KR20120106853A - ｃＦＭＳ 억제제로서 치환된 Ｎ-（１Ｈ-인다졸-４-일）이미다조［１,２-ａ］피리딘-３-카복사미드 화합물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염(R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다)은 cFMS의 억제제이며, 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 및 통증의 치료에 유용하다.
(화학식 I)
(화학식 I)
Description
본 발명은 신규 화합물, 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 화합물의 제조방법, 및 치료에서 화합물의 사용에 관한 것이다. 더 구체적으로, cFMS의 억제제인 특정 치환된 N-(1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 화합물, 뼈 관련 질병, 암, 자가면역장애, 염증 질병, 심장병 및 통증의 치료에 유용한 III형 수용체 티로신 키나제에 관한 것이다.
대식세포집락자극인자(Macrophage colony-stimulating factor-1 수용체: CSF-1R), 또한 cFMS로 알려진 티로신 수용체 키나제는 또한 M-CSF로 알려진 집락자극인자-1(CSF-1)에 대한 수용체이다. CSF-1는 뼈 전구세포(progenitor cell), 단핵구, 대식세포 및 대식세포 혈통의 세포, 예컨대 파골세포(osteoclast) 및 수지상세포에 대한 중요한 성장인자이다. cFMS 세포밖 도메인에 대한 CSF-1의 결합은 세포내 cFMS 키나제 도메인의 cFMS 다이머화 및 트랜스-자기인산화(trans-autophosphorylation)를 유도한다. 일단 인산화되면, cFMS는 새로운 유전자 발현 및 증식을 야기하는 몇몇 세포질 신호 분자에 대한 도킹(docking)자리로 작용한다. cFMS의 강한 발현은 단핸구, 조직 대식세포, 및 파골세포로 제한되며, 따라서 cFMS 억제는 파골세포, 수지상 세포 및 대식세포가 병원(pathogenic)인 질병, 예컨대 자가면역/염증성 질병, 암 및 뼈-관련 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
뼈는 골격 강도 및 건강을 유지하도록 작용하는 끊임없는 리모델링 과정을 받는 동적인 조직이다. 이 리모델링 방법은 2단계: 골용해(osteolysis) 단계 및 골형성(osteogenesis) 단계를 수반한다. 골용해 단계에서, 파골세포는 뼈에 침입하고, 콜라겐과 무기염을 용해시키는 산과 효소를 방출시킴으로써, 그것을 부식시킨다. 이는 뼈 내에 작은 공동(cavity)을 만든다. 골형성에서, 조골세포는 새로운 콜라겐과 무기염을 공동에 침착시킨다. 골용해와 골형성이 균형을 이룰 때, 뼈 질량결과의 순변화(net change)는 없다. 그러나, 특정 질병 상태에서, 골용해가 골형성보다 더 활성화되어, 뼈의 순 손실(net loss)를 초래한다.
편재화된 과도한 골용해의 한 가지 특정의 심각한 원인은 뼈에 대한 암 전이이다. 암 세포는 종종, 파골세포 발생 및 활성을 촉진시키는 M-CSF와 같은 인자를 분비한다. 이러한 암이 뼈에서 그 자체를 확립할 때, 그것들은 광범위한 골용해성 손상을 촉진하며, 예를 들어 뼈 골절 및 척수압박을 초래할 수 있다. 이러한 종양-관련 골용해는 악성 혈액암(예를 들어, 골수종 및 림프종) 및 고형종양(예를 들어, 유방, 전립선, 폐, 신장 및 갑상선)을 포함하는 다수의 악성 종양 형태와 동시에 일어난다. 따라서, 뼈에 암의 퍼짐으로부터 생기는 합병증을 감소시키거나 지연시키는 치료에 대한 필요가 남아있다.
골격의 넓은 영역을 통해 과도한 골용해가 일어날 때, 일반적 설명의 골다공증 하에서 떨어진다. 보통 형태의 골다공증은 노인성, 폐경후, 치료유발 뼈 손실(예를 들어, 글루코코르티코이드, 아로마타제 억제제 또는 항안드로겐 치료에 의한 치료 결과로서), 당뇨병 관련 및 불용에 의한(disuse) 골다공증을 유발한다. 미국에서만, 수백만명의 개체들이 상기 질병 및 그것의 수반하는 통증, 기형 및 쇠약성 골절에 걸린다.
파골세포는 단핵구 전구체로부터 유래되고 수많은 사이토카인 및 성장 인자의 조절 하에서 작동하는 다핵세포이다. 단핵구 전구체의 파골세포로 분화는 M-CSF와 RANKL(NF-카파 B 리간드의 수용체 활성제)를 필요로 하는 복잡한 과정이다. 파골세포 발생 및 작용을 억제하는 것은 과도한 골용해를 치료하기 위한 원치않는 접근이다. 그러나, 그렇게 하는 현재 이용가능한 물질은 제한된 이용성을 가지며, 종종 상당한 부작용을 야기한다. 따라서, 과도한 골용해성 조건에 효과적이고 실행적인 치료를 위한 지속적인 필요가 존재한다.
파골세포와 관련된 대식세포는 염증성 질병, 암 및 뼈 장애에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 파골세포와 관련된 대식세포는 암에 대한 숙조 세포 반응의 주된 성분이며, 종양 성장에 기여할 수 있다. 특히, 대식세포뿐만 아니라 종양세포는 단핵구 전구체로부터 파골세포의 발생을 위한 중요한 사이토카인인 M-CSF를 분비한다. 대식세포뿐만 아니라 단핵세포 및 일부 종양 세포는 또한 M-CSF 수용체를 발현시킨다.
고형 종양은 대식세포를 포함하는 다수의 세포유형을 포함한다. 이 종양관련 대식세포(TAM)는 종양 진행 및 전이를 촉진하는 수많은 역할을 하는 것으로 믿어진다(Pollard, J.W., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4:71; Lewis, C.E. and Pollard, J.W., Cancer Res., 2006, 66:605). 종양 환경에 채용(recruitment) 시, 대식세포는 종양 세포의 성장 및 운동성에 관련된 인자를 방출한다. 단핵구/대식세포 발생 및 증식은 CSF-1R 및 그것의 리간드 CSF-1의 신호처리 경로에 의존한다. 암 모델에서 최근의 고갈(depletion) 연구는 종양 성장과 전이에 대한 진행을 촉진하는 M-CSF에 대한 역할을 나타낸다(Chitu, V. and Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol., 2006, 18:39-48; Pollard., J.W., Nature Rev. Cancer, 2004, 80:59-65; Paulus, P., et al., Cancer Res. 2006, 66:4349-4356). 따라서 이 경로의 억제는 대식세포가 상당한 존재를 가지는 종양 형태에서 다수의 효과를 유발하여, TAM 수준을 감소시킬 수 있었다.
대식세포는 또한 류마티스 관절염의 파괴적 판누스(pannus)에서 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor : TNF) 및 인터류킨(IL-1)의 우세한 공급원이다. TNF 및 IL-1는 CSF-1을 포함하는 조혈인자의 기조직(stromal) 발현을 활성화한다. 차례로, CSF-1는 단핵구를 채용하고 대식세포 생존, 작용 활성화, 및 일부 경우에 증식을 촉진한다. 따라서, TNF 및 CSF-1는 염증 및 관절 파괴를 야기하는 영속적 주기에서 상호작용한다.
대식세포 수는 또한 그것들이 질병 진행에 기여하는 것으로 생각되는 경우 아테롬성 동맥경화증 플라그를 상승키킨다(Arch. Pathol. Lab. Med. 1985, 109: 445-449).
염증성 메커니즘은 또한 신경 손상으로부터 초래되는 통각 과민증에서 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다. 신경 손상은 대식세포 침윤을 자극하고 활성화된 T 세포의 수를 증가시킨다(Abbadie, C., 2005, Trends Immunol. 26(1):529-534). 이 조건 하에서, 신경염증 및 면역 반응은 초기 손상 그 자체로 통증 발생 및 유지에 많은 기여를 한다. 부분적 신경 손상에 기인하는 신경성 통각 과민증 및 월러변성(Wallerian degeneration)의 발생에서 순환 단핵구/대식세포의 역할은 대식세포가 좌골신경 결찰 후 고갈된 동물 모델에서 확인되었다(Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32). 이 연구에서, 신경 처리 자리에서 대식세포의 수를 효과적으로 감소시키는 리포좀-캡슐화된 Cl2MDP(다이클로로메틸렌 다이포스포네이트)에 의한 신경-손상 래트의 치료는 열적 통각 과민증을 완화하고 미엘린화되고 비미엘린화된 액손의 변성을 감소시킨다. 게다가, 다수의 예에서, 신경병증 통증은 신경 손상 없을 때 신경 염증(신경염)과 관련된다. 신경염의 동물 모델을 기준으로(Tal M., Curr. Rev. Pain 1999, 3(6):440-446), 말초감작(peripheral sensitization)을 유발함으로써 통각 및 통각 과민증에서 일부 사이토카인에 대한 역할을 한다는 것을 제안하였다. 따라서 cFMS 억제제의 투여에 의한 대식세포는 신경 손상의 결과로서 또는 신경 손상의 부재에서 신경병증성 통증의 치료 또는 예방에 임상적 가능성을 가질 수 있었다. 암, 자가면역 및 염증성 질병을 치료하는데 유용한 cFMS의 소분자 억제제의 몇몇 분류는 알려져 있다(Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099; Scott, D.A. etal., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700).
특정 치환된 N-(1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 화합물은 cFMS의 억제제이며, cFMS와 같은 III형 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 장애 및 질병을 치료하는데 유용한 것으로 현재 발견되어 있다.
따라서, 이 발명의 한 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(화학식 I)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 담체, 희석제 또는 부형제가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 cFMS와 같은 III형 수용체 티로신 키나제의 억제 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 또는 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 또는 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 또는 통증의 치료에서 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체를 제공한다. 한 구체예에서, 화학식 I의 특정 화합물은 화학식 I의 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다.
다른 양태는 본 명세서에서 설명된 화합물의 제조 방법, 분리 방법, 및 정제 방법을 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(화학식 I)
상기 식에서
R1은 hetAr1CH2-, hetAr2CH2-, (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (N-1-3C 알킬)피리디논일-CH2-이며;
hetAr1은 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, hetCyc1, hetCyc1-CH2-, 아미노(2-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)알콕시, 다이하이드록시(3-4C)알콕시, hetCyc2O-, hetCyc2a(1-2C)알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이고;
hetCyc1은 1-2 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로사이클이며, 선택적으로 NH2로 치환되며;
hetCyc2 및 hetCyc2a는 독립적으로 1-2 고리 N 원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클이며 (1-6C)알킬, OH, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr2는 상기 헤테로원자 중 적어도 하나가 N인 경우 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며, 상기 고리는 (1-6C)알킬, (2-4C)하이드록시알킬, (3-4C)다이하이드록시알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2-, hetCyc3, hetCyc3a(1-2C)알킬, 및 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc3 및 hetCyc3a는 독립적으로 1-2 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로사이클릭 고리이며 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R2는(2-4C)알킬, 사이클로프로필, OMe, I 또는 Br이고;
R3은 H 또는 Cl이며;
R4는 H 또는 CN이고;
R5는 H, 할로겐, OH, hetAr3, hetAr4, N-(1-3C 알킬)피리디논, hetAr5, hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4C알킬)-, hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕시, 다이하이드록시(2-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시, (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-, (1-4C알킬)OC(=O)-, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-4C)알킬, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, R'R"NC(=O)-, 1-6C알킬티오, 벤질옥시, [하이드록시(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시 또는 [(2-4C알케닐옥시)(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시이며;
hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며, 상기 고리는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노] CH2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr4는 1-2 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로아릴 고리이며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr5는 3고리 N원자를 가지는 9-원 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc4은 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-7원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며, 상기 헤테로 원자 중 적어도 하나는 N이되, 상기 고리는 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-4C)알킬, OH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
hetCyc5는 1-2 고리 N 원자를 가지는 6 원 헤테로사이클릭 고리이며 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc6은 1-2 고리 N 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며, (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc7은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클이며, 상기 고리 질소 원자 중 하나는 N(O)으로 선택적으로 산화되며, 상기 S고리 원자는 SO 또는 SO2로 선택적으로 산화되고, hetCyc7은 (1-6C)알킬, (1-4C)알킬OC(=O)-, (1-4C)알콕시, OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc8은 하나 또는 두 개의 고리 N 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클이며, (1-6C)알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc9는 N 및 O로부터 선택된 2 고리 원자를 가지는 브릿지된 8-원 헤테로사이클릭 고리이며, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되고;
R'는 H 또는 (1-4C)알킬이며;
R"는 (1-4C)알킬, hetCyc10-, 아미노(1-4C)알킬, 또는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C 알킬)이고;
hetCyc10은 고리 N 원자를 가지며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5 원 헤테로사이클이다.
한 구체예에서, 화학식 I은 다음을 포함한다:
R1은 hetAr1CH2-, hetAr2CH2-, (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (N-1-3C 알킬)피리디논일-CH2-이며;
hetAr1은 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, hetCyc1, hetCyc1-CH2-, 아미노(2-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)알콕시, 다이하이드록시(3-4C)알콕시, hetCyc2O- 및 hetCyc2a(1-2C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이고;
hetCyc1은 1-2 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로사이클이고, NH2로 선택적으로 치환되며;
hetCyc2 및 hetCyc2a는 독립적으로 1-2 고리 N 원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클이며, 선택적으로 (1-6C)알킬, OH, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
hetAr2는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2-3 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬, (2-4C)하이드록시알킬, (3-4C)다이하이드록시알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2 -, hetCyc3, hetCyc3a(1-2C)알킬, 및 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc3 및 hetCyc3a는 독립적으로 1-2 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로사이클릭 고리이며 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R2는(2-4C)알킬, 사이클로프로필, OMe, I 또는 Br이며;
R3은 H 또는 Cl이며;
R4는 H 또는 CN이고;
R5는 H, F, OH, hetAr3, hetAr4, N-(1-3C 알킬)피리디논, hetAr5, hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4C알킬)-, hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕시, 다이하이드록시(2-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시, (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-, (1-4C알킬)OC(=O)-, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-4C)알킬, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, 또는 R'R"NC(=O)-이며;
hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며, 상기 고리는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노] CH2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr4은 1-2 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로아릴 고리이며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
hetAr5은 3 고리 N 원자를 가지는 9-원 부분적 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc4는 N 및 O로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 가지는 5-7 원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-4C)알킬, OH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc5는 1-2 고리 N 원자를 가지는 6 원 헤테로사이클릭 고리이며 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc6은 1-2 고리 N 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이며, (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hegtCyc7은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클이며, 상기 고리 질소 원자 중 하나는 N(O)로 선택적으로 산화되며, 상기 S고리는 SO 또는 SO2로 선택적으로 산화되고, hetCyc7은 (1-6C)알킬, (1-4C)알킬OC(=O)-, (1-4C)알콕시, OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
hetCyc8은 1 또는 2개의 고리 N 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클이며, (1-6C)알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc9는 N 및 O로부터 선택된 2 고리 원자를 가지는 브릿지된 8-원 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이며, 상기 고리는 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되고;
R'은 H 또는 (1-4C)알킬이며;
R"는 (1-4C)알킬, hetCyc10-, 아미노(1-4C)알킬, 또는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C 알킬)이고;
hetCyc10은 고리 N 원자를 가지는 5 원 헤테로사이클이며 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 cFMS와 같은 III형 수용체 티로신 키나제의 억제제이며, 뼈 흡수와 관련된 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 및 심혈관계 질병을 치료하는데 유용하다.
한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이다.
한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2-이며, hetAr1은 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, hetCyc1, hetCyc1-CH2-, 아미노(2-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)알콕시, 다이하이드록시(3-4C)알콕시, hetCyc2O-, hetCyc2(1-2C)알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2-이되, hetAr1은 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, hetCyc1, hetCyc1-CH2-, 아미노(2-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)알콕시, 다이하이드록시(3-4C)알콕시, hetCyc2O- 및 hetCyc2(1-2C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
hetAr1에 대한(1-6C)알킬 치환체의 특정 예는 (1-4C)알킬 치환체, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 및 아이소뷰틸을 포함한다.
hetAr1에 대한(1-4C)알콕시 치환체의 특정 예는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
hetAr1에 대한 할로겐 치환체의 특정 예는 플루오로이다.
hetAr1에 대한 hetCyc1 및 hetCyc1CH2- 치환체의 예는 NH2로 선택적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 피페리딘일메틸 및 피페라진일메틸 치환체를 포함한다. 특정 예는 피페라진-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일 및 피페라진-1-일메틸을 포함한다.
hetAr1에 대한 아미노(2-4C)알콕시 치환체의 예는(2-4C)알콕시 부분의 탄소 원자 중 하나가 아미노 기로 치환된 기를 포함한다. 특정 예는 NH2CH2CH2O- 및 NH2CH2CH2CH2O-를 포함한다.
hetAr1에 대한 [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)알콕시 치환체의 예는(2-4C)알콕시 부분의 탄소 원자 중 하나가 다이(1-3C 알킬)아미노 기, 예컨대 다이메틸 아미노 기로 치환된 기를 포함한다. 특정 예는 Me2NCH2CH2O- 및 Me2NCH2CH2CH2O-를 포함한다.
hetAr1에 대한 다이하이드록시(3-4C)알콕시 치환체의 예는 각각 3 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형 쇄 1가 알콕시 라디칼을 포함하되, 수소 원자 중 2개는 OH 기로 치환되며, 단 2개의 OH 기는 동일한 탄소 상에 있지 않다. 특정 예는 HOCH2CH(OH)CH2O-를 포함한다.
hetAr1에 대한 hetCyc2O- 및 hetCyc2a(1-2C)알콕시 치환체의 예는 피롤리딘일옥시, 피페리딘일옥시, 피롤리딘일메톡시, 피페리딘일메톡시, 피페라진일메톡시, 피롤리딘일에톡시, 피페리딘일에톡시 및 피페라진일에톡시 기를 포함하되, hetCyc2 및 hetCyc2a 부분은 (1-6C)알킬, 할로겐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구체예에서 hetCyc2 및 hetCyc2a는 메틸, 플루오로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 예를 들어 상기 치환체 중 하나 또는 둘로 선택적으로 치환된다. hetCyc2O- 및 hetCyc2a(1-2C)알콕시의 특정 예는 피페리딘-4-일옥시, (4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(피페라진-1-일)에톡시, 피롤리딘-3-일옥시, (N-메틸-3-하이드록시-피롤리딘-2-일)메톡시, (3-하이드록시피롤리딘-2-일)메톡시 및 3-플루오로피페리딘-4-일옥시를 포함한다.
특정 구체예에서, R1은 hetAr1CH2-이되 hetAr1은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 피페라진일, 피페라진일메틸, 아미노피페리딘일, 아미노프로폭시, 아미노에톡시, 다이메틸아미노프로폭시, 2,3-다이하이드록시프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, (4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(피페라진-1-일)에톡시, 피롤리딘-3-일옥시, (N-메틸-3-하이드록시-피롤리딘-2-일)메톡시, (3-하이드록시피롤리딘-2-일)메톡시, 3-플루오로피페리딘-4-일옥시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 특정 구체예에서, hetAr1은 상기 치환체 중 하나 또는 둘로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, R1은 hetAr1CH2-이되 hetAr1은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 피페라진일, 피페라진일메틸, 아미노피페리딘일, 아미노프로폭시, 아미노에톡시, 다이메틸아미노프로폭시, 2,3-다이하이드록시프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, (4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(피페라진-1-일)에톡시, 피롤리딘-3-일옥시, (N-메틸-3-하이드록시-피롤리딘-2-일)메톡시, (3-하이드록시피롤리딘-2-일)메톡시 및 3-플루오로피페리딘-4-일옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 특정 구체예에서, hetAr1은 상기 치환체 중 하나 또는 둘로 선택적으로 치환된다.
hetAr1CH2-으로 표시될 때 R1에 대한 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R1은 hetAr2CH2-이며, hetAr2는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이되, 상기 고리는 (1-6C)알킬, (2-4C)하이드록시알킬, (3-4C)다이하이드록시알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2-, hetCyc3, hetCyc3(1-2C)알킬, 및 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
hetAr2 고리의 특정 예는 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 옥사졸릴을 포함한다.
hetAr2에 대한(1-6C)알킬 치환체의 예는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필을 포함한다.
hetAr2에 대한(2-4C)하이드록시알킬 치환체의 예는 HOCH2CH2-이다.
hetAr2에 대한(3-4C)다이하이드록시알킬 치환체의 예는 HOCH2CH(OH)CH2-이다.
hetAr2에 대한(3-6C 사이클로알킬)CH2- 치환체의 예는 사이클로프로필메틸이다.
hetAr2에 대한 hetCyc3 및 hetCyc3a(1-2C)알킬 치환체의 예는 피페리딘일, 피페리딘일에틸 및 피페라진일에틸을 포함하되, 헤테로사이클릭 부분은 할로겐, 예를 들어 플루오로로 선택적으로 치환된다. 특정 예는 2-피페라진일에틸 및 3-플루오로피페리딘-4-일을 포함한다.
(1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질 치환체의 예는 메톡시-치환된 벤질 기, 예컨대 4-메톡시벤질을 포함한다.
한 구체예에서, hetAr2는 메틸, 에틸, 아이소프로필, 2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-피페라진일에틸, 사이클로프로필메틸, 2-하이드록시에틸, 3-플루오로피페리딘-4-일 및 4-메톡시벤질로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
hetAr2CH2-로 표시되는 R1의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R1은(3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, 또는 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질이다.
한 구체예에서, R1은(3-6C 사이클로알킬)-CH2-이다. 특정 예는 사이클로프로필메틸을 포함한다.
한 구체예에서, R1은 테트라하이드로피란일-CH2-이다. 예는 다음의 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R1은 (1-4C 알콕시)로 선택적으로 치환된 벤질이다. 알콕시 기의 예는 메톡시 및 에톡시를 포함한다. R1의 특정 예는 벤질 및 4-메톡시벤질을 포함한다.
한 구체예에서, R1은 (1-6C)알킬로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 N-(1-3C 알킬)피리디논일-CH2-이다. 치환체의 예는 메틸 및 에틸과 같은 (1-4C)알킬을 포함한다. R1의 특정 예는 다음 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 할로겐이다.
한 구체예에서, R5는 F, Cl 또는 Br이다.
한 구체예에서, R5는 H, F, Cl, Br 및 OH로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 H, F 및 OH로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 H이다.
한 구체예에서, R5는 F이다.
한 구체예에서, R5는 OH이다.
한 구체예에서, R5는 hetAr3, hetAr4, N-(1-3C 알킬)피리디논 및 hetAr5로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 hetAr3이되, hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이되, 상기 고리는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, 상기 고리 헤테로원자 중 적어도 하나는 질소이다. 상기 고리 헤테로원자 중 적어도 하나가 질소인 구체예에서, hetAr3은 질소 라디칼(hetAr3은 hetAr3의 고리 질소 원자를 통해 화학식 I의 이미다조피리딘 고리에 연결된다) 또는 탄소 라디칼(hetAr3은 hetAr3의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I의 이미다조피리딘 고리에 연결된다)일 수 있다. hetAr3의 예는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 트라이아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 푸란일 고리를 포함한다. 특정 구체예에서 hetCyc3은 상기 치환체 중 하나 또는 둘로 선택적으로 치환된다. 특정 구체예에서 hetAr3은 메틸, 에틸, 및 Me2NCH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. hetAr3로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 hetAr4이다. hetAr4의 예는 (1-6C 알킬), 예를 들어(1-4C)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피리미딜 및 피리딜 고리를 포함한다. hetAr4로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 N-(1-3C 알킬)피리디논이다. 특정 예는 하기 구조에 의해 표시될 수 있는 N-메틸피리디논이다:
한 구체예에서, R5는 hetAr5이다. hetAr5의 예는 6-원 헤테로사이클 고리에 융합된 5 원 헤테로아릴 고리를 포함하며, 상기 고리 중 하나 또는 둘 다는 (1-6C 알킬)로 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 치환된다. 특정 예는 (1-6C 알킬), 예를 들어(1-4C)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조피라진 고리를 포함한다. hetAr5로 표시될 때 R5에 대한 특정 값은 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2-로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 트라이아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 푸란일;(1-6C 알킬)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피리미딜 또는 피리딜; 또는 (1-6C 알킬)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조피라진일이다.
한 구체예에서, R5는 hetCyc4이다. hetCyc4의 예는 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-4C)알킬, OH 및 옥소(단, 옥소는 고리 탄소 원자 상에 있다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 다이아제판일, 모폴린일, 및 테트라하이드로피리딘일 고리를 포함한다. 특정 구체예에서, hetCyc4은 메틸, 에틸, OH, HOCH2CH2- 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 한 구체예에서, hetCyc4는 상기 치환체 중 하나 또는 둘로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, hetCyc4는 질소 라디칼이며, 즉, hetCyc4는 hetCyc4의 고리 질소 원자를 통해 화학식 I의 이미다조피리딘 고리에 연결된다. 한 구체예에서, hetCyc4는 탄소 라디칼이며, 즉, hetCyc4는 hetCyc4의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I의 이미다조피리딘 고리에 연결된다.
hetCyc4로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 hetCyc5C(=O)-이다. hetCyc5의 예는 (1-6C)알킬, 예를 들어(1-4C)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환된 피페리딘일 및 피페라진일 고리를 포함한다.
hetCyc5C(=O)-로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 hetCyc6(1-4C알킬)-이다. hetCyc6의 예는 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 피페라진일 고리를 포함한다. 특정 구체예에서 hetCyc6는 메틸, 에틸, 플루오로 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구체예에서, hetCyc6는 상기 치환체 중 하나 또는 둘로 선택적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R5는 hetCyc6(1-3C)알킬이다. hetCyc6(1-4C알킬)-로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시이다. hetCyc7 기의 예는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 1-메틸-피페라진일-1-옥사이드, 및 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드를 포함하며, 이것의 각각은 (1-6C)알킬, (1-4C)알킬OC(=O)-, (1-4C)알콕시, OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구체예에서, hetCyc7은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 1-메틸-피페라진일-1-옥사이드, 또는 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드이며, 이것의 각각은 (1-6C)알킬, (1-4C)알킬OC(=O)-, (1-4C)알콕시, OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구체예에서, hetCyc7은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 1-메틸-피페라진일-1-옥사이드, 또는 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드이며, 이것의 각각은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 플루오로, 메톡시, OH, 및(CH3)3OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구체예에서 hetCyc7은 상기 치환체 중 하나 또는 둘로 선택적으로 치환된다. 특정 구체에서, R5는 hetCyc7(1-2C)알콕시이다.
hetCyc7(1-4C)알콕시로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 hetCyc8O-이다. hetCyc8O-의 예는 (1-6C)알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아제티딘일옥시, 피롤리딘일옥시, 피페리딘일옥시 및 피페라진일옥시 고리를 포함한다. 특정 구체예에서 hetCyc8O-은 메틸 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 예를 들어 상기 치환체 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 아제티딘일옥시, 피롤리딘일옥시 또는 피페리딘일옥이다.(hetCyc8)-O-로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 hetCyc9(1-4C)알콕시이다. hetCyc9 고리의 예는 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환된 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 고리를 포함한다. hetCyc9(1-4C)알콕시로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4C알킬)-, hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O- 및 hetCyc9(1-4C)알콕시로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O- 및 hetCyc9(1-4C)알콕시로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시 및 hetCyc8(1-4C)알콕시로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 즉, (1-4C)알콕시 기이되, 탄소 원자 중 하나는 (1-3C 알콕시), 예를 들어 메톡시 기로 치환된다.(1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 하이드록시(1-4C)알콕시, 즉, (1-4C)알콕시 기이되, 탄소 원자 중 하나는 하이드록시로 치환된다. 하이드록시(1-4C)알콕시로 표시될 때 R5의 특정 P는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 다이하이드록시(2-4C)알콕시, 즉, (2-4C)알콕시 기 이되, 탄소 원자 중 2개는 하이드록시 기로 치환되며, 단 하이드록시 기는 동일한 탄소 원자 상에 있지 않다. 다이하이드록시(2-4C)알콕시로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, 즉, (1-4C)알콕시 기이되, 상기 정의한 알콕시 부분의 수소 원자 중 하나는 아미노 기로 치환되며, 본 명세서에서 정의된 알콕시 부분의 수소 원자 중 2개는 각각 플루오르 원자로 치환된다. 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시로 표시될 때, R5의 특정 예는 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, 즉, (1-4C)알콕시 기이되, 탄소 원자 중 하나는 다이(1-3C 알킬)아미노, 예를 들어 a 다이메틸아미노 기로 치환된다. [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시로 표시될 때, R5의 특정 예는 다음 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시, 즉, (1-4C)알콕시 기이되, 탄소 원자 중 2개는 각각 플루오르 원자로 치환되며, 탄소 원자 중 하나는 (1-4C 알콕시)카보닐아미드, 예를 들어 a(CH3)3OC(=O)NH- 기로 치환된다. [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시로 표시될 때, R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-, 즉, (2-4C)알킬티오 기이되, 라디칼은 황 원자 중에 있으며, 탄소 원자 중 하나는 (1-4C 알킬)C(=O)NH- 기로 치환된다.(1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 (1-4C알킬)OC(=O)-이다. R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 (1-4C 알킬)C(=O)-이다. R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 하이드록시(1-4C)알킬이다. R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 [(2-4C)하이드록시알킬)아미노]-(1-4C)알킬, 즉, (1-4C)알킬 기이되, 탄소 원자 중 하나는 [하이드록시(2-4C 알킬)]아미노 기, 예를 들어 HOCH2CH2NH- 기로 치환된다. R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, 즉, (1-4C)알킬 기이되, 탄소 원자 중 하나는 [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노 기, 예를 들어 메톡시(1-4C 알킬)NH- 기로 치환된다.
[(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-4C)알킬로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, 즉, (1-4C)알킬 기이되, 탄소 원자 중 하나는 다이(1-4C 알킬)아미노로 치환된다. 한 구체예에서, R5는 다이메틸아미노(1-4C 알킬)이다. R5가 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬일 때 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕실, 다이하이드록시(1-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시 및 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 (1-4C알킬)OC(=O)- 및 (1-4C 알킬)C(=O)-로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 하이드록시(1-4C)알킬, [(2-4C)하이드록시알킬)]아미노-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-4C)알킬 및 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 R'R"NC(=O)-이되, R'은 H 또는 메틸이고 R"은 (1-4C)알킬, hetCyc10-, [아미노(1-4C)알킬)] 또는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C 알킬)이다. 한 구체예에서, R'은 H이다. 한 구체예에서, R'은 메틸이다.
한 구체예에서, R5는 hetCyc10-NR'C(=O)이다. hetCyc10 기의 예는 (1-6C 알킬), 예를 들어(1-4C 알킬), 예를 들어 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환된 피롤리딘일 고리를 포함한다. hetCyc10-NR'C(=O)로 표시될 때 R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 [아미노(1-4C)알킬)]NR'C(=O)-이다. R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C 알킬)NHC(=O)-이다. 한 구체예에서 R5는 다이메틸아미노(1-4C 알킬)NR'C(=O)-이다. R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 (1-4C 알킬)NR'C(=O)이다. R5의 특정 예는 하기 구조를 포함한다:
한 구체예에서, R5는 1-6C알킬티오이다. 한 구체예에서, R5는 CH3S-이다.
한 구체예에서, R5는 벤질옥시, [하이드록시(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시 및 [(2-4C알케닐옥시)(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시로부터 선택된다.
한 구체예에서, R5는 벤질옥시이며, 하기 구조로 표시될 수 있다:
한 구체예에서, R5는 [하이드록시(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시, 즉, (1-4C)알콕시 기이되, 탄소 원자 중 하나는 하이드록시(1-4C)알콕시 치환체, 하이드록시에톡시 기로 치환된다. 특정 예는 하기 구조이다:
한 구체예에서, R5는 [(2-4C알케닐옥시)(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시, 즉, (1-4C)알콕시 기이되, 탄소 원자 중 하나는 [(2-4C알케닐옥시)(1-4C)알콕시] 치환체로 치환된다. 특정 예는 하기 구조이다:
특정 구체예에서, R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이다.
[특정 구체예에서, R2는(2-4C)알킬이다. 예는 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸을 포함한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R2는 에틸이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R2는 사이클로프로필이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R2는 OMe, I 또는 Br이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R2는 OMe이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R2는 I 또는 Br이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R3은 H이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R3은 Cl이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R4는 H이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R4는 CN이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R2는 에틸, 사이클로프로필, OMe, I 또는 Br이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R2는 에틸 또는 사이클로프로필이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이며; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이고; R3은 수소이며; R4는 수소이고; R5는 hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4C알킬)-, hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O- 및 hetCyc9(1-4C)알콕시이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이고; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시이고, (hetCyc8)-O- 또는 hetCyc9(1-4C)알콕시이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1는 hetAr1CH2-이고; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이며; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O- 또는 hetCyc9(1-4C)알콕시이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2-이며; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2-이고; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 1-메틸-피페라진일-1-옥사이드, 또는 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드이며, 이것의 각각은 (1-6C)알킬, (1-4C)알킬OC(=O)-, (1-4C)알콕시, OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2-이며; R2는 사이클로프로필 또는 에틸이고; R3은 수소이며; R4는 수소이고; R5는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 1-메틸-피페라진일-1-옥사이드, 또는 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드이며, 이것의 각각은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 플루오로, 메톡시, OH, 및(CH3)3OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 피페라진일, 피페라진일메틸, 아미노피페리딘일, 아미노프로폭시, 아미노에톡시, 다이메틸아미노프로폭시, 2,3-다이하이드록시프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, (4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 2-(피페라진-1-일)에톡시, 피롤리딘-3-일옥시, (N-메틸-3-하이드록시-피롤리딘-2-일)메톡시, (3-하이드록시피롤리딘-2-일)메톡시, 3-플루오로피페리딘-4-일옥시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이고; R2는 사이클로프로필 또는 에틸이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 1-메틸-피페라진일-1-옥사이드, 또는 티오모폴린일-1,1-다이옥사이드이며, 이것의 각각은 메틸, 에틸, 아이소프로필, 플루오로, 메톡시, OH, 및(CH3)3OC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은(3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, 또는 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질이며; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4C알킬)-, hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O- 및 hetCyc9(1-4C)알콕시로부터 선택된다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은(3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, 또는 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질이며; R2는 사이클로프로필 또는 에틸이며; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O- 또는 hetCyc9(1-4C)알콕시이다.
[화학식 I의 한 구체예에서, R1은(3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, 또는 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질이며; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이고; R3은 수소이며; R4는 수소이고; R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O- 또는 hetCyc9(1-4C)알콕시이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은(3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, 또는 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질이고; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이며; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은(3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, 또는 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질이고; R2는 사이클로프로필 또는 에틸이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이며; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이고; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 hetAr3, hetAr4, N-(1-3C 알킬)피리디논 또는 hetAr5이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이고; R2는 사이클로프로필 또는 에틸이며; R3은 수소이며; R4는 수소이고; R5는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 트라이아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 푸란일; (1-6C 알킬)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피리미딜 또는 피리딜; N-메틸피리디논; 또는 (1-6C 알킬)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조피라진일이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이며; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이고; R3은 수소이며; R4는 수소이고; R5는 (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕실, 다이하이드록시(2-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시 또는 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이고; R2는 사이클로프로필 또는 에틸이며; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕실, 다이하이드록시(2-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시 또는 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이고; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 (1-4C알킬)OC(=O)- 또는 (1-4C 알킬)C(=O)-이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이고; R2는 사이클로프로필 또는 에틸이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 (1-4C알킬)OC(=O)- 또는 (1-4C 알킬)C(=O)-이다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이며; R2는 사이클로프로필 또는(2-4C)알킬이고; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 하이드록시(1-4C)알킬, [(2-4C)하이드록시알킬)]아미노-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-4C)알킬 및 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬로부터 선택된다.
화학식 I의 한 구체예에서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-이며; R2는 사이클로프로필 또는 에틸이며; R3은 수소이고; R4는 수소이며; R5는 하이드록시(1-4C)알킬, [(2-4C)하이드록시알킬)]아미노-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-4C)알킬 및 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "(1-6C)알킬" 및 "(1-4C)알킬"은 각각 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소원자의 포화된 선형 또는 분지형 쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말한다. 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 1-프로필, 아이소프로필, 1-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "(1-4C)알콕시" 및 "(2-4C)알콕시"는 각각 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형 쇄 1가 알콕시 라티칼을 말하되, 라디칼은 산소 원자 상에 있다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 및 뷰톡시를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시(1-4C)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형 쇄 1가 라디칼을 말하되, 탄소 원자 중 하나는 하이드록시 기로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "(3-4C)다이하이드록시알킬"는 3 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형 쇄 1가 라디칼을 말하되, 탄소 원자 중 2개는 하이드록시 기로 치환되며, 제공된 하이드록시 기는 둘 다 동일 탄소 원자 상에 있지 않다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노(1-4C)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형 쇄 1가 라디칼을 말하되, 탄소 원자 중 하나는 아미노(NH2) 기로 치환된다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
화학식이 치환체를 설명하기 위해 사용될 때, 화학식 오른쪽의 대쉬(dash)는 자유 원자가를 가지는 치환체 부분을 나타낸다.
용어가 다성분 치환체를 설명하기 위해 사용될 때, 치환체의 가장 오른편 부분은 자유 원자가를 가진다. 예시를 위해, 용어 [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬이 3개의 성분:(1-4C 알콕시), (1-4C 알킬)아미노 및 (1-4C)알킬을 함유한다. 기술된 바와 같이, 자유 원자가는 이 치환체의(1-4C)알킬 부분 상에 있다.
