30=10%) 범위의 용량에서 총 3개의 활성 치료 기간 (총 30개의 활성 치료 기간 중)에서 3명의 대상체 (3/12=25%)에서 관찰되었다. 상기에 기재된 경우를 제외하고, 모든 다른 트로포닌 증가는 무증상이었다. 허혈을 시사하는 ECG 변화와 연관된 트로포닌 증가의 어떤 관찰된 경우도 관찰되지 않았다. 트로포닌 상승의 모든 경우는 일시적이었고 후유증 없이 해결되었다.

모든 환자에 대한 연구 ECG의 분석은 QTcF 증가에 대한 어떤 신호도 나타내지 않았다. 모든 환자에 대한 홀터 모니터링의 평가는 위약과 비교하여, 화합물 I을 사용한 증가된 총 심방 이소증, 심방 세동, 심실 이소증, 또는 NSVT 시행에 대한 신호도 나타내지 않았다.

본 연구에서 화합물 I로 치료받은 환자로부터의 PK 및 PD 데이터는 HFrEF를 가진 환자에서 화합물 I의 예상되는 양성 수축촉진성 효과의 예비 증거를 제공하며, 이는 SET의 보통의 증가와 연관되며 이완에 대한 어떤 식별가능한 영향도 없음과 연관된다. PD 파라미터의 변화는 만성 요법 동안 임상적 이점으로 번역될 수 있는 범위에 있다.

파트 2의 PK/PD 및 안전성 데이터 (MAD)

4개 코호트에 걸쳐 총 40명의 대상체가 50 mg (음식과 함께), 75 mg (1개의 코호트는 음식과 함께, 1개의 코호트는 4시간 금식으로, 또는 100 mg (음식과 함께)의 용량으로, BID로 위약 또는 화합물 I로 7일간 치료를 받았다 (도 5b 및 표 14 참조).

<표 14>

MAD 코호트 투여

*1:3 위약 대 활성 무작위화 비. 코호트 A (투여 전 2시간 및 투여 후 2시간 금식); 코호트 B, C, D (음식과 함께 취해진 용량). BID, 1일 2회.

PK, PD, 임상 안전성, 및 내약성 데이터의 분석을 하기에 나타냈다.

HFrEF 대상체가 그의 배경 HFrEF 상태와 관련된 상승된 트로포닌 값을 가질 수 있고 (즉, 허혈 또는 경색과 관련되지 않음), 트로포닌 값이 정상 상한치 (ULN) 주위에서 변동할 수 있다는 사실을 설명하기 위해, 연구에서 "트로포닌 증가"는 다음과 같이 정의되었다:

- 트로포닌이 투여 전 정상 범위 내에 있는 경우 (트로포닌 I의 경우 ≤0.03 ng/mL 및 hs-트로포닌 T의 경우 <0.014 ng/mL), 대상체가 치료 동안 또는 치료 종료 후 적어도 1 값 >2× ULN (트로포닌 I의 경우 >0.06 또는 hs-트로포닌 T의 경우 ≥0.028)을 경험한 경우 대상체는 "트로포닌 증가"를 갖는 것으로서 확인되었다.

- 트로포닌이 투여 전 ULN 초과인 경우, 대상체는 기준선 (트로포닌 I 또는 hs-트로포닌 T의 경우)과 비교하여 >0.03 ng/mL 증가된 치료 동안 또는 치료 후 적어도 1 값을 경험한 경우 대상체는 "트로포닌 증가"를 갖는 것으로 확인되었다.

코호트 A

안정한 심부전을 가진 8명의 환자가 등록되었고, 6일 동안 1일 2회 75 mg의 경구 용량으로 그리고 7일차에 투여 전 2시간 및 투여 후 2시간 금식과 함께 단일 용량으로 화합물 I (6명의 환자) 또는 위약 (2명의 환자)을 받도록 무작위화되었다. 약물동태학적 파라미터 결과는 하기 표 15에 요약되어 있다. 도 7, 패널 a에 나타낸 바와 같이, 정상-상태 혈장 농도는 첫 번째 투여 후 대략 3일 또는 72시간에 도달하였다.

코호트 B

안정한 심부전을 가진 12명의 환자가 등록되었고 화합물 I (9명의 환자) 또는 위약 (3명의 환자)을 6일 동안 1일 2회 음식과 함께 50 mg의 경구 용량으로 그리고 7일차에 단일 용량을 받도록 무작위화되었다. 약물동태학적 파라미터 결과는 하기 표 15에 요약되어 있다. 도 8, 패널 a에 나타낸 바와 같이, 이들 환자의 정상-상태 혈장 농도는 첫 번째 투여 후 대략 4일 또는 96시간에 도달하였다.

코호트 C

안정한 심부전을 가진 12명의 환자가 등록되었고 화합물 I (9명의 환자) 또는 위약 (3명의 환자)을 6일 동안 1일 2회 음식과 함께 75 mg의 경구 용량으로 그리고 7일차에 단일 용량을 받도록 무작위화되었다. 약물동태학적 파라미터 결과는 하기 표 15에 요약되어 있다. 시간 경과에 따른 혈장 농도를 도 7, 패널 b에 나타냈다.

코호트 D

안정한 심부전을 가진 8명의 환자가 환자가 등록되었고, 6일 동안 1일 2회 100 mg의 경구 용량으로 그리고 7일차에 투여 전 2시간 및 투여 후 2시간 금식과 함께 단일 용량으로 화합물 I (6명의 환자) 또는 위약 (2명의 환자)을 받도록 무작위화되었다. 약물동태학적 파라미터 결과는 하기 표 15에 요약되어 있다. 시간 경과에 따른 혈장 농도를 도 8, 패널 b에 나타냈다.

표 15는 MAD 코호트 A 내지 D로부터 수득한 데이터로부터 계산된 PK 파라미터를 요약한다. 전반적으로, t_1/2는 SAD 코호트에서 획득한 데이터와 일치하였다. C_max, T_max, 및 AUC_tau는 모델링된 파라미터와 일치하였다.

<표 15>

MAD 코호트 A 내지 D의 환자 대상체에 대한 개별 및 평균 약물동태학적 파라미터의 요약

약어: AUCtau, 투여 간격 동안 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (Tau); BID, 1일 2회; Cmax, 투여 후 최대/피크 농도; Cmin, 투여 간격 동안의 최소/최저점 농도; CV, 변동 계수; MAD, 다중 상승 용량; SD, 표준 편차; SS, 정상 상태; t_1/2,λz, 종말 제거 반감기.

축적지수는 λz와 Tau (투여 간격)를 기준으로 추정하였다.

*코호트 A의 대상체 106-102는 연구 6일 및 7일차에 용량을 누락하였다. 7일차의 데이터는 통계 분석을 위해 제외되었다. 코호트 B의 대상체 401-101은 1 내지 6일차에 용량을 누락하였고 평균 농도 계산을 위해 제외되었다.

심장 구조 및 기능의 심초음파검사 마커에 대한 화합물 I의 약력학적 효과는 화합물 I 혈장 농도 군에 의해 분석되었다: < 2000 ng/mL (저농도 군), 2000-3500 ng/mL (중간 농도 군) 및 ≥ 3500 ng/mL (고농도 군) (표 16) 및 PK-PD 산점도 포함 (도 9a 내지 도 9c). 중간 농도 군은 50 mg BID로 달성된 정상-상태 혈장 농도에 상응한다 (표 17). PK-PD 분석이 유래된 총 526회의 심초음파가 수행되었다.

