KR20120087051A - 표면 증강 라만 산란 입자 및 광학 이미징 기술을 이용한 질병진단 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 질병의 생체 표지자(biomarker)와 표면 증강 라만 산란 입자(surface-enhanced Raman scattering dots; SERS dots)를 이용하여 질병을 정확하고 신속하게 판별/진단하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 표면 증강 라만 산란 입자에 화학적/생물학적 태그(tag)를 붙이고 이것과 질병의 생체 표지자를 표적지향적으로 결합시키고, 광학적 이미징(imaging) 기법으로 그 이미지를 획득하여 질병을 진단/판별하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 표적 지향적 입자는 광 산란 효과가 매우 우수하여 질병을 용이하게 판별할 수 있는 수단으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 균일한 표면 증강 라만(Raman) 이미지를 나타냄으로써 고감도 세포 이미지 탐침으로 활용될 수 있다.
Description
질병의 진단 및 치료에 있어서 정상 세포와 비정상세포를 판별하는 것은 매우 중요하다. 이러한 세포의 판별 방법으로는 형광 염료 및 일반 광학 현미경을 이용한 판별법이 있다. 대학 병원의 병리과에서는 주로 일반 형광염료, 예컨대 H&E 염료를 이용한 세포 판별을 주로 행하고 있다. 그러나, 이러한 판별법은 병리학자의 주관적 진단에 의존한다는 중대한 결점이 있다. 또한, 일반 광학 현미경을 이용한 판별법 역시 정확한 판별이 불가능하므로, 실제 임상에서 정상/비정상 세포를 판별하는 방법으로서는 적절하지 않다. 최근 들어 금속 나노입자를 이용한 고감도 광학 이미징 기술이 세포 이미징 또는 생물의학 진단 분야에서 광범위하게 사용되고 있다. 예컨대, 무기 양자점(inorganic quantum dot; QD) 나노크리스탈이 생물 세포 또는 조직에 대한 형광 표지제로서 사용되었다. 그러나, 무기 양자점의 세포 독성 문제 때문에 이의 생물의학적 활용은 제한되지 않을 수 없었다.
세포독성을 가지지 않고, 장기간에 걸쳐서 안정성을 유지하며, 생체 적합성 또한 표면 증강 라만 산란 입자(SERS dot)가 훌륭한 대안으로서 고려되었다. SERS dot 표면의 금속 나노입자는 강력한 탄성 광 산란(elastic light scattering) 특성 때문에 투과 전자 현미경(transmission electron microscopy; TEM) 연구 분야에서 생물의학적 조영제로서도 유효하게 사용되어 왔다. 비록 현재 널리 알려진 것은 아니나, 금 또는 은 나노입자의 비탄성 광 산란(inelastic light scattering)을 이용한 표면 강화 라만 산란이 생세포에서 특정 생물학적 표적에 대한 강력한 도구로서 새롭게 주목받기 시작하였다. 은 나노입자는 SERS 에서 광학 강화제로서 가장 광범위하게 사용되고 있는데, 이는 은 나노입자의 라만 강화 인자가 금 나노입자보다 100 내지 1000 배나 더 높기 때문이다. 그러나, 은 콜로이드 나노입자는 안정성이 오래 지속되지 못하며, 크기 분포가 제어되지 않고, 생체 적합성 또한 양호하지 않으며, 입자 사이의 열점 접합점(hot spot junctions)에서 전자기적 강화 효과가 크게 증가하기 때문에, 큰 신호강화 효과를 위하여서는 응집 과정이 반드시 필요하다. 본 발명에서는 은나노 입자, 즉 은 양자점(quantum dot)을 효과적으로 담지하여 상기 단점들을 보완한 SERD dot을 제조할 수 있었다.
