KR20120098204A - 페하 응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란／메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 종양조직 또는 암세포의 약산성 환경에 특이적으로 반응하여 약물방출 조절이 이루어져 부작용이 적고 약물방출조절 능력이 보다 향상된 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란/메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체에 관한 것으로, 덱스트란의 말단을 환원말단으로 변환시켜 amine기를 도입하고, 아민기에 PEG를 블락공중합하여 덱스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexPEG)를 형성한 후, 아세틸-히스티딘(N-acetyl-L-histidine (HS))을 첨가하여 히스티딘이 공유결합 되어 50 내지 100nm 크기의 나노입자로 이루어지도록 하고, 치료용 약물인 파클리탁셀이 담지되어 100 내지 300nm 크기의 나노입자로 이루어져 약물방출형 고분자담지체로 이용되도록 한다.
본 발명은 인체내에서 생체적합성을 가지고 보다 치료 효율이 높은 약물담지체 고분자로 사용가능하고, 치료용 약물이 담지되어 나노입자형태로 제작되므로 필름 또는 나노섬유형태로 제작하여 치료용 스텐트에 막 형성, 나노섬유상조직 코팅 또는 나노섬유웹(부직포형태)을부착하도록 하여 페하(pH)응답성 약물방출 조절형 치료용 스텐트를 제공할 수 있는 다른 효과도 있다.

Description

페하 응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란／메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체{pH-responsive polymers of histidine-conjugated poly(ethylene glycol)/dextran block copolymer}
본 발명은 항암 치료 등을 위한 약물 담지가 가능한 생분해성 고분자에 관한 것으로, 보다 상세하게는 종양조직 또는 암세포의 약산성 환경에 특이적으로 반응하여 약물방출 조절이 이루어져 부작용이 적고 약물방출조절 능력이 보다 향상된 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란/메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체에 관한 것이다.
생명 연장에 대한 욕구, 환경에 대한 관심 증가, 합성 플라스틱의 공해문제, 인공장기 및 의용재료의 수요 증가로 인해 생분해성 고분자에 관한 관심이 날로 증가하고 있다. 이러한 생분해성 고분자는 항암제 등과 같은 약물을 담지하여 생체내에서 종양조직 또는 암세포에만 약물이 방출되도록 하는 약물방출형 치료용 고분자담지체로 널리 사용되고 있다. 따라서 생체적합하고 생분해성이 가능한 고분자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며 이런 생분해성 고분자는 천연고분자와 합성고분자로 나누어진다.
생분해성 천연고분자는 키토산, 히아루론산, 플루란, 덱스트란 등이 있으나 이들은 자체 물성이 매우 약하여 단독으로는 사용이 곤란하다는 단점이 있다.
생분해성을 지닌 대표적인 합성고분자는 미국 FDA의 승인을 받은 poly(lactide) (PLA), poly(glycolide) (PGA)와 이들의 공중합체인 poly(lactide-co-glycolide) (PLGA)등이 있다. 천연고분자에 비해 합성고분자는 개선된 물성을 지니고 있으나 PLA, PLGA는 생분해가 가능하나 분해 시 과량의 lactic acid가 생성되어 조직의 괴사가 발생할 수 있다는 단점이 있어 새로운 다양한 물성을 지닌 생분해성 고분자의 개발이 시급하다.
한편, 일반적으로 정상조직과 혈액은 대부분 pH 7.4 이상으로 약알칼리성을 띠는 반면 종양 조직 및 암세포는 pH 6.0 ~ 7.0 사이의 약산성 도는 강산성조건인 것으로 알려져 있다. 이러한 산성조건에서만 선택적으로 항암제를 방출한다면 종양에 선택적으로 약물을 전달할 수 있는 궁극적인 유도미사일형 항암제가 만들어 질 수 있으리라 기대된다. 따라서 이러한 항암제 약물이 산성 조건에서만 방출될 수 있도록 하기 위한 하나의 방법은 약물이 담지된 고분자담지체가 산성 조건에서 특이적으로 생분해 되어 항암제 약물이 방출됨으로써 소기의 치료목적을 달성할 수 있게 된다.
수많은 펩타이드 중 히스티딘(histidine)은 산성에서 잘 녹는 성질을 가지고 있으므로 본연구에서는 데스트란(dextran)과 poly(ethylene glycol) (PEG)의 블록공중합체 (DexPEG)에 히스티딘을 도입한 다음 파클리탁셀(paclitaxel)을 담지하여 암세포의 pH에 선택적으로 약물을 전달할 수 있는 pH응답성 나노항암제를 제조하고자 한다.