<표 16>

MAD 코호트 - 화합물 I 혈장 농도 군에 의한 심초음파검사 파라미터에서 기준선으로부터의 변화 (위약-보정)

약어: A, 승모판 유입 도플러로부터의 후기 피크 파 속도; bpm, 분당 박동의 수; DBP, 확장기 혈압; e', 초기 확장기의 피크 방실 판막 환상 속도; E, 승모판 유입 도플러로부터의 초기 피크 파 속도; IVRT, 등부피 이완 시간; LS, 최소-제곱; LV, 좌심실; LVEDD, 좌심실 확장기 말기 직경; LVEDVi, 좌심실 확장기 말기 부피 지수; LVEF, 좌심실 박출 계수; LVESD, 좌실실 수축기 말기 직경; LVESVi, 좌심실 수축기 말기 부피 지수; LVFS, 좌심실 분획 단축률; LVGCS, 좌심실 전체 원주방향 스트레인; LVGLS, 좌심실 전체 종방향 스트레인; LSVS, 좌심실 일회박출량; MR, 승모판 역류; SBP, 수축기 혈압; SD, 표준 편차; SE, 표준 오차; SET, 수축기 박출 시간; TTE, 경흉부 심초음파.

분석을 위해, 모든 평가는 평가와 공동으로 도달한 화합물 I 농도에 상응하는 열에 포함된다. 그 결과, 4명의 환자가 낮은 (<2,000 ng/mL) 화합물 I 농도 군에만 기여하였고, 13명의 환자가 낮은 및 중간 (≥2,000 - <3500 ng/mL) 화합물 I 농도 군 둘 다에 기여하였으며, 13명의 환자는 모든 3개의 화합물 I 농도 군에 기여하였다.

^a위약을 받은 환자를 제외한, 모든 화합물 I-치료받은 환자에 대한 기준선 측정에 대한 절대 산술 평균 값 및 SD.

^b기준선으로부터 TTE 파라미터의 변화에서 각각의 혈장 농도 군 (< 2000 ng/mL 2000 - <3500 및 ≥3500 ng/mL) 및 위약 (농도 = 0) 간의 LS 평균 차이 (SE).

^cLS 평균 차이의 SE = 상기 LS 평균 차이의 SE.

* p < 0.05.

**p < 0.01.

<표 17>

화합물 I 정상-상태 (9일차) 혈장 농도

* 프로토콜에 따라 화합물 I 치료를 받은 모든 환자를 포함한다. BID, 1일 2회

화합물 I을 사용한 치료는 일회박출량의 농도-의존적 증가와 연관이 있었다 (중간 및 고농도 군에서 각각 7.8 [p<0.01] 및 5.7 mL [p<0.05]의 평균 위약-보정 증가). 화합물 I은 또한 LV 종방향뿐만 아니라 원주방향 스트레인 (중간 및 고농도 군에서 각각 -2.1 및 -3.3%의 평균 위약-보정 감소)을 개선시켰고 LV 치수를 감소시켰다 (중간 및 고농도 군에서 각각 -1.3 [p < 0.01] 및 -1.8 mm [p < 0.01]의 LVESD의 평균 위약-보정 감소). LVEF의 유의하지 않은 증가가 관찰되었다. SET의 용량-의존적 증가가 관찰되었으며, 중간 및 고농도 군에서 각각 36 (p < 0.01) 및 48 msec (p < 0.01)의 평균 위약-보정 증가가 관찰되었다 (도 9b). LVSV에서 기준선으로부터의 변화와 SET에서 기준선으로부터의 변화 사이에 상관관계가 보였다 (도 9c). 중간 농도 군에서는 이완 (e', 피크 E파)의 어떤 유의한 변화도 관찰되지 않았다. E/A는 A 피크 파 속도의 증가로 인해 감소되었다. 고농도 군에서, e', 피크 E파 (-10 cm/s, p < 0.01) 및 E/A의 감소가 관찰되었다. 중간 또는 고농도 군에서는 충전 압력 (E/e')의 어떤 변화도 관찰되지 않았다. 저농도 및 중간 농도에서 활력 징후에는 어떤 유의한 변화도 없었다. 고농도 군에서, 수축기 혈압의 감소가 있었고, 확장기 혈압 또는 심박수에는 어떤 변화도 없었다. QTc의 어떤 증가도 관찰되지 않았다. 홀터 모니터링은 위약과 비교하여 화합물 I에서 심실 부정맥의 어떤 증가도 없음을 밝혀냈다.

치료-출현 유해 사건 (TEAE)은 17명 (57%)의 화합물 I 및 4명 (40%)의 위약 환자에서 보고되었으며, 기관 특이성도 없고, 용량과의 어떤 명백한 관계도 없었다 (표 18). 화합물 I로 관찰된 모든 TEAE (하나 제외)는 경미한 강도 및/또는 연구 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었고, 모든 TEAE는 후유증 없이 해결되었다. 한 환자는 중간 강도의 것으로 간주되고 화합물 I과 관련된 비지속 심실 빈맥 (NSVT)의 2개의 에피소드를 가졌다. 환자는 또한 기준선에서 홀터에서 NSVT를 가졌다. 영구적인 치료 중단 또는 사망을 야기하는 어떤 TEAE도 없었다. 화합물 I을 받은 환자에서, 연구에서, 하나의 심각한 AE, 고칼륨혈증이 보고되었다. 상기 사건은 해결되었고 연구 치료와 관련된 것으로 간주되지 않았다. 화합물 I을 투여받은 환자에서 가장 흔한 TEAE (각각 2명의 환자에서 보고됨)는, ALT 증가 (두 환자 모두에서 사건은 경미하고, 연구 치료와 관련이 없었으며, 자기-해결됨), 접촉성 피부염 (두 환자 모두에서, 사건은 경미하고, 연구 치료와 관련이 없었음), 피로, 트로포닌 증가 및 지속되지 않는 심실 빈맥 (2명의 환자에서 NSVT 에피소드가 관찰되었으며, 이들에서 NSVT는 기준선에서 홀터에서도 관찰되었음)이었다. 트로포닌 I 또는 hs-트로포닌 T의 일시적이고 무증상 증가가 위약에서는 아무도 없었다는 점과 대조적으로 화합물 I로 치료받은 7명 (23%)의 환자에서 관찰되었다 (50 mg에서 2/9명의 환자, 75 mg에서 2/15명의 환자 및 100 mg에서 3/6명의 환자; 모든 7명의 환자가 트로포닌 I 증가를 경험하였으며, 그 중 100 mg으로 치료한 한 명의 환자는 또한 hs-트로포닌 T 증가를 가졌음) (표 19). MAD 코호트에서 관찰된 트로포닌 증가의 어떤 것도 허혈을 시사하는 증상 또는 ECG 변화와 연관이 없었다.

<표 18>

MAD 코호트에서 치료-출현 유해 사건 (TEAE)

AE, 유해 사건; BID, 1일 2회; TEAE, 치료-출현 유해 사건.

<표 19>

MAD 코호트에서 혈청 트로포닌 농도

hs, 고감도; ULN, 정상의 상한치.

^a연구가 시작된 후 hs-트로포닌 T 평가가 추가되었다.

SAD 및 MAD 코호트: 약물동태학-약력학적 관계

농도 군에 의한 SAD 코호트 및 MAD 코호트로부터의 주요 심초음파검사 PD 파라미터에 대한 변화를 각각 표 12 및 표 16에 나타냈다. 전방 흐름 (SV에서 ~8 내지 9 mL 증가) 및 LV 수축성 (LV 스트레인)의 노출-관련 증가가 관찰되었다. 심근 성능 (또는 수축기 및 확장기 기능의 조합 지표인 Tei 지수 (Bruch et al., Eur Heart J. (2000) 21:1888-95)은 ≥2000 ng/mL 농도에서 대략 10% 개선되었다. SET가 중간 정도로 증가되었다 (<50 msec).

