KR20120090038A - 증강된 생체이용효율을 갖는 ｓ-아데노실메티오닌 제제 - Google Patents

증강된 생체이용효율을 갖는 ｓ-아데노실메티오닌 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20120090038A
KR20120090038A KR1020127005274A KR20127005274A KR20120090038A KR 20120090038 A KR20120090038 A KR 20120090038A KR 1020127005274 A KR1020127005274 A KR 1020127005274A KR 20127005274 A KR20127005274 A KR 20127005274A KR 20120090038 A KR20120090038 A KR 20120090038A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
same
disorders
closed
composition
diseases
Prior art date
Application number
KR1020127005274A
Other languages
English (en)
Inventor
아이 데이비드 맥도널드
낸시 해리슨
아니코 타칵스-콕스
아드머 푸락
알미라 블라젝-웰쉬
Original Assignee
엠에스아이 메틸레이션 사이언시즈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엠에스아이 메틸레이션 사이언시즈 인코포레이티드 filed Critical 엠에스아이 메틸레이션 사이언시즈 인코포레이티드
Publication of KR20120090038A publication Critical patent/KR20120090038A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 S-아데노실메티오닌 (SAMe)의 흡수를 증강시키는 조성물 및 방법, 그리고 증강된 흡수 및 향상된 생체이용효율을 갖는 비주사형 SAMe 제제를 이용하여 다양한 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관계한다. 증강된 생체이용효율 제제는 다양한 질환 또는 장애, 예를 들면, 범불안장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 우울 장애 (가령, 주요 임상 우울증) 및 기분저하증을 비롯한 정신 또는 정신과적 질환, 그리고 간 질환, 암, 자가면역 질환, 염증 질환, 관절 질환, 위장 질환 및 심혈관 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.

Description

증강된 생체이용효율을 갖는 Ｓ-아데노실메티오닌 제제{S-ADENOSYLMETHIONINE FORMULATIONS WITH ENHANCED BIOAVAILABILITY}
관련된 출원에 대한 상호 참조 및 우선권 주장
본 출원은 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2009년 7월 29일 제출된 United States Provisional patent application serial number 61/229,194에 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 S-아데노실-L-메티오닌 ("SAM-e" 또는 "SAMe")의 향상된 생체이용효율을 위한 조성물과 방법에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 위장관 (gastrointestinal tract) 내에서 외인성 SAMe의 흡수를 조절하고, 그리고 경구 투여 또는 유사 방법을 통하여, 충분한 생리학적 효과(physiological effect)가 기대될 수 있는 SAMe 혈장 농도 (plasma concentration)를 제공하는 제제에 관계한다. 본 발명은 SAMe의 향상된 위장 흡수를 가능하게 하는 제제를 투여함으로서 개체에서 질환 또는 장애를 치료하고 및/또는 개체의 영양 상태 (nutritional status)를 향상시키는 방법에 관계하고, 여기서 증가된 위장 흡수는 하나 이상의 흡수 증강 기술을 이용하여 달성된다.
S-아데노실-L-메티오닌 ("SAM-e" 또는 "SAMe")은 신체 전역에서 조직 내에 존재하는 자연 발생 화합물이다. 분자 수준에서, SAMe는 트랜스메틸화 (transmethylation), 트랜스황화 (transsulfuration) 및 아미노프로필화 (aminopropylation)를 비롯한 다양한 대사 경로 (metabolic pathways)에 관여한다 (가령, 푸트레신 (putrescine)으로부터 폴리아민, 예를 들면, 스페르미딘 (spermidine) 및 스페르민 (spermine)의 생산에서).
Figure pct00001
S-아데노실-L-메티오닌 (SAMe)
체내에서, SAMe는 아미노산, 메티오닌, 그리고 삼인산염 뉴클레오티드, ATP로부터 합성된다. SAMe는 관절염, 간 질환 및 우울증을 비롯한 다양한 병의 치료를 위한 다수의 임상 시험에서 조사되었다.
SAMe 보충 (supplementation)은 제조, 선적 및 보관 동안 SAMe 이온의 불안정성 (instability)으로 인하여, 초기에 비현실적인 것으로 간주되었다. 결국, SAMe의 안정된 염 (가령, SAMe 토실레이트 디설페이트, SAMe의 부탄디설포네이트 염, SAMe의 디-파라-톨루엔 설포네이트 디설페이트 염, SAMe의 트리-파라-톨루엔 설폰산 염 등)이 개발되었다. 이들 염은 정제, 캡슐 및 펠릿이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 비주사형 투여 (non-parenteral administration)에 이용되는 공지된 표준 기술을 이용하여 조제될 수 있다. 이들과 같은 제제는 또한, 다양한 목적, 예를 들면, 향상된 미각과 용이한 삼키기, 그리고 감소된 위 자극을 달성할 수 있는 코팅을 포함할 수도 있다. SAMe의 안정된 염은 예로써, United States Patent Number 3,954,726 및 4,057,686에서 기술되고, 이들 모두 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다. 전통적인 SAMe API는 여러 상대 이온 (counter-ion)과 함께 이온을 포함하는 분자 존재 (molecular entity)로서 공급된다. 가령, SAMe 이온 + 토실레이트 및 2개의 설폰산 상대 이온은 상업적으로 구입가능한 아데노실메티오닌 디설페이트-p-톨루엔설포네이트 (즉, SAMe 토실레이트 디설페이트)를 구성한다. SAMe 투약 (dosing)을 지칭할 때, 당분야에서 수치 복용량 (numerical dose) (통상적으로, 밀리그램)은 투여되는 SAMe 이온의 양을 지칭하는 것으로 인정된다. 가령, SAMe 토실레이트 디설페이트를 이용한 "400 mg SAMe 정제"에 대한 지시는 1.0-1.1 그램의 최종 정제 중량 (final tablet weight)을 구성하는 400 mg의 SAMe 이온, 다른 370 mg의 상대 이온, 그리고 200-300 mg의 추가의 부형제를 포함할 것이다. 따라서 가령, 당분야에서 일반적으로 보고되는 SAMe의 1600 mg 경구 복용량은 전형적으로, 한꺼번에 섭취되는 이런 1.0-1.1 gram 정제 4개의 복용량일 것이다. 대안으로, SAMe 이온의 동일한 1600 mg 복용량은 또한, 복합 정제의 다른 조합, 예를 들면, 정해진 시간에 섭취되는 SAMe 이온의 16개 100 mg 또는 8개 200 mg 정제의 투여에 의해 달성될 수 있다. SAMe의 전통적인 경구 제형 (oral dosage form)은 가장 일반적으로, 대략 400 mg의 SAMe 이온으로 생산된다; 그 이상에서, 더욱 큰 제형은 심지어 400 mg의 SAMe 이온에서도 정제가 1.0-1.1 그램으로 매우 크다는 점을 고려하면, 삼키기가 어려워진다.
당분야에서 유력한 전통적인 지혜는 위 내에서 위액 (gastric juice)이 SAMe의 구조 및/또는 기능을 변화시켜 이의 흡수를 감소시키고, 따라서 위 내에서 임의의 SAMe 방출을 우회하는 pH 특이적 코팅이 경구 투여에 필요하다는 견해를 견지한다. 이들 "장용" 코팅은 당분야에 널리 알려져 있고 당업자에 의해 일과적으로 이용된다. 장용 코팅은 캡슐화된 작용제를 위의 극히 낮은 pH 환경으로부터 보호하는 장벽을 제공한다. 비록 'pH 민감성'이긴 하지만, 이들 코팅은 캡슐화된 작용제를 위로부터 단지 보호하도록 설계된다. 이들은 일반적으로, 대략 5.5 이상의 pH (위를 벗어난 직후에 주변 환경의 pH에 적합하도록 설계됨)에서 용해되기 시작하여 기초 제형이 방출될 수 있도록 한다. 장용 코팅된 SAMe의 안정성과 전달을 향상시키려는 다양한 시도가 보고되었다. Rao 등은 pH 5.5에서 용해되기 시작하는 장용 코팅된, 친유성 연성 젤라틴 캡슐의 용도를 기술한다 (U.S. Patent 6,759,395). 이들은 캡슐화된 약물을 보호하는 수단으로서 SAMe 염을 격리시키기 위하여 친유성 물질의 이용을 권장한다. 더 나아가, 이들은 위 내에서 임의의 SAMe 방출을 우회하기 위하여 표준 장용 코팅을 이용한다. 장용 코팅의 이용은 놀랍지 않다; SAMe가 위액에 의해 먼저 분해될 것이기 때문에 위에서 흡수될 수 없다는 선행 기술의 보고를 고려하면.
SAMe가 위 내에서 비활성화된다는 당분야에서 보고된 주장에 추가하여, 이러한 화합물의 흡수 기전 및 물질 대사를 둘러싼 폭넓게 인정되는 믿음이 존재한다. 과거의 임상 시험에 기초하여, SAMe는 고도로 용해성이고 고도로 침투성인 것으로 언급되긴 하지만 낮은 생체이용효율을 나타낸다. 방사선표지된 SAMe를 이용한 연구는 SAMe가 GI 관에서 쉽게 흡수된다고 지시하였다; 하지만, 혈장 분석은 낮은 생체이용효율을 증명하였다 (Stramentinoli, G., (1987,) The American Journal of Medicine 83(S 5A): 35-42). 이런 이유로, 이들 분야에서 평균적 기술자는 SAMe의 낮은 생체이용효율이 다른 인자, 예를 들면, 간 내에서 "초회 통과 대사 (first pass metabolism)"에 의해 유발된다고 가정하였다. 과거 20년에 걸쳐, 많은 그룹이 다양한 SAMe 제제의 약물동력학 (pharmacokinetics), 약물 제거 (drug elimination) 및 신장 배출 프로필 (renal excretion profiles)에 주목함으로써 SAMe 생체이용효율을 이해하려 시도하긴 하긴 했지만 흡수 기전에는 주목하지 않았다. 이들 분야에서 가장 숙련된 기술자들에 의해, SAMe 생체이용효율은 경구 투여 시에 혈액으로 들어가기에 앞서 "현저한 간 대사 (significant liver metabolism)"로 인하여 <5%로 제한되는 것으로 일과적으로 보고된다 (Bottiglieri et al., (1988) Alabama Journal of Medical Sciences 25(3): 296-301; Bottiglieri et al., (1997; Exp. Opin. Invest. Drugs 6(4): 417-426; Kaye et al., (1990) Drugs 40: 124-128). 추가의 약물 제거 (drug elimination) 및 신장 배설 (renal excretion) 연구는 본래 SAMe의 신체 축적이 감소된 생체이용효율의 원인으로서 가능성이 없음을 보고하고, 그 대신에 "활성 초회 통과 대사 (active pre-systemic metabolism)"가 원인임을 암시한다 (Giulidori and Cortellaro (1984) European Journal of Clinical Pharmacology 27: 119-121; Stramentinoli, G., (1986) Biological Methylation and Drug Design. R. T. Borchardt. New Jersey, Humana Press: 315-326). 다른 믿음은 SAMe의 대사가 비주사형 투여후 트랜스메틸화 (및 정도가 덜하긴 하지만, 트랜스황화 및 아미노프로필화) 경로에 의해 급속하게 발생한다는 것이다. 더욱 구체적으로, 이들 분야의 평균적 기술자는 SAMe의 메틸 기가 제거되고 낮은 전환률 (turnover rate)을 갖는 안정된 풀, 예를 들면, 단백질 및 인지질로 합동되며 (Bottiglieri (1997) supra; Stramentinoli (1987) supra), 따라서 SAMe 자체의 매우 제한된 생체이용효율을 유발한다고 제안하였다.
활성 간 대사는 많은 약물에서 일어나고, 그리고 전형적으로, SAMe로 관찰되는 바와 같이 그들의 생체이용효율에 더욱 낮은 상한을 유발한다. 또한, SAMe의 용이한 흡수를 뒷받침하는 당분야에서 보고된 상당한 양의 임상 데이터가 존재한다. 따라서 낮은 SAMe 생체이용효율이 간에서 광대한 초회 통과 대사에 주로 기인한다는 것은 당분야에서 보편적인 정설이다.
배양 중인 세포내로 SAMe 흡수에 주목한 최근의 보고서는 SAMe가 Caco-2 세포의 단일층을 통해 불량하게 수송되고 배양된 쥐 간세포에 의해 불량하게 흡수된다는 것을 확인한다 (McMillan et al., (2005) J. of Pharmacy and Pharmacology, 57:599). 외인성 SAMe 생체이용효율이 낮은 이유 및 이를 증가시키는 방법을 확인해야 하는 요구가 여전히 존재한다.
본 발명자들은 SAMe의 낮은 침투성 (permeability)이 1) 생체내 SAMe 생체이용효율이 제한되고, 2) SAMe가 GI 관의 상이한 영역에서 서로 다른 흡수 패턴을 보이고, 그리고 3) SAMe 대사산물의 수준이 경구 투여후 유미의하게 상승하지 않는 주요 원인이라는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 특히 유의미한데, 그 이유는 간 대사를 극복하는 것과 달리, 약물의 위장 흡수를 변화시키고 증강시킬 수 있는 여러 기술이 가용하기 때문이다.
본 발명에서는 SAMe 침투성이 낮고, 그리고 이러한 화합물의 흡수율을 증강시키는 인자를 이용함으로써 SAMe 생체이용효율을 증가시키는 것이 가능하다는 것을 인식한다.
본 발명의 예시적인 구체예는 SAMe 생체이용효율을 증가시키는 수단으로서 S-아데노실-L-메티오닌 ("SAMe") 또는 이의 안정된 염의 흡수를 증강시키는 방법과 조성물에 관계한다. 생체내에서 본 발명의 방법의 이용은 SAMe의 전통적인 비주사형 제형과 비교하여 향상된 생체이용효율을 제공한다.
