KR20120112600A - ［４［４?（５?아미노메틸?２?플루오로?페닐）?피페리딘?１?일］?（１ｈ?피롤로?피리딘?일）?메탄온들 및 이들의 합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증성 질환의 치료 및 경감을 위한 화합물들 및 조성물들에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 트립타제 억제 활성을 갖는 화합물들 및 이의 중간체들, 이러한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들 및 예를 들면, 천식 및 노인성 황반 변성을 포함한 기타 염증성 질환들을 포함하나 이에 한정되지 않는, 트립타제 억제제의 투여에 의해 경감될 수 있는 병태 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체들을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

［４［４？（５？아미노메틸？２？플루오로？페닐）？피페리딘？１？일］？（１Ｈ？피롤로？피리딘？일）？메탄온들 및 이들의 합성{[4[4-(5-AMINOMETHYL-2-FLUORO-PHENYL)-PIPERIDIN-1-YL]-(1H-PYRROLO-PYRIDIN-YL)-METHANONES AND SYNTHESIS THEREOF}
트립타제 억제 활성을 갖는 신규하고 유용한 화합물들 및 이의 중간체들, 이러한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들, 및 예를 들면 천식 및 다른 염증성 질환들을 포함하나 이에 한정되지 않는, 트립타제 억제제의 투여에 의해 경감될 수 있는 병태 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체들을 치료하는 방법이 본 발명에 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
비만 세포 매개 염증성 병태들, 특히, 천식은 점점 커지는 공중 위생 관심사이다. 천식은 흔히, 만성 염증의 발병을 가져오는, 면역특이 알레르기항원들 및 일반화된 화학적 또는 물리적 자극 모두에 대한 기관 및 기관지의 과반응성의 진행성 발현을 특징으로 한다. IgE 수용체들을 함유하는 백혈구들, 특히 비만 세포들 및 호염기구들은, 기관지의 상피 및 하부 평활근 조직들에 존재한다. 이 백혈구들은 먼저 특정 흡입 항원들의 IgE 수용체들에 대한 결합에 의해 활성화된 다음에, 다수의 화학적 매개체들을 방출한다. 예를 들면, 비만 세포들의 탈과립화(degranulation)는 프로테오글리칸들, 퍼옥시다제, 아릴설파타제 B, 키마제, 및 트립타제의 방출을 가져오며, 이는 세기관지 수축을 일으킨다.
트립타제는 비만 세포 분비 과립들에 저장되며, 사람 비만 세포들의 주요한 분비 프로테아제이다. 트립타제는 혈관확장 및 기관지이완 신경펩타이드들의 분해(참조: Caughey, et al., J. Pharmacol . Exp . Ther., 1988, 244, pages 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol . Exp . Ther ., 1988, 248, pages 947-951; 및 Tam, et al., Am . J. Respir . Cell Mol . Biol ., 1990, 3, pages 27-32) 및 히스타민에 대한 기관지 반응성의 조절(참조: Sekizawa, et al., J. Clin. Invest ., 1989, 83, pages 175-179)을 포함하는, 다양한 생물학적 프로세스들에 관련되어 있다.
결과적으로, 트립타제 억제제들은, 항염증제로서(참조: K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development , 1999, 2(5), pages 463-474) 특히 만성 천식의 치료에(참조: M.Q. Zhang, H. Timrnerman, Mediators Inflarnm ., 1997, 112, pages 311-317) 유용할 수 있고, 또한 알레르기성 비염(참조: S. J. Wilson et al, Clin . Exp . Allergy, 1998, 28, pages 220-227), 염증성 장 질환(참조: S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, pages 1-13), 건선(참조: A. Naukkarinen et al, Arch . Dermatol . Res., 1993, 285, pages 341-346), 결막염(참조: A.A.Irani et al, J. Allergy Clin . Immunol ., 1990, 86, pages 34-40), 아토피성 피부염(참조: A. Jarvikallio et al, Br . J. Dermatol ., 1997, 136, pages 871-877), 류마티스성 관절염(참조: L.C Tetlow et al, Ann . Rheum . Dis., 1998, 54, pages 549-555), 골관절염(참조: M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74), 통풍성 관절염, 류마티스성 척추염 및 관절 연골 파괴 질환들의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다. 또한, 트립타제는 섬유아세포들에 대한 강력한 미토겐인 것으로 나타났으며, 이는 천식 및 간질성 폐 질환들의 폐 섬유증에 대한 이의 연관성을 시사한다(참조: Ruoss et al., J. Clin . Invest ., 1991, 88, pages 493-499). 따라서, 트립타제 억제제들은 섬유증 병태들(참조: J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin . Invest ., 1997, 99, pages 1313-1321), 예를 들면, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유종 및 비후성 반흔의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
더욱이, 트립타제 억제제들은 심근 경색, 뇌졸중, 협심증 및 죽상경화판 파열의 다른 예후들의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다(참조: M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, pages 115-122).
트립타제는 또한 프로스트로멜리신을 활성화시키고, 이는 다시 콜라게나제를 활성화시킴으로써 각각 연골 및 치주 결합 조직의 파괴를 일으키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 트립타제 억제제들은 관절염, 치주 질환, 당뇨병성 망막병증, 및 종양 성장의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다(참조: W.J. Beil et al, Exp . Hematol., 1998 26, pages 158-169). 또한, 트립타제 억제제들은, 아나필락시스(참조: L.B. Schwarz et al, J. Clin . Invest ., 1995, 96, pages 2702-2710), 다발성 경화증(참조: M. Steinhoff et al, Nat . Med . (N. Y.), 2000 , 6(2), pages 151-158), 소화성 궤양들 및 합포체성 바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있다.
미국 특허 제6,977,263호에는 트립타제 억제제로서 [(벤질아민)-피페리딘-1-일] (아릴 또는 헤테로아릴)메탄온을 포함하는 화합물들이 개시되어 있으며, 혈관확장 및 기관지이완 신경펩타이드들의 분해(참조: Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp . Ther ., 1988, 244, pages 133, 137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp . Ther ., 1988, 248, pages 947-951; 및 Tam, et al., Am . J. Respir. Cell Mol . Biol ., 1990, 3, pages 27-32) 및 히스타민에 대한 기관지 반응성의 조절(참조: Sekizawa, et al., J. Clin . Invest ., 1989, 83, pages 175-179)을 포함하는 다양한 생물학적 프로세스들에 관련된 트립타제에 기인하는 이러한 화합물들을 위한 잠재적인 용도들이 기술되어 있다.
미국 특허 제6,977,263호에는 더욱 구체적으로 화학식 A의 화합물들, 이들의 제조 및 트립타제의 억제에 의해 조절될 수 있는 질환 상태들을 치료하기 위한 용도가 개시되어 있다.
[화학식 A]
Figure pct00002
미국 특허 제6,977,263호에는 또한 화학식 A의 R1 이 아릴 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다는 것이 개시되어 있다. 미국 특허 제6,977,263호에 예시된 헤테로아릴 그룹들은 알킬피리딜, 알킬티에닐 및 인돌릴이다. 그러나, 이 특허는 화학식 A의 R1이 피롤로-피리딘-일 치환체일 수 있음을 교시하거나 암시하지 않는다. 본 발명자들은 본 명세서에 X 치환체들 중의 하나가 질소 (N)이고, 따라서 트립타제에 대한 예상치 못한 활성을 피롤로-피리딘-일 화합물들에 제공하는, 화학식 1의 화합물들을 개시한다.
따라서, 트립타제를 억제하는 이의 능력에 있어서, 특히 가치있는 약제학적 특성들을 갖는 신규하고 유용한 화합물이 필요하다. 이러한 화합물은 트립타제 억제제의 투여에 의해 경감될 수 있는 병태들, 예컨대, 비만 세포 매개 염증성 병태들, 염증, 그리고 혈관확장 및 기관지이완 신경펩타이드들의 분해와 관련된 질환들 또는 장애들을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용하여야 한다.
본 발명은 또한 환자의 황반 변성을 치료하거나 경감시키기 위한 방법에 관한 것이다.
황반 변성은 황반으로 불리우는 망막의 일부분이 악화되는 장애에 대한 총칭이다. 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD)은 가장 일반적인 형태의 황반 변성이다. 미국에서, AMD는 55세 이후의 사람들에서 실명의 주된 원인인 것으로 보고되어 왔다. 미국에서 천만 명이 넘는 사람들이 이 질환에 걸리는데, 이는 90세가 넘는 사람들의 23%를 포함한다(www.webmd.com/eye-health/macular-degeneration/macular-degeneration-overview).
환자들을 괴롭히는 황반 변성의 다양한 형태들이 있다. 이러한 황반 변성의 한 형태는 "건성" 황반 변성이다. 건성 황반 변성은 색소가 황반에 침착되는 장애의 초기 단계이다. 이 색소의 침착은 황반 조직들의 노화 또는 얇아짐에 기인한다. 이러한 색소 침착의 결과로서 중심 시력의 상실이 서서히 일어날 수 있다. 많은 경우, AMD는 건성 황반 변성으로 시작된다.
AMD의 다른 형태는 "습성" 황반 변성이다. 습성 황반 변성은 혈관들이 망막 아래에서 비정상적으로 성장하고 누출되기 시작하는 신생혈관 형태의 변성이다. 이러한 누출의 결과로서, 망막의 시세포들에 영구적인 손상이 일어나고, 이는 결국 시세포들을 사멸시키며, 이에 따라 맹점을 유발한다. 시력 상실이 경미할 수 있는 건성 황반 변성과는 달리, 습성 황반 변성에서 일어나는 시력 상실은 심각할 수 있다. 실제로, AMD 환자들의 단 10%만이 습성 황반 변성에 걸리지만, 현저한 시력 상실로 고생하는 AMD 환자들의 66%는 이러한 시력 상실의 직접적인 원인이 습성 황반 변성에 있을 수 있다고 보고되었다.
황반 변성의 원인이 알려져 있지 않기 때문에, 이러한 장애의 원인을 밝혀내는데 있어 제한적으로만 성공하였다. 또한, 황반 변성의 치료도 제한된 성공만을 거두었다. 현재까지, 건성 황반 변성에 대한 FDA의 승인을 받은 치료법은 없으며, 영양 중재(nutritional intervention)가 습성 황반 변성의 진행을 막기 위해 사용된다.
나아가, 본 발명의 방법에서는, 황반 변성에 걸린 환자에 대한 화합물의 투여가 환자의 면역 세포의 활성을 조절한다. 수많은 유형의 면역 세포들의 활성이 본 발명의 방법에서 조절될 수 있다. 이러한 면역 세포들의 예들은 자연 살해 세포 (NK 세포), 자연 살해 T 세포 (NKT 세포), 비만 세포, 수지상 세포, 그리고 호산구, 호염기구 및 호중구로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 과립구를 포함한다. 물론, 이 세포들의 조합의 활성도 또한 본 발명의 방법에서 조절될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 방법은 또한 맥락막 혈관신생을 치료하거나 경감시키기 위해 사용될 수 있으며, 이는 또한 환자의 습성 황반 변성을 치료하거나 경감시킨다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하여 AMD의 경감을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은, 아미노메틸-2-플루오로-페닐-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로-피리딘-일)-메탄온들 (화학식 I의 화합물들), 상기 화합물들 및/또는 상기 화합물의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물의 합성; 이를 필요로 하는 환자들의 치료 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00003
또한, 본 발명은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은, 트립타제를 포함하는 조성물에 화학식 I의 화합물을 도입시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 트립타제 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 치료학적 유효량의 특허청구범위 제1항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트립타제 억제제에 의한 경감을 필요로 하는 생리학적 병태를 앓고 있거나 상기 병태에 걸리기 쉬운 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
위에서 그리고 본 명세서와 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐 사용된 다음의 용어들은, 달리 명시하지 않는 한, 다음과 같은 의미들을 가지는 것으로 이해되어야 한다:
본 명세서에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"과 이의 동의적 표현들은, 앞에 설명된 화학식 I의 화합물을 포괄하기 위한 것이며, 이러한 표현은 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예컨대, 수화물을 포함한다. 마찬가지로, 이들 자체가 특허청구되든 안 되든, 중간체들에 대한 언급은, 상황이 그렇게 허용하는 경우에, 염들과 용매화물들을 포괄하기 위한 것이다. 명료하게 하기 위해, 상황이 그렇게 허용하는 특정한 경우들이 종종 명세서 상에 나타내지지만, 이러한 경우들은 단지 설명을 위한 것이며, 이들은 상황이 그렇게 허용하는 다른 경우들을 배제하고자 의도된 것이 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 확립된 병태의 치료 뿐 아니라 예방적 치료도 포함한다.
"환자"는 사람 또는 기타 포유동물을 의미한다.
"유효량"은 원하는 치료 효과를 얻는데 효과적인 화합물의 양을 기술하기 위한 것이다.
"전구약물"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자에게 투여하기에 적합하고, 생체 내에서 대사적 수단에 의해(예컨대, 가수분해에 의해) 본 발명의 화합물로 변환될 수 있는 화합물을 의미한다. 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 전구약물들에 대한 면밀한　논의가 제공되어 있다.
특정 양태들
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여함으로써 경감될 수 있는 생리학적 병태에 걸린 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 생리학적 병태들의 특정 양태들은 염증성 질환들, 예컨대, 관절 염증, 관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염, 및 다른 만성 염증성 관절 질환들을 포함하나 반드시 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 생리학적 병태들의 다른 양태들은, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), COPD 악화, 관절 연골 파괴, 눈 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환들, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 급성 황반 변성, 황반 변성, 습성 황반 변성, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비후성 반흔, 아토피성 피부염 및 건선과 같은 다양한 피부과 병태들, 심근 경색, 뇌졸중, 협심증 및 죽상경화판 파열의 다른 예후들 뿐 아니라 치주 질환, 당뇨병성 망막병증, 종양 성장, 아나필락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양 및 합포체성 바이러스 감염과 같은 생리학적 병태들을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 생리학적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 생리학적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, COPD를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 생리학적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, COPD 악화를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 생리학적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 비염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 생리학적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 관절 염증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 생리학적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 생리학적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 습성 황반 변성을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 생리학적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 황반 변성을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물; 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 항염증성 코르티코스테로이드 및 항염증제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 확장된다. 이러한 조성물에서, 화학식 I의 화합물과 제2 화합물은 치료 효과적 활성, 즉, 부가 효과 또는 상승 효과를 제공하는 양들로 존재한다. 이러한 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 특정 염증성 질환들 또는 장애들은 천식을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