단일 및 다중-상승 용량 코호트로부터의 안전성/내약성 결론

HFrEF 대상체에서 화합물 I의 단일-용량 (최대 550 mg) 및 다중-용량 투여 (7일 동안 50 내지 100 mg BID 투여됨)는 안전하고 일반적으로 내약성이 양호하였다. 어떤 허혈성 변화도 ECG에 의해 관찰되지 않았으며 임의의 부정맥의 어떤 임상적으로 유의한 악화도 관찰되지 않았다. 화합물 I에서 경미한 일시적인 트로포닌 증가가 때때로 관찰되었다. 고용량 (550 mg)을 받은 SAD 코호트 1의 한 대상체에서, 트로포닌 증가 관찰은 심근 손상 (연관 증상의 존재, 어떤 ECG 변화도 없음)과 관련이 있을 수 있는 것으로 간주되었다. MAD 코호트에서, 관찰된 경미한 트로포닌 증가는 증상 또는 ECG 변화와 연관이 없었다. 경미한 트로포닌 상승은 또한 현재 HFrEF의 대규모 3상 심혈관 결과 시험에서 조사 중인 이 부류의 심장 미오신 활성화제의 또 다른 약물인 오메캄티브 메카르빌에서 관찰되었다 (Teerlink et al., Lancet (2016) 388(10062):2895-903); Teerlink et al., JACC Heart Fail. (2020) doi: 10.1016/j.jchf.2019.12.001).

실시예 4: 생리학적-기반 약물동태학 모델링에 의한 화합물 I의 비선형 약물동태학의 조사

화합물 I의 약물동태학은 다수의 개 연구에서 평가되었다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 비글 개에게 단일 용량의 화합물 I을 경구 투여한 후, 화합물 I의 전신 노출은 3 mg/kg보다 높은 용량에서 용량-비례 방식보다 더 적게 용량 증가와 함께 증가하였다. 단일 용량 < 3 mg/kg에서, 관찰된 경구 생체이용률은 대략 100%였다. 화합물 I의 이러한 비선형 약물동태학은 또한 인간에서 관찰되었다. 실시예 1에 기재된 바와 같이, 건강한 지원자에게 3 내지 525 mg의 단일 상승 용량을 경구 투여한 후, 전신 노출 (C_max 및 AUC)은 최대 350 mg의 용량에서 용량-비례 방식보다 약간 더 적게 증가하였으며, 한편 노출 프로파일은 525 mg 용량의 경구 투여 후 350 mg 용량과 유사하였다. 비선형 약물동태학을 담당하는 기본 메커니즘을 설명하기 위해, 비글 개 및 건강한 지원자를 위한 화합물 I의 생리학적-기반 흡수 모델을 개발하여 화합물 I의 생체내 용출, 흡수, 생체이용률, 및 전신 노출에 대한 입자 크기의 효과를 평가하는데 사용하였다.

재료 및 방법

데이터 수집

화합물 I 생리학적-기반 약물동태학 (PBPK) 모델 개발 및 검증에 사용된 데이터는 개에서의 생체내 비임상 연구 (도 13), 건강한 지원자에서의 임상 연구 (실시예 1), 및 시험관내 실험 (표 20)으로부터 수득하였다.

PBPK 모델 개발

PBPK 기계적 흡수 모델은 (1) 가스트로플러스(GastroPlus) (버전 9.6)에서 ADMET 예측기 (버전 7.2)를 사용하여 화학 구조를 기반으로 한 시험관내 실험 측정 또는 인실리코 추정으로부터 수득한 물리화학적 및 생물제약 특성; (2) 약물 제품의 제제 특성 예컨대 약물 물질 입자 크기 분포, 제제 유형, 및 방출 속도 또는 용출 속도; (3) 구획 모델 운동 파라미터 예컨대 전신 청소율, 분포 부피, 및 구획 간 속도 상수; 및 (4) 장 생리학 파라미터 예컨대 위장관 (GI) 통과 시간, pH, 흡수 표면적, 구획 치수 및 체액 함량을 통합함으로써 개발하였다. 금식 조건 하에 비글 개 및 미국의 건강한 지원자를 위한 가스트로플러스 (버전 9.6)의 기존 생리학적 파라미터를 변형 없이 사용하였다.

시험된 배치에 대한 입자 크기 분포 데이터는 도 13에 제공되었다. 모델 입력 파라미터는 표 20에 요약되어 있다.

존슨(Johnson) 용출 모델은 생체내 용출 속도를 예측하기 위해 선택되었으며, 이는 용출 동안 입자 반경의 변화뿐만 아니라 원통형 입자의 용출을 설명하기 위한 시간-의존적 확산층 두께 및 형상 계수를 포함한, 하기 수학식 1에 의해 기재된다.

여기서 M_D는 용출된 양이고, M_u는 용출되지 않은 양 (시간 0 또는 t에서)이고, C_s는 용해도이고, C는 배지 또는 내장 내강에 용출된 약물의 농도이고, D_eff는 확산 계수이고, ρ는 약물 밀도이고, r_t는 현재 입자 반경이고, h는 확산층 두께이고, s는 길이/직경으로서 정의된 형상 계수이다 (구형 입자의 경우 s = 1).

입자 크기 효과의 평가

인간에 대한 PBPK 모델을 사용하여 경구 투여 후 생체내 용출, 흡수, 및 혈장 농도-시간 프로파일을 예측하였다. 시험관내 측정된 입자 크기 분포 데이터와 함께 가스트로플러스의 IR: 현탁액 투여 형태 옵션을 사용하여 시뮬레이션을 수행하였다. 화합물 I의 생체내 용출, 흡수, 생체이용률, 및 전신 노출에 대한 입자 크기 분포 및 투여량의 효과를 파라미터 민감도 분석에 의해 평가하였다.

결과

도 13에 나타낸 바와 같이, 비글 개에서 화합물 I의 생체이용률은 약물 물질 입자 크기 분포에 관계없이 25 mg (3 mg/kg) 이하의 단일 용량의 화합물 I의 경구 투여 후 대략 100%였다. 생체이용률은 Dv50=46μm를 가진 100 mg의 화합물 I의 경구 투여 후 대략 40%였고, 10 mg/kg 용량의 미세화된 화합물 I (Dv50=3.2 μm)의 경구 투여 후 100% 초과였다. 예측된 혈장 농도-시간 프로파일, 생체이용률, 및 전신 노출 파라미터 (F, C_max, AUC_last, 및 AUC_inf)는 금식 상태 하에 용액 또는 현탁액 제제 중 단일 용량의 화합물 I의 정맥내 또는 경구 투여 후 다양한 개 연구 (도 13)에서 관찰된 것들과 필적하였다. 인간에서, 예측된 혈장 농도-시간 프로파일 (도 10) 및 전신 노출 파라미터 (C_max, AUC_last, 및 AUC_inf)는 실시예 1 (도 14)에 기재된 임상 연구에서 관찰된 것들과 필적하였다. 모든 변수에 대한 예측 오차는 -26.3% 내지 16.1% 이내이며 이는 개 및 인간 PBPK 모델 둘 다를 검증하였다.

<표 20>

PBPK 모델 입력 파라미터

약어: B:P, 혈장에 대한 혈액 중 약물 농도의 비; CL, 청소율; fup, 혈장내 비결합 분율; Log D, 분포 계수의 로그; Log P, 분배 계수의 로그; Peff, 유효 투과성; pKa, 산 해리 상수의 음의 염기-10 로그; Vd, 분포 부피.

모델은 개에서 관찰된 결과와 일치하여, 개 및 인간에서 생체이용률 (F) 및 흡수의 분율 (Fa)이 용량 증가에 따라 감소함을 예측하였으며, 이는 Dv50=46 μm를 가진 화합물 I의 배치 현탁액의 경구 투여 후 감소된 용량 정규화된 전신 노출이 감소된 Fa에 의해 야기되었음을 시사한다. 고용량에서 감소된 생체이용률은 불량한 용해도, 느린 용출, 및 결과적으로 용출되지 않은 약물 분자의 대변 배설로 인한 불완전한 흡수로부터 생겼다.