다성분 치환체에 접두사 겹합은 단지 제1 성분에만 적용한다. 예시를 위해, 용어 "알킬사이클로알킬"은 2 성분: 알킬 및 사이클로알킬을 함유한다. 따라서, 할로알콕시알킬 상의 접두사 "할로"는 단지 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환된 알콕시알킬 치환체의 알콕시 성분을 나타낸다. 대안으로, 할로겐 치환이 단지 알킬 성분 상에서 생긴다면, 치환체는 대신에 "알콕시할로알킬"로 설명된다.
본 발명에 따르는 특정 화합물은 하나 이상의 대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물과 같은 이성질체의 혼합물로 또는 거울상체적으로 또는 부분입체이성질체 적으로 순수한 형태로 제조되고 분리될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 부분입체이성질체, 거울상체 및 아트로프이성질체(atropisomer)를 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 그것의 혼합물은 본 발명의 부분을 형성하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체 화학이 특정되지 않는다면, 모든 입체이성질체는 본 발명의 화합물로 생각되고 포함된다. 입체이성질체가 특정 입체배치를 나타내는 민무니 웨지(wedge) 또는 파선에 의해 특정된다면, 입체이성질체는 그렇게 특정되고, 정의된다.
또한 화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 추가 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
화학식 I의 화합물은 그것의 염을 포함한다. 특정 구체예에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 게다가, 화학식 I의 화합물은 필수적으로 약제학적으로 허용가능한 염이 아니며, 화학식 I의 화합물을 제조하고 및/또는 정제하기 위한 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상체를 분리하기 위한 중간체로 유용할 수 있는 이러한 화합물의 다른 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그것의 염은 용매화합물의 형태로 분리될 수 있으며, 따라서 임의의 이러한 용매화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 추가로 인식될 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물 제조에서 미량의 용매를 제거하기 위한 건조제의 사용은 그 처리에 의해 만들어진 화학식 I의 화합물의 용매화된 형태의 존재를 불가능하게 하지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자의 동위원소의 비천연 비율을 함유할 수 있다. 즉, 특히 화학식 I에 따르는 화합물과 관련되어 언급될 때 원자는 천연의 풍부한 형태 또는 동위원소적으로 풍부한 형태로 천연적으로 발생하는 또는 합성적으로 생성된 모든 동위원소 및 동위원소의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급될 때, 1H, 2H, 3H 또는 그것의 혼합물을 말하는 것으로 이해되며; 탄소가 언급될 때, 11C, 12C, 13C, 14C 또는 그것의 혼합물을 말하는 것으로 이해되고; 산소가 언급될 때 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 그것의 혼합물을 말하는 것으로 이해되며; 플루오르가 언급될 때, 18F, 19F 또는 그것의 혼합물을 말하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 또한 하나 이상의 원자의 하나 이상의 동위원소를 가지는 화합물, 및 방사성활성 화합물을 포함하는 그것의 혼합물을 포함하되, 하나 이상의 비방사성활성 원소는 그것의 방사성활성 풍부 동위원소 중 하나로 대체되었다. 방사성표지된 화합물은 치료제, 예를 들어, 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 분석 시약 및 진단 시약, 예를 들어 생체내 조영제로 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성활성이든 아니든, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 본 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염의 제조를 위한 방법을 제공한다:
(a) 화학식 II의 대응하는 화합물을 커플링 시약의 존재에서 커플링시키는 단계
(화학식 II)
(상기 식에서, Z1은 -COOH 또는 화학식 III의 대응하는 화합물과 그것의 반응 유도체이며)
(화학식 III)
; 또는
(b) 화학식 IV의 대응하는 화합물을
(화학식 IV)
화학식 III의 화합물과
(화학식 III)
염기의 존재에서 커플링시키는 단계; 또는
(c) 화학식 I의 화합물(R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, 또는 [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시이다)을 위하여, 화학식 V의 대응하는 화합물을
(화학식 V)
(상기 식에서 X1은 F 또는 Cl이다)
화학식 R5a-O-를 가지는 화합물(R5a는 각각 hetCyc7(1-4C)알킬-OH, hetCyc8-OH, hetCyc9(1-4C)알킬-OH, P1O-(1-4C)알킬-OH, 다이플루오로아미노(1-4C)알킬-OH 또는 [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알킬-OH이다)과 염기의 존재에서(P1은 히드록실 보호기이다) 반응시키는 단계; 또는
(d) 화학식 I의 화합물(R5는 hetCyc4이며 hetCyc4는 질소 라디칼이다)을 위하여, 화학식 V-a의 대응하는 화합물을 화학식 hetCyc4-H를 가지는 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(화학식 V-a)
(e) 화학식 I의 화합물에 대해(R5는 hetAr3이며, hetAr3은 질소 라디칼이다), 화학식 V-a의 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 화학식 hetAr3-H를 가지는 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(화학식 V-a)
(f) 화학식 I의 화합물(R5는 hetAr3, hetAr4, 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택된 탄소 연결 치환체이다)을 위하여, 대응하는 화학식 V-b의 화합물을 화학식 VI를 가지는 화합물과 팔라듐 촉매 및 염기의 존재에서 반응시키는 단계
(화학식 V-b)
(화학식 VI)
(상기 식에서 고리 E는 각각 hetAr3-, hetAr4-, 및 N-(1-3C 알킬)피리디논일로부터 선택된 탄소-연결 라디칼이다); 또는
(g) 화학식 I의 화합물(R5는 hetAr3- 또는 hetAr5-이며, hetAr3 및 hetAr5은 탄소 라디칼이다)을 위하여, 화학식 V-b의 대응하는 화합물을
(화학식 V-b)
각각 화학식 hetAr3-H 또는 hetAr5-H을 가지는 화합물과 팔라듐 촉매 및 염기은 존재에서, 및 선택적으로 리간드의 존재에서 반응시키는 단계; 또는
(h) 화학식 I의 화합물(R5는 hetCyc5C(=O)-이다)을 위하여, 화학식 VII를 가지는 대응하는 화합물을 커플링 시약의 존재에서 화학식 hetCyc5-H를 가지는 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(화학식 VII)
(i) 화학식 I의 화합물에 대해(화학식 R5는 하기 구조를 가진다):
화학식 VIII을 가지는 대응하는 화합물을
(화학식 VIII)
(R5b는 각각
환원제의 존재에서 포름알데하이드와 반응시키는 단계; 또는
(j) 화학식 I의 화합물(R5는 R'R"NC(=O)-이다)을 위하여, 화학식 IX의 대응하는 화합물을 커플링 시약의 존재에서 화학식 R'R"NH을 가지는 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(화학식 IX)
(k) 화학식 I의 화합물(R5는 하기 화학식을 가지는 옥사다이아졸 치환체이다:
Rg는 H 또는 Me이다)을 위하여, 화학식 X를 가지는 대응하는 화합물을 각각 트라이메톡시메탄 또는 트라이에톡시에탄의 존재에서 고리화하는 단계; 또는
(화학식 X)
(l) 화학식 I의 화합물(R5는 1,3,4-티아다이아졸-2-일이다)을 위하여, 화학식 XI을 가지는 대응하는 화합물을 P2S5의 존재에서 고리화하는 단계; 또는
(화학식 XI)
(m) 화학식 I의 화합물(R5는 hetCyc6(1-2C알킬)-(여기서 hetCyc6는 질소 라디칼이다), [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-2C)알킬, 또는 [하이드록시(2-4C)알킬)]아미노-(1-2C)알킬이다)을 위하여, 대응하는 화학식 XII의 화합물을 환원제의 존재에서 각각 hetCyc6-H, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]NH2 또는 [하이드록시(2-4C)알킬)]NH2과 반응시키는 단계; 또는
(화학식 XII)
(상기 식에서, n은 0 또는 1이며, Z는 H 또는 Me이다)
(n) 화학식 I의 화합물(R1은 hetAr1CH2-이되, hetAr1은 hetCyc1로 치환되며, hetCyc1은 질소 라디칼이다)을 위하여, 화학식 XIII을 가지는 화합물을 화학식 hetCyc1-H을 가지는 화합물과 환원제의 존재에서 반응시키는 단계; 또는
(화학식 XIII)
(o) 화학식 I의 화합물(R2는 에틸이다)을 위하여, 화학식 XIV를 가지는 대응하는 화합물을 화학식(CH2=CH)BF3K을 가지는 화합물과 팔라듐 촉매 및 염기의 존재에서 커플링하여, 3-비닐-1H-인다졸 중간체를 환원시키는 단계; 또는
(화학식 XIV)
(p) 화학식 I의 화합물(R1은 hetAr2CH2-이고, hetAr2는 hetCyc3(1-2C알킬)- 또는 (1-6C)알킬-로부터 선택된 치환체로 치환된 고리 N 원자를 가지는 피라졸릴 고리이다)을 위하여, 화학식 XV를 가지는 대응하는 화합물을 각각 화학식 hetCyc3(1-2C알킬)-X2 또는 (1-6C)알킬-X2(X2는 이탈기 또는 이탈 원자이다)를 가지는 화합물과 염기의 존재에서 반응시키는 단계; 또는
(화학식 XV)
(q) 화학식 I의 화합물(R1은 hetAr1CH2이되, hetAr1은 아미노(2-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)알콕시, 다이하이드록시(3-4C)알콕시, hetCyc2O- 또는 hetCyc2a(1-2C)알콕시로 치환된 피리딜이다)을 위하여, 화학식 XVI를 가지는 대응하는 화합물을 각각 화학식 아미노(2-4C)-X3, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)-X3, 다이하이드록시(3-4C)-X3, hetCyc2-X3, 또는 hetCyc2a(1-2C)-X3을 가지는 대응하는 화합물(X3은 이탈 원자 또는 이탈기이다)과 염기의 존재에서 반응시키는 단계; 또는
(화학식 XVI)
(r) 화학식 I의 화합물(R1은 hetAr1CH2-이되, hetAr1은 -CH2NMe2 또는 에틸로 치환된 피리딜이다)을 위하여, 화학식 XVI-a를 가지는 대응하는 화합물을 각각 화학식 Me2NCH2BF3K 또는(CH2=CH)BF3K을 가지는 화합물과 팔라듐 촉매의 존재에서 커플링시킨 후((CH2=CH)BF3K와 커플링시킬 때 염기), 화합물 XVI-a가(CH2=CH)BF3K과 커플링될 때 비닐 기를 환원시키는 단계; 또는
(화학식 XVI-a)
(L1은 이탈기 또는 이탈 원자이다)
(s) 화학식 I의 화합물(R1은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 N-(1-3C 알킬)피리디논일-CH2-이다)을 위하여, 화학식 XVI를 가지는 대응하는 화합물을
(화학식 XVI)
(1-6C 알킬)-L2와(L2는 이탈기 또는 이탈 원자이다) 염기의 존재에서 커플링시키는 단계; 또는
(t) 화학식 I(R1은 hetAr1CH2-이되, hetAr1은 hetCyc2a(1-2C)알콕시로 치환된 피리딜이다)을 위하여, 화학식 XVI를 가지는 대응하는 화합물을
(화학식 XVI)
화학식 hetCyc2a(1-2C)OH를 가지는 화합물과 커플링 시약의 존재에서 커플링시키는 단계; 또는
(u) 화학식 I(R1은 hetAr1CH2-이되, hetAr1은 hetCyc1-로 치환된 피리딜이며, hetCyc1-은 질소 라디칼이다)을 위하여, 화학식 XVI-a를 가지는 대응하는 화합물을
(화학식 XVI-a)
(L1은 이탈기 또는 이탈 원자이다) 화학식 hetCyc1-H를 가지는 대응하는 화합물과 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기의 존재에서 커플링시키는 단계; 또는
(v) 화학식 I(R1은 hetAr1CH2-이되, hetAr1은 다이메틸아미노(2-4C)알콕시로 치환된 피리딜이다)을 위하여, 화학식 XVI-b을 가지는 화합물을
(화학식 XVI-b)
(상기 식에서 m은 1, 2 또는 3이다) 염기의 존재에서 포름알데하이드와 반응시키는 단계; 또는
(w) 화학식 I(R1은 hetAr1CH2-이되, hetAr1은 hetCyc2a(1-2C)알콕시로 치환된 피리딜이고, hetCyc2a는 N-메틸 치환된 고리 N 원자를 가진다)을 위하여, 대응하는 화학식 XVI-c를 가지는 화합물을 포름알데하이드와 환원제의 존재에서 반응시키는 단계
(화학식 XVI-c)
(상기 식에서 n은 1 또는 2이고 Y는 고리 NH 기를 가지는 hetCyc2이다); 또는
(x) 화학식 I(R5는 hetCyc6CH2-이며, hetCyc6는 질소 라디칼이다)을 위하여, 화학식 XVII를 가지는 대응하는 화합물을
(화학식 XVII)
(L2는 이탈기이다)
화학식 hetCyc6-H을 가지는 화합물과 염기의 존재에서 반응시키는 단계; 또는
(y) 화학식 I(R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시이고 hetCyc7은 N-메틸피페라진-1-옥사이드이다)을 위하여, 화학식 XVIII의 대응하는 화합물을 산화제와 반응시키는 단계; 또는
(화학식 XVIII)
(상기 식에서 n은 0, 1, 2 또는 3이다); 또는
(z) 화학식 I(R5는 hetCyc6(1-4C알킬)-이며, hetCyc6는 질소 라디칼이다)을 위하여, 화학식 XIX를 가지는 대응하는 화합물을
(화학식 XIX)
(n은 0, 1, 2 또는 3이고, L3은 이탈기이다), 화학식 hetCyc6H을 가지는 대응하는 화합물과 염기의 존재에서 반응시키는 단계; 또는
(aa) 화학식 I의 화합물(R5는 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-이다)을 위하여, 화학식 V를 가지는 대응하는 화합물을 화학식(1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬-SH를 가지는 화합물과 염기의 존재에서 커플링시키는 단계; 또는
(화학식 V)
(상기 식에서 X1은 F 또는 Cl이다)
(bb) 화학식 I(R5는 CH3C(=O)-이다)을 위하여, 화학식 V-b를 가지는 대응하는 화합물을
(화학식 V-b)
하기 화학식을 가지는 화합물과 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재에서 커플링시킨 후 산으로 처리하는 단계; 또는
(cc) 화학식 I(R5는 HO(CH2CH2)-이다)을 위하여, 화학식 XX를 가지는 대응하는 화합물을 환원제로 처리하는 단계; 및
(화학식 XX)
필요하다면 임의의 보호기를 제거하고 필요하다면 그것의 염을 형성하는 단계.
방법(a)에 대해서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계는 통상적인 아미드 결합 형성 조건을 사용하여, 예를 들어 카복실산을 활성화제로 처리한 다음 염기의 존재에서 아민의 첨가에 의해 수행될 수 있다. 적당한 활성화제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, EDCI, HATU, 및 HOBt를 포함한다. 적당한 염기는 아민 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 과량의 암모니아를 포함한다. 적당한 용매는 DCM, DCE, THF, 및 DMF를 포함한다.
대안으로, 아미드 결합 형성은 화학식 II의 카복실산의 반응성 유도체, 예를 들어 산 클로라이드, 또는 그것의 리튬 염과 같은 산 할로겐화물을 커플링시킴으로써 수행될 수 있다.
방법(b)에 대해서, 적당한 염기는 알칼리금속 수화물, 예컨대 NaH, 알칼리 금속 아민 염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아미드 및 규소-함유 알칼리 금속 아미드(예를 들어, 헥사메틸다이실라자이드나트륨 또는 헥사메틸다이실라자이드리튬)을 포함한다.
방법(c)에 대해서, 적당한 염기는 알칼리 금속 카보네이트 또는 알콕사이드, 예컨대 탄산세슘 또는 tert-부톡사이드나트륨을 포함한다.
방법(d)에 대해서, 적당한 용매는 톨루엔 및 THF를 포함한다. 반응은 상승된 온도, 예를 들어 110-120℃에서 편리하게 수행된다.
방법(e)에 대해서, 적당한 용매는 알칼리금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨을 포함한다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산), DMF, 또는 아세톤을 포함한다. 반응은 상승된 온도, 예를 들어 90 내지 110℃에서 편리하게 수행된다.
방법(f)에 대해서, 적당한 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, 및 Pd(OAc)2를 포함한다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산), 톨루엔 또는 DMF를 포함한다. 반응은 상승된 온도, 예를 들어 70 내지 90℃에서 편리하게 수행된다.
방법(g)에 대해서, 적당한 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, 및 Pd(OAc)2를 포함한다. 적당한 리간드는 트라이푸란-2-일포스핀, rac-BINAP, DIPHOS 등을 포함한다. 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염 또는 알콕사이드, 예컨대 탄산세슘 또는 tert-부톡사이드나트륨일 수 있다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산), 톨루엔 또는 DMF를 포함한다.
방법(h)에 대해서, 적합한 커플링 시약은 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(EDCI), DCC, 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI) 등을 포함한다.
방법(i)에 대해서, 적합한 환원제는 Na(OAc)3BH 및 NaCNBH3를 포함한다. 적합한 용매는 중성 용매, 예컨대 아세토나이트릴, THF 및 다이클로로에탄을 포함한다.
방법(j)에 대해서, 적합한 커플링제의 예는 CDI, EDCI, 포스겐, 및 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트를 포함한다. 적합한 용매는 클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, 및 DMF를 포함한다. 반응은 주위 온도 또는 상승된 온도, 예를 들어 약 60-80℃에서 편리하게 수행된다.
방법(k)에 대해서, 반응은 과량의 트라이메톡시메탄 또는 트라이에톡시에탄과 함께 상승된 온도, 예를 들어 100-120℃에서 편리하게 수행된다.
방법(l)에 대해서, 적당한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산), 톨루엔 및/또는 DMF를 포함한다. 반응은 상승된 온도, 예를 들어 100-120℃에서 편리하게 수행된다.
방법(m), (n), (v), (w) 및(cc)에 대해서, 적당한 환원제는 Na(OAc)3BH 및 NaCNBH3를 포함한다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 및 다이클로로메탄 또는 그것의 혼합물을 포함한다. 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행된다.
방법(o)에 대해서, 적당한 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2 및 1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센-PdCl2- 다이클로로메탄 복합체를 포함한다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산), 톨루엔, DMF, DME, IPA, 또는 그것의 혼합물을 포함한다. 반응은 주위 온도 내지 120℃, 예를 들어 80 내지 110℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법(p)에 대해서, 이탈기 X2는 알킬설폰일 또는 아릴설폰일기, 예를 들어 트리플레이트기 또는 아릴설폰일옥시기 또는 알킬설폰일옥시기, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트기일 수 있다. 대안으로, X2는 Cl 또는 Br과 같은 이탈 원자일 수 있다. 염기는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화세슘 또는 tert-부톡사이드 칼륨과 같은 알칼리 금속 카보네이트, 하이드록사이드 또는 알콕사이드일 수 있다.
편리한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산), 톨루엔, DMF 또는 DME를 포함한다. 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법(q)에 대해서, 이탈원자 X3은 예를 들어 Br 또는 I와 같은 할로겐화물일 수 있다. 대안으로 X3은 아릴설폰일옥시 기 또는 알킬설폰일옥시 기, 예컨대 토실레이트 또는 메실레이트 기와 같은 이탈기일 수 있다. 염기는, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염일 수 있다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산), DMF, DMA, 또는 아세톤을 포함한다. 반응은 주위 온도 내지 100℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법(r)에 대해서, 적당한 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2 및 1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센-PdCl2- 다이클로로메탄 복합체를 포함한다. 적당한 염기는 3차 아민 염기, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민(DIEA) 및 트라이에틸아민을 포함한다. 반응은 니트(neat)로 또는 다이옥산/물과 같은 용매 혼합물에서 수행될 수 있다. 반응은 상승된 온도, 예를 들어 80 내지 110℃에서 편리하게 수행될 수 있다. 비닐 중간체의 환원은, 예를 들어 탄소상 팔라듐의 존재에서 당업자에게 알려진 표준 수소화 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
방법(s)에 대해서, 염기는, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염일 수 있다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산), DMF, 또는 아세톤을 포함한다.
방법(t)에 대해서, 커플링제는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 시약(들), 예를 들어 DEAD 및 PPh3일 수 있다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란)를 포함한다. 반응은 -78 내지 100℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법(u)에 대해서, 이탈 원자 L1은, 예를 들어 Br 또는 I와 같은 할로겐화물일 수 있다. 대안으로, L1은 이탈기, 예를 들어 트리플레이트 기 또는 아릴설폰일옥시 기 또는 알킬설폰일옥시 기, 예컨대 토실레이트 또는 메실레이트일 수 있다. 적당한 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3 및 Pd(OAc)2를 포함한다. 적당한 리간드는(rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(rac-BINAP) 또는 DIPHOS를 포함한다. duar는, 예를 들어 탄산세슘 또는 tert-부톡사이드와 같은 알칼리금속 탄산염 또는 알콕사이드일 수 있다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산) 또는 톨루엔을 포함한다.
방법(x)에 대해서, 이탈기 L2는 알킬설폰일옥시 기, 예컨대 토실레이트 또는 메실레이트기일 수 있다. 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 칼륨 또는 중탄산나트륨 또는 칼륨일 수 있다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산) 및 DMF를 포함한다. 반응은 주위 온도 내지 50℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법(y)에 대해서, 적당한 산화제는 유기 퍼벤조산, 예컨대 메타클로로퍼벤조산을 포함한다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대 DCM, 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산) 및 DMF를 포함한다. 이 산화 단계에 대한 반응 온도는 전형적으로 25℃ 내지 주위 온도, 예를 들어 -20℃ 내지 0℃ 범위에 있다.
방법(z)에 대해서, 이탈기 L3은 알킬설폰일옥시 기, 예컨대 토실레이트 또는 메실레이트 기일 수 있다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산) 및 DMF를 포함한다.
방법(aa)에 대해서, 적당한 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 알콕사이드, 예컨대 탄산세슘 또는 tert-부톡사이드 나트륨을 포함한다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 예컨대 에터(예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 p-다이옥산) 및 DMF를 포함한다.
(bb)에 대해서, 적당한 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2 및 1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센-PdCl2- 다이클로로메탄 복합체를 포함한다.
임의의 상기 방법에서 설명한 화합물의 아민 기는 예를 들어 문헌[Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc]에서 설명된 바와 같은 편리한 아민 보호기로 보호될 수 있다. 아민 보호기의 예는 아실 및 알콕시카보닐 기, 예컨대 t-뷰톡시카보닐(BOC), 및 [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸(SEM)을 포함한다. 마찬가지로, 카복실 기는, 예를 들어 문헌[Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc]에서 설명된 바와 같은 임의의 편리한 카복실 보호기로 보호될 수 있다. 카복실 보호기의 예는 메틸, 에틸 및 t-뷰틸과 같은 (1-6C)알킬 기를 포함한다. 알코올 기는, 예를 들어 문헌[Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc]에 설명된 바와 같은 임의의 편리한 알코올 보호기로 보호될 수 있다. 알코올 보호기의 예는 벤질, 트라이틸, 실릴 에터 등을 포함한다.
화학식 V, V-a, V-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVI-a, XVI-b, XVI-c, XVII, XVIII, XIX 및 XX의 화합물은 또한 신규한 것으로 믿어지며 본 발명의 추가 양태로 제공된다.
화학식 I의 화합물은 cFMS와 같은 단백질 티로신 키나제의 신규의 강려한 억제제를 나타내며, 이 키나제의 작용으로부터 초래되는 장애의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. cFMS의 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 활성은 실시예 A에서 설명되는 효소 분석 또는 실시예 D에서 설명되는 세포 분석에 의해 증명될 수 있다.
추가로, 본 발명의 대표적인 화합물은 III형 수용체 티로신 키나제를 걸쳐 cFMS 키나제에 대해 선택적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 화학식 I의 대표적인 화합물은 에틸 또는 사이클로프로필이며, R2는 H, 메틸, F 또는 Cl인 화합물과 비교할 때, 일반적으로 PDGFR 및 cKit에 대해 cFMS의 증가된 선택성을 나타낸다. 특히, R2가 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 대표적인 화합물은 일반적으로 R2가 H 또는 F인 화합물과 비교할 때 PDGFR 및 cKit에 대해 cFMS의 증가된 선택성을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "증가된 선택성"은 화학식 I의 화합물이 실시예 D, E 및 F에서 설명하는 분석과 같은 적절한 세포 분석으로 시험될 때 PDGFR 또는 cKit 를 억제하는 것에 관해 cFMS를 억제하는 것에서 적어도 10배 더 강한 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 및 통증의 치료에서 치료적 가치를 가질 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 뼈-관련 질병의 치료에 유용하다.
뼈-관련 질병의 예는 전이성 뼈 질병, 치료-유발 뼈 손실, 골다공증, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 파제트병, 및 치주질환을 포함한다. 골다공증은 (1) 여성의 폐경, (2) 남성 또는 여성의 노화, (3) 최대 뼈 질량에 도달하지 않도록 초래하는 소아기 및 청소년기 동안 비최적(suboptimal) 뼈 성장, 및/또는(4) 다른 질병 상태, 섭식 장애, 의약 및/또는 의학적 치료(예를 들어, 글루코코르티코이드, 아로마타제 억제 치료, 또는 항안드로겐 치료에 의한 치료 결과로서)에 대한 2차적 뼈 손실에 기인할 수 있다.
본 발명에 따라서 치료될 수 있는 다른 골용해성 질병은 더 국소화된다. 특정 예는 전이성 종양-유발 골용해이다. 이 상태에서, 뼈 암 또는 뼈 전이는 통증, 뼈 약화 및 골절을 야기하는 국소화된 골용해를 유발한다. 이러한 국소화된 골용해는 또한 뼈에서 그것들에 대해 더 많은 공간을 만들고 뼈 매트릭스로부터 성장 인자를 방출함으로써 종양이 더 크게 성장하도록 한다. 종양-유발된 골용해를 야기하는 것으로 현재 알려진 암은 혈액 악성종양(예를 들어, 골수종 및 림프종) 및 고형종양(예를 들어, 유방, 전립선, 폐, 신장 및 갑상선)을 포함하며, 이것 모두는 본 발명으로 치료하는 것을 고려한다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 암 및 증식성 장애의 치료에 유용하다. 예는 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 전립선암, 유방암, 난소암, 골수종, 다형성 교모세포종, 뼈의 거대 세포 종양(또한 파골세포종으로알려짐), 건초의 거대 세포 종양(또한 건초 거대세포 종양 또는 TGCT로 알려짐), 다른 조직에 대한 종양의 전이, 골수섬유증과 같은 다른 만성 골수증식성질환, 및 색소 융모 결절성 활막염(PVNS)을 포함한다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 자가면역 장애 및 염증성 질병의 치료에 유용하다.
자가면역 장애 및 염증성 질병의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 성인 스틸병, 사구체신염, 골다공증, 쇼그렌증후군, 염증성장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 랑게르한스세포조직구증가증, 혈액탐식증후군, 다중심망내조직구증, 및 파제트병을 포함한다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 심혈관계 질병의 치료에 유용하다. 심혈관계 질병의 예는 아테롬성동맥경화증, 말초혈관질환, 관상동맥질환, 허혈/재관류, 고혈압, 재협착 및 동맥염증을 포함한다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 통증 치료에 유용하다. 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 신경 손상의 결과로서 통증 치료에 유용하다. 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 신경 손상이 없을 때 신경 염증(신경염)과 관련된 신경통증의 치료에 유용하다. 이러한 통증 증후군은 요통, 턱관절(TMJ) 장애, 및 류마티스 관절염을 포함한다.
화학식 I의 호합물은 단독 치료로서 단독으로 투여될 수 있고, 또는 하나 이상의 다른 물질 및/또는 동일 또는 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동하는 치료에 더하여 투여될 수 있다. 이러한 컨조인트(conjoint) 치료는 치료의 개개 성분의 동시, 순차적 또는 별개의 투여에 의해 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류에 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 투여에 의해 뼈-관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 화합물은 단독으로 투여될 수 있고 또는 동일 또는 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동하는 뼈-관련 질병의 치료를 위한 하나 이상의 약물과 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유류에 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 투여에 의해 암을 치료하는 방법을 제공한다.
의학 종양학의 분야에서, 암이 있는 각 환자를 치료하기 위한 상이한 치료 형태의 조합을 사용하기 위한 보통의 실행이 있다. 의학 종양학에서, 본 발명의 조성물에 더하여 이러한 컨조인트 치료의 다른 구성요소(들)은, 예를 들어 수술, 방사선치료, 화학치료, 신호 형질도입 억제제 및/또는 단클론성 항체일 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 안티센스 DNA 또는 RNA, 끼어들기(intercalating) 항생제, 성장인자 억제제, 신호 형질도입 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절자, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변경제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 세포정지제 항-안드로겐, 표적화된 항체, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 인간을 포함하는 포유류에서 심혈관계 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 화합물은 단독으로 동일 또는 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동하는 심혈관계 질병의 치료를 위한 하나 이상의 약물과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 인간을 포함하는 포유류에서 염증성 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 화합물은 염증성 질병의 치료를 위해 단독으로 투여될 수 있고, 또는 동일한 또는 상이한 작용 메커니즘으로 작동하는 염증성 질병을 치료하기 위한 하나 이상의 약물, 예컨대 금 염 또는 메토트렉세이트와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 인간을 포함하는 포유류에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 화합물은 통증의 치료를 위해 단독으로 투여될 수 있고, 또는 동일한 또는 상이한 작용 메커니즘으로 작동하는 통증을 치료하기 위한 하나 이상의 약물과 조합하여 투여될 수 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 치료는 이미 존재하는 질환의 치료뿐만 아니라 예방을 포함한다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 장애 또는 질환(예를 들어, 본 명세서에서 설명되는 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 및 통증)과 관련된 증상의 전체 또는 부분적인 완화 또는 그 증상의 추가적인 진행 또는 악화의 지연 또는 멈춤을 의미한다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 사용된 용어 "예방하는”은 질병 또는 질환(예를 들어, 본 명세서에서 설명된 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 및 통증), 또는 그것의 증상의 전부 또는 부분을 개시, 반복 또는 퍼지는 것의 방지를 의미한다.
어구 "유효량"은 이러한 치료가 필요한 포유류에게 투여될 때, (i) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하고, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 완화하거나 또는 제거하고, 또는(iii) 본 명세서에서 설명된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 방지하거나 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
이러한 양에 대응할 화학식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질병 질환 및 그것의 중증도, 치료가 필요한 포유류의 동일성(예를 들어 체중)과 같은 인자에 의존하여 다를 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 설명되는 용어 "포유류"는 본 명세서에서 설명되는 질병이 진행하거나 또는 진행할 위험에 있는 온혈동물을 말하며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 기니아피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함하는 영장류를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 위장관(예를 들어 직장으로 또는 경구로), 코, 폐, 근육 또는 맥관, 또는 경피 또는 피부로 투여될 수 있다. 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡술, 용액, 분산물, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀전, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제에 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌크화제, 및 추가적인 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 바람직하다면, 조성물은 멸균이며 주사 또는 인퓨전에 적합한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
본 발명은 본 명세서에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 치료에서 사용을 위한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 포유류의 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 및 통증의 치료에서 사용을 위한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가 양태에 따라서, 본 발명은 포유류의 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 및 통증의 치료에서 화학식 I 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 화합물은 하기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다:
N-(1-벤질-3-아이오도-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-벤질-3-에틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-벤질-3-사이클로프로필-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-벤질-5-클로로-3-에틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((1-(2,3-다이하이드록시프로필)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((6-(3-아미노프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페라진-1-카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(S)-N-(3-에틸-1-((6-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
에틸 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트;
N-(3-에틸-1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((3S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((3R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((3S,4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((3R,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-(((2R,3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
4-(2-(3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)-1-메틸피페라진 1-옥사이드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(((2R,3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-(((2R,3S)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(((2R,3S)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-N7-(피롤리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드;
N7-(2-아미노에틸)-N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드;
N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-N7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드;
N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-N7,N7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드;
N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-N7-(1-메틸피롤리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드;
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드;
7-(1,2-다이메틸-1H-이미다조l-5-일)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((1,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-클로로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((6-(2,3-다이하이드록시프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
4-(2-(3-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)-1-메틸피페라진 1-옥사이드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
6-시아노-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-플루오로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(R)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(S)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
tert-뷰틸 2-((3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트;
tert-뷰틸 3-(3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-2,2-다이플루오로프로필카바메이트;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(R)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(S)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(S)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-티오모폴린 1,1-다이옥사이드 에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-N-(3-사이클로프로필-1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-하이드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-(3-아미노-2,2-다이플루오로프로폭시)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(모폴린-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(R)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-모폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(R)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(4-하이드록시피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(S)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(4-에틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-옥소피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-(1,4-다이아제판-1-일)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)-7-(5-((다이메틸아미노)메틸)푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
(R)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-((다이메틸아미노)메틸)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-((다이메틸아미노)메틸)-N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-아이오도-1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-브로모-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-(티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-(티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-에틸-1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-(2-아세트아미도에틸티오)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((5-하이드록시-6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-(벤질옥시)-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(메틸티오)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(2-(비닐옥시)에톡시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드;
7-브로모-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드; 및
그것의 약제학적으로 허용가능한 염. 특정 언급은 앞서 언급한 화합물의 하이드로클로라이드 염(하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드 및 트라이하이드로클로라이드 염을 포함)으로 구성된다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다. 이하에 설명하는 실시예에서, 달리 지시되지 않는다면, 모든 온도는 섭씨로 제시된다. 시약은 상업적 공급업자, 예컨대 Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, TCI, Maybridge, 또는 다른 적합한 공급업자로부터 구매하였고, 달리 지시되지 않는다면 추가 정제 없이 사용하였다. 테트라하이드로푸란(THF), 다이클로로메탄(DCM, 메틸렌 클로라이드), 톨루엔, 다이메틸포름아미드(DMF) 및 다이옥산을 Sure/Seal(상표명) 보틀로 Aldrich로부터 구입하였고, 받은 바와 같이 사용하였다.
이하에 제시하는 반응을 정압의 질소 또는 아르곤 하에서 또는 무수 용매 중에서 건조 튜브에 의해(달리 언급되지 않는다면) 일반적으로 행하였고, 반응 플라스크는 전형적으로 주사기를 통한 기질 및 시약 도입을 위해 고무 마개에 맞도록 하였다. 유리제품을 오븐 건조시키고 및/또는 가열 건조시키거나 건조 질소의 흐름 하에서 건조시켰다.
컬럼 크로마토그래피를 실리카겔 또는 C-18 역상 컬럼을 가지는 Biotage 시스템(Manufacturer: Dyax Corporation), 또는 실리카 SepPak 카트리지(물s), 또는 실리카겔 상의 통상적인 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 행하였다.
실시예에서 사용한 약어는 다음의 의미를 가진다:
실시예
A
cFMS
키나제
분석
cFMS를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 능력을 다음 분석에 의해 결정하였다. cFMS 효소 활성을 PerkinElmer(메사추세츠주 월섬에 소재)로부터의 LANCE(등록상표) Ultra TR-FRET 분석 기술을 사용하여 측정하였다. 인큐베이션 혼합물은 다음을 함유하였다: 총 10 ㎕의 부피로 50 mM NaHEPES, pH 7.3, 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT, 1% DMSO, 10 μM ATP, 25 nM LANCE(등록상표) Ultra ULight(상표명)-폴리 GAT 및 0.5 nM cFMS. 화학식 I의 화합물의 농도를 전형적으로 가장 높은 용량이 되도록 10,000 nM로 10-점, 3-배 단계 희석으로 다양화하였다. 1x LANCE(등록상표) 검출 완충제, 2 nM LANCE(등록상표) Eu-W1024 항-포스포티로신(PY20) 및 36 mM EDTA를 함유하도록 10 ㎕의 퀀치/검출 용액을 첨가한 후, 22℃에서 20분 동안 흰색 ProxyPlate(상표명)-384 Plus plates(PerkinElmer)에서 인큐베이션을 수행하였다. 22℃에서 추가적인 60분 인큐베이션 후, 분석 플레이트를 340㎚의 여기 파장 및 615㎚ 및 665㎚의 방출 파장을 사용하여 EnVision(상표명) 2103 Multilabel Reader(PerkinElmer) 상에서 판독하였다. 대조군의 백분율(POC)를 다음의 식을 사용하여 계산하였다:
표준 4-변수 로지스틱 모델(logistic model)을 억제제의 농도를 50 POC로 제공하는 것으로 정의한 IC50과 함께 억제제 용량 반응 곡선에 적합화하였다.
표 A는 이 분석으로 시험할 때 본 발명의 화합물에 대한 평균 IC50 값을 제공한다.
(표 A)
실시예
B
골용해
뼈 모델
암종으로부터 뼈 전이는 뼈의 가장 흔한 악성 종양이다. 골용해를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 능력을 결정하기 위해 골용해 뼈 모델에서 화학식 I의 화합물을 스크리닝 하도록 이 모델을 개발하였다. 간략하게, 래트 유방 암종 세포를 3.0 x 106 세포/㎖에서 PBS(Ca+, Mg+) 중에 재현탁하였다. 스프레그 돌리(Sprague Dawley) 래트를 아이소플루오란 하에 두었고, 무릎 관절 근처에서 피부의 작은 절개를 하였다. 최소 조직 손상을 확인하기 위해서, 멸균 면봉을 사용하여 경골의 비절개박리를 수행하였다. 뼈 드릴을 사용하여 근위 경골에 구멍을 뚫고 골수를 노출시켰다. 25 ㎕ Hamilton Syringe를 사용하여 세포를 골수에 주사하였고, 주사 자리를 뼈 왁스를 사용하여 밀봉하였다. 절개 자리를 멸균 상처 클림을 사용하여 밀폐하였고, 동물을 회복을 위해 침대가 있는 우리에 다시 두었다. 동물에게 투약하고 14일 동안 1일 1회 모니터링하였다. 제0일 및 제14일에 이질통(Mechanical allodynia)을 평가하였다. 경골 주사 후 15일에, 동물을 마취시키고, 주사한 사지를 절단하고, 10% NBF에 두었다. 포르말린 고정된 경골의 방사선촬영 분석을 위해 골용해 평가를 수행하였다.