본 발명은 구체적으로, 적어도 하나의 흡수 증강 기술과 공동으로 SAMe의 비주사형 조성물에 관계한다. 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe의 흡수를 증가시키는 기능을 하는 흡수 증강 기술은 예로써, GI 관 내에서 SAMe 체류 시간 증가 (따라서 흡수를 위한 더욱 많은 기회 제공); 증가된 약물 흡수를 나타내는 GI 관의 영역으로 SAMe 전달; 약물의 세포횡단 (transcellular) 또는 세포간 (paracellular) 수송을 증가시키는 "흡수 증강제" (폐쇄 연접 개방 또는 침투에 직접적인 영향을 주는 작용제 포함) 첨가; SAMe를 세포로 직접 전달하는 나노담체 내에 SAMe 캡슐화; 또는 흡수를 조절하는 이들 기술의 임의의 조합을 비롯한 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 따라서 "흡수 증강 기술"은 임의의 부형제, 장치, 기전, 기술, 방법, 처리 파라미터, 또는 SAMe의 흡수에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 주는 것들이다. 이들 기술 중에서 대부분은 특정 pH 수준에서 SAMe의 선천적인 양이온성 성질을 활용화거나 최적화시키도록 설계될 수 있다, 가령, 일부는 더욱 용이하게 흡수되는 양이온성 형태에서 (가령, 완충제 또는 완충 시스템의 존재에서) SAMe를 유지시키는 기능을 한다. 따라서 SAMe 흡수를 변화시키는 적절한 수단으로서 비전통적인 인자, 예를 들면, 식이 (식품 및/또는 음료의 양 및/또는 유형), 투약 일정 (dosing schedule), 코팅의 존재 또는 부재 (즉, 코팅되지 않은 SAMe는 더욱 효과적으로 흡수될 수 있다)와 합쳐지는 본 발명의 조성물은 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 경우에, SAMe 투여에 앞서 흡수 증강 기술의 투여는 SAMe 흡수를 최적화시키는데 필요할 수 있다.
증강된 흡수를 나타내는 GI 관의 구획 (일명, "흡수 윈도우 (absorption window)")에 SAMe의 부위 특이적 전달은 GI 관의 pH 특이적 영역 내에서 SAMe 방출을 표적으로 하는 pH 의존성 코팅의 이용으로 달성될 수 있다.
따라서 일부 예시적인 구체예는 pH 의존성 코팅을 포함하는 조성물에 관계하고, 여기서 pH 의존성 코팅의 조성물은 위장 (GI) 관의 구획 특이적 부위에서 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe를 방출하는 기능을 한다. pH 의존성 코팅은 SAMe 흡수의 부위 특이적 효과 및 생체이용효율에 영향을 주기 위하여, 전체 GI 관을 따라 여러 영역에서 SAMe의 방출을 가능하게 한다. SAMe의 흡수는 위를 비롯한 GI 관의 전체 길이 전역에서 발생할 수 있다. SAMe의 증강된 흡수를 갖는 영역을 확인함으로써, 이들 영역에 표적화된 제제는 SAMe 흡수와 생체이용효율의 더욱 효과적인 제어를 담보하기 위하여 투여될 수 있다. 본 발명에서 pH 의존성 코팅은 위에서 분해를 회피하기 위하여 적용되는 단순한 장용 코팅으로서 이용되지 않는다. 이들 pH 의존성 코팅은 GI 관 내에서 표적화된 전달을 가능하게 한다.
따라서 본 발명은 또한, 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe를 방출하는 기능을 하는 SAMe의 pH 의존성 코팅된 제제를 GI 관의 부위 특이적 또는 pH 특이적 영역으로 전달함으로써 SAMe의 생체이용효율을 증가시키는 방법에 관계한다.
"침투 증강제", "침투성 증강제" 및 "촉진제"로 알려져 있는 작용제를 포함하는 것으로 의도되는 "흡수 증강제"는 전형적으로, GI 관의 특정 측면, 예를 들면, 세포간 수송에 직접적으로 작용하고, 그리고 다양한 약물의 흡수율에 영향을 준다.
본 발명은 또한, SAMe 생체이용효율을 증가시키기 위한 기전으로서 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe의 흡수를 증가 또는 촉진하는 흡수 증강제를 이용하는 조성물에 관계한다.
본 발명의 일정한 예시적인 구체예는 폐쇄 연접의 활성을 직접 조절하는 흡수 증강제에 관계한다. 이들은 폐쇄 연접 침투제 또는 폐쇄 연접 조절제 또는 개방제로서 알려져 있다. 폐쇄 연접은 세포 간에 침투성을 제어하는 이들 세포 간에 세포내 연접이다. 이러한 방식으로, 물질 (가령, API)은 세포 간을 통과할 수 없고 오히려, 이들 세포에 의해 흡수되고, 따라서 이들 세포가 통과되는 것을 통제할 수 있도록 한다. 폐쇄 연접은 입, 소장, 대장 및 결장을 비롯한 신체 전역의 많은 영역에서 발생하고, 그리고 서로 다른 영역 내에서 밀도 (density)/견고함 (tightness)이 달라진다. GI 관 내에서, 폐쇄 연접은 인접한 내피 세포 간에 부위를 지칭하고, 그리고 소화된 물질의 흡수를 통제하는 기능을 한다. 폐쇄 연접은 고도로 통제되고, 그리고 입의 내강 환경 (luminal environment) 및/또는 GI 관, 그리고 신체의 나머지 부분 사이에 장벽을 형성하는 핵심 요소 중의 하나이다.
본 발명은 또한, 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe의 흡수를 증가 또는 촉진하는 폐쇄 연접 조절제를 합동시키는 조성물에 관계한다.
생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe를 투여하는데 이용되는 제약학적, 의학적, 수의학적 또는 영양적 제조물에는 전통적인 고체 또는 반-고체 정제, 알약, 과립 및 캡슐, 그리고 서방형 (controlled-release) 기술, 예를 들면, pH 민감성 약물 표적화, 지연 방출 (timed-release) 기술, 삼투압 펌프 (osmotic pumps), 층상 정제, 다중입자 정제, 나노담체 또는 이들의 조합이 포함된다. "의학적" 제조물을 지칭할 때, 이들이 의도되는 목적 또는 치료에는 "의료 식품"이 포함된다. 의료 식품은 U.S. Food and Drug Adminstration에 의해, 의사의 감독 하에 장내에서 소비되거나 투여되도록 조제되고, 그리고 인정된 과학적 원리에 기초하여, 명확한 영양적 요구가 의학적 평가 (medical evaluation)에 의해 확립된 질환 또는 장애의 특수한 식이 관리 (specific dietary management)에 의도되는 식품으로서 정의된다.
본 발명의 일정한 예시적인 구체예는 또한, SAMe의 비주사형 투여를 위한 조성물에 관계하고, 여기서 SAMe는 하나 이상의 흡수 증강 기술을 포함하는 고체 또는 반고체 조성물로 조제된다. 본 발명에서는 또한, 치료 방법을 제시하고, 여기서 SAMe의 제약학적, 의학적, 수의학적 또는 영양적 제조물이 하나 이상의 흡수 증강 기술과 공동으로 투여된다. 바람직하게는, 상기 흡수 증강 기술은 SAMe의 상기 제약학적, 의학적, 수의학적 또는 영양적 제조물과 공동 투여되고, 그리고 더욱 바람직하게는, 상기 흡수 증강 기술은 SAMe의 상기 제약학적, 의학적, 수의학적 또는 영양적 제조물 내에 포함된다.
흡수 증강 기술은 투여된 SAMe 제조물의 일부를 형성할 필요가 없고 독립적으로 투여될 수 있다. 특정 작용 기전에 따라, 선택된 흡수 증강 기술은 SAMe 제제 직전에, SAMe 제제 이후에 또는 SAMe 제제와 동시에 이용될 수 있다. 이런 이유로, 본 발명은 또한, 병든 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는 신규한 방법에 관계하고, 여기서 상기 방법은 하나 이상의 흡수 증강 기술과 공동으로 생리학적 효과량의 SAMe를 투여하는 단계를 포함한다.
일정한 예시적인 구체예는 SAMe 및 적어도 하나의 흡수 증강 기술을 포함하는 비주사형 투여를 위한 조성물을 전달함으로써 개체에서 SAMe의 생체이용효율을 증가시키는 방법에 관계하고, 여기서 상기 흡수 증강 기술은 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe의 흡수를 직접적으로 또는 간접적으로 증가시키는 기능을 한다.
본 발명의 SAMe 제제로 치료될 수 있는 질환 및/또는 장애는 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 관련 장애로 대표되는 정신병적/분위기 또는 비정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과메틸화 또는 저메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리 라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 추가 구체예는 개체에서 다양한 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
도 1a는 근위 GI 관 (십이지장/공장; 사각형), 원위 GI 관 (회장/상행 결장; 삼각형) 및 전체 GI 관 (원) 전역에서 SAMe를 방출하도록 설계된 코팅을 포함하는 3가지 구획 특이적 SAMe 제제 중에서 한 가지가 800 mg 투여되는 파일럿 연구에서 개체의 SAMe의 평균 혈장 농도 대(對) 시간의 완전 그래프 (full-scale graph)이고; 그리고
도 1b는 더욱 낮은 평균 혈장 농도 곡선 사이에 분리를 더욱 명확하게 보여주는 도 1a에서 그래프의 확대도이다;
도 2는 단독으로 및 EDTA의 존재에서 또는 칼슘의 부재에서 Caco-2 인간 결장 선암종 세포의 단일층을 가로질러 SAMe의 침투성을 보여주는 그래프이다. 프로프라놀롤은 고침투성 대조로서 포함된다;
도 3은 단독으로 및 다양한 폐쇄 연접 조절제의 존재에서 Caco-2 인간 결장 선암종 세포의 단일층을 가로질러 SAMe의 침투성을 보여주는 그래프이다;
도 4는 상업적으로 구입가능한 SAMe 토실레이트 디설페이트의 1600 mg 복용량이 투여된 7명 개체로부터 SAMe, 그리고 SAMe 대사산물, S-아데노실 호모시스테인 (SAH)의 평균 혈장 농도 대(對) 시간의 그래프이다;
도 5는 SAMe의 코팅되지 않은 경구 제제의 400 mg 복용량이 각각 투여된 7명 개체로부터 SAMe의 평균 혈장 농도 대(對) 시간의 그래프이다.
본 발명자들은 전반적인 선행 기술과 대조적으로, SAMe 침투성이 낮고, 또한 SAMe가 인간에서 GI 관의 상이한 영역 내에서 별개의 흡수 패턴을 나타낸다는 것을 발견하였다. 더 나아가, 이들은 혈액 내에서 SAMe 대사산물의 수준이 외인성 SAMe 투여 시에 최소한의 영향을 받는다는 것을 발견하였는데, 이 역시 외인성 SAMe의 낮은 생체이용효율이 간 내에서 광대한 초회 통과 대사에 주로 기인하지 않는다는 것을 명확하게 암시한다. 최종적으로, 공지된 폐쇄 연접 조절제는 세포의 모형 단일층을 가로질러 SAMe의 침투성을 현저하게 증가시킨다. 이들 발견의 중요성은 유의미한데, 그 이유는 SAMe의 위장 흡수를 변화시키고 증가시킬 수 있는 여러 기술이 가용하기 때문이다.
본 발명에서는 SAMe 침투성이 낮기 때문에, 이러한 화합물의 흡수율를 증강시키는 인자를 이용함으로써 SAMe 생체이용효율을 증가시키는 것이 가능하다는 것을 인식한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 비주사형으로 투여된 SAMe의 흡수와 생체이용효율을 조절하고 향상시키는 조성물에 관계한다. 관련된 예시적인 구체예는 일정한 질환 및/또는 장애의 치료적 처치를 위한 및/또는 영양 보충제로서 및/또는 의료 식품으로서 조성물을 이용하는 방법을 제시한다. 본 발명의 추가의 구체예는 SAMe 및 개체에서 다양한 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분의 조합에 관계한다.
본 명세서에서, 용어 "SAMe"는 S-아데노실-L-메티오닌 및 이의 변이체, S-아데노실메티오닌을 지칭한다. 앞서 제공된 구조식에서 확인되는 바와 같이, SAMe는 하전된 화학종 (charged species)으로 나타나고, 그리고 이의 이온화 상태 (ionization state)는 pH에 따라 달라진다. 앞서 언급된 바와 같이, 고체 상태에서 SAMe는 SAMe 이온 및 하나 이상의 상대 이온으로 구성되는 염으로서 존재한다. SAMe는 통상적으로, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 염 형성 물질, 예를 들면, 무기 또는 유기 산 및/또는 아미노산과 공동으로 안정된 염 형태 (가령, p-톨루엔설폰산을 음성 상대 이온(negative counter ion)으로서 포함)로 발견된다 (참조: 본 발명에 참조로서 편입되는 US 3,893,999). 다른 안정된 SAMe 염은 예로써, US 5,128,249에서 기술되는데, 상기 문헌은 SAMe의 특정한 안정된 염을 개시한다. 다양한 형태의 SAMe가 본 발명에서 이용하기 적합하다. 따라서 본 명세서에서 "SAMe"는 생체내 존재할 때, SAMe의 이온 형태뿐만 아니라 SAMe의 안정된 염과 무정형 형태 및 반결정성 형태와 결정성 형태를 지칭한다. SAMe의 무정형 형태는 임의의 입자 크기 (particle size) 및 입자 크기 분포 (particle size distribution)에서 이용될 수 있다.