시험관내 측정된 입자 크기 분포 정보를 가스트로플러스 모델에 통합함으로써, Dv50=46, 26, 및 3.2 μm를 가진 화합물 I에 대해 생체내 용출, 흡수, 및 혈장 농도-시간 프로파일을 시뮬레이션하였다. 시뮬레이션된 생체내 흡수, 생체내 용출, 및 혈장 농도-시간 프로파일이 도 11에 도시되어 있다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 생체내 용출 속도는 Dv50=3.2 μm를 가진 화합물 I로부터 가장 빨랐으며, 이는 가장 빠른 흡수 및 최고 피크 혈장 농도를 발생시켰다. 국부 흡수 프로파일이 또한 상이하였다. GI 관의 상이한 세그먼트에서 흡수된 용량의 백분율은 세 배치 간에도 상이하였다. 흡수된 용량 백분율은 Dv50=3.2 μm를 가진 화합물 I의 경우 소장에서 97.4%이고 결장에서 2.4%이며, 한편 Dv50=46 μm를 가진 화합물 I의 경우, 소장에서 용량의 68%만 흡수되었으나, 용량의 23.8%가 결장에서 흡수되었다.

파라미터 민감도 분석 (PSA, 도 12)은 입자 크기 분포 및 투여량이 생체내 용출, 흡수, 및 전신 노출에 유의한 영향을 미친다는 것을 밝혀냈다. 500 mg 용량에서, 흡수 및 전신 노출의 분율은 미세화된 약물 물질을 사용하더라도, 유의하게 감소되었다.

PSA 결과는 평균 입자 직경 10 μm 이하일 때 최적의 흡수로 치료 용량이 1일 2회 50 내지 100 mg일 수 있음을 시사한다.

결론

개 및 건강한 지원자에 대한 화합물 I의 생리학적-기반 기계적 흡수 모델이 개발되었고 생체내 연구에서 관찰된 혈장 농도-시간 프로파일을 재현함으로써 검증되었다.

PBPK 모델링 및 시뮬레이션은 개 및 인간 둘 다에서 화합물 I의 흡수가 약물 물질의 투여량 및 입자 크기에 의존함을 입증하였다. 화합물 I 약물 물질의 미세화는 3 mg/kg보다 높은 용량에서 생체내 용출 속도, 그리고 결과적으로 흡수, 생체이용률, 및 전신 노출을 증가시킬 수 있다.

대안적 투여

9개의 상이한 용량 요법 (음식 섭취와 함께)을 사용한 혈장 농도 프로파일은 2000 ng/mL 내지 4000 ng/mL의 표적화 정상 상태 평균 농도에 대해 시뮬레이션되었다 (특수 집단에 대한 25 mg BID 군, ~ 1000 ng/mL 제외). 정상 상태는 BID 투여 요법의 경우 유지 용량의 2배 및 QD 투여의 경우 1.5배의 로딩 용량으로 달성될 수 있다. 하기 표 21을 또한 참조한다.

<표 21>

예시적인 투여 요법

실시예 5: MYH7 돌연변이로 인한 원발성 확장성 심근병증을 가진 안정한 보행 환자에서 경구 화합물 I의 개방-표지 탐색 연구

이 실시예는 악토미오신 커플링 (MYH7-DCM 대상체)에 유해한 변경을 발생시키는 MYH7 돌연변이에 의해 유발된 확장성 심근병증을 가진 환자에서 화합물 I을 사용한 치료의 예비 안전성 및 내약성을 확립하기 위한 연구를 기재한다. 연구는 또한 (1) MYH7-DCM 대상체에서 경흉부 심초음파검사 (TTE)에 의해 결정된 바와 같이, 기준선과 비교하여, 심장 약력학 (PD)에 대한 화합물 I을 사용한 치료의 예비 효과를 확립하기 위한 것; 및 (2) MYH7-DCM 대상체에서 일상 활동 수준에 대한 화합물 I의 예비 효과를 확립하기 위한 것이다.

재료 및 방법

연구 설계

이것은 MYH7 돌연변이와 연관된 원발성 DCM을 가진 안정적인, 보행 대상체에서 화합물 I의 안전성 및 효능을 조사하는 단일-코호트, 기준선-제어, 순차적 2-기간, 개방-표지 연구이다 (도 15). 총 대략 12명의 대상체까지의 등록이 계획되어 있으나; 추가 코호트가 등록될 수 있다. 예상 연구 지속기간은 스크리닝을 위한 약 1 내지 8주, IMP 투여를 위한 9 내지 15일 및 대략 1주 (7±1일) 추적검사 방문을 포함한, 약 4주 내지 11주의 범위이다.

스크리닝

현지 규정에 의해 허용하는 경우, 대상체는 예비 적격성을 평가하기 위해 이전 유전자 검사 결과의 검토에 대해 원격으로 동의할 수 있다. 그렇지 않으면, 대상체가 그의/그녀의 사전 동의를 제공한 후, 첫 번째 스크리닝 방문시 익명화된 유전 정보가 전달될 것이다.

대상체는 필요에 따라 (-8주차 내지 -1주차) 1회 또는 수회의 연구 방문에 걸쳐 최대 8주의 스크리닝 및 자격 평가를 겪을 것이다. 스크리닝은 1 (V1A) 내지 3회 방문 (V0, V1A, V1B)에 걸쳐 완료될 수 있으며 병력, 신체 검사, 안전성 실험실 시험, 12-리드 ECG (삼중) 및 1 내지 2개의 TTE를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

V1에서 수행된 실험실 평가로부터의 이상 소견은 보정 치료 (예를 들어, 샘플의 용혈, 이상 칼륨 수준) 후 스크리닝 동안 한 번 반복될 수 있다.

병력 연구가 대상체를 적격화하기 위해 사용되는 경우 심장 리듬 모니터링 패치가 초기 TTE 동안 배치될 것이다. 두 번째 TTE가 필요한 경우, 패치는 두 번째 TTE/스크리닝 방문 종료시 배치될 것이다. 심장 리듬 모니터링의 지속기간은 5일 내지 14일일 수 있다. 패치가 5일 전에 분리되는 경우, 또 다른 패치가 배치되어야 한다.

개방-표지 치료 기간

이어서 모든 적격 환자는 활성 약물을 사용하여 2회의 개방-표지 치료 기간을 겪을 것이다. 두 치료 기간 1 및 2는 각각 5 내지 8일 동안 지속되며 (즉, D1에서 D5-D8까지의 기간 1 및 D5-8에서 D9-15까지의 기간 2), 동일한 지속기간을 가질 필요는 없다.

치료 기간 1 (5 내지 8일):

방문 2 (치료 기간 1의 1일차)는 아침에 실시되어야 한다. TTE (평가 일정, 부록 1 참조)를 포함한 기준선 평가는, 방문을 떠나기 전에 대상체에 의해 복용될 IMP의 첫 번째 용량의 투여 전에 완료될 것이다. 심장 리듬 모니터링 패치는 방문 2의 종료 시에 배치될 것이다. 대상체는 최대 8일 동안 1일 2회 25 mg을 복용하도록 IMP 공급을 받을 것이다.

방문의 말미에, 다음 방문까지 개방-표지 IMP 치료를 받는 방법에 대한 명확한 지침이 대상체에게 제공되어야 한다 (즉, 매일, 1일 2회, 각각의 투여시 음식과 함께).

환자 접촉 1: 치료 기간 1의 종료 1 내지 3일 전에 (V3), 대상체는 연구 치료에 대한 준수를 보장하고, 대상체에게 다음 방문 (방문 3)의 예정된 시간을 상기시키고, 방문 예정 시간 약 7시간 전에 방문 3의 아침에 치료제 (음식과 함께)를 복용하기 위해 접촉되어야 한다.

방문 3 - 치료 기간 1의 종료 (5일차부터 8일차까지, 오후에 예정됨): 대상체는 안전성, 내약성, PK의 평가 및 PD 반응의 평가를 위해 해당 방문에서 복귀할 것이다.