따라서 본 발명은 상기 요구에 부응하기 위하여 고안된 것으로서, 본 발명의 목적은 약산성 조건에서 생분해능이 보다 우수한 고분자담지체를 개발하고, 이에 치료용 약물을 담지함으로써 선택적 조건에서 약물전달이 이루어지도록 하여 인체 조직내에서 보다 활용도가 높은 고분자 페하(pH)응답성 고분자 담지체를 제공하는데 있다.
또한 본 발명은 페하(pH)응답성 고분자담지체에 치료용 약물을 담지하여 나노입자 크기로 형성하여 페하(pH)응답성 나노항암제를 제공하는 다른 목적이 있다.
이와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 양태에 따르면, 덱스트란의 말단을 환원말단으로 변환시켜 amine기를 도입하고, 아민기에 PEG를 블락공중합하여 덱스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexPEG)를 형성한 후, 아세틸-히스티딘(N-acetyl-L-histidine (HS))을 첨가하여 히스티딘이 공유결합 되도록 하여 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란/메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체를 제공하는데 그 기술적 특징이 있다.
그리고, 바람직 하기로는 상기 히스티딘-덱스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexHSPEG)는, 50 내지 100nm 크기의 나노입자로 이루어지도록 하고, 파클리탁셀이 담지되고, 100 내지 300nm 크기의 나노입자로 이루어져 약물방출형 고분자담지체로 이용되도록 한다.
상기 약물방출형 고분자담지체는, 필름형상으로 이루어지거나, 방사용액으로 제조하여 방사노즐을 통해 방사시켜 제조되는 나노섬유, 또는 나노입자로 이루어지도록 한다.
본 발명에 있어서는 종양조직 및 암세포에 특이적으로 반응하는 페하(pH)응답성 약물방출형 고분자담지체를 제공함으로써 인체내에서 생체적합성을 가지고 보다 치료 효율이 높은 약물담지체 고분자로 사용가능한 효과가 있다.
또한, 치료용 약물이 담지되어 나노입자형태로 제작되므로 필름 또는 나노섬유형태로 제작하여 치료용 스텐트에 막 형성, 나노섬유상조직 코팅 또는 나노섬유웹(부직포형태)을부착하도록 하여 페하(pH)응답성 약물방출 조절형 치료용 스텐트를 제공할 수 있는 다른 효과도 있다.
도 1은 본 발명의 일시시예에 의한 DexPEG 블록공중합체의 합성방법 을 나타낸 도.
도 2는 본 발명의 일실시예에 의한 DexPEG 블록공중합체의 Dextran-b-mPEG, mPEG-NHS, dextran-amine 의 수소 핵자기 공명 스펙트럼을 보인 도.
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 히스티딘이 공유결합된 DexPEG 블록공중합체 (DexHS-PEG)의 합성과정 (a)과 수소 핵자기공명 스펙트럼(b)을 보인도.
도 4는 본 발명에 의한 DexHS-PEG로 만든 pH-sensitive 나노입자의 투과 전자 현미경 사진을 나타낸 도.
도 5는 본 발명에 의한 도 5. pH에 따른 pH-sensitive 나노입자의 투과도 (transmittance)의 변화를 나타낸 도.
도 6은 본 발명에 의한 pH에 따른 pH-sensitive 나노입자의 입자의 크기 변화를 나타낸 도.
도 7은 본 발명에 의한 pH에 따른 나노입자의 약물 방출 속도 변화 (DexHSPEG-15, drug contents: 8.9 % (w/w))를 나타낸 도.
도 8은 본 발명에 의한 pH에 따른 세포 생존율의 변화. (a) pH 7.4; (b) pH 6.8을 나타낸 도.