더욱이, 본 발명은 화학식 I의 화합물 그리고 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 항염증성 코르티코스테로이드 및 항염증제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서, 화학식 I의 화합물과 제2 화합물은 치료 효과적 활성, 즉, 부가 효과 또는 상승 효과를 제공하는 양들로 존재한다. 본 발명의 이러한 방법에서, 본 발명의 화합물이 제2 화합물 보다 먼저 환자에게 투여될 수 있고, 제2 화합물이 본 발명의 화합물 보다 먼저 환자에게 투여될 수 있으며, 또는 본 발명의 화합물과 제2 화합물이 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 사용되는 아드레날린성 작용제들, 항콜린제들, 항염증성 코르티코스테로이드들 및 항염증제들의 특정 예들이 아래에 기술되어 있다.
약제학적 조성물
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 나타내며, 따라서 약제학적 조성물에 혼입되어, 특정 의학적 장애들을 앓고 있는 환자들의 치료에 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명은, 다른 측면에 따라, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다. 본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 바람직하게는 동물들에, 더욱 구체적으로는 사람들에 사용하기 위해 정부, 특히, 연방 정부 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다. 적합한 약제학적 담체들은 문헌(참조: E.W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences")에 기술되어 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물들은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제들 또는 부형제들을 사용하여, 통상적인 방법들에 따라 제조될 수 있다. 보조제들은 특히, 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 계면활성제, 무균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매들을 포함한다. 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 서방형 제형(sustained release formulations), 과립제, 산제, 수용액 또는 현탁액, 주사용 용액, 엘릭시르 또는 시럽제의 형태로 제공될 수 있고, 약제학적으로 허용되는 제제들을 얻기 위해 감미제, 방향제, 착색제, 또는 안정화제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제들을 함유할 수 있다. 비히클(vehicle)의 선택 및 비히클 내의 활성 물질의 함량은 일반적으로 활성 화합물의 용해도 및 화학적 특성들, 특정 투여 모드 및 약제학적 관행에서 준수될 규정들에 따라 결정된다. 예를 들면, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전호화 전분(pregelatinized starch), 비변성 전분, 규화된 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 덱스트레이트, 과당, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 이수화물, 무수 인산이칼슘, 황산칼슘과 같은 부형제들, 및 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 전호화 전분, 전분, 폴리에틸렌 글리콜들, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리카보필들, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제들, 및 나트륨 크로스칸넬로오스(croscannellose), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 알긴산들 및 특정 착규산염들(complex silicates)과 같은 붕해제들, 및 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화된 식물성 기름, 광유, 폴리에틸렌 글리콜들, 지방산들의 글리세릴 에스테르들, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제들, 및 이산화규소, 탈크, 전분과 같은 활택제들 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 에스테르들, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르들, 폴록사머(poloxamer), 폴리옥시에틸렌 에테르, 나트륨 도쿠세이트, 폴리에톡실화 피마자유, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 몇몇 적합한 습윤제가 정제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 캡슐제를 제조하기 위해, 위에 열거된 적합한 습윤제(들), 붕해제들, 활택제들, 윤활제들 등과 함께, 위에 기술된 결합제들을 포함시키거나 포함시키지 않고서, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 비변성 전분, 규화된 미세결정질 셀룰로오스와 같은 충전제들을 단독으로 또는 둘 이상의 충전제들의 혼합물로서 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액들을 사용하는 경우에, 이들은 유화제들 또는 현탁을 촉진하는 제제들을 함유할 수 있다.
희석제들, 예컨대, 수크로오스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이의 혼합물들이 또한 사용될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체들은 또한 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 오일들 및 무균수일 수 있다. 약제학적 조성물이 정맥 내로 투여되는 경우에는 물이 바람직한 담체이다. 식염수들 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액들이 또한, 특히 주사용 용액들을 위한, 액체 담체들로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제들은, 만니톨, 사람 혈청 알부민(HSA), 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크(chalk), 실리카겔, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 이 조성물들은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방형 제제 등의 형태를 취할 수 있다.
물론, 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에 대한 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 담체와 함께 치료학적 유효량의 활성 화합물을 함유할 것이다. 정맥 내 주사가 매우 효과적인 투여 형태이지만, 예를 들면, 주사에 의한, 또는 아래에 논의된, 경구, 비내 또는 비경구 투여에 의한, 다른 방식들도 사용될 수 있다.
치료 방법
화학식 I의 화합물은 문헌에 기술되고 아래에 기술된 시험들에 따른 트립타제 억제 활성을 가지며, 이러한 시험 결과들은 사람들과 다른 포유동물들에서의 약리학적 활성과 상관 관계가 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 트립타제 억제제의 투여에 의해 경감될 수 있는 병태를 앓고 있거나 이러한 병태에 걸리기 쉬운 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은, 염증성 질환, 예를 들면, 관절염, 류마티스성 관절염 및 다른 관절염 병태, 예컨대, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염 또는 다른 만성 염증성 관절 질환을 포함하는 관절 염증, 또는 관절 연골 파괴의 질환들, 눈 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환들, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비후성 반흔, 다양한 피부과 병태들, 예를 들면, 아토피성 피부염 및 건선, 심근 경색, 뇌졸중, 협심증 또는 죽상경화판 파열의 다른 예후들, 그리고 치주 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 급성 황반 변성, 습성 황반 변성, 종양 성장, 아나필락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양, 또는 합포체성 바이러스 감염의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 특성에 의하면, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트립타제 억제제의 투여에 의해 경감될 수 있는 병태들, 예컨대, 위에 기술된 병태들을 앓고 있거나 이러한 병태들에 걸리기 쉬운 사람 또는 동물 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
병용 요법
상술한 바와 같이, 치료 중인 질환에 따라, 다른 약제학적 활성제들이 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있다. 예를 들면, 천식의 치료 시에, 베타-아드레날린성 작용제들, 예컨대, 알부테롤, 터부탈린, 포모테롤, 페노테롤 또는 프레날린이, 항콜린제들, 예컨대, 이프라트로피움 브로마이드, 항염증성 코르티코스테로이드들, 예컨대, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루니솔리드 또는 덱사메타손 및 항염증제들, 예컨대, 나트륨 크로모글리케이트 및 네도크로밀 나트륨과 마찬가지로, 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물; 및 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 항염증성 코르티코스테로이드, 및 항염증제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 확장된다. 이 약제학적 조성물에 사용되는 특정 약제학적 담체들이 본 명세서에 기술되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물; 및 베타 아드레날린성 작용제, 항콜린제, 항염증성 코르티코스테로이드 및 항염증제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법으로 확장된다. 이러한 병용 방법에서는, 본 발명의 화합물이 제2 화합물의 투여 전에 투여될 수 있으며, 본 발명의 화합물이 제2 화합물의 투여 후에 투여될 수 있고, 또는 본 발명의 화합물과 제2 화합물이 동시에 투여될 수 있다.
전달 방식
본 발명에 의하면, 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 환자에게 비경구적으로, 경점막으로, 예를 들면, 경구적으로, 비내로, 안구 내로, 폐로, 또는 직장으로, 또는 경피적으로 도입될 수 있다.
경구적 전달
본 발명에 사용하고자 하는 것은, 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) at Chapter 89]에 일반적으로 기술되어 있는, 경구용 고체 투여형이다. 고체 투여형들은 정제, 캡슐제, 환제, 구내정 또는 함당정제, 카세제 또는 환약(pellet)을 포함한다. 또한, 리포좀성 또는 프로테이노이드 캡슐화가 본 발명의 조성물들을 (예를 들면, 미국 특허 제4,925,673호에 보고된 프로테이노이드 미소구체(microspheres)로서) 제형화하기 위해 사용될 수 있다. 리포좀성 캡슐화가 사용될 수 있으며, 리포좀들이 다양한 폴리머들에 의해 유도될 수 있다(예를 들면, 미국 특허 제5,013,556호). 치료를 위한 가능한 고체 투여형들에 대한 설명은 본 명세서에 참조로 인용된 문헌(참조: Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G.S. Banker and C.T. Rhodes Chapter 10, 1979)에 제시되어 있다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물, 위 환경으로부터의 보호 및 장 내에서 생물학적 활성 물질, 즉, 본 발명의 화합물의 방출을 가능케 하는 불활성 성분들을 포함할 것이다.
또한 특별히 고려되는 것은 본 발명의 화합물의 경구용 투여형들이다. 이러한 화합물은 경구적 전달이 더 효과적이도록 화학적으로 변형될 수 있다. 일반적으로, 고려되는 화학적 변형은 (a) 단백질 분해의 억제; 및 (b) 위 또는 장으로부터 혈류 내로의 흡수를 가능케 하는 적어도 하나의 모이어티를 성분 분자 그 자체에 부착하는 것이다. 또한 바람직한 것은, 본 발명의 화합물의 전반적인 안정성의 증가 및 체내에서의 순환 시간의 증가이다. 이러한 모이어티들의 예들은: 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 코폴리머들, 카복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다(참조: Abuchowski and Davis, 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189). 사용될 수 있는 다른 폴리머들은 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소케인이다. 위에 명시된 약제학적 용도에 바람직한 것은, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티들이다.
본 발명의 화합물에 있어서, 방출 위치는 위, 소장(십이지장, 공장, 또는 회장), 또는 대장일 수 있다. 당업자는 위에서는 용해되지 않지만 십이지장에서 또는 장 내의 다른 곳에서 물질을 방출할 수 있는 제형들을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 방출은 본 발명의 화합물을 보호함으로써, 또는 위 환경을 벗어나, 장과 같은 곳에서 화합물을 방출시킴으로써 위 환경의 유해한 영향들을 피할 것이다.
완전한 위 저항성을 보장하기 위해 적어도 pH 5.0까지 불침투성인 코팅이 필수적이다. 장용 코팅제로서 사용되는 더욱 일반적인 불활성 성분들의 예들은, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 유드라짓(Eudragit) L30D, 아쿠아테릭(Aquateric), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 유드라짓 L, 유드라짓 S, 및 쉘락(shellac)이다. 이 코팅제들은 혼합 필름으로서 사용될 수 있다.
코팅제 또는 코팅제들의 혼합물은 또한 위로부터 보호하기 위한 것이 아닌 정제들에도 사용될 수 있다. 이는 당 코팅제들, 또는 정제를 삼키기 쉽게 만드는 코팅제들을 포함할 수 있다. 캡슐제들은 건식 치료제, 즉, 산제의 전달을 위한 (젤라틴과 같은) 경질 외피로 이루어질 수 있고; 액체 형태의 경우에는, 연질 젤라틴 외피가 사용될 수 있다. 카세제들의 외피 물질은 농후 전분(thick starch) 또는 다른 식용 페이퍼일 수 있다. 환제, 함당정제, 성형 정제 또는 산약 정제(tablet triturates)의 경우에, 습식 매싱 기술(moist massing techniques)이 사용될 수 있다.
치료제는 약 1mm의 입자 크기를 갖는 과립제 또는 환약 형태의 미세한 다중-미립자들로서 제형에 포함될 수 있다. 캡슐제 투여를 위한 물질의 제형은 또한 산제, 가볍게 압축된 플러그(lightly compressed plugs) 또는 정제일 수도 있다. 치료제는 압축에 의해 제조될 수 있다.
착색제들과 방향제들이 모두 포함될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 (예를 들면, 리포좀 또는 미소구체 캡슐화에 의해) 제형화된 다음에, 더 나아가 착색제들과 방향제들을 함유한 냉장 음료와 같은 식용 제품 내에 함유될 수 있다.
불활성 물질을 사용하여 치료제의 용적을 증가시키거나 희석시킬 수 있다. 이 희석제들은 탄수화물들, 특히, 만니톨, 알파-락토오스, 무수 락토오스, 셀룰로오스, 수크로오스, 변성 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함하는 특정 무기 염들이 또한 충전제로서 사용될 수 있다. 몇몇 상업적으로 구입가능한 희석제들은 패스트-플로(Fast-Flo), 엠덱스(Emdex), STA-Rx 1500, 엠컴프레스(Emcompress) 및 아비셀(Avicell)이다.
붕해제들은 치료제를 고체 투여형으로 제형화하는데 포함될 수 있다. 붕해제로서 사용되는 물질들은 전분계 상업용 붕해제, 엑스플로탑(Explotab) 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한 전분을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 앰버라이트(Amberlite), 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 울트라마일로펙틴, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 오렌지 필, 산 카복시메틸 셀룰로오스, 천연 스폰지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 다른 형태의 붕해제들은 불용성 양이온 교환 수지들이다. 분말화된 고무(powdered gum)가 붕해제로서 그리고 결합제로서 사용될 수 있으며, 이들은 한천, 카라야(Karaya) 또는 트라가칸트와 같은 분말화된 고무들을 포함할 수 있다. 알긴산 및 이의 나트륨 염이 또한 붕해제로서 유용하다.
결합제들은 치료제를 함께 결합시켜서 경질 정제를 만들기 위해 사용될 수 있으며, 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴과 같은 천연물들로부터의 물질들을 포함한다. 그 밖의 것들은 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC) 및 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)가 둘다 치료제를 과립화시키기 위해 알코올성 용액들에서 사용될 수 있다.
제형화 공정 중에 점착을 방지하기 위해 항마찰제(anti-frictional agent)가 치료제의 제형에 포함될 수 있다. 윤활제들은 치료제와 다이 벽(die wall) 사이의 층으로서 사용될 수 있으며, 이들은 이의 마그네슘 및 칼슘 염들을 포함하는 스테아르산, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 액체 파라핀, 식물성 기름들 및 왁스들을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 다양한 분자량들의 폴리에틸렌 글리콜, 카보왁스(Carbowax) 4000 및 6000과 같은 가용성 윤활제들이 또한 사용될 수 있다.
제형화 중에 약물의 유동 특성들을 개선시킬 수 있고 압축 중의 재배열을 도와줄 수 있는 활택제들이 첨가될 수 있다. 활택제들은 전분, 탈크, 발열성 실리카 및 수화된 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