항체가 고정화된 금속 나노입자를 이용한 SERS 이미징 기술은 생세포에서 특정 마커(특히 암 마커)를 표적화하고 이미징하는데 유용한 수단으로 새롭게 대두되고 있으나, 이 경우 나노 입자의 안정성 등 고감도 검출에 적합할 만큼 충분한 크기의 강화 효과를 얻기 위하여서는 해결되어야 할 문제점들이 있다. 본 발명에서는 양자점의 담지를 통하여 안전성 및 안정성을 개선한 SERS dot을 완성하고 이를 이용한 광학 이미징 기술로 질병진단에의 응용성을 확보하였다.
본 발명은 시료 내 다중 마커에 특이적인 SERS dot 혼합물을 시료에 처리하는 단계; 및 라만 신호를 측정하여 다중 마커의 상대적인 양을 산출하는 단계를 포함하는 다중 마커의 정량 분석 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 시료내에 존재하는 복수개의 마커를 동시에 검출 및 정량 분석할 수 있는 방법을 제공한다. 본 발명에서 용어, "마커"는 시료내의 검출 및/또는 확인하려는 흥미있는 어떠한 원자, 화학물질, 분자, 화합물을 의미한다. 본 발명의 방법으로 분석가능한 마커로 생체 물질, 구체적으로, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 당단백질, 지단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 핵산, 당, 탄수화물, 올리고당, 다당류, 지방산, 지질, 호르몬, 대사물질, 사이토카인, 케모카인, 수용체, 신경 전달 물질, 항원, 알레르겐, 항체, 기질, 대사물질, 보조인자, 저해제, 약물 등을 예시할 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 이를 위하여, 분석하고자 하는 마커를 특이적으로 인지하는 SERS dot을 각각 제작하고, 제작된 SERS dot의 혼합물을 시료에 동시에 처리한다. SERS dot 혼합물은 시료의 종류에 따라 적합한 방법과 시간으로 처리한다. 본 발명에서 다중 마커의 정량 분석에 사용되는 SERS dot은 라만 신호를 나타낼 수 있을 뿐만 아니라 시료내 마커에 특이적으로 결합 가능한 반응분자를 가지는 것을 특징으로 하며, 구체적으로, 실리카 나노입자 표면에 금속이 포매된 금속나노입자 층; 상기 금속나노입자층에 형성된 라만 프로브 층; 상기 층에 형성된 기능기 층; 및 상기 기능기층에 부착된 반응분자를 포함하는 형태이다. 본 발명에서 SERS dot의 라만 신호 증강에 사용되는 금속으로, 금, 은, 팔라듐, 백금, 알루미늄, 이리듐, 오스뮴, 로듐 및 루테늄과 같은 금속 등을 예시할 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 SERS dot은 라만 신호를 가지는 것을 특징으로 하며 이를 위하여 금속나노입자 층에 라만 프로브 층을 가진다. SERS dot의 라만 프로브로, 4-머켑토톨루엔(4-MT), 3,5-디메틸 벤젠티올(3,5-DMT), 티오페놀(TP), 4-아미노 티오페놀(4-ATP), 벤젠티올(BT), 4-브로모 벤젠티올(4-BBT), 2-브로모 벤젠티올(2-BBT), 4-이소프로필 벤젠티올(4-IBT), 2-나프탈렌티올(2-NT), 3,4-디클로로 벤젠티올(3,4-DCT), 3,5-디클로로벤젠티올(3,5-DCT), 4-클로로 벤젠티올(4-CBT), 2-클로로 벤젠티올(2-CBT), 2-플루오로 벤젠티올(2-FBT), 4-플루오로 벤젠티올(4-FBT), 4-메톡시벤젠티올(4-MOBT), 3,4-디메톡시 벤젠티올(3,4-DMOBT), 2-머켑토 피리미딘(2-MPY), 2-머켑토-1-메틸 이미다졸(2-MMI), 2-머켑토-5-메틸 벤즈이미다졸(2-MBI), 2-아미노-4-(트리플루오로메틸) 벤젠티올(2-ATFT), 벤질 머켑탄(BZMT), 벤질 디설파이드(BZDSF), 2-아미노-4-클로로 벤젠티올(2-ACBT), 3-머켑토 벤조산(3-MBA), 1-페닐테트라졸-5-티올(1-PTET), 5-페닐-1,2,3-트리아졸-3-티올(5-PTRT), 2-아이오도 아닐린(2-IAN), 페닐 이소티오시아네이트(PITC), 4-니트로페닐 디설파이드(4-NPDSF) 및 4-아지도-2-브로모아세토페논(ABAPN)등을 예시할 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