본 명세서에서 설명한 화합물을 나타내었고, 또는 이 모델에서 유효한 것으로 나타낼 것이다.
실시예
C
애주번트
-유발 관절염(
AIA
) 모델
류마티스 관절염은 말초 관절을 계속해서 파괴하는 장애있는 만성 염증성 질병이다. 래트 애주번트-유발 관절염 모델을 사용하여 발목 부종 및 조직, 및 뼈 흡수에 의해 측정되는 바와 같은 관절 염증을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력을 평가하였다.
동물
수컷 루이스 래트(7-9 주령; 관절염에 대해 그룹 당 8마리, 정상 대조군에 대해 그룹 당 4마리)를 도입 후 7일 동안 순응시켰다.
실험 프로토콜
순응시킨 동물을 체중에 의해 그룹으로 무작위화한 다음 아이소플루란으로 마취시키고 프로인트 완전 보강제(Freund's complete adjuvant)(6.5 mg LA의 100 ㎕ 주사, 꼬리의 기저에 피부 내 투여, 제0일)에서 리포이드 아민(LA)을 제공하였다. 애주번트 주사 후 7일에 정상(질병전) 및 좌측 발목 관절의 캘리퍼(Caliper) 측정을 취하였다. 제8일에, 비히클 및 화합물 처리 군에 대해 투여를 시작하였다. 메토트렉세이트 처리(0.075 mg/kg)를 애주번트 주사 전 제0일에 시작하였다. 동물은 시험 화합물(10, 30 또는 100 mg/kg)을 제1일 내지 제18일에 경구 투여로 1일 1회 처리로 투여되었고, 모든 용량이 투여되도록 잘 견뎠다. 래트를 제0일, 제4일 및 제8일 내지 제14일에 칭량하였고, 제7일 및 제9일 내지 제18일에 발목의 캘리퍼 측정을 취하였다. 최종 체중 및 발목 및 발의 캘리퍼 측정을 제18일에 취하였다. 제18일에, 동물을 마취시키고, 뒷발을 둘 다 제거하고, 뒷발을 칭량하였다. 발을 마이크로 컴퓨터 단층촬영(μCt)에 의해 분석한 다음 병리조직학적 분석을 위해 포르말린 중에 두었다. 비장을 제거하여 칭량하고, 병리조직학적 분석을 위해 포르말린 중에 두었다.
본 명세서에서 설명한 화합물은 이 모델에 효과적인 것으로 나타났고 나타날 것이다.
실시예
D
cFMS
세포 기반 분석
세포 내 cFMS 활성화를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 능력을 다음 분석에 의해 결정하였다. THP-1 세포(인간 급성 단백 백혈구 세포주)를 4시간 동안 혈청을 결핍시킨 후 1시간 동안 화학식 I의 화합물로 처리하였다. 화학식 I의 화합물의 농도를 5,000 nM이 가장 높은 용량이 되도록 9-점, 3-배 단계 희석으로 다양화하였다. 세포 배양물 및 처리를 37℃, 5% CO2 인큐베이터 중에서 수행하였다. 처리한 세포를 1분 동안 250 ng/㎖ 재조합 인간 MCSF로 자극하여 cFMS의 활성화를 유발하였다. 세포를 인단백을 보존하는 방식으로 용해하였고, 용해물을 ELISA(R&D Systems, 인간 인-M-CSF R DuoSet IC DYC3268)에 의해 분석하였으며, 이때 용혈물 내 총 cFMS 단백질을 포획하였고, cFMS의 인산티로신 잔기를 검출한다. 정제한 인-M-CSF R 단백질을 사용하여 만든 표준 곡선을 사용하여 화합물 처리 웰에서 인-c-FMS를 정량화하였다. 표준 4-변수 로지스틱 모델은 50 POC를 제공하는 억제제의 농도로 정의되는 IC50과 함께 억제제 용량 반응 곡선을 적합화하였다.
실시예
E
인 PDGFR LICOR 세포 분석
HS27 인간 섬유아세포 세포주에서 PDGFR 베타 인산화반응의 억제에 대해 화합물을 스크리닝 하였다. 세포를 96웰 조직 배양물 플레이트에 시딩한 다음, 37℃/5% CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 세포를 시험 화합물 희석으로 한 시간 동안 처리하였다. 10분 동안 PDGF-BB 리간드로 자극 후, 세포를 PBS로 세척하였고, 10분 동안 PBS 중에서 3.7% 포름알데하이드 중에서 고정하였다. 다음으로 이것을 PBS/0.2% Triton X-100 중에서 세척하고, 10분 동안 100% MeOH 중에서 투과시켰다. 세포를 1시간 동안 차단 완충제 중에서 인큐베이션하였다. 인산화된 PDGFRβ 및 전체 ERK에 대한 항체를 세포에 첨가하였고 3시간 동안 인큐베이션하였다. PBS/0.2% Triton X-100로 세척한 후, 세포를 추가적인 시간 동안 형광 표지된 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 다음으로 세포를 PBS로 세척한 다음 Odyssey Infrared Imaging System(LI-COR Biosciences)을 사용하여 파장 둘 다에서 형광성을 분석하였다. 인산화된 PDGFR 신호를 전체 ERK 신호로 정규화하였다. 표준 4-변수 로지스틱 모델을 50 POC를 제공하는 억제제의 농도로 정의되는 IC50과 함께 억제제 용량 반응 곡선으로 적합화하였다.
실시예
F
c-
Kit
세포 기반 분석
세포 내 c-키트 활성화를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 능력을 다음의 분석에 의해 결정하였다. M-07e 세포(인간 급성 거핵모구성 백혈병 세포주)를 4시간 동안 혈청 결여시킨 후 1시간 동안 화학식 I의 화합물로 처리하였다. 화학식 I의 화합물의 농도를 5,000 nM이 가장 높은 용량이 되도록 9-점, 3-배 단계 희석으로 다양화하였다. 세포 배양물 및 처리를 37℃, 5% CO2 인큐베이터 중에서 수행하였다. 처리한 세포를 1분 동안 150 ng/㎖ 재조합 인간 SCF로 자극하여 c-Kit의 활성화를 유발하였다. 세포를 인단백을 보존하는 방식으로 용해하였고, 용해물을 ELISA(R&D Systems, 인간 인-SCF R DuoSet IC DYC3527)에 의해 분석하였으며, 이때 용혈물 내 총 cFMS 단백질을 포획하였고, cFMS의 인산티로신 잔기를 검출한다. 정제한 인-M-CSF R 단백질을 사용하여 만든 표준 곡선을 사용하여 화합물 처리 웰에서 인-c-FMS를 정량화하였다. 표준 4-변수 로지스틱 모델은 50 POC를 제공하는 억제제의 농도로 정의되는 IC50과 함께 억제제 용량 반응 곡선을 적합화하였다.
실시예에서
이용한 합성 중간체의 제조
제조 A
7-
브로모가미다조[1,2-a]피리딘
-3-
카복실산
단계 A: 에틸 7-브로모가미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: 4-브로모피리딘-2-아민(10.0 g, 0.06 mol)을 건조 질소의 분위기 하에 반응 플라스크 내에서 에탄올(50 ㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트(벤젠 중의 5%; 222 ㎖; Toronto Research Chemicals Inc.제의 상업적 용액)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 진공 하에서 용매를 제거하여 갈색 고체를 제공하였다. 고체를 에틸 아세테이트(500 ㎖) 및 탄산수소나트륨 용액(200 ㎖)과 혼합하였고, 교반하여 용해시켰다. 층을 분리하였고 중탄산염 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 더 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 고체를 제공하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 중에서 용해하였고, 에틸 아세테이트로 용리하여 짧은 실리카 컬럼을 통해 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축하여 연한 황색 고체로서 에틸 7-브로모가미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(15 g)를 제공하였다.
단계 B: 7- 브로모가미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복실산의 제조: 에틸 7-브로모가미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(15 g, 56 mmol) 및 수산화리튬 1수화물(3 g, 71.4 mmol)을 테트라하이드로푸란/에탄올/물(560 ㎖)의 1:2:1 혼합물과 혼합하였다. 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 고무질을 제공하였다. 물(300 ㎖) 및 다이클로로메탄을 첨가하였고, 층을 분리시켰다. 수층을 빙욕 중에서 냉각시킨 후 2N 황산을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 침전시킨 생성물을 여과에 의해 수집하였고, 소량의 물(50 ㎖)로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 회색 고체로서 7-브로모가미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(8.3 g)을 제공하였다.
제조 B
3-
브로모
-4-나이트로-1H-
인다졸
아세트산나트륨(52.8 g, 644 mmol) 및 4-나이트로-1H-인다졸(100g, 613 mmol)을 5L 4-목 플라스크 내에서 기계적으로 교반하면서 아세트산(1000 ㎖) 및 클로로포름(1000 ㎖)과 혼합하였다. 아세트산(120 ㎖) 중의 브롬(103 g, 644 mmol) 용액을 대략 3.5시간에 걸쳐 첨가한 한편, 온도를 21℃ 이하로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물(2000 ㎖)을 잔여물에 첨가하였다. 황색 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였다(3 x 1000 ㎖). 고체를 필터 상에서 공기 건조시킨 다음 진공 하에 40℃에서 원하는 생성물을 황색 고체로 제공하였다(129 g).
제조 C
3-
브로모
-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-4-나이트로-1H-
인다졸
무수 DMF(320 ㎖) 중의 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(제조 B; 40 g, 165 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 탄산칼륨(45.7 g, 331 mmol)을 첨가하였다. 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 하이드로클로라이드(31 g, 174 mmol)를 일부분 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물(800 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드(1000 ㎖)로 나누었다. 층을 분리시켰고, 수층을 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 갈색 고체를 제공하였다. 미정제 생성물을 에터(400㎖)와 함께 분쇄하였고, 고체를 여과에 의해 수집하여 진공하에서 건조시켜서 갈색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(46 g).
제조 D
에틸 7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복실레이트
칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(120 g, 635 mmol)를 1800 ㎖의 에터 중에서 현탁하였고(격렬한 자기 교반을 통해), 6N 황산(53 ㎖, 317 mmol)을 서서히 첨가하였다. 낮은 수성 현탁액을 산성도를 위해 주기적으로 샘플링하였다. 층 분리를 돕기 위해 추가적인 물(100 ㎖)을 첨가하였다. 더 낮은(수성) 층의 pH를 3 이하로 떨어뜨렸을 때, 에터 층을 분리시켰다. 수층을 에터(200 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 에터층을 황산나트륨 및 황산마그네슘으로 10분 동안 건조시켰다. 용액을 여과하였고 온도가 20℃를 초과하지 않도록 감압하에 농축시켰다. 회색 반고체(100 g)를 얻었다. 이것을 무수에탄올(800 ㎖) 중에 용해시켰다. 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-아민(제조 F; 75 g, 317 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 질소 하에 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고, 얻은 현탁액을 감압하에 증발건조시켰다. 얻은 고체를 THF와 함께 분쇄하였고, 여과에 의해 수집한 다음 진공 하에서 건조시켰다. 물질(HCl 염)을 물(1 L) 및 에탄올(500 ㎖)과 함께 혼합하였다. 탄산수소나트륨(50 g)을 첨가하였고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공 하에서 증발건조시켰다. 고체를 큰 부피의 에틸 아세테이트(4L) 및 THF(1L)로 더 이상 생성물이 추출되지 않을 때까지 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨 및 황산마그네슘으로 추가로 건조시키고, 여과하였고, 진공하에서 농축시켜 고체를 제공하였다. 물질을 에터(500 ㎖)와 함께 분쇄하였고, 고체를 여과에 의해 수집하였고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(86.2 g).
제조 E
칼륨(E)-2-
클로로
-3-
에톡시
-3-
옥소프로프
-1-엔-1-
올레이트
에틸 2-클로로아세테이트(220.8 g; 1802 mmol) 및 에틸 포르메이트(133.5 g; 1802 mmol)의 혼합물을 0℃(<20℃의 온도를 유지)에서 다이아이소프로필 에터(2000 ㎖) 중에서 t-뷰톡사이드칼륨(202.2 g; 1802 mmol)의 현탁액을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고 다이아이소프로필 에터(500 ㎖) 및 아세토나이트릴(2 x 1500 ㎖)로 세척하였다. 물질을 진공 하에서 건조시켜 생성물(270 g)을 제공하여 추가 정제없이 사용하였다.
제조 F
4-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)피리딘-2-아민
수소화 나트륨(광유 중에서 60%; 43.56 g; 1089 mmol)을 질소 하에서 3L 반응 플라스크에 첨가하였다. 기계적 교반기 및 열전대(thermocouple)를 부착하였다. 건조 다이글라임(400 ㎖)을 첨가하였다. 다이글라임(450 ㎖) 중의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(157 g; 1089 mmol)의 용액을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가온하면서 교반하였다. 4-클로로피리딘-2-아민(70.0 g; 544.5mmol)을 고체로 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 기포가 중단될 때까지 80℃로 가열하였다. 온도를 16시간 동안 157℃로 증가시켰다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다(500 ㎖). THF(1000 ㎖)를 (수층을 포화시키기에 충분한) 염화나트륨에 첨가하였다. 층을 분리하였고, 수층을 THF(3 x 800 ㎖)로 추가로 추출하였다. 필요하다면 추가적인 물을 첨가하여 층 분리를 도왔다. 합한 유기층을 황산나트륨(1000 g)으로 16시간 동안 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 대부분의 THF를 제거하였다. 용액을 Celite(등록상표)를 통해 여과하여 다이글라임으로 세정하면서 미세한 입자를 제거하였다. 다이글라임을 진공 하에서 제거하였다(10 mm Hg 진공, 60℃로 증가된 욕 온도로). 잔여물을 높은 진공 하에 1시간 동안 둔 다음 에터(400 ㎖)와 함께 분쇄하였다. 얻은 고체를 여과에 의해 수집하였고, 에터로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물(100.4 g)을 제공하였다.
제조 G
4-(2-(4-
아이소프로필피페라진
-1-일)
에톡시
)피리딘-2-아민
수소화나트륨(광유 중에서 60%; 21.00 g; 525 mmol)을 기계적 교반기, 컨덴서, 열전대 및 첨가 깔대기를 부착한 4-목(2L) 플라스크에 질소 하에서 첨가하였다. 건조 다이아글림(450 ㎖)을 첨가하였다. 다이아글림(150 ㎖) 중의 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올(90.45 g; 525 mmol) 용액을 서서히 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 기포가 중단될 때까지 40℃로 서서히 증가시켰다. 혼합물을 16시간 동안 157℃로 가열하고, 냉각시켰다. 물(300 ㎖)을 첨가한 후 THF(750 ㎖)를 첨가하였다. 염화나트륨을 첨가하였다(수층을 포화시키기에 충분). 층을 분리시키고, 수층을 THF(3 x 600 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨(600 g)으로 16시간 동안 건조시킨 다음 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다(8 mm Hg, 다이아글림을 제거하기 위한 60℃의 욕 온도). 잔여물을 THF(1000 ㎖) 중에 용해하였고, Celite로 여과하여 일부 미세한 입자를 제거하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 연한 갈색 오일을 제공하였다. 물질을 고 진공 하에 두었다. 고체가 서서히 형성되었다(약 130 g). 에털(200 ㎖)를 첨가하였고, 물질을 물리적으로 부수었다. 헥산(약 200 ㎖)을 첨가하였고, 얻은 고체를 기계적으로 교반하여 그것들을 부수었다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 세척하였다(헥산/에터 1:1). 물질을 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물(38.4 g)을 크림색 고체로 제공하였다.
제조 H
7-
브로모
-N-(1-((1,5-
다이메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-3-에틸-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
질소 하에서 무수 THF(15 ㎖) 중의 1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-아민(1.16 g; 4.31 mmol) 냉각시킨(얼음/물 욕) 용액에, LHMDS(THF 중의 1.0 M; 4.22 mmol)를 첨가하였다. DMA(5 ㎖) 중의 메틸 7-브로모가미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.50 g; 1.96 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 냉각시키면서 교반한 다음 과량의 물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔여물을 메탄올/DCM(3:97)로 용리하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 백색 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다.
제조 I
7-
플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
-3-
카복실산
단계 A: tert - 뷰틸 4- 플루오로피리딘 -2- 일카바메이트의 제조: 2L 플라스크에 건조 질소의 분위기 하에서 2-클로로-4-플루오로피리딘(20 g, 152 mmol), tert-뷰틸 카바메이트(89 g, 760 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(1.39 g, 1.52 mmol), X-PHOS(2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)(1.48 g, 3.10 mmol), 탄산세슘(99 g, 588 mmol), 및 테트라하이드로푸란(500 ㎖)을 채웠다. 이 혼합물을 질소 하에서 7시간 동안 환류로 가열하였다. 추가 1당량의 탄산세슘을 첨가하여 반응을 완료시켰다(추가 7시간 동안 가열). 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite를 통해 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 포화탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트로 나누었다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로 tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트를 제공하였다(22.6 g).
단계 B: 4- 플루오로피리딘 -2- 아민의 제조: 1L 플라스크에 tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트(3.5 g, 16.5 mmol) 및 다이클로로메탄(100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 욕을 사용하여 0-5℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(75 ㎖)을 계속 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축한 후 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트로 나누었다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하였고 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 하에서 농축하여 연한 황색 고체로서 4-플루오로피리딘-2-아민(1.76g)을 제공하였다.
단계 C: 에틸 7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복실레이트의 제조: 4-플루오로피리딘-2-아민(10.0 g, 48.0 mmol)을 반응 플라스크 중에서 건조 질소의 분위기 하에 에탄올(40 ㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트(벤젠 중에서 5%, 178 ㎖, Toronto Research Chemicals Inc.제의 상업적 용액) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하여 갈색 고체를 제공하였다. 고체를 에틸 아세테이트(300 ㎖) 및 탄산수소나트륨 용액(75 ㎖)과 혼합하였고, 교반시켜 용해하였다. 층을 분리하였고, 중탄산염 용액을 에틸 아세테이트(75 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜 진공하에서 농축하여 고체를 제공하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 중에서 용해시켰고, 에틸 아세테이트로 용리하여 짧은 실리카 컬럼을 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 백색 고체로서 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(13g)를 제공하였다.
단계 D: 7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복실산의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(8 g; 44.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(225 ㎖), 에탄올(110 ㎖) 및 물(55 ㎖)과 혼합하였다. 수산화리튬 1수화물(0.962 g; 22.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 테트라하이드로푸란 및 에탄올을 제거하였다. 2 N 염산을 혼합물에 첨가하여 pH 3으로 조절하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 제공하였다(6.3 g).
제조 J
7-
플루오로
-N-(3-
메틸
-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
단계 A: 3- 메틸 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 환류 컨덴서 및 질소 선을 구비한 건조, 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(실시예 142, 단계 B; 100 ㎎, 0.254 mmol), 트라이-o-톨릴포스핀(15.4 ㎎, 0.051 mmol), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(23 ㎎, 0.025 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소 및 무수 N,N-다이메틸포름아미드(30 ㎖)으로 퍼지하였고, 테트라메틸스탄난(0.04 ㎖, 0.28 mmol)을 첨가한 다음 트라이에틸아민(0.04 ㎖, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소 하에서 완전히 탈기시켰고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였고, DCM 및 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 2% MeOH-DCM로 실리카 상에서 분취 박막 크로마토그래피 하여 황색 고체로서 56.8 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다.
단계 B: 3- 메틸 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: 무수 EtOH(1.5 ㎖) 중의 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(54 ㎎, 0.19 mmol)의 현탁액을 탄소 상 10% 수산화팔라듐(27 ㎎, 0.019 mmol)과 함께 주위 온도에서 처리하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, Celite 패드를 통해 여과하였고, EtOH로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 황색 고체로 생성물을 얻었다(36 ㎎).
단계 C: 7- 플루오로 -N-(3- 메틸 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 무수 1-메틸-2-피롤리딘온(4 ㎖) 중의 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(제조 I; 0.15 g, 0.84 mmol)의 용액을 무수 트라이에틸아민(0.3 ㎖, 2.11 mmol)으로 처리하였다. 반응이 균질하게 될 때까지 혼합물을 교반하였다. 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.22 g, 0.89 mmol)을 적가하였고, 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 5분 이내에, 무수 침전물이 형성되었고, 격렬한 교반이 필요하였다. 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.19 g, 0.75 mmol)을 무수 1-메틸-2-피롤리딘온 중에서 0.5 M 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 진공 하에서 농축하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 침전물을 진공 하에서 농축하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 남은 용액을 포화 탄산수소나트륨으로 희석하였고, 형성된 진한 갈색 침전물을 여과에 의해 분리하여 7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 갈색 고체로서 제공하였다(170 ㎎).
실시예
실시예
1
N-(1-벤질-3-
아이오도
-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-
메톡시에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 2- 클로로 -4-(2- 메톡시에톡시 )피리딘의 제조: 1L 플라스크에 건조 질소 분위기 하에서 2-클로로-4-나이트로피리딘(100 g, 630.7 mmol) 및 2-메톡시에탄올(746.8 ㎖, 9461 mmol)를 채웠다. 혼합물을 교반하면서 얼음/물 욕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. tert-부톡사이드 칼륨(81.95 g, 693.8 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얼음/물 욕을 제거하였고, 혼합물을 주위 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 물(500 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 진공하에서 농축하여 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘을 금색 오일로 제공하였다(115 g).
단계 B: 4-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2- 아민의 제조: 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘(30.0 g; 159.9 mmol), X-PHOS(다이사이클로헥실[2',4',6'-트라이(1-메틸에틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]-포스핀)(3.03 g, 6.356 mmol), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(2.26 g; 2.468 mmol)을 건조 질소 분위기 하에 반응 플라스크에서 합쳤다. 무수 테트라하이드로푸란(150 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 플라스크를 다르게 포집함으로써 탈기시킨 후 건조 질소로 채웠다(3회). 혼합물을 얼음/물 욕을 사용하여 0-5℃로 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸다이실라지드(LHMDS)(325 ㎖, 325.0 mmol)를 5℃ 이하로 온도를 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 얼음/물 욕을 제거하였고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류로 가열하였다(60-65℃). 혼합물을 냉각시킨 후, 얼음/물 욕을 배치하였다. 염산(2N; 300 ㎖)을 교반하면서 첨가하였고, 30℃ 이하로 온도를 유지하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE)(300 ㎖) 및 물(20 ㎖)의 첨가와 함께 분별 깔대기로 옮겼다. 층을 분리시켰다. 수층을 수산화나트륨(50%; 10 ㎖)의 첨가에 의해 염기화한 다음, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 헵탄(300 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 진공 하에서 처음 부피의 1/3로 농축시켰다. 헵탄(200 ㎖)을 첨가하였다. 추가 농도는 고체 침전을 초래하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 헵탄(100 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 55℃로 건조시켜 회색 고체로서 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민을 제공하였다(23.62 g).
단계 C: 에틸 7-(2- 메톡시에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복실레이트의 제조: 반응 플라스크 내에서 건조 질소 분위기 하에 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민(5.00 g; 29.7 mmol)을 에탄올(20 ㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트의 용액(벤젠 중에서 5%; 110 ㎖; Toronto Research Chemicals Inc.제의 상업적 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 고체(9 g)를 제공하였다. 고체를 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 탄산수소나트륨 용액(50 ㎖)과 혼합하였고, 교반하여 용해시켰다. 층을 분리하였고 중탄산염 용액을 추가적인 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 진공 하에서 농축하여 갈색 고체(7.0 g)를 제공하였다. 물질을 에틸 아세테이트 중에서 용해하였고 에틸 아세테이트로 용리하여 짧은 실리카 컬럼을 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 크림색 고체(3.77 g)로서 에틸 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 제공하였다.
단계 D: 7-(2- 메톡시에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복실산의 제조: 에틸 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(6.0 6g; 22.9 mmol)을 테트라하이드로푸란(225 ㎖), 에탄올(110 ㎖) 및 물(55 ㎖)과 혼합하였다. 수산화리튬 1수화물(0.962 g; 22.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하였고, 40℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 감압하에 농축하여 황생 고무질을 제공하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하였고 균질하게 될 때까지 교반하였다. 염산(2N)을 첨가하여 교반하면서 pH3으로 조절하였다. 혼합물을 얼음/물 욕으로 냉각시켰다. 얻은 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 소량의 물(10 ㎖)로 세척하였다. 물질을 진공하에 농축하여 백색 고체로서7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산를 제공하였다(4.90 g).
단계 E: 3- 아이오도 -4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: N,N-다이메틸포름아미드(600 ㎖) 중의 4-나이트로-1H-인다졸(50.0 g; 306 mmol) 용액을 질소 분위기 하에 교반하면서 5℃로 냉각시켰다. 분말 수산화칼륨(68.8 g; 1226 mmol)을 첨가하였다. DMF(200 ㎖) 중의 요오드(156 g; 613 mmol) 용액을 5 내지 10℃의 온도를 유지하면서 2시간에 걸쳐 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 아황산수소나트륨(10% 용액; 3300 ㎖)의 수용액에 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과에 의해 수집하였고 물로 세척하였다. 물질을 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올(10:1; 1.5 L) 중에 용해하였고, Celite(등록상표)를 통해 여과하여 무기 불순물을 제거하였다. 진공 하에서 용액의 농축은 황색 고체로서 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸을 제공하였다(75 g).
단계 F: 1-벤질-3- 아이오도 -4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 3-요오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.50 g; 1.73 mmol)을 질소 분위기 하에 다이메틸포름아미드(15 ㎖) 중에서 교반하면서 용해하였다. 탄산칼륨(0.478 g; 3.46 mmol)을 첨가한 후 벤질 브로마이드(0.325 g; 1.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 별 깔대기에 옮기고 층을 분리시켰다. 에틸 아세테이트 층을 호아산나트륨에서 건조시키며 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(5:1)으로 용리하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 농축하여 황색 오일로서 1-벤질-3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸을 제공하였다(456 ㎎).
단계 G: 1-벤질-3- 아이오도 -1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: 1-벤질-3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(340 mg; 0.897 mmol)을 에탄올(8 ㎖) 및 물(2 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 염화암모늄(24 mg; 0.45 mmol) 및 철 분말(501 mg; 8.97 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 질소 분위기 하에 4시간 동안 75℃로 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용액을 감압하에서 농축하여 연한 황색 오일로서 1-벤질-3-아이오도-1H-인다졸-4-아민(313 ㎎)를 제공하였다.
단계 H: N-(1-벤질-3- 아이오도 -1H- 인다졸 -4-일)-7-(2- 메톡시에톡시 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(150 mg; 0.635 mmol)을 건조 질소의 분위기 하에 메틸렌 클로라이드(2 ㎖) 중에서 교반하면서 현탁하였다. 옥살릴 클로라이드(0.698 mmol)를 다이클로로메탄(0.35 ㎖) 중의 2N 용액으로서 첨가하였다. 촉매적 양의 다이메틸포름아미드(1 방울)을 첨가하였다. 기포가 중단될 때까지 혼합물을 교반하였다(30 분). 1-벤질-3-아이오도-1H-인다졸-4-아민(단계 G의 생성물)(222 mg; 0.635 mmol)을 다이클로로메탄(2 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 다이아이소프로필에틸아민(213 mg; 0.29 ㎖; 1.65 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 24시간 동안 밀봉 용기 내에서 질소 하에 교반하였다. 진한 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 다이에틸 에터(20 ㎖)로 희석하였고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에터 및 물로 세척한 다음 진공 하에 건조시켰다. 이것은 원하는 생성물, N-(1-벤질-3-아이오도-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드을 회색 고체로(139 ㎎) 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 568.1(M+H).
실시예
2
N-(1-벤질-3-에틸-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-
메톡시에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 1-벤질-3-에틸-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 건조 질소 분위기 하에서 다이옥산(4.0 ㎖) 중의 1-벤질-3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(304 ㎎, 0.802 mmol)(실시예 1에서 제조한 바와 같음, 단계 E-F) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(196 ㎎, 0.241 mmol)의 혼합물에 다이에틸아연(1.6 ㎖, 1.60 mmol;헥산 중에서 1몰) 용액을 자기 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시킨 후, 메탄올(1 ㎖)을 첨가한 다음 다이클로로메탄(30 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 물(30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산 중의 15-20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축하여 1-벤질-3-에틸-4-나이트로-1H-인다졸(46 ㎎)을 제공하였다.
단계 B: 1-벤질-3-에틸-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: 1-벤질-3-에틸-4-나이트로-1H-인다졸(46.0 ㎎, 0.164 mmol), 철 분말(91.3 ㎎, 1.64 mmol) 및 염화암모늄(4.4 ㎎, 0.082 mmol)의 혼합물을 에탄올 및 물(5 ㎖)의 4:1 혼합물 중에서 60분 동안 85℃로 가열하면서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트(4 ㎖) 및 트라이에틸아민(1 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 15분 동안 85℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 메탄올, 다이클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 1-벤질-3-에틸-1H-인다졸-4-아민을 오일로서 제공하였다(40 ㎎).
단계 C: N-(1-벤질-3-에틸-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2- 메톡시에톡시 ) 이미다 조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 밀봉한 바이알 중에서 건조 다이클로로메탄(1.5 ㎖) 중의 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(32.1 ㎎, 0.136 mmol)(실시예 1에서 제조한 바와 같음, 단계 A-D)의 자기적으로 교반한 현탁액에 건조 N,N-다이메틸포름아미드(5 ㎕)를 첨가하였다. 교반 혼합물을 빙욕을 사용하여 5℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 용액(86.8 ㎕, 0.174 mmol; 다이클로로메탄 중의 2M)을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 교반하였고, 동시에 결과 기체를 배출시켰다. 얻은 용액에 1-벤질-3-에틸-1H-인다졸-4-아민(40 ㎎, 0.159 mmol) 및 트라이에틸아민(30.2 ㎕, 0.217 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시켰고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소의 흐름 하에 증발건조시켰다. 얻은 잔여물을 다이클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 물질을 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 클로로포름 중의 8% 메탄올로 용리하는 제2 분취 박막 크로마토그래피로 추가로 정제하여 N-(1-벤질-3-에틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(12 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 470.3(M+H).
실시예
3
N-(1-벤질-3-
사이클로프로필
-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-
메톡시에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 1-벤질-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 건조 질소의 분위기 하에 건조 DMF(15 ㎖) 중의 4-나이트로-1H-인다졸(1.00 g; 6.13 mmol) 용액에 탄산칼륨(1.69 g; 12.3 mmol) 및 벤질 브로마이드(1.15 g; 6.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 2개의 구조적 이성질체의 혼합물인 갈색 고체를 제공하였다. 원하는 이성질체를 헥산/에틸 아세테이트(20:1 내지 10:1 내지 5:1)로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 분리하였다(Biotage SNAP 컬럼, 100 g). 원하는(N1) 구조적 이성질체를 처음으로 용리시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 증발시켜 황색 고체로서 1-벤질-4-나이트로-1H-인다졸(730 ㎎)을 제공하였다.
단계 B: 1-벤질-3- 브로모 -4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 아세트산(5 ㎖) 중의 1-벤질-4-나이트로-1H-인다졸(350 ㎎, 1.38 mmol)의 용액에, 반응 바이알 중에서 브롬을 첨가하였다(265 ㎎, 1.66 mmol). 반응 바이알을 밀봉하였고, 2시간 동안 자기 교반하면서 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다(혼합물이 pH 8에 도달하기에 충분). 얻은 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였다. 물질을 진공 하에서 건조시켜 1-벤질-3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(455 ㎎)을 제공하였다.
단계 C: 1-벤질-3- 사이클로프로필 -4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 반응 바이알에 1-벤질-3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(100 ㎎, 0.301mmol), 사이클로프로필보론산(33.6 ㎎, 0.391 mmol) 및 인산칼륨(192 ㎎, 0.903 mmol)을 첨가하였다. 톨루엔(1.5 ㎖) 및 물(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(3.38 ㎎, 0.0151 mmol) 및 트라이-사이클로헥실 포스핀(8.44 ㎎, 0.0301 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼지하였고, 밀봉하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 유리섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척한 다음 감압 하에 농축하였다. 물질을 헥산/에틸 아세테이트(5:1)로 용리하는 실리카 상의 분취 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 밴드를 분리하였고, 감압하에 농축하여 1-벤질-3-사이클로프로필-4-나이트로-1H-인다졸(60.5 ㎎)을 제공하였다.
단계 D: 1-벤질-3- 사이클로프로필 -1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: 반응 플라스크에 1-벤질-3-사이클로프로필-4-나이트로-1H-인다졸(60.0 ㎎, 0.205 mmol), 철 분말(114 ㎎, 2.05 mmol) 및 염화암모늄(10.9 ㎎, 0.205 mmol)을 첨가하였다. 에탄올(0.8 ㎖) 및 물(0.2 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 60분 동안 교반하면서 85℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여. 에틸 아세테이트(0.8 ㎖) 및 트라이에틸아민(0.2 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 물질을 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 3% 메탄올로 용리하여 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-3-사이클로프로필-1H-인다졸-4-아민(36 ㎎)을 제공하였다.
단계 E: N-(1-벤질-3- 사이클로프로필 -1H- 인다졸 -4-일)-7-(2- 메톡시에톡시 ) 이 미다조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(29.5 ㎎, 0.125 mmol)(실시예 1에서와 같이 제조, 단계 A-D)의 자기적으로 교반하고, 빙냉시킨 현탁액에 N,N-다이메틸포름아미드(5 ㎕)를 첨가한 다음 옥살릴 클로라이드(79.7 ㎕, 0.159 mmol; 다이클로로메탄 중의 2M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉한 바이알 중에서 교반하였고, 주위 온도로 가온하였다. 바이알을 동시에 기체를 배출시켰다. 30분 후, 다이클로로메탄 중의 1-벤질-3-사이클로프로필-1H-인다졸-4-아민(35.0 ㎎, 0.133 mmol) 용액을 첨가한 후 트라이에틸아민(27.8 ㎕; 0.199 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축하였다. 물질을 다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용리하여 추가 정제를 수행하였다. 원하는 밴드를 분리하였고, 농축하여 N-(1-벤질-3-사이클로프로필-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(17.5㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 482.3(M+H).
실시예
4
N-(1-벤질-5-
클로로
-3-에틸-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-
메톡시에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 1-벤질-5- 클로로 -3-에틸-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: 반응 바이알에 1-벤질-3-에틸-1H-인다졸-4-아민(20.0 ㎎, 0.0796 mmol)(실시예 2에서와 같이 제조, 단계 A-B), N-클로로숙신이미드(12.8 ㎎, 0.0955 mmol) 및 아세토나이트릴(0.4 ㎖)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하였고 4시간 동안 60℃에서 자기 교반하면서, 가열하였다. 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 질소 흐름 하에 제거하였다. 결과 물질을 0.5% 염화암모늄 용액을 함유하는 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용리하면서 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 원하는 모노-염소처리 생성물, 1-벤질-5-클로로-3-에틸-1H-인다졸-4-아민(MS, APCI, m/z = 286.1, M+H)을 더 낮은 용리 성분으로 분리하였다(8.7 ㎎).
단계 B: N-(1-벤질-5- 클로로 -3-에틸-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2- 메톡시에톡시 ) 이 미다조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 다이클로로메탄(1 ㎖) 중에서 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(6.76 ㎎, 0.0286 mmol)(실시예 1에서 제조한 바와 같은, 단계 A-D)의 자기적으로 교반하고, 빙냉한 현탁액에 N,N-다이메틸포름아미드(1 ㎕) 다음에 옥살릴 클로라이드(18.3 ㎕, 0.0365 mmol; 다이클로로메탄 중의 2M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시켰고 동시에 기체를 배출시켰다. 30분 동안 교반한 후, 1-벤질-5-클로로-3-에틸-1H-인다졸-4-아민(8.70 ㎎, 0.0304 mmol)을 다이클로로메탄(0.5 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반한 다음 감압하에 농축하였다. 물질을 다이클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리하여 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 N-(1-벤질-5-클로로-3-에틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(5.4 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 504.3(M+H).
실시예
5
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 2-( 브로모메틸 )-6- 메틸피리딘의 제조: 건조 질소의 분위기 하에 다이클로로메탄(16 ㎖) 중의 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올(400 ㎎, 3.25 mmol)의 빙냉 용액에 트라이페닐포스핀(1278 ㎎, 4.87 mmol) 및 탄소 테트라브로마이드(1616 ㎎, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고 잔여물을 다이클로로메탄 중의 2-4% 메탄올으로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘을 제공하였다(402 ㎎).
단계 B: 3- 아이오도 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 건조 질소의 분위기 하에 건조 N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(172 ㎎, 0.596 mmol)(실시예 1에서와 같이 제조, 단계 E)의 용액에 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘(122 ㎎, 0.656 mmol) 및 탄산칼륨(165 ㎎, 1.19 mmol)을 자기 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 감압하에 농축하였다. 얻은 물질을 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용리하는 실리카 상의 분취 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(213 ㎎)을 제공하였다.