수성 환경에 대한 치료제의 용해를 돕기 위해 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제들은 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 디옥틸 나트륨 설포네이트와 같은 음이온성 세제들을 포함할 수 있다. 양이온성 세제들이 사용될 수 있고, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토뮴 클로라이드를 포함할 수 있다. 계면활성제로서 제형에 포함될 수 있는 잠재적인 비이온성 세제들의 리스트는 라우로마크로골(lauromacrogol) 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로오스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스이다. 이 계면활성제들은 본 발명의 화합물의 제형 내에 단독으로 또는 다양한 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 흡수를 잠재적으로 증가시키는 첨가제들은, 예를 들면, 지방산들인 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산이다. 제어 방출형 경구용 제형이 바람직할 수 있다. 약물은 확산 또는 침출 메커니즘들에 의한 방출을 가능케 하는, 고무와 같은 불활성 매트릭스 내로 혼입될 수 있다. 서서히 변성하는 매트릭스들이 또한 제형 내에 혼입될 수 있다. 몇몇 장용 코팅제들이 또한 지연 방출 효과를 갖는다.
이 치료제의 제어 방출의 또 다른 형태는 오로스(Oros) 치료 시스템(Alza Corp.)을 토대로 하는 방법에 의하는데, 즉, 물은 들어가게 하고 약물은 삼투 효과로 인해서 단일의 작은 구멍을 통해서 밀어내는 반투과성 막 내에 약물이 봉입되는 것이다.
다른 코팅제들이 제형을 위해 사용될 수 있다. 이들은 코팅 팬에서 도포될 수 있는 다양한 당류를 포함한다. 치료제는 또한 필름-코팅 정제로 주어질 수 있으며, 이 경우에 사용되는 물질들은 2개의 그룹들로 나누어진다. 첫 번째 그룹은 비장용(non-enteric) 물질들이며, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시-메틸 셀룰로오스, 프로비돈 및 폴리에틸렌 글리콜들을 포함한다. 두 번째 그룹은 일반적으로 프탈산의 에스테르들인 장용 물질들로 이루어진다.
물질들의 혼합물이 최적의 필름 코팅을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 필름 코팅은 팬 코팅기(pan-coater)에서 또는 유동층(fluidized bed) 내에서 또는 압축 코팅에 의해 수행될 수 있다.
폐 전달
본 발명에서 또한 고려되는 것은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 약제학적 조성물로 폐 전달하는 것이다. 화합물은 흡입하는 동안에 포유동물의 폐로 전달되고, 폐 상피 표면(lung epithelial lining)을 가로질러 혈류로 간다. 이에 대한 다른 보고들은 문헌(참조: Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63: 135-144 (류프롤라이드 아세테이트); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl. 5): 143-146 (엔도텔린-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. III, pp. 206-212 (al-안티트립신); Smith et al., 1989, J.Clin. Invest. 84: 1145- 1146 (a-1-프로테이나제); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery 11, Keystone, Colorado, March (재조합 사람 성장 호르몬); Debs et al., 1988, J. Imrnunol. 140:3482-3488 (인터페론-y 및 종양 괴사 인자 알파)) 및 플라츠 (Platz) 등의 미국 특허 제5,284,656 호(과립구 콜로니 자극 인자)를 포함한다. 전신적인 효과를 위한 약물들의 폐 전달을 위한 방법 및 조성물은, 1995년 9월 19일자로 발행된 웡(Wong) 등의 미국 특허 제5,451,569호에 기술되어 있다.
본 발명의 실시에 사용하기 위해 고려되는 것은, 당업자들에게 잘 알려져 있는, 네블라이저(nebulizers), 정량 흡입기(metered dose inhaler), 및 분말 흡입기를 포함하나 이에 한정되지 않는, 치료제들의 폐 전달을 위해 설계된 광범위한 기계 장치들이다.
본 발명의 실시에 적합한 상업적으로 구입가능한 장치들의 몇몇 특정 예들은 단지 몇 개만 언급하면, 미주리주, 세인트루이스에 소재하는 Wallinckrodt, Inc.에 의해 제조된 울트라벤트 네블라이저(Ultravent nebulizer); 콜로라도주, 엥글우드에 소재하는 Marquest Medical Products에 의해 제조된 아콘 I1 네블라이저(Acorn I1 nebulizer); 노스 캐롤라이나주,　리서치 트라이앵글 파크에 소재하는 Glaxo Inc.에 의해 제조된 벤톨린(Ventolin) 정량 흡입기; 및 메사추세츠주, 베드퍼드에 소재하는 Fisons Corp.에 의해 제조된 스핀할러(Spinhaler) 분말 흡입기이다. 모든 이러한 장치들은 본 발명의 화합물의 분배에 적합한 제형들의 사용을 필요로 한다. 일반적으로, 각 제형은 사용된 장치의 종류에 대해 특이적이며, 치료에 유용한 통상적인 희석제들, 보조제들 및/또는 담체들에 더하여 적절한 추진제 물질의 사용을 수반할 수 있다. 또한, 리포좀들, 마이크로캡슐들 또는 미소구체들, 포접　복합체들(inclusion complexes), 또는 다른 종류의 담체들의 사용이 고려된다. 본 발명의 화학적으로 변형된 화합물이 또한 화학적 변형의 종류 또는 사용된 장치의 종류에 따라 다양한 제형들로 제조될 수 있다.
제트 네블라이저 또는 초음파 네블라이저에 의해 사용하기에 적합한 제형들은 일반적으로 용액의 mL 당 약 0.1 내지 25mg의 화합물의 농도로 물에 용해된 본 발명의 화합물을 포함할 것이다. 제형은 또한 (예를 들면, 삼투압의 조절 및 안정화를 위해) 완충제 및 단당류를 포함할 수 있다. 네블라이저 제형은 또한 에어로졸 형성 시에 용액의 분무(atomization)에 의해 야기되는 화합물의 표면 유도 응집을 감소시키거나 방지하기 위해 계면활성제를 함유할 수 있다.
정량 흡입기 장치에 의해 사용하기 위한 제형들은 일반적으로 계면활성제의 도움으로 추진제 내에 현탁된 본 발명의 화합물을 함유하는 미분된 분말을 포함할 것이다. 추진제는, 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 또는 탄화수소, 예컨대, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올, 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 또는 이들의 배합물들과 같은 이 목적을 위해 사용되는 임의의 통상적인 물질일 수 있다. 적합한 계면활성제들은 소르비탄 트리올리에이트 및 대두 레시틴을 포함한다. 올레산은 또한 계면활성제로서 유용할 수 있다.
분말 흡입기 장치로부터 분배되기 위한 제형들은, 본 발명의 화합물을 함유하는 미분된 건조 분말을 포함할 것이며, 또한 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 또는 만니톨과 같은 팽화제(bulking agent)를 장치로부터 분말의 분산을 용이하게 하는 양으로, 예를 들면, 제형의 50 내지 90 중량%의 양으로, 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 말단 폐(distal lung)까지 가장 효과적인 전달을 위해, 가장 유리하게는 10mm (또는 미크론) 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5mm의 평균 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 제조되어야 한다.
비내 전달
본 발명의 화합물의 비내 전달이 또한 고려된다. 비내 전달은, 폐 내에 치료제가 침착될 필요 없이, 코에 치료제를 투여한 후에 화합물이 직접 혈류로 가게 한다. 비내 전달을 위한 제형들은 덱스트란 또는 사이클로덱스트란을 함유하는 것들을 포함한다.
안구 내 전달
본 발명의 화합물의 안구 내 전달이 또한 고려된다. 약물의 안구 내 투여를 위한 수많은 다양한 방법들이 당해 분야에 공지되어 있다. 안구 내 전달은 치료제를 경구 투여할 필요 없이, 눈에 치료제를 투여한 후에 화합물이 직접 안구 내액으로 가게 한다. 안구 내 전달을 위한 제형들은 수성 또는 비수성 매질 내의 용액들 또는 현탁액들을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
경피적 전달
예를 들면, 경피 패치(transdermal patch)에 의한, 약물의 경피적 투여를 위한 수많은 다양한 방법들이 당해 분야에 공지되어 있다. 경피적 투여 방법들이 본 발명에 사용된다. 경피 패치들은, 예를 들면, 이들 각각의 개시가 본 명세서에 이의 전문이 참조로 인용되는, 1995년 4월 18일자로 발행된 롤랜도(Rolando) 등의 미국 특허 제5,407,713호; 1994년 10월 4일자로 발행된 팰런(Fallon) 등의 미국 특허 제5,352,456호; 1994년 8월 9일자로 발행된 디안젤로 (D'Angelo) 등의 미국 특허 제5,332,213호; 1994년 8월 9일자로 발행된 시발리스(Sibalis)의 미국 특허 제5,336,168호; 1994년 3월 1일자로 발행된 파라디히(Farhadieh) 등의 미국 특허 제5,290,561호; 1993년 10월 19일자로 발행된 터커(Tucker) 등의 미국 특허 제5,254,346호; 1992년 11월 17일자로 발행된 버거(Berger) 등의 미국 특허 제5,164,189호; 1992년 11월 17일자로 발행된 시발리스의 미국 특허 제5,163,899호; 둘다 1992년 2월 18일자로 발행된 시발리스의 미국 특허 제5,088,977호 및 제5,087,240호; 1991년 4월 16일자로 발행된 베네케(Benecke) 등의 미국 특허 제5,008,110호 및 1990년 5월 1일자로 발행된 시발리스의 미국 특허 제4,921,475호에 기술되어 있다.
경피적 경로의 투여가, 예를 들면, 이들 각각의 개시가 본 명세서에 이의 전문이 참조로 인용되는, (상기) 미국 특허 제5,164,189호, (상기) 미국 특허 제5,008,110호, 및 1989년 11월 7일자로 발행된 아루가(Aruga) 등의 미국 특허 제4,879,119호에 기술된 증진제들과 같은, 피부 침투 증진제의 사용에 의해 증진될 수 있음을 쉽게 알 수 있다.
국소적 투여
국소적 투여를 위해, 본 발명의 화합물들을 함유하는 겔(물 또는 알코올 기재), 크림 또는 연고가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 경피 장벽을 통한 화합물의 제어 방출을 가능케 할, 패치에 적용하기 위한 겔 또는 매트릭스 기재에 혼입될 수 있다.
직장 투여
직장 투여를 위한 고체 조성물들은 공지된 방법들에 따라 제형화되고 본 발명의 화합물을 함유하는 좌제들을 포함한다.
투여량
본 발명의 조성물에서 활성 성분의 백분율은 변화될 수 있는데, 적합한 투여량이 얻어지도록 비율을 구성하는 것이 필요하다. 몇 가지 단위 투여형들이 거의 동시에 투여될 수 있음은 명백하다. 사용되는 용량은 의사가 결정할 것이며, 이는 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간 및 환자의 상태에 좌우된다. 성인의 경우에, 용량들은 일반적으로 흡입에 의해서는 1일 체중 kg당 약 0.001 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5mg이고, 경구 투여에 의해서는 1일 체중 kg당 약 0.01 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 70mg, 더욱 구체적으로는 0.5 내지 10mg 이며, 정맥 내 투여에 의해서는 1일 체중 kg당 약 0.001 내지 약 10mg, 바람직하게는 0.01 내지 1mg 이다. 각각의 특정한 경우에, 용량들은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 의약 제품의 효능에 영향을 줄 수 있는 다른 특성들과 같은, 치료 받을 환자에 특유한 요인들에 따라 결정될 것이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 몇몇 환자들은 더 높거나 더 낮은 용량에 대해 신속히 반응할 수 있으며, 훨씬 더 약한 유지 용량들이 적합한 것으로 밝혀질 수 있다. 다른 환자들의 경우에, 각 특정 환자의 생리학적 필요 조건들에 따라 1일 1 내지 4 회 용량들의 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성물은 1일 1 내지 4회 경구적으로 투여될 수 있다. 물론, 몇몇 환자들의 경우에, 1일 1 또는 2 회 용량들보다 많지 않게 처방하는 것이 필요할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여가 효과적인 치료 요법이 되는 환자는 바람직하게는 사람이지만, 어떤 동물이라도 될 수 있음은 물론이다. 따라서, 당업자가 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법들 및 약제학적 조성물들은, 구체적으로, 포유동물, 그리고 고양이 또는 개 대상체들와 같은 가축들, 소, 말, 염소, 양 및 돼지 대상체들과 같은 농장 동물들, (야생에 있든 또는 동물원에 있든) 야생 동물들, 생쥐, 쥐, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 연구용 동물들, 닭, 칠면조, 명금 등과 같은 조류를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 동물에게, 즉, 수의과적 의료 용도로 투여하기에 특히 적합하다.
예비적 상세설명
화학식 I의 화합물은 이전에 사용되거나 예를 들면, 문헌(참조: R.C.Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989)에 기술된 방법들을 의미하는, 공지된 방법들을 적용하거나 응용함으로써 또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
아래에 기술된 반응들에서, 반응성 관능 그룹들, 예컨대, 아미노 그룹들을, 반응에 대한 이들의 바람직하지 않은 참여를 피하기 위해 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호 그룹들을 표준 관행, 예를 들면, 문헌(참조: T.W. Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991)에 따라 사용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 하기 실시예 1 내지 20을 통해 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 이의 제조가 수렴형 합성(convergent synthesis)으로 이루어지는 비키랄(achiral) 화합물이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 다음의 약어들과 정의들은, 달리 명시하지 않는 한, 다음의 의미들을 갖는 것으로 이해되어야 한다:
약어들의 리스트
APCI 대기압 화학적 이온화
BOC 3급-부틸 디카보네이트
BOC 무수물 디-3급-부틸 디카보닐디카보닐 무수물
t-Bu 3급-부틸
t-BuOH 3급-부탄올
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD3OD 중수소화 메탄올
DCM 디클로로메탄, CH2Cl2 또는 메틸렌클로라이드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DMSO-d 6 디메틸-d6 설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
eq 당량(들)
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
H2 수소
L 리터
LC/MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
M 몰(molar)
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MHz 메가헤르츠
min 분
OMe 메톡사이드
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaI 요오드화나트륨
NaOMe 나트륨 메톡사이드
Na2SO4 황산나트륨
n-BuOAc n-부틸 아세테이트
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐
Pd(PPh3)2Cl2 비스트리페닐포스핀 팔라듐(II) 디클로라이드
PdCl2dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센
팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(dtbpf)Cl2 (1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센
팔라듐 디클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
P(Cy)3 트리사이클로헥실포스핀
t-Bu3P 트리-t-부틸포스핀
PPh3 트리페닐포스핀
PrOH 프로판올
i-PrOH 이소-프로판올
Pt/C 탄소상 백금
t-BuOK 칼륨 3급-부톡사이드
rt 실온
Rt 체류 시간
sat 포화된
SiO2 실리카
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
용어
제조의 상세설명
반응식 1에 따라 화합물 I을 제조하기 위한 출발 물질들은 상업적으로 구입 가능하다.
실시예 1
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00004
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00005
실온에서 플라스크에 NaHCO3 (126g, 1.5mol), 3-브로모-4-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(12, 120g, 0.5mol) 및 피리딘-4-보론산(13, 67.6g, 0.55mmol) 및 이소프로필 알코올(750mL) 및 물(375mL)을 넣는다. 현탁액을 10 ℃에서 1.0시간 동안 N2로 탈기시킨다. 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(PdCl2dppf-CH2Cl2, 16.4g, 20mmol)을 첨가한다. 내부 온도가 80℃에 도달할 때까지 일부를 증류시키면서, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 10시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료된 후에(HPLC 분석), 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 2 N HCl (750 mL)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반시킨다. 용액을 CH2Cl2 (750mL 및 500mL)로 세척한다. 수성 상에 50% 수성 NaOH (100mL)를 넣어 pH >13으로 조절한다. n-BuOAc (2.0L)를 첨가한 후에, 활성탄(50g)을 유기 층에 첨가한다. 이 혼합물을 셀라이트(celite) 패드(50g)를 통해 여과한다. 공비 증류를 수행한다. 추가의 n-BuOAc (1.0L)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 5℃에서 이 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(157g, 0.6mol)을 천천히 첨가한다. 반응이 완료된 후에(HPLC 분석), 반응 혼합물을 수성 10% Na2CO3 (1.0 L)으로 세척한다. 10 ℃에서 조 유기층에 이소프로판올 (120 mL) 중의 5-6 N HCl의 용액을 도입시킨다. 그 다음에 추가의 n-BuOAc (1.0 L)를 첨가하고, 현탁액을 실온에 밤새 방치한다. 생성된 고형물을 10℃에서 여과하고, 50℃의 오븐에서 건조시켜서 원하는 생성물(124g, 75%)을 백색 고형물로서 수득한다: mp = 220 ℃. C14H10F4N2O-HCl 에 대한 분석 계산치: C, 50.24; H, 3.31; N, 8.37. 실측치: C, 50.16; H, 3.08; N, 8.38.
Figure pct00006

B. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00007
실온에서 파르 플라스크에 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(123g, 0.37mol) 및 MeOH(740mL)를 넣는다. 그 다음에, 5% Pt/C (36.9g, 30 w/w%)를 첨가한다. 파르 수소화 시스템(Parr hydrogenation system) 내에 반응 플라스크를 넣고, H2를 50-60 psi 로 충전한다. 압력이 정상 상태에 도달할 때까지 H2를 충전시키면서, 혼합물을 > 48시간 동안 흔들어준다(주간에 2-3시간마다 H2를 50-60 psi로 재충전하였고, 하룻밤이 지난 후에는 추가의 재충전 없이 10-20 psi가 관찰됨). HPLC 분석이 반응 완료를 나타내면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여과액을 n-BuOAc (1.25L)를 첨가하면서 40-50℃에서 증류시킨다. MeOH의 증류가 완료된 후에, 추가의 n-BuOAc (1L)를 첨가한다. 생성된 현탁액을 밤새 실온으로 냉각시킨다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 여과하고, 50℃의 오븐에서 건조시켜서 112g (89%)의 원하는 생성물을 백색 고형물로서 수득한다: mp = 134 ℃. C14H10F4N2O-HCl 에 대한 분석 계산치: C, 50.24; H, 3.31; N, 8.37. 실측치: C, 50.16; H, 3.08; N, 8.38.
Figure pct00008