방문 3에 대한 일정관리 기간은 주말 및 공휴일을 수용하기 위한 것이다. 25 mg IMP의 마지막 용량은 이 클리닉 방문 대략 7시간 전에 아침에 복용할 것이다. 실험실 및 PK 혈액 샘플, 12-리드 ECG (삼중)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 TTE 및 기타 연구 평가가 완료될 것이다. QTcF의 과도한 연장 (> 500 msec)의 부재를 포함하나 이에 제한되지는 않는 영구 중단 기준의 부재가 평가될 것이다. 이어서, 각각의 지역 현장에서의 심장 초음파검사자가 SET를 주의 깊게 측정하여야 한다. 기준선 값으로부터의 SET 변화 (즉, V2에서 결정된 SET로부터의 변화)는 치료 기간 2에 대한 용량을 결정할 것이며, 그날 저녁에 50 mg BID를 시작하거나 다음 날 아침에 10 mg BID를 시작한다.

심장 리듬 모니터링 패치가 검사될 것이다. 접착제가 무손상인 것처럼 보이는 경우, 기존 패치를 제자리에 그대로 두어야 한다. 접착력이 손상된 것처럼 보이거나 패치가 떨어진 경우, 이때 새 패치가 적용될 것이다.

치료 기간 2 (5 내지 8일):

방문 3부터 방문 4까지: 화합물 I BID는 방문 3에서 수행된 TTE에 대한 SET의 결과에 따라 치료 기간 1의 마지막 날 저녁 또는 다음 날 아침에 시작하여 음식과 함께 제공될 것이다.

환자 접촉 2: 치료 기간 2가 종료되기 1 내지 3일 전에 (V4), 대상체는 연구 치료에 대한 준수를 보장하고, 대상체에게 다음 방문 (방문 4)의 예정된 시간을 상기시키고, 방문 예정 시간 약 7시간 전에 방문 4의 아침에 치료제 (음식과 함께)를 복용하기 위해 접촉되어야 한다.

방문 4 (V3 후 5 내지 9일, 즉, 9일차 (최대 15일차)로 예정됨): 대상체는 안전성, 내약성, PK의 평가 및 PD 반응의 평가를 위해 오후에 클리닉 방문을 위해 복귀할 것이다. 치료 기간 2의 IMP의 마지막 용량은 이 클리닉 방문 대략 7시간 전에 아침에 복용할 것이다. 실험실 및 PK 혈액 샘플 및 12-리드 ECG (삼중)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가 연구 평가가 완료될 것이다.

추적검사

환자 접촉 3: 대상체는 안전성을 평가하기 위해 IMP의 마지막 용량 후 1 내지 3일에 접촉되어야 한다.

방문 5 - 대상체 안전성을 평가하기 위한 최종 연구 클리닉 방문은 IMP의 마지막 용량 후 7일 (±1일)차에 이루어질 것이다.

포함 기준

이 연구는 다음 기준을 충족하는 환자에서 수행되어야 한다:

1. 스크리닝 방문시 18세 내지 80세의 남녀

2. 다음 모두에 의해 정의된 바와 같은 임상적으로 안정적이고 MYH7 돌연변이와 연관된 원발성 확장성 심근병증 (DCM)의 진단:

a. MYH7 돌연변이 이외의 어떤 확인된 병인도 갖지 않는 감소된 박출 계수를 가진 심부전 진단을 받은 원발성 DCM 대상체 (예를 들어, 관상 동맥 질환 또는 중증 판막병증; 관상 동맥 질환, 기능적 승모판 역류, 또는 경증 내지 중등도 판막 질환의 존재는 심부전의 주요 원인으로 간주되지 않는 경우 허용될 것이다) ;

b. MYH7 유전자의 병원성 또는 병원성일 수 있는 돌연변이;

c. DCM은 오래된 MYH7-관련 비대성 심근병증 (HCM) 또는 LV 비압박성 심근병증에 속발성이지 않다;

d. 문서화된 LVEF 15-40% (스크리닝 동안 적어도 한 번을 포함하여, 두 번 발생):

- 대상체의 가장 최근 이전 TTE (지난 12개월 이내)가 LVEF ≤ 40%를 기록한다면, LVEF ≤ 40%를 확인하는 단지 단일 스크리닝 방문이 필요하다;

- 과거 12개월 이내에 TTE에 의해 어떤 이전의 문서화된 LVEF ≤ 40%가 없다면, 적어도 1주일 (7일) 간격으로 2회의 스크리닝 TTE가 필요하다;

- 게다가, 대상체에 자격을 부여하는 2개의 LVEF 값 간의 절대 차이는 < 12%여야 한다;

e. ASE 기준 (남성의 경우 LVEDD ≥ 3.1 cm/m2, 여성의 경우 ≥ 3.2 cm/m2)에 의해 적어도 경증 좌심실 비대;

f. 대상체는 용인되지 않거나 금기가 아닌 한, β-차단제, ACE 억제제, ARB, 또는 ARNI 중 적어도 하나를 포함한, 현재 지침을 반영하는 심부전 치료를 위한 만성 의약을 받는다. 이러한 치료는 연구 기간 동안 변형시킬 어떤 계획 없이 ≥ 2주 동안 안정한 용량으로 제공되어야 한다.

3. TTE에 의한 PD 평가를 허용하도록 적당하게 속도-제어되는 동 리듬 또는 안정한 심방 또는 심실 페이싱 또는 지속적인 심방 세동.

제외 기준

다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구로부터 제외될 것이다:

1. 부적당한 심초음파 음향 창.

2. 환자는 > 480 msec의 QTcF 간격을 갖는다 (프리데리시아의 보정, 심실 페이싱 또는 장기간의 QRS 지속기간 ≥ 120 msec, 평균 삼중 ECG로 인한 것이 아님).

3. MYH7 돌연변이에 더하여 DCM과 연루된 또 다른 유전자의 공지된 병원성 돌연변이를 가진 대상체.

4. 주로 허혈성 심장 질환, 만성 판막병증, 또는 또 다른 병태에 의해 야기되는 것으로 간주되는 HFrEF.

5. 최근 (< 90일) 급성 관상동맥 증후군 또는 협심증.

6. 이전 90일 이내의 관상동맥 재개통술 (경피적 관상동맥 개입술 [PCI] 또는 관상 동맥 우회술 [CABG]).

7. 심부전으로 인한 최근 (< 90일) 입원, IV 이뇨제 또는 만성 IV 수축촉진성 요법의 사용 또는 기타 심혈관 사건 (예를 들어, 뇌혈관 사고).

8. 중등도 이상의 중증도의 공지된 대동맥 협착증.

9. (a) 빠르고, 부적당하게 속도-제어된 심방 세동 또는 (b) LV 기능의 신뢰할 수 있는 심초음파 측정을 방해할 수 있는 빈번한 조기 심실 수축을 포함한, 연구원에 의해 결정한 바와 같은, 심초음파검사 평가를 배제하는 부적격 심장 리듬의 존재.

10. 화합물 I 또는 화합물 I 제제의 구성요소 중 어느 하나에 대한 과민증.

11. 임상적으로 지시된, 활성 감염.

12. 스크리닝 전에 5년 이내에 임의의 유형의 악성종양의 병력, 단, 스크리닝 전 2년 초과에 발생하는 하기 외과적으로 절제된 암: 상피내 자궁경부암, 비흑색종 피부암, 상피내 유관암종, 및 비전이성 전립선 암은 제외

13. 중증 신부전 (신장 질환 방정식의 식이의 단순화된 변형 [sMDRD]에 의해 현재 추정되는 사구체 여과율 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2로서 정의됨)

14. 혈청 칼륨 < 3.5 또는 > 5.5 mEq/L.

15. 임상적으로 유의한 것으로 간주되는, 임의의 지속적인 (2 이상) 범위를 벗어난 안전성 실험실 파라미터 (화학, 혈액학).

16. 대상체 안전성에 위험을 제기하거나 연구 평가, 절차, 또는 완료를 방해하거나, 연구로부터 조기 철회를 야기할 임의의 다른 임상적으로 유의한 장애, 병태, 또는 질환 (물질 남용 포함)의 병력 또는 증거.