단계 C: 1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-4-나이트로-3-비닐-1H- 인다졸의 제조: 반응 바이알에 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(216 ㎎, 0.548 mmol) 및 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(156 ㎎, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 아이소프로판올(2 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 아르곤을 20분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 트라이에틸아민(229 ㎕, 1.64 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(44.8 ㎎, 0.0548 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하였고 혼합물을 90-100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 클로로포름(30 ㎖) 중에서 용해하였고 물로 세척하였다(10 ㎖). 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축하여 오일로서 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸를 제공하였다(141 ㎎).
단계 D: 3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: 수소 분위기 하에서 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(161 ㎎, 0.547 mmol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐(38.4 ㎎, 0.0547 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하였고, 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(142 ㎎)을 제공하였다.
단계 E: N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다 조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 다이클로로메탄(0.6 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(36.5 ㎎, 0.225 mmol)의 교반 현탁액에 N,N-다이메틸포름아미드를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드(84.5 ㎕, 0.169 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 빙냉하면서 밀봉한 용기 중에서 교반하였다. 냉각을 제거하였고, 혼합물을 3시간 동안 기체를 동시에 배출시키면서 교반하였다. 다이아이소프로필에틸아민(21.6 ㎕, 0.124mmol) 및 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(30 ㎎, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 물질을 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올로 용리하는 제2 정제를 수행하여 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(12.5 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 411.3(M+H).
실시예
6
N-(3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
다이하이드로클로라이드
단계 A: 메틸 2- 메톡시 -6- 메틸니코티네이트의 제조: 질소 분위기 하에서 클로로포름(160 ㎖) 중의 2-하이드록시-6-메틸니코틴산(5.00 g, 32.7 mmol)의 교반 용액에 탄산은(9.00 g, 32.7 mmol) 및 요오드화메틸(6.11 ㎖, 98.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 Celite(등록상표)를 통해 여과하였고, 여과액을 감압하에 농축하여 메틸 2-메톡시-6-메틸니코티네이트(5.60 g)를 제공하여 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (2- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일)메탄올의 제조: 질소 분위기 하에서 건조 테트라하이드로푸란(155 ㎖, 30.9 mmol) 중의 메틸 2-메톡시-6-메틸니코티네이트(5.60 g, 30.9 mmol) 용액을 빙욕 내에서 냉각시켰다. 수소화알루미늄 리튬(1.23 g, 30.9 mmol)을 테트라하이드로푸란 중의 슬러리로 첨가하였고, 혼합물을 75분 동안 빙욕 중에서 냉각시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(30 ㎖)으로 희석하였다. 일부 Celite(등록상표)를 첨가한 다음 황산나트륨 10수화물로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 여과하였고, 진공 하에서 농축하여 (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(4.7 g)를 제공하여 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 3-( 브로모메틸 )-2- 메톡시 -6- 메틸피리딘의 제조: 다이클로로메탄(150 ㎖) 중의 (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(4.7 g, 30.7 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(12.1 g, 46.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반하면서 빙욕 중에서 냉각시켰다. 탄소 테트라브로마이드(15.3 g; 46.0 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰고, 다이클로로메탄/헥산(1:1)으로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 3-(브로모메틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘(2.0 g)을 제공하였다.
단계 D: 3- 아이오도 -1-((2- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 3-(브로모메틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘(500 ㎎, 2.314 mmol) 및 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(668.8 ㎎, 2.314 mmol)(실시예 1에서와 같이 제조, 단계 E)의 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하면서 건조 N,N-다이메틸포름아미드(11.6 ㎖) 중에서 용해하였다. 탄산칼륨(479.7 ㎎, 3.471 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 여과하였고, 감압하에 농축하여 3-아이오도-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.0 g)를 제공하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E: 1-((2- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-4-나이트로-3-비닐-1H- 인다 졸의 제조: 아이소프로필 알코올/테트라하이드로푸란(10 ㎖)의 4:1 혼합물 중의 3-아이오도-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(982 ㎎, 2.31 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 아르곤을 20분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 트라이에틸아민(968 ㎕, 6.94 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(189 ㎎, 0.231 mmol) 및 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(659 ㎎, 6.94 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 Celite(등록상표)를 통해 여과하였고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 물질을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 중에서 용해하였고, 분별 깔대기에 옮기고 물 및 브라인으로 세척하였다. 용액을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하였고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 실리카 상에서 헥산 중의 15-20% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고, 1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(395 ㎎)을 제공하였다.
단계 F: 3-에틸-1-((2- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: 1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(395 ㎎, 1.22 mmol) 및 탄소 상 수산화팔라듐(171 ㎎, 0.244 mmol; 20%)을 수소화 플라스크에 첨가하였다. 메탄올(6 ㎖)을 소량의 다이클로로메탄과 함께 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고 질소로 퍼지한 후 40 psi에서 7시간 동안 수소 분위기 하에 Parr 장치 상에서 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 메탄올로 세정하였고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 물질을 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하여 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 추가 정제를 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 수행하였고, 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용리하여 3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(108 ㎎)을 제공하였다. 니트로기가 완전히 환원되지 않은 경우 일부 물질을 분리하였다(186 ㎎). 이 물질을 에탄올(3 ㎖) 중에서 용해하였다. 철 분말(318 mg; 5.70 mmol) 및 염화암모늄(15.2 mg; 0.285 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 용액을 감압하에 농축하였고, 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고, 0.25% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용리하여 추가적인 108 ㎎의 3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 제공하였다.
단계 G: N-(3-에틸-1-((2- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)이미다조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드 다이하이드로클로라이드의 제조: 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(118 ㎎, 0.729 mmol)을 다이클로로메탄(4 ㎖) 및 염화티오닐(1 ㎖; 13.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 불활성 분위기 하에 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이 물질에 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 및 1,2-다이클로로에탄(4 ㎖) 중에서 현탁시킨 3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 30분 동안 불활성 분위기 하에서 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 분별 깔대기 중의 다이클로로메탄(30 ㎖)으로 희석하였다. 용액을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 감압하에 농축하였다. 물질을 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N-(3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(57.6 ㎎)을 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 441.2(M+H). 이 물질의 일부(8.5 ㎎)를 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물을 용해시킴으로써 다이하이드로클로라이드 염: N-(3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드으로 변환시킨 후 1방울을 진한 염산을 첨가하였다. 감압하에 용매의 제거로 원하는 염을 제공하였다(9.9 ㎎).
실시예
7
N-(3-에틸-1-((1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
트라이하이드로클로라이드
단계 A: N-(1-((1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-3-에틸-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 실시예 39, 단계 H의 방법에 따라서 제조하였다.
단계 B: tert - 뷰틸 4-(2-(3-((3-에틸-4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미 도)-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)에틸)피페라진-1- 카복실레이트의 제조: 건조 DMF(0.5 ㎖) 중의 N-(1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(40.0 mg; 0.104 mmol)의 용액에 tert-뷰틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카복실레이트(30.4 mg; 0.104 mmol) 및 수산화세슘 수화물(17.4 mg; 0.104 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하엿고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물(2개의 구조적 이성질체의 혼합물)을 다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 이성질체 tert-뷰틸 4-(2-(3-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트를 일부 대안의 이성질체와 함께 분리하였다(21.5 ㎎).
단계 C: N-(3-에틸-1-((1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H-인다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드 트라이하이드로클로라이드의 제조: 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(2-(3-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(21.5 mg; 0.0360 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 잔여물을 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물 중에 용해하였다. 수산화암모늄 용액을 첨가하여 중화시켰다. 물질을 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 15% 메탄올로 용리하는 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 분리한 생성물을 메탄올 및 에틸 아세테이트 혼합물 중에 용해시켰고, 염화수소(1 ㎖; 에터 중의 2M)로 처리하였다. 감압하에 용매의 제거 후 고 진공으로 N-(3-에틸-1-((1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 트라이하이드로클로라이드(9.5 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 498.3(M+H).
실시예
8
N-(1-((1-(2,3-
다이하이드록시프로필
)-1H-
피라졸
-5-일)
메틸
)-3-에틸-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
하이드로클로라이드
단계 A: N-(1-((1-((2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 메틸 )-3-에틸-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: N,N-다이메틸포름아미드(0.5 ㎖) 중의 N-(1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(40 ㎎, 0.104 mmol)의 용액에 4-(브로모메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란(20.2 ㎎, 0.104 mmol) 및 세슘 하이드록사이드 수화물(17.4 ㎎, 0.104 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 여과한 다음 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였고, 질소 흐름 하에 농축하였다. 얻은 물질을 다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하여, 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 분리한 생성물(22.5 ㎎)은 2개의 구조적 이성질체, N-(1-((1-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 및 N-(1-((1-(2,3-다이하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 7:3 혼합물이었다. 이 물질을 혼합물로서 다음 단계에서 계속하였다.
단계 B: N-(1-((1-(2,3- 다이하이드록시프로필 )-1H- 피라졸 -5-일) 메틸 )-3-에틸-1H-인다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드 하이드로클로라이드의 제조: 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 단계 A(22.5 mg; 0.0450 mmol)로부터 얻은 혼합물의 용액에 염화수소(1,4-다이옥산 중의 4M; 0.5 ㎖; 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 질소 흐름 하에서 증발시켰다. 잔여물을 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물 중에 용해하였고, 수산화암모늄 용액의 첨가에 의해 중화하였다. 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 15% 메탄올로 용리하여 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제를 수행하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 질소 흐름 하에서 증발시켰다. 잔여물을 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물 중에서 용해하였고 수산화암모늄 용액의 첨가에 의해 중화하였다. 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 15% 메탄올로 용리하는 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제를 수행하였다. 원하는 이성질체를 분리하였고, 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에서 용해하고 염화수소(에터 중의 2M)로 처리하여 염: N-(1-((1-(2,3-다이하이드록시프로필)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 하이드로클로라이드(13.3 ㎎)으로 변환하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 460.2(M+H).
실시예
9
N-(1-((6-(2-
아미노에톡시
)피리딘-2-일)
메틸
)-3-에틸-1H-
인다졸
-4-일)
이미다
조[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
다이하이드로클로라이드
단계 A: tert - 뷰틸 2-(6-((3-에틸-4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미도 )-1H-인다졸-1-일) 메틸 )피리딘-2- 일옥시 ) 에틸카바메이트의 제조: N,N-다이메틸아세트아미드(2 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 17, 단계 A; 50 ㎎, 0.121 mmol) 및 2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)에틸 메탄설포네이트(71 ㎎, 0.297 mmol)의 용액에 탄산세슘(79.0 ㎎, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 80-85℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 희석하였고, 여과하고 질소 흐름 하에서 농축하였다. 물질을 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올 및 1% 트라이에틸아민으로 용리하는 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피로 정제하여 생성물 21.9 mg(33%)를 제공하였다.
단계 B: N-(1-((6-(2- 아미노에톡시 )피리딘-2-일) 메틸 )-3-에틸-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드 다이하이드로클로라이드의 제조: 에틸 아세테이트 중의 tert-뷰틸 2-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일옥시)에틸카바메이트(21.9 ㎎, 0.0394 mmol)의 용액에 염화수소(1 ㎖; 다이옥산 중의 4M)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 용매를 감압하에 제거하여 N-(1-((6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(14.3 mg; 69%)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 456.1(M+H).
실시예 10
N-(1-((6-(3-아미노프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
다이하이드로클로라이드
단계 A: tert - 뷰틸 3-(6-((3-에틸-4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미도 )-1H-인다졸-1-일) 메틸 )피리딘-2- 일옥시 ) 프로필카바메이트의 제조: N,N-다이메틸아세트아미드(2.0 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(50 ㎎, 0.121 mmol)(실시예 1에서와 같이 제조7, 단계 A) 및 3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트(107 ㎎, 0.422 mmol)의 용액에 탄산세슘(79.0 ㎎, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80-85℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 메탄올로 희석하였다. 현탁액을 여과하였고 질소 흐름 하에 농축하였다. 물질을 실리카 상의 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올 및 1% 트라이에틸아민으로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물을 제공하였다(17.2 ㎎).
단계 B: N-(1-((6-(3- 아미노프로폭시 )피리딘-2-일) 메틸 )-3-에틸-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드 다이하이드로클로라이드의 제조: 에틸 아세테이트 중의 tert-뷰틸 3-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일옥시)프로필카바메이트(17.2 ㎎, 0.0302 mmol)의 용액에 염화수소(1 ㎖; 다이옥산 중의 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 N-(1-((6-(3-아미노프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(11.6 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 470.1(M+H).
실시예
11
N-(1-((6-(3-(
다이메틸아미노
)
프로폭시
)피리딘-2-일)
메틸
)-3-에틸-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
다이하이드로클로라이드
다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 N-(1-((6-(3-아미노프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(10 ㎎, 0.018 mmol)의 교반 혼합물에 포름알데하이드(0.55 ㎎, 0.01 mmol; 물 중의 30%) 및 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(20 ㎎, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 여과하였고, 다이클로로메탄 및 메탄올로 세정하였다. 용액을 질소의 흐름 하에서 농축하였다. 잔여물을 다이클로로메탄 중의 15% 메탄올 및 0.5% 수산화암모늄으로 용리하는 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 원하는 생성물(유리 염기 형태)를 제공하였고, 메탄올/다이클로로메탄 중에 용해하였고, 에터(0.5 ㎖) 중의 1M 염화수소로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였고, 진공 하에서 건조시켜 N-(1-((6-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(1.7 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 498.1(M+H).
실시예
12
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(피페라진-1-
카보닐
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
다이하이드로클로라이드
단계 A: 3-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 일카바모일 ) 이 미다조[ 1,2-a]피리딘 -7- 카복실산의 제조: THF/물(6 ㎖/1 ㎖) 중의 에틸 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트(430 ㎎, 0.891 mmol)(실시예 23)의 용액에 수산화리튬(21.3 ㎎, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 밀봉한 튜브 내에서 교반하면서 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 염화수소(0.45 ㎖, 다이옥산 중의 4M)를 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 생성물 및 리튬 클로라이드(410 ㎎)의 혼합물을 제공하여 직접 다음 단계에서 수행하였다.
단계 B: tert - 뷰틸 4-(3-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일카바모일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트의 제조: 건조 DMF(0.55 ㎖) 중의 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(50 ㎎, 0.110 mmol)의 용액에 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(24.6 ㎎, 0.132 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(31.6 ㎎, 0.16 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(22.3 ㎎, 0.165 mmol) 및 트라이에틸아민(23.0 ㎕, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였고, 다이클로로메탄 및 메탄올로 희석하였고 여과하였다. 여과액을 질소 흐름 하에 농축하였다. 잔여물을 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고, 다이클로로메탄 중의 8% 메탄올 및 0.5% 수산화암모늄으로 용리하여 생성물을 제공하였다(10.2 ㎎).
단계 C: N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(피페라진-1- 카보닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드 다이하이드로클로라이드의 제조: 에틸 아세테이트(1 ㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(10.2 ㎎, 0.0164 mmol)의 용액에 염화수소(1 ㎖; 다이옥산 중의 4M)를 첨가하였고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 고진공 하에서 건조시켜 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페라진-1-카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(9.5 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 523.3(M+H).
실시예
13
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드
다이클로로메탄/메탄올(1:1; 1㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페라진-1-카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(실시예 12; 5 ㎎, 0.0084 mmol)의 용액에 과량의 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨 및 포름알데하이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 과량의 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨 및 포름알데하이드 용액을 첨가하였고, 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에서 농축하였고, 잔여물을 다이클로로메탄 중의 15% 메탄올 및 0.5% 수산화암모늄으로 용리하는 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 생성물(유리 염기 형태)를 제공하였다. 이 물질을 메탄올 중에서 용해하였고, 여과하였다. 여과액에 염화수소(1 ㎖; 에터 중의 2M)를 첨가하였고, 용매를 질소 흐름 하에서 잔여 필름에 대해 증발시켰다. 물질을 고 진공하에서 건조시켜 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(3.3 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 537.3(M+H).
실시예
14
N-(3-에틸-1-((6-(피페라진-1-
일메틸
)피리딘-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
다이하이드로클로라이드
단계 A: N-(1-((6-(1,2- 다이하이드록시에틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-3-에틸-1H- 인 다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 아세톤/물(2 ㎖/0.5 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 24, 단계 B; 40 ㎎, 0.095 mmol)의 용액에 N-메틸모폴린 N-옥사이드(44 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가한 다음 오스뮴 테트록사이드를 첨가하였다(tert-뷰탄올 중의 2.5%, 15 ㎕). 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 티오황산나트륨의 포화 용액(1 ㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하여 아세톤을 제거하였고, 다이클로로메탄 및 포화 염화나트륨 용액(5 ㎖)으로 희석하였다. 층을 분리시켰고 수층을 다이클로로메탄/아이소프로판올(10:1; 2x10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축하여 생성물을 제공하였다(40 ㎎).
단계 B: N-(3-에틸-1-((6- 포밀피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다 조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 실리카겔 슬러리에(200 ㎎) 과요오드산나트륨 용액(202 ㎕, 0.13 mmol; 물 중의 0.65M)을 적가하였다. 슬러리를 10분 동안 교반하였고 스패출러로 미세한 슬러리로 파괴하였다. 이것에 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 N-(1-((6-(1,2-다이하이드록시에틸)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(40 ㎎, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 30분 동안 교반한 다음 여과하였고, 다이클로로메탄(5 ㎖)으로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축하였고 원하는 생성물을 제공하였다(28 ㎎).
단계 C: tert - 뷰틸 4-((6-((3-에틸-4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미 도)-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )피페라진-1- 카복실레이트의 제조: 다이클로로메탄/메탄올(1 ㎖)의 1:1 혼합물 중의 N-(3-에틸-1-((6-포밀피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(20 ㎎, 0.0471 mmol) 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(49.9 ㎎, 0.236 mmol)의 혼합물에 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(10.5 ㎎, 0.0565 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고 잔여물을 실리카 상의 다이클로로메탄 중의 12% 메탄올 및 0.5% 수산화암모늄으로 용리하여 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다(12.6 ㎎).
단계 D: N-(3-에틸-1-((6-(피페라진-1- 일메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드 다이하이드로클로라이드의 제조: 에틸 아세테이트 중의 tert-뷰틸 4-((6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 용액에 염화수소(1 ㎖; 다이옥산 중의 4M)를 첨가하였고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 물질을 고 진공하에 건조시켜 N-(3-에틸-1-((6-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(12 ㎎)을 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 495.3(M+H).
실시예 15
N-(3-에틸-1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: 메틸 6-메톡시피콜리네이트의 제조: CHCl3(100 ㎖) 중의 6-하이드록시피콜린산(4.08 g, 29.3 mmol)에 요오도메탄(9.16 g, 64.5 mmol) 및 Ag2CO3(8.90 g, 32.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빛을 가리고, 60℃로 가열하였고, 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 원하는 생성물을 제공하였다(4.65 g).
단계 B: (6- 메톡시피리딘 -2-일)메탄올의 제조: Et2O(100 ㎖) 중의 메틸 6-메톡시피콜리네이트(4.65 g, 27.8 mmol)에 LAH(1.06 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트(10 g)를 첨가한 후 황산나트륨-10무수물(5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 농축하여 원하는 생성물을 제공하였다(3.36 g).
단계 C: 2-( 브로모메틸 )-6- 메톡시피리딘의 제조: DCM(30 ㎖) 중의 (6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(3.36 g, 24.1 mmol)에 퍼브로모메탄(12.0 g, 36.2 mmol) 및 트라이페닐포스핀(9.50 g, 36.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:5)로 원하는 생성물을 제공하였다(4.23 g).
단계 D: 3- 아이오도 -1-((6- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: DMF(40 ㎖) 중의 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(5.01 g, 17.3 mmol)에 K2CO3(4.79 g, 34.7 mmol) 및 2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘(4.20 g, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DMF를 제공하였고, EtOAc로 희석하고 H2O 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:5)로 원하는 생성물을 제공하였다(5.68 g).
단계 E: 1-((6- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-4-나이트로-3-비닐-1H- 인다졸의 제조: IPA/THF(40 ㎖/10 ㎖) 중의 3-아이오도-1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(2.65 g, 6.46 mmol)에 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(1.30 g, 9.69 mmol), 트라이에틸아민(1.31 g, 12.9 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(0.264 g, 0.323 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하였고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(100 ㎖)로 용해하였고, 포화 NH4Cl, H2O 및 브라인으로 세척하였다. 용액을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 원하는 생성물을 제공하였다(1.89 g).
단계 F: 3-에틸-1-((6- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: MeOH(60 ㎖) 중의 1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(1.89 g, 6.09 mmol)에 Pd(OH)2/C(20 wt%, 400 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지하였고, H2(45 psi)로 채웠다. 반응 혼합물을 45분 후 45 psi로 다시 채웠다. 5시간 후 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 Celite(등록상표)를 통해 여과하였고, MeOH(200 ㎖)로 세척하고 농축하여 원하는 생성물을 제공하였다(1.36 g).
단계 G: N-(3-에틸-1-((6- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다 조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: DCM(5 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(194 ㎎, 1.20 mmol)에 염화티오닐(2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 농축하여 미정제 아실클로라이드 HCl 염을 제공하여, DCE/THF(2 ㎖/2 ㎖) 및 3-에틸-1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(211 ㎎, 0.747 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하였고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하였고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 원하는 생성물을 제공하였다(226 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 427(M+H).
실시예
16
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: 3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: EtOH/DCM(300 ㎖/10 ㎖) 중의 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(28.2 g, 95.8 mmol, 실시예 5, 단계 C)에 수산화팔라듐을 첨가하였다(15 g, 20%wt). 반응을 N2로 퍼지하였고, 수소로 45 psi로 채웠다. 반응을 처음 30분 동안 45 psi 4-5로 반응 동안 다시 채웠다. 2시간 후, 반응을 중단시켰고, Celite를 통해 여과하며, 필터 패드를 MeOH/DCM/Et3N(1L, 10:1:1)로 세척하였다. 여과액을 농축하였고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:3)로 원하는 생성물을 제공하였다(22.4 g).
단계 B: 리튬 7-(2- 모폴리노에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복실레이트의 제조:
[00580] 단계 B1: 4-(2-모폴리노에톡시)피리딘-2-아민의 제조: 2-모폴리노에탄올(2.2 g, 16.8 mmol)을 밀봉한 튜브 내에서 나트륨(116 ㎎, 5.0 mmol)으로 처리하였고, 균질하게 될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 4-클로로피리딘-2-아민(1.1 g, 8.9 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 145℃로 가열하였고, 10시간 동안 밀봉한 튜브 내에서 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층의 분리 후, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 진공 하에서 농축하여 Biotage 40 + 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하는 실리카 컬럼을 사용하는 필요한 정제로 점성의 오일을 얻어서, 고진공하에서 추가 건조 시 고형화되는 4-(2-모폴리노에톡시)피리딘-2-아민을 점성 오일로 제공하였다(1.4 g).
단계 B2: 에틸 7-(2- 모폴리노에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복실레이트 의 제조: 4-(2-모폴리노에톡시)피리딘-2-아민(1.37 g, 6.14 mmol)을 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내 에탄올(20 ㎖) 중에서 용해하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트(벤젠 중의 5%; 30 ㎖; Toronto Research Chemicals Inc.제의 상업적 용액)을 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 환류로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 베이지색 고체를 제공하였다(1.31 g). 이 물질을 800 ㎖에 걸쳐 50-100% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 구배로 용리하는 Biotage 실리카 컬럼(25+)을 사용하여 정제한 다음 400 ㎖로 용리하는 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 전환하였다. 메탄올/다이클로로메탄로 전환한 후 깨끗하게 용리한 생성물로 백색 고체로서 에틸 7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 제공하였다(1 g).
단계 B3: 리튬 7-(2- 모폴리노에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복실레이트의 제조: 에틸 7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(1 g, 3.13 mmol)를 테트라하이드로푸란/물(4:1, 0.5 M) 중에 용해하였다. 수산화리튬 1수화물(131 ㎎, 3.13 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 테트라하이드로푸란으로 희석하였고, 농축하였다. 6시간 동안 진공하에서 건조시킨 후 연한 황색 고체로서 리튬 7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 제공하였다(979 ㎎).
단계 C: N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2- 모폴 리노에톡시) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: DMA(4 ㎖) 중의 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(158 ㎎, 0.593 mmol)에 리튬 7-(2-모폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(168 ㎎, 0.565 mmol), HATU(430 ㎎, 1.13 mmol) 및 염화수소(0.14 ㎖, 다이옥산 중의 4M)을 첨가하였다. 반응을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 Celite를 통해 여과한 다음 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 유리 염기로 원하는 생성물을 제공하였다. 유기 염기를 MeOH(2 ㎖)에 용해하였고, HCl(0.1 ㎖, 다이옥산 중의 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 염산염으로 최종 생성물을 제공하였다(50 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 540(M+H).
실시예
17
(S)-N-(3-에틸-1-((6-(
피롤리딘
-3-
일옥시
)피리딘-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: N-(3-에틸-1-((6- 하이드록시피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미 다조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: THF(6 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(210 ㎎, 0.492 mmol)에 염산(다이옥산 중의 4M, 2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하였고, 80℃로 가열하였고 24시간 동안 교반하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 pH = 7까지 첨가하였다. THF 및 H2O를 감압하에 제거하였다. 결과 고체를 H2O(20 ㎖)로 세척하였고, 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물을 제공하였다(198 ㎎).
단계 B: (R)- tert - 뷰틸 3-( 메틸설폰일옥시 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조: 0℃에서 DCM(2 ㎖) 중의 (R)-tert-뷰틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(87 ㎎, 0.465 mmol)에 메탄설폰일 클로라이드(58.5 ㎎, 0.511 mmol) 및 트라이에틸아민(56.4 ㎎, 0.558 mmol)을 첨가하였다. 차가운 욕을 제거하였고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 반응을 5 ㎖ DCM로 희석하였고, 물 및 브라인으로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 최종 생성물을 제공하였다(131 ㎎).
단계 C: (S)- tert - 뷰틸 3-(6-((3-에틸-4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미도 )-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )피리딘-2- 일옥시 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조: DMA(2 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(21 ㎎, 0.051 mmol)에 (R)-tert-뷰틸 3-(메틸설폰일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(20 ㎎, 0.076 mmol) 및 Cs2CO3(33 ㎎, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하였고, 반응을 90℃로 가열하였으며 6시간 동안 교반하였다. DMA을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하였고, 포화 NaHCO3 수용액(5 ㎖) 및 브라인(5 ㎖)으로 세척하였으며, 농축하였다. 미정제 물질의 실리카겔 크로마토그래피로(DCM/MeOH 10:0.5) 원하는 생성물을 제공하였다(15 ㎎).
단계 D: ((S)-N-(3-에틸-1-((6-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )피리딘-2-일) 메틸 )-1H- 인 다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: DCM(1 ㎖) 중의 (S)-tert-뷰틸 3-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(15 ㎎, 0.026 mmol)에 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 미정제 물질의 실리카겔 크로마토그래피로(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1) 원하는 생성물을 제공하였다(10 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 482(M+H).
실시예
18
N-(3-에틸-1-((6-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: (3R,4R)- tert - 뷰틸 4-(6-((3-에틸-4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미도 )-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )피리딘-2- 일옥시 )-3- 플루오로피페리딘 -1- 카복실레이 트의 제조: DMA(2 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(25 ㎎, 0.061 mmol; 실시예 17, 단계 A에 따라서 제조)에 (3R,4S)-tert-뷰틸 3-플루오로-4-(메틸설폰일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(WO 2008/124323에서 설명한 바와 같이 제조) 및 tert-뷰틸 4-(메틸설폰일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(27 ㎎)의 혼합물(대략 9:1)을 첨가하였다. Cs2CO3(39 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하였고, 반응 바이알을 밀봉하였고, 혼합물을 90℃로 가열하였고 6시간 동안 교반하였다. DMA를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하였고, 포화 NaHCO3 수용액 및 브라인으로 세척하였고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:0.5)로 원하는 생성물을 제공하였다(12 ㎎). (또한 분리한 비플루오르화 생성물을 실시예 19, 단계 A에서 이용하였다.)
단계 B: (N-(3-에틸-1-((6-((3R,4R)-3- 플루오로피페리딘 -4- 일옥시 )피리딘-2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: DCM(1 ㎖)중의 (3R,4R)-tert-뷰틸 4-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(12 ㎎, 0.02 mmol)에 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 한 시간 동안 교반하였고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 원하는 생성물을 제공하였다(7 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 514(M+H).
실시예 19
N-(3-에틸-1-((6-(피페리딘-4-
일옥시
)피리딘-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
단계 A: tert-뷰틸 4-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조: 실시예 18, 단계 A에서 분리하였다.
단계 B: N-(3-에틸-1-((6-(피페리딘-4- 일옥시 )피리딘-2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: DCM(1 ㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(3 ㎎, 0.02 mmol)에 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고 농축하였다. 미정제 물질의 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 원하는 생성물을 제공하였다(2 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 496(M+H).
실시예
20
N-(3-에틸-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: 에틸 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트의 제조: DMF(60 ㎖) 중의 에틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(5.01 g, 35.7 mmol)에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(6.16 g, 39.3 mmol) 및 K2CO3(7.41 g, 53.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였고, 감압하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하였고, H2O(30 ㎖) 및 브라인(20 ㎖)으로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:5)로 원하는 생성물을 제공하였다(8.31 g).
단계 B: (1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4-일)메탄올의 제조: THF(100 ㎖) 중의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카복실레이트(8.31 g, 31.9 mmol)에 0℃에서 수소화알루미늄 리튬(1.45 g, 38.3 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 반응을 3시간 동안 교반하였다 반응 혼합물을 Et2O(200 ㎖)로 희석시키고 Celite(10 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 황산나트륨 10수화물을 주의하면서 첨가하여 반응을 중단시킨 다음 여과하였고, 필터 패트를 EtOAc(100 ㎖)로 세척하고 농축하여 원하는 생성물을 제공하였다(5.26 g).
단계 C: 4-(클로로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸의 제조: DCM(20 ㎖) 중의 (1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메탄올(5.01 g, 23.0 mmol)에 염화티오닐(8 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였고, 농축하여 원하는 생성물을 제공하였다(6.37 g).
단계 D: 3-아이오도-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조의 제조: DMF(20 ㎖) 중의 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(2.13 g, 7.37 mmol)에 4-(클로로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸 하이드로클로라이드(2.21 g, 8.11 mmol) 및 K2CO3(3.06 g, 22.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였고, H2O, 및 브라인으로 세척하였고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1) 원하는 생성물을 제공하였다(2.88 g).
단계 E: 3-아이오도-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: EtOH/H2O(20 ㎖/5 ㎖) 중의 3-아이오도-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.13 g, 2.31 mmol)에 철(1.29 g, 23.1 mmol) 및 NH4Cl(0.124 g, 2.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, EtOAc(30 ㎖) 및 Et3N(5 ㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류로 가열하고 Celite(등록상표)를 통해 여과하고, 필터 패드를 DCM/MeOH(50 ㎖, 10:1)로 세척하였다. 여과액을 농축하여 원하는 생성물을 제공하였다(0.89 g).
단계 F: N-(3-아이오도-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: DCM(5 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.44 g, 2.7 mmol)에 염화티오닐(3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였고, 진공 하에서 농축하여 아실 클로라이드 중간체를 제공하여, 이것에 3-아이오도-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.83 g, 1.8 mmol) 및 DCE/THF(2 ㎖/2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM(20 ㎖)으로 희석하였고, 포화 NaHCO3 수용액(10 ㎖) 및 브라인(10 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1) 원하는 생성물을 제공하였다(0.56 g).
단계 G: N-(3-에틸-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: THF/IPA(1 ㎖/3 ㎖) 중의 N-(3-아이오도-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(0.59 g, 0.98 mmol)에 트라이플루오로비닐칼륨 보레이트(0.20 g, 1.5 mmol), 트라이에틸아민(0.20 g, 2.0 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(0.080 g, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 86℃에서 가열하였고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였고, Et2O(30 ㎖)와 함께 분쇄하여 미정제 비닐 생성물을 제공하였고, 이것에 탄소 상 수산화팔라듐(20% wt, 0.27 mmol) 및 MeOH(20 ㎖)를 첨가하였다. 시스템을 N2로 3회 퍼지하였고, H2 풍선을 2시간 동안 시스템에 적용하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하였고, MeOH(20 ㎖)로 세척하였고, 농축하여 생성물을 제공하였다(0.32 g). MS(ES+APCI) m/z = 506(M+H).
실시예
21
N-(3-에틸-1-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-
피라졸
-4-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)이미다조[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
단계 A: 에틸 N-(1-((1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: TFA(2 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(320 ㎎, 0.633 mmol; 실시예 20에서 제조한 바와 같음)에 Et3SiH(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/DCM/NH4OH 10:1:0.1)로 원하는 생성물을 제공하였다(176 ㎎).
단계 B: N-(1-((1-(2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: DMF(5 ㎖) 중의 N-(1-((1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(20 ㎎, 0.052 mmol)에 (2-브로모에톡시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(37 ㎎, 0.16 mmol), 수산화세슘 수화물(17 ㎎, 0.10 mmol) 및 4 옹스트롬 몰레큘러 시브(2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)에 의한 정제로 원하는 생성물을 제공하였다(16 ㎎).
단계 C: N-(3-에틸-1-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: MeOH(2 ㎖) 중의 N-(1-((1-(2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(15 ㎎, 0.028 mmol)에 진한 염산을 첨가하였다(5방울). 반응을 3시간 동안 교반하였고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 원하는 생성물을 제공하였다(8 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 430(M+H).
실시예 22
N-(3-에틸-1-((1-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: (3R,4R)-tert-뷰틸 4-(4-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트의 제조: DMA(5 ㎖) 중의 N-(1-((1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(40mg, 0.10 mmol; 실시예 21, 단계 A에 따라서 제조)에 수소화나트륨(7.5 ㎎, 0.31 mmol) 및 (3R,4S)-tert-뷰틸 3-플루오로-4-(메틸설폰일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(WO 2008/124323에서와 같이 제조) 및 tert-뷰틸 4-(메틸설폰일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(62 ㎎)의 혼합물(대략 9:1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 생성물을 제공하였다(21 ㎎).
단계 B: N-(3-에틸-1-((1-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드]: DCM(2 ㎖) 중의 (3R,4R)-tert-뷰틸 4-(4-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(7 ㎎, 0.01 mmol)에 TFA(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(3 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 487(M+H).
실시예
23
에틸 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트
단계 A: 벤질 2-클로로-3-옥소프로파노에이트의 제조: tert-뷰톡사이드 칼륨(141 ㎖, 141 mmol)에 0℃에서 Et2O(45 ㎖) 중의 벤질 2-클로로아세테이트(26.8 g, 141 mmol) 및 에틸 포르메이트(11.6 ㎖, 141 mmol) 용액을 적가하였다. 반응을 주위 온도로 가온하였고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 찬 에터로 세척하였다(100 ㎖). 칼륨 염을 H2O(50 ㎖) 중에 용해하였고 용액을 빙욕 내에서 진한 HCl로 pH =4로 산성화하였다. 용액을 에터로 추출하였고, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 더 낮은 비등점 불순물을 진공 증류로 제거하였고(90℃, 5 mm Hg) 잔여물을 다음 단계에 직접 취하였다.
단계 B: 3-벤질 7-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘 -3,7- 다이카복실레이트의 제조: t-BuOH(30 ㎖) 중의 에틸 2-아미노아이소니코티네이트(2.35 g, 14.1 mmol)에 벤질 2-클로로-3-옥소프로파노에이트(6.01 g, 28.3 mmol)를 첨가하였다. 반응을 75℃로 가열하였고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5:1)로 생성물을 제공하였다(3.12 g).
단계 C: 7-(에톡시카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드의 제조: EtOH/DCM(30 ㎖/5 ㎖) 중의 3-벤질 7-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복실레이트(2.12 g, 6.54 mmol)에 탄소상 팔라듐을 첨가하였다(10% wt, 0.752 mmol). 시스템을 N2 다음으로 H2로 퍼지하였다. H2 풍선을 반응 혼합물에 5시간 동안 사용하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하였고, DCM/MeOH/AcOH(10:1:0.1)로 세척하였고 감압 하에 농축하였다. 염산(2 ㎖, 1,4-다이옥산 중의 4M)을 잔여물에 첨가하였고, 다시 감압하에 농축하여 AcOH를 제거하여서 그것의 염산염으로서 생성물을 제공하였다(1.36 g).
단계 D: 에틸 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트의 제조: NMP(10 ㎖) 중의 7-(에톡시카보닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(501 ㎎, 1.85 mmol)에트라이에틸아민(468 ㎎, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 현탁액이 맑은 용액으로 바뀌었다. 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(474 ㎎, 1.94 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 10분 후 우유빛 현탁액이 생성되었다. 혼합물을 다른 30분 동안 교반하였다. 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(444 ㎎, 1.67 mmol)를 반응 혼합물에 일 부분 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하였고 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압 하에 농축하여 NMP를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc/H2O(20 ㎖/10 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 H2O(5 ㎖) 및 브라인(5 ㎖)으로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5:1 내지 10:1)로 최종 생성물을 제공하였다(665 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 483(M+H).
실시예
24
N-(3-에틸-1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: 6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 제조: DMF(6 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(110 ㎎, 0.267 mmol; 실시예 17, 단계 A에서와 같이 제조)에1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸설폰일)메탄설폰아미드(114 ㎎, 0.320 mmol) 및 트라이에틸아민(35.1 ㎎, 0.347 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고 50℃로 16시간 동안 가열하였다. DMF를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하였고, 포화 NaHCO3 수용액(5 ㎖) 및 브라인(5 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 농축하였고, 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다(128 ㎎).