SAMe의 비주사형 투여를 위한 제제는 전형적으로, 고체 또는 반-고체 산물, 또는 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐 또는 펠릿으로서 제공되고, 그리고 일반적으로, 약물을 '캡슐화'시키는 코어 "매트릭스 물질" 및 하나 이상의 보호 코팅으로서 구성된다. 본 명세서에서, "산물" 또는 "제형"은 SAMe의 비주사형 투여에 이용되는 임의의 고체 또는 반고체 제제 또는 제조물을 지칭한다. 본 명세서에서 기술된 바와 같은 비주사형 제제 또는 제조물에는 정제, 페이스트, 캡슐, 과립, 캐플릿, 마름모꼴정제 등으로 구현되는 경구 전달 시스템; 그리고 에어로졸, 관개제 (irrigant), 국소 크림, 페이스트, 패치, 마름모꼴정제 등으로 구현되는 경피, 경점막 또는 흡입된 전달 시스템이 포함되고, 이들 모두 당분야에 널리 공지되어 있고 충분히 보고된다. 이들 제제는 임상적, 제약학적 또는 수의학적 투약 섭생을 이용하여 투여될 수 있다. 비주사형 SAMe 제형은 또한, 의료 식품 또는 식이 또는 영양 보충제로서 제공될 수도 있다.
비주사형으로 투여된 SAMe 제제는 캡슐화된 SAMe의 연장된 방출이 가능하도록 형성될 수 있다. 본 발명에 참조로서 편입되는 공동 소유된 U.S. patent application 2009/0088404에서는 연장 방출 SAMe 제제의 신규한 제제를 제공한다. U.S. 2009/0088404에서 개시된 바와 같이, 다양한 유형의 약물의 연장 방출 조성물을 제조하는데 이용될 수 있는 다양한 방법이 존재한다; 그리고 이들 방법 중에서 적어도 하나는 증강된 생체이용효율 성질을 갖는 연장 방출 SAMe 조성물을 제조하는데 이용될 수 있을 것으로 예기된다. 본 발명의 범위 내에서 예기되는 연장 방출 SAMe 조성물의 유형에는 삼투성 제형, 연장 방출 매트릭스, 맥동 방출 (pulsatile-release) 제제 및 하나 이상의 장용 코팅으로 코팅된 연장 방출 제제가 포함되고, 이들 모두 U.S. 2009/0088404에서 상세하게 기술된다.
본 명세서에서, SAMe의 "생리학적 효과량"은 임상적, 제약학적, 의학적, 수의학적, 식이적 또는 영양적 목적으로 규정된 투약 섭생 하에 투여되는 SAMe의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서 SAMe의 "생리학적 효과량"에는 SAMe의 치료 효과적인 용량, 제약학적으로 허용되는 용량, 수의학적으로 허용되는 용량, 기능식품적으로 허용되는 용량, 식이적으로 허용되는 용량 및 영양적으로 허용되는 용량, 그리고 의료 식품으로서 이용을 위해 허용되는 용량이 포함되고, 이들 모두 본 발명에서 이용된다.
SAMe 제제의 상대적인 생체이용효율은 널리 공지된 기술을 이용한 약동학적 프로필 (pharmacokinetic profile), 예를 들면, 곡선 아래 면적 (area under the curve, AUC; 이는 투약후 혈장 내에서 SAMe에 대한 개체의 전체적인 노출의 척도이다), Cmax (즉, 투약후 측정되는 혈장 내에서 SAMe의 최대 농도) 및 Tmax (즉, 최대 혈장 SAMe 농도에 도달할 때까지 약물의 투여후 시간)를 평가함으로써 결정된다 - 이들 모든 치수는 당분야에서 폭넓게 기술된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 관련 장애로 대표되는 정신병적/분위기 또는 비정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과메틸화 또는 저메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리 라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는 질환을 개체에서 치료 및/또는 예방하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 생리학적 효과량의 SAMe의 흡수를 증강시키는 본 발명의 예시적인 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 증강된 흡수는 SAMe 생체이용효율에서 증가를 제공한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 개체에서 식이 또는 영양 보충제로서 이용되는 생리학적 효과량의 SAMe의 효능을 증강시키기 위한 조성물 및 이들의 이용 방법에 관계한다. 식이 또는 영양 보충제로서 효능은 하나 이상의 영양적 성과 변수 (performance variable), 예를 들면, 향상된 집중, 기억, 분위기, 영양 상태 또는 간 상태를 이용하여 측정될 수 있다.
SAMe 흡수와 생체이용효율을 향상시키기 위한 수단으로서 흡수 증강 기술
SAMe 흡수가 SAMe의 전신 생체이용효율에서 제한 인자 (limiting factor)인 것으로 인정되고 있기 때문에, 이의 흡수를 증가시키거나 조절하는 수단을 조사하는 것은 합리적이다. 예로써, GI 관 내에서 SAMe 체류 시간을 증가시켜 흡수를 위한 더욱 많은 기회를 제공하거나, 증가된 약물 흡수 특징을 나타내는 GI 관의 표적화된 영역으로 SAMe를 전달하거나, 약물 (폐쇄 연접에 직접적인 영향을 주는 영향제 포함)의 세포횡단 및/또는 세포간 수송을 증가시키는 "흡수 증강제" ("침투 증강제" 및 "촉진제" 포함)를 합동시키거나, SAMe를 세포에 직접적으로 전달하는 나노담체 내에 SAMe를 캡슐화시키거나, SAMe를 양이온성 형태 (cationic form)로 유지시키거나, 식이 및/또는 투약 일정 (dosing schedule)을 조절하거나, 코팅되지 않은 SAMe를 전달하거나, 또는 흡수를 조절하는 이들 '기술'의 임의의 조합을 비롯하여, 신체 전역에서 SAMe 흡수를 직접적으로 또는 간접적으로 증강시키는 임의의 방법은 본 발명의 범위 내에서 예기된다. "위장관" 또는 "GI 관"을 지칭할 때, 이것은 입/구강점막에서 시작하여 식도, 위, 소장, 대장 및 결장직장 영역에 이르는 전체 영역을 포함하는 것으로 의도된다.
위 체류 기전을 증가시키는 기전
SAMe 위 체류 시간의 증가는 예로써, 위의 연동 (peristalsis)과 기계적 수축 (mechanical contractility)을 견디도록 설계되는 부동 (floating), 기하학적 (geometric), 생체결합성 (bioadhesive) 및 팽창 (swelling) 제형을 비롯한, 약물의 위체류 제형 (gastroretentive dosage form, GRDF)을 이용하여 달성될 수 있다.
GI 구획 특이적 표적화된 제제
GI 관을 따라 복수 부위에 SAMe의 부위 특이적 전달은 SAMe 흡수를 이해하고 조절하는데 유용한데, 그 이유는 장관 전역에서 서로 다른 구획의 독특한 환경이 상이한 약물의 흡수에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 특히, GI 관에서 낮은 침투성을 보이는 약물은 상기 관을 따라 특정 부위에서 흡수되는 경향이 있다. 따라서 흡수를 제어하기 위하여, 이들의 전달 부위가 제어되어야 한다.
GI 관 내에서 표적화된 전달 부위에는 입, 위, 십이지장, 공장, 회장, 결장 및 직장 중에서 하나 이상이 포함된다. GI 관을 따라 pH는 위에서 낮게는 1에서부터 장의 일정 구획에서 8까지 변한다. GI 관은 식이를 비롯한 다양한 인자에 따라서, 위치가 변하는 상이한 pH 구역을 보유하는 고도로 복잡한 환경이다. 전형적으로, pH는 위에서 최소에서부터 소장과 대장에서 더욱 높은 pH 구역까지 변한다.
대장은 GI 관을 구성하는 최종 장기이고, 여기에는 결장과 직장이 포함된다. 대장은 수분 재흡수 (water resorption) 및 분변의 형성을 위한 장소이다. 구강점막 (buccal) 부위와 유사하게, 직장에서 배수하는 혈액은 간으로 먼저 수송되지 않는다. 이런 이유로, 직장 (가령, 직장 좌약 및 관장제로부터) 내에서 일어나는 흡수는 그렇지 않으면 간에서 발생할 수 있는 임의의 생체내 변화 (biotransformation) 없이 전신 순환계 (systemic circulation system)로 들어간다.
pH 이외에, 다른 생리학적 인자, 예를 들면, 표면적 (surface area), 효소와 트랜스포터 활성, 폐쇄 연접 다공성 및 결장 미생물총 (microflora)이 약물 흡수에 영향을 주고, 그리고 SAMe의 생체이용효율에 영향을 주는 수단으로서 GI 관의 임의의 영역(들)에서 이들 인자 중에서 하나 이상을 조절하는 것은 본 발명 범위 내에 있다.
폐쇄 연접을 통해 매개되는 세포간 수송은 십이지장, 공장 및 회장으로 대표되는 GI 관의 근위 구획에서 더욱 높은 것으로 당업자에게 공지되어 있다. 세포간 수송은 원위 구획, 예를 들면, 결장 내에서 훨씬 적다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 pH 의존성 코팅된 SAMe를 포함하는 신규한 조성물에 관계하고, 여기서 pH 의존성 코팅의 조성물은 위장 (GI) 관의 구획 특이적 부위 내에 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe를 방출하는 기능을 한다. pH 의존성 코팅은 SAMe의 부위 특이적 흡수와 생체이용효율에 영향을 주기 위하여, 전체 GI 관을 따라 여러 영역에서 SAMe의 방출이 가능하도록 형성될 수 있다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 비장용 코팅된 (또는 "코팅되지 않은") 제제에서 SAMe를 포함하는 조성물에 관계한다. 현재의 일반적인 기술과 대조적으로, 본 발명자들은 SAMe가 위 내로 효과적으로 방출되고 상승된 SAMe 혈장 수준을 발생시키고, 따라서 장용 코팅이 흡수를 달성하는데 결정적이지 않다는 것을 발견하였다.
흡수 증강제
인간 신체의 상피 및 내피 장벽은 전신 순환계 및 독특한 환경을 갖는 장기, 예를 들면, 중추신경계에 약물 전달에서 주요 장애물이다. 이들 장벽 내에 여러 수송 경로가 존재하는데, 이들은 잠재적으로, 약물 침투성과 흡수를 증가시키는데 이용될 수 있다. 세포횡단 경로 (트랜스포터, 흡착질 (adsorptive) 및 수용체 매개된 트랜스시토시스 (transcytosis)에 의해)와 비교하여, 세포와 분자의 세포간 유입은 매우 제한된다. 과거 40년 동안, 많은 그룹이 흡수 또는 침투성 증강제를 개발해왔다. 이들 "촉진제"는 세포내 연접과 세포간 침투성을 변화시키는 수단으로서 산출된다.
따라서 본 발명의 일부 예시적인 구체예는 하나 이상의 "흡수 증강제"와 공동으로 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe를 포함하는 조성물에 관계한다. "흡수 증강제", 예를 들면, 세포간 침투성 증강제 (PPE) 또는 "촉진제"는 전형적으로, 세정제 또는 계면활성제, 비계면활성제 (가령, 불포화된 환식 우레아), 지방 산, 담즙산 및 킬레이트화제의 폭넓은 화학적 범주에 속한다. 각 작용제는 특히, 피개 점막 (overlying mucosa)의 유동학 (rheology)을 변화시키고, 세포 막 지질 이중층 (cell membrane lipid bilayer)을 유동시키고, 폐쇄 연접 복합체에 영향을 주고, 효소 또는 트랜스포터 활성을 저해하고, 약물 자체에 어떤 방식으로든 영향을 줌으로써 구현되는 하나 이상의 기전에 의해, 경구 전달된 활성 성분의 흡수를 향상시킬 수 있다. 본 발명에서 이용되는 흡수 증강제는 (1) SAMe 용해도 (solubility)를 조절하고; (2) SAMe 점액 확산성 (mucous diffusivity)을 향상시키고; (3) pH, 내강 및/또는 소장미세융모막 효소로부터 SAMe를 보호하고; (4) 비 특이적 결합 부위로부터 SAMe를 보호하고; 그리고 (5) 입 및/또는 위장 상피를 통한 SAMe의 침투성을 향상시키는 것들을 비롯한 다수의 화학적 또는 물리적 상호작용을 통해 기능할 수 있다.
본 발명에 이용하기 적합한 흡수 증강제의 실례에는 CPE (화학적 침투 증강제; 하기 표 1에 열거됨)로 통칭되는 소형 분자 증강제, 담즙산염 (bile salt), 계면활성제, 인지질, 글리세리드, 지방 산, 그리고 펩티드 호르몬, 세포골격 섭동제 (cytoskeletal perturbing agent), 산화제, 칼슘 이온 (Ca++) 킬레이터, 그리고 이온투과담체 (ionophore)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
Figure pct00002
AS 음이온성 계면활성제, CS 양이온성 계면활성제, ZS 양쪽성 계면활성제, NS 비이온성 계면활성제, BS 담즙산염, FA 지방 산, FE 지방 에스테르, FM 지방 아민, SS 지방 산의 나트륨 염, NR 질소 함유 고리, OT 기타.