SERS dot의 기능기는 반응분자를 부착시킬 수 있는 물질로, 마커에 결합되는 반응분자와 형광-표면증강라만산란입자를 연결해주는 역할을 한다. 기능기로, 티올기(-SH), 아민기(-NH2) 및 카르복실기 (-COOH) 기 등을 예시할 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 또한, 기능기층은 에틸렌클리콜과 같은 스페이서를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에서 용어, "반응분자"는 특정 마커와 결합 및/또는 반응이 가능한 물질로, 반응분자와 시료내 마커와의 결합은 라만산란 및 형광을 이용하여 확인할 수 있다. 구체적으로, 반응분자는 효소기질, 리간드, 항체, 항체 단편, 단백질, 펩티드, 핵산, 지질, 수용체 및 리간드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 방법으로, 생물학적 시료내의 다중 마커를 민감, 신속, 정확하게 검출 및 정량 부석이 가능하므로, 의학 진단, 병리학, 독물학, 환경학 등 여러 기타 분야에서 폭넓게 사용가능하다.
해당 사항 없음
이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1. 티올화 실리카 나노입자 주형의 제조
약 120nm 크기의 실리카 나노입자를 문헌의 방법으로 제조하였다(W. Stober, A. et al. Journal of Colloid and Interface Science, 26, 62-69 (1968)). 수산화암모늄(27%) 1mL를 에탄올(95%) 78 mL/물 10mL 용액에 첨가한 후, TEOS (tetraethylorthosilicate) 5mL(22.4 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 12시간 동안 25℃에서 강하게 교반하였다. 이렇게 얻어진 실리카 콜로이드는 원심분리하여, 수차례 에탄올로 세척하였다. 티올화된 실리카 나노입자를 얻기 위하여, 300mg의 실리카 나노입자를 에탄올에 분산한 후, 150㎕의 (3-mercaptopropyl) trimethoxysilane (MPTS) 및 300㎕의 수산화암모늄을 상기 콜로이드 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 막대자석으로 12시간 동안 25℃에서 강하게 교반하였다. 이렇게 얻어진 티올화된 실리카 나노입자를 원심분리하여, 에탄올로 수차례 세척하여 과량의 시약들을 제거하였다.
실시예 2. 은이 포매된 실리카 나노입자의 제조
은 나노입자는 Sn2+ 환원방법으로 실리카 나노입자의 표면에 포매시켰다(Y. Kobayashi et al. Journal of Colloid and Interface Science, 283, 601-604 (2005)). 먼저, 160mg의 티올화된 실리카 나노입자를 물/에탄올 용액(15mL/15mL)에 분산한 후, 100㎕의 TFA(trifluoroacetic acid)와 100 mg의 SnCl2를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 강하게 교반하였다. 이렇게 얻어진 실리카 나노입자를 원심분리하여, 에탄올(20mL)로 3회 세척하였다. Sn2+ 로 코팅된 실리카 나노입자를 250mL의 물에 재분산하고, 50mL의 6 mM AgNO3를 25℃에서 자석으로 강하게 교반하면서 방울방울 첨가하였다. 분산액을 원심분리하여, 물(30mL)로 2회 및 에탄올(30mL)로 2회 세척하여, 과량의 시약을 제거하였다.