단계 B: N-(3-에틸-1-((6- 비닐피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: IPA/THF(3 ㎖/1 ㎖) 중의 6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(100 ㎎, 0.184 mmol)에 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(36.9 ㎎, 0.275 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(15.0 ㎎, 0.0184 mmol) 및 트라이에틸아민(37.2 ㎎, 0.367 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔의 플러그를 통해 EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 용액을 농축하여 생성물을 제공하였다(72 ㎎).
단계 C: N-(3-에틸-1-((6-에틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: MeOH(3 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(11 ㎎, 0.026 mmol)에 탄소상 팔라듐(10% wt, 8 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼지한 후 H2로 퍼지하였다. H2 풍선을 반응 혼합물에 사용하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 실리카겔의 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 MeOH(20 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(6 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 425(M+H).
실시예
25
N-(3-에틸-1-((1-
메틸
-6-옥소-1,6-
다이하이드로피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
DMF(2 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-카복사미드(11 ㎎, 0.027 mmol; 실시예 17, 단계 A에서와 같이 제조)에 K2CO3(7.4 ㎎, 0.053 mmol) 및 요오도메탄(19 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 감압 하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1) 원하는 생성물을 제공하였다(3 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 427(M+H).
실시예
26
N-(3-에틸-1-((1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
DMF(2 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(11 ㎎, 0.027 mmol; 실시예 17, 단계 A에서와 같이 제조)에 K2CO3(7.4 ㎎, 0.053 mmol) 및 요오도에탄(21 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 최종 생성물을 제공하였다(2 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 441(M+H). O-알킬화된 생성물을 또한 분리하였다(실시예 27을 참조).
실시예 27
N-(1-((6-에톡시피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
이 생성물(2 ㎎)을 실시예 26, 단계 A에서 분리하였다. MS(ES+APCI) m/z = 441(M+H).
실시예
28
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[ 1,2-a]피리딘 -7- 카복실산의 제조: THF/H2O(6 ㎖/1 ㎖) 중의 에틸 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트(430 ㎎, 0.891 mmol; 실시예 23에서와 같이 제조)에 수산화리튬(21.3 ㎎, 0.891 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 HCl(0.45 ㎖, 다이옥산 중의 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다(410 ㎎, LiCl과 혼합).
단계 B: N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(하이드라진카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: DMF(5 ㎖) 중의 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(250 ㎎, 0.550 mmol)에 tert-뷰틸 하이드라진카복실레이트(80.0 ㎎, 0.605 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(116 ㎎, 0.605 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올 수화물(92.7 ㎎, 0.605 mmol) 및 트라이에틸아민(66.8 ㎎, 0.660 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였고 감압 하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 tert-뷰틸 2-(3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)하이드라진카복실레이트(188 ㎎)를 제공하여, 이것에 TFA/DCM(2 ㎖/3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였고 농축하여 TFA 염으로서 생성물을 제공하였다(156 ㎎).
단계 C: N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(하이드라진카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(15 ㎎, 0.0320 mmol)에 트라이메톡시메탄(340 ㎎, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고 110℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 최종 생성물을 제공하였다(5 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 479(M+H).
실시예
29
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(하이드라진카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(15 ㎎, 0.0320 mmol; 실시예 28, 단계 B에서와 같이 제조)에 1,1,1-트라이에톡시에탄(519 ㎎, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고 110℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 최종 생성물을 제공하였다(3 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 493(M+H).
실시예
30
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(피페라진-1-
일메틸
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-( 하이드록시메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: THF(20 ㎖) 중의 에틸 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트(201mg, 0.417 mmol; 실시예 23에서와 같이 제조)에 수소화알루미늄 리튬(47.4 ㎎, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 황산나트륨 10수화물로 반응을 중단시키고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 필터 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(156 ㎎).
단계 B: tert-뷰틸 4-((3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조: DCM(3 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(40 ㎎, 0.091 mmol)에 메탄설폰일 클로라이드(21 ㎎, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고, DCM(10 ㎖)으로 희석하였고, 포화 NaHCO3 수용액(3 ㎖) 및 브라인(3 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 잔여물로 농축하였고, 이것에 DMF(2 ㎖), K2CO3(38 ㎎, 0.27 mmol) 및 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(51 ㎎, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 DMF를 제공하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 생성물을 제공하였다(22 ㎎).
단계 C: N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: DCM(1 ㎖) 중의 tert-뷰틸 4-((3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트(11 ㎎, 0.018 mmol)에 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 최종 생성물을 제공하였다(6 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 509(M+H).
실시예 31
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
MeOH/DCM(1 ㎖/0.5 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페라진-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(4 ㎎, 0.0079 mmol; 실시예 30에서와 같이 제조)에 NaBH(OAc)3(5.0 ㎎, 0.024 mmol) 및 HCHO(35% 수용액)(2.4 ㎎, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 최종 생성물을 제공하였다(3 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 523(M+H).
실시예 32
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-((3S,4S)-4-
하이드록시피롤리딘
-3-
일옥시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: (3S,4S)-tert-뷰틸 3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(20 ㎖) 중의 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-다이올(800 ㎎, 7.76 mmol)에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.69 g) 및 트라이에틸아민(0.79 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:1)로 생성물을 제공하였다(356 ㎎).
단계 B: (3S,4S)-tert-뷰틸 3-(3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: THF/t-BuOH(1 ㎖/1 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(32 ㎎, 0.075 mmol; 실시예 74, 단계 A에서 제조)에 (3S,4S)-tert-뷰틸 3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(61 ㎎, 0.30 mmol) 및 tert-뷰톡사이드 칼륨(67 ㎎, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응을 마이크로웨이브로 100℃에서 50분 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 미정제 생성물을 제공하였다(42 ㎎).
단계 C: N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((3S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드: DCM(1 ㎖) 중의 (3S,4S)-tert-뷰틸 3-(3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(22 ㎎, 0.036 mmol)에 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1) 원하는 생성물을 제공하였다(10 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 512(M+H).
실시예
33
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((3R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
실시예 32의 방법에 따라서 단계 A에서 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-다이올을 사용하여 제조하였다. MS(ES+APCI) m/z = 512(M+H).
실시예
34
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-((3S,4S)-4-
하이드록시
-1-
메틸피롤리딘
-3-
일옥시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
MeOH/DCM(1 ㎖/0.5 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((3S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(11 ㎎, 0.022 mmol; 실시예 32에서와 같이 제조)에 NaBH(OAc)3(23 ㎎, 0.11 mmol) 및 HCHO(as a 35% 수용액)(6.5 ㎎, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 최종 생성물을 제공하였다(3 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 526(M+H).
실시예 35
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((3R,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
MeOH/DCM(1 ㎖/0.5 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-((3R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(11mg, 0.022 mmol; 실시예 33에서와 같이 제조)에 NaBH(OAc)3(23 ㎎, 0.11 mmol) 및 HCHO(35% 수용액으로서)(6.5 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1) 원하는 생성물을 제공하였다(3 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 526(M+H).
실시예 36
N-(3-에틸-1-((6-(((2R,3S)-3-
하이드록시피롤리딘
-2-일)
메톡시
)피리딘-2-일)메틸)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: (2R,3S)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산의 제조: 다이옥산/H2O(40 ㎖/20 ㎖) 중의 (2R,3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(3.12 g, 23.8 mmol)에 수산화나트륨(1.90 g, 47.6 mmol)을 첨가한 다음, 다이옥산(10 ㎖) 중의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(6.23 g, 28.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하였고 층을 분리시켰다. 유기층을 10% NaOH 수용액(30 ㎖)으로 세척하였다. 합한 수층을 진한 HCl로 pH =2로 산성화하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다(4.8 g).
단계 B: (2R,3S)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)피롤리딘-2-카복실산의 제조: DMF(30 ㎖) 중의 (2R,3S)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(4.812 g, 20.81 mmol)에 0℃에서 tert-뷰틸클로로다이메틸실란(9.409 g, 62.43 mmol) 및 트라이에틸아민(10.53 g, 104.0 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 ㎖) 및 10% NaOH(30 ㎖)로 희석하였고, 층을 분리시켰다. 유기층을 10% NaOH로 세척하였다. 합한 수층을 진한 HCl로 pH=2까지 산성화하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다(6.86 g).
단계 C: (2S,3S)-tert-뷰틸 3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: Et2O(100 ㎖) 중의 (2R,3S)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)피롤리딘-2-카복실산(6.86 g, 19.9 mmol)에 0℃에서 수소화알루미늄 리튬을 주의하며 첨가하였다(0.754 g, 19.9 mmol). 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고 빙욕을 제거하였다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 Et2O(200 ㎖)로 희석하였고 0℃로 다시 냉각시켰다. 황산나트륨 10수화물을 더 이상 기포가 발생하지 않을 때까지 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고, EtOAc(100 ㎖)로 세척하였고, 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(4.65 g).
단계 D: (2S,3S)-tert-뷰틸 3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-((6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: THF(5 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(26 ㎎, 0.0630 mmol; 실시예 17, 단계 A에서와 같이 제조)의 현탁액에 (2S,3S)-tert-뷰틸 3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(62.7 ㎎, 0.189 mmol), 트라이페닐포스핀(54.6 ㎎, 0.208 mmol) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(81.9 ㎕, 0.208 mmol)를 첨가하였다. 현탁액은 맑은 용액이 되었고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 트라이페닐 포스핀 옥사이드(65.6 ㎎)와 혼합된 생성물을 제공하였다.
단계 E: N-(3-에틸-1-((6-(((2R,3S)-3- 하이드록시피롤리딘 -2-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: MeOH(2 ㎖) 중의 (2S,3S)-tert-뷰틸 3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-((6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(66 ㎎, 0.091 mmol)에 HCl(다이옥산 중의 4M, 1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 최종 생성물을 제공하였다(22 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 512(M+H).
실시예 37
4-(2-(3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)-1-메틸피페라진 1-옥사이드
DCM(3 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(25 ㎎, 0.045 mmol; 실시예 45에 따라서 제조)에 0℃에서 메타클로로퍼벤조산을 첨가하였다(7.8 ㎎, 0.032 mmol). 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 최종 생성물을 제공하였다(10 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 569(M+H).
실시예 38
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(((2R,3S)-3-
하이드록시피롤리딘
-2-
일메톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
THF/t-BuOH(2 ㎖/2 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 74, 단계 A에서와 같이 제조; 25 ㎎, 0.058 mmol)에 (2R,3S)-tert-뷰틸 3-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(97 ㎎, 0.29 mmol) 및 t-뷰톡사이드 칼륨(65 ㎎, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 중간체 생성물을 제공하여, 이것에 DCM/TFA(2 ㎖/1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 최종 생성물을 제공하였다(10 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 526(M+H).
실시예
39
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조: EtOH(100 ㎖) 중의 1H-피라졸-5-카복실산(8.21 g, 73.2 mmol)에 진한 황산(21.6 g, 220 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하였고, 2N NaOH 수용액을 pH=8까지 첨가하였다. 층을 분리시켰고 유기층을 포화 NaHCO3 수용액(50 ㎖) 및 브라인(20 ㎖)으로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 생성물을 제공하였다(6.36 g).
단계 B: 에틸 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조: DMF(20㎖) 중의 에틸 1H-피라졸-5-카복실레이트(2.31g, 16.5mmol)에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(2.58 g, 16.5 mmol) 및 K2CO3(2.28 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였고, EtOAc로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기층을 농축하였고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:2)로 생성물을 제공하였다(1.8 g).
단계 C: (1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메탄올의 제조: THF(20 ㎖) 중의 에틸 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.81 g, 6.95 mmol)에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(0.317 g, 8.34 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였고, Et2O(50 ㎖)로 희석하였고 Celite(5 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 10수화물을 주의하며 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 여과하였고, EtOAc(100 ㎖)로 세척하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(1.36 g).
단계 D: 5-(브로모메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸: DCM(10 ㎖) 중의 (1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메탄올(1.36 g, 6.23 mmol)에 0℃에서 퍼브로모메탄(3.10 g, 9.35 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.45 g, 9.35 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:3)로 생성물을 제공하였다(1.56 g).
단계 E: 3-아이오도-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: DMF(20 ㎖) 중의 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(1.55 g, 5.37 mmol)에 5-(브로모메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸(1.51 g, 5.37 mmol) 및 K2CO3(1.11 g, 8.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc(100 ㎖)로 희석하였고, H2O 및 브라인(10 ㎖)으로 세척한 다음 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1) 원하는 생성물을 제공하였다(2.35 g).
단계 F: 1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸의 제조: THF/IPA(10 ㎖/30 ㎖) 중의 3-아이오도-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(2.35 g, 4.80 mmol)에 트라이플루오로비닐칼륨 보레이트(0.965 g, 7.20 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(0.392 g, 0.480 mmol) 및 트라이에틸아민(0.972 g, 9.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였고, EtOAc(100 ㎖)로 희석하였고, H2O 및 브라인으로 세척한 다음, 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1)로 생성물을 제공하였다(1.61 g).
단계 G: N-(3-에틸-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: EtOH/DCM(20 ㎖/2 ㎖) 중의 1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(0.86 g, 2.2 mmol)에 탄소상 수산화팔라듐(400 ㎎, 20% wt)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 및 수소로 각각 3회 퍼지하였다. 혼합물을 다음으로 수소 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, MeOH/DCM(10:1, 50 ㎖)로 세척하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물 3-에틸-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 제을 제공하였다. DCE(5 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.43 g, 2.7 mmol)에 염화티오닐(1.3 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 한 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음으로 감압 하에 농축하였고 30분 동안 진공 하에서 건조시켰다. 결과 산 염화물을 다음으로 THF/DCE(5 ㎖/5 ㎖) 중에서 재현탁하여, 이것에 앞서 제조한 3-에틸-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM(20 ㎖)으로 희석하였고, washed with 포화 NaHCO3 수용액(20 ㎖) 및 브라인(10 ㎖)으로 세척한 다음 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 생성물을 제공하였다(0.36 g).
단계 H: N-(1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: N-(3-에틸-1-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(400 ㎎, 0.791 mmol)에 TFA(4 ㎖) 및 Et3SiH(2 ㎖) 중에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 100℃에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔여물로 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:2)에 의한 정제로 생성물을 제공하였다(197 ㎎).
단계 I: N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: 건조 DMF(519 ㎕, 0.10 mmol) 중의 N-(1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(40 ㎎, 0.10 mmol)에 브로모에탄(11 ㎎, 0.10 mmol), 수산화세슘 수화물(17 ㎎, 0.10 mmol) 및 4 옹스트롬 몰레큘러 시브를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하며, Acrodisk를 통해 여과하고, DCM 및 MeOH로 세정하였고, 질소 흐름 하에 잔여물로 농축하였다. CHCl3 중의 10% MeOH, 0.5% NH4OH로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피로 원하는 생성물을 제공하였다(2 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 414(M+H).(다른 구조적 이성질체, N-(1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 또한 분리하였고 실시예 40에서 이용하였다).
실시예
40
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
건조 DMF(519 ㎕, 0.10 mmol) 중의 N-(1-((1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(40 ㎎, 0.10 mmol; 실시예 39, 단계 H에서와 같이 제조)에 브로모에탄(11 ㎎, 0.10 mmol) 수산화세슘 수화물(17 ㎎, 0.10 mmol) 및 4 옹스트롬 몰레큘러 시브를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하며, Acrodisk를 통해 여과하였고, DCM 및 MeOH로 세정하였고, 질소 흐름 하에 잔여물로 농축하였다. CHCl3 중의 10% MeOH, 0.5% NH4OH로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피로 최종 생성물을 제공하였다(10 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 414(M+H).
실시예
41
N-(3-에틸-1-((6-(((2R,3S)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
MeOH(1 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-(((2R,3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(5 ㎎, 0.0098 mmol; 실시예 36에서와 같이 제조)에 35% 수용액(16 ㎎, 0.20 mmol) 및 NaBH(OAc)3(10 ㎎, 0.049 mmol)로서 HCHO를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 감압 하에 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)에 의해 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(4 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 526(M+H).
실시예
42
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(((2R,3S)-3-
하이드록시
-1-
메틸피롤리딘
-2-일)
메톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
MeOH(1 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(((2R,3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(5 ㎎, 0.0095 mmol; 실시예 38)에 HCHO(as a 35% 수용액)(7.7 ㎎, 0.095 mmol) 및 NaBH(OAc)3(10 ㎎, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물(3 ㎎)을 제공하였다. MS(ES+APCI) m/z = 540(M+H).
실시예
43
N-(3-에틸-1-((6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
THF(5 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(26 ㎎, 0.0630 mmol; 실시예 17, 단계 A에서와 같이 제조)의 현탁액에 tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트(43.6 ㎎, 0.189 mmol), 트라이페닐포스핀(41.3 ㎎, 0.158 mmol) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(62.0 ㎕, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 현탁액은 맑은 용액이 되었고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 정제하여 트라이페닐 포스핀 옥사이드와 혼합된 중간체 tert-뷰틸 4-(2-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하여, 이것에 DCM/TFA(2 ㎖/1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1) 원하는 생성물을 제공하였다(10 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 525(M+H).
실시예 44
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-포밀하이드라진카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: DMF 중의 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(26 ㎎, 0.057 mmol; 실시예 28, 단계 A에서와 같이 제조)에 포모하이드라자이드(6.9 ㎎, 0.11 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(22 ㎎, 0.11 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올 수화물(15 ㎎, 0.11 mmol) 및 트라이에틸아민(17 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, DCM(30 ㎖)으로 희석하고, H2O로 세척하였으며, 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 Et2O(30 ㎖)와 함께 분쇄하여 생성물(20 ㎎)을 제공하였다.
단계 B: N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: 톨루엔/다이옥산(1 ㎖/1 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-포밀하이드라진카보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(36 ㎎, 0.073 mmol)에 헥사메틸다이실록산(71 ㎎, 0.44 mmol) 및 P2S5(81 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하였고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 다음으로 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)에 의해 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(1.5 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 495(M+H).
실시예 45
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘의 제조: 다이클로로메탄(16 ㎖) 중의 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올(400 ㎎, 3.25 mmol)의 빙냉 용액에 건조 질소의 분위기 하에 트라이페닐포스핀(1278 ㎎, 4.87 mmol) 및 탄소 테트라브로마이드(1616 ㎎, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 잔여물을 실리카 상에서 다이클로로메탄 중의 2-4% 메탄올로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘을 제공하였다(402 ㎎).
단계 B: 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: N,N-다이메틸포름아미드(600 ㎖) 중의 4-나이트로-1H-인다졸(50.0 g; 306 mmol) 용액을 질소 분위기 하에 교반하면서 5℃로 냉각시켰다. 분말 수산화칼륨(68.8 g; 1226 mmol)을 첨가하였다. DMF(200 ㎖) 중의 요오드(156 g; 613 mmol) 용액을 반응 혼합물에 2시간에 걸쳐 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가 요오드(39.0g; 153.2mmol) 및 수산화칼륨(17.2 g; 306.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 아황산수소나트륨의 수용액(10% 용액; 3300 ㎖)에 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과에 의해 수집하였고 물로 세척하였다. 물질을 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켰다. 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올(10:1; 1.5 L) 중에 용해하였고 Celite(등록상표)를 통해 여과하여 무기 불순물을 제거하였다. 진공 하에 용액의 농축으로 황색 고체로서 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸을 제공하였다(75 g).
단계 C: 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: 건조 질소 분위기 하에 건조 N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(172 ㎎, 0.596 mmol)의 용액에 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘(122 ㎎, 0.656 mmol) 및 탄산칼륨(165 ㎎, 1.19 mmol)을 교반하며서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻은 물질을 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용리하는 실리카 상의 분취 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(213 ㎎)를 제공한다.
단계 D: 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸의 제조: 반응 바이알에 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(216 ㎎, 0.548 mmol) 및 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(156 ㎎, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 아이소프로판올(2 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 아르곤을 20분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 트라이에틸아민(229 ㎕, 1.64 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(44.8 ㎎, 0.0548 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하였고 혼합물을 3시간 동안 90-100℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 유리섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였으며, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 클로로포름(30 ㎖) 중에 용해하였고 물로 세척하였다(10 ㎖). 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 오일로서 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸을 제공하였다(141 ㎎).
단계 E: 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민: 1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(161 ㎎, 0.547 mmol) 및 20% 탄소상 수산화팔라듐(38.4 ㎎, 0.0547 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 메탄올(3 ㎖) 중에서 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하였고, 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였고 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(142 ㎎)을 제공하였다.
단계 F: N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: 질소 하에서 무수 THF(2㎖) 중의 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.080 g; 0.30 mmol)의 냉각시킨(얼음/물 욕) 용액에 LHMDS(THF 중의 1.0 M 용액; 0.32 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 냉각시키면서 교반한 다음 얼음/물로 냉각시키면서 무수 THF(2 ㎖) 중의 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제조 D) 용액에 첨가하였다. 과량의 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 다음으로 수층은 포화수성 탄산나트륨 용액의 첨가로 염기성을 제공하였고, DCM 및 EtOAc로 여러번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH/NH4OH(100:8:1)로 용리하는 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리한 물질의 박막 크로마토그래피에 의한 정제로 동일 조건하에서 반복하여 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(53 ㎎)를 제공하였다. MS(ES+APCI) m/z = 553.1(M+H).
실시예
46
N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-N7-(피롤리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드
DMF(2 ㎖) 중의 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일) 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(26 ㎎, 0.057 mmol; 실시예 28, 단계 A에서와 같이 제조)에 다이(1H-이미다조l-1-일)메탄온(14 ㎎, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. tert-뷰틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(32 ㎎, 0.17 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하였고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였고, 주위 온도로 냉각시켰다. DMF를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Et2O와 함께 분쇄하였다. 얻은 황갈색 고체를 DCM(1 ㎖) 중에서 용해하였다. TFA(1 ㎖)를 DCM 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(10 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 523(M+H).
실시예
47
N7-(2-아미노에틸)-N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드
DMF(2 ㎖) 중의 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일) 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(26 ㎎, 0.057 mmol; 실시예 28, 단계 A에서와 같이 제조)에 다이(1H-이미다조l-1-일)메탄온(14 ㎎, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. tert-뷰틸 2-아미노에틸카바메이트(27 ㎎, 0.17 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하였고 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. DMF를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Et2O와 함께 분쇄하였다. 얻은 황갈색 고체를 DCM(1 ㎖) 중에 용해하였다. TFA(1 ㎖)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(10 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 497(M+H).
실시예
48
N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-N7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드
DMF(2 ㎖) 중의 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일) 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(26 ㎎, 0.057 mmol; 실시예 28, 단계 A에서와 같이 제조)에 다이(1H-이미다조l-1-일)메탄온(14 ㎎, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄아민(286 ㎕, 0.57 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하였고 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. DMF를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(13 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 468(M+H).
실시예 49
N3
-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-
N7
,
N7
-
다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘
-3,7-
다이카복사미드
DMF(2 ㎖) 중의 3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일) 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(26 ㎎, 0.057 mmol; 실시예 28, 단계 A에서와 같이 제조)에 다이(1H-이미다조l-1-일)메탄온(14 ㎎, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 다이메틸아민(286 ㎕, 0.57 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하였고 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. DMF를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)에 의해 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(10 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 482(M+H).
실시예
50
N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-N7-(1-메틸피롤리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드
DCM/MeOH(1 ㎖/1 ㎖) 중의 N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-N7-(피롤리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드(5 ㎎, 0.0096 mmol; 실시예 46에서와 같이 제조)에 35% 수용액(16 ㎎, 0.19 mmol)으로서 HCHO 및 NaBH(OAc)3(10 ㎎, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 감압 하에 농축하였고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(4 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 537(M+H).
실시예
51
N7
-(2-(
다이메틸아미노
)에틸)-
N3
-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-인다졸-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3,7-
다이카복사미드
DCM/MeOH(1 ㎖/1 ㎖) 중의 N7-(2-아미노에틸)-N3-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-다이카복사미드(5 ㎎, 0.010 mmol; 실시예 47에서와 같이 제조)에 35% 수용액으로서 HCHO(16 ㎎, 0.19 mmol) 및 NaBH(OAc)3(11 ㎎, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 감압 하에 농축하였고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(4 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 525(M+H).
실시예 52
7-(1,2-다이메틸-1H-이미다조l-5-일)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
DMF(4 ㎖) 중의 7-브로모-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드실시예 1에서와 같이 제조27, 단계 A; 129 ㎎, 0.264 mmol)에 트라이푸란-2-일포스핀(12.2 ㎎, 0.0527 mmol), 1,2-다이메틸-1H-이미다졸(50.7 ㎎, 0.527 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(5.92 ㎎, 0.0264 mmol) 및 K2CO3(72.9 ㎎, 0.527 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였고, 밀봉하였으며, 140℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM(20 ㎖)으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(20 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 505(M+H).
실시예 53
N-(1-((1,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: 메틸 2-메톡시-6-메틸니코티네이트의 제조: CHCl3(163 ㎖) 중의 2-하이드록시-6-메틸니코틴산(5.00 g, 32.7 mmol)에 Ag2CO3(9.00 g, 32.7 mmol) 및 MeI(6.11 ㎖, 98.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite를 통해 여과하였고 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다(5.6 g).
단계 B: 에틸 1(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메탄올의 제조: THF(155 ㎖, 30.9 mmol) 중의 메틸 2-메톡시-6-메틸니코티네이트(5.60 g, 30.9 mmol)에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(1.23 g, 30.9 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 75분 동안 교반하였다. 혼합물을 30 ㎖ THF로 희석하였고, 셀라이트의 스쿱(scoop)을 첨가하였다. 혼합물을 몇 분간 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축시켜 생성물을 제조하였다(4.7 g).
단계 C: (3-(브로모메틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘의 제조: (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(4.7 g, 30.7 mmol)을 트라이페닐포스핀(12.1 g, 46.0 mmol) 및 CBr4(15.3 g, 46.0 mmol)와 합하였다. DCM(153 ㎖, 30.7 mmol)을 첨가하였고 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 1:1 DCM/헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피의 의해 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(2.0 g).
단계 D: 3-아이오도-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: DMF(10 ㎖) 중의 3-(브로모메틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘(500 ㎎, 2.314 mmol) 및 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(668.8 ㎎, 2.314 mmol)에 K2CO3(479.7 ㎎, 3.471 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였고, 물, 브라인으로 세척한 다음 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(1.0 g).
단계 E: 1-((2- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-4-나이트로-3-비닐-1H- 인다졸의 제조: 10 ㎖의 4:1 IPA/THF 중의 3-아이오도-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(982 ㎎, 2.31 mmol)혼합물에 아르곤 풍선으로 20분동안 탈기하였고, 이것에 TEA(968 ㎕, 6.94 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(189 ㎎, 0.231 mmol) 및 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(659 ㎎, 6.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하였고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 물 및 브라인으로 3회 세척하였다. 유기층을 잔여물로 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 15-20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(395 ㎎).
단계 F: 3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: Parr 플라스크 내 1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(395 ㎎, 1.22 mmol)에 용해도를 위해 탄소상 수산화팔라듐(171 ㎎, 20%wt) 및 MeOH(6 ㎖)를 첨가하였다. Parr 플라스크를 진탕기에 부착하였고 40 psi H2로 7시간 동안 사용하였다. 반응 혼합물을 비우고, 질소로 퍼지하였고, Celite를 통해 여과하였고, 필터 패드를 MeOH로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 황색 유성 잔여물로 농축하였다. 1% MeOH, DCM 중의 0.5% NH4OH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 제공하였다(108 ㎎).
단계 G: 3-에틸-1-((2- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: EtOH/물(3 ㎖/0.75 ㎖)의 3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(186 ㎎, 0.57 mmol), 철 분말(318 ㎎, 5.7 mmol) 및 NH4Cl(15.2 ㎎, 0.285 mmol) 혼합물을 60분 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 GF/F 페이퍼를 통해 여과하였고, 감압 하에 잔여물로 농축하였다. DCM 중의 2% MeOH 0.25% NH4OH로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피로 생성물을 제공하였다(108 ㎎).
단계 H: N-(3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(118 ㎎, 0.729 mmol)에 3:1 DCM/염화티오닐(4 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 N2 흐름하에 잔여물로 농축하였다. 잔여물을 고진공하에 30분 동안 건조시켰다. THF/DCE(1:1; 8 ㎖) 중의 3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(108 ㎎, 0.364 mmol)를 건조 산 염화물 잔여물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 DCM으로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM 중의 5% MeOH 0.5% NH4OH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다(57.6 ㎎).
단계 I: N-(3-에틸-1-((2-하이드록시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: N-(3-에틸-1-((2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(50 ㎎, 0.11 mmol) 및 HCl(2 ㎖, 다이옥산 중의 4M)의 혼합물을 4시간 동안 밀봉한 바이알에서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 희석하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH=7로 조절하였다. 용액을 고체 잔여물로 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH 중에서 용해하고 여과하여 무기 불순물을 제거하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(48 ㎎).
단계 J: N-(1-((1,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: DMF(3 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((2-하이드록시-6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(18.3 ㎎, 0.0429 mmol) 및 요오드화 메틸(2.68 ㎕, 0.0429 mmol)와 K2CO3(17.8 ㎎, 0.129 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을을 합하고 브라인으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(10:1 DCM/MeOH)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(6 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 441(M+H).
실시예
54
N-(3-에틸-1-((6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
MeOH(2 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(5 ㎎, 0.0095 mmol; 실시예 43에서와 같이 제조)에 NaBH(OAc)3(6.1 ㎎, 0.029 mmol) 및 HCHO(35% 수용액으로)(19 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 감압 하에 농축하였고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(4 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 539(M+H).
실시예 55
N-(1-((1,5-
다이메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-3-에틸-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
단계 A: 3-(클로로메틸)-1,5-다이메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드: DCM(80 ㎖) 중의 (1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(5.01 g, 39.71 mmol)에 0℃에서 염화티오닐(25 ㎖, 343.6 mmol)을 주의하며 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다(7.32 g).
단계 B: 1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸: DMF(50 ㎖) 중의 3-(클로로메틸)-1,5-다이메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드(5.01 g, 27.7 mmol)에 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(8.00 g, 27.7 mmol) 및 K2CO3(15.3 g, 111 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 대부분의 DMF를 제거하였다. 잔여물을 DCM(100 ㎖)으로 희석하였고, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:3)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(8.35 g).
단계 C: 1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸의 제조: THF/IPA(10 ㎖/30 ㎖) 중의 1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(8.35 g, 21.0 mmol)에 트라이플루오로비닐칼륨 보레이트(5.63 g, 42.0 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(0.858 g, 1.05 mmol) 및 트라이에틸아민(8.79 ㎖, 63.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하였고, H2O 및 브라인으로 세척하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 생성물을 제공하였다(5.12 g).
단계 D: 1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-아민의 제조: EtOH/DCM(100 ㎖/10 ㎖) 중의 1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(5.15 g, 17.3 mmol)에 탄소상 수산화팔라듐(2.2 g, 20%wt)을 주의하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 및 수소로 각각 3회 퍼지하였다. 반응을 H2(45 psi) 하에서 3시간 동안 교반하였다. 시스템을 비우고 질소로 퍼지하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하였고 필터 패드를 MeOH/DCM(10:1, 300 ㎖)로 세척하였다. 용액을 감압 하에 농축하였고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 2:1)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다(4.35 g).
단계 E: N-(1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: NMP(5 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(45.1 ㎎, 0.278 mmol)의 현탁액에 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(43.5 ㎕, 0.278 mmol) 및 트라이에틸아민(38.8 ㎕, 0.278 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-아민(50 ㎎, 0.186 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 이것을 87℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 10% NaOH 수용액(5 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척하한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 Et2O와 함께 분쇄하여 최종 생성물을 제공하였다(35 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 414(M+H).
실시예
56
N-(1-((1,5-
다이메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-3-에틸-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-메
틸피페라
진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: H2O(150 ㎖) 중의 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제조 D; 43.93 g, 132.2 mmol)에 수산화리튬 수화물(6.31 g, 150.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 염화수소(4.626 ㎖, 다이옥산 중의 4M)을 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 물을 감압하에 제거하였고, 잔여물을 16시간 동안 진공 하에 건조시켜 생성물을 제공하였다(42.78 g).
단계 B: N-(1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: NMP(6 ㎖) 중의 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(89.1 ㎎, 0.278 mmol)의 용액에 0℃에서 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(43.5 ㎕, 0.278 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-아민(50 ㎎, 0.186 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 87℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 10% NaOH 수용액(5 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 및 브라인로 세척한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 Et2O와 함께 분쇄하여 최종 생성물을 제공하였다(71 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 556(M+H).
실시예
57
N-(3-에틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: 3-아이오도-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸: DCM(80 ㎖) 중의 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(2.01 g, 17.93 mmol)에 0℃에서 염화티오닐(10.43 ㎖, 143.4 mmol)을 조심하며 첨가하였다. 빙욕을 제거하였고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여 황색 고체를 DMF(30 ㎖)로 희석하였다. 3-요오도-4-나이트로-1H-인다졸(5.181 g, 17.93 mmol) 및 K2CO3(7.432 g, 53.78 mmol)을 DMF 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였고, 감압 하에 농축하여 대부분의 DMF를 제거하였다. 잔여물을 DCM(100 ㎖)으로 희석하였고, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:3)로 정제하여 생성물을 제공하였다(5.11 g).
단계 B: 1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸의 제조: THF/IPA(10 ㎖/30 ㎖) 중의 3-아이오도-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(5.11 g, 13.3 mmol)에 트라이플루오로비닐칼륨 보레이트(3.57 g, 26.7 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(0.545 g, 0.667 mmol) 및 트라이에틸아민(5.58 ㎖, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하였고, H2O 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 생성물을 제공하였다(2.36 g).
단계 C: 3-에틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 제조: EtOH(80 ㎖) 중의 1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(2.36 g, 8.33 mmol)에 탄소 상 수산화팔라듐(1.5 g, 20%wt)을 주의하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 및 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 H2(45 psi) 하에서 3시간 동안 교반하였다. 시스템을 비우고 질소로 퍼지하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하였고(등록상표) 필터 패드를 MeOH/DCM(10:1, 300 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 2:1)로 정제하여 생성물을 제공하였다(1.52 g).
단계 D: N-(3-에틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드의 제조: NMP(4 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(47.6 ㎎, 0.294 mmol)의 현탁액에 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(45.9 ㎕, 0.294 mmol) 및 트라이에틸아민(40.9 ㎕, 0.294 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3-에틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(50 ㎎, 0.196 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 87℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 10% NaOH 수용액(5 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 및 브라인로 세척하였고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 Et2O와 함께 분쇄하여 최종 생성물을 제공하였다(52 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 400(M+H).
실시예
58
N-(3-에틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
NMP(4 ㎖) 중의 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(94.0 ㎎, 0.294 mmol)(실시예 56, 단계 A)의 현탁액에 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(45.9 ㎕, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3-에틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(50 ㎎, 0.196 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 87℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 10% NaOH 수용액(5 ㎖) 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 브라인로 세척하였으며, 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 Et2O와 함께 분쇄하여 최종 생성물을 제공하였다(71 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 542(M+H).
실시예
59
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
DMF(4 ㎖) 중의 7-브로모-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 127에서와 같이 제조, 단계 A; 50 ㎎, 0.10 mmol)를 tert-뷰틸 5,6-다이하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카복실레이트(68 ㎎, 0.31 mmol), Pd(PPh3) 4(12 ㎎, 0.01 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(2.3 ㎎, 0.010 mmol) 및 K2CO3(42 ㎎, 0.31 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였고 반응 바이알을 밀봉하였고 혼합물을 3시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 DCM(20 ㎖)으로 희석하였다. 용액을 H2O로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(14 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 532(M+H).
실시예
60
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
MeOH(4 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(5 ㎎, 0.0094 mmol; 실시예 59에서와 같이 제조)에 NaBH(OAc)3(8.0 ㎎, 0.038 mmol), 및 HCHO(35% 수용액)(15 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(3.2 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 546(M+H).
실시예
61
N-(3-
사이클로프로필
-1-((1-에틸-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-메
틸피
페라진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: (1-에틸-1H- 피라졸 -3-일)메탄올의 제조: 벤젠/MeOH(45 ㎖/10 ㎖) 중의 1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(5.01 g, 35.7 mmol)에 0℃에서 헥산(2M) 중의 (다이아조메틸)트라이메틸실란(19.7 ㎖, 39.3 mmol)을 적가하였다. 차가운 욕을 제거하였고 반응 혼합물을 주위 온도에서 한 시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.25 ㎖)의 첨가로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이것에 THF(50 ㎖)를 첨가하였고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬(1.36 g, 35.7 mmol)을 용액에 주의하며 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면 차가운 욕을 제거하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였고, 황산나트륨 10수화물의 조심스러운 첨가로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하였고, 필터 패드를 EtOAc(200 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(4.41 g).
단계 B: 3-(클로로메틸)-1-에틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드: DCM(30 ㎖) 중의 (1-에틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(4.41 g, 34.96 mmol)에 0℃에서 염화티오닐(15.26 ㎖, 209.7 mmol)을 주의하며 첨가하였다. 차가운 욕을 제거하였고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였으며(5.78 g) 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: 3-브로모-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: DMF(60 ㎖) 중의 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(제조 B; 8.51 g, 35.2 mmol) 현탁액에 3-(클로로메틸)-1-에틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드(6.37 g, 35.2 mmol) 및 K2CO3(14.6 g, 106 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 DMF를 감압하에 제거하였다. 남은 잔여물을 EtOAc(300 ㎖)로 희석하였고, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:5)로 정제하여 생성물을 제공하였다(9.26 g).