약물 흡수 연구에서 최근의 진전은 폐쇄와 접착 연접에서 증가하는 숫자의 막관통 (integral membrane), 어댑터 (adaptor), 조절자 (regulator) 및 신호전달 단백질의 발견을 이끌었다. 폐쇄 연접은 세포 간에 장벽을 형성하는 이들 세포 간에 세포내 연접이다. 이러한 방식으로, 물질 (가령, 소형 분자, 단백질 및 약물)은 세포 간을 통과할 수 없고 오히려 이들 세포에 의해 흡수되고, 따라서 이들 세포가 관통되는 것을 통제할 수 있도록 한다. 폐쇄 연접은 입, 소장, 대장 및 결장을 비롯한 신체 전역의 많은 영역에서 발생하고, 그리고 서로 다른 영역 내에서 밀도 (density)/견고함 (tightness)이 달라진다. GI 관 내에서, 폐쇄 연접은 인접한 내피 세포 간에 부위를 지칭하고, 그리고 소화된 물질의 흡수를 통제하는 기능을 한다. 폐쇄 연접은 고도로 통제되고, 그리고 입의 내강 환경 (luminal environment) 및/또는 GI 관, 그리고 신체의 나머지 부분 사이에 장벽을 형성하는 핵심 요소 중의 하나이다.
폐쇄 연접은 3가지 주요 기능을 갖는다: (1) 세포를 묶어놓고, (2) 세포의 꼭대기쪽 표면 (apical surface)과 바닥쪽 표면 (basolateral surface) 사이에 막관통 단백질의 움직임을 차단하여, 각 표면의 특수한 기능 (가령, 꼭대기쪽 표면에서 수용체 매개된 엔도시토시스 (receptor-mediated endocytosis) 및 바닥쪽 표면에서 세포외유출 (exocytosis))이 보존될 수 있도록 하고 (이것은 세포횡단 수송을 보존하는 것을 목적으로 한다), 그리고 (3) 세포 간에 공간을 통한 분자와 이온의 통과를 예방하고, 따라서 물질은 조직을 통과하기 위하여 세포 내로 실제로 들어가야만 한다 (확산 또는 능동 수송에 의해). 이러한 경로는 통과되는 물질을 제어한다.
폐쇄 또는 접착 연접 단백질, 연접 기능을 통제하는 신호전달 경로, 또는 폐쇄 연접 연관된 지질 뗏목 마이크로도메인 (lipid raft microdomain)을 직접적으로 표적으로 할 수 있는 새로운 폐쇄 연접 조절제 또는 개방제가 현재, 개발 중에 있다폐쇄 연접에 직접적으로 작용하는 조절제에는 폐쇄띠 (zonula occludens) 독소로부터 유래된 펩티드, 클로스트리디움 퍼프린젠스 (Clostridium perfringens) 장독소, 막관통 폐쇄 연접 단백질에 결합하는 파지 전시 (phage display)에 의해 분비된 펩티드, 그리고 지질 조절제가 포함된다. 이들은 세포간 수송 및 약물 전달을 가역적으로 증가시킬 수 있고, 그리고 상피 장벽 (epithelial barrier) 및 뇌혈류 장벽 (blood-brain barrier)을 가로질러 약물 전달을 향상시키는 제약학적 부형제로서 이용되는 잠재력을 갖는다. 본 발명에 이용하기 적합한 예시적인 "폐쇄 연접 조절제"에는 키토산 (chitosan), 폴리(아크릴산), 시토칼라신 (cytochalasin) D; 카프레이트, 스페르민, 타우로콜레이트 (나트륨 및 기타 염 형태 포함) 및 기타 담즙산 및/또는 이들의 염 (가령, 콜린산, 나트륨 콜레이트 또는 칼륨 콜레이트), 그리고 폐쇄띠 (zonula occludens) 독소 또는 클로스트리디움 퍼프린젠스 (Clostridium perfringens) 장독소로부터 유래된 펩티드를 비롯한 더욱 최근에 확인된 작용제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서 본 발명에 포함되는 폐쇄 연접 조절제의 부류에는 포화된 및/또는 불포화된 지방 산 또는 이들의 상응하는 카르복실레이트 염 (가령, C6-C24 지방 산, 또는 이들의 카르복실레이트 염, 특히 C8-C22 지방 산, 또는 이들의 카르복실레이트 염, C10-C20 지방 산 또는 이들의 카르복실레이트 염, C6-, C7-, C8-, C9-, C1O-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17-, C18-, C19-, C20-, C21-, C22-지방 산 또는 이들의 카르복실레이트 염), 포화된 및 불포화된 설폰산, 그리고 이들의 설포네이트 염 (가령, C6-C24 설폰산 또는 설포네이트 염, 특히 C8-C22 설폰산 또는 설포네이트 염, C10-C20 설폰산 또는 설포네이트 염, C8-, C9-, C1O-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17-, C18-, C19-, C20-, C21-, C22- 설폰산 또는 설포네이트 염); 양쪽성 계면활성제 (가령, 3-(N,N-디메틸팔미틸암모니오)프로판설포네이트, 데실디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 미리스틸디메틸 암모니오 프로판 설포네이트, 코카미도프로필 히드록시설테인 (ChemBetaine® CAS), 올레일 베타인 (ChemBetaine® 올레일), 또는 팔미토일 카르니틴 염화물); 지방 아민 (가령, C6-C24 지방 아민, 특히 C8-C22 지방 아민, C10-C20 지방 아민, C6-, C7-, C8-, C9-, C1O-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17-, C18-, C19-, C20-, C21-, C22-지방 아민), 그리고 기타 유기 산 (가령, 타르타르산) 및 시클로덱스트린 (가령, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 또는 감마-시클로덱스트린)이 포함된다. 이용될 수 있는 예시적인 지방 산에는 헥사노익산, 헵타노익산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 미리스톨레산 (myristoleic acid), 팔리톨레산 (palmitoleic acid), 사피엔산 (sapienic acid), 올레산, 리놀레산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid), 에루스산 (erucic acid), 도코사헥사엔산 (docosahexaenoic acid)이 포함된다. 이용될 수 있는 예시적인 카르복실레이트 염에는 나트륨 또는 칼륨 카프레이트, 카프릴레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 아라키데이트, 미리스톨레이트, 팔미톨레이트, 사피에네이트, 올리에이트, 리놀레이트, α-리놀레이트, 아라키도네이트, 에이코사펜타노에이트, 에루케이트, 도코사헥사노에이트가 포함된다. 특정한 카르복실레이트 염에는 나트륨 카프레이트, 나트륨 카프릴레이트, 그리고 나트륨 라우레이트가 포함된다. 이용될 수 있는 특정한 지방 아민에는 라우릴 아민 (N-도데실아민), 데실아민, 노닐아민, 옥틸아민, 헵틸아민 또는 헥실아민이 포함된다. 이용될 수 있는 예시적인 설폰산에는 옥탄 설폰산, 데칸 설폰산 (가령, 나트륨 1-데칸설포네이트), 도데칸 설폰산, 테트라데칸 설폰산, 헥사데칸 설폰산, 옥타데칸 설폰산, 에이코산 설폰산, 도코산 설폰산 또는 테트라코산 설폰산이 포함된다. 언급될 수 있는 특정한 설폰산에는 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 (dioctyl sodium sulfosuccinate)가 포함된다.
따라서 본 발명은 구체적으로, 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe 및 적어도 하나의 폐쇄 연접 조절제를 포함하는 조성물에 관계한다. 바람직한 구체예에서, 상기 폐쇄 연접 조절제는 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe과 공동-조제된다.
폐쇄 연접 조절제는 특히, GI 관의 더욱 원위 구획을 표적으로 하는 변형된 방출 제형을 향상시키는데 효과적일 수 있다. 폐쇄 연접의 다공성은 예로써, 십이지장과 비교하여 원위 구획, 예를 들면, 회장과 결장에서 더욱 폐쇄된다 (즉, 십이지장의 폐쇄 연접은 아래쪽 GI 구획에서보다 더욱 다공성이다). 이에 더하여, 위쪽 GI 관에서 통과 시간 (transit time)이 아래쪽 GI 관에서보다 더욱 빠르다. 아래쪽 구획에서 더욱 느린 통과 시간과 결부된 다공성이 덜한 폐쇄 연접의 조합은 아래쪽 GI 관에서 폐쇄 연접 조절제의 이용이 상대적 기초에서 더욱 강력할 수 있음을 암시한다. 이러한 효과는 결장 내에서, 그리고 좌약 제제의 경우에, 직장으로 SAMe 전달에 확대될 것으로 기대될 수 있다.
SAMe의 향상된 구강점막 전달 역시 입 내에서 폐쇄 연접의 존재를 고려하면, 하나 이상의 폐쇄 연접 조절제를 포함하는 본 발명의 제제를 이용하여 실현될 것으로 생각된다. 따라서 본 발명의 비주사형 제제는 구강점막, 결장과 직장을 비롯한 위쪽과 아래쪽 장 영역 등을 표적으로 하는 것들을 포함하는 것으로 의도된다.
또한, 연장된 기간 동안 증강된 흡수를 갖는 변형된 방출 제형을 산출하기 위하여 위쪽 GI 표적화된 전통적인 또는 조절제 증강된 성분과 공동으로 아래쪽 GI 표적화된 조절제 증강된 성분을 이용하는 것이 가능할 것이다.
따라서 본 발명은 구체적으로, 생리학적으로 허용되는 용량의 SAMe 및 적어도 하나의 폐쇄 연접 조절제를 포함하는, 구강점막 전달용 조성물에 관계한다.
일부 구체예에서, 조성물은 구강점막 제형으로서 투여된다. 다른 구체예에서, 조성물은 좌약으로서 투여된다.
바람직하게는, "폐쇄 연접 조절제"를 비롯한 특정 "흡수 증강제"의 적합성 (suitability)은 SAMe 세포 침투성 연구의 이용에 의해 시험관내에서 확인될 것이다. Caco-2 세포 (실시예 3에서 기술된 바와 같음)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 가장 적절한 세포주 (cell line)는 이런 시험관내 실험에 충분할 것이다. 이에 더하여, 당분야에서 참고문헌의 이용 역시 본 발명에 이용을 위한 잠재적으로 적합한 "흡수 증강제" 또는 "폐쇄 연접 조절제"에 관한 통찰력을 제공할 수 있다.
SAMe의 전달을 증가시키는 나노담체
SAMe의 비주사형 투여 (가령, 나노입자 및 콜로이드성 시스템)에 이용하기 적합한 나노크기 담체 내로 SAMe 캡슐화는 세포에 증가된 전달을 유발할 수 있다. 상피를 손상시키지 않으면서 세포횡단 장 흡수를 증가시키는 것으로 보이는 여러 접근법이 보고되었다. 이들 접근법은 약물을 안정화시키거나, 약물 용해도를 증가시키거나, 또는 세포횡단 침투성을 향상시키기 위하여 약물의 특징을 변화시키는 방법으로 분류될 수 있다. SAMe의 흡수를 증강시키는데 적합한 다양한 콜로이드성 시스템 (colloidal system)은 서브마이크론 에멀젼 (sub-micron emulsion), 중합성 나노입자 (polymeric nanoparticle), 마이크로입자 (microparticle) 등으로 대표된다. 크기, 크기 분포, 경도, 소수성 및 SAMe 세포 흡수를 증강시키기 위하여 조절될 수 있는 표면 성질을 비롯한, 이런 시스템의 위장 흡수를 지배하는 다양한 물리화학적 인자가 존재한다.
SAMe의 증강된 흡수와 생체이용효율을 나타내는 제제의 투약
일부 구체예에서, 본 발명의 증강된 흡수 SAMe 제제는 분위기 증진, 관절 건강 및 간 기능이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 증강된 영양적 서포트, 또는 식이 보조제 건강 향상에 관계한다. 일부 예시적인 구체예에서, 질환은 식이 (가령, "의료 식품")를 통해 달성될 수 없는 SAMe의 추가적인 보충을 통한 질환의 식이 관리에 관련된다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 관련 장애로 대표되는 정신병적/분위기 또는 비정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과메틸화 또는 저메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리 라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는 질환 또는 장애를 개체에서 치료 및/또는 예방하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 생리학적 효과량의 외인성 SAMe의 흡수와 생체이용효율을 증강시키는 본 발명의 예시적인 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예는 불안 장애, 우울 장애, 섭식 장애, 양극성 장애, 약물 남용, 의존 장애, Axis II 장애, 그리고 정신병으로 구성된 군에서 선택되는 정신 또는 정신과적 질환의 치료를 위한 본 명세서에서 개시된 예시적인 조성물의 치료적 용도에 관계한다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 범불안장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 정신분열증 및 강박 장애로 구성된 군에서 선택되는 불안 장애이다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 중증 우울 장애, 다발 경색 치매, 경증 우울증, 산후 또는 노년기 우울증 (등), 파킨슨 우울증, HIV-연관된 우울증, 단순 반복 우울증, 기분저하증 또는 우울증 NOS (달리 특정되지 않음)로 구성된 군에서 선택되는 우울 장애이다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 신경성 식욕 항진, 거식증, 과식 장애, 비만, 또는 섭식 장애 NOS로 구성된 군에서 선택되는 섭식 장애이다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 양극성 장애, 또는 알코올, 니코틴, 코카인, 코데인, 옥시코돈, 히드로코돈 또는 다른 아편제의 남용 또는 의존을 비롯한 약물 남용 또는 의존 장애이다. 일부 예시적인 구체예에서, 정신 또는 정신과적 질환은 경계성 인격 장애에서 선택되는 Axis II 장애이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 중추신경계 (CNS) 질환, 예를 들면, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 엔젤만 증후군 (유전 질환), 다발성 경화증 (MS) 및 전치매 및/또는 인지 손상을 비롯한 신경계 질환이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 동시이환 장애, 예를 들면, 암, 파킨슨씨병 및 HIV와 같은 한 가지 이상의 질환 또는 장애에 대한 치료를 받고 있는 개체에서 발생하는 동시이환 우울증이다. 일정한 구체예에서, 동시이환 장애는 상기 한 가지 이상의 질환 또는 장애를 치료하는데 이용되는 하나 이상의 치료제에 의해 유발된다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 CNS에 대한 손상의 결과, 예를 들면, 척수 손상 또는 뇌 손상, 기억 상실, 인지 손상 및/또는 학습 장애이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 알코올성 간 질환, 지방 간 질환 (비알코올성), 간염 (바이러스와 비바이러스 둘 모두), 간 암, 산화성 간 질환, HISS 의존성 인슐린 내성, 담즙분비중지 및 경변증으로 구성된 군에서 선택되는 간 질환이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 간, 결장, 직장, 난소, 요도, 고환, 방광, 유방, 위, 식도, 췌장, 머리와 목, 폐, 혈액, 피부 중에서 하나 이상에서 발생하는 암 (가령, 화학선 각화증, 기저 세포 암, 표재 기저 세포 암, 편평 세포 암, 그리고 흑색종) 및 선암종으로 구성된 군에서 선택되는 암이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 관절 질환, 예를 들면, 관절염 및 골관절염이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 전신성 홍반성 낭창, 라이 증후군, 류마티스 열, 알레르기성 비염, 중증 근무력증, 측두동맥염, 맥관염, 건선, 아토피성 피부염, 주사, 습진, 전신 탈모증, 경피증, 천포창, 접촉성 피부염, 강직성 척추염, 피부근염, 다발근육염, 셀리악 스푸루, 길랑-바레 증후군, 다발 경색 치매, 뇌혈관 사건후 재관류 손상, 애디슨병, 하시모토 갑상선염, 천식, 상기도 염증 증후군, 만성 기관지염, 동맥경화증, 악성 빈혈, 자가면역 간염, 전립선염, 골반염, 굿파스튜어 증후군, 베게너 육아종증, 만성 신장염, 쇼그렌 증후군, 또는 알레르기성 결막염을 포함하는 군에서 선택되는 염증 질환이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 위장 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 또는 궤양성 대장염 (UC)이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 연조직 질환, 예를 들면, 섬유근통이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 통증 질환, 예를 들면, 섬유근통, 만성 두통, 대상 포진, 반사성 교감신경 위축증 및 다발신경병증이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 과- 또는 저-호모시스테인혈증에 관련된 심혈관 질환, 예를 들면, 관상 동맥 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환 및 죽상경화성 질환이다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환은 메틸화 경로의 결함, 예를 들면, 메틸렌테트라히드로폴산염 환원효소 결함에 관련된 유전적 또는 의학적 이상에 관련된다.