기본적으로 본 발명은 생분해성 고분자가 약산성 조건인 페하(pH) 6.0 ~7.0사이에서 생분해가 잘일어나도록 하며, 생분해에 따른 조직의 괴사 등 부작용이 최소화되어야 하는 고분자담지체를 개발하는 것이다. 이러한 고분자담지체 개발을 위해 본 발명자들이 연구노력 끝에 첫째, 수많은 펩타이드 중 히스티딘(histidine)은 산성에서 잘 녹는 성질을 가지고 있으므로 고분자담지체에 히스티딘(histine)을 도입함으로써 약산성 조건에 적합하도록 하는데 주안점을 두었다. 둘째 생분해시 무익한 락티드산(lactic acid)이 생성되어 독성을 약하여 조직의 괴사를 일으키는 부작용을 최소화하기 위하여 다양한 생분해성 고분자를 실험하였으며, 히스티딘(histine)과의 용이 결합성, 획득수율 등을 고려하여 덱스트란과 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol,PEG)의 블락공중합체(이하 DexPEG라 약칭한다)가 가장 적합함을 알 수 있었다.
또한, 이러한 히스티딘이 결합된 블락공중합체(DexPEG)를 고분자담지체로 하고, 치료용 약물은 파클리탁셀을 담지하여 나노입자로 형성하여 다양한 응용범위로 사용가능함을 알 수 있었다. 이하에서 실시예를 통하여 자세히 설명하기로 한다.
실시예
1. 덱스트란/폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexPEG)의 합성
도 1은 덱스트란의 말단을 환원말단으로 변환시켜 amine기를 도입하고 아민기에 PEG를 공중합하는 과정을 나타낸 도이다. 도시된 바와 같이 덱스트란과 PEG의 블록 공중합체를 합성하였으며 수율은 약 80% 이상이었고, 반응하지 않은 덱스트란 또는 PEG는 투석막을 통하여 증류수에 투석하여 제거하였다. 이 과정을 좀 더 상세히 설명하면, 덱스트란 (M.W. = 6,000 g/mol)을 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide(DMSO))에 녹인 후 NaCNBH3를 첨가하여 약 24시간동안 교반한다. 그후 헥사메틸렌 디아민(hexamethylene diamine (HMDA))를 첨가하여 다시 24시간동안 교반한다. 투석막(molecular-weight cut-off: 2,000 g/mol)을 이용하여 증류수에 투석을 한다음 동결건조하여 말단에 아민기로 치환된 덱스트란을 얻었다.상기의 물질에 메톡시 폴리에틸렌글리콜-하이드록시숙신이미드(Methoxy poly(ethylene glycol)-N-hydroxysuccinimide) (MPEG-NHS, SunBio. Co. Korea, M.W. =5,000 g/mol)과 함께 DMSO에 녹이고 2일동안 교반한 다음, 투석막(molecular-weight cut-off: 8,000 g/mol)을 이용하여 증류수에 투석하고 동결건조하여 덱스트란과 PEG의 블록공중합체(DexPEG)를 합성하였다.
상기의 과정을 통하여 덱스트란-PEG 블락공중합체(DexPEG)가 제대로 합성되었는지 여부를 알아보았다. 도 2는 도1에서 합성한 데스트란-PEG 블락공중합체(DexPEG)의 핵자기 공명 스펙트럼이다. 도시된 보는 바와 같이, 덱스트란과 PEG는 각각 3.0~4.0 ppm, 4.5~5.0 ppm과 3.7 ppm에서 각각 특성 피크를 가지고 있으며, 블록공중합체(DexPEG)는 덱스트란과 PEG 모두의 피크를 모두 가지고 있는 것을 볼 수 있으며, 덱스트란 PEG 블록 공중합체 (DexPEG)가 잘 합성되었음을 알 수 있다.
2. 히스티딘이 공유결합된 DexPEG 블록공중합체의 합성
도3은 DexPEG블록 공중합체에 히스티딘 (N-acetyl-L-histidine)을 공유결합시킨 과정과 히스티딘이 공유결합된 DexPEG 블록공중체 (이하 DexHSPEG로 약칭한다)의 수소 핵자기공명 스펙트럼(1H nuclear magnetic resonance)로 분석하였다 (500 MHz Superconducting FT-NMR Spectrometer, Unity-Inova 500). 도시된 바와 같이 DexPEG의 특성 피크외에도 히스티딘의 특성 피크가 7.7, 8.7 ppm에서 나온 것으로 보아 히스티딘이 잘 합성되었다는 것을 알 수 있었다. 이의 과정을 설명하면, 아세틸-히스티딘(N-acetyl-L-histidine (HS)), 디사이클로헥실카르보디이미드(N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC)), 디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine (DMAP))을 DMSO에 녹인 뒤 1에서 합성된 DexPEG 블록공중합체를 첨가한다. 약 2일동안 교반한 뒤 투석막(molecular-weight cut-off: 8,000 g/mol)을 이용하여 증류수에 투석하여 동결건조하여 히스티딘이 공유결합된 DexPEG 블록공중합체(DexHSPEG)를 합성하였다.