C. 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드
Figure pct00009
묽은 CH2Cl2 (50mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(0.43g, 2.59mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예1B, 0.88g, 2.59mmol), 및 EDCI (0.88g, 3.11mmol)의 현탁액에 Et3N (0.865mL, 6.22mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 100% EtOAc로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 0.95g (82%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00010

D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00011
30 ml MeOH 및 H2O (12mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드 (0.78g, 1.74mmol)의 용액에 K2CO3 (2.4g, 17.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시키고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 4.0 N HCl/디옥산(10mL, 40.0mmol)에 용해시키고, 10분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, Et2O (20mL)를 첨가한다. 고형 침전물이 형성되며, 에테르성 용액을 따라낸다. 고형물을 추가의 Et2O로 세척한 다음에, 여과에 의해 분리하여 0.31g (46%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00012

실시예 2
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00013
A.1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00014
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 (20g, 123mmol), H2SO4 (20mL) 및 EtOH의 용액을 가열하여 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (2X), H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 14g (60%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00015

B. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00016
Ar 하에서 DMF (10mL) 중의 NaH (0.51g, 12.63mmol)의 현탁액에 DMF (9mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(2g, 10.53mmol)의 현탁액을 첨가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 2-메톡시에틸 브로마이드(1.1mL, 11.8mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리한다. 10% EtOAc로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 1.27g (49%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00017

C. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산
Figure pct00018
1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(1g, 4.03mmol), EtOH (30mL), THF (10mL) 및 1N NaOH 용액(16mL)을 1시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl 에 의해 pH=3 으로 산성화시키고, EtOAc (3X)로 추출한다. 유기 분획물들을 합쳐서, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 0.73g(83%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00019

D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00020
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00021

E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00022
표제 화합물은 1,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00023

실시예 3
[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온 디하이드로하이드로클로라이드
Figure pct00024
A. 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
Figure pct00025
아세토니트릴(300mL) 중의 4-피페리돈 일수화물 하이드로클로라이드 (25g, 88.22mmol), 2-트리메틸실릴에틸 p-니트로페닐카보네이트(50mL, 359.70mmol), 트리에틸아민(50mL, 345.00mmol) 및 DMAP (10.78g, 88.24mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가온한 다음에, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 디클로로메탄(300mL)으로 희석시키고, 유기 상에서 황색 색상이 모두 제거될 때까지 1 M HCl (3 X 100mL) 및 1 M NaOH (4 X 100mL)로 세척한다. 그 다음에 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기 상을 진공 중에서 농축시켜서 19.35g (90%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
Figure pct00026

B. 4-(3-시아노페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
Figure pct00027
-70℃의 테트라하이드로푸란(50 mL)을 담고 있는 플라스크에 1M 리튬 헥사메틸디실라지드 (60mL, 60mmol)를 한 방울씩 첨가한다. 그 다음에 내부 온도를 -65℃와 -70℃ 사이로 유지하면서 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (13.3g, 55mol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 20분 동안에 걸쳐 첨가한다. 용액을 -70℃에서 45분 동안 교반시킨 다음에 THF (75mL) 중의 페닐트리플루오로메탄 설폰아미드 (19.65g, 55mmol)의 용액을 20분 동안에 걸쳐 한 방울씩 첨가한다. 용액을 0℃로 가온하고, 3시간 동안 교반시킨다. 그 다음에 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물인, 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸-실라닐-에틸 에스테르를 추가의 정제 없이 사용한다.
4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸-실라닐-에틸 에스테르(20.65g, 55mmol) 아세토니트릴 (300mL)의 용액에 3-시아노페닐보론산 (8.9g, 60.6mmol) 그리고 그 다음에 2 M 탄산나트륨 (82.5mL 165mmol), 염화리튬 (6.98g, 165mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (3.18g, 2.8mmol)을 첨가한다. 혼합물을 90분 동안 환류하에 가온한 다음에 실온으로 냉각시키고 여과한다. 여과액을 농축시키고, 2 M Na2CO3 (300mL)로 희석시킨 다음에 3X 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척한 다음에 분리하고 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 진공 중에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 (헵탄:EtOAc:DCM = 5:1:1 로 용리되는) SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 10.46g (58%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00028

C. 4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
Figure pct00029
에탄올 (250mL) 중의 10% Pd/C (5g, 습식)의 슬러리에 진한 HCl (2.9mL, 34.8mmol) 및 4-(3-시아노페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르(10.4g)를 첨가한다. 혼합물을 50 psi에서 4시간 동안 수소화시킨다. 그 다음에 혼합물을 셀라이트 케이크 상에서 여과하고, 이 케이크를 과량의 에탄올로 세척한다. 그 다음에 여과액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O/펜탄으로 분쇄(trituration)하고, 여과하여 7.1g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00030

D. 4-[3-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
Figure pct00031
디클로로메탄(150mL) 및 포화 NaHCO3 (50mL) 중의 4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르(11.1g, 29.93mmol)의 용액에 Boc-무수물(6.54g, 29.96mmoL)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 그 다음에 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척한다. 그 다음에 유기 상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중에서 농축시켜서 13.41g (100%)의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
Figure pct00032

E. (3-피페리딘-4-일-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00033
4-(3-3급-부톡시카보닐아미노메틸페닐)-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (13.41g, 30.9mmol) 테트라하이드로푸란 (200mL)의 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (1M THF 용액, 34mL, 34mmol)를 첨가한다. 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가온한 다음에 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시킨다. 반응을 완료시키기 위해 혼합물을 추가적으로 3시간 동안 50℃로 가열한다. 그 다음에 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 1 M HCl 로 희석시키고, Et2O로 추출한다. 수성 상을 1N NaOH로 염기성으로 만들고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 상들을 합치고, 염수로 세척하고, 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 8.3g (93%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
Figure pct00034

F. (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00035
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 및 (3-피페리딘-4-일-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00036

G. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00037
3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.33g, 0.66mmol) 및 4.0 N HCl/디옥산 (8mL, 32mmol)을 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, Et2O (2 0mL)를 첨가한다. 고형 침전물이 형성되며, 에테르성 용액을 따라낸다. 고형물을 추가의 Et2O로 세척한 다음에 여과에 의해 분리하여 0.28g (98%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00038

실시예 4
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-메탄온 하이드로클로라이드
Figure pct00039
A. 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00040
아르곤 하에 0℃에서 MeOH 중의 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카브알데히드 (3.24g, 22.19mmol)의 용액에 나트륨 시아나이드 (5.44g, 111mmol) 및 이산화망간 (9.65g, 111mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시킨 후에 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (500mL)로 희석시킨다. 유기 층을 물(2x), 염수로 세척하고, 탄산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 3.27g (84%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00041

B. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00042
표제 화합물은 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 2B와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00043

C. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산
Figure pct00044
1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(0.18g, 0.77mmol) MeOH (15mL)에 1 N NaOH (5mL)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH= 2로 산성화시키고, EtOAc로 세척한다. 수성 층을 건조한 상태로 동결건조시키고, 생성된 고형물을 MeOH로 분쇄한다. MeOH 층을 진공 중에서 농축시켜서 0.165g (97%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00045

D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00046
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00047

E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00048
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00049

실시예 5
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00050
A. 2,2,2-트리클로로-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에탄온
Figure pct00051
CH2Cl2 (150mL) 중의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (5g, 42.4mmol)에 염화알루미늄 (42.4g, 318mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 48℃로 가열하고, 트리클로로아세틸 클로라이드 (8.1g, 44.5mmol)를 적가한다. 2시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 200 mL H2O로 켄칭시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하여 10g의 원하는 생성물 (89%)을 수득한다.
Figure pct00052

B. 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
Figure pct00053
2,2,2-트리클로로-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에탄온(6.7g, 25.4mmol) 및 6N NaOH (150mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 가열한 다음에 밤새 110℃로 가열한다. 반응 혼합물을 H2O (200mL)로 희석시키고, CH2Cl2 (2X)로 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH= 2 로 산성화시킨다. 수성 층을 건조한 상태로 동결건조시키고, 생성된 고형물을 MeOH로 분쇄한다. MeOH 층을 진공 중에서 농축시켜서 3.5g (85%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00054

C. 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드
Figure pct00055
표제 화합물은 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00056

D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00057
MeOH (40mL) 및 H2O (17mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드(0.58g, 1.29mmol)의 용액에 K2CO3 (1.79g, 12.9mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시키고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O (10mL)에 용해시키고, 2.0 N HCl/ Et2O (15mL, 30.0mmol)를 첨가한다. 고형 침전물이 형성되며, 에테르성 용액을 따라낸다. 고형물을 추가의 Et2O로 세척한 다음에, 여과에 의해 분리하여 0.2 g (40%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00058

실시예 6
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00059
A. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00060
실온에서 N,N-디메틸아세트아미드 중의 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(1.34g, 7.04mmol) [문헌(참조: Lachance, N. et al. Synthesis 2005, 15, 2571-2577)에 의한 방법에 따라 제조됨]의 용액에 수소화나트륨(210mg, 8.31mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 2-브로모에틸메틸 에테르(1.4mL, 14.15mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척한 다음에 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 진공 중에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 (헵탄:EtOAc = 85:15 로 용리되는) SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 1.24g (71%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00061

B. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00062
THF:MeOH:H2O (1:1:1) (30mL)의 혼합물 중의 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(1.24g, 5.00mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (1.1g, 26.12mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시킨다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 수성 상을 급속 냉동하고, 동결건조시킨다. 고형물에 대해 역상(C18) (25분 램프(ramp)로 H2O 중의 10% MeCN/0.1%TFA로부터 100% MeCN로 되게 하여 용리)을 통한 플래시 크로마토그래피를 수행하여 1.66g (TFA 염으로서 99%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00063

C. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00064
디클로로메탄(25mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 (434mg, 1.30mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(295mg, 1.54mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (194mg, 1.44mmol) 및 트리에틸아민 (550μL, 3.93mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드(466mg, 1.37mmol)를 첨가하고, 40℃로 밤새 가열한다. 혼합물을 물에 붓고, 유기 층을 분리한다. 수성 상을 EtOAc (x3)로 추출한다. 유기 상들을 염수로 세척한 다음에 분리하고 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 진공 중에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 (MeOH:CH2Cl2 = 3:97로 용리되는) SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 369mg (56%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00065

D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00066
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00067

실시예 7
[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00068
A. (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00069
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 및 (3-피페리딘-4-일-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00070

B. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00071
표제 화합물은 (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 3G와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00072

실시예 8
[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00073
A. 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00074
90mL MeOH 중의 2,2,2-트리클로로-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에탄온 (7.8g, 29.6mmol)의 용액에 30% wt 용액 NaOMe/MeOH (10mL, 177mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음에, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 4g (77%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00075

B. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00076
표제 화합물은 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 2B와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00077

C. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
Figure pct00078
MeOH (25mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(2g, 8.5mmol)에 1N NaOH (31mL)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH= 3으로 산성화시키고, 진공 중에서 농축시켜서 MeOH를 제거한다. 고형 침전물이 형성되며, 여과에 의해 분리하여 1.64g (88% 수율)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00079

D. (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00080
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산 및 (3-피페리딘-4-일-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질들로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
E. [4-(3- 아미노메틸 - 페닐 )-피페리딘-1-일]-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1 H - 피롤 로[ 2,3-c]피리딘 -3-일]- 메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00081
포화 HCl / EtOAc 용액(30mL) 중의 (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1h-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.896g, 1.82mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하여 0.77g (98%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00082

실시예 9
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00083
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00084
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00085

B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00086
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 5D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00087

실시예 10
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00088
A. 3-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00089
표제 화합물은 문헌(참조: Lefoix, M. et al. Synthesis 2005, 20, 3581-3588)에 의한 방법에 따라 제조한다.
Figure pct00090

B. 3-요오도-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00091
표제 화합물은 3-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 6A와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00092

C. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산
Figure pct00093
표제 화합물은 3-요오도-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘을 출발 물질로 사용하여 문헌(참조: Lefoix, M. et al. Synthesis 2005, 20, 3581-3588)에 의한 방법에 따른 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00094

D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00095
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 6C와 유사한 방식으로 제조한다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00096
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00097

실시예 11
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00098
A. 2,2,2-트리클로로-1-(7-하이드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에탄온
Figure pct00099
표제 화합물은 7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 5A와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00100

B. 7-하이드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물은 2,2,2-트리클로로-1-(7-하이드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에탄온을 출발 물질로 사용하여 실시예 8A와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00102

C. 7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00103
Ar 하에서 DMF (10mL) 중의 7-하이드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(0.63g, 3.28mmol)에 NaH (0.26g, 6.60mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 2-메톡시에틸 브로마이드(1.23mL, 13.12mmol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 H2O (2X) 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 100% EtOAc로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 0.74g (73%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00104

D. 7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
Figure pct00105
MeOH (20mL) 중의 7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(0.59g, 1.92mmol)에 1N NaOH (20mL)를 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH= 3으로 산성화시키고, 진공 중에서 농축시켜서 MeOH를 제거한다. 수성 층을 건조한 상태로 동결건조시키고, 생성된 고형물을 H2O로 분쇄하여 0.50g (86%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00106

E. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00107
표제 화합물은 7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00108

F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드
Figure pct00109
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 5D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00110

실시예 12
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00111
A. 7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00112
표제 화합물은 문헌(참조: Journal of Organic Chemistry 2002, 67(7), 2345-2347)의 방법에 따라 제조한다.
Figure pct00113

B. 3-요오도-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00114
THF (30mL) 중의 7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(0.50g, 3.79mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(0.34g, 4.2mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 진공 중에서 농축시킨다. 50% EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 0.92g (94%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00115

C. 3-요오도-1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00116
DMSO (60mL) 중의 분말 KOH (1.74g, 31mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨다. 3-요오도-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(2.00g, 7.75mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음에, 2-메톡시에틸 브로마이드 (1.46mL, 15.5mmol)를 첨가한다. 3시간 후에 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 H2O (2X), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 50% EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 1.93g (79%)의 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00117

D. 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 트리플루오로-아세트산 염
Figure pct00118
표제 화합물은 3-요오도-1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 10C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00119

E. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00120
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 트리플루오로아세트산 염을 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00121

D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00122
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 5D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00123

실시예 13
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00124
A. 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00125
질소 하에서 1L들이 3-목 플라스크에 상업적으로 구입 가능한 비닐마그네슘 브로마이드 용액(1 M THF 용액, 500mL, 500mmol)을 첨가한다. 0℃에서 THF (100mL) 중의 2-클로로-3-니트로-피리딘(25g, 160mmol)의 용액을 40분 동안에 걸쳐 첨가용 깔때기를 통해 적가한다. 0℃에서 다시 40분 동안 교반시킨 후에, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/헵탄(33%)을 사용하는 실리카겔의 플러그를 통과시켜서 고형물을 얻고, 이것을 CH2Cl2/헵탄으로부터 재결정화시켜 6.9g (28%)의 표제 생성물을 베이지색 고형물(mp 182-185℃)로서 수득한다.
Figure pct00126

B. 7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00127
질소 하에서 DMF (40mL) 중의 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1.3g, 8.5mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨 (오일 중의 60% 현탁액, 0.51 g, 12.8 mmol)을 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후에, 1-브로모-2-메톡시-에탄 (1.8g, 12.8mmol)을 첨가하고 뒤이어 촉매량의 NaI를 첨가한다. 0℃에서 다시 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 30% EtOAc /헵탄을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일 1.66g (93%)으로서 수득한다.
Figure pct00128

C. 1-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온
Figure pct00129
질소 하에서 DMF (10mL) 중의 -7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.5g, 7.1mmol)의 0℃ 용액에 트리플루오르아세트산 무수물(4.5g, 21.3mmol)을 첨가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 추가의 트리플루오르아세트산 무수물(4.5g, 21.3mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온시킨다. 0℃에서 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 CH2Cl2/헵탄으로부터 재결정화시켜 베이지색 고형물(mp 110-112℃)인 표제 생성물의 첫번째 수득물로서 1.75g (80%)을 얻는다.
Figure pct00130

D. 7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
Figure pct00131
THF (5mL) 및 H2O (25mL) 중의 1-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온(1.0g, 3.27mmol)의 혼합물에 수산화리튬 (1.4g, 32.7mmol)를 첨가한다. 1.5시간 동안 혼합물을 환류시킨 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, Et2O로 추출한다. 수성 층을 수성 10% HCl로 산성화시키고, 뜨거운 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 EtOAc/MeOH로부터 재결정화시켜 0.76g (91%)의 표제 화합물을 백색 분말(mp 210-203℃)로서 수득한다.
Figure pct00132