일부 예시적인 구체예에서, 질환의 병인 (etiology)은 산화 또는 유리 라디칼 손상을 포함할 수 있고, 그리고 만성 피로 증후군, 측두동맥염, 맥관염, 다발 경색 치매, 만성 기종, 또는 만성 신장염을 포함하는 군에서 선택된다.
본 발명의 증강된 흡수 SAMe 제제에 의해 제공되는 이점에는 감소된 일일 투약 (daily dosing)에 따른 편의 및 이에 동반된 향상된 개체 순응도, 향상된 부작용 프로필 (가령, 감소된 위 자극 및 조울증 개체 또는 조증성 에피소드 (manic episode)의 위험이 있는 개체에서 조병을 유발하는 경향의 잠재적 감소), 그리고 원하는 효과를 달성하기 위하여 필요한 상대적으로 높은 복용량의 SAMe (전형적으로, 대략 400 내지 대략 3200 mg SAMe 이온/day, 더욱 전형적으로 대략 800 내지 대략 1600 mg SAMe 이온/day)와 연관되거나 이들에 의해 유발되는 다른 부작용이 포함된다.
본 명세서에서, 용어 "원하는 효과"에는 "치료 효과", "제약학적 효과", "식이 효과" (가령, 의료 식품으로서 용도의 경우), "기능식품 효과" 및 "영양 효과"가 포함된다. 따라서 "원하는 효과"에는 개체에서 생리학적 질환 또는 장애 상태의 적어도 한 가지 증상의 완화, 또는 개체에서 영양 보충제로서 이용될 때 적어도 하나의 성과 변수 (가령, 향상된 집중, 기억, 분위기, 영양 상태 또는 간 상태)의 향상이 포함된다. "원하는 효과"는 본 발명의 SAMe 제제를 이용한 영양 보충을 통해, 또는 본 발명의 SAMe 제제의 임상적, 제약학적 또는 수의학적 투약 섭생을 이용한 투여를 통해 달성될 수 있다.
본 발명의 방법과 조성물에 따른 투약에 적합한 개체에는 온혈 포유동물, 예를 들면, 인간, 실내 또는 외래 동물 또는 가축; 순화된 조류 개체, 예를 들면, 닭과 오리; 그리고 연구 이용에 적합한 실험실 동물이 포함된다. 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는데 이용될 때, 특정한 생리학적 질환과 장애 상태의 다양한 증상이 본 발명의 문맥 및 하기에 열거된 상세 내에서 치료될 수 있는 것으로 예기된다. 하지만, 당업자에 의한 다양한 질환 상태의 이해는 고정되지 않고, 그리고 이는 영양 보충에 관련된 성과 변수에도 동일할 것으로 인지된다. 따라서 비록 상기 명세가 본 발명에 따른 증강된 흡수 SAMe 제제를 이용하여 치료될 수 있는 다양한 장애, 질환 상태, 증상 또는 성과 변수를 예시하는 것으로 의도되긴 하지만, 이들 분야에서 당업자는 이런 기술을 적용할 수 있을 것으로 예상된다.
복수 투약 단위로 투약
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 개체에서 한 가지 이상의 질환의 치료 및/또는 예방에 관계하고, 여기서 한 가지 이상의 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방은 생리학적으로 허용되는 용량의 S-아데노실 메티오닌 (SAMe), 또는 이의 특허된 염을 포함하는 흡수 증강된 제제를 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 다른 예시적인 구체예는 개체에서 하나 이상의 영양적 성과 변수의 향상을 위한 SAMe 영양 보충제 및/또는 식이 보조제에 관계하고, 여기서 영양적 성과 변수는 집중, 기억, 분위기, 영양 상태 및 간 상태 중에서 하나 이상이고, 그리고 여기서 생리학적으로 허용되는 용량의 S-아데노실 메티오닌 (SAMe), 또는 이의 다른 특허된 SAMe 염을 포함하는 흡수 증강된 제제가 개체에 투여된다.
일부 예시적인 구체예에서, 흡수 증강된 SAMe는 복수의 일일 복용량으로 분할될 수 있다. 복수의 일일 복용량은 반드시 동일할 필요는 없고, 그리고 합동해서 하나 이상의 제형을 포함할 수 있다. 일부 예시적인 구체예에서, 증강된 흡수 SAMe는 2회 이상의 일일 복용량으로 분할될 수 있다. 각 복용량은 단일 정제, 캡슐 또는 캐플릿으로 대표되는 단일 투약 단위 (single dosage unit)로 투여되거나, 또는 대안으로, 복수 투약 단위 (multiple dosage unit)로 분할될 수 있다. 일부 구체예에서, 복용마다 대략 100 내지 대략 1600 mg SAMe 이온의 하루 2회 복용량은 단위당 대략 100 내지 대략 800 mg SAMe 이온의 1개 내지 4개 투약 단위 (dosage unit)로 분할될 수 있다. 각 사례에서, 투약 단위의 형태는 캡슐, 정제, 캐플릿 (단일 또는 복수-구획) 또는 연장된 방출 투약 단위 등이다. 일부 구체예에서, 흡수 증강제 및 SAMe는 경구 제형에 담겨 제공되고, 여기서 경구 제형의 별개의 구획이 흡수 증강제 또는 SAMe를 담고 있다. 다른 구체예에서, 흡수 증강 기술은 SAMe 제형과 별개로 투여된다. 바람직하게는, 경구 제형은 정제, 캡슐 또는 겔-캡슐이다.
전통적인 SAMe 투약은 일반적으로, 약물의 최대 활성을 달성하기 위하여 하루 2회 (BID) 일일 최대 1600 mg의 SAMe 이온을 투여한다. 정제는 200 mg과 400 mg 복용량 SAMe 이온으로 가장 상업적으로 구입가능하고, 따라서 개체는 일일 4-8개의 정제를 복용해야 한다. 이는 요구되는 시간의 양 및 일관된 투약에서 잠재적인 과실 (즉, 복용을 놓치게 되면)과 관련하여 불편하다. 본 발명은 SAMe의 효과적인 복용량을 감소시키고 (즉, 전통적인 투약 섭생과 비교하여 동일하거나 더욱 나은 효능을 달성하기 위하여 하루 동안 필요한 정제의 숫자를 감소시키고) 및/또는 하루 2회 복용의 필요성을 제거하는 신규한 조성물과 방법을 확인하였다. SAMe 흡수를 향상시키는 하나 이상의 흡수 증강 기술을 포함하는 조성물을 제공함으로써, 효과적인 반응을 유도하는데 요구되는 SAMe 복용량을 줄이는 SAMe 요법의 새로운 방법이 가용하다. 이들 예시적인 "적은 복용량" 제제는 더욱 적은 일일 알약 개수를 제공할 수 있고, 이는 더욱 많은 복용량을 자기 투여할 때의 시간, 비용 및 불편함을 감소시킬 것이기 때문에, SAMe를 섭취하는 개체에게 유익하다.
일부 예시적인 구체예는 하루 1회 기초에서, 선택된 생리학적으로 허용되는 용량의 투여에 관계한다. 일부 구체예에서, 하루 1회 복용량은 단일 정제, 캡슐, 또는 캐플릿으로 대표되는 단일 투약 단위로 투여될 수 있다. 다른 예시적인 구체예에서, 단일 복용량은 한꺼번에 섭취되는 복수 정제, 캡슐 또는 캐플릿으로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 가령, 일일 대략 400 내지 3200 mg 용량의 SAMe는 단위당 대략 50 내지 2000, 바람직하게는 대략 100 내지 1600 mg SAMe의 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 정제, 캡슐 또는 캐플릿으로 분할될 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 일일 복용량은 단위당 대략 100 내지 800 mg SAMe 이온의 2개, 3개 또는 4개 단위 (가령, 정제, 캡슐 또는 캐플릿)를 포함할 수 있다. 포함되는 적절한 투약 섭생 (dosage regimen)은 단위당 대략 50-400 mg SAMe 이온, 예를 들면, 단위당 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350 또는 400 mg SAMe 이온의 4개 단위; 단위당 대략 50-1000 mg SAMe 이온, 예를 들면, 단위당 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1,000 mg SAMe 이온의 3개 단위; 단위당 대략 50-1600 mg SAMe 이온, 예를 들면, 단위당 대략 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550 또는 1600 mg SAMe 이온의 2개 단위이다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 "적은 용량" SAMe 조성물에 관계한다. 외인성 SAMe의 생체이용효율을 증가시킴으로써, SAMe의 일일 투여된 복용량은 향상된 SAMe 흡수를 갖는 조성물의 투여에 의해 실질적으로 줄어들 수 있다. 이들 예시적인 "적은 용량" 치료는 더욱 적은 일일 알약 개수를 가능하게 한다.
식후 복용량 대(對) 공복 복용량
본 발명의 일부 구체예에서, 개체가 식사를 하거나 굶도록 (가령, 적어도 대략 6시간, 특히 대략 8 시간 동안 하룻밤) 담보하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명의 흡수 증강된 SAMe 제제가 개체에 투여되는 동일 시점에, 투여되기 직전에 (즉, 대략 30분 이내, 특히 대략 15분 이내) 또는 직후에 (가령, 대략 10분 이내) 투여된 식품은 위 배출 (gastric emptying)의 속도를 증가시키거나 감소시키고, 따라서 제제로부터 SAMe의 흡수 속도에 영향을 줄 수 있는 것으로 생각된다. 따라서 일부 구체예에서, 본 발명에서는 식품과 함께 본 발명의 흡수 증강된 SAMe 제제를 투여하는 것을 예기하고, 여기서 식품은 SAMe 치료 이전에 또는 동안 섭취된다.