17. < 6개월의 기대 수명.

18. 스크리닝 전 30일 이내에, 또는 각각의 제거 반감기의 적어도 5배에 (어느 쪽이든 더 긴 것) 대상체가 임의의 연구용 약물을 받았거나 (또는 현재 연구용 장치를 사용하고 있는) 임상 시험에 참여.

연구 치료

보행 안정한 MYH7-DCM 대상체는 각각 5 내지 8일의 2개의 순차적인 개방-표지 치료 기간에 참여할 것이다.

화합물 I은 5 mg 정제 (10 mg 및 25 mg 투여를 지원하기 위해) 및 25 mg 정제 (50 mg 투여를 지원하기 위해)로 제공될 것이다. 정제는 블리스터링된 다음에 카드화될 것이며; 각각의 블리스터 카드는 단지 5 mg 또는 단지 25 mg을 함유할 것이다.

치료 기간 1

대상체는 1일 2회 (12시간마다) 25 mg의 화합물 I을 받을 것이다. 투여가 적어도 5일에서 최대 8일 동안 적어도 10시간 그리고 최대 14시간 간격으로 분리되는 한 예정된 투여 시간으로부터 ± 2시간 투여가 발생할 수 있다. 첫 번째 용량은 1일차 (아침) 아침에 섭취하고 마지막 용량은 아침에 섭취하며, 빠르면 5일차 및 늦어도 8일차에 섭취한다 (기간 1의 총 9 내지 15회 용량에 상응). 치료 기간 1의 마지막 용량의 당일에, 오전 투여 후 대략 7시간에 오후에 심초음파를 수행할 것이다. 각각의 지역 현장에서 초음파 검사자에 의해 해당 TTE에서 측정한 기준선으로부터의 수축기 박출 시간 (SET) 변화는 치료 기간 2에 투여할 용량을 결정할 것이다.

치료 기간 2

기간 1의 말미에, 기준선 (D1, 투여 전)으로부터 SET 변화가 > 60 msec인 경우, 대상체는 1 용량을 건너뛰고 10 mg BID로 하향-적정되도록 지시받을 것이다.

기간 1의 말미에, 기준선 (D1, 투여 전)으로부터 SET 변화가 ≤ 60 msec인 경우, 대상체는 50 mg BID로 상향-적정될 것이다.

치료 기간 2의 첫 번째 용량은 대상체가 상향-적정되는 경우에 치료 기간 1의 마지막 날 저녁에 시작되고, 하향-적정되는 대상체의 경우 다음날 아침에 시작될 것이다. 기간 2의 투여는 5 내지 8일 동안 지속되며 기간 2의 마지막 용량은 아침에 섭취되며, 빠르면 9일차 그리고 늦어도 15일차에 섭취될 것이다 (기간 2의 총 7 내지 14회 용량에 상응).

두 치료 기간 모두의 경우:

· 대상체는 1일 2회 (12시간마다) 투여될 것이다. 투여가 적어도 10시간 그리고 14시간 이하로 분리되는 한 예정된 투여 시간으로부터 ± 2시간 투여가 발생할 수 있다.

· 각각의 용량은 식사와 함께 섭취될 것이다.

두 치료 기간이 동일한 지속기간을 가질 필요는 없다.

과장된 약리학적 효과의 관리

비임상 약리학적 특성을 기반으로 하여, 화합물 I의 과장된 효과는 심근 허혈을 야기할 수 있다. 효과의 지속기간은 건강한 지원자에서 4 내지 6시간의 Tmax 및 대략 15시간의 반감기이나, 화합물 I을 받은 HFrEF를 가진 대상체에서 약간 더 긴 반감기 (20 내지 25시간)를 가진 화합물 I의 PK 프로파일을 따를 것이다. 흉통, 약간 어지러움, 발한, 및 ECG 변화를 포함할 수 있는 임상 징후 및 증상은 단기간에 걸쳐 약화되기 시작하여야 한다. 심장 허혈을 시사하는 징후 및/또는 증상을 갖는 임의의 대상체는 심장 허혈의 잠재적 진단을 위해 임상의에 의해 즉시 평가되어야 한다. 그 결정을 하는데 있어서, 임상 증상, ECG 및 일련의 심장 바이오마커 (예를 들어, 트로포닌, CK-MB), 및 심장 영상화 (적용가능한 경우, 관상동맥 조영술 포함)를 포함한 전체 맥락을 고려하여야 하며, 그 이유는 연구에 등록된 환자가 비정상적인 ECG를 가질 가능성이 있으며 그의 심부전 상태와 관련하여 기준선에서 트로포닌 수준이 가능하게는 상승하거나 변동할 수 있기 때문이다. 심장 허혈의 증거가 존재한다면, 대상체는 보충 산소 및 질산염을 포함한, 적절한 경우 허혈에 대한 표준 요법을 받을 수 있다. 화합물 I이 SET를 연장할 수 있으므로, HR을 증가시키는 작용제의 투여에 주의가 필요하며, 이는 확장기 지속기간을 감소시켜 확장기 심실 충만의 감소를 발생시킬 수 있을 것이다. 게다가, 과장된 약리학적 효과는 심근 산소 요구량을 증가시킬 수 있으므로, 심근 산소 요구량을 추가로 증가시킬 수 있는 작용제는 주의하여 투여하여야 한다.

공동 요법

연구 동안, 대상체는 연구 전반에 걸쳐 가능한 한 유사한 로드 전 및 로드 후 조건을 유지하여 화합물 I의 효과 평가를 위한 교란 요인을 최소화하기 위해, 그의 울혈성 심부전 및 기타 의학적 병태를 치료하기 위해 평소와 같이 동일한 용량으로 그리고 거의 동일한 시간에 그의 의약을 계속 복용하였다.

모든 처방 및 비처방 의약이 검토되어야 한다. 비처방 의약은 연구 전반에 걸쳐 안정한 용량으로, 그리고 라벨에 따라 지시된 것보다 많지 않은 양으로 복용될 수 있다. 등록 또는 의약에 관한 질문은 의료 모니터와 논의하여야 한다. 플루코나졸 (강력한 CYP2C19 억제제 및 CYP2C9 및 CYP3A4의 중등도 억제제) 및 리팜핀 (CYP3A4, CYP2C19, 및 CYP2C9의 강력한 유도제)과 화합물 I의 공동 투여는 피하여야 한다. 다른 연구 요법은 스크리닝 전 적어도 30일에, 또는 5 반감기에 (어느 쪽이든 더 긴 것) 중단하였다.

대상체가 치료 (아세트아미노펜 또는 이부프로펜의 섭취 포함)를 필요로 하는 AE를 가진 경우, 투여 시간 (시작/중단), 날짜, 용량, 및 적응증을 포함하여, 의약을 기록하여야 한다.

연구 평가 및 절차

I. 약력학적 평가

화합물 I의 PD 효과는 표준화된 영상화 프로토콜에 따라 연속 TTE 검사에 의해 본 연구 전반에 걸쳐 평가되고 기준선과 비교될 것이다. 주요 TTE 측정은 다음을 포함할 것이나 이에 제한되지는 않는다:

- 좌심실 수축기 박출 시간 (SET)의 변화

- 좌심실 수축기 기능 파라미터의 변화

- 일회박출량 (LVSV)

- 박출 계수 (LVEF)

- 전체 종방향 스트레인 (LVGLS) 및 원주방향 스트레인 (LVGCS)

- 체표면적에 대해 지수화된 LV 수축기 말기 치수 (LVEDVi, LVESVi)- 좌심실 확장기 파라미터의 변화

- 조직 도플러 영상화 (TDI): 승모판 환상 운동 (e')

- E/A 비

- E/e' 비

일상 활동의 변화는 웨어러블 장치를 통한 추적에 의해 탐색될 것이다.

II. 약물동태학적 평가

화합물 I (및 잠재적 대사산물) 혈장 농도를 측정하기 위한 피크 혈액 샘플을 채취할 것이다.