단계 D: 3- 사이클로프로필 -1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-4-나이트로-1H-인다졸: 100 ㎖ 플라스크를 1,4-다이옥산/H2O(50 ㎖/10 ㎖)로 채웠다. 플라스크를 20분 동안 진공 하에서 0℃로 냉각시켰다. 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 사이클로프로필보론산(5.22 g, 60.8 mmol), 3-브로모-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(8.51 g, 24.3 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(0.218 g, 0.972 mmol) 및 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(0.997 g, 1.94 mmol)로 채웠다. 플라스크를 비우고 N2로 다시 채웠다(3회 반복). 차가운 탈기한 다이옥산/H2O 혼합물을 250 ㎖ 플라스크에 첨가하였고, 이를 비우고 다시 아르곤으로 채웠다(5회 반복). 반응 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite 패드를 통해 여과하였고, 필터 패드를 H2O 및 EtOAc로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하여 어두운 색의 잔여물을 제공하여, DCM(20 ㎖) 중에 용해하였으며, 실리카겔(20 g)을 첨가하였다. DCM을 감압하에 제거하였다. 실리카겔에 의해 흡착한 미정제 생성물을 짧은 실리카겔 패드에 장약하였고 EtOAc/헥산(1:1)으로 용리하였다. 원하는 분획을 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(7.55 g).
단계 E: 3- 사이클로프로필 -1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아 민의 제조: EtOH/H2O(70 ㎖/15 ㎖) 중의 3-사이클로프로필-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(7.55 g, 24.3 mmol)의 현탁액에 철 분말(27.1 g, 485 mmol) 및 NH4Cl(1.30 g, 24.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고 Celite 패드를 통해 여과하였으며 20:1 EtOH/Et3N(300 ㎖) 및 1:1 MeOH/DCM(300 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 EtOAc(300 ㎖) 중에 용해하였고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였으며, 건조시켰고(Na2SO4) 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(7.1 g).
단계 F: N-(3- 사이클로프로필 -1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(100 ㎎, 0.316 mmol; 실시예 56, 단계 A에서와 같이 제조)에 NMP(60 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(50.4 ㎕, 0.316 mmol)를 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 혼탁하게 되었다. 3-사이클로프로필-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(59.4 ㎎, 0.211 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 88℃로 11시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 진공 증류를 설정하였고, 반응 혼합물이 걸쭉한 오일 잔여물이 될 때까지 NMP를 제거하여, 이것에 10% NaOH 수용액(100 ㎖)을 첨가하였고, 얻은 맑은 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하였고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 걸쭉한 잔여물로 농축하여(남은 NMP를 제거하는 80℃에서 욕 온도), 이것을 Et2O(500 ㎖)와 함께 분쇄하였고 최종 생성물을 제공하였다(80 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 568(M+H).
실시예
62
N-(3-
사이클로프로필
-1-((1-에틸-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-아
이소프로필피
페라진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 에틸 7-(2-(4- 아이소프로필피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복실레이트의 제조: 칼륨(E)-2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(제조 E; 41.32 g, 219.0 mmol)을 무수 에터(365 ㎖) 중에서 현탁하였고(격렬한 자기 교반을 통해) 6N 황산(18.25 ㎖, 109.5 mmol)을 첨가하였다. 상 분리를 돕도록 물(100 ㎖)을 첨가하였다. 바닥층(수층)의 pH가 3이하로 떨어졌을 때, 에터층을 분리하였다. 수층을 추가로 에터(400 ㎖)로 추출하였다. 합한 에터층을 10분 동안 황산나트륨 및 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하였고, 감압 하에 농축하였고, 물 욕의 온도가 20℃를 초과하지 않도록 하였다. 잔여 오일을 얻었고, 고진공하에서 밤새 건조시켜 결정화하였다. 이 잔여물을 무수 EtOH(360 ㎖) 중에서 용해하였다. 4-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)피리딘-2-아민(제조 G; 28.95 g, 109.5 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 질소하에서 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 얻은 현탁액을 증발건조시켰다. 얻은 고체를 THF와 진탕하였고, 여과에 의해 수집한 다음 진공하에서 건조시켰다. 이 물질(HCl 염)을 물(400 ㎖) 및 에탄올(200 ㎖)과 혼합하였다. 탄산수소나트륨(20 g)을 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다(약간의 기포가 발생하였다). 현탁액을 진공하에서 증발 건조시켰다. 고체를 EtOAc/THF 중에서 진탕하였고, 여과하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 및 THF의 큰 부피로 세척하였다. 유기 용매를 황산나트륨 및 황산마그네슘으로 추가로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켜 호박색의 고무질을 제공하였다. 이 물질을 2:1 에터-헥산과 함께 분쇄하였고, 얻은 고체를 여과에 의해 수집하여 에틸 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(23.46 g, 59% 수율)를 베이지색 고체로 얻었다.
단계 B: 리튬 7-(2-(4- 아이소프로필피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복실레이트의 제조: H2O(30 ㎖) 중의 에틸 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(5.68 g, 15.8 mmol)에 수산화리튬 수화물(0.67 g, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 염화수소(0.0394 ㎖, 다이옥산 중 4M)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. H2O를 감압하에 제거하였고, 잔여물을 고진공하에 16시간 동안 두어서 생성물을 제공하였다(5.43 g).
단계 C: N-(3- 사이클로프로필 -1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4- 아이소프로필피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사 미드의 제조: NMP(6 ㎖) 중의 리튬 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(531 ㎎, 1.57 mmol)의 용액에 0℃에서 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(250 ㎕, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 차가운 욕을 제거하였다. 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 3-사이클로프로필-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(310 ㎎, 1.10 mmol; 실시예 61, 단계 E에서와 같이 제조)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 88℃로 11시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 진공 증류를 설정하였고 반응 혼합물이 걸쭉한 오일 잔여물이 될 때까지 NMP를 제거하여, 이것에 10% NaOH 수용액(10 ㎖)을 첨가하였고, 얻은 맑은 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액를 주위 온도로 냉각시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하였고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 농축하여 잔여 오일을 제공하였고, 이를 Et2O(50 ㎖)와 함께 분쇄하였다. 얻은 고체를 Et2O(40 ㎖)로 세척하여 최종 생성물을 제공하였다(492 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 596(M+H).
실시예
63
N-(3-사이클로프로필-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: (1- 아이소프로필 -1H- 피라졸 -3-일)메탄올의 제조: 무수 에터(0.5M, 60 ㎖) 중의 메틸 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트(5.0 g, 29.7 mmol)에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(32.7 ㎖, 32.7 mmol)을 첨가하였다. 차가운 욕을 제거하였고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운(0℃) 로셸 염(Rochelle's salt) 용액(1L)을 함유하는 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 서서히 부었다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Et2O(200 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하였고, 수층을 Et2O로 추가로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하였고, 고 진공 하에서 건조시켜 맑은 오일로서 (1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메탄올(3.45 g, 83% 수율)을 얻었다.
단계 B: 3-( 클로로메틸 )-1- 아이소프로필 -1H- 피라졸 하이드로클로라이드의 제조: DCM(50 ㎖)중의 (1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메탄올(3.45 g, 24.61 mmol)의 용액에 주위 온도에서 염화티오닐(5.386 ㎖, 73.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸 하이드로클로라이드(4.1 g, 85% 수율)을 황색 고무질로 얻었다.
단계 C: 3- 브로모 -1-((1- 아이소프로필 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-4-나이트로-1H-인다졸의 제조: DMF(18 ㎖) 중의 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(제조 B; 2.2 g, 9.1 mmol)의 용액에 주위 온도에서 탄산칼륨(2.5 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 주위 온도에서, 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸 하이드로클로라이드(1.8 g, 9.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 얼음-물로 희석하였고, 1시간 동안 교반하였다. 얻은 미세한 고ㅔㅊ를 여과에 의해 수집하였고, 진공 하에서 건조시켜서 3-브로모-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(3 g, 91% 수율)을 제공하였다.
단계 D: 3- 사이클로프로필 -1-((1- 아이소프로필 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 플라스크를 3-브로모-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.8 g, 4.94 mmol), 사이클로프로필보론산(0.849 g, 9.88 mmol), 인산칼륨(3.15 g, 14.8 mmol) 및 20:1 톨루엔/물(10.5 ㎖)로 채웠다. 혼합물을 아르곤을 채운 풍선으로 30분 동안 탈기하였다. 팔라듐 아세테이트를 첨가한 후(55.5 ㎎, 0.247 mmol) 트라이사이클로헥실 포스핀(0.139 g, 0.494 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 추가로 탈기하였고, 16시간 동안 100-110℃에서 가열하였다. 혼합물을 GF/F 페이퍼를 통해 여과하였고, EtOAc로 세정하였고, 진공 하에서 농축하여 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중에서 1-20% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체로서 3-사이클로프로필-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.08 g, 67% 수율)을 제공하였다.
단계 E: 3- 사이클로프로필 -1-((1- 아이소프로필 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H- 인 다졸-4- 아민의 제조: 4:1 EtOH/물(15 ㎖) 중의 3-사이클로프로필-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.08 g, 3.32 mmol), 염화암모늄(88.8 ㎎, 1.66 mmol)의 혼합물에 철 분말(1.85 g, 33.2 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 잔여물을 EtOAc/물과 혼합하였고 GF/F 페이퍼를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하였고 감압 하에 농축하여 3-사이클로프로필-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.815 g, 83% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
단계 F: N-(3- 사이클로프로필 -1-((1- 아이소프로필 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사 미드의 제조: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(130 ㎎, 0.411 mmol)에 NMP(10 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(65.6 ㎕, 0.411 mmol)을 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 차가운 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 혼탁한 현탁액이 형성되었다. 3-사이클로프로필-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(90 ㎎, 0.305 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 88℃에서 11시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 NMP를 진공증류로 제거하여 유성 잔여물을 제공하였다. 이것에 10% NaOH 수용액(10 ㎖)을 첨가하였고 얻은 맑은 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였고 잔여물을 Et2O(50 ㎖)와 함께 분쇄하였다. 얻은 고체를 여과에 의해 수집하였고, Et2O(40 ㎖)로 세척하였고, 진공 하에서 건조시켜 최종 생성물을 제공하였다(125 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 582(M+H).
실시예
64
N-(3-
사이클로프로필
-1-((1-
아이소프로필
-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
아이소프로필피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
NMP(10 ㎖) 중의 리튬 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(123 ㎎, 0.364 mmol; 실시예 62, 단계 B에 따라서 제조)의 용액에 0℃에서 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(57.9 ㎕, 0.363 mmol)을 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 차가운 욕을 제거하였다. 혼합물을 한 시간 동안 교반하였다. 3-사이클로프로필-1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(80 ㎎, 0.271 mmol; 실시예 63, 단계E에 따라서 제조)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 88℃에서 11시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, NMP를 감압하에 제거하여 유성 잔여물을 제공하였다. 이것에 10% NaOH 수용액(10 ㎖)을 첨가하였고, 얻은 맑은 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하여 잔여물을 제공하였고, 이것을 Et2O(50 ㎖)와 함께 분쇄하였다. 얻은 고체를 여과에 의해 분리하였고, 에터로 세척하였고, 진공 하에서 건조시켜 생성물을 제공하였다(101 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 610(M+H).
실시예
65
N-(3-
사이클로프로필
-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-메
틸피페라
진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A1-A3: 3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-아민의 제조:
단계 A1: 3- 브로모 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 4-나이트로-1H-인다졸(1.0 g, 6.1 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(1.1 g, 6.4 mmol)을 20 ㎖ 바이알 중의 무수 DMF(10 ㎖)과 혼합하였다. 반응을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. KOH(1.1 g, 18.3 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 하이드로클로라이드(1.4 g, 7.6 mmol)를 바이알에 첨가하였고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 반응 혼합물에 H2O(10 ㎖)의 첨가로 용액으로부터 침전시켰다. 고체를 진공 여과로 수집하였고, H2O로 세척하였으며, 건조시켜 진공하에서 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(1.7 g)을 얻었다.
단계 A2: 3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(10.0 g, 28.8 mmol), 사이클로프로필보론산(6.2 g, 72.0 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.2 g, 0.9 mmol), 트라이페닐포스핀(0.5 g, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨(15.9 g, 115.2 mmol)을 기계적 교반기, 열전대, 환류 컨덴서 및 정압 N2 선을 구비한 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내 H2O(50 ㎖) 및 톨루엔(50 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 N2로 15분 동안 뿌려서 탈기한 다음 N2 하에 90℃에서 18시간 동안 교반하면서 가열하였다. 용액을 주위 온도 냉각시키고, 활성탄으로 처리하였으며, Celite를 통해 여과하였고(등록상표), 필터 케이크를 톨루엔(100 ㎖)으로 세정하였다. 분별 깔대기를 사용하여 여과액을 나누었고, H2O(2 x 50 ㎖)로 유기층을 추출한 후 유기층을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 아이소프로필 알코올(50 ㎖)과 함께 분쇄하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하였고, 헵탄으로 세척하였고, 진공 하에 건조시켜 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(6.9 g)을 얻었다.
단계 A3: 3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민 의 제조: 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(17.0 g, 55.1 mmol) 및 10% Pd/C(1.2 g, 0.6 mmol)을 오토클레이브 내 톨루엔(170 ㎖)에 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 75℃에서 40 psi의 H2하에 교반하였다. 촉매를 Celite(등록상표)를 통해 여과에 의해 제거하였고, 필터 케이크를 톨루엔(34 ㎖)으로 세정하였다. 여과액을 약 35 ㎖로 농축하였고, 헵탄(85 ㎖)을 여과액에 첨가하여 진공 여과에 의해 수집한 생성물을 침전시켰고, 18시간 동안 진공 하에서 건조시켜 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(12.2 g)을 얻었다.
단계 B1-B2: 에틸 7- 클로로이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복실레이트의 제조
단계 B1: 칼륨 (E)-2- 클로로 -3- 에톡시 -3- 옥소프로프 -1-엔-1- 올레이트의 제조: 에틸 2-클로로아세테이트(110.0 g; 897.6 mmol) 및 에틸 포르메이트(73.14 g; 987.4 mmol)의 혼합물을 THF(1000 ㎖) 중의 -5℃(<10℃의 온도를 유지하면서)에서 t-뷰톡사이드칼륨(110.8 g; 987.4 mmol)의 현탁액에 기계적 교반과 함께 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, THF(200 ㎖) 및 아세토나이트릴(200 ㎖)로 세척하였다. 물질을 진공 하에서 건조시켜 생성물을 제공하였고(152.7 g) 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B2: 에틸 7- 클로로이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복실레이트의 제조: 칼륨(E)-2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(300.8 g, 1594 mmol)을 아세토나이트릴(800 ㎖) 중에 현탁하였고, 12.1 M 수성 HCl(32.1 ㎖, 388.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 4-클로로피리딘-2-아민(100 g, 777.8 mmol)을 혼합물에 첨가하였고, 35℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 및 물(2500 ㎖)을 첨가하였다. 2.5 N 수성 NaOH(100 ㎖, 250 mmol)로 혼합물의 pH를 8.0-8.5로 조절하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였다(4000 ㎖). 물질을 40℃에서 진공하에서 미정제 생성물로 건조시켰다(174.1 g, 100% 수율). 미정제 물질을 65℃에서 IPA(220 ㎖)중에 물질을 용해시킴으로써 추가로 정제하였다. 65℃에서, 물(130 ㎖)을 용액에 첨가하였다(>60℃의 온도를 유지하면서). 용액을 4시간 이상 20℃로 서서히 냉각시켰고, 이 시간 동안 고체 생성물은 용액 밖으로 결정화되었다. 혼합물을 10℃로 생각시켰고, 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 10% IPA/물(v:v)(1000 ㎖)로 세척하였다. 물질을 40℃에서 진공 하에 건조시켜 정제한 생성물을 제공하였다(134 g, 76.6% 수율).
단계 C: 7- 클로로 -N-(3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: THF(100 ㎖) 중의 에틸 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(10.0 g, 44.5 mmol) 및 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(12.4 g, 44.5 mmol)의 혼합물을 얼음/물 욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 1.0M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(102 ㎖, 102 mmol)의 용액을 5℃이하로 내부 온도를 유지하면서 40분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고, IPA(100 ㎖)로 희석한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 IPA(100 ㎖)로 희석하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 IPA(100 ㎖) 중에 용해하였고, 10% 수성 염화암모늄 용액(200 ㎖)으로 처리하여 슬러리를 제공하여 여과하였고, 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 7-클로로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(18.4 g)를 제공하였다.
단계 D: N-(3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 7-클로로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(5.0 g, 10.9 mmol), 수산화칼륨(3.38 g, 60.2 mmol), DMSO(50 ㎖), 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(3.16 g, 21.9 mmol)을 질소 하에서 합하였고, 95℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 THF(300 ㎖)를 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였고, 진공 하에서 THF를 여과액으로부터 제거하여 생성물의 DMSO 용액을 제공하였다. DMSO 용액을 60℃로 가열하였고, 물(100 ㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물(100 ㎖) 및 MTBE(50 ㎖)로 세척하였다. 물질을 진공하에서 40℃로 건조시켜 N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(4.54 g)를 제공하였다. MS(ES+APCI) m/z = 565.1(M+H).
실시예
66
N-(1-((6-(2,3-다이하이드록시프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
다이하이드로클로라이드
단계 A: (2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조: DCM(6 ㎖) 중의 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(400 ㎎, 3.03 mmol)에 0℃에서 메탄설폰일 클로라이드(381 ㎎, 3.33 mmol) 및 트라이에틸아민(368 ㎎, 3.63 mmol)을 첨가하였다. 차가운 욕을 제거하였고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 물(4 ㎖) 및 브라인(2 ㎖)로 세척하였고, 건조시켰다(Na2SO4). 용액을 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(642 ㎎).
단계 B: N-(1-((6-((2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메톡시 )피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: DMA(2 ㎖) 중의 N-(3-에틸-1-((6-하이드록시피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(17, 단계 A)(16 ㎎, 0.039 mmol)에 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 메탄설포네이트(8.2 ㎎, 0.039 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하였고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. DMA를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 브라인으로 세척한 다음, 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:0.5)로 생성물을 제공하였다(12 ㎎).
단계 C: N-(1-((6-(2,3- 다이하이드록시프로폭시 )피리딘-2-일) 메틸 )-3-에틸-1H-인다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드 다이하이드로클로라이드의 제조: THF(1 ㎖) 중의 N-(1-((6-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(12 ㎎, 0.023 mmol)의 용액에 염화수소(0.5 ㎖, 2.0 mmol; 1,4-다이옥산 중의 4M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소 흐름 하에 농축하였고, 잔여물을 메탄올과 다이클로로메탄의 혼합물 중에서 용해하였다. 수산화암모늄 용액을 첨가하여 중화하였다. 물질을 다이클로로메탄 중의 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 10% 메탄올로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 분리한 생성물을 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물 중에 용해하였고, 진한 염산(0.05 ㎖)으로 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하여 N-(1-((6-(2,3-다이하이드록시프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(8 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 487.2(M+H).
실시예
67
N-(3-에틸-1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
트라이하이드로클로라이드
단계 A: tert - 뷰틸 4-(6-((3-에틸-4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미도 )-1H-인다졸-1-일) 메틸 )피리딘-2-일)피페라진-1- 카복실레이트의 제조: 반응 바이알에6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(30 ㎎, 0.0551mmol; 실시예 24, 단계 A에 따라서 제조), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(20.5 ㎎, 0.110 mmol) 및 탄산세슘(53.9 ㎎, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하였고, 10분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 이 용액에 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(6.86 ㎎, 0.0110 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세토닐)비스-팔라듐(5.05 mg; 0.00551 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하였고 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰고, Celite를 통해 여과하였고(등록상표), 톨루엔으로 세정하고, 질소 흐름하에 농축하였다. 물질을 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하는 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-뷰틸 4-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(12 ㎎)을 제공하였다.
단계 B: N-(3-에틸-1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드 트라이하이드로클로라이드의 제조: 다이클로로메탄(2 ㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(12 ㎎, 0.021 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 재용해하였고, 수산화암모늄 용액의 첨가에 의해 중화시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 1% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 15% 메탄올로 용리하여 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리한 생성물을 에틸 아세테이트, 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물 중에 용해하였다. 진한 염산(2 방울)을 첨가하였다. 감압하에 농축하여 고 진공으로 N-(3-에틸-1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 트라이하이드로클로라이드(5.0 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 481.3(M+H).
실시예
68
N-(1-((6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 트라이하이드로클로라이드:
단계 A: tert - 뷰틸 1-(6-((3-에틸-4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미도 )-1H-인다졸-1-일) 메틸 )피리딘-2-일)피페리딘-4- 일카바메이트의 제조: 반응 바이알에 6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(30 ㎎, 0.0551 mmol; 실시예 24, 단계 A에 따라서 제조), tert-뷰틸 피페리딘-4-일카바메이트(22.1 ㎎, 0.110 mmol) 및 탄산세슘(53.9 ㎎, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하였고, 아르곤을 10분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 이 혼합물에 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(6.86 ㎎, 0.0110 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤일)비스-팔라듐(5.05 ㎎, 0.00551 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하였고(등록상표), 다이클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 용액을 질소 흐름하에 농축하였고, 잔여물을 0.5% 수산화암모늄 용액을 함유하는 다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하여 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피로 정제하여서 tert-뷰틸 1-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일카바메이트(14.6 ㎎)를 제공하였다.
단계 B: N-(1-((6-(4- 아미노피페리딘 -1-일)피리딘-2-일) 메틸 )-3-에틸-1H- 인 다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드 트라이하이드로클로라이드의 제조: 주위 온도에서 다이클로로메탄(2 ㎖) 중의 tert-뷰틸 1-(6-((3-에틸-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미도)-1H-인다졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일카바메이트(14.6 ㎎, 0.0245 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였고, 잔여물을 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 용해하였다. 수산화암모늄 용액을 첨가하여 중화하였다. 물질을 1% 수산화암모늄을 함유하는 다이클로로메탄 중의 15% 메탄올로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트, 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물 중에서 용해하였다. 진한 염산(2 방울)을 첨가하였고, 물질을 감압 하에 농축하였고 고 진공 하에서 N-(1-((6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 트라이하이드로클로라이드(2.8 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 495.2(M+H).
실시예
69
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
다이하이드로클로라이드
건조 N,N-다이메틸 포름아미드(0.5 ㎖) 중의 N-(1-((1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(20 ㎎, 0.052 mmol; 실시예 21, 단계 A에 따라서 제조)의 용액에 수산화세슘 수화물(8.7 ㎎, 0.052 mmol) 및 브로모에탄(5.7 ㎎, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였고, 질소 흐름 하에 농축하였다. 물질을 다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하는 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 분리한 생성물을 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 용해하였다. 염화수소(0.5 mmol; 다이에틸 에터 중의 2M 용액)를 첨가하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후 고 진공으로 N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(5.0 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 414.2(M+H).
실시예
70
N-(1-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드:
건조 DMF(0.5 ㎖) 중의 N-(1-((1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(20 ㎎, 0.052 mmol; 실시예 21, 단계 A에 다라서 제조)의 용액에 (브로모메틸)사이클로프로판(7.0 ㎎, 0.052 mmol) 및 수산화세슘 수화물(8.7 ㎎, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하는 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 용해하였다. 염화수소(0.52 mmol; 다이에틸 에터 중의 2M 용액)를 첨가하였고, 용매를 감압하에 제거한 후, 고 진공에 의해 N-(1-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(5.6 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 440.2(M+H).
실시예
71
4-(2-(3-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일카바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에틸)-1-메틸피페라진 1-옥사이드
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 65를 참조)로부터 실시예 37에 따라서 제조하였다. MS(ES+APCI) m/z = 581.2(M+H).
실시예
72
N-(3-
사이클로프로필
-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(피페라진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
7-플루오로-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 및 tert-뷰틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트을 이용하여 실시예 77, 단계 B에 따라서 제조한 다음 Boc 보호기를 제거하였다. 메탄올 중의 Boc-보호 중간체를 용해하고, 진한 HCl로 처리함으로써 Boc-보호기의 제거를 달성한 후, 고 진공으로 농축하고 밤새 고 진공 하에 건조시켰다. MS(ES+APCI) m/z = 551.2(M+H).
실시예
73
6-
시아노
-N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 에틸 6- 시아노이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복실레이트의 제조: 2 L 둥근 바닥 플라스크 내에서 2-아미노-5-시아노피리딘(15.5 g, 152 mmol)을 에탄올(500 ㎖) 중에 용해하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트(벤젠 중의 5%; 730 ㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판 용액)를 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 고체로 에틸 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(13.9 g)를 제공하였다.
단계 B: 리튬 6- 시아노이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복실레이트의 제조: 에틸 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(13.9 g, 65 mmol) 및 수산화리튬 1수화물(2.7 g, 65 mmol)을 테트라하이드로푸란/에탄올/물(1:2:1, 150 ㎖:300 ㎖:150 ㎖) 중에 용해하였다. 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하여 리튬 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(12.6 g)를 제공하였다.
단계 C: 6- 시아노 -N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)이미다조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 리튬 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(107 ㎎, 0.6 mmol)를 무수 NMP(2.8 ㎖) 중에 용해하였고, 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(94 ㎖, 0.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(137 ㎎, 0.5 mmol)을 일 부분 첨가하였고, 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 침전물이 형성될 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 고 진공 하에서 2시간 동안 건조시켜 시아노-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 베이지 색 고체로 제공하였다(147 ㎎). MS m/z 436.3(M+1, APCI+).
실시예
74
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
아이소프로필피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 7- 플루오로 -N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 무수 1-메틸-2-피롤리딘온(35 ㎖) 중의 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(제조 I; 1.3 g, 7.11 mmol)의 용액을 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반하였다. 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(1.82 g, 7.47 mmol)을 적가하였고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 5분 이내에, 무수 침전물이 형성되었고 격렬한 교반이 필요하였다. 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(1.7 g, 6.38 mmol)을 무수 1-메틸-2-피롤리딘온 중의 0.5 M 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제거하며 에틸 아세테이트로 필터 케이크를 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 1-메틸-2-피롤리딘온 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하였고, 형성된 베이지색 침전물을 여과에 의해 수집하여 7-플루오로-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 베이지색 고체로 제공한다(2.1 g).
단계 B: N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 tert-뷰톡사이드 칼륨(1.7 g, 14.8 mmol), 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올(2.88 g, 16.7 mmol), 및 tert-뷰탄올(10 ㎖, 103 mmol)로 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 90℃에서 15분 동안 가열하여 균질한 혼합물을 제공하였다. 7-플루오로-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(1.0 g, 2.3 mmol)를 일부분 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후 150 ㎖의 물을 함유하는 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 부었다. 주위 온도에서 2 시간동안 격렬한 교반으로 베이지색 침전물을 생성하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 고 진공 하에서 건조시켜 생성물을 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 581.1(M+).
실시예
75
N-(3-
사이클로프로필
-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-아
이소프로필피페라
진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: tert - 뷰틸 4- 플루오로피리딘 -2- 일카바메이트의 제조: 2L 플라스크를 건조 질소의 분위기 하에 2-클로로-4-플루오로피리딘(20 g, 152 mmol), tert-뷰틸 카바메이트(89 g, 760 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(1.39 g, 1.52 mmol), X-PHOS(2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)(1.48 g, 3.10 mmol), 탄산세슘(99 g, 588 mmol), 및 테트라하이드로푸란(500 ㎖)로 채웠다. 이 혼합물을 7시간 동안 질소 하에서 환류로 가열하였다. 추가 1 당량의 탄산세슘을 첨가하여 반응을 구동시켜 완료하였다(추가 7시간 가열). 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite를 통해 여과하였고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트로 나누었다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였으며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트를 제공하였다(22.6 g).
단계 B: 4- 플루오로피리딘 -2- 아민의 제조: 1L, 1-목 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-플루오로피리딘-2-일카바메이트(3.5 g, 16.5 mmol) 및 다이클로로메탄(100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 욕을 사용하여 0-5℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(75 ㎖)을 교반을 계속하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트 사이로 나누었다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 하에서 농축하여 연한 황색 고체로서 4-플루오로피리딘-2-아민을 제공하였다(1.76 g).
단계 C: 에틸 7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복실레이트의 제조: 4-플루오로피리딘-2-아민(10.0 g, 48.0 mmol)을 건조 질소의 분위기 하에 반응 플라스크 내에서 에탄올(40 ㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트의 용액을(벤젠 중의 5%, 178 ㎖, Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판 용액) 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 용매를 진공 하에서 제거하여 갈색 고체를 제공하였다. 고체를 에틸 아세테이트(300 ㎖) 및 탄산수소나트륨 용액(75 ㎖)과 혼합하였고, 교반하여 용리시켰다. 층을 분리시켰고 중탄산염 용액을 추가 에틸 아세테이트(75 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰고, 여과하였으모 진공하에서 농축하여 고체를 제공하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 중에서 용해하였고, 에틸 아세테이트로 용리하는 짧은 실리카 컬럼을 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 백색 고체로서 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 제공하였다(13 g).
단계 D: 7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복실산의 제조: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(8.0 g; 44.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(225 ㎖), 에탄올(110 ㎖) 및 물(55 ㎖)과 혼합하였다. 수산화리튬 1수화물(0.962 g; 22.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 테트라하이드로푸란 및 에탄올을 제거하였다. 2 N 염산을 혼합물에 첨가하여 pH 3으로 조절하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 고진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 제공하였다(6.3 g).
단계 E: 3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-4-나이트로-1H- 인다 졸의 제조: 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 1,4-다이옥산/H2O(150 ㎖/30 ㎖)으로 채웠다. 플라스크를 0℃로 냉각시켰고, 20분 동안 진공을 적용하였다. 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 사이클로프로필보론산(제조 C; 15.90 g, 185.1 mmol), 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(제조 C; 25.71g, 74.06 mmol), K2CO3(40.94 g, 296.2 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.4988 g, 2.222 mmol) 및 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(2.278 g, 4.443 mmol)으로 채웠다. 플라스크 비우고 다시 질소로 3회 채웠다. 차가운 탈기 다이옥산/H2O 혼합물을 500 ㎖ 플라스크에 첨가하였고, 이를 비우고 아르곤으로 5회 다시 채웠다. 반응 혼합물을 5시간 동안 아르곤 하에 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite 패드를 통해 여과하였고, 필터 패드를 H2O(100 ㎖) 및 EtOAc(300 ㎖)로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하였다. 결과 고체를 DCM 중에서 용해하였고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하여 어두운 색의 잔여물을 제공하였고, 이를 DCM(30 ㎖) 중에 용해하였고, 실리카겔(50 g)을 첨가하였다. DCM을 감압하에 제거하였다. 실리카겔에 의해 흡착한 미정제 생성물을 실리카겔의 컬럼에 장약하였고, 컬럼을 EtOAc/헥산(1:1)으로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(22.1 g).
단계 F: 3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: EtOH/H2O(200 ㎖/50 ㎖) 중의 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(22.01 g, 71.38 mmol)의 현탁액에 철 분말(79.73 g, 1428 mmol) 및 NH4Cl(3.818 g, 71.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였고, 60℃로 냉각시키고 Celite 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 20:1 EtOH/Et3N(800 ㎖) 및 1:1 MeOH/DCM(600 ㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 EtOAc(800 ㎖) 중에 용해하였고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였고, (Na2SO4)로 건조시키고 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(16.87 g).
단계 G: 7- 플루오로 -N-(3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H-인다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 무수 1-메틸-2-피롤리딘온(1 ㎖) 중의 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.12 g, 0.65 mmol) 용액을 반응 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반하면서 무수 트라이에틸아민(0.2 ㎖, 1.6 mmol)으로 처리하였다. 2, 4, 6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.1 ㎖, 0.68 mmol)를 적가하였고, 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 5분 내에, 무수 침전물이 형성되었고, 격렬한 교반이 필요하였다. 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.16 g, 0.59 mmol)을 무수 1-메틸-2-피롤리딘온 중의 0.5 M 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제고하였고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 남은 용액을 포화탄산수소나트륨으로 희석하였고, 형성된 베이지색 침전물을 여과에 의해 수집하여 베이지색 고체로서 7-플루오로-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 제공하였다(119 ㎎).
단계 H: N-(3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4- 아이소프로필피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미 드의 제조: 1드램 바이알을 고체 tert-뷰톡사이드 칼륨(55 ㎎, 0.49 mmol), 2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에탄올(0.099 g, 0.57 mmol), 및 tert-뷰탄올(0.3 ㎖, 3.4 mmol)로 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 7-플루오로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(0.034 g, 0.077 mmol)를 일부분 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전물이 형성될 때까지 물로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 고 진공하에서 건조시켜 생성물을 제공하였다(0.019g). MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 593.1(M+H).
실시예 76
N-(3-사이클로프로필-1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 1,3- 다이메틸피리딘 -2(1H)-온의 제조: 요오도메탄(10.62 ㎖, 111.6 mmol)을 밀봉가능한 플라스크 내 3-메틸-2-피리돈(4.06 g, 37.20 mmol) 및 탄산칼륨(15.43 g, 111.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 오일 욕 내에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 고체가 형성될 때까지 여과액을 진공 하에서 농축시켰다(5.4 g). 고체를 물(50 ㎖)과 다이클로로메탄(100 ㎖)으로 나누었다. 수층을 다이클로로메탄(50 ㎖)으로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온을 오일로 제공하였다(3.6 g).
단계 B: 3-( 브로모메틸 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온의 제조: N-브로모숙신이미드(2.17 g, 12.2 mmol) 및 벤조산 퍼옥시무수물(0.295 g, 1.22 mmol)을 탄소 테트라클로라이드(250 ㎖, 5분 동안 N2 흐름으로 탈기) 중의 1,3-다이메틸피리딘-2(1H)-온(1.50 g, 12.2 mmol) 용액을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 다이에틸 에터(20 ㎖) 중에서 현탁하였고, 15분 교반하였고, 액체를 디캔팅하였다. 고체를 다이에틸 에터(3 x 5 ㎖)로 세정한 다음, 진공하에 건조시켜 3-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 황색 고체로 제공하였다(1.1 g).
단계 C: 3-((3- 브로모 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온의 제조: 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(제조 B; 0.49 g, 2.04 mmol)을 다이메틸 포름아미드(5 ㎖) 중에 용해하였다. 탄산칼륨(1.13 g, 8.15 mmol)을 첨가한 후 3-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.41 g, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(8 ㎖)로 희석하였고, 진공하에서 농축하여 어두운 고체를 제공하여 고 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트(80 ㎖) 중에 용해하였고 물로 세척하였다(40 ㎖). 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축하여 녹색 고체를 제공하였다. 이 물질을 다이에틸 에터와 함께 분쇄하였고, 고체를 여과에 의해 수집하여 고진공하에서 건조시켜 3-((3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 베이지색 고체로 제공하였다(552 ㎎).
단계 D: 3-((- 사이클로프로필 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-1- 메틸피리 딘-2(1H)-온의 제조: 50 ㎖ 배 모양(pear shaped) 플라스크에 4-다이옥산/물(3.2 ㎖/0.6 ㎖)을 첨가하였다. 플라스크를 얼음/물 욕 중에서 냉각시킨 후 20분 동안 진공을 적용하였다. 3-((3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.55 g, 1.52 mmol), 사이클로프로필보론산(0.33 g, 3.79 mmol), 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(0.047 g, 0.091 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.01g, 0.4 mmol), 및 탄산칼륨(0.84 g, 6.07 mmol)을 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 합쳤고, 진공 하에 두었다. 탈기한 용매 혼합물을 고체 시약에 첨가하였고, 플라스크를 컨덴서에 부착하였다. 장치를 비우고, 아르곤으로 5회 채운 후 5시간 동안 아르곤 하에 환류로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 Celite(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 여과액 층을 분리하였고, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화탄산수소나트륨으로 3회 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하였고, 고 진공하에서 건조시켜 베이지색 고체로서 3-((-사이클로프로필-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 제공하였다(413 ㎎).
단계 E: 3-((4-아미노-3- 사이클로프로필 -1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-1- 메틸 피리딘-2(1H)-온의 제조: 3-((3-사이클로프로필-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(413 ㎎, 1.27 mmol)을 에탄올(6.8 ㎖) 및 물(1.7 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 염화암모늄(34 mg; 0.63 mmol) 및 철 분말(709 mg; 12.7 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 질소 분위기 하에 16시간 동안 75℃로 가열하면서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였고 Celite(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 색이 있는 오일로서 미정제 생성물을 제공하였다. 실리카겔 분취 박막 크로마토그래피 플레이트(20 x 20 cm, 2 mm)를 사용하는 정제를 40% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄으로 챔버 내에서 진행하였고, 건조시키고, 80% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄으로 용리하여 점성 오일로서 3-((4-아미노-3-사이클로프로필-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 제공하였으며 고 진공 하에서 건조 시 결정화를 시작하였다(175 ㎎).
단계 F: N-(3- 사이클로프로필 -1-((1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 무수 1-메틸-2-피롤리딘온(1 ㎖) 중의 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(제조 I; 0.09 g, 0.50 mmol)의 용액을 무수 트라이에틸아민(0.17 ㎖, 1.25 mmol)으로 처리하였고 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반하였다. 2, 4, 6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.08 ㎖, 0.50 mmol)을 적가하였고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 5분 내에 무수 침전물이 형성되었고, 격렬한 교반이 필요하였다. 3-((4-아미노-3-사이클로프로필-1H-인다졸-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(0.13 g, 0.45 mmol)을 무수 1-메틸-2-피롤리딘온 중의 0.5 M 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제거하였고 에틸 아세테이트로 필터 케이크를 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 남은 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하였고, 베이지색 침전물이 형성되어 여과에 의해 분리하였으며, 물로 세척하였고 진공하에서 건조시켜 N-(3-사이클로프로필-1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 베이지색 고체로 제공하였다(180 ㎎).