Figure pat00001
a. 100개의 glucose unit당 히스티딘의 개수.
b. Weight-average.
상기 표1은(히스티딘이 공유결합된 dextran/methoxy pol(ethylene glycol) 블록공중합체) 이상의 결과를 정리한 것으로, 글루코스 100개당 히스티딘이 약 10.7개에서 47.9개까지 공유결합된 DexHSPEG 블록공중합체를 합성하였으며 히스티딘의 공유결합된 수는 1개에서 100개까지 결합시킬 수 있으나 가장 적합한 것은 약 약 10개에서 50개까지가 가장 적당한 것으로 판단되었다. 입자의 크기는 대략 80~100 nm 사이였으며 파이린 (pyrene) 형광분광광도계로 임계회합농도 (CAC)를 측정한 결과 약 1~10 microgram/ml이였다.
3. 나노입자의 제조
도 4는 상기에서 합성한 DexHSPEG 블록공중합체를 가지고 나노입자를 제조한 투과 전자현미경 사진이다. 도시된 바와 같이 약 50~100 nm사이의 크기를 가지는 나노입자가 형성됨을 알 수 있었으며 그형상은 둥근모양으로 가장 적합함 형상을 가짐을 알 수 있었다. 나노입자 제조과정을 간략히 설명하면 DexHSPEG 공중합체를 DMSO에 녹인 후 pH 8.5의 버퍼용액에 떨어뜨려 나노입자를 제조하였다. 투석막(molecular-weight cut-off: 8,000 g/mol)을 이용하여 증류수에 투석하여 나노입자 용액을 얻었다. 이러한 나노입자 제조과정은 당업계에서 널리 알려진 공지기술이므로 이하 자세한 설명은 생략하기로 한다. 다만, 본 발명에서는 히스티딘이 결합된 데스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexHSPEG)가 새로운 고분자담지체로 개발되었고, 이러한 고분자담지체 역시 나노입자화 될 수 있는데 그 특징이 있는 것이다.
4. 파클리탁셀이 담지된 나노입자의 제조
DexHSPEG 공중합체와 파클리탁셀을 DMSO에 녹인 후 pH 8.5의 버퍼용액에 떨어뜨려 나노입자를 제조하였다. 투석막(molecular-weight cut-off: 8,000 g/mol)을 이용하여 증류수에 투석하여 나노입자 용액을 얻었다. 표2(파클리탁셀이 담지된 나노입자의 제조)는 DexHSPEG 블록공중합체로 만든 나노입자에 파클리탁셀을 담지한 결과이며 약물 담지량은 약 6~15% 사이였으며 약물의 담지량은 3~30 %까지 담지할 수 있으나 최적의 조건은 약 5~15 사이인 것으로 사료된다. 입자의 크기는 약물을 담지함에 따라 120 nm에서 280 nm까지 증가하는 것으로 나타났다.
Figure pat00002
상기 3, 4에서 나타난 나노파티클의 모양 (형태)은 주사 전자 현미경을 사용하여 분석하였다 (TEM, JEOL JEM-2000 FX Ⅱ, Japan). 나노파티클 용매 한 방울을 copper grid위가 코팅된 탄소 필름에 올려놓는다. Phosphotungstic acid (0.05 % (w/w))를 음성 염색에 사용하였다. 나노파티클의 관찰은 80 kV에서 측정하였다.
나노파티클의 크기는 dynamic laser scattering (DLS-7000, Otsuka Electonics Co. Japan)로 측정되었다. 입자 크기(concentration: 1 mg/ml)를 결정하기 위해서 샘플용액은 투석방법을 통해 준비하였다.