III. 유전적/유전자형/약물유전학적/바이오마커 평가

모든 대상체는 DNA 유전형 분석, 직접 시퀀싱, 또는 이러한 분석을 금지하는 현지 규정이 없는 한 다른 유전자 검사 방식을 통해 임상적으로 의미 있는 평가항목을 사용하는 향후 연구에 의해 결정되는 바와 같은 효능, 안전성, PD, 또는 PK 파라미터와 관련된 유전적 마커의 잠재적인 향후 분석을 위해 채혈할 혈액에 대한 동의를 제공하도록 요청받을 것이다. 유전적 또는 약물유전학적 연구가 수행되는 경우, 유전 정보는 대상체에게 반환되지 않을 것이다.

IV. 약력학적 분석

모든 측정된 파라미터에 대한 TTE 데이터는 기술 통계를 사용하여 분석될 것이다. 기준선으로부터의 변화는 각각의 시점에서 요약될 것이다. 시점별 관찰 및 각각의 시점에서의 기준선으로부터의 변화 (절대 또는 퍼센트 상대 변화)는 치료 기간에 의해 요약될 것이다). 기준선으로부터의 변화는 투여 후 시간 및 투여 수준과의 관계에 주의하면서 분석될 것이다.

TTE 평가항목과 화합물 I 혈장 농도 사이의 관계는 선형 또는 비선형 상관관계를 사용하여 평가될 것이다.

V. 약물동태학적 분석

상이한 용량에서 화합물 I에 대한 혈장 농도 데이터는, 적절한 경우, 평균 또는 기하 평균, 표준 편차 (SD), 중앙값, 최소값 및 최대값, 및 변동 계수 백분율 (CV%)을 포함한 기술 통계를 사용하여 요약될 것이다.

VI. 약물동태학적/약력학적 분석

화합물 I 혈장 농도와 TTE 파라미터의 상관관계가 평가될 것이다. 각각의 대상체는 치료 기간 1 및 2의 둘 다의 마지막 투여일로부터 두 가지 수준의 약물 노출에서 PK 및 PD 데이터를 제공할 것으로 예상된다.

VII. 트로포닌 분석

비정상 및/또는 상승하는 트로포닌 수준 (기준선에서 잠재적인 트로포닌 상승을 고려함)을 가진 대상체의 수준이 결정될 것이다. 비정상 및/또는 상승하는 트로포닌 값 (심부전에서 빈번히 관찰되는 잠재적인 기준선 트로포닌 상승을 고려함)은 가능한 심근 허혈에 대해 임상적으로 평가되는 대상체를 야기하여야 한다. 또한, 대상체가 가능한 심장 허혈을 시사하는 임의의 징후 또는 증상을 갖는 경우, 추가 연속 트로포닌 (및 CK-MB 샘플을 포함한, 기타 안전성 랩)이 수득될 수 있고 가능한 허혈성 사건에 대한 완전한 이해가 있을 때까지 후속 투여가 보류될 것이다. 전체 임상 상황 (예를 들어, 징후, 증상, 새로운 ECG 변화, 새로운 트로포닌, 및 CK-MB 이상)을 평가하고 임의의 다른 관련 임상 소견, 대상자의 병력, 및 실험실 데이터와 상호관련시켜 연구결과의 임상적 유의성을 결정하여야 한다.

Ⅷ. 안전성 분석

AE, ECG, 활력 징후, 및 실험실 값은 기술 통계를 사용하여 분석될 것이다.

IX. 탐색적 분석

일상 활동 수준의 변화는 웨어러블 장치에 의해 측정될 것이며 기술 통계를 사용하여 요약될 수 있다.

X. 연구 동안 대상체 제한

스크리닝에서 시작하여 연구 전반에 걸쳐, 대상체는 안정한 생활 방식을 유지하도록 지시받아야 한다. 이는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

- 공동 의약: 공동 의약의 안정한 용량을 유지하고 하루 중 일정한 시간에 이러한 의약을 복용하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다; 심혈관 약물의 경우, 이는 심장 로딩 조건의 가변성을 최소화하는 것을 가능하게 할 것이다.

- 활동 수준; 첫 번째 투여 전 72시간부터 최종 추적검사 방문까지, 대상체는 익숙하지 않은 집중 운동에 관여하여서는 안 된다.

- 식사: 하루 중 일정한 시간에 가능한 한 최선을 다하여 복용하여야 한다 (화합물 I은 1일 2회 식사와 함께 복용).

- 그레이프프루트 또는 그레이프프루트 주스, 세비야 오렌지, 및 퀴닌 (예를 들어, 토닉 워터)을 삼가한다.

- 수분 섭취: 과도한 수분 섭취 또는 과도한 알콜 섭취를 피한다.

게다가, 스크리닝에서 시작하여, 대상체는 최종 연구 방문 후 3개월까지 혈액 또는 혈장 기증을 삼가도록 요구될 것이다.

연구 평가항목

1차 평가항목은 다음으로 평가된 바와 같은 임상 안전성 및 내약성이다:

- 치료-출현 AE 및 SAE, 및

- 활력 징후, 신체 검사, ECG 기록, 및 안전성 랩으로부터 임상적으로 유의한 이상.

2차 평가항목은 TTE에 의해 평가된 바와 같은 다음 PD 파라미터를 포함한다:

- 수축기 박출 시간,

- LVSV, LVEF, LVESV, 및 LV 스트레인을 포함하나 이에 제한되지는 않는 좌심실 수축기 기능의 파라미터가 평가될 것이고,

- TDI (e'), E/A, 및 E/e'를 포함하나 이에 제한되지는 않는 좌심실 확장기 기능의 파라미터가 평가될 것이다.

탐색적 평가항목은 다음과 같다:

- 가속도계에 의해 측정된 일상 활동 수준, 및

- PK를 포함한 추가 탐색적 평가항목이 포함될 수 있다.

Claims (53)

1. 수축기 기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 I을 25-350 mg의 총 1일 양으로 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 환자에서 수축기 기능장애를 치료하는 방법:
   

   

   .
2. 제1항에 있어서, 환자가 심부전, 심근병증, 심인성 쇼크, 심장 수술 후 수축촉진 지원의 혜택을 받는 병태, 심근염, 죽상동맥경화증, 속발성 알도스테론증, 심근경색증, 판막 질환, 전신성 고혈압, 폐 고혈압 또는 폐동맥 고혈압, 유해한 혈관 리모델링, 폐부종, 및 호흡 부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 증후군 또는 장애를 앓고 있으며; 임의로 여기서
   심부전이 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF), 보존된 박출 계수를 가진 심부전 (HFpEF), 울혈성 심부전, 및 확장기 심부전 (감소된 수축기 예비력을 가짐)으로부터 선택되고/거나,
   심근병증이 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 경색 후 심근병증, 바이러스성 심근병증, 독성 심근병증 (임의로 안트라사이클린 항암 요법 후), 대사성 심근병증 (임의로 효소 대체 요법과 동반되는 심근병증), 침윤성 심근병증 (임의로 아밀로이드증), 및 당뇨병성 심근병증으로부터 선택되고/거나,
   심장 수술 후 수축촉진 지원의 혜택을 받는 병태가 우회 심혈관 수술로 인한 심실 기능장애이고/이거나,
   심근염이 바이러스성 심근염이고/이거나,
   판막 질환이 승모판 역류 또는 대동맥 협착증인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 증후군 또는 장애가 만성 및/또는 안정한 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 NYHA 클래스 II-IV 중 어느 하나의 진단 및 심부전을 갖는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 증후성 심부전을 갖는 것인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 급성 심부전을 갖는 것인 방법.
7. 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물 I을 10-350 mg의 총 1일 양으로 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 상기 환자에서 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)을 치료하는 방법:
   

   