다른 활성 성분과 SAMe의 복합
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 관련 장애로 대표되는 정신병적/분위기 또는 비정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과메틸화 또는 저메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리 라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는 질환 또는 장애를 개체에서 치료 및/또는 예방하는데 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계하고, 생리학적 효과량의 외인성 SAMe의 흡수와 생체이용효율을 증강시키는 본 발명의 예시적인 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 삼환식 항울제 (TCA), 사환식 항울제, 아미노케톤, 페닐피페라진, 선택적 세로토닌 재흡수 저해물질 (SSRI), 모노아민 산화효소 저해물질 (MAOI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해물질 (SNRI), 노르에피네프린-세로토닌 재흡수 저해물질 (NSRI), 도파민 재흡수 저해물질, 노르에피네프린-도파민 재흡수 저해물질, 노르에피네프린 재흡수 저해물질, 선택적 세로토닌 재흡수 증강제, 노르아드레날린과 세로토닌 특이적 항울제, 물질 P 수용체 길항약, 뉴로키닌 수용체 길항약, 예를 들면, 사례두탄트 (saredutant), 코르티코트로핀 방출 인자 길항약, 예를 들면, 미페프리스톤 (mifepristone), 비정형 항정신병제, 예를 들면, 아리피파라졸 (aripiparazole), 통상적으로 이용되는 항울 강화제 (antidepressant augmenter), 예를 들면, 리튬 또는 삼중 재흡수 저해물질이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 정신 또는 정신과적 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 ECT (electro convulsive therapy) 및 전기 충격 요법 (electric shock therapy)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 정신 또는 정신과적 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 장치 요법과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 진경제, 예를 들면, 프레가발린 (pregabalin), α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 (AMPA) 수용체 길항약, 메틸포스포네이트 (NMPA) 수용체 길항약, 히스타민 수용체 길항약, 산화질소 (NO) 조절제, 글루타메이트 수용체 길항약, 아세틸콜린에스테라아제 저해물질, 도파민 작동약, N-메틸-d-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항약, 예를 들면, 메만틴 (memantine), 콜린에스테라아제 저해물질, 예를 들면, 도네페질 (donepezil), 신경보호제, 뇌기능 개선제 (nootropic agent), CNS 조절제, 항아밀로이드생성제 (antiamyloidogenic)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 신경계 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 항바이러스 약제, 예를 들면, 알파 인터페론 (alpha interferon), 리바비린 (ribavirin), 라미부딘 (lamivudine), 스테로이드 (steroid), 항생제 (antibiotic) 및 아연 아세테이트 (zinc acetate)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 간 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 화학치료제, 약물 내성 조절제, 단일클론 항체, 사이토킨 (가령, 인터페론 및 인터류킨), 면역사이토킨, 성장 인자, 화학보호제, 백신 및 기타 생물학적 반응 조절제 (biological response modifier)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 암의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 진통제, 비스테로이드성 소염 약물 화합물 (NSAID), 항류마티스 약물 (DMARD), 코르티코스테로이드, 아나킨라 (인터류킨-1 수용체 길항약), COX-2 저해, 감마-아미노부티르산-B (GABAB) 수용체 작동약, 예를 들면, 바클로펜 (baclofen), GABAA 강화 약물, 예를 들면, 벤조디아제핀 (benzodiazepine) 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor, TNF)-저해 약물, 그리고 면역 반응을 조절하는 다른 약물 (면역억제 약물)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 관절 또는 염증 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 DMARD, 코르티코스테로이드, 아나킨라 (인터류킨-1 수용체 길항약), TNF-저해 약물, 그리고 면역 반응을 조절하는 다른 약물 (면역억제 약물)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 자가면역 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 NSAID, COX-2 저해, GABAB 수용체 작동약, 예를 들면, 바클로펜, 그리고 GABAA 강화 약물, 예를 들면, 벤조디아제핀이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 퇴행성 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 밀나시프란 (milnacipran), 프레가발린, SNRI, NSRI, 근육 이완제, 진정제, 진통제, 그리고 NSAID가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 연조직 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 메티오닌, MTA (5'-데옥시-5'-(메틸티오) 아데노신) 및 기타 SAMe 대사산물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 과메틸화 또는 저메틸화에 관련된 유전 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 5-아미노살리실산 (5-ASA) 약제, 코르티코스테로이드 (프레드니손), 면역 조절 약제, 예를 들면, 아자티오프린 (Azathioprine) (Immuran), 6-메르캅토퓨린 (6-MP), 메토트렉세이트 (Methotrexate) 및 시클로스포린 (Cyclosporine) (Sandimmune), 통상적으로 이용되는 항생제, 예를 들면, 메트로니다졸 (Metronidazole) (Flagyl) 및 시프로플록사신 (Ciprofloxacin) (Cipro), 그리고 생물학적 작용제 (biologic agent), 예를 들면, 인플릭시맙 (Infliximab) (Remicade)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 위장 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 스타틴 (statin), 안지오텐신-변환 효소 (angiotensin-converting enzyme, ACE) 저해물질, ASA, SAMe 분해 산물, 예를 들면, 메티오닌, MTA 및 폴산염, 심장보호제, 혈관보호제, 응고 저해물질이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 개체에서 심혈관 질환/장애의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 항산화제, 예를 들면, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 폴리페놀, 플라보노이드, 셀레늄, 카로티노이드가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 산화 또는 유리 라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 신경보호제, 뇌기능 개선제, CNS 조절제, 진통제, 근육 이완제, 아폽토시스 저해물질, 골 조절제, 항산화제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 중추신경계에 대한 손상, 예를 들면, 뇌 손상 또는 척수 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환의 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 활성 성분과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 메티오닌, MTA, 폴산염, 비타민 B6 및/또는 B12와 SAMe의 조합에 관계하는데, 그 이유는 이들이 호모시스테인 생산을 줄이는데 각각 상관되기 때문이다. 이런 이유로, SAMe를 만드는 신체의 자연적인 능력을 증가시키면서 동시에, 증강된 흡수 및 향상된 생체이용효율을 나타내는 외인성 SAMe로 SAMe를 보충함으로써, SAMe와 메티오닌, MTA, 폴산염, 비타민 B6 및/또는 B12의 조합은 SAMe의 증가된 보충을 유발할 것으로 생각된다. 본 명세서에서 용어 "폴산염 (folate)"은 폴산, 테트라히드로폴산염 및 L-메틸폴산염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 모든 자연과 합성 형태의 비타민 B9를 지칭한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 예시적인 증강된 흡수 SAMe 제형은 개체에서 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 관련 장애로 대표되는 정신병적/분위기 또는 비정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과메틸화 또는 저메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리 라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되지만 이들에 국한되지 않는 질환 또는 장애의 치료에 적합하거나, 또는 치료 및/또는 예방에 통상적으로 처방되거나 이용되는 하나 이상의 화합물로 대표되는 적어도 하나의 다른 활성 성분을 담고 있는 별개의 제형과 함께 키트 내에 포함될 수 있고, 생리학적 효과량의 외인성 SAMe의 흡수를 향상시키는 본 발명의 예시적인 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
앞서 예시된 하나 이상의 추가 성분 또는 메티오닌, MTA, 폴산염, 비타민 B6 및/또는 B12와 SAMe의 조합 이외에, 본 발명의 예시적인 증강된 흡수 SAMe 제제의 투여는 또한, 개체에 의해 섭취되는 다른 약물 또는 영양 보충제의 효과를 강화시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 일부 예시적인 구체예는 이들 약물 또는 영양 화합물의 활성을 증가시키기 위하여, 다른 질환을 치료하는데 이미 이용되고 있는 약물 또는 영양 화합물과 SAMe의 조합에 관계한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 설명된다. 이들 실시예는 본 발명의 일정한 특정 측면을 예시하긴 하지만, 본 발명의 범위를 한정하거나, 또는 이의 경계를 정하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예
실시예 1
변화된 SAMe 코팅 조성물은 GI 구획 특이적 SAMe 흡수를 유발한다
생체내에서 SAMe의 흡수 특성을 더욱 잘 이해하기 위하여, SAMe를 포함하는 표준, 코팅되지 않은 정제가 먼저 산출되고, 이후 GI 관의 3가지 상이한 영역 중에서 하나를 표적으로 하는 구획 특이적 코팅으로 씌워졌다.
미세결정성 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 크로스카르멜로스 (croscarmellose), 콜로이드성 이산화실리콘 (colloidal silicon dioxide) 및 스테아르산마그네슘 (magnesium stearate)을 포함하는 코팅되지 않은 SAMe 정제는 이들 분야에서 당업자에게 공지된 표준 절차를 이용하여 만들어졌다. 조성물의 압축성 (compressibility)을 향상시키기 위하여, SAMe 분말은 건성 압축 (dry compaction) 공정을 이용하여 과립화되었다. 각 부형제는 내부 과립상 (intra-granular phase)과 외부 과립상 (extra-granular phase) 사이에 분할되었다. 최종 정제화 (tableting) 혼합물은 한 스테이션에서 신장된 타원형 압형 (elongated oval tooling)이 구비되고 나머지 스테이션이 차단된 회전 정제 프레스를 이용하여 압축되었다. 상대적인 주위 습도 (ambient humidity)는 대략 30% 이하로 유지되고, 그리고 주위 온도 (ambient temperature)는 전체 공정 동안 20 내지 30℃로 제어되었다. 이러한 조제에 이용된 과립은 우수한 유동 성질을 갖고, 그리고 압축 동안 들러붙음 (sticking) 또는 픽킹 (picking)을 나타내지 않았다.
근위 GI 관 (십이지장 & 공장)에서 SAMe 방출을 표적으로 하기 위하여, 대략 5.5 이상의 pH에서 용해되는 것으로 알려져 있는 통상적으로 이용되는 Eudragit® 코팅이 SAMe 정제에 적용되었다 (EUDRAGIT는 Rohm GmbH의 등록 상표이다; Darmstadt, Germany). pH 의존성 코팅을 적용하기에 앞서 이들 정제의 표면 성질을 향상시키기 위한 시도에서, 상업적으로 구입가능한 밀봉 코팅이 먼저 적용되었다.
두 번째 상업적으로 구입가능한 Eudragit® 코팅을 포함하는 두 번째 제제가 원위 GI 관 (회장/상행 결장)에 SAMe를 전달하는데 이용되었는데, 그 이유는 상기 코팅이 대략 7.0 이상의 pH에서 용해되기 때문이다. 전술된 바와 같이, 이러한 제제는 상업적으로 구입가능한 밀봉 코팅으로 먼저 제조되었다.
최종적으로, 전체 GI 관 전역에서 계량된 SAMe 방출을 제공하는데 이용되는 속도 제어 코팅 (rate controlling coating)이 Contract Research Organization에 의해, 코팅되지 않은 SAMe 코어 정제에 적용되었다.
도 1a에서 관찰되는 바와 같이, SAMe의 전달은 GI 관의 3개 영역 모두에서 달성되고, 그리고 각 부위는 상이한 Cmax와 Tmax 값을 갖는 SAMe의 독특한 약동학적 프로필 (pharmacokinetic profile)을 산출한다 (도 1b). pH 5.5 및 pH 7.0 코팅된 정제의 경우에, 탈코팅 (uncoating)의 예상 시간은 표적화된 구획에 대한 예상 통과 또는 도착 시간과 함께, 코팅의 pH 감수성의 함수이다. 실험적으로 관찰된 Tmax는 상기 예상 시간에 상응하였다. 비용해성 코팅인 속도 제어 코팅의 경우에, 밀봉 코팅이 존재하지 않고, Tmax가 결장 내에서 최대 약물 전달에 상응한다.
이런 이유로, 이들 3가지 제제는 Tmax에 의해 판단될 때, 근위, 원위 및 확대된 GI 구획에 상응하는 GI 관 내에서 3곳의 상이한 부위에서 표적화된 전달을 나타내는 것으로 확인되었다. 이들 3가지 산물의 코어 및 적용된 용량은 동일하지만 Cmax 및 AUC에 의해 지시되는 전달된 양은 현저하게 상이하였다. 상대적인 생체이용효율은 표적화된 구획의 폐쇄 연접 다공성과 상관한다.
실시예 2
흡수 증강제의 생체내 분석
SAMe의 신규한 제조물의 흡수 및 생체이용효율을 증가시키는 수단으로서 흡수 증강제의 이용은 SAMe를 하나 이상의 흡수 증강제와 공동 조제하거나, 또는 SAMe를 하나 이상의 흡수 증강제와 공동 투여함으로써 달성된다. 공통 투여는 반드시 동시일 필요는 없는데, 그 이유는 SAMe의 상기 특허된 제조물의 투여 전후에 합리적인 시간 내에 상기 흡수 증강제를 투여하는 것이 더욱 효과적일 수 있기 때문이다.
적절한 흡수 증강제의 확인은 당분야에서 발견되거나, 또는 생체내에서 달성될 수 있다. SAMe 및 하나 이상의 흡수 증강제를 포함하는 조성물의 생체내 활성은 동물 모형 내로 투여 이후에 측정될 수 있다. 바람직하게는, 동물 모형은 약동학적 (PK) 모형을 포함하는데, 여기서 후보 제제는 약리학적 효과량을 이용하여 비설치류 동물 (가령, 개, 돼지, 미니-돼지, 또는 영장류)에 투여되고, 그리고 주기적인 간격에서 혈액, 소변, 뇌척수액 (CSF) 또는 다른 적절한 생물학적 유체가 이전된다. 생물학적 유체는 농도 대(對) 시간 프로필을 구축하기 위하여 활성 화합물에 대하여 조사된다. 이들 데이터는 분석되고, 그리고 생체내 약동학적 활성을 평가하기 위하여 약동학적 파라미터가 계산된다. 이런 모형에서 분석되는 가장 일반적인 약동학적 파라미터는 Cmax, Tmax, 그리고 곡선 아래 면적 (AUC)이다.
대안으로, 또는 PK 모형에 더하여, 실례로서 간 질환 또는 골관절염에 대한 비설치류 모형의 이용을 통해, 효능을 척도로서 이용하여 적절한 흡수 증강제가 확인될 수 있다.
혈장과 소변 마커는 각 질환/장애에 적합한 마커를 측정하는 것을 포함한다.
유전자 발현 (gene expression)에서 변화에는 유전자 발현의 연속 분석 (유전체학) 및 단백질 발현에서 변화 (단백질체학) 또는 대사산물 수준에서 변화 (대사체학)가 포함된다.
실시예 3
흡수 증강제의 시험관내 스크리닝
상기에 더하여, 적절한 흡수 증강제의 확인 역시 간단한, 표준 시험관내 스크리닝 분석평가를 이용하여 달성될 수 있다. 본 발명에서, 흡수 증강제로 처리된 Caco-2 세포 단일층을 가로질러 SAMe의 침투성은 처리되지 않은 Caco-2 세포 단일층에 비하여 상기 Caco-2 세포에 의해 흡수되는 SAMe의 양을 증가시키는 작용제를 확인하는데 이용된다. Caco-2 세포주는 인간 결장직장 암종으로부터 유래되고 위장 약물 흡수의 연구를 위한 시험관내 세포 배양 모형에 폭넓게 이용된다 (Stewart, B., (1995) Pharm. Res. 12:693). 이들 모형에서, 순수한 세포주는 반-투과성 막에서 성장된다. 약물 제제는 세포 단일층의 꼭대기쪽 또는 바닥쪽에 배치되고, 수송은 막의 다른 쪽에서 약물 농도의 측정에 의해 결정된다.