실시예 3. 은이 포매된 실리카 나노입자로 형광 및 라만 태그 물질의 통합
실리카 나노입자에 라만 산란 신호를 도입하기 위하여, 라만 활성 화합물로 MT(mercaptotoluene), BT(benzenethiol) 및 NT(naphthalenethiol)가 사용되었다. 라만 활성 화합물은 실리카 나노입자의 은 표면 상에 자가 어셈블리 단층을 형성하도록 하는 MPTS와 함께 도입되었다. 라만 활성 화합물 (10mL of 5 mM in ethanol)과 MPTS (10mL of 50 mM in ethanol)를 혼합하여, 50mg의 은이 포매된 실리카 나노입자에 첨가하였다. 분산물을 1시간 동안 25℃에서 강하게 교반하였다. 콜로이드를 원심분리하여, 에탄올 (20mL)로 3회 및 물(20mL)로 세척하였다. 이 실리카 나노입자를 20mL의 물에 분산하였고, 30㎕의 수용성 규산나트륨 (27%)을 첨가하고 12시간 동안 25℃에서 강하게 교반하였다. 이렇게 얻어진 콜로이드를 원심분리하고 물 (20mL)로 3회 및 에탄올 (20 mL)로 세척하여 과량의 시약을 제거하였다.
실시예 4. SERS dot의 표면 기능화
정제된 나노입자는 캔틸레버(cantilever) 표면에 대한 나노입자의 비특이적인 단백질 결합을 감소시키기 위해 폴리에틸렌 글리콜 스페이서(polyethylene glycol (PEG) spacer)로, 나노입자에 기능성을 도입하기 위
해 아미노기로 코팅하였다. 메톡시-PEG 스페이서인 2-[methoxy(polyoxy ethylene)propyl]trimethoxysilane(mPEG600-Si, 분자량 약 600) (11 mg, 0.5 mM) 및 APS (0.22 mg, 0.1 mM)를 100㎕의 수산화암모늄 용액과 함께 10mL 에탄올에 용해하였고, 10mg의 기능하지 않는 SERS dot의 분산액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였고, mPEG600/-NH2로 커버된 최종 SERS dot을 에탄올로 세척하였다. 아미노 말단기를 카르복실기로 전환하기 위해, 1mg의 SERS dot을 DMF(N,N-dimethylformamide)에 녹인 50 mM 숙신산 무수물 및 50 mM DIEA(N,N-diisopropyethylamine)로 2시간 동안 실온에서 처리하였다. 이렇게 얻은 나노입자를 DMF, 에탄올 및 탈이온수로 순차적으로 세척하였다.
실시예 5. 항체와 콘주게이션된 SERS dot 도트의 제조
SERS dot을 CD34 (Abcam, Cambridge, UK), Sca-1 (R&D systems, MN, USA) 및 SP-C (Santa Cruz Biotechnology, CA, USA) 모노클로날 항체와 콘주게이션하였다.
실시예 6. SERS dot의 평균 SERS 강도의 측정
1.5 ml 튜브에 SERS dot(20㎍ in 100% ethanol)을 마이크로-원심분리(microcentrifugation)에 의해 스핀 다운(spin-down)시켰다. 에탄올을 완전히 건조시킨 후, SERS dot 펠렛의 초점을 라만 레이저에 맞추어 SERS 강도를 측정하였다.
실시예 7. SERS dot의 특이적인 세포의 표적
SERS dot의 특이적 타겟능을 조사하였다. RAW 264.7 세포(Abelson murine leukemia virus-induced tumor cells)가 모델 시스템으로서 선택되었다.
실시예 8. 3종의 SERS dot(MT-FITC-CD34/BT-AF647-Sca1/NT-AF647-SPC)로 처리된 쥐과 폐의 CLSM 분석
BASCs(Bronchioalveolar stem cells)는 국소적 폐 줄기 세포 집단으로, 폐에서 암의 발달 뿐만 아니라 자가 재생 및 다능성을 보이고 있다. 그리고 상기 집단은 BADJ(bronchioalveolar duct junction)에서 동정되었다(C. F. Kim et al. Cell, 121, 823-835 (2005); A. Giangreco et al. American Journal of Pathology, 161, 1, (2002); C. F. Kim Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 293, 1092-1098, (2007); R. N. Walston et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 294, 6 (2008)). 쥐과 폐에서 BASCs의 검출을 위해, 3종의 SERS dot 도트을 이용한 다중 면역측정법이, 면역형광(immunofluorescence, IF) 측정법과 유사한 방식으로 수행되었다.