5. DexHSPEG 블록공중합체 나노입자의 투과도
DexHSPEG 나노입자는 페하(pH) 응답성을 가지도록 히스티딘이 결합되어 있다, 따라서 산성에서는 히스티딘이 산성에서 잘 녹는 성질 때문에 히스티딘을 나노입자에 블록공중합체에 도입했을 때 중성에서는 나노입자형태를 유지하지만 산성에서는 녹아서 나노입자를 더 이상 형성하지 않을 것으로 사료되며 이에 따른 투과도 변화를 측정하였다. 도 5는 DexHSPEG 블록공중합체로 나노입자를 제조하여 UV spectrophotometer를 이용하여 투과도를 측정한 결과이다. 도시된 바와같이 용액의 pH가 산성으로 감에 따라서 나노입자 수용액의 투과도가 증가함을 알 수 있었으며 히스티딘의 개수가 적은 블록공중합체일수록 투과도가 높은 것을 알 수 있었다. 따라서 도5의 그래프에서 알 수 있는 결과는 히스티딘이 결합되어 있는 DexHSPEG 블록공중합체가 pH응답성 나노입자인 것을 알 수 있었다.
6. pH에 따른 DexHSPEG 블록공중합체 나노입자의 크기변화
도 6은 나노입자 수용액의 pH에 따른 나노입자의 입자크기를 측정한 결과 를 나타낸 그래프이다. 도시된 바와 같이 중성영역에서는 원래의 입자크기를 유지함을 알 수 있었으며 pH가 산성이 됨에 따라 입자의 크기가 커짐을 알 수 있었다. 이 결과로서 히스티딘이 공유결합된 덱스트란-히스티딘 부분이 용해도가 증가하여 팽윤된 되었음을 알 수 있었으며 그에 따라 입자의 크기가 증가되었음을 알 수 있었으며, 그리고, 도6의 그림에 나타난 화살표는 더 이상 입자가 형성되지 않아 입도크기 분석이 불가능한 지점을 나타내며, 히스티딘의 결합정도에 따라 입자크기의 변화를 알 수 있다. 이러한 나노입자의 임계회합농도 (critical association concentration, CAC)는 pyrene을 이용하여 형광분광광도계로 측정하였으며 emission wavelength 390 nm, exciatation wavelength 300~360 nm, Excitation과 emission bandwidth는 각각 1.5 nm, 1.5 nm였다.
7. pH에 따른 파클리탁셀의 방출속도
파클리탁셀의 방출 속도와 담지함량은 High performance lliquid chromatography (HPLC)를 이용하여 228 nm에서 측정하였으며,도 7은 pH에 따른 파클리탁셀의 방출속도를 나타낸 것이다. 도시된 바와 같이 알칼리성 pH에서는 약물의 방출속도가 느렸으며 약 6일동안 50 %이하의 약물만이 방출되었으나 산성 pH에서는 약물의 방출 속도가 빨라서 90% 이상의 약물이 5일이내에 방출되었다. 이 결과에서 보는 바와 같이 DexHSPEG 나노입자가 pH에 따라 약물의 방출속도도 조절 할 수 있음을 알 수 있다.
8. 세포배양 및 세포독성실험
세포배양은 ATCC에서 구입한 담도암 세포주인 HuCC-T1세포를 사용하여 세포 실험을 진행하였다. 세포는 RPMI1640배지를 이용하여 CO2 배양기에서 37oC에서 배양하였다.
세포독성실험은 HuCC-T1 세포를 96웰에 각 웰당 10,000 개의 세포를 깔고 하루밤 동안 배양한 뒤, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀이 담지된 나노입자를 처리하고 48시간 동안 배양한 후 MTT분석방법으로 세포의 생존율을 구하였다. 도 8은 pH에 따른 DexHSPEG 나노입자의 암세포에 대한 항암성능 비교이다. 도시된 바와 같이 DexHSPEG 나노입자가 약알칼리성 pH인 pH 7.4에서는 파클리탁셀에 비하여 세포독성이 훨씬 작음을 알 수 있었으나 pH 6.8에서는 파클리탁셀과 동일한 세포독성을 보인 것으로 보아 혈액 또는 정상 조직의 pH인 7.4에서는 독성이 없다가 암세포주변의 산성 조건에서는 높은 세포 독성을 보인 것으로 보아 DexHSPEG 나노입자가 암세포 및 종양조직만을 선택으로 공격할 수 있는 이상적인 나노항암제인 것을 알 수 있었다.
9. 약물이 담지된 고분자담지체의 활용
상기와 같이 히스티딘이 결합되어 pH 응답성을 가지는 고분자담지체에 파클리탁셀이 담지된 상태에서 50 내지 300nm의 크기를 가지므로 충분한 나노입자의 크기를 가지므로 이러한 나노입자 자체를 항암치료제로 사용 가능할 것이다.