여기서 이용된 Caco-2 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 입수되었다. Caco-2 세포는 20% FBS (소 태아 혈청, Gibco), 100 μM 비필수 아미노산 (NEAA, Gibco) 및 2mM L-글루타민 (Gibco)으로 보충된 둘베코 변형된 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM, Gibco)에서 성장된다. Beckton Dickinson BIOCOAT® HTS Caco-2 분석평가 시스템 키트가 이용되고 6.6xlO5개 세포/cm2 접종 밀도 (seeding density)가 산출된다 (BIOCOAT는 Collaborative Biomedical Products, Inc.의 등록 상표이다; Bedford, Massachusetts, USA). 수송 연구에 이용되는 이들 세포는 실험에 앞서 3일 동안 성장된다. 배양 조건은 5% CO2 및 100% 습도의 공기에서 37℃이다.
Caco-2 세포 단일층을 가로질러 침투성의 경우에, 이용된 수송 매질은 D-글루코오스를 내포하는 Hank 완충된 염 용액 (HBSS; purchased from Gibco), 그리고 pH가 7.4로 조정된 HEPES이었다. SAMe 토실레이트 디설페이트 또는 SAMe 1,4 부탄디설포네이트의 2mM 수성 용액이 Caco-2 키트에 대한 제조업체의 절차에 따라 꼭대기쪽 또는 바닥쪽에 첨가되었다. 샘플은 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (liquid chromatography-mass spectrometry, LC/MS)에 의해 120분 배양후 측정되었다. 이들 단일층의 완전성은 Lucifer Yellow 분석평가를 이용하여 모니터링되었다. 실례로서, SAMe의 Caco-2 침투성에 대한 흡수 증강제 (구체적으로, 폐쇄 연접 개방제), EDTA (웰 (well)에서 2mM), 그리고 칼슘-없는 매질의 효과는 자체로써 SAMe의 흡수와 비교된다. 프로프라놀롤은 고침투성 마커이고, 그리고 쉽게 흡수되는 분자에 대한 양성 대조 (positive control)로서 이용되었다.
하기 표 2에서 결과 및 도 2에 도시된 결과는 자체로써 SAMe 흡수가 낮은 겉보기 침투성 계수에 의해 증거되는 바와 같이, 양쪽 염에 대하여 낮다는 것을 증명한다 (SAMe 디설페이트 토실레이트에 경우에 각각, 꼭대기에서 바닥 방향으로 및 바닥에서 꼭대기 방향으로 Papp = 0.41x1O-6 및 0.5Ox10-6 cm s-1; 그리고 SAMe 1,4 부탄디설포네이트의 경우에 각각, 꼭대기에서 바닥 방향으로 및 바닥에서 꼭대기 방향으로 Papp = 0.5OX10-6 및 0.6OX10-6 cm s-1). 흥미롭게도, SAMe의 2개의 안정된 염, 디설페이트-토실레이트 및 1,4-부탄디설포네이트는 실험 오차 (experimental error) 내에서 동일한 침투성 프로필을 갖고, 그들의 생물학적 동등성 (biological equivalence)의 증거를 제공하였다. 나머지 침투성 연구는 SAMe 디설페이트-토실레이트로 수행되었다.
이들 SAMe 염의 측정된 침투성 값은 고침투성 마커, 프로프라놀롤로 측정된 것들보다 훨씬 낮았다 (각각, 22.4x10-6 및 18.4x10-6 cms-l). 농도 독립적이고 및/또는 꼭대기에서 바닥 방향으로 및 바닥에서 꼭대기 방향으로 유사한 침투성 계수는 세포간 수송에 특징적인 것으로 일컬어진다. SAMe에 대한 세포간 수송 기전은 여기서, 칼슘-없는 완충제에서 SAMe 침투성의 13-24배 증가, 그리고 공지된 폐쇄 연접 개방제, EDTA의 존재에서 1.3-5.0배 증가에 의해 뒷받침되었다 (표 2와 도 2에서 확인됨).
Figure pct00003
실시예 3
SAMe 침투성은 폐쇄 연접 조절제의 존재에서 증가된다
추가의 Caco-2 검사가 Contract Research Organization에 의해 다수의 폐쇄 연접 개방제에서 수행되었다. 앞서 설명된 바와 유사하게, Caco-2 세포주는 ATCC로부터 입수되고 20% FBS (Sigma-Aldrich), 100 μM 비필수 아미노산 (Sigma-Aldrich) 및 2 mM L-글루타민 (Sigma-Aldrich)으로 보충된 DMEM (Sigma-Aldrich)에서 성장되었다. 조직 배양 플라스크에서 성장된 이들 Caco-2 세포는 트립신처리되고, 배지에서 현탁되고, 그리고 현탁액은 24-웰 양식에서 콜라겐-코팅된 BioCoat Cell Environment의 웰에 웰당 24,500개 세포로 적용되었다. 이들 세포는 3주 동안 성장되고 분화되었고, 2-일 간격으로 피딩 (feeding)되었다.
꼭대기에서 바닥 침투성의 경우에, SAMe 토실레이트 디설페이트의 2 mM 수성 용액이 꼭대기쪽에 첨가되고, 그리고 침투의 양이 바닥쪽에서 결정되었다. 꼭대기쪽과 바닥쪽 완충제는 변형된 수송 완충제 (25 mM HEPES, 1x Hank 균형 염 용액 (Sigm-Aldrich)) pH 7.4를 포함하였다. Caco-2 세포는 이들 완충제와 함께 2시간 동안 배양되고, 그리고 수용자쪽 완충제는 LC/MS/MS에 의한 분석을 위하여 이전되었다. 수용자, 공여자, 그리고 투약 용액은 SAMe 안정성을 증가시키기 위하여 분석평가 직후에 동등 부피의 0.2 N HCl로 희석되었다. 공여자 및 투약 용액은 농도가 이러한 평가분석의 선형 범위 내에 있도록 담보하기 위하여 100배 희석되었다.
Caco-2 세포 단일층의 완전성을 확인하기 위하여, TEER (경상피 전기 저항, Trans Epithelial Electrical Resistance) 측정이 실험의 종결 시점에서 각 웰에서 수행되었다.
SAMe의 침투성 (Papp)은 아래의 공식을 이용하여 계산된다:
Figure pct00004
여기서 dQ/dt는 침투 속도이고, C0는 검사물의 최초 농도이고, 그리고 A는 단일층의 면적이다.
하기 표 3에서 확인되는 바와 같이, 2가지 상이한 지방 산, C10 지방 산 또는 설폰산의 존재는 SAMe의 침투성에서 극적인 증가를 유발하였다.
양쪽성 계면활성제, 3-(N,N-디메틸팔미틸암모니오)프로판설포네이트 및 팔미토일 카르니틴 염화물 역시 SAMe 흡수에 대한 그들의 효과에 대하여 각각 조사되었는데, 둘 모두 표 3에서 확인되는 바와 같이 SAMe 침투성의 눈에 띄는 증가를 유발하였다. 이에 더하여, 알파-시클로덱스트린 및 디카르복실산은 각각, SAMe 침투성에서 5-6배 증가를 유발하였다. 낮은 및 높은 침투성 대조, 라니티딘 (ranitidine) 및 와파린 (warfarin)은 각각, Caco-2 단일층을 가로질러 SAMe 침투성에 대한 작용제의 효과를 측정하기 위한 시험관내 스크리닝 방법으로서 이들 흡수 증강제의 이용을 실증한다. 게다가, SAMe 단독, 대(對) 칼슘의 부재에서 또는 폐쇄 연접 조절제, 팔미토일 카르니틴 염화물 또는 카프레이트의 존재에서 SAMe의 침투성이 도 3에서 그래프로 도시된다.
Figure pct00005
실시예 4
SAMe 대사산물의 혈장 수준은 SAMe의 혈장 수준에 비하여 상승되지 않는다
SAMe가 투여후 간에 의해 능동적으로 물질대사되면, 하나 이상의 SAMe 대사산물의 혈장 수준이 투여후 현저하게 상승될 것이라고 생각하는 것이 논리적일 것이다. 이러한 이론을 조사하기 위하여, 본 발명자들은 상업적으로 구입가능한 SAMe 제제의 1600 mg 용량의 투여후 다양한 시점에서, SAMe의 일차 대사산물인 S-아데노실 호모시스테인 (SAH)의 수준을 측정하였다.
도 4에서 확인되는 바와 같이, 측정된 모든 시점에서, SAH의 혈장 농도 (이는 SAMe 농도보다 10배 낮은 규모 (scale)에서 플롯팅 (plotting)된다)는 SAMe 자체의 수준보다 훨씬 낮다. 추가의 SAMe 대사산물 역시 측정되고, 그리고 SAH와 유사하게, 그들의 기준 수준에서 차이가 관찰되지 않았다 (결과는 제시되지 않음).
이들 결과는 SAMe 대사가 투여 시에 SAMe의 낮은 생체이용효율의 원인이 되지 않는다는 것을 증명한다.
실시예 5
위에 전달된 SAMe 는 혈장 내로 효과적으로 흡수될 수 있다
이들 분야의 평균적 기술자는 분해를 유발하는 것으로 교시되는 가혹한 낮은 pH 환경을 피하기 위하여, SAMe 전달이 위를 우회해야 한다는 견해를 견지한다. SAMe 흡수의 기전을 더욱 잘 이해하고, 그리고 이의 생체이용효율을 더욱 효과적으로 제어하기 위하여, 위 환경 내로 SAMe의 방출 및 거기로부터 흡수가 평가되었다.
코팅되지 않은 SAMe는 실시예 1에서 기술된 바와 같은 표준 절차를 이용하여, 미세결정성 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 크로스카르멜로스 (croscarmellose), 콜로이드성 이산화실리콘 (colloidal silicon dioxide) 및 스테아르산마그네슘 (magnesium stearate)을 포함하는 정제로 조제되었다.
이러한 제제에서 장용 코팅의 부재는 위 내에서 SAMe의 방출을 유발하기 위한 것이었다. 결과의 약동학적 프로필은 투여후 다양한 시점에서 혈장 내에서 약물의 존재를 측정함으로써 조사되었다. 단일 용량의 400 mg SAMe가 7명의 건강한 공복 남성 지원자들에게 제공되었다.
도 5에서 확인되는 바와 같이, 코팅되지 않은 SAMe 제제가 투여된 이들 7명 개체의 평균 Cmax는 400 mg 용량의 경우에 145 ng/㎖이었다. 이들 결과는 당분야에서 반복적으로 보고되는 있는 것과 대조적으로, SAMe가 장용 코팅된 제제를 이용하지 않아도 위에 전달될 수 있고, 그리고 본 발명에서 보고된 혈장 SAMe 수준으로 확인되는 바와 같이 현저한 흡수를 여전히 발생시킨다는 것을 증명한다.

Claims (30)

  1. 적어도 하나의 흡수 증강 기술과 공동으로 적어도 하나의 생리학적 효과량의 S-아데노실메티오닌을 포함하는 비주사형(non-parenteral) 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 흡수 증강 기술은 위체류 투약 어쥬번트 (gastroretentive dosage adjuvant), 위장 구획 특이적 전달 시스템 (gastrointestinal segment-specific delivery system), 화학적으로 유래된 흡수 증강제 (absorption enhancing agent), 폐쇄 연접 침투제 (tight junction penetration agent), 폐쇄 연접 개방제 (tight junction opening agent), 나노담체 (nanocarrier), 식이 섭생 (diet regimen), 그리고 투약 섭생 (dosing regimen) 중에서 하나인 것을 특징으로 하는 비주사형 조성물.
  3. 청구항 1 내지 2중 어느 한 항에 있어서, 비주사형 조성물은 경구 투약 조성물인 것을 특징으로 하는 비주사형 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, 비주사형 조성물은 식이 보조제 (dietary supplement) 또는 의료 식품 (medical food)에서 합동되는 것을 특징으로 하는 비주사형 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나와 공동으로 적어도 하나의 생리학적 효과량의 S-아데노실메티오닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  6. 청구항 4에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 세정제, 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 불포화된 환식 우레아, 지방 산, 지방 아민, 알칸 설포네이트, 담즙산, 유기 산, 시클로덱스트린, 킬레이트화제, 이들 중에서 한 가지의 염, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 양쪽성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 지방 산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  9. 청구항 6에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 지방 아민 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  10. 청구항 6에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 담즙산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  11. 청구항 6에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 세정제, 계면활성제, 불포화된 환식 우레아, 그리고 유기 산, 시클로덱스트린, 킬레이트화제, 이들 중에서 한 가지의 염, 또는 이들 중에서 2개 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  12. 청구항 1 내지 11중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 적어도 일부분은 위, 십이지장, 공장 및 회장 중에서 적어도 하나에서 용해되도록 형성되는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  13. 청구항 1 내지 11중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 적어도 일부분은 대장 또는 결장에서 용해되도록 형성되는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  14. 청구항 12 또는 13에 있어서, 조성물은 pH 민감성 코팅을 합동시키는 것을 특징으로 하는 비주사형 투약 조성물.