   .
8. 제7항에 있어서, HFrEF가 허혈성 HFrEF인 방법.
9. 제7항에 있어서, HFrEF가 확장성 심근병증 (DCM)인 방법.
10. 제9항에 있어서, 환자가 DCM 또는 유전적 DCM에 대한 유전적 소인을 갖는 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 유전적 DCM이 MYH7 돌연변이에 의해 야기되는 것인 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 승모판 역류를 나타내는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 50% 미만의 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 갖는 것인 방법.
14. 제13항에 있어서, 환자가 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 15-35%, 15-40%, 15-50%, 20-45%, 40-49%, 또는 41-49%의 LVEF를 갖는 것인 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 다음 중 어느 하나 또는 조합을 갖지 않는 것인 방법:
    a) 현재 협심증;
    b) 최근 (< 90일) 급성 관상동맥 증후군 진단;
    c) 이전 3개월 이내의 관상동맥 재개통술 (경피적 관상동맥 개입술 [PCI] 또는 관상 동맥 우회술 [CABG]); 및
    d) 보정되지 않은 중증 판막 질환.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 다음 중 어느 하나 또는 조합을 발생시키는 것인 방법:
    a) 심혈관 사망률의 감소된 위험;
    b) 심혈관-관련 입원 (심부전 악화를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)의 감소된 위험;
    c) 개선된 운동 능력;
    d) 환자의 NYHA 분류의 개선;
    e) 임상적 악화의 지연; 및
    f) 심혈관-관련 증상의 중증도 감소.
17. 제16항에 있어서, 치료가 pVO₂에 의해 측정된 바와 같은 운동 능력의 개선 및 NYHA 분류의 개선을 발생시키는 것인 방법.
18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 운동 능력 개선이 피크 VO₂ (pVO₂)의 >3 mL/kg/분 개선인 방법.
19. 제16항 또는 제17항에 있어서, 운동 능력 개선이 피크 VO₂ (pVO₂)의 >1.5 mL/kg/분 개선인 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 상승된 NT-프로BNP 수준을 갖는 것인 방법.
21. 제20항에 있어서, NT-프로BNP 수준이 400 pg/mL 초과인 방법.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 화합물 I을 10-175 mg BID, 25-325 mg QD, 또는 25-350 mg QD로 투여받는 것인 방법.
23. 제22항에 있어서, 화합물 I이 음식과 함께, 또는 음식의 약 2시간 이내, 약 1시간 이내, 또는 약 30분 이내로 환자에 의해 섭취되는 것인 방법.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I이 직경 15 μm 초과, 또는 직경 15 μm 내지 25 μm의 평균 입자 크기를 가진 고체 형태로 제공되는 것인 방법.
25. 제24항에 있어서, 환자가 200 mg 초과의 QD 투여를 투여받는 것인 방법.
26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I이 직경 10 μm 미만의 평균 입자 크기를 가진 고체 형태로 제공되는 것인 방법.
27. 제26항에 있어서, 화합물 I의 평균 입자 크기가 직경 1 μm 내지 10 μm, 또는 직경 1 μm 내지 5 μm인 방법.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가
    a) 50-250 mg의 화합물 I 로딩 용량을 투여받고;
    b) 대략 10-12시간 후에 BID 또는 QD 유지 투여 요법을 계속하며, 임의로 여기서 유지 투여 요법이 10-75 mg BID (임의로 10, 25, 50, 또는 75 mg BID) 또는 75-125 mg QD인 방법.
29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 화합물 I을 10-75 mg BID로, 임의로 10, 25, 50, 또는 75 mg BID로 투여받는 것인 방법.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 환자에서 1000 내지 8000 ng/mL의 화합물 I 혈장 농도를 발생시키는 것인 방법.
31. 제30항에 있어서, 용량이 <2000 ng/mL, 1000-4000 ng/mL, 2000-3500 ng/mL, 2000-4000 ng/mL, 또는 >3500 ng/mL의 화합물 I 혈장 농도를 발생시키는 것인 방법.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 우심실 심부전을 갖는 것인 방법.
33. 제32항에 있어서, 환자가 폐 고혈압 (즉, 폐동맥 고혈압)을 갖는 것인 방법.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 좌심실 심부전을 갖는 것인 방법.
35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 환자에서 좌심실 기능의 개선을 발생시키는 것인 방법.
36. 제35항에 있어서, 개선된 좌심실 기능이, 증가된 박출 계수; 증가된 분획 단축률; 증가된 일회박출량; 증가된 심박출량; 전체 종방향 또는 원주방향 스트레인의 개선; 및/또는 감소된 좌심실 수축기 말기 및/또는 확장기 말기 치수에 의해 나타난 바와 같은 개선된 심장 수축성인 방법.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 피크 VO₂에 의해 측정된 바와 같은 환자의 개선된 기능적 또는 운동 능력, 호흡곤란의 감소, NYHA 클래스의 개선, 6분 걷기 검사에서의 개선, 또는 가속도측정에 의해 결정된 바와 같은 활동의 개선을 발생시키는 것인 방법.
38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 환자에서 심혈관 병태를 개선하기 위한 추가 의약을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
39. 제38항에 있어서, 추가 의약이 베타 차단제, 이뇨제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제 (ARNI), sGC 활성화제 또는 조정제, 또는 항부정맥 의약인 방법.
40. 제39항에 있어서, 추가 의약이 ARNI 예컨대 사쿠비트릴/발사르탄 또는 SGLT2 억제제인 방법.
41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 두통을 경험하는 경우 환자에게 진통제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 환자를 NT-프로BNP 수준, 동빈맥, 심실 빈맥, 또는 심계항진에 대해 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
43. 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 형태의 화합물 I을 포함하는, 수축기 기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애를 치료하기 위한 키트이며, 여기서 각각의 정제 또는 캡슐은 5, 25, 50, 75, 또는 100 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서 키트는 로딩 용량의 정제 또는 캡슐을 임의로 포함하고,
    여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트.
44. 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 형태의 화합물 I을 포함하는, 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)을 치료하기 위한 키트이며, 여기서 각각의 정제 또는 캡슐은 5, 25, 50, 75, 또는 100 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서 키트는 로딩 용량의 정제 또는 캡슐을 임의로 포함하고,
    여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트.
45. 수축기 기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 I이며, 여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 화합물 I은 25-350 mg의 총 1일 양으로 경구 투여되는 것인 화합물 I.
46. 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 I이며, 여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 화합물 I은 25-350 mg의 총 1일 양으로 경구 투여되는 것인 화합물 I.
47. 수축기 기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 I의 용도이며, 여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 의약은 25-350 mg의 총 1일 양으로 화합물 I의 경구 투여를 위한 것인 용도.
48. 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 I의 용도이며, 여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 의약은 25-350 mg의 총 1일 양으로 화합물 I의 경구 투여를 위한 것인 용도.
49. 수축기 기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애를 치료하기 위한 화합물 I을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 조성물은 25-350 mg의 총 1일 양으로 화합물 I의 경구 투여를 위한 것인 제약 조성물.
50. 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)을 치료하기 위한 화합물 I을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 조성물은 25-350 mg의 총 1일 양으로 화합물 I의 경구 투여를 위한 것인 제약 조성물.
51. 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 형태의 화합물 I을 포함하는, 수축기 기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 수축기 기능장애를 치료하기 위한 의약이며, 여기서 각각의 정제 또는 캡슐은 5, 25, 50, 75, 또는 100 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서 의약은 로딩 용량의 정제 또는 캡슐을 임의로 포함하고,
    여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 의약.
52. 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 형태의 화합물 I을 포함하는, 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)의 치료를 필요로 하는 환자에서 감소된 박출 계수를 가진 심부전 (HFrEF)을 치료하기 위한 의약이며, 여기서 각각의 정제 또는 캡슐은 5, 25, 50, 75, 또는 100 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서 의약은 로딩 용량의 정제 또는 캡슐을 임의로 포함하고,
    여기서 화합물 I은 구조식 (I)을 갖는 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
    

    

    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 의약.
53. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 방법에 따른 것인 키트, 화합물 I, 용도, 제약 조성물 또는 의약.

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