또한 이러한 나노입자를 이용하여 약물방출 조절형 치료용 스텐트 제작도 가능하다. 이러한 스텐트 제작과정을 간략히 설명하기로 한다.
먼저, 본 발명에 의래 제조된 파클리탁셀이 담지된 블락공중합체(DexHSPEG)를 전기방사가 가능한 농도로 물(H2O), 에탄올, DMAc(dimethyl acetamide), DMF(N,N-dimethylformamide), NMP(N-methyl-2-pyrrolidinone), DMSO(dimethyl sulfoxide) 등과 같은 적당한 용매에 용해하여 방사용액을 제조한다. 이때 방사용액은 이렇게 제조된 방사용액은 나노섬유의 제조시에는 섬유상 구조를 형성하기 위해 방사용액(고분자와 약물이 담지된 혼합용액)의 농도를 3~60중량%로 제조하여 섬유의 모폴러지(morphology)를 제어하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 제조된 방사용액을 이용하여 스텐트상에 직접 방사하여 스텐트의 표면에 나노섬유가 코팅되도록 하는것이 가능할 것이다.
또는, 별도의 집전판을 구비하여 나노섬유 웹(부직포 형태)을 먼저 제조하고, 상기 나노섬유 웹을 금속튜브상 스텐트에 접착시는 공정 예를 들면, 생분해성 글루나 물리적인 방법등을 이용하여 스텐트상에 나노섬유가 부착되도록 하여 제조할 수 있다.
상기와 달리 나노입자를 이용하여 필름형태의 막으로 제조할 수도 있을 것이다. 이러한 필름형태의 막을 제조하여 스텐트의 외면에 접착시킴으로써 약물방출조절형 치료용 스텐트의 제작도 가능할 것이다.
10. 정리
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 히스티딘에 의해 pH응답성을 가지므로 약물이 담지된 고분자담지체는 암세포 및 종양조직의 특정부위에서만 작용이 가능하며, 세포독성이 순수 약물과 거의 동일하므로 순수 약물과 마찬가지로 사용가능함은 물론, 약물 그 자체보다도 인체내에서 보다 향상된 성능을 발휘함을 알 수 있다. 따라서 나노입자 형태로 약물이 담지된 고분자담지체는 그 자체를 치료용 약물로 사용하거나 또는 필름형상이나 나노섬유 형태로 제작하여 스텐트에 결합시켜 사용하는 등 다양한 형태의 pH응답성 치료용 스텐트를 제작할 수 있게 된다.
그리고, " 본 연구는 보건복지부 보건의료연구개발사업의 지원에 의하여 이루어진 것임을 밝힙니다. (과제 고유번호 : A091047) "

Claims (6)

  1. 덱스트란과 폴리에틸렌글리골(polyethylene glycol, PEG)를 블락공중합시켜 제조된 덱스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexPEG)에 히스티딘을 공유결합시켜 제조되는 히스티딘-덱스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexHSPEG)를 특징으로 하는 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란/메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 히스티딘-덱스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexHSPEG)는,
    덱스트란의 말단을 환원말단으로 변환시켜 amine기를 도입하고, 아민기에 PEG를 블락공중합하여 덱스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexPEG)를 형성한 후, 아세틸-히스티딘(N-acetyl-L-histidine (HS))을 첨가하여 히스티딘이 공유결합 되도록 하는 것을 특징으로 하는 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란/메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 히스티딘-덱스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexHSPEG)는,
    50 내지 100nm 크기의 나노입자로 이루어짐을 특징으로 하는 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란/메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 히스티딘-덱스트란-폴리에틸렌글리콜 블락공중합체(DexHSPEG)는,
    치료용 약물인 파클리탁셀이 담지되고, 100 내지 300nm 크기의 나노입자로 이루어져 약물방출형 고분자담지체로 이용되는 것을 특징으로 하는 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란/메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 약물방출형 고분자담지체는,
    필름형상으로 이루어짐을 특징으로 하는 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 것을 특징으로 하는 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란/메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 고분자담지체는,
    방사용액으로 제조하여 방사노즐을 통해 방사시켜 제조되는 나노섬유, 또는 나노입자로 이루어지는 것을 특징으로 하는 페하(pH)응답성을 가지는 히스트딘이 공유결합된 덱스트란/메톡시폴리에틸렌글리콜 블록공중합체.
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