단계 G: N-(3- 사이클로프로필 -1-((1- 메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 1 드램 바이알을 고체 tert-뷰톡사이드 칼륨(54 ㎎, 0.48 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(0.075 g, 0.52 mmol), 및 tert-뷰탄올(0.3 ㎖, 3.4 mmol)로 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. N-(3-사이클로프로필-1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(0.032 g, 0.070 mmol)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 88℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 침전물이 형성될 때까지 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 고 진공하에 건조시켰다. 실리카 분취 박막 크로마토그래피 플레이트(20 x 20 cm, 0.5 mm)를 사용하여 10% 메탄올/다이클로로메탄이 있는 챔버 내에서 정제를 진행하였고 0.6% 진한 수산화암모늄으로 생성물을 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 581.2(M+).
실시예
77
7-(2-(
아제티딘
-1-일)
에톡시
)-N-(3-
사이클로프로필
-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)메틸)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 2-( 아제티딘 -1-일)에탄올의 제조: 아제티딘(546 ㎎, 9.56 mmol)을 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 중의 다이클로로메탄(20 ㎖)에서 용해하였고, 30분 동안 주위 온도에서 교반하면서 트라이에틸아민(1.47 ㎖, 10.5 mmol)으로 처리하였다. 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트(1.03 ㎖, 9.56 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 염을 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 물로 세척하였다. 용액을 진공 하에서 농축하여 2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트를 갈색 오일로 제공하였다. 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 수소화알루미늄리튬(10.0 ㎖, 10.0 mmol, THF 중의 1 M)를 얼음-물 욕 냉에서 냉각시켰다. THF 내 0.6 M 용액으로서 2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트를 수소화알루미늄리튬 용액에 적가하였다. 얼음 욕을 제거하였고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 1:1 Celite(등록상표)/황산나트륨 10수화물의 혼합물을 첨가하였고, 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 농축하여 점성의 무색 오일로서 2-(아제티딘-1-일)에탄올을 제공하였다(504 ㎎).
단계 B: 7- 플루오로 -N-(3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H-인다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 실시예 75, 단계 A-G에 따라서 제조하였다(31 ㎎, 0.07 mmol).
단계 C: 7-(2-( 아제티딘 -1-일) 에톡시 )-N-(3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리 딘-2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 2-(아제티딘-1-일)에탄올(52 ㎎, 0.51 mmol)를 tert-뷰탄올(0.3 ㎖) 중에 용해하였고, tert-뷰톡사이드 칼륨(51 ㎎, 0.45 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 88℃에서 5분 동안 교반한 후, 7-플루오로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 일부분 첨가하였다. 혼합물을 88℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물(2 ㎖)로 반응을 중단시킨 후 주위 온도에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 진공 하에서 건조시켜 연한 황색 잔여물을 제공하여 다이에틸 에터와 함께 3회 분쇄하여 고체를 제공하였다. 0.6% 수산화암모늄과 함께 10% MeOH/DCM으로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 20 x 20, 0.5 mm thickness)에 의한 정제로 백색 고체로서 7-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 제공하였다(18 ㎎). MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 522.2(M+1).
표 1에서 나타내는 화합물을, 적절한 알코올을 사용하고 7-플루오로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드에 대한 다음의 중간체 중 하나를 대체하여, 실시예 77, 단계 B의 방법에 따라서 합성하였다:
7-플루오로-N-(3-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(제조 J);
7-플루오로-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 (실시예 74, 단계 A);
7-플루오로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 (실시예 75, 단계s A-G);
N-(3-사이클로프로필-1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 (실시예 76, 단계 F); 또는
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 117, 단계 A).
표 1의 특정 화합물을 t-뷰틸카바메이트(Boc) 보호기를 함유하는 중간체와 함께 제조하였고, 실시예 72에서 설명한 바와 같이 탈보호하였다.
실시예
108
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(피페라진-1-일)이미다조[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(12 ㎎, 0.03 mmol; 실시예 74, 단계 A)를 톨루엔(0.2 ㎖) 중에서 용해하였고 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온(DMPU)(0.1 ㎖) 및 피페라진(24 ㎎, 0.28 mmol)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 105℃로 가열하였고 16시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 Biotage 12+ C-18 샘플릿(samplet)에 장약하였고, 10-65% 아세토나이트릴/물의 기울기를 사용하여 정제하여 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 백색 고체로 제공하였다(12 ㎎). MS m/z 495.3(M+1, APCI+)
표 2에서 나타낸 화합물을 적절한 아민 및 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 74, 단계 A)을 사용하여 실시예 108에 따라서 합성하였다.
실시예
117
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7- 플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 7-플루오로가미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(제조 I; 224 ㎎, 1.25 mmol)을 무수 N-메틸피롤리딘온(0.2 M) 중에 용해하였고, 트라이에틸아민(0.35 ㎖, 2.5 mmol)으로 처리하였다. 혼합물이 균질하게 되었을 때, 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.20 ㎖, 1.31 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.30 ㎎, 1.11 mmol)을 일부분 첨가하였고, 플라스크의 측면을 무수 N-메틸피롤리딘온(2 ㎖)으로 세척하였다. 혼합물을 90℃로 가열하였고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 GF/F 페이퍼를 통해 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였고, 물로 희석하여 베이지색 침전물을 제공하여 여과로 수집하였고, 물로 세척하였고, 고진공하에 건조하여 N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(259 ㎎)를 제공하였다. MS m/z 432.1(M+1, APCI+).
단계 B: N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 1H-1,2,4-트라이아졸을 4-다이옥산 중에 용해하였고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하면서 수소화나트륨(20 ㎎, 0.48 mmol, 광유 중의 60% 분산물)으로 처리하였다. N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(35 ㎎, 0.08 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 내 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 98℃로 가열하였고, 2일 동안 교반하였다. 혼합물에 물의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 침전물이 형성되었고, 고체를 여과에 의해 분리하였으며, 물로 세척하였고 진공 하에 건조하여 N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 백색 고체로 제공하였다(39 ㎎). MS m/z 481.1(M+1, APCI+).
표 3에서 나타낸 화합물을 N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 7-플루오로-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 74, 단계 A)로 대체하여 실시예 117, 단계 B에 따라서 합성하였다.
실시예
122
7-(2,3-
다이하이드록시프로폭시
)-N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-인다졸-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
다이하이드로클로라이드
단계 A: 4-((2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메톡시 )피리딘-2- 아민의 제조: 4-클로로-2-피리딘아민(4 g, 31.2 mmol), (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄올(8.4 g, 60.6 mmol), 및 나트륨(1.46 g, 63.5 mmol)을 함유하는 밀봉한 튜브를 145℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고; 물(25 ㎖) 및 다이클로로메탄(50 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻은 잔여물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)피리딘-2-아민을 제공하였다(5.6 g).
단계 B: 에틸 7-((2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복실레이트의 제조: 4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)피리딘-2-아민(5.6 g, 0.025 mol)을 건조 질소의 분위기 하에 반응 플라스크 내에서 에탄올(60 ㎖)과 혼합하였다. 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트(벤젠 중의 5%; 93 ㎖; Toronto Research Chemicals Inc.로부터의 시판 용액)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 60℃로 2시간 동안 가열하였다.혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였고 갈색 고체를 제공하였다. 고체를 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 탄산수소나트륨 용액(100 ㎖)과 혼합하였고, 교반하여 용해시켰다. 층을 분리하였고, 중탄산염 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰고, 여과하였으며 진공하에서 농축하여 고체를 제공하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해하였고, 에틸 아세테이트로 용리하여 짧은 실리카 컬럼을 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 에틸 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 연한 황색 고체로 제공하였다(5.76 g).
단계 C: 7-((2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복실산의 제조: 에틸 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(1.8 g, 5.63 mmol) 및 수산화리튬 1수화물(0.284 g, 6.75 mmol)을 테트라하이드로푸란/에탄올/물(1:2:1, 56 ㎖)을 함유하는 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 중에서 합하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제공하여 황색 고무질을 제공하였다. 물(20 ㎖) 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수층을 포화시켰고, 얼음-물 욕 내에서 냉각시킨 후 20% 시트르산으로 pH 4로 조절하였다. 침전물이 형성되었고 여과에 의해 수집하였다. 고체를 소량의 물(5 ㎖)로 수집하였고 진공 하에 건조하여 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산을 백색 고체로 제공하였다(1.3 g).
단계 D: 7-((2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메톡시 )-N-(3-에틸-1-((6- 메 틸피리딘-2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조:
질소 하에서 테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(128 ㎎, 0.44 mmol)의 교반 혼합물에 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(115 ㎎, 0.47 mmol) 및 트라이에틸아민(51 ㎎, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(90 ㎎, 0.34 mmol)을 첨가한 후, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(1.7 ㎖, 1.7 mmol; 테트라하이드로푸란 중의 1M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(30 ㎎)를 제공하였다.
단계 E: 7-(2,3- 다이하이드록시프로폭시 )-N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일)메틸)-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 물(4 ㎖), 트라이플루오로아세트산(4 ㎖) 및 1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 7-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(77 ㎎, 0.142 mmol)의 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔여 오일을 제공하였다. 오일을 다이에틸 에터, 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 용해하였다. 염화수소(0.5 ㎖; 1,4-다이옥산 중의 4M)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 고 진공하에 16시간 동안 두어서 7-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 다이하이드로클로라이드(74 ㎎)을 베이지색 고체로 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 501.2(M+H).
실시예
123
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(1-
메틸
-1H-피라졸-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 7- 브로모 -N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 무수 THF(3 ㎖) 중의 3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(328 ㎎, 1.22 mmol)의 용액에 주위 온도에서 질소 분위기 하에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0 M, 1.15 ㎖)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 무수 THF(3 ㎖) 중의 메틸 7-브로모가미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(140 ㎎, 0.55 mmol)의 냉각시킨(얼음-물 욕) 용액에 적가하였다. 차가운 욕을 제거하였고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰고, 물로 반응을 중단시켰다. 얻은 현탁액을 DCM으로 완전히 추출하였고, 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리액으로서 실리카 상에서 5% MeOH-DCM로 분취 박막 크로마토그래피하여 219 ㎎의 원하는 생성물을 황색 고체로 제공하였다.
단계 B: N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 환류 컨덴서 및 질소 선을 구비한 건조, 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(25.4 ㎎, 0.122 mmol), 7-브로모-N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(50 ㎎, 0.102 mmol), Pd(PPh3)4(5.9 ㎎, 0.005 mmol), 및 탄산칼륨(70 ㎎, 0.51 mmol)으로 채웠다. 플라스크에 물:DMF:CH3CN(1:1:4.5; 0.3:0.3:1.4 ㎖) 혼합물을 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소 하에 탈기하였고, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 얻은 현탁액을 EtOAc 및 DCM으로 완전히 추출하였고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리액으로서 5% MeOH-DCM으로 실리카 상의 분취 박막 크로마토그래피하여 황색 고체로서 30.8 ㎎의 생성물을 얻었다. MS(ES+APCI) m/z = 494(M+H)를 검출하였다
실시예
124
N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-아민(실시예 55, 단계 A-D) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 123에 대한 과정에 따라서 제조하였다. MS(ES+APCI) m/z = 494(M+H)를 검출하였다.
실시예 125
N-(1-((1,5-
다이메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-3-에틸-1H-
인다졸
-4-일)-7-(5-((다
이메틸아미
노)
메틸
)푸란-2-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: N-(1-((1,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-3-에틸-1H- 인다졸 -4-일)-7-(5- 포밀푸란 -2-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 7-브로모-N-(1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(제조 H; 100 ㎎, 0.20 mmol), 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(8.3 ㎎, 0.016 mmol), 탄산칼륨(93 ㎎, 0.67 mmol), 팔라듐 아세테이트(1.8 ㎎, 0.008 mmol), 및 5-포밀푸란-2-일보론산(57 ㎎, 0.4 mmol)으로 채웠다. 플라스크에 5:1 다이옥산: 물 혼합물(3 ㎖)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소 하에서 탈기하였고 65℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하였고, DCM 및 EtOAc로 여러번 추출하였다. 합한 유기추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 10% MeOH-DCM로 실리카겔 상에서 분취 박막 크로마토그래피하여 황색 고체로서 생성물을 얻었다(36 ㎎).
단계 B: N-(1-((1,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-3-에틸-1H- 인다졸 -4-일)-7-(5-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )푸란-2-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 1 ㎖의 1:1 DCM:THF 혼합물 중에 N-(1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-일)-7-(5-포밀푸란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(36 ㎎)의 용액을 MeOH 중에서 주위 온도에서 과량의 2.0 M 다이메틸아민으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 큰 과량의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(10 당량)를 첨가하였고, 반응을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고, 소량의 MeOH 중에 용해하였고, 용리액으로서 % 7N 암모니아-MeOH, DCM 용액 중의 8% MeOH로 분취 박막 크로마토그래피 하여 원하는 생성물을 제공하였다(12.8 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 537(M+H)를 검출하였다.
실시예
126
(R)-N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(3-
플루오로피롤리딘
-1-일)에틸)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 127, 단계 A-B) 및 (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 128에 대한 과정에 따라서 제조하였다. MS(ES+APCI) m/z = 526(M+H)를 검출하였다.
실시예
127
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 7- 브로모 -N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)이미다조[ 1,2-a]피리딘 -3- 카복사미드의 제조: 3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민 대신에 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(실시예 16, 단계 A)을 사용하여 실시예 123에 대한 과정에 따라서 제조하였다.
단계 B: (Z)-7-(2- 에톡시비닐 )-N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H-인다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 7-브로모-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(330 ㎎, 0.674 mmol), 트라이오-톨릴포스핀 (41 ㎎, 0.135 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(62 ㎎, 0.067 mmol)으로 채웠다. 플라스크에 10 ㎖의 무수 다이메틸포름아미드를 첨가한 후, (Z)-트라이뷰틸(2-에톡시비닐)스탄난(0.34 ㎖, 1.01 mmol), 및 트라이에틸아민(0.11 ㎖, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 탈기 하였고, 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 물로 희석하였고, DCM 및 EtOAc으로 완전히 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 5% MeOH-DCM으로 실리카 상에서 분취 박막 크로마토그래페하여 246 ㎎의 생성물을 황색, 거품이 있는 고체로 얻었다.
단계 C: N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2- 옥소에틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 다이옥산(6 ㎖) 중의 (Z)-7-(2-에톡시비닐)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(211 ㎎, 0.439 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2.0 M HCl-에터로 처리하였다. 얻은 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 3방울의 물을 첨가하였을 때, 현탁액을 붕괴시키지 않도록, 다른 30분 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시켰고, DCM 및 EtOAc로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 추출물의 농축으로 190 ㎎의 고체를 얻어서 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D: N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 미정제 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(112 ㎎, 0.248 mmol), 및 N-메틸피페라진(25 ㎎, 0.25 mmol)을 DCM(5 ㎖) 중에 용해하였고, 10당량의 트라이아세톡시보로하이드라이드로 처리한 다음 2방울의 빙초산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 포화 수성 탄산나트륨 중에서 재현탁하였다. 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 추출하였고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하였고, 농축하였다. 용리액으로서 7N NH3-MeOH/MeOH/DCM, 2/8/98로 실리카 상에서 분취 박막 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제로 83.5 ㎎의 거품이 있는, 백색 고체를 얻었다. MS(ES+APCI) m/z = 537(M+H)를 검출하였다.
실시예
128
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(3-
플루오로아제티딘
-1-일)에틸)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
DCM(2 ㎖) 중의 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(61 ㎎, 0.55 mmol)의 용액을 주위 온도에서 휘니그 염기(Hunig’s base)(0.10 ㎖, 0.57 mmol)로 처리하였다. 흐릿한 용액에 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 127, 단계 A-B에 따라서 제조; 50 ㎎, 0.11 mmol)(실시예 127에 대한 과정에 따라서 제조)을 첨가하였고 (10 당량)을 첨가한 후 2방울의 빙초산을 첨가하고, 얻은 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 반응을 중단시켰고, DCM 및 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였고, 용리액으로서 10% MeOH-DCM 혼합물로 실리카 상에서 분취 박막 크로마토그래피하여 원하는 생성물(10 ㎎)을 백색 고체로 얻었다. MS(ES+APCI) m/z = 512(M+H)을 검출하였다.
실시예
129
7-(2-(
다이메틸아미노
)에틸)-N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
1-메틸피페라진 대신 다이메틸아민을 사용하여 실시예 127, 단계 C의 방법에 따라서 제조하였다. MS(ES+APCI) m/z = 481(M+H)를 검출하였다.
실시예
130
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(3-
메톡시아제티딘
-1-일)에틸)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드 (실시예 127, 단계 A-B) 및 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 128에 대한 방법에 따라서 제조하였다. MS(ES+APCI) m/z = 524(M+H)을 검출하였다.
실시예
131
7-((다이메틸아미노)메틸)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
환류 컨덴서 및 질소 선을 구비한 둥근 바닥 플라스크를 팔라듐 아세테이트(3.4 ㎎, 0.015 mmol), 탄산세슘(300 ㎎, 0.92 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(19 ㎎, 0.030 mmol), 7-브로모-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 127, 단계 A; 150 ㎎, 0.307 mmol), 및 칼륨(다이메틸아미노메틸)트라이플루오로보레이트(Frontier Scientific; 101 ㎎, 0.613 mmol)으로 채웠다. 반응 플라스크에 1,4-다이옥산:물 혼합물(10:1; 1.1 ㎖)을 첨가하였고, 반응 플라스크를 즉시 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 반응 혼합물을 환류로 16시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 다이클로로메탄으로 여러번 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 2% 7N 암모니아-MeOH:8% MeOH:DCM)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물(84.8 ㎎)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3) δ 9.5(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.40(t, 1H), 7.32(t, 1H), 7.12(m, 2H), 7.01(d, 1H), 6.48(d, 1H), 5.65(s, 2H), 3.52(s, 2H), 3.23(q, 2H), 2.29(s, 6H), 1.51(t, 3H).
실시예
132
7-((
다이메틸아미노
)
메틸
)-N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-1H-인다졸-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 7- 브로모 -N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 제조 H의 방법에 따라서 1-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-에틸-1H-인다졸-4-아민을 3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여 제조하였다.
단계 B: 7-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H- 피라졸 -3-일)메틸)-1H- 인다졸 -4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 실시예 131에 대한 방법에 따라서 제조하여, 7-브로모-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 7-브로모-N-(3-에틸-1-((1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드로 대체하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다(13.3 ㎎). 1H NMR(CDCl3) δ 9.49(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.33(t, 1H), 7.25(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.00(d, 1H), 5.34(s, 2H), 4.13(q, 2H), 3.53(s, 2H), 3.20(q, 2H), 2.30(s, 6H), 1.50(m, 6H).
실시예
133
N-(3-
아이오도
-1-((2-
메틸티아졸
-5-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 3- 아이오도 -1-((2- 메틸티아졸 -5-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: EtOH/H2O(8 ㎖/2 ㎖) 중의 4-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-2-메틸티아졸(에틸 2-메틸티아졸-5-카복실레이트를 사용하여 실시예 15, 단계 A-D의 방법에 따라서 제조) 용액에 철(463 ㎎, 8.30 mmol) 및 NH4Cl(44.4 ㎎, 0.830 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. EtOAc/Et3N(40 ㎖/10 ㎖)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 20분 동안 가열하였고, 45℃로 냉각시키고, Celite를 통해 여과하였다. Celite 패드를 MeOH(30 ㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축하였고 EtOAc 및 MeOH를 제거하였다. 수성 현탁액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다(156 ㎎).
단계 B: N-(3- 아이오도 -1-((2- 메틸티아졸 -5-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4-메 틸피페라 진-1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0 M, 0.24 ㎖)를 주위 온도에서 질소 분위기 하에 무수 THF(3 ㎖) 중의 3-아이오도-1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(40 ㎎, 0.108 mmol) 용액에 적가하였다. 얻은 갈색 혼합물을 주사기를 통해 첨가하여 무수 THF(3 ㎖) 중의 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제조 D; 35.9 ㎎, 0.108 mmol)의 냉각시킨(얼음-물 욕) 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 다이클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 다이클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 용리액으로서 3:7:90의 비로 7 N 암모니아/MeOH:MeOH:DCM)로 정제하여 황갈색 고체로서 생성물을 얻었다(11.6 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 657(M+H).
실시예
134
N-(3-
사이클로프로필
-1-((5-
메틸
-1,3,4-
티아다이아졸
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 에틸 2-(3- 브로모 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일)아세테이트의 제조: 무수 DMF(20 ㎖) 중의 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(제조 B; 1.00 g, 4.13 mmol)의 용액을 주위 온도에서 탄산칼륨(2.28 g, 16.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였고, 에틸 2-클로로아세테이트(0.53 g, 4.34 mmol)를 적가하였다. 교반을 질소 하에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 과량의 물로 희석하였고, DCM 및 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축하여 갈색 고체로서 생성물을 얻었다(1.21 g).
단계 B: 2-(3- 브로모 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일) 아세토하이드라자이드의 제조: 무수 EtOH(20 ㎖) 중의 에틸 2-(3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)아세테이트(1.48 g, 4.51 mmol)의 용액을 주위 온도에서 하이드라진(1.45 g, 45.1 mmol)으로 처리하였고 16시간 동안 질소 분위기 하에 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 고체를 진공 하에서 건조시켜 생성물을 황갈색 분말로서 얻었다(0.865 g).
단계 C: N' -아세틸-2-(3- 브로모 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일) 아세토하이드라 자이드의 제조: 무수 톨루엔(20 ㎖) 중의 2-(3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)아세토하이드라자이드(0.865 g)의 현탁액을 주위 온도에서 1당량의 아세트산 무수물로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였고, 감압 하에 농축하여 회색 고체로서 생성물을 얻었다(0.98 g).
단계 D: 2-((3- 브로모 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-5- 메틸 -1,3,4- 티아 다이아졸의 제조: 무수 THF(5 ㎖) 중의 N'-아세틸-2-(3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)아세토하이드라자이드(0.4 g)의 현탁액을 주위 온도에서 황화인(V)(0.77 g)으로 처리하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 2.5시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 큰 과량의 포화 수성 탄산나트륨 용액(50 ㎖) 및 DCM(50 ㎖)으로 희석하였다. 얻은 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였고, 층을 분리시켰으며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 용리액으로서 7% MeOH-DCM)로 정제하여 연한 황색 고체로 생성물을 얻었다(235 ㎎).
단계 E: 2-((3- 사이클로프로필 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-5- 메틸 -1,3,4-티 아다 이아졸: 환류 컨덴서 및 질소 선을 구비한 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 2-((3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-티아다이아졸(195 ㎎, 0.551 mmol), 사이클로프로필보론산(104 ㎎, 1.21 mmol), 팔라듐 아세테이트(7 ㎎, 0.031 mmol), 탄산칼륨(258 ㎎, 1.87 mmol), 및 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(32 ㎎, 0.062 mmol)로 채웠다. 플라스크에 1,4-다이옥산:물 혼합물(5:1; 2.4 ㎖)을 첨가하였고 플라스크를 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 반응 혼합물을 환류에서 8시간 동안 가열한 후 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 냉각한 반응 혼합물을 과량의 물로 희석하였고 DCM 및 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 용리액으로서 5% MeOH-DCM)하여 원하는 생성물을 고체로 얻었다(27 ㎎).
단계 F: 3- 사이클로프로필 -1-((5- 메틸 -1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 메틸 )-1H-인다졸-4- 아민의 제조: 4:1 EtOH/H2O(2 ㎖) 중의 2-((3-사이클로프로필-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-티아다이아졸(61.7 ㎎, 0.196 mmol)의 현탁액에 철 분말(0.219 g, 3.91 mmol) 및 염화암모늄(10.5 ㎎, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 과량의 다이클로로메탄으로 희석하였고, 얻은 현탁액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다이클로로메탄 중에 용해하였고, 10% MeOH/DCM으로 용리하여 실리카 플러그를 통과시켰으며, 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 생성물을 얻었다(27 ㎎).
단계 G: N-(3- 사이클로프로필 -1-((5- 메틸 -1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 메틸 )-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복 사미드의 제조: T리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(실시예 56, 단계 A; 70.5 ㎎, 0.23 mmol)에 N-메틸피롤리딘온(1 ㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 용해에 영향을 미쳤다. 반응 혼합물을 질소 하에서 얼음-물 욕 중에서 냉각시켰고, 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(35.5 ㎕, 0.23 mmol)를 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 차가운 욕을 제거하였고, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 혼탁하게 되었다. 무수 N-메틸피롤리딘온(1 ㎖) 중의 3-사이클로프로필-1-((5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(48 ㎎, 0.168 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 반응 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 88℃로 13.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 3:7:90 비로 7N 암모니아/MeOH:MeOH:DCM에 의해 용리)로 정제하여 진한 황색 고체로서 생성물을 얻었다(51.6 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 572(M+H).
실시예
135
N-(3-
사이클로프로필
-1-((2-
메틸옥사졸
-4-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-메
틸피페라
진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 4-((3- 브로모 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸옥사졸의 제조: 무수 DMF(3 ㎖) 중의 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(제조 B; 500 ㎎, 2.07 mmol) 및 K2CO3(1.14 g, 8.26 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 무수 DMF(2 ㎖) 중의 4-(브로모메틸)-2-메틸옥사졸의 용액으로 처리하였다(727 ㎎, 2.07 mmol)(Org. Biom. Chem., 2003, 1, 4173-4208). 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 물로 희석하였고, DCM 및 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다(0.5 g). 물질을 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 용리액으로서 5% MeOH-DCM)로 정제하여 고체로서 생성물을 얻었다(304 ㎎).
단계 B: 4-((3- 사이클로프로필 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸옥사졸의 제조: 환류 컨덴서 및 질소 선을 구비한 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 4-((3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸(304 ㎎, 0.902 mmol), 사이클로프로필보론산(170 ㎎, 1.98 mmol), 팔라듐 아세테이트(8 ㎎, 0.036 mmol), 탄산칼륨(410 ㎎, 2.98 mmol), 및 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(37 ㎎, 0.072 mmol)으로 채웠다. 플라스크에 1,4-다이옥산:물 혼합물(5:1; 6 ㎖)을 첨가하였고, 플라스크를 비우고 질소로 3회 다시 채웠다. 반응 혼합물을 교반하였고, 11시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 과량의 물로 희석하였고, DCM 및 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 농축하였으며, 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 용리액으로서 1:1 EtOAc/헥산) 하여 고체로서 생성물(88.1 ㎎)을 얻었다.
단계 C: 3- 사이클로프로필 -1-((2- 메틸옥사졸 -4-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민 의 제조: EtOH/H2O(4:1; 2 ㎖) 중의 4-((3-사이클로프로필-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸(88 ㎎, 0.295 mmol) 현탁액에 철 분말(0.33 g, 5.9 mmol) 및 염화암모늄(15.8 ㎎, 0.295 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 과량의 다이클로로메탄으로 희석하였고, 얻은 현탁액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 다이클로로메탄 중에 용해하였고, 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 플러그를 통과시켰고, 농축하여 황색 오일로서 생성물을 얻었다(60.8 ㎎).
단계 D: N-(3- 사이클로프로필 -1-((2- 메틸옥사졸 -4-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(실시예 56, 단계 A; 70.5 ㎎, 0.23 mmol)에 N-메틸피롤리딘온(1 ㎖)을 첨가하였다. 재료를 가온함으로써 용해시켰다. 반응 용액을 얼음-물 욕 내에서 냉각시키고, 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(35.5 ㎕, 0.23 mmol)를 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 차가운 욕을 제거하였고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 혼탁하게 되었다. 무수 N-메틸피롤리딘온(1 ㎖) 중의 3-사이클로프로필-1-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 88℃로 13.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 물로 희석하였으며, 다이클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 3:7:90 비로 7 N NH3/MeOH: MeOH: DCM에 의해 용리)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다(72 ㎎). MS(ES+APCI) m/z = 555(M+H).
실시예 136
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(피리미딘-5-일)이미다조[
1,2-a]피리딘
-3-
카복사미드
7-브로모-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(0.06 g, 0.12 mmol)(실시예 127)를 2 드램 바이알 내에서 다이메톡시에탄:다이메틸포름아미드(0.6 ㎖)의 1:1 혼합물 중에 용해하였다. 피리미딘-5-일보론산(0.02 g, 0.18 mmol), PdCl2(dppf)*dcm(0.005 g, 0.006 mmol), 및 2 M 탄산나트륨 용액(0.17 ㎖, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링한 후 바이알을 밀봉하였고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ㎜ 나일론 필터 0.2 μM를 통해 여과하였다. 고체를 다이메틸포름아미드(1 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였고 고 진공 하에서 건조시켜 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(44 ㎎)를 베이지색 고체로 제공하였다. MS(APCI), 포지티브 스캔, m/z = 489.2(M+H).
실시예
137
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(6-
메틸피리딘
-3-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
적절한 보론산을 사용하여 실시예 136의 방법에 따라서 제조하였다. 502.2(M+1, APCI+).
실시예
138
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(3-(4-
메틸피페라진
-1-일)프로필)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: (E, Z)-N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(3-(테 트라하이 드로-2H-피란-2- 일옥시 ) 프로프 -1-엔일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카 복사미드의 제조: 둥근 바닥 플라스크에 탄산칼륨(525 ㎎, 3.80 mmol), (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로프-1-엔일)-1,3,2-다이옥사보롤란(204 ㎎, 0.76 mmol), 7-브로모-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(실시예 127에서와 같이 제조, 단계 A; 372 ㎎, 0.76 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(44 ㎎, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 비우고 질소로 퍼지하였다. 1:1:4.5 혼합물의 물:DMF:아세토나이트릴(13 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 완전히 탈기하였고, 80℃로 가열하였으며, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였고, DCM 및 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 10% MeOH-DCM로 진행)하여 거품이 있는 황색 고체로서 부분적으로 정제된 원하는 생성물을 얻었다(315.8 ㎎). 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: (E, Z)-N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(3-하 이드록시프로 프-1-엔일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: (E, Z)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로프-1-엔일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(295 ㎎, 0.21 mmol)를 메탄올(1.5 ㎖) 중에서 용해하였고 4-메틸벤젠설폰산 수화물으로 처리하였으며 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25+ C18 Biotage 샘플릿에 장양하였고, 10-70% 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (E, Z)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-하이드록시프로프-1-엔일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드를 연한 황색 고체로 얻었다(81 ㎎).
단계 C: N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(3- 하이드록시프로필 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: (E,Z)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-하이드록시프로프-1-엔일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(37 ㎎, 0.08 mmol)를 N, N-다이메틸아세트아미드(1 ㎖) 중에서 용해하였고, 탄소 상 20% 수산화팔라듐(6 ㎎, 0.01 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 비우고 수소 기체로 3회 풍선으로부터 퍼지하였고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 GF/F 페이퍼를 걸쳐 여과하였고, 필터 케이크를 메탄올(100 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였고, 10-80% 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피를 위해 Biotage 25+ C18 샘플릿에 장약하였다. 이것으로 연한 황색 거품으로서 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-하이드록시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(35 ㎎)를 제공하였다.
단계 D: N-(3-에틸-1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-하이드록시프로필)이미다조 [1,2-a]피리딘-3-카복사미드(77 ㎎, 0.16 mmol)를 테트라하이드로푸란(0.8 ㎖) 중에서 용해하였고 트라이에틸아민(66 ㎕, 0.48 mmol)으로 처리한 후 메탄설폰일 클로라이드(38 ㎖, 0.49 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 1-메틸 피페라진(365 ㎕, 3.3 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액의 첨가로 반응을 중단시켰고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 0.2% 수산화암모늄과 함께 10% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리하는 분취 박막 크로마토그래피(실리카, 2 ㎜)를 사용하여 정제하여 N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(10 ㎎)을 제공하였다. MS m/z 551.4(M+1, APCI+).
실시예
139
N-(3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
단계 A: 3- 아이오도 -1-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: DMF(25 ㎖) 중의 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(3.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 주위 온도에서 탄산칼륨(2.87 g, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드(2.03 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 얼음-물(300 ㎖)로 희석하였다. 침전한 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하여 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸을 제공하였다(3.77 g, 92% 수율).
단계 B: 3- 메톡시 -1-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 메탄올(2.7 ㎖) 및 톨루엔(13 ㎖) 중의 3-아이오도-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(0.520 g, 1.32 mmol), 1,10-페난트롤린(0.238 g, 1.32 mmol), 요오드화 구리(0.251 g, 1.32 mmol) 및 플루오르화 칼륨(알루미나 상에서 40%)(1.05 g, 7.26 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였고, 14 시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 감압 하에 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 5-25% EtOAc)에 의해 정제하여 갈색 고무질로서 3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸(0.260 g, 66% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3- 메톡시 -1-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: 실시예 75의 방법에 따라서 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸을 3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-나이트로-1H-인다졸로 대체하여 제조하였다.
단계 D: N-(3- 메톡시 -1-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-메톡시에톡시) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: DCM 용액(0.033 ㎖, 0.065 mmol) 중의 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 1, 단계 A-D; 0.014 g, 0.059 mmol) 및 2M 옥살릴 클로라이드의 용액을 촉매적 양의 DMF와 함께 DCM(1 ㎖) 중에서 현탁하였다. DCM(1 ㎖) 중의 3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.016 g, 0.059 mmol)을 첨가한 후 다이아이소프로필에틸아민(0.012 ㎖, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물-DCM에 넣었고, 유기층을 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였으며, 감압 하에 농축하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중의 3% MeOH)에 의해 정제하여 N-(3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(0.014 ㎎, 49% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. MS(APCI) m/z = 487(M+H).
실시예
140
N-(3-
브로모
-1-((6-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-
메톡시에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
실시예 139의 방법에 따라서 3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-브로모-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(제조 C에서 설명한 것과 유사한 방법 후 실시예 1, 단계 C에서 설명한 환원 단계로 제조)으로 대신하여 제조하였다. MS(APCI) m/z = 537(M+H).
실시예
141
N-(3-
메톡시
-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
무수 THF(2 ㎖) 중에서 3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(실시예 139, 단계 A-C에서 설명한 것과 유사한 방법으로 제조, 단계 A에서 적절한 피리딘 시약을 대체)(0.053 g, 0.20 mmol)의 냉각시킨(0℃) 탈기한 용액을 질소 하에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액(0.45 ㎖, 0.45 mmol)에 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF(2 ㎖) 중의 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일) 에톡시) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.060 g, 0.18 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물에 다음으로 과량의 포화 수성 염화암모늄으로 반응을 중단시켰고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 감압 하에 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중의 10% 7N NH3/MeOH)로 호박색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다(0.023 g, 23% 수율). MS(APCI) m/z = 555(M+H).
실시예
142
N-(3-에틸-1-(티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
실시예 139의 방법에 따라서, 3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-에틸-1-(티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-아민로 대체하여 제조하였다(실시예 146, 단계 A-E에서 설명한 것과 유사한 방식으로, 단계 C에서 적절한 티아졸 시약을 대체하여 제조하였다). MS(APCI) m/z = 403(M+H).
실시예
143
N-(3-에틸-1-((6-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
실시예 139의 방법에 따라서 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여 제조하였다(실시예 5, 단계 D에서 설명한 것과 유사한 방식으로 2-메틸-5-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 단계 B의 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘로 대체하여 제조하였다). MS(APCI) m/z = 411(M+H).
실시예
144
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
실시예 141의 방법에 따라서, 3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-에틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여제조하였다(실시예 5, 단계 D에서 설명한 것과 유사한 방식으로 2-메틸-5-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 단계 B의 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘로 대체하여 제조하였다). MS(APCI) m/z = 553(M+H).
실시예
145
N-(3-에틸-1-(티아졸-2-
일메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
실시예 141의 방법에 따라서 3-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-에틸-1-(티아졸-2-일메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여 제조하였다(실시예 146, 단계 A-E에서 설명한 것과 유사한 방식으로 적절한 티아졸 시약을 단계 C에서 대체하였다). MS(APCI) m/z = 545(M+H).
실시예
146
N-(3-에틸-1-((4-
메틸티아졸
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: (4- 메틸티아졸 -2-일)메탄올의 제조: MeOH(50 ㎖) 중의 4-메틸티아졸-2-카발데하이드(1.882 ㎖, 17.54 mmol)의 용액에 주위 온도에서 일부분으로 수소화 붕소 나트륨(0.6634 g, 17.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 DCM과 물로 나누었고, 유기층을 브라인으로 세척하였고, 건조시켰으며(상 세퍼레이터 실리콘 처리 필터 페이퍼), 감압 하에 걸쭉한 백색 페이스트로 농축하였다. 물질을 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중의 1-5% MeOH)로 정제하여 맑은 오일로서 (4-메틸티아졸-2-일)메탄올(5.39 g, 76% 수율)을 얻었다.
단계 B: 2-( 클로로메틸 )-4- 메틸티아졸 하이드로클로라이드의 제조: 톨루엔(7 ㎖) 중의 (4-메틸티아졸-2-일)메탄올(0.423 g, 3.27 mmol)의 용액에 염화티오닐(0.478 ㎖, 6.55 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하였고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔여물을 에터와 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 연한 황색 고체로서 2-(클로로메틸)-4-메틸티아졸 하이드로클로라이드(0.427 g, 71% 수율)를 얻었다.