해당 사항 없음
Claims (9)
- 시료 내 다중 마커에 특이적인 표면증강라만산란 입자(SERS dot) 혼합물을 시료에 처리하는 단계; 및 다중 마커에 해당하는 라만 신호를 측정하여 다중 마커의 상대적인 양을 산출하는 단계를 포함하는 다중 마커의 정량분석 방법.
- 제 1항에 있어서, SERS dot은 실리카 나노입자 표면에 금속이 포매된 금속나노입자층; 상기 금속나노입자층에 형성된 라만 프로브 층; 상기 층에 형성된 기능기 층; 및 상기 기능기층에 부착된 반응분자를 포함하는 형태인 방법.
- 제 2항에 있어서, 실리카 나노입자의 직경은 50 내지 300 nm 인 것인 방법.
- 제 2항에 있어서, 금속은 금, 은, 팔라듐, 백금, 알루미늄, 이리듐, 오스뮴, 로듐 및 루테늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제 2항에 있어서, 라만 프로브는 4-머켑토톨루엔, 3,5-디메틸 벤젠티올, 티오페놀, 4-아미노 티오페놀, 벤젠티올, 4-브로모 벤젠티올, 2-브로모 벤젠티올, 4-이소프로필 벤젠티올, 2-나프탈렌티올, 3,4-디클로로 벤젠티올, 3,5-디클로로 벤젠티올), 4-클로로 벤젠티올, 2-클로로 벤젠티올, 2-플루오로 벤젠티올), 4-플루오로 벤젠티올, 4-메톡시벤젠티올, 3,4-디메톡시 벤젠티올, 2-머켑토 피리미딘, 2-머켑토-1-메틸 이미다졸, 2-머켑토-5-메틸 벤즈이미다졸, 2-아미노-4-(트리플루오로메틸) 벤젠티올, 벤질 머켑탄, 벤질 디설파이드, 2-아미노-4-클로로 벤젠티올, 3-머켑토 벤조산, 1-페닐테트라졸-5-티올, 5-페닐-1,2,3-트리아졸-3-티올, 2-아이오도아닐린, 페닐 이소티오시아네이트, 4-니트로페닐 디설파이드 및 4-아지도-2-브로모아세토페논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제 2항에 있어서, 기능기는 티올기(-SH), 아민기(-NH2) 및 카르복실기 (-COOH) 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제 2항에 있어서, 반응분자는 시료의 마커에 특이적으로 결합 가능한 효소기질, 리간드, 항체, 항체 단편, 단백질, 펩티드, 핵산, 지질, 수용체 및 리간드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제 1항에 있어서, 라만 신호는 라만 프로브의 특이적 파장에서의 피크 높이를 분석하는 것이며, 상기에서 피크 높이는 피크탑 강도에서 피크를 기준으로 설정된 좌측 및 우측 기준 영역에 대한 평균 강도를 감하여 얻은 수치인 것인 방법.
- 제 1항에 있어서, 다중마커의 상대적인 양을 산출하는 단계는, 라만 프로브 각각에 대하여, 시료에서의 SERS dot에 대하여 라만 신호의 합계를 산출하는 단계; 및 상기 얻은 합계를 프로브의 광-SERS dot 대조 평균값으로 나누어서 평준화시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
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| KR1020110008491A KR20120087051A (ko) | 2011-01-27 | 2011-01-27 | 표면 증강 라만 산란 입자 및 광학 이미징 기술을 이용한 질병진단 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| KR20190016387A (ko) | 2017-08-08 | 2019-02-18 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 플라즈모닉 효과를 이용한 질병의 진단 방법 및 질병 진단용 슬라이드 |
| KR20200049103A (ko) | 2018-10-31 | 2020-05-08 | 연세대학교 산학협력단 | 라만 분광 기판, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 분석 장치 및 분석 방법 |
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- 2011-01-27 KR KR1020110008491A patent/KR20120087051A/ko not_active Application Discontinuation
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