E. N-(3-{1-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00133
질소 하에서 THF (10mL) 중의 7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산(0.22g, 0.86mmol)의 혼합물에 카보닐 디이미다졸(0.17, 1.04mmol)을 첨가한다. 대기 온도에서 6시간 동안 교반시킨 후에, 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드(0.52g, 1.73mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시킨다. 반응물을 10% HCl 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 0.36g (77%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
Figure pct00134

F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00135
(30mL) 및 H2O (15mL) 중의 N-(3-{1-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(0.5g, 0.92mmol)의 혼합물에 Na2CO3 (0.98g, 9.2mmol)을 첨가한다. 증기조(steam bath)에서 40분 동안 가열한 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EtOAc/H2O로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카겔의 플러그(EtOAc 용리액)를 통과시켜서 베이스라인 물질을 제거한다. 이 물질을 메탄올성 HCl로 처리한다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 생성된 하이드로클로라이드 염을 MeOH/EtOAc로부터 재결정화시켜 0.25g (57%)의 표제 화합물을 백색 분말(mp 163-167 ℃)로서 수득한다.
Figure pct00136

실시예 14
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온
Figure pct00137
A. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-에탄온
Figure pct00138
질소 하에서 디옥산(40mL) 중의 1-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄온(1.40g, 4.57mmol)의 혼합물에 메틸보론산 (0.83, 13.7mmol), K2CO3 (1.90g, 13.7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.21g, 0.18mmol)을 첨가한다. 5시간 동안 반응물을 환류시킨 후에, 실리카겔을 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 생성된 분말을 실리카 플러그의 상단에 첨가하고, EtOAc로 용리한다. 적절한 분획물들을 농축시켜서 고형물을 얻고, 이를 CH2Cl2/헵탄으로부터 재결정화시켜 1.20g (92%)의 표제 생성물을 베이지색 고형물(mp 125-127℃)로서 수득한다.
Figure pct00139

B. 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
Figure pct00140
6 N NaOH 용액(6mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-에탄온(0.70g, 2.40mmol)의 현탁액을 가열하여 15분 동안 환류시킨다. 생성된 투명한 용액을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 HCl로 산성화시킨다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 플러그(용리액으로서 3% AcOH/20% MeOH/CH2Cl2 사용)를 통과시킨다. 진공 중에서 농축시켜서 0.33g (59%)의 표제 화합물을 백색 분말(mp 215-225℃)로서 수득한다.
Figure pct00141

C. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00142
질소 하에서 THF (15mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산(0.50g, 2.1mmol)의 혼합물에 카보닐 디이미다졸(0.69g, 4.27mmol)을 첨가한다. 대기 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 (2.6g, 8.5mmol)를 첨가하고, 반응물을 가열하여 밤새 환류시킨다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔(2.5% MeOH/CH2Cl2 용리액) 상에서 정제하여 0.36g (77%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
Figure pct00143

D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온
Figure pct00144
MeOH (8mL) 및 H2O (2mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(0.42g, 0.81mmol)의 혼합물에 50% NaOH 수용액(1.0mL)을 첨가한다. 대기 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, MeOH로 희석시키고, 실리카겔에 흡착시킨다. 이 물질을 실리카겔(용리액으로서 CH2Cl2, 5%MeOH/ CH2CL2 그리고 최종적으로 5% 7N NH3/MeOH: 95% CH2Cl2) 상에서 정제한다. 적절한 분획물들을 농축시켜서 0.25g (73%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
Figure pct00145

실시예 15
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00146
A. 4-메톡시-3-니트로-피리딘
Figure pct00147
얼음조에서 차갑게 만든 진한 H2SO4 (5mL)에 4-메톡시피리딘 (0.5 mL, 4.9 mmol)을 20초 동안에 걸쳐 적가한다. 진한 발연 질산(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 일 동안 70℃로 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음에 붓는다. 혼합물의 pH 가 염기성이 될 때까지 고체 K2CO3를 첨가한다. 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 0.7g (92%)의 생성물을 황색 분말로서 수득한다.
Figure pct00148

B. 4-메톡시-피리딘-3-일아민
Figure pct00149
MeOH (150mL) 중의 4-메톡시-3-니트로-피리딘(19.2g, 0.13mol) 및 Pd/C (10%, 1.5g)의 혼합물을 40 psi에서 5시간 동안 또는 더 이상 H2 가 소모되지 않을 때까지 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 생성된 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 15.0 g의 생성물을 황색 액체로서 수득한다.
Figure pct00150

C. 2-브로모-4-메톡시-피리딘-3-일아민
Figure pct00151
진한 HCl (50mL) 중의 4-메톡시-피리딘-3-일아민(6.76g, 54.5mmol)의 용액에 Br2 (3.36mL, 65.4mmol)을 30초 동안에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음에, 밤새 55℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 얼음에 붓는다. 용액의 pH 가 염기성이 될 때까지 진한 NH4OH를 첨가한다. 생성된 현탁액을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/MeOH (100/o 내지 80/20)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 9.18g (82%)의 생성물을 백색 분말로서 수득한다.
Figure pct00152

D. (2-브로모-4-메톡시-피리딘-3-일)-카밤산 에틸 에스테르
Figure pct00153
0℃에서 피리딘(20mL) 중의 2-브로모-4-메톡시-피리딘-3-일아민(540mg, 2.66mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(0.38mL, 3.99mmol)를 첨가한다. 30분 후에, 반응이 완료될 때까지 추가의 클로로포르메이트(~18mmol)를 첨가한다. 혼합물을 포화 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/MeOH (100/0 내지 90/10)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 0.54g의 생성물을 백색 결정질 고형물로서 수득한다.
Figure pct00154

E. (4-메톡시-2-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일)-카밤산 에틸 에스테르
Figure pct00155
탈기된 THF (10mL) 중의 (2-브로모-4-메톡시-피리딘-3-일)-카밤산 에틸 에스테르(540mg, 1.96mmol), Et3N (0.54mL, 3.9mmol), Pd(PPh)2Cl2 (69mg, 5% mol), CuI (30mg, 8% mol), 및 TMS-아세틸렌(0.56mL, 3.9mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 불용성 물질을 제거한다. 여과액의 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (50/50 내지 0/100)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 460mg (80%)의 생성물을 베이지색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00156

F. 7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00157
t-BuOH (20 mL) 중의 (4-메톡시-2-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일)-카밤산 에틸 에스테르(460mg, 1.57mmol) 및 KOH (353mg, 6.29mmol)의 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/MeOH (90/10 내지 80*20)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 127mg (54%)의 생성물을 백색 분말로서 수득한다.
Figure pct00158

G. 7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00159
표제 화합물은 7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 12C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00160

H. 3-요오도-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00161
탈기된 THF (20mL) 중의 7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(256mg, 1.24mmol) 및 N-요오도석시미드(536mg, 1.61mmol)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 0.1 M NaOH와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (40/60 내지 0/100)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 272mg (66%)의 생성물을 황색 고무로서 수득한다.
Figure pct00162

I. 7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00163
-78℃의 THF (5mL) 중의 3-요오도-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(272mg, 0.82mmol)의 용액에 n-BuLi (2.0 M 펜탄 용액, 0.62mL, 1.24mmol)를 첨가한다. 15분 후에, 디에틸 카보네이트(0.30mL, 2.45mmol)를 첨가한다. 30분 후에, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합쳐진 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/MeOH (100/0 내지 80/20)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 108mg (47%)의 생성물 (~20 %의 탈요오드화된 출발 물질로 오염됨)을 투명한 무색 피막(film)으로서 수득한다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
Figure pct00164

J. 7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00165
MeOH (5mL) 및 NaOH (1.0 M, 2mL) 중의 7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(108mg, 0.39mmol)의 혼합물을 45℃로 밤새 그리고 그 다음에 60℃로 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 수성 층을 3 M HCl을 사용하여 pH ~2 로 산성화시킨다. 이 산성화된 용액을 건조한 상태로 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔에 현탁시킨 다음에 건조한 상태로 농축시킨다. 생성된 백색 고형물을 1시간 동안 진공 중에서 건조시킨 다음, 추가의 정제와 함께 다음 단계에 사용한다. LC 체류 시간 0.31분; MS m/z 251 (M+1, 100%).
K. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00166
표제 화합물은 7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00167

L. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00168
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00169

실시예 16
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00170
A. 1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00171
표제 화합물은 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 및 펜에틸 브로마이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 12C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00172
B. 3-요오도-1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00173
THF (6mL) 중의 1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(400mg, 1.8mmol)의 용액에 N-요오도석시미드(526mg, 1.3mmol)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 그리고 그 다음에 45℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 0.5 M NaOH (2X), H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜서 540mg (86%)의 생성물을 황색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00174

C. 1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00175
표제 화합물은 3-요오도-1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 15I와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00176

D. 1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00177
MeOH (2.9mL) 및 NaOH (1M, 2.9mL) 중의 1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(290mg, 0.98mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 그리고 그 다음에 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 1 M HCl을 사용하여 반응물의 pH 를 ~2로 조절한다. 생성된 용액을 진공 중에서 건조한 상태로 농축시킨다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다. LC 0.55분; MS m/z 267 (M+1).
E. 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드
Figure pct00178
표제 화합물은 1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00179

F. [4-(5- 아미노메틸 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1-일]-(1- 펜에틸 -1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-일)- 메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00180
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00181

실시예 17
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온 트리하이드로클로라이드
Figure pct00182
A. 3-요오도-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00183
THF (10mL) 중의 1H-피롤로[3,2-b]피리딘(1.94g, 16.4mmol)의 용액에 N-요오도석시미드(4.06g, 18.1mmol)를 첨가한다. 침전이 수 분 후에 일어난다. 반응물을 실온에서 밤새 계속 교반시킨다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 THF 및 헵탄으로 세척한다. 생성된 백색 고형물을 진공 중에서 건조시킨다. 반응물의 수득량은 4.1g (정량적)이다.
Figure pct00184

B. 3-요오도-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00185
표제 화합물은 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 및 N-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 12C와 유사한 방식으로 제조한다.

C. 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00187
표제 화합물은 3-요오도-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 15I와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00188

D. 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 디하이드로클로라이드
Figure pct00189
MeOH (1.1mL) 및 NaOH (1M, 1.1mL) 중의 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(110mg, 0.36mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 그리고 그 다음에 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 메탄올을 제거한다. 생성된 혼합물의 pH를 3 M HCl을 사용하여 ~4 로 조절한다. 생성된 용액을 진공 중에서 건조한 상태로 농축시킨다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
E. 2,2,2-트리플루오로- N -(4- 플루오로 -3-{1-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -3- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}-벤질)- 아세트아미드
Figure pct00190
표제 화합물은 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 디하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00191

F. [4-(5- 아미노메틸 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1-일]-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-일]- 메탄온 트리하이드로클로라이드
Figure pct00192
MeOH (5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(85mg, 0.15mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3 (168mg, 1.21mmol, 1 mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 그리고 그 다음에 45℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거하고, 잔류물을 H2O에 용해시킨다. 용액을 3 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨다. 생성된 용액을 여과하고, 여과액을 HPLC에 의해 정제하여 42mg (48%)의 생성물을 백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00193

실시예 18
[4-(5- 아미노메틸 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1-일]-[1-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-일]- 메탄온 트리하이드로클로라이드
Figure pct00194
A. 3-요오도-1-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00195
표제 화합물은 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 및 N-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 12C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00196

B. 1-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00197
표제 화합물은 3-요오도-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 15I와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00198

C. 1-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산 디하이드로클로라이드
Figure pct00199
MeOH (1.1mL) 및 NaOH (1M, 1.1mL) 중의 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(105mg, 0.44mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 메탄올을 제거한다. 생성된 혼합물의 pH를 3 M HCl을 사용하여 ~4 로 조절한다. 생성된 용액을 진공 중에서 건조한 상태로 농축시킨다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
D. 2,2,2-트리플루오로- N -(4- 플루오로 -3-{1-[1-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -3- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}-벤질)- 아세트아미드
Figure pct00200
표제 화합물은 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산 디하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00201

E. [4-(5- 아미노메틸 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1-일]-[1-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-일]- 메탄온 트리하이드로클로라이드
Figure pct00202
MeOH (5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(110mg, 0.20mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3 (61mg, 1.61mmol, 1mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 그리고 그 다음에 45℃에서 2시간 동안 교반시킨다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거하고, 잔류물을 H2O에 용해시킨다. 용액을 3 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨다. 생성된 용액을 여과하고, 여과액을 HPLC에 의해 정제하여 112mg (정량적)의 생성물을 밝은 황색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00203

실시예 19
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00204
A. 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드
Figure pct00205
표제 화합물은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.

B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00207
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 5D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00208

실시예 20
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메탄온 디하이드로클로라이드
Figure pct00209
A. 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00210
표제 화합물은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 2A와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00211

B. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00212
표제 화합물은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 2B와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00213

C. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산
Figure pct00214
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 8C와 유사한 방식으로 제조한다.

D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00216
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 1C와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00217

E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드
Figure pct00218
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 5D와 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00219

생물학적 활성
본 발명의 화합물의 특성들은: 1) 이의 베타-트립타제 억제 효능(IC50 및 Ki 값들)에 의해 입증된다.
시험관내 시험 방법
상기 배경 부분에 기술된 바와 같이, 트립타제의 모든 작용들이 이의 촉매적 활성에 좌우되기 때문에, 이의 촉매적 활성을 억제하는 화합물들은 잠재적으로 트립타제의 작용들을 억제할 것이다. 이러한 촉매적 활성의 억제는 시험관내 효소 분석 및 세포 분석에 의해 측정할 수 있다.
트립타제 억제 활성은 분리된 사람 폐 트립타제 또는 이스트 세포들에서 발현된 재조합 사람 베타 트립타제 중의 어느 하나를 사용하여 확인된다. 본질적으로 동등한 결과들이 분리된 천연 효소 또는 발현된 효소를 사용하여 얻어진다. 분석 방법은 (본질적으로 문헌[참조: McEuen et . al . Biochem Pharm, 1996, 52, pages 331-340]에 기술된 바와 같이) 기질로서 L-피로글루타밀-L-프롤릴-L-아르기닌-파라-니트로아닐리드(S2366: 쿼드라테크 (Quadratech))를 사용하는 96 웰 마이크로플레이트(코스타(Costar) 3590)를 사용한다. 0.5mM 기질(2 x Km)을 사용하여 실온에서 분석들을 수행하고, 405nm 파장에서 마이크로플레이트 판독기(Beckman Biomek Plate reader)로 마이크로플레이트를 판독한다.
트립타제 프라이머리 스크린( 발색 분석)을 위한 재료 및 방법
분석 완충제
50mM 트리스(Tris)(pH 8.2), 100mM NaCl, 0.05% 트윈(Tween) 20, 50μg/mL 헤파린.
기질
S2366 (2.5mM의 스톡 용액들).
효소
310μg/mL의 정제된 재조합 베타 트립타제 스톡들.
프로토콜 (단일 포인트 측정( Single point determination ))
ㆍ 60μL의 희석된 기질(분석 완충제 중의 500μM의 최종 농도)을 각 웰에 첨가한다.
ㆍ 20μM의 최종 농도, 용적 20μL의 화합물을 2회 첨가한다.
ㆍ 최종 농도가 50ng/mL인 효소를 20μL의 용적으로 첨가한다.
ㆍ 각 웰의 총 용적은 100μL이다.
ㆍ 잠시 동안 교반시켜 혼합하고 30분 동안 실온의 어두운 곳에서 배양한다.
ㆍ 405nM에서 흡광도를 읽는다.
각 플레이트는 다음의 대조군들을 가진다:
전체 : 60μL의 기질, 20μL의 완충제(0.2%의 DMSO의 최종 농도를
가짐), 20μL의 효소
비특이성: 60μL의 기질, 40μL 의 완충제(0.2% DMSO 포함)
전체: 60μL의 기질, 20μL 의 완충제(DMSO 불포함), 20μL의 효소
비특이성: 60μL 의 기질, 40μL의 완충제 (DMSO 불포함)
프로토콜 ( IC 50 및 K i 측정)
이 프로토콜은 화합물이 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10μM (모든 희석들이 수동으로 수행됨)의 최종 농도들로 2회 첨가되는 것을 제외하고는 본질적으로 상기와 같다. 단일 포인트 측정이든 IC50 측정이든, 모든 분석에 있어서, 비교를 위한 IC50을 이끌어 내기 위해 표준 화합물을 사용한다. IC50 값으로부터, Ki가 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다:
Ki = IC50/(1 + [기질]/Km).
화학식 I의 화합물의 베타-트립타제 억제 효능은 26nM의 Ki 값이다.
Figure pct00220

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 전구약물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 수화물.
    화학식 I
    Figure pct00221

    상기 화학식 I에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Figure pct00222
    그룹은,
    아릴 상의
    Figure pct00223

    에 대해 베타(beta) 위치에 있으며,
    여기서,
    Figure pct00224
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X는 N 및 C-R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 하이드록시, 알콕시, 알킬옥시카보닐아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R6, -OR6, -S(O)mR6 또는 -C(=O)-R6으로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환된, 아릴, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 탄소 연결된 헤테로사이클로알킬 또는 알킬이며;
    R4는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 카복시, 하이드록시, -C(=O)-NY1Y2이거나 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2로 임의로 치환된 알킬이고;
    R5는 수소, 알콕시, 알킬옥시카보닐이거나 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2 로 임의로 치환된 알킬이며;
    R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나; -NY1Y2 그룹이 환형 아민을 형성할 수 있고;
    n은 2 이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 또는 R2가 수소이거나, R1 및 R2가 수소인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 수소 또는 시아노 그룹인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Ar이 페닐 그룹을 포함하고;
    R1 및 R2가 둘다 수소이며;
    R3이 수소이고;
    Figure pct00225
    이 단일 결합인, 화합물.
  5. 하기 화학식 Ia의 화합물, 상기 화합물의 N-옥사이드, 상기 화합물의 전구약물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 수화물.
    [화학식 Ia]
    Figure pct00226

    상기 화학식 Ia에서,
    Figure pct00227
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X는 N 및 C-R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 하이드록시, 알콕시, 알킬옥시카보닐아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R6, -OR6, -S(O)mR6 또는 -C(=O)-R6으로부터 선택된 하나 이상의 그룹들에 의해 임의로 치환된, 아릴, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 탄소 연결된 헤테로사이클로알킬 또는 알킬이며;
    R4는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 카복시, 하이드록시, -C(=O)-NY1Y2이거나 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2로 임의로 치환된 알킬이고;
    R5는 수소, 알콕시, 알킬옥시카보닐이거나, 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2로 임의로 치환된 알킬이며;
    R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7은 수소 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나; -NY1Y2 그룹이 환형 아민을 형성할 수 있고;
    m 은 0 또는 1 내지 2의 정수이며;
    n은 2이다.
  6. 제5항에 있어서, R1 또는 R2가 수소이거나, R1 및 R2가 수소인, 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R3이 수소 또는 시아노 그룹인, 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    R1 및 R2가 둘다 수소이고;
    R3이 수소이며;
    Figure pct00228
    가 단일 결합인, 화합물.
  9. 제5항에 있어서,
    R1 및 R2가 둘다 수소이고;
    R3이 수소이며;
    Figure pct00229
    가 단일 결합이고;
    R5가 수소, 알콕시, 알킬옥시카보닐이거나, 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노로 임의로 치환된 알킬인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-메탄온,
    [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-메탄온, 및
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-메탄온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-(2-메톡시-에톡시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온, 및
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-펜에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-메탄온;
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온;
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온;
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온;
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-메탄온; 및
    [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-메탄온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체 내에 제1항에 기술된 하나 이상의 화학식 1의 화합물들을 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 기술된 하나 이상의 화학식 1의 화합물들 및 염증성 질환들의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물들을 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체 내의 제14항에 기술된 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물들이, 공지된 항염증제들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물들이, 기도 염증을 치료하는 것으로 공지된 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물들이, 관절 염증을 치료하는 것으로 공지된 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 기술된 하나 이상의 화학식 1의 화합물들의 투여에 의한 염증성 질환들의 치료 및/또는 예방 방법.
  20. 제1항에 기술된 하나 이상의 화학식 1의 화합물들 및 약제학적으로 허용되는 담체의 투여에 의한 염증성 질환들의 치료 및/또는 예방 방법.
  21. 제1항에 기술된 하나 이상의 화학식 1의 화합물들, 공지된 항염증제 및 약제학적으로 허용되는 담체의 투여에 의한 염증성 질환들의 치료 및/또는 예방 방법.
KR1020127018880A 2009-12-23 2010-12-13 ［４［４?（５?아미노메틸?２?플루오로?페닐）?피페리딘?１?일］?（１ｈ?피롤로?피리딘?일）?메탄온들 및 이들의 합성 KR20120112600A (ko)

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