단계 C: 2-((3- 아이오도 -4-나이트로-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-4- 메틸티아졸의 제조: DMF(8 ㎖) 중의 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.500 g, 1.73 mmol)의 용액에 주위 온도에서 탄산칼륨(0.478 g, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 2-(클로로메틸)-4-메틸티아졸 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였고, 감압 하에 농축하였고 DCM 및 브라인으로 희석하였다.유기층을 건조시켰고(상 세퍼레이터 실리콘 처리된 필터 페이퍼) 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중의 10-50% 에터)로 정제하여 2-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-4-메틸티아졸(0.414 g, 60% 수율)을 황색 고체로 제공하였다.
단계 D: 4- 메틸 -2-((4-나이트로-3-비닐-1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )티아졸의 제조: IPA/THF(4:1; 15㎖) 중의 2-((3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸-1-일)메틸)-4-메틸티아졸(0.414 g, 1.03 mmol) 현탁액을 아르곤으로 탈기하였고, 트라이에틸아민(0.433 ㎖, 3.10 mmol), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(0.416 g, 3.10 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 복합체로 다이클로로메탄(0.0845 g, 0.103 mmol)과 함께 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 혼합물을 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 감압 하에 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 10-75% EtOAc)로 정제하여 호박색 고무질로서 4-메틸-2-((4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸-1-일)메틸)티아졸(0.249 g, 80% 수율)을 제공하였다.
단계 E: 3-에틸-1-((4- 메틸티아졸 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: 뜨거운 에탄올(8 ㎖) 중의 4-메틸-2-((4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸-1-일)메틸)티아졸(0.249 g, 0.829 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼지하였고, 펄먼 촉매(Pearlman's catalyst)(124 ㎎)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였고, 수소로 퍼지하였으며 주위 온도에서 수수 기체 하에 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 메탄올로 세척하였고, 농축하여 3-에틸-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(187 ㎎, 83%)을 연한 황색 오일로 얻었다.
단계 F: N-(3-에틸-1-((4- 메틸티아졸 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: DMA(5 ㎖) 중의 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.346 g, 0.997 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰고, 옥시염화인(0.182 ㎖, 1.99 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하였고, 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 다시 냉각시켰고, DMA(2 ㎖) 중의 3-에틸-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.181 g, 0.665 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하였고, 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 농축한 다음 포화 수성 수산화리튬으로 반응을 중단시키고 30분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, DCM으로 희석하였다. 유기층을 유리 섬유 필터 페이퍼를 통해 여과하였고, 감압 하에 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중의 2-10% 7N NH3/MeOH)로 정제하여 N-(3-에틸-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(0.133 g, 36% 수율)을 베이지색 고체로 제공하였다. MS(APCI) m/z = 559(M+H).
실시예 147
N-(3-
사이클로프로필
-1-((6-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-메
틸피페라
진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
실시예 65의 방법에 따라서 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여 제조하였다(제조 C 및 실시예 75, 단계 E-F에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조 C의 적절한 피리딘 유도체를 대체하여 제조하였다)MS(APCI) m/z = 565(M+H).
실시예
148
N-(3-에틸-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
실시예 146의 방법에 따라서 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-에틸-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여 제조하였다(실시예 146, 단계 A-E에서 설명한 것과 유사한 방식으로 단계 A의 적절한 티아졸 시약을 대체하여 제조하였다) MS(APCI) m/z = 559(M+H).
실시예
149
N-(3-에틸-1-((5-
플루오로피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: (5- 플루오로피리딘 -2-일)메탄올의 제조: MeOH(160 ㎖) 중의 5-플루오로피콜린알데하이드(10.0 g, 79.94 mmol)의 현탁액을 일부분으로 수소화 붕소 나트륨(9.073 g, 239.8 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 반응을 중단시키고, 감압 하에 농축하였고, 물로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(상 세퍼레이터 실리콘 처리 필터 페이퍼), 감압 하에 농축하여 맑은 오일을 제공하였으며, 이를 에터와 함께 분쇄하였다. 얻은 고체를 여과에 의해 수집하여 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올(10.15 g, 99% 수율)을 얻었다.
단계 B: 2-( 클로로메틸 )-5- 플루오로피리딘 하이드로클로라이드의 제조: DCM(166 ㎖) 중의 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올(10.6 g, 83.39 mmol)에 염화티오닐(12.17 ㎖, 166.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(11.8 g, 78% 수율)를 백색 고체로 얻었다.
단계 C: 1-((5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-3- 아이오도 -4-나이트로-1H- 인다 졸의 제조: DMF(20 ㎖) 중의 3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(1.0 g, 3.46 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.956 g, 6.92 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(0.630 g, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축한 다음 물(300 ㎖)로 희석하였다. 침전시킨 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였다. 물질을 고 진공 하에서 16 시간 동안 건조시켜 1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.968 g)을 제공하였다.
단계 D: 1-((5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-4-나이트로-3-비닐-1H- 인다졸의 제조: 4:1 IPA/THF(10 ㎖) 중의 1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3-아이오도-4-나이트로-1H-인다졸(0.968 g, 2.43 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 탈기하였다. 현탁액에TEA(0.678 ㎖, 4.86 mmol), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(0.651 g, 4.86 mmol) 및 PdCl2(dppf)*dcm(0.199 g, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 다음으로 혼합물을 교반하면서 90℃에서 16 시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰고, GF/F 페이퍼를 통해 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에 용해하였으며, DCM 중의 1-10% Et2O로 용리하는 Biotage 시스템을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것으로 1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(229 ㎎)을 제공하였다.
단계 E: 3-에틸-1-((5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: EtOH(4 ㎖) 중의 1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(0.229 g, 0.768 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼지하였다. 이 용액에 탄소 상 수산화팔라듐(91 ㎎, 40%/wt)을 첨가하였다. 혼합물을 더 많은 아르곤으로 퍼지한 다음 수소로 퍼지하였다. 다음으로 혼합물을 주위 온도에서 수소 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 GF/F 페이퍼를 통해 여과하였고, MeOH로 세척하였으며 감압 하에 농축하여 3-에틸-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(188 ㎎)을 호박색 오일로 제공하였다.
단계 F: 리튬 7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조: H2O(150 ㎖) 중의 에틸 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(제조 D; 43.93 g, 132.2 mmol)에 수산화리튬 수화물(6.31 g, 150.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 염화수소(4.626 ㎖, 다이옥산 중의 4M)를 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 물을 감압 하에 제거하였고, 잔여물을 16시간 동안 진공 하에서 건조시켜 생성물, 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(42.78 g)를 제공하였다.
단계 G: N-(3-에틸-1-((5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인다졸 -4-일)-7-(2-(4-메 틸피 페라진-1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드의 제조: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.108 g, 0.331 mmol)에 NMP(2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 가온하면서 교반하여 용액을 형성하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(0.0518 ㎖, 0.324 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 3-에틸-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.064 g, 0.237 mmol)을 다음으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 88℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 감압 하에 농축하여 대부분의 NMP를 제거하였다. 이 잔여물에 10% 수용액의 수산화나트륨(5 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 맑은 용액을 80℃에서 30분 동안 교반한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM으로 여러번 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨) 감압 하에 농축하였다(남아 있는 NMP를 제거하기 위한 80℃에서 욕 온도). 얻은 잔여물에 에터를 첨가하여 분쇄하였다. 얻은 고체를 여과에 의해 수집하였고, DCM 중에서 용해하였으며, MeOH/DCM 중에서 1-10% 7N NH3의 구배로 용리하는 Biotage 시스템을 사용하여 실리칸 상에서 정제하였다. 얻은 생성물을 소량의 DCM을 함유하는 에터와 함께 분쇄하여 N-(3-에틸-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(23 ㎎)를 제공하였다. MS(APCI) m/z = 557.1(M+H).
실시예
150
N-(3-
사이클로프로필
-1-((5-
플루오로피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-메
틸피
페라진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
실시예 65의 방법에 따라서 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-사이클로프로필-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여 제조하였다. 3-사이클로프로필-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 제조 C의 2-클로로메틸-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 제조 C 및 실시예 75, 단계 E-F에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 2-클로로메틸-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 PCT Int. Appl., 2007002181에 따라서 제조하였다. MS(APCI) m/z = 569(M+H).
실시예
151
N-(3-
사이클로프로필
-1-((2-
메틸티아졸
-4-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-메
틸피페라
진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
실시예 65의 방법에 따라서 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-사이클로프로필-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여 제조하였다. MS(APCI) m/z = 571(M+H). 3-사이클로프로필-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 제조 C 및 실시예 75, 단계 E-F에서 설명한 것과 유사한 방식으로 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 제조 C의 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.
실시예
152
N-(3-에틸-1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
실시예 146의 방법에 따라서 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-에틸-1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여 제조하였다. MS(APCI) m/z = 587(M+H). 3-에틸-1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 실시예 146, 단계 A-E에서 설명한 것과 유사한 방식으로 단계 C의 적절한 티아졸 유도체를 대신하여 제조하였다.
실시예
153
N-(3-사이클로프로필-1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
실시예 65의 방법에 따라서 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 3-사이클로프로필-1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민으로 대체하여 제조하였다. MS(APCI) m/z = 599(M+H). 3-사이클로프로필-1-((2-아이소프로필티아졸-4-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 제조 C 및 실시예 75, 단계 E-F에서 설명한 것과 유사한 방식으로 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 제조 C의 4-(클로로메틸)-2-아이소프로필티아졸로 대체하여 제조하였다.
실시예
154
N-(3-
사이클로프로필
-1-((5-
플루오로피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-아
이소프로필피
페라진-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
실시예 65의 방법에 따라서, 3-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민 및 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 3-사이클로프로필-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민 및 리튬 7-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로 각각 대체하여 제조하였다. 3-사이클로프로필-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민을 제조 C 및 실시예 75, 단계 E-F에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조 C의 2-클로로메틸-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 2-클로로메틸-5-플루오로피리딘 하이드로클로라이드를 PCT Int. Appl., 2007002181에 따라서 제조하였다. MS(APCI) m/z = 597(M+H).
실시예
155
7-(2-아세트아미도에틸티오)-N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
N-(3-에틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(0.028 g, 0.065 mmol)(실시예 74, 단계 A), N-(2-머캅토에틸)아세트아미드(0.078 g, 0.65 mmol), 및 tert-뷰톡사이드 칼륨(0.022 g, 0.20 mmol)을 밀봉한 튜브 내에서 최소량의 탈산소된 1,4-다이옥산에 첨가하였고 18 시간동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 감압 하에 농축하였고 메탄올(6% 수산화암모늄을 함유) 및 다이클로로메탄(1:9)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다(20 ㎎). MS ESI(+) m/z 528(M+1)를 검출하였다.
실시예
156
N-(3-
사이클로프로필
-1-((5-
하이드록시
-6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 1-((5-( 벤질옥시 )-6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-3- 브로모 -4-나이트로-1H-인 다졸 의 제조: DCM(10 ㎖) 중의 (5-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2-일)메탄올(3.51 g, 15.3 mmol, 미국 특허 3,952,101에서 설명되는 바와 같이 제조)에 설퍼러스 다이클로라이드(10.9 g, 91.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻은 고체에 3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(3.71 g, 15.3 mmol), K2CO3(6.35 g, 45.9 mmol) 및 무수 DMF(20 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 물(50 ㎖)로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(1:3 EtOAc/헥산)로 제거하여 원하는 생성물을 제공하였다(87%).
단계 B: 1-((5-( 벤질옥시 )-6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-3- 사이클로프로필 -4-나이트로-1H- 인다졸의 제조: 제1 플라스크를 1,4-다이옥산/H2O(50 ㎖/10 ㎖)으로 채웠다. 플라스크를 0℃로 냉각시켰고, 진공을 20분 동안 적용하였다. 제2 플라스크를 1-((5-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3-브로모-4-나이트로-1H-인다졸(6.07 g, 13.4 mmol), 사이클로프로필보론산(4.60 g, 53.6 mmol), 다이아세톡시팔라듐(0.150 g, 0.670 mmol), K2CO3(5.55 g, 40.2 mmol) 및 나트륨 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-2,6-다이메톡시바이페닐-3-설포네이트(0.686 g, 1.34 mmol)으로 채웠다. 제2 플라스크를 또한 진공으로 비우고, N2로 다시 3회 채웠다. 차가운 탈기한 다이옥산/H2O을 제2 플라스크에 첨가하였고, 이것을 진공으로 비워서 다시 5회 동안 아르곤으로 채웠다. 다음으로 반응 혼합을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 시점에 반응을 완료한 것으로 나타낸 플라스크로부터 샘플(1H NMR)을 취하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 원하는 생성물을 제공하여, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 6-((4-아미노-3- 사이클로프로필 -1H- 인다졸 -1-일) 메틸 )-2- 메틸피리딘 -3-올의 제조: EtOH(100 ㎖) 중의 1-((5-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3-사이클로프로필-4-나이트로-1H-인다졸(5.1 g, 12.3 mmol)에 Pd/C(10%, 1.5 g, 1.41 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 및 H2(각각 3회)로 비우고, H2 풍선 하에서 3시간 동안 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 N2로 비우고, Celite를 통해 여과하였고(등록상표) MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축하여 원하는 생성물을 제공하였고(86%) 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 1-((5-( tert - 뷰틸다이메틸실릴옥시 )-6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-3- 사 이클로프로필-1H- 인다졸 -4- 아민의 제조: DMF(5 ㎖) 중의 6-((4-아미노-3-사이클로프로필-1H-인다졸-1-일)메틸)-2-메틸피리딘-3-올(100 ㎎, 0.340 mmol)에 tert-뷰틸클로로다이메틸실란(66.6 ㎎, 0.442 mmol) 및 1H-이미다졸(116 ㎎, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(1:4 EtOAc/헥산)로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다(97%).
단계 E: N-(3- 사이클로프로필 -1-((5- 하이드록시 -6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복 사미드의 제조: 리튬 7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(101 ㎎, 0.318 mmol)에 NMP(5 ㎖, 오븐 건조시킨 MgSO4를 통해 증류)를 첨가하였다. 히트건(heat gun)을 사용하여 출말 물질을 용해하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고 2,4,6-트라이클로로벤조일 클로라이드(50.8 ㎕, 0.318 mmol)를 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 차가운 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 다음으로 1-((5-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3-사이클로프로필-1H-인다졸-4-아민(100 ㎎, 0.245 mmol)을 반응 혼합물에 일부분 첨가하였고, 반응을 88℃로 가열하였고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물일 걸쭉한 오일로 될 때까지 NMP를 진공 증류에 의해 제거하였다. H2O(5㎖) 중의 NaOH(리튬 염 출발물질에 대해 3당량)를 걸쭉한 오일에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 어두운 색 요액의 pH를 포화 NH4Cl 수용액으로 pH 12-13으로 조절하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 H2O(10 ㎖)를 첨가하였다. 교반을 30분 동안 계속하였고, 이 시간 동안 고체는 파괴되기 시작하였다. 혼합물을 여과하였고, 고체를 포화 NaHCO3 용액 및 H2O로 세척하였다. 고체를 DCM으로 용해하였고, 건조시켰다(Na2SO4). 용액을 여과하였고, 농축하였고, MTBE와 함께 분쇄하여 최종 생성물을 제공하였다(49%). MS(ES+APCI) m/z = 581.4(M+H).
실시예 157
7-(벤질옥시)-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
7-클로로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(1.0 g, 2.2 mmol; 실시예 65, 단계 C에서 제조한 바와 같음), 벤질 알코올(1.2 g, 11 mmol) 및 수산화칼륨(0.61 g, 11 mmol)의 혼합물을 DMSO(7 ㎖) 중에서 용해하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 교반하면서 물(100 ㎖)에 옮겼고, 얻은 고체를 진공 여과에 의해 수집하였고, 진공하에서 건조시켜 생성물을 제공하였다(1.1 g). MS(ES+APCI) m/z = 529.7(M+H).
실시예
158
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
7-(벤질옥시)-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(0.75 g, 1.4 mmol; 실시예 157에서와 같이 제조) 및 10% Pd/C(데구사 형(Degussa type), 0.75g, 0.35 mmol)의 혼합물을 THF(12 ㎖)로 처리하였다. 반응 용기를 교반하면서 55℃ 로 가열한 한편, 20시간 동안 반응 용기의 헤드 부분에서 100 psi의 수소를 유지하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 EtOAc(75 ㎖)로 희석하였고, 2.5 N 수산화나트륨(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 0.5 M 1염기성 인산칼륨 용액 및 6 N HCl을 사용하여 합한 수성 추출물의 pH를 대략 5로 조절하여 침전을 유발하였다. 얻은 고체를 진공 여과에 의해 수집하였고, 진공 하에서 건조시켜 생성물을 제공하였다(0.24 g). MS(ES+APCI) m/z = 439.4(M+H).
실시예
159
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(메틸티오)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
7-클로로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(200 ㎎, 0.44 mmol; 실시예 65, 단계 C에서와 같이 제조) 및 나트륨 메탄티올레이트(61 ㎎, 0.88 mmol)의 혼합물을 DMSO(2 ㎖) 중에서 용해하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 교반하면서 물(100 ㎖)에 옮겼고, 얻은 고체를 진공 여과에 의해 수집하였으며 진공 하에서 건조시켜 생성물을 제공하였다(0.17 g). MS(ES+APCI) m/z = 468.9(M+H).
실시예
160
N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(2-(비닐옥시)에톡시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드
7-클로로-N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(1.0 g, 2.2 mmol; 실시예 65, 단계 C에서와 같이 제조)), 2-(2-(비닐옥시)에톡시)에탄올(1.2 g, 8.8 mmol) 및 수산화칼륨(0.61 g, 11 mmol)의 혼합물을 DMSO(10 ㎖) 중에서 용해하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100 ㎖) 및 포화 수성 NaCl(200 ㎖)에 옮겼고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 얻은 고체를 진공 여과에 의해 수집하였고, 진공 하에서 건조시켜 생성물을 제공하였다(0.90 g). MS(ES+APCI) m/z = 552.9(M+H).
실시예
161
N-(3-
사이클로프로필
-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)-7-(2-(2-하
이드록시에톡
시)
에톡시
)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
MeOH(5 ㎖) 중의 N-(3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-일)-7-(2-(2-(비닐옥시)에톡시)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복사미드(0.4 g, 0.72 mmol; 실시예 160에서와 같이 제조)의 용액을 진한 HCl(0.3 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반한 다음 MTBE(30 ㎖), EtOAc(30 ㎖) 및 MeOH(30 ㎖)로 희석하였다. 얻은 혼합물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였고, 농축하여 잔여 MgSO4(1.80 g)로 오염된 미정제 생성물을 제공하였다. MS(ES+APCI) m/z = 527.0(M+H).
실시예
162
7-
브로모
-N-(3-
사이클로프로필
-1-((6-
메틸피리딘
-2-일)
메틸
)-1H-
인다졸
-4-일)
이미다조
[1,2-a]피리딘-3-
카복사미드
단계 A: 에틸 7-브로모가미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트: 칼륨(E)-2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(4.4 g, 23 mmol; 실시예 65, 단계 B1에서와 같이 제조)을 톨루엔(40 ㎖) 및 다이옥산(2.0 ㎖, 8.1 mmol) 중의 4M HCl 용액 중에 현탁하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 4-브로모피리딘-2-아민(2.0 g, 12 mmol)을 혼합물에 첨가하였고 40℃로 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 2M HCl(3 x 75 ㎖)로 추출하였다. CO2 기포가 중단될 때까지 고체 K2CO3를 합한 수성 추출물에 첨가하였다. 수층을 MTBE(2 x 50 ㎖)로 추출하였고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였으며 농축하여 생성물을 제공하였다(2.4 g). MS(ES+APCI) m/z = 268.7(M+H).
단계 B: 7- 브로모 -N-(3- 사이클로프로필 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 인 다졸-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카복사미드: THF(10 ㎖) 중의 에틸 7-브로모가미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(0.54 g, 2.0 mmol) 및 3-사이클로프로필-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인다졸-4-아민(0.56 g, 2.0 mmol; 실시예 65, 단계 A1-A3에서와 같이 제조)의 혼합물을 얼음/물/MeOH 욕을 사용하여 -13℃로 냉각시켰다. 1.0M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(4.4 ㎖, 4.4 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 -10℃ 이하로 내부 온도를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 -10℃에서 교반하였고, 주위 온도로 가온하였고 농축하여 유성의 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 IPA(10 ㎖)를 사용하여 용해하였고, 10% 수성 염화암모늄 용액(20 ㎖)으로 처리하여 슬러리를 제공하여 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하여 고체를 수집하였고, 이를 진공 하에서 건조시켜 생성물을 제공하였다(0.89 g). MS(ES+APCI) m/z = 501.0(M+H).
Claims (32)
- 하기 화학식 I을 가지는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
(화학식 I)
상기 식에서
R1은 hetAr1CH2-, hetAr2CH2-, (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (N-1-3C 알킬)피리디논일-CH2-이며;
hetAr1은 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, hetCyc1, hetCyc1-CH2-, 아미노(2-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)알콕시, 다이하이드록시(3-4C)알콕시, hetCyc2O-, hetCyc2a(1-2C)알콕시 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이고;
hetCyc1은 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로사이클이며, 선택적으로 NH2로 치환되며;
hetCyc2 및 hetCyc2a는 독립적으로 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 5 내지 6원 헤테로사이클이며, (1-6C)알킬, OH, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr2는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나가 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬, (2-4C)하이드록시알킬, (3-4C)다이하이드록시알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2-, hetCyc3, hetCyc3a(1-2C)알킬, 및 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc3 및 hetCyc3a는 독립적으로 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로사이클릭 고리이며, 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R2는(2-4C)알킬, 사이클로프로필, OMe, I 또는 Br이고;
R3은 H 또는 Cl이며;
R4는 H 또는 CN이고;
R5는 H, 할로겐, OH, hetAr3, hetAr4, N-(1-3C 알킬)피리디논, hetAr5, hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4C알킬)-, hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕시, 다이하이드록시(2-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시, (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-, (1-4C알킬)OC(=O)-, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-4C)알킬, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, R'R"NC(=O)-, 1-6C알킬티오, 벤질옥시, [하이드록시(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시 또는 [(2-4C알케닐옥시)(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시이며;
hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며, 상기 고리는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr4는 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로아릴 고리이며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr5는 3개의 고리 N원자를 가지는 9-원 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc4은 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 7원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며, 상기 헤테로 원자 중 적어도 하나는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-4C)알킬, OH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
hetCyc5는 1 내지 2개 고리 N 원자를 가지는 6원 헤테로사이클릭 고리이며 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc6는 1 내지 2개 고리 N 원자를 가지는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이며, (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc7은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지는 4 내지 6원 헤테로사이클이며, 상기 고리 질소 원자 중 하나는 N(O)으로 선택적으로 산화되며, 상기 S 고리 원자는 SO 또는 SO2로 선택적으로 산화되고, hetCyc7은 (1-6C)알킬, (1-4C)알킬OC(=O)-, (1-4C)알콕시, OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc8은 하나 또는 두 개의 고리 N 원자를 가지는 4 내지 6원 헤테로사이클이며, (1-6C)알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc9는 N 및 O로부터 선택된 2개의 고리 원자를 가지는 브릿지된 8-원 헤테로사이클릭 고리이며, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되고;
R'는 H 또는 (1-4C)알킬이며;
R"는 (1-4C)알킬, hetCyc10-, 아미노(1-4C)알킬, 또는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C 알킬)이고;
hetCyc10은 고리 N 원자를 가지는 5원 헤테로사이클이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. - 제1항에 있어서,
R1은 hetAr1CH2-, hetAr2CH2-, (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질, 또는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (N-1-3C 알킬)피리디논일-CH2-이며;
hetAr1은 (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 할로겐, hetCyc1, hetCyc1-CH2-, 아미노(2-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)알콕시, 다이하이드록시(3-4C)알콕시, hetCyc2O- 및 hetCyc2a(1-2C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜이고;
hetCyc1은 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로사이클이고, NH2로 선택적으로 치환되며;
hetCyc2 및 hetCyc2a는 독립적으로 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 5 내지 6원 헤테로사이클이며, 선택적으로 (1-6C)알킬, OH, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
hetAr2는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬, (2-4C)하이드록시알킬, (3-4C)다이하이드록시알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2-, hetCyc3, hetCyc3a(1-2C)알킬, 및 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc3 및 hetCyc3a는 독립적으로 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로사이클릭 고리이며, 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R2는(2-4C)알킬, 사이클로프로필, OMe, I 또는 Br이며;
R3은 H 또는 Cl이며;
R4는 H 또는 CN이고;
R5는 H, F, OH, hetAr3, hetAr4, N-(1-3C 알킬)피리디논, hetAr5, hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4C알킬)-, hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(1-4C)알콕시, (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕시, 다이하이드록시(2-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시, (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-, (1-4C알킬)OC(=O)-, (1-4C 알킬)C(=O)-, 하이드록시(1-4C)알킬, [하이드록시(2-4C)알킬)아미노]-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬, 또는 R'R"NC(=O)-이며;
hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며, 상기 고리는 (1-6C)알킬 및 [다이(1-3C 알킬)아미노]CH2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr4은 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 6-원 헤테로아릴 고리이며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
hetAr5은 3개의 고리 N 원자를 가지는 9-원 부분적 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc4는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 7 원 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이고, 상기 고리는 (1-6C)알킬, 하이드록시(1-4C)알킬, OH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc5는 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 6원 헤테로사이클릭 고리이며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc6은 1 내지 2개의 고리 N 원자를 가지는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이며, (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc7은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 가지는 4-6원 헤테로사이클이며, 상기 고리 질소 원자 중 하나는 N(O)로 선택적으로 산화되며, 상기 S 고리 원자는 SO 또는 SO2로 선택적으로 산화되고, hetCyc7은 (1-6C)알킬, (1-4C)알킬OC(=O)-, (1-4C)알콕시, OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
hetCyc8은 1 또는 2개의 고리 N 원자를 가지는 4-6원 헤테로사이클이며, (1-6C)알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc9는 N 및 O로부터 선택된 2개의 고리 원자를 가지는 브릿지된 8-원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이며, 상기 고리는 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되고;
R'은 H 또는 (1-4C)알킬이며;
R"는 (1-4C)알킬, hetCyc10-, [아미노(1-4C)알킬], 또는 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C 알킬)이고;
hetCyc10은 고리 N 원자를 가지는 5원 헤테로사이클이며, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 것인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 hetAr1CH2- 또는 hetAr2CH2-인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 hetAr1CH2-인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 hetAr2CH2-인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 (3-6C 사이클로알킬)-CH2-, 테트라하이드로피란일CH2-, 또는 (1-4C)알콕시로 선택적으로 치환된 벤질인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환된 (N-1-3C 알킬)피리디논일-CH2-인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5는 할로겐인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, F 및 OH로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 hetAr3, hetAr4, N-(1-3C 알킬)피리디논 및 hetAr5로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4C알킬)-, hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O- 및 hetCyc9(1-4C)알콕시로부터 선택된 것인 화합물.
- 제11항에 있어서, R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O- 및 hetCyc9(1-4C)알콕시로부터 선택된 것인 화합물.
- 제12항에 있어서, R5는 hetCyc7(1-4C)알콕시인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 (1-3C 알콕시)(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕실, 다이하이드록시(2-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](1-4C)알콕시, [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시 및 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 (1-4C알킬)OC(=O)- 및 (1-4C 알킬)C(=O)-로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하이드록시(1-4C)알킬, [(2-4C)하이드록시알킬)]아미노-(1-4C)알킬, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-4C)알킬 및 [다이(1-4C 알킬)아미노](1-4C)알킬로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 R'R"NC(=O)-로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5는 (1-6C)알킬티오인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5는 벤질옥시, [하이드록시(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시 및 [(2-4C알케닐옥시)(1-4C)알콕시](1-4C)알콕시로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 사이클로프로필 또는 (2-4C)알킬인 화합물.
- 제20항에 있어서, R2는 사이클로프로필인 화합물.
- 제20항에 있어서, R2는 (2-4C)알킬인 화합물.
- 제22항에 있어서, R2는 에틸인 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OMe, I 또는 Br인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 Cl인 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CN인 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 포유류에서 뼈-관련 질병, 암, 자가면역 장애, 염증성 질병, 심혈관계 질병 또는 통증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 치료 용도를 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 하기 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조 방법:
(a) 하기 화학식 II의 대응하는 화합물을 커플링 시약의 존재에서 하기 화학식 III의 대응하는 화합물과 커플링시키는 단계
(화학식 II)
(상기 식에서, Z1은 -COOH 또는 그것의 반응 유도체이다)
(화학식 III)
; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계
(화학식 IV)
(화학식 III)
; 또는
(c) R5가 hetCyc7(1-4C)알콕시, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알콕시, 다이플루오로아미노(1-4C)알콕시, 또는 [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알콕시인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 V의 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 화학식 R5a-O-를 가지는 화합물 (여기서, R5a는 각각 hetCyc7(1-4C)알킬-OH, hetCyc8-OH, hetCyc9(1-4C)알킬-OH, P1O-(1-4C)알킬-OH, 다이플루오로아미노(1-4C)알킬-OH 또는 [(1-4C 알콕시)카보닐아미드]다이플루오로(1-4C)알킬-OH이고, P1은 히드록실 보호기이다)과 반응시키는 단계
(화학식 V)
(상기 식에서, X1은 F 또는 Cl이다); 또는
(d) R5가 hetCyc4이고, hetCyc4가 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 V-a의 대응하는 화합물을 화학식 hetCyc4-H를 가지는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 V-a)
; 또는
(e) R5가 hetAr3이고, hetAr3이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 V-a의 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 화학식 hetAr3-H를 가지는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 V-a)
; 또는
(f) R5가 hetAr3, hetAr4, 및 N-(1-3C 알킬)피리디논으로부터 선택된 탄소 연결 치환체인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 V-b의 대응하는 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재에서 하기 화학식 VI를 가지는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 V-b)
(화학식 VI)
(상기 식에서, 고리 E는 각각 hetAr3-, hetAr4-, 및 N-(1-3C 알킬)피리디논일로부터 선택된 탄소-연결 라디칼이다); 또는
(g) R5가 hetAr3- 또는 hetAr5-이며, hetAr3 및 hetAr5이 탄소 라디칼인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 V-b의 대응하는 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기은 존재에서 및 선택적으로 리간드의 존재에서 각각 화학식 hetAr3-H 또는 hetAr5-H을 가지는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 V-b)
; 또는
(h) R5가 hetCyc5C(=O)-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VII를 가지는 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 화학식 hetCyc5-H를 가지는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 VII)
; 또는
(i) 화학식 R5가 하기 구조를 가지는 화학식 I의 화합물의 경우
,
하기 화학식 VIII을 가지는 대응하는 화합물을 환원제의 존재에서 포름알데하이드와 반응시키는 단계
(화학식 VIII)
(R5b는 각각이다); 또는
(j) R5가 R'R"NC(=O)-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IX의 대응하는 화합물을 커플링 시약의 존재에서 화학식 R'R"NH을 가지는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 IX)
; 또는
(k) R5가 하기 화학식을 가지는 옥사다이아졸 치환체인 화학식 I의 화합물의 경우
(Rg는 H 또는 Me이다),
하기 화학식 X를 가지는 대응하는 화합물을 각각 트라이메톡시메탄 또는 트라이에톡시에탄의 존재에서 고리화하는 단계
(화학식 X)
; 또는
(l) R5가 1,3,4-티아다이아졸-2-일인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XI을 가지는 대응하는 화합물을 P2S5의 존재에서 고리화하는 단계
(화학식 XI)
; 또는
(m) R5가 hetCyc6(1-2C알킬)- (여기서, hetCyc6는 질소 라디칼이다), [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]아미노(1-2C)알킬, 또는 [하이드록시(2-4C)알킬)]아미노-(1-2C)알킬인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XII의 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 각각 hetCyc6-H, [(1-4C 알콕시)(1-4C 알킬)]NH2 또는 [하이드록시(2-4C)알킬)]NH2과 반응시키는 단계
(화학식 XII)
(상기 식에서, n은 0 또는 1이며, Z는 H 또는 Me이다); 또는
(n) R1이 hetAr1CH2-이고, hetAr1이 hetCyc1로 치환되며, hetCyc1이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XIII을 가지는 화합물을 환원제의 존재에서 화학식 hetCyc1-H을 가지는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 XIII)
; 또는
(o) R2가 에틸인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XIV를 가지는 대응하는 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재에서 화학식 (CH2=CH)BF3K를 가지는 화합물과 커플링시킨 후, 3-비닐-1H-인다졸 중간체를 환원시키는 단계
(화학식 XIV)
; 또는
(p) R1이 hetAr2CH2-이고, hetAr2가 hetCyc3(1-2C알킬)- 또는 (1-6C)알킬-로부터 선택된 치환체로 치환된 고리 N 원자를 가지는 피라졸릴 고리인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XV를 가지는 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 각각 화학식 hetCyc3(1-2C알킬)-X2 또는 (1-6C)알킬-X2 (여기서, X2는 이탈기 또는 이탈원자이다)를 가지는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 XV)
; 또는
(q) R1이 hetAr1CH2이고, hetAr1이 아미노(2-4C)알콕시, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)알콕시, 다이하이드록시(3-4C)알콕시, hetCyc2O- 또는 hetCyc2a(1-2C)알콕시로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVI를 가지는 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 각각 화학식 아미노(2-4C)-X3, [다이(1-3C 알킬)아미노](2-4C)-X3, 다이하이드록시(3-4C)-X3, hetCyc2-X3, 또는 hetCyc2a(1-2C)-X3을 가지는 대응하는 화합물 (여기서, X3은 이탈 원자 또는 이탈기이다)과 반응시키는 단계
(화학식 XVI)
; 또는
(r) R1이 hetAr1CH2-이고, hetAr1이 -CH2NMe2 또는 에틸로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVI-a를 가지는 대응하는 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재에서 각각 화학식 ME2NCH2BF3K 또는(CH2=CH)BF3K를 가지는 화합물과 커플링시킨 후 ((CH2=CH)BF3K와 커플링시킬 때 염기), 하기 화합물 XVI-a가 (CH2=CH)BF3K와 커플링된 경우에 비닐 기를 환원시키는 단계
(화학식 XVI-a)
(상기 식에서, L1은 이탈기 또는 이탈원자이다); 또는
(s) R1이 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 N-(1-3C 알킬)피리디논일-CH2-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVI를 가지는 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 (1-6C 알킬)-L2 (여기서, L2는 이탈기 또는 이탈 원자이다)와 커플링시키는 단계
(화학식 XVI)
; 또는
(t) R1이 hetAr1CH2-이고, hetAr1이 hetCyc2a(1-2C)알콕시로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVI를 가지는 대응하는 화합물을 커플링 시약의 존재에서 화학식 hetCyc2a(1-2C)OH를 가지는 화합물과 커플링시키는 단계
(화학식 XVI)
; 또는
(u) R1이 hetAr1CH2-이고, hetAr1이 hetCyc1-로 치환된 피리딜이며, hetCyc1-이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVI-a를 가지는 대응하는 화합물을 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기의 존재에서 화학식 hetCyc1-H를 가지는 대응하는 화합물과 커플링시키는 단계
(화학식 XVI-a)
(상기 식에서, L1은 이탈기 또는 이탈 원자이다); 또는
(v) R1이 hetAr1CH2-이고, hetAr1이 다이메틸아미노(2-4C)알콕시로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVI-b을 가지는 화합물을 염기의 존재에서 포름알데하이드와 반응시키는 단계
(화학식 XVI-b)
(상기 식에서, m은 1, 2 또는 3이다); 또는
(w) R1이 hetAr1CH2-이고, hetAr1이 hetCyc2a(1-2C)알콕시로 치환된 피리딜이고, hetCyc2a가 N-메틸 치환된 고리 N 원자를 가지는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVI-c를 가지는 대응하는 화합물을 환원제의 존재에서 포름알데하이드와 반응시키는 단계
(화학식 XVI-c)
(상기 식에서, n은 1 또는 2이고, Y는 고리 NH 기를 가지는 hetCyc2이다); 또는
(x) R5가 hetCyc6CH2-이며, hetCyc6이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVII를 가지는 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 화학식 hetCyc6-H을 가지는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 XVII)
(상기 식에서, L2는 이탈기이다); 또는
(y) R5가 hetCyc7(1-4C)알콕시이고, hetCyc7이 N-메틸피페라진-1-옥사이드인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVIII의 대응하는 화합물을 산화제와 반응시키는 단계
(화학식 XVIII)
(상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); 또는
(z) R5가 hetCyc6(1-4C알킬)-이며, hetCyc6이 질소 라디칼인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XIX를 가지는 대응하는 화합물을 활성화제의 존재에서 화학식 hetCyc6H을 가지는 대응하는 화합물과 반응시키는 단계
(화학식 XIX)
(상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, L3은 이탈기이다); 또는
(aa) R5가 (1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬티오-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 V를 가지는 대응하는 화합물을 염기의 존재에서 화학식(1-4C 알킬)C(=O)NH(2-4C)알킬-SH를 가지는 화합물과 커플링시키는 단계
(화학식 V)
(상기 식에서, X1은 F 또는 Cl이다); 또는
(bb) R5가 CH3C(=O)-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 V-b를 가지는 대응하는 화합물을 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재에서 화학식을 가지는 화합물과 커플링시킨 후, 산으로 처리하는 단계
(화학식 V-b)
; 또는
(cc) R5가 HO(CH2CH2)-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XX를 가지는 대응하는 화합물을 환원제로 처리하는 단계
(화학식 XX)
; 및
필요하다면 임의의 보호기를 제거하고, 필요하다면 그것의 염을 형성하는 단계.
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