  15. 개체에 투여된 외인성 SAMe의 생체이용효율을 증가시키는 방법에 있어서, 적어도 하나의 흡수 증강 기술과 공동으로 적어도 하나의 생리학적 효과량의 S-아데노실메티오닌을 포함하는 비주사형 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 흡수 증강 기술은 위체류 투약 어쥬번트, 위장 구획 특이적 전달 시스템, 화학적으로 유래된 흡수 증강제, 폐쇄 연접 침투제, 폐쇄 연접 개방제, 나노담체, 식이 섭생, 그리고 투약 섭생 중에서 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 청구항 15 또는 16에 있어서, 조성물은 경구 투약 조성물인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 15 내지 17중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 식이 보조제 또는 의료 식품에서 합동되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 15 내지 17중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나와 공동으로 생리학적 효과량의 S-아데노실메티오닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 세정제, 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 불포화된 환식 우레아, 지방 산, 지방 아민, 알칸 설포네이트, 담즙산, 유기 산, 시클로덱스트린, 킬레이트화제, 이들 중에서 한 가지의 염, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 양쪽성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 청구항 20에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 지방 산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 청구항 20에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 지방 아민 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 청구항 20에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 담즙산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 청구항 20에 있어서, 폐쇄 연접 침투제 및 폐쇄 연접 개방제 중에서 적어도 하나는 세정제, 계면활성제, 불포화된 환식 우레아, 그리고 유기 산, 시클로덱스트린, 킬레이트화제, 이들 중에서 한 가지의 염, 또는 이들 중에서 2개 이상의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 청구항 15 내지 25중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 적어도 일부분은 위, 십이지장, 공장 및 회장 중에서 적어도 하나에서 용해되도록 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 청구항 15 내지 25중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 적어도 일부분은 대장 또는 결장에서 용해되도록 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 청구항 26 내지 27중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 pH 민감성 코팅을 합동시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 청구항 15 내지 28중 어느 한 항에 있어서, 흡수 증강 기술은 적어도 하나의 생리학적 효과량의 S-아데노실메티오닌을 포함하는 조성물의 투여 전후에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 환자에서 정신 또는 정신과적 질환 (가령, 각각, 우울증 및 물질 관련 장애로 대표되는 정신병적/분위기 또는 비정신병적 정신 장애), 신경계 질환/장애 (가령, 알츠하이머병으로 대표되는 중추신경계 질환), 기타 신경 질환/장애 (가령, 두통 및 수면 장애), 중추신경계 손상과 연관된 질환, 간 질환/장애 (가령, 알코올성 간 질환), 암 (가령, 고형 암 및 혈액 암), 관절 질환/장애 (가령, 관절염), 염증 질환/장애 (가령, 궤양성 대장염), 자가면역 질환/장애 (가령, 전신성 홍반성 낭창 및 류마티스성 관절염), 퇴행성 질환/장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증), 연부 조직 질환/장애 (가령, 섬유근통 질환), 통증 질환/장애, 과메틸화 또는 저메틸화에 관련된 유전 질환, 위장 질환/장애, 심혈관 질환/장애, 그리고 산화 또는 유리 라디칼 손상에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 유발된 질환으로 구성된 군에서 선택되는 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 14중 어느 한 항에 따른 조성물을 필요 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020127005274A 2009-07-28 2010-07-29 증강된 생체이용효율을 갖는 ｓ-아데노실메티오닌 제제 KR20120090038A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22919409P 2009-07-28 2009-07-28
PCT/IB2010/001877 WO2011012989A1 (en) 2009-07-28 2010-07-29 S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120090038A true KR20120090038A (ko) 2012-08-16

Family

ID=43527258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127005274A KR20120090038A (ko) 2009-07-28 2010-07-29 증강된 생체이용효율을 갖는 ｓ-아데노실메티오닌 제제

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20110027342A1 (ko)
EP (1) EP2512490B1 (ko)
JP (1) JP2013505896A (ko)
KR (1) KR20120090038A (ko)
CN (1) CN102695514A (ko)
AU (1) AU2010277301B2 (ko)
CA (1) CA2769582A1 (ko)
HK (1) HK1170155A1 (ko)
IN (1) IN2012DN01573A (ko)
WO (1) WO2011012989A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090088404A1 (en) * 2007-01-31 2009-04-02 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
US20110027342A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Msi Methylation Sciences, Inc. S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
WO2012012902A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Msi Methylation Sciences Inc. S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
US8329208B2 (en) * 2009-07-28 2012-12-11 Methylation Sciences International Srl Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations
KR101748053B1 (ko) 2012-10-17 2017-06-15 메틸레이션 사이언시즈 인터내셔널 에스알엘 S-아데노실메티오닌 및 갈산 에스테르가 포함된 조성물
US9877982B2 (en) * 2013-03-15 2018-01-30 Hunan SkyWorld Biotechnologies Co. LTD Immunoassay of S-adenosylmethionine using analogs thereof and personalized therapeutics
US20150112089A1 (en) * 2013-10-22 2015-04-23 Metselex, Inc. Deuterated bile acids
ITMI20131906A1 (it) 2013-11-18 2015-05-19 Gnosis Spa Composizioni solide orali a lento rilascio
CN106714810A (zh) * 2014-04-14 2017-05-24 甲基化物科学国际有限公司 新型腺苷甲硫氨酸制剂
WO2018144088A1 (en) * 2016-11-03 2018-08-09 Alexander Vuckovic, M.D., Llc Compositions and methods for treating depression
WO2019023245A1 (en) * 2017-07-25 2019-01-31 Cedars-Sinai Medical Center METHODS OF TREATING HEPATIC DISEASES
WO2021106004A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 Kusum Healthcare Pvt. Ltd. Pharmaceutical composition of s-adenosylmethionine
CN114129710B (zh) * 2021-12-09 2024-04-26 温州医科大学附属第二医院（温州医科大学附属育英儿童医院） 成纤维细胞生长因子水凝胶及其制备方法
CN114306266A (zh) * 2022-01-06 2022-04-12 济南同路医药科技发展有限公司 丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物及其制备方法

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE37913B1 (en) * 1972-08-02 1977-11-09 Bioresearch Sas Salt of s-adenosyl-l-methionine
IE39517B1 (en) * 1973-06-27 1978-10-25 Bioresearch Sas Double salts of s-adenosyl-l-methhionine
AR221676A1 (es) * 1974-07-12 1981-03-13 Bioresearch Sas Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
US4525345A (en) * 1981-12-24 1985-06-25 Verex Laboratories, Inc. Constant order release, solid dosage indomethacin formulation and method of treating arthritis and other inflammatory conditions
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4556678A (en) * 1982-06-24 1985-12-03 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol tablet
DE3435325A1 (de) * 1983-04-09 1986-04-17 Nikken Chemicals Co., Ltd., Tokio/Tokyo Langzeitwirkende theophyllin-tablette und verfahren zu deren herstellung
US4680323A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals for oral administration
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
IT1173992B (it) * 1984-05-16 1987-06-24 Bioresearch Spa Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale
US4601894A (en) * 1985-03-29 1986-07-22 Schering Corporation Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate
US4695591A (en) * 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
US4687757A (en) * 1986-03-24 1987-08-18 Phillips Petroleum Company Hydrofining catalyst composition and process for its preparation
US4756911A (en) * 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
US4968509A (en) * 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5073380A (en) * 1987-07-27 1991-12-17 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
FR2623396B1 (fr) * 1987-11-25 1990-03-30 Sanofi Sa Utilisation de l'ademetionine contre le vieillissement de la peau
US5169642A (en) * 1988-06-24 1992-12-08 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units
IT1229477B (it) * 1989-03-13 1991-09-03 Bioresearch Spa Impiego di 5' deossi - 5' metiltioadenosina, s adenosilmetionina e dei loro sali per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte a ridurre la seborrea e composizioni farmaceutiche relative
US5137712A (en) * 1990-08-31 1992-08-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Use of s-adenosyl-l-methionine (SAMe) to reverse and/or prevent supersensitivity, tolerance and extrapyramidal side effects induced by neuroleptic treatment
IT1243859B (it) * 1990-10-23 1994-06-28 Bioresearch Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti associazioni fra sali di s-adenosil-l-metionina e acido 5-metil (o 5-formil)-tetraidrofolico per la terapia di complicanze neurologiche negli ammalati di aids.
US5543154A (en) * 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
IL104192A (en) * 1992-02-17 1998-01-04 Siegfried Ag Pharma Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient
US6596701B1 (en) * 1995-04-25 2003-07-22 Mediquest Therapeutics, Inc. S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy
DE19631085A1 (de) * 1996-08-01 1998-02-05 Basf Ag Verwendung von (Meth)acrylsäure-Maleinsäure-Copolymeren zur Verbesserung der Permeabilität der Schleimhaut
DE19631084A1 (de) * 1996-08-01 1998-02-05 Basf Ag Verwendung von (Meth)acrylsäure-Copolymeren zur Erhöhung der Permeabilität der Schleimhaut
US5922341A (en) * 1997-10-28 1999-07-13 Vivus, Incorporated Local administration of pharmacologically active agents to treat premature ejaculation
US6365185B1 (en) * 1998-03-26 2002-04-02 University Of Cincinnati Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system
US7906153B2 (en) * 1998-04-08 2011-03-15 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Anti-inflammatory compositions for treating multiple sclerosis
US7060479B2 (en) * 1999-12-08 2006-06-13 Serono Genetics Institute, S.A. Full-length human cDNAs encoding potentially secreted proteins
DE19839443A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Miklos Ghyczy Arnzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung
BR9913745B1 (pt) * 1998-09-15 2011-05-31 cetonas de piridina, composição herbicida e inibidora do crescimento de plantas, seu uso, método para controle de crescimento de plantas indesejáveis, bem como método para inibir o crescimento de plantas.
EP1970052A2 (en) * 1999-02-09 2008-09-17 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
CN1446093A (zh) * 2000-04-07 2003-10-01 得克萨斯系统大学董事会 两性离子型磷脂和双膦酸酯的独特组合物及其作为降低肠胃毒性的双膦酸酯释放系统的应用
US6944766B2 (en) 2000-05-02 2005-09-13 Canon Kabushiki Kaisha Information processing apparatus
US6759395B2 (en) * 2000-12-18 2004-07-06 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same
GB0111579D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Holford & Associates Ltd Oral supplement
ATE425744T1 (de) * 2002-04-29 2009-04-15 Supernus Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter bioverfugbarkeit
US7977049B2 (en) * 2002-08-09 2011-07-12 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms
US20050158382A1 (en) * 2003-09-26 2005-07-21 Evangeline Cruz Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
KR20060109922A (ko) * 2003-10-31 2006-10-23 알자 코포레이션 가바펜틴 및 프리가발린의 개선된 흡수를 위한 조성물 및제형
AU2004308419B2 (en) * 2003-12-24 2011-06-02 Victory Pharma, Inc. Enhanced absorption of modified release dosage forms
WO2005065661A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine
US7429569B2 (en) * 2004-01-29 2008-09-30 Fast Balance, Inc. Compositions and methods for the regulation of homocysteine levels within the body
US20050181047A1 (en) * 2004-02-18 2005-08-18 Jaime Romero Compositions and methods for timed release of water-soluble nutritional supplements
US20060127506A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Hebert Rolland F Compositions of S-adenosyl-L-methionine
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
EP1896002A4 (en) * 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
US20070196272A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-23 University Of Maryland, Baltimore Oral delivery of therapeutic agents using tight junction agonists
EP1993357B1 (en) * 2006-02-09 2014-01-22 Alba Therapeutics Corporation Formulations for a tight junction effector
ITMI20060629A1 (it) * 2006-03-31 2007-10-01 Daniele Giovannone Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
US20090088404A1 (en) * 2007-01-31 2009-04-02 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
WO2008095142A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Methylation Sciences International Srl Extended release pharmaceutical formulations of s-adenosylmethionine
US20090197824A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
US20080279931A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-13 Northern Holdings Inc. Composition for treatment of pain
ITMI20081405A1 (it) * 2008-07-29 2010-01-30 Velleja Res Srl Formulazioni orali istantanee, gelificanti a temperatura ambiente, utili per contrastare il deperimento organico e la sindrome depressiva connessi a cachessia, anoressia, malattia metabolica, malattia endocrina e disfagia
WO2010027014A1 (ja) * 2008-09-04 2010-03-11 株式会社カネカ Ｓ－アデノシル－ｌ－メチオニンの吸収性を高める方法およびｓ－アデノシル－ｌ－メチオニンの吸収性が高められた組成物
EP2193787A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-09 Giorgio Stramentinoli Formulations for systemic buccal delivery comprising s-adenosylmethionine, their preparation and use
US20110027342A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Msi Methylation Sciences, Inc. S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
US8329208B2 (en) * 2009-07-28 2012-12-11 Methylation Sciences International Srl Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CN102695514A (zh) 2012-09-26
AU2010277301A1 (en) 2012-03-15
IN2012DN01573A (ko) 2015-06-05
CA2769582A1 (en) 2011-02-03
US20130142847A1 (en) 2013-06-06
HK1170155A1 (zh) 2013-02-22
WO2011012989A1 (en) 2011-02-03
EP2512490B1 (en) 2016-01-27
EP2512490A4 (en) 2012-12-26
JP2013505896A (ja) 2013-02-21
EP2512490A1 (en) 2012-10-24
AU2010277301B2 (en) 2014-01-23
US20110027342A1 (en) 2011-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010277301B2 (en) S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
US9931356B2 (en) Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations
US20220193107A1 (en) Compositions comprising s-adenosylmethionine and a gallic acid ester
WO2012012902A1 (en) S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
WO2022031787A1 (en) Methods and compositions for treating cytokine release syndrome
AU2013204928A1 (en) Improved pharmacokinetics of S-Adenosylmethionine formulations

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal