KR20120050475A - 협착증 및 제한된 혈류의 기타 상태를 진단하기 위한 ｕｔｐ - Google Patents

협착증 및 제한된 혈류의 기타 상태를 진단하기 위한 ｕｔｐ Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는지를 측정하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 혈관에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계, 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계, 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계, 및 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 사용하여 아테롬성 동맥경화증 및 허혈성 심질환을 진단하는 방법, 및 진단 목적으로 최대 충혈을 유도하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 진단제로서의 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 상기 언급된 임의의 진단 방법에서 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

Description

협착증 및 제한된 혈류의 기타 상태를 진단하기 위한 ＵＴＰ {UTP for the diagnosis of stenoses and other conditions of restricted blood flow}
본 출원은 2009년 8월 10일자로 출원된 미국 가출원 번호 제 61/232,518 호의 잇점을 청구한다.
본 발명은 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 사용하여 혈관에서 손상된 혈류로 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는지 여부를 결정하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 진단제로서의 용도에 관한 것이다.
퓨린 뉴클레오타이드와 뉴클레오사이드의 강력하고 광범위한 혈관 활성은 오랫동안 인지되어 있다. 천연 발생 세포외 퓨린 뉴클레오타이드 및 뉴클레오사이드는 다양한 P1 및 P2 수용체를 자극함으로써 심장 혈관 반응을 나타낸다[1,2]. 아데닌 뉴클레오타이드 및 뉴클레오사이드는 매일에서 임상 실험, 예컨대 관상 동맥 혈류의 평가에서 많은 진단 및 치료 목적으로 및 항부정맥제로서 사용된다. 아데노신은 4 수용체 서브타입을 비-선택적으로 활성화시킨다: A1, A2A, A2B 및 A3. 심장 A2A 및 A2B 아데노신 수용체의 활성화는 관상 동맥 및 말초 동맥 상을 혈관 확장시키며, 심근 혈류(MBF)를 증가시키고, 교감자극을 일으킬 뿐만 아니라 비만 세포 탈과립화 및 기관지 수축을 유발한다. 그럼에도 불구하고, 관상 동맥내 및 정맥내 아데노신은 분획 흐름 예리력(FFR)의 평가를 위해 임상적으로 사용된다.
우리딘 5-삼인산 (Uridine 5-triphosphate: UTP)는 또한 순환에서 천연 발생 화합물이며, 급성 심근 경색 동안 방류된다. UTP는 P2Y2 및 P2Y4 수용체를 자극하는데, 전자가 인간의 심혈관계에서 우세하게 존재한다. UTP는 이러한 수용체에 대해 매우 선택적이다.
심혈관 질환의 치료에 있어서 UTP의 사용에 대한 의전의 추측은 생체내에서 부정확하게 증명되었다. 2004 및 2008년에는 ATP와 UTP의 국소 주입을 사용함으로써 이들 2개의 약제가 단지 교감 혈관 수축에 반할 수 있고 혈류를 부수적으로 증가시키는(격심한 운동 동안 다리에서 각각 최대 85% 및 60%) 등록된 대사 산물임이 증명되었다[9,10]. 그러나, 본 발명자들은 돼지에서 UTP의 전신 주입을 사용하여 UTP가 평균 동맥압을 30%까지 최대한으로 낮출 수 있으며(실시예 4), 이는 ATP에 의해 달성되는 것보다 상당히 낮은 것인데 ATP는 혈압을 한정없이 낮출 수 있기 때문이다. 따라서, ATP는 건강한 다리에서 국소적으로 뿐만 아니라 전신에서 UTP 보다 더 강력하지만, ATP와 UTP 모두는 인간의 팔에서 P2Y2 수용체에 대한 말초 혈관계에서 동등한 효과를 가짐이 이미 증명되었다[11].
정상의 건강한 다리에서 UTP와 비교시 ATP의 보다 높은 능력은 ATP의 ADP, AMP 및 아데노신으로의 분해로 인한 것이다. ATP와의 결합에서 이러한 분해 산물은 UTP에 의해 달성되는 것보다 높은 혈류를 증가시키는데 기여하며, 이는 임의의 혈관활성 분해 산물을 가지지 않는다. 따라서, 외인성 뉴클레오타이드 및 아데노신의 상대적인 혈관활성 능력의 비교는 하기 등급 순서를 나타내고, 혈액에 있어서는 3.5 Lmin-1이다: ATP (100)= UTP (100) >> 아데노신 (5.8) > ADP (2.7) > AMP (1.7)[9].
건강한 당뇨병 환자의 인간의 다리를 비교 연구는 노인 환자 및 유형 2의 당뇨병을 갖는 환자의 혈관확장과 관련하여 UTP >> ATP을 나타내었다[12]. 이는 이전의 발견과 명확히 대조적이지만, 대부분의 심장 환자가 노인으로서 보다 많은 임상적인 관련이 있다. 흥미롭게도, 혈관활성 효능에서 차이는 P2Y2 수용체의 최대 규제로 인해 다른 ATP-관련 (UTP는 아님) 혈관수축 수용체의 최대 규제가 사람이 고연령이고 건강이 좋지 않은 때 관련됨에 틀림없다는 것을 제안한다. 그러나, 최근 연구는 운동하는 동안 교감 혈관수축에 반하는 능력이 유형 2의 당뇨병을 갖는 환자에서 온전히 나타나 기능적인 교감신경에서 P2Y2 수용체의 중요한 개입을 가정한 이전의 추측이 정확하지 않다는 것을 제안한다[9]. 이러한 결론은 또한 심근 경색시 ADP 또는 UTP를 주입시킨 돼지에서의 본 발명자에 의한 또다른 연구에 의해 지지된다. 그 연구에서는, 급성 심근 경색 동안 경색 영역에서 UTP가 증가하는 반면ADP가 감소된다는(비공개된 결론) 것이다. 이는 ADP의 생리학적 심장보호 효과를 제안하지만 UTP의 손상효과를 제안하여 임상적으로 심각한 조건에서 UTP를 사용 하는 경우 주의가 요한다는 것을 제시한다. 따라서, UTP 작용제 또는 길항제를 처리하여 임상적 적용을 잠재적으로 수행하여 혈관 톤을 조절하기 위한 퓨린 수용체 활성를 조절, 구체적으로 혈관수축 활성을 중단시킴으로써 혈류역행 상태를 치료하고자 하는 특허 출원 WO 2007/065437에서의 이전의 추측은 정확하지 않다.
전술된 UTP와 관련된 혈관확장성과 대조적으로, UTP가 관상 동맥 순환에서의 강력한 혈관수축을 개시되어 있다. 구체적인 개시 중 인간의 관상 동맥에 관련된 연구 및 바이패스 혈관에 관한 연구가 있다 [13-15]. 이러한 연구에서, UTP와 UTPγS는 모두 심장 이식 환자에의 관상 동맥 및 내부 유방 동맥에서 수축을 유도하여, P2Y2 수용체는 중요한 수축성 수용체임을 제안하였다. UTPγS는 또한 복재 정맥에서 수축을 유발한다. UTP를 사용하는 장기 치료는 생체외에서 부드러운 근육 확산을 유도하는 것으로 나타났으며, 이는 내피 기능 장애 (예컨대 관상 동맥 질환)의 경우 혈액으로부터 유래된 세포외 뉴클레오타이드가 부드러운 근육 세포 (SMCs)를 달성할 수 있어 P2Y2 수용체의 UTP-중재 혈관수축을 유도한다는 것을 추측할 수 있다. 인간 관상 동맥에서 P2Y2 서브타입은 추측되는 수축에서 중요한 역할을 담당할 것으로 추정된다 [14 ,15]. 이는 또한 동물 연구에서 알 수 있다[16 ,17]. 돼지에서 P2Y2 수용체는 뉴클레오타이드의 분열촉진 효과를 중재하기 위하여 생체내 스텐트된 관상 동맥의 SMCs에서 최대 규제된다[18]. 따라서, P2Y2 수용체는 생명을 위협하는 혈관 경련의 병리생리학적 기원에 관련된 것으로 추측된다[15].
손상된 혈관의 관상 혈관 수축을 일으키는 것으로 보이는 것 이외에도 세포외 뉴클레오타이드가 염증성 혈관 질환의 진행에서 중요한 역할을 수행한다는 것과도 연관되어 있다[19, 20]. Seye 등은 P2Y2 수용체에서 작용하는 UTP가 경부 고정된(collared) 토끼 경동맥의 내증식을 촉진한다고 보고하였다[21]. 동물 모델에서, 돼지 P2Y2 수용체는 스텐트 관상 동맥에서 과발현되고 뚜렷한 유사분열 역할을 한다는 것이 밝혀졌다[18]. 따라서, 세포외 뉴클레오타이드에 의해 촉진된 혈관 재구성은 생명을 위협하는 스트로크 상태 또는 심근 경색에서 잠재적으로 귀결되는 심혈관 및 뇌혈관 질환의 생성에 있어서 중요한 단계라는 것이 인정되었다. 그러므로, 상기 전술된 이유로 인하여 이러한 화합물은 인간에 있어 위험하다고 생각되기 때문에 UTP의 생체내 관상 동맥 주입과 관련되어 시도되는 임상의 연구는 더이상 진행되지 않았다.
관상 동맥 질환(CAD)의 혈관 조형 평가는 30년 이상 동안 심장 치료에 있어 지침이 되었지만, 혈관 조형술은 유의적인 외부-관찰자 및 내부-관찰자 가변성을 가지며 물리적인 평가이기 때문에 혈관 조형술자도 병변 중증도를 확실하게 평가할 수 없지만, 단지 시각적인 것이다. 최근 연구, 예컨대 COURAGE 시도는 모든 현재의 의학 지침을 권고하는 것을 재강조하였다: 즉 낮은 위험 환자, 심지어 협심증을 경험한 환자에 있어서 적절한 의학 치료는 초기 치료이어야 한다는 것이다. 질환이 진행하고 있는 환자 또는 흉통이 경감되지 않은 사람에 있어서 혈관재생은 혈관형성과 함께 스텐팅 또는 수술 중 하나를 통하여 실시되어야 한다.
새로운 진단 툴(tool) 분획 흐름 예비력(FFR)은 협착증(즉, 비정상적인 혈관의 축소)에 개입되었는지 아닌지의 여부를 결정하는 내과의사에게 도움을 준다. 관상 동맥 미세순환의 최대의 충혈증의 달성은 미세혈관 저항성 효과를 최소화하기 위하여 FFR의 정확한 평가를 위한 전제 조건이다. 따라서, 높은 흐름, 보다 큰 압력은 협착성 혈관, 즉 보다 낮은 FFR을 가로질러 떨어진다. 정확한 FFR 측정을 위하여, 최대의 충혈증의 달성은 미세혈관 저항성 효과를 최소화하기 위해 반드시 요구된다. 단지 최대 충혈성에서 흐름 및 압력이 비례적으로 관련된다. 단지 차선의 충혈성일 경우 FFR 지수는 관상 동맥 협착증의 기능적인 중증도를 과소평가한다. 이는 손상을 주는 결과를 초래할 수 있다[22]. 그러므로, FFR 반응은 정확한 것이 임상적 결정 표식을 위해 중요하며, 그렇지 않으면 환자의 치료 이상 또는 치료 이하가 발생할 때 보다 높은 치사율 및 보다 비싼 치료 요법을 유도하게 된다.
오늘날 관상 동맥 충혈성을 유도하기 위해 사용되는 바람직한 표준 충혈제는 아데노신이다. 그러나, 아데노신 사용은 국소 주입에서도 부작용이 관련된다. 예를 들어, 아데노신은 거의 모든 환자에서 호흡곤란 및 협심증을 유발할 뿐만 아니라 일부 환자에서 2급 AV 차단을 갖는다. 아데노신 사용은 또한 사용금기, 예컨대 천식, COPD, 협심증, 고혈압, 2급 또는 3급 AV 차단 및 동방결절 이상과 관련되며, 카페인이 아데닌 화합물 기능을 통해 혈관수축 수용체인 P1 수용체를 차단하기 때문에 정확한 충혈성 평가를 위하여 카페인으로부터 자제가 요구된다[23].
전술된 제한은 충혈제로서 아데닌-관련 화합물(예를 들어 아데노신 및 ATP)과 연관되는 것을 감안할 때, 보다 적은 부작용을 갖는 보다 강력한 충혈제가 혈관에서 손상된 혈류를 진단하는데 유리하다.
본 발명은 UTP가 기타 임상학적으로 사용되는 관상동맥질환을 앓고 있는 환자 상태에 있어서 모든 효과를 갖는 혈관확장제: 아데노신, ATP 및 NO 보다 우수한 혈관확장제라는 사실을 본 발명자들이 발견한 것에 근거를 둔다. 따라서, UTP는 P2Y2 수용체를 쉽게 탈감각화시키기 때문에 UTP가 치료제로서 사용되지 않을 수 있지만, 지연된 노출동안 아테롬성 동맥경화증을 유발하는 상피성 세포 분화를 유발할 수 있으며, 매우 짧은 말단 반감기(20초)를 가지며, 놀랍게도 최적의 진단제로서 사용될 수 있다. 이는 혈관확장제 활성 면에서 UTP:UTP >> ado (= ATP)의 매우 높은 활성을 나타내는 강력한 관상동랙경화증이 측정되는 인간에서 증거로서 지지된다(실시예 2 및 3에 나타냄). 본 연구에서는 UPT가 아데노신보다 더 효과적으로 FFR을 낮추며, 이는 달성될 정밀한 최대의 관상 충혈을 허용한다. 사실, 이전의 생체외 연구에서는 UTP가 관상관을 줄이는 혈관 수축을 유발한다는 것을 증명하였다. 따라서, UTP가 내피 기능 장애를 앓는 환자에서 충혈을 유도할 수 있다는 것을 발견한 것은 놀라운 것이다.
ATP와 대조적으로, UTP는 매우 수용체 선택성이며, 순환시 빠르게 분해되어 비활성 분해 산물을 유발한다. 따라서, 장기간 효과가 없다. UTP는 안정적인 임상 상태인 환자 또는 재발성 협심증 발작에 용이하게 적용될 수 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 또한 UTP가 당뇨병의 말초 순환계 및 관상동맥질환을 갖는 환자의 관상 순환계에서 아데노신 및 ATP보다 더 강력한 혈관확장제라는 것을 발견하였다. 따라서, UTP는 아데노신 및 ATP보다 큰 범위로 최대의 충혈을 유발한다. 이는 미세혈관 내성의 효과를 최소화하기 위하여 FFR의 정확한 측정시 최대의 충혈이 중요하다는 것을 제시한 중요한 발견이다.
따라서, 진단제로서 UTP 사용의 이점은 P2Y2 수용체에 대한 특이한 친화성을 유발하여 기타 진단제보다 더 수용체 선택적이도록 하며, UTP는 (ATP와 달리) 혈관에 작용하는 분해 산물을 가지지 않으며, 급성 충혈성 평가를 위해 어떠한 카페인 자제도 요구되지 않는다. 이는 보다 빠르게 정체 상태에 도달하며 쉽게 작용하고(피크 시간, 5초), 사용하기 용이하고, 유의적인 부작용이 없으며, 20초의 말단 반감기를 갖고, 명백한 금기가 없으며, 예를 들어 부정맥, COPD 또는 천식으로 인한 아데노신 사용에 대한 금기를 가지는 환자에게 사용될 수 있다. 전술된 이유로 인해, UTP는 혈관에서 손상된 혈류를 진단하는데 사용하기 위한 이상적인 충혈제이다.
본 발명자들은 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염(하기에서 추가로 정의된 바와 같음)은 운동하는 동안 관찰되는 증가된 혈류처럼 보임으로써, 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 제한되는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 손상된 혈류는 휴식 중의 개체에서도 높은 정확도로 측정될 수 있다. 따라서, 이러한 방법은 임의의 개체, 심지어 운동 테스트를 할 수 없거나 적합하지 않은 개체에서도 손상된 혈류를 측정하는데 유용하다.
본 발명은 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 제 1 진단제를 대표하는 것이라 믿는다. 결과적으로, 첫번째 양태에서, 본 발명은 진단제로서 사용하기 위한 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
혈관, 바람직하게는 손상된 혈류를 가지는 것으로 의심되는 개체의 동맥에서의 손상된 혈류를 측정함으로써 손상된 혈류로 인한 혈류역학 증상, 특히 배타적이지는 않으나 협착증을 보다 효율적으로 치료할 수 있다. 구체적으로, 협착증은 임의의 심혈관계 사건, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중 및/또는 사망이 일어나기 전에 인식될 수 있으며, 예를 들어 신동맥 질환, 관상동맥경화증, 허혈성 심질환 또는 말초동맥질환 (PAD)의 예방적 치료에 대한 기회가 제공될 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는지를 측정하는 방법에 관한 것이다:
(a) 상기 혈관에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
(b) 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
(c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
(d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
따라서, 관련된 양태에서, 본 발명은 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는지를 결정하는데 사용하기 위한 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 방법 및 용도의 하나의 실시양태에서, 개체는 비만, 고혈압, 맥관염, 증가된 혈전증 위험, 과콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨합병증 또는 맥관협착증을 앓거나 또는 앓을 것으로 의심된다. 또다른 실시양태에서, 개체는 말초동맥질환(PAD), 관상동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 신동맥 협착증 또는 허혈성 심질환을 앓는다.
상기 방법 및 용도의 또다른 실시양태에서, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 UTP, UTPγS, MRS2498, 우리딘 5'-트리스포스페이트 트리스 염, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 이수화물, 우리딘 5'- 트리스포스페이트 염 용액, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 수화물, 우리딘-13C9·15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘-15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘 5'-트리포스페이트 삼나트륨 염 수화물, 우리딘-13C9·15N2 5'-트리포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘-15N2 5'-트리포스페이트 나트륨 염 용액, 2-다이우리딘 테트라포스페이트, 티오UTP 사나트륨 염, 데누포솔(denufosol) 사나트륨 또는 UTPγS 삼나트륨 염이다. UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 주입은 예를 들어 분당 50 내지 400 ㎍의 범위로 주입될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 참조 값은 상기 개체의 또다른 유사한 혈관에서 혈류를 측정함으로써 수득된다. 혈류는 예를 들어 FFR, CFR, MAP 또는 APV 측정에 의해 측정된다. 또다른 실시양태에서, 전달은 정위치 주입에 의해 발생한다. 전달은 또한 연속적인 정맥내 주입, 관상동맥내 주입, 드립 주입, 관상동맥내 볼러스(bolus) 주사, 가이딩 카테터 또는 IC 미세카테터, 바람직하게 가이딩 카테터 또는 IC 미세카테터에 의해 수행될 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는지를 측정하는 방법에 관한 것이다:
(a) 상기 혈관에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
(b) 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
(c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
(d) 건강한 혈관에 대비 혈류의 감소를 나타내는 상기 수득된 값과 참조 값사이의 차이 여부를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는지를 측정하는 방법에 관한 것이다:
(a) 아테롬성 동맥경화증 또는 허혈성 질환을 가지는 것으로 의심되는 개체의 혈관에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
(b) 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
(c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
(d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 혈관에서 혈류를 측정하는 방법에 관한 것이다:
(a) 손상된 혈류를 갖는 혈관을 가지는 것으로 의심되는 개체에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
(b) 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
(c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
(d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
따라서, 본 발명은 또한 상기 임의의 방법에서 사용하기 위한 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 말초동맥질환(PAD), 관상동맥경화증 및 허혈성 심질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 진단하는 방법에 관한 것이다:
(a) 상기 질환을 가지는 것으로 의심되는 개체에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
(b) 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
(c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
(d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
따라서, 본 발명은 또한 말초동맥질환(PAD), 관상동맥경화증 및 허혈성 심질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 진단하는데 사용하기 위한 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 최대의 관상동맥 충혈을 유도하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 충혈은 관상동맥 충혈이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 활성 진단 성분으로서 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염; 및 (b) 손상된 혈류를 가지는 것으로 의심되는 개체에서 이의 사용을 위한 지침을 포함하는 혈관에서 혈류를 측정하기 위한 키트에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 키트는 미세카테터 또는 가이딩 와이어를 추가로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 키트는 생리학적으로 허용가능한 수성 담체, 바람직하게 식염수를 추가로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 생리학적으로 허용가능한 수성 담체 및 활성 진단 성분은 별개의 용기에 제공된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 인간 환자에 투여하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 수성 담체에 약 50 내지 약 400 ㎍/ml의 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 포함하는 진단 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 진단 조성물은 최대의 충혈을 유도하기 위하여 이를 필요로 하는 개체에 약 2 내지 약 10 ml의 총부피로 전달된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 신동맥 협착증을 진단하는 방법에 관한 것이다:
(a) 상기 질환을 가지는 것으로 의심되는 개체에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
(b) 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
(c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
(d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
따라서, 본 발명은 또한 신동맥 협착증을 진단하기 위한 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 아테롬성 동맥경화증 또는 허혈성 질환으로 진행하는 위험에 처한 개체를 검색하는 방법에 관한 것이다:
(a) 상기 개체에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
(b) 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
(c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
(d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 분획 흐름 예비력(FFR)을 측정하는 방법에 관한 것이다:
(a) UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 혈관에 확장 단계적 투여량으로 전달하는 단계; 및
(b) 원위 압력이 최대 혈류에 해당하는 최소 값에 도달될 때까지 혈관을 가로지르는 압력을 모니터링하는 단계.
하나의 실시양태에서, FFR은 관상동맥에서 혈류를 측정한다. 또다른 실시양태에서, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 미세카테터 또는 가이딩 카테터에 의해 전달된다. 또다른 실시양태에서, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 관상동맥내 주입에 의해 전달된다. 또다른 실시양태에서, 상기 단계적 증가 투여량이 20, 40, 80, 160, 240, 360 및 400 ㎍/min이다.
도 1은 관상동맥 질환을 갖는 인간에서 UTP 대 아데노신의 가이딩 카테터의 관상동맥내 주입에 따른 평균 FFR을 나타낸 그래프이다. 이러한 그래프는 UTP가 FFR 비율(ｐ= 0.003)을 낮추는데 있어서 아데노신에 비해 우수하다는 것을 증명한다. FFR은 23 개체의 평균으로서 나타내었다.
도 2는 혈관 조영 협착증을 갖는 인간에서 UTP 대 아데노신의 관상동맥 주입에 따른 환자의 개별적인 분획 흐름 예비력(FFR)을 나타낸 그래프이다.
도 3은 BL, ado, 아데노신, BL UTP 또는 UTP의 관상동맥 주입에 따른 개별적 평균 심박동수를 나타낸 그래프이다.
도 4는 기준선(BL) ado, 아데노신, BL UTP 또는 UTP의 관상동맥 주입에 따른 환자의 개별적 평균 동맥압(MAP) 및 심박동수를 나타낸 그래프이다.
도 5는 아데노신 및 UTP의 미세카테터 주입 동안 평균 FFR 및 평균 최고 속도(흐름) 반응을 나타낸 그래프이다.
도 6a 내지 6d는 아데노신, ATP 및 ADP와 비교시 전신 UTP 주입 동안 혈행역학적 변화(폐동맥 혈관 저항성, 전신 혈관 저항성, 다리 혈류 및 다리 혈관 전도성)를 나타내는 그래프이다. UTP는 혈류가 증가하기 때문에 말초동맥질환의 평가에 있어 적합한 다른 화합물보다 더 혈류 및 다리 혈관 전도성을 증가시킨다.
도 7a 내지 도 7d는 아데노신, ATP 및 ADP와 비교시 전신 UTP 주입 동안 혈행역학적 변화(평균 동맥 혈압, 심박출량, 심박동수 및 박출량)를 나타내는 그래프이다. UTP는 심박출량 및 HR을 증가시키지만 다른 화합물보다 많이 혈압을 낮추지 않으므로 심근관 조영을 포함하는 연구에서 적합한 스트레스제를 이끌어내기 위한 운동을 재조합한다.
도 8은 UTP의 사용은 FFR을 보다 정확하게 측정하기 때문에 아데노신보다 임상적 결정 표식을 바꾼다는 것을 보여주는 그래프이다(n= 23). 이는 진단 잇점을 유도한다.
도 9는 본 발명의 범주내로 간주되는 지시 및 방법의 도표이다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "고혈압"은 높은 혈압을 의미한다. 이는 일반적으로 수축성 혈압이 140 이상으로 지속되고/거나 확장성 혈압이 90 이상으로 지속되는 것을 의미한다. 고혈압은 수축성 혈압 및 확장성 혈압 중 하나 또는 모두가 너무 높을 때이다.
본원에서 사용되는 "국소빈혈성 심장질환" 또는 심근허혈증은 대개 관상동맥질환(관상 동맥의 아테롬성 동맥경화증)으로 인하여 심근육에 감소된 혈액이 공급되는 것을 특징으로 하는 질병이다.
본원에서 사용되는 "협착증"은 혈관 또는 기타 관기관 또는 조직에서의 비정상적인 좁아짐으로써 정의된다.
본원에서 사용되는 "개체" 또는 "주체"는 인간, 가축동물(예컨대 농장 동물, 가금 동물) 또는 실험동물(예컨대 설치류 또는 영장류)을 포함하는 임의의 동물을 의미하는 것이다.
본원에서 사용되는 "P2Y2 수용체"는 세포외 뉴클레오타이드에 의해 예로서 활성화될 수 있는 PI 신호 경로와 관련된 G 단백질-결합 세포외 뉴클레오타이드 수용체를 의미하는 것이다.
본원에서 사용되는 "정상 혈류"는 예를 들어, 협착증 또는 혈전에 의해 손상되지 않은 혈류를 의미하는 것이다. 정상 혈류에 대한 표준은 예를 들어 병증 경험이 없는 20세 이상의 건강한 개체에서 혈류를 측정하고 평균을 결정함으로써 진행될 수 있다.
본원에서 사용되는 "손상된 혈류"는 혈관벽에서 수축, 또는 기계적인 차단 또는 불요성, 예컨대 협착증으로 인하여 혈관을 통하는 혈류가 정상 혈류보다 낮은 임의의 이상을 의미하는 것이다. 손상된 혈류는 이에 한정되는 것은 아니나 혈압 강하를 비롯한 많은 파라미터에 의해 측정될 수 있고, 기능성 조직 뿐만 아니라 동맥 및 정맥에서 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "충혈"은 신체에서 다른 조직에 대하여 혈류가 증가하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "최대 충혈"은 하기에 추가로 정의된 바와 같이 본 발명에 따른 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염인 P2Y2 수용체의 조절제의 투여로 인해 유도될 수 있는 혈류의 최대 증가를 의미하는 것이다. 이는 특히 손상된 혈류로 의심되는 혈관의 포자반 및 말단부 간의 압력 차이를 측정함으로써 측정될 수 있다. 방법론을 사용할 경우, 최대 충혈은 추가로 UTP, UTP 유도체 또는 이의 염이 말단부의 변화없이 도달되는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 "발목상완지수(Ankle Brachial Index)"는 팔에서의 혈압보다 낮은 다리에서의 혈압 비율을 의미하는 것이다.
본원에서 사용되는 "유도체"는 본원에 개시된 것에 의해 제한되지는 않지만, UTP에 있어서 임의의 군 또는 군들의 치환체(들) 또는 변형체(들)을 의미하는 것으로, 결과 인간 P2X1 수용체의 자극에 대한 EC50에 의해 분리된 인간 P2Y2의 자극에 대한 EC50의 비율이 높은, 예컨대 ATP의 상응 비율보다 2배보다 높은 정도로 P2Y2 수용체를 활성화시키는 화합물이다. 이러한 유도체의 예로는 이에 한정되지는 않으나 UTP, UTPγS, MRS2498, 우리딘 5'-트리스포스페이트 트리스 염, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 이수화물, 우리딘 5'- 트리스포스페이트 염 용액, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 수화물, 우리딘-13C9·15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘-15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘 5'-트리포스페이트 삼나트륨 염 수화물, 우리딘-13C9·15N2 5'-트리포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘-15N2 5'-트리포스페이트 나트륨 염 용액, 2-다이우리딘 테트라포스페이트, 티오UTP 사나트륨 염, 데누포솔(denufosol) 사나트륨 또는 UTPγS 삼나트륨 염을 포함한다.
본원에서 사용되는 "유의적인 차이"는 측정 값(예를 들어 주체에서 측정된 혈류량) 및 참조 값의 차이가 제한된 혈류를 나타내는 것을 의미한다.
용어 "참조 값"은 맥락에 따라 다른 의미를 가질 수 있다. 예를 들어 일부의 경우에서, "참조 값"은 혈류에 대한 정상 값의 범위(혈류와 상관관계를 갖는 또다른 변수를 측정함으로써 직접 또는 간접적으로 산출될 수 있음)를 의미한다. 택일적으로, "참조 값"은 비정상적인 상태를 갖는 혈류의 값을 나타내는 것일 수 있다. 예를 들어, 분획 흐름 예비력(fractional flow reserve)이 혈류를 측정하는데 사용되는 경우 측정 값은 최대의 충혈 상태 하에서 협착성 혈관 단편의 말단부 간의 상이한 압력이고, 참조 값은 협착증이 없는 동일한 혈관에서 유사한 충혈성 상태하에서 상응하는 상이한 압력이다. 2가지의 비율은 비교를 제공한다. 비율이 1(이고 혈액이 혈관을 통하여 정확하게 흐르는)인 경우, 협착증은 없다. 또한 가능한, 경우에 따라 이상을 의미하는 값이 참조 값인 경우일지라도, 비교는 측정 값이 참조 값에 대해 확실한 관계를 갖는 것인지 보여준다(예를 들어 이상 역가보다 높거나 낮은 경우). 본원에서 사용되는 "참조 값"의 의미는 당분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
본원에서 사용되는 "약"은 통계적으로 의미있는 값의 범위를 의미하는 것이다. 이러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 자리수 내에 있으며, 바람직하게 50% 내, 보다 바람직하게 20% 내, 보다 더 바람직하게 10% 내, 더욱더 바람직하게 5% 내에 있다. "약"이라는 용어에 의해 포괄되는 허용가능한 변수는 연구하는 구체적인 맥락에 의해 결정될 수 있으며, 당분야의 숙련가에 의해 용이하게 예측될 수 있다. 예를 들어. "약"은 측정시 실험적인 오차 또는 실험적인 변수 또는 환자간 차이를 반영할 수 있다. 특정한 예로서, UTP의 종료 반감기로 일컬어지는 "약 20초"는 주어진 환자에서 엑토뉴클레오티다제(ectonucleotidase) 활성에 따라 10 내지 60 초 이상의 환자간 차이를 포함한다.
본원에서 사용되는 "전달"은 측정될 혈관에 접촉하게 될 투여되는 물질의 효과적인 농도를 유발하는 임의의 투여를 포함한다. 이에 제한됨이 없이 혈관에의 투여는 예를 들어, 가이딩 또는 미세주입 카테터를 사용하는 주입 또는 정맥내 카테터를 통한 혈류에 전신 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 "위험에 처한"이란 맥관 질병 또는 맥관 질환을 치료하기 위한 절차를 경험한 개체로 진행되는 유전적인 성향을 갖는 개체를 의미한다. 유전적인 성향은 예를 들어, 정상 기간 기능을 위해 요구되는 유전자의 돌연변이일 수 있다. 질병을 치료하기 위한 절차를 경험한 개체는 질병 또는 상태, 예를 들어, 재협착을 재진행하는 위험에 처한 상태일 수 있다.
본원에서 사용되는 "분획 흐름 예비력" 또는 "FFR"은 최대 충혈에서 근위 압력에 대한 절대 말단 압력 비율을 의미하는 것이다. FFR은 협착증을 갖지 않을 경우 동일한 동맥에서의 충혈류에 대한 협착성 동맥에서의 충혈류의 비율로서 개시된 지수로서 정의된다.
실시양태
본원에 개시된 방법은 손상된 혈류로 의심되는 개체에서 손상된 혈류를 측정하는데 유용하다. 이러한 방법은 운동하는 동안 일어나는 증가된 혈류처럼 보이며, 따라서, 운동할 수 없는 환자 또는 운동을 하는데 있어서 다소 적합하지 않은 환자에게 특히 유용하다.
본 발명은 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는 지를 측정하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 (a) 상기 혈관에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계; (b) 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계; (c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및 (d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법은 신체 중 임의의 혈관내에서 의심되는 손상된 혈류를 결정하는데 사용될 수 있다. 따라서, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 신체 중 임의의 혈관에 전달될 수 있다. 혈관은 바람직하게 동맥이지만, 정맥내 손상된 혈류를 결정하는데에도 사용가능하다. 정맥내 손상된 혈류는 예를 들어, 정맥내 협착증, 예컨대 측관 수술로부터 이식된 피부조각에서의 협착증에 의해 유발될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 혈류는 관상 동맥, 예컨대 주요한 줄기 동백, 우측 관상 동맥, 좌측 관상 동맥 또는 임의의 다른 적절한 관상 동맥에서 측정된다. 다른 동일한 바람직한 실시양태에서, 혈류는 임의의 일반적인 장골 동맥, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 대퇴부 동맥, 장골 동맥 또는 오금 동맥에서 측정된다.
본 발명의 방법에 따라 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달함으로써 부작용이 감소되거나 제거되면서 혈행역학 상태가 진단될 수 있으며, 이로써 필요에 따라, 내과의사가 이상의 범위를 보다 정확하게 결정할 수 있도록 하며, 필요에 따라 계속될 치료의 과정으로서 보다 정통한 선택을 할 수 있다.
예를 들어, 아테롬성 동맥경화증은 지방 물질, 예컨대 콜레스테롤의 증가의 결과로서 동맥벽이 두꺼워진 상태이다. 아테롬성 동맥경화증은 다양한 증상(예를 들어, 파행, 협심증)을 유발할 수 있으며, 증상에 따라 아테롬성 동맥경화증은 예를 들어, PAD(말초동맥질환), 관상 아테롬성 동맥경화증 또는 TCI(일시적인 관상동맥 국소성 빈혈)로서 언급될 수 있다.
본원에 개시된 방법을 사용하여 아테롬성 동맥경화증 질병을 앓고 있는 개체에서 손상된 혈류를 측정할 수 있다. 아테롬성 동맥경화증 질병은 임의의 아테롬성 동맥경화증 질환, 예컨대 관상동맥질환(CAD), 말초동맥질환(PAD), 신동맥질환, 맥관 협착증, 대동맥 협착증, 신동맥 협착증 및 관상 아테롬성 동맥경화증일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 질환은 CAD이다.
관상동맥질환 및 이의 임상적인 징후, 예컨대 심근경색증은 유전 특성이 있다. 경피적 관동맥 중재술 (Percutaneous Coronary Intervention, PCI)과 같은 방법은 관상 동백 질환을 치료하는데 있어서 성공적일 수 있지만, 여전히 효과적인 진단 검색 방법을 요구하고 있다. 이러한 진단 검색 방법은 질병을 앓고 있는 이들에게 뿐만 아니라 예를 들어, 재협착증 또는 관상 동맥 질환에 대한 유전적인 성향으로 인해 질병이 진행되는데 있어 위험에 처한 이들을 검색하는데 중요하다. 이러한 검색 방법은 이에 제한되지는 않지만, FFR, CFR, MAP, APV 측정일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 위험에 처한 환자에 적용할 수 있다. 이러한 검색 방법은 위험에 처한 개체에만 한정적으로 요구되지 않으나, 예를 들어 일반적인 건강 체크에도 포함될 수 있으며, 정기적인 기준으로 수행될 수 있다.
관상동맥질병 및 이의 임상적인 징후, 예를 들어 심근경색증은 질병 위험을 부여하는 유전적 DNA 서열 변화에 대한 역할과 일치하는 유전적인 성향을 가진다. 심장 질병에 대한 많은 변경가능한 위험 인자, 예컨대 흡연, 환경적인 담배 연기에 대한 노출 비만, 정적인 라이프스타일, 당뇨, 고콜레스테롤 또는 비정상적인 혈지질 및 고혈압이 있다. 또한, 불변경가능한 위험 인자, 예컨대 남성, 50 초과의 연령 및 심장 질병의 가족력이 있다. 많은 생물학적 표식자, 예를 들어 증가된 호모시스테인 수치는 아테롬성 동맥경화증에 대해 증가된 위험과 관련되어 있고, 일부의 사람들은 호모시스테인의 증가된 수치를 유도하는 일반적인 결손 유전적인 변화(메틸렌테트라하이드로포레이트 환원효소 "MTHFR"이라 칭함)를 갖는 것으로 인식된다. 또한, 특정 유전자는 CAD의 증가된 위험과 관련이 있다. 하나의 실시예는 크로모좀 9p21.3 상에 위치한 일반적인 다형성이다. 또한, 많은 장소, 예를 들어 9p21이 유전적인 단편에 위치하며, 추가의 설명이 요구되는 새로운 작용기작에 의한 표현형을 유발한다.
본 발명의 방법은 또한 아테롬성 동맥경화증, 비만, 고혈압, 맥관염, 증가된 혈전증 위험을 앓거나 앓는 것으로 의심되는 개체에서 손상된 혈류를 측정하는데 사용될 수 있다. 손상된 혈류는 개체가 허혈성 심장 질환을 앓는다는 것에 대한 지시일 수 있다. 허혈성 또는 허혈성 심장 질환(IHD) 또는 심근경색증은 대개 관상 동맥 질병(관상 동맥의 아테롬성 동맥경화증)으로 인해 심근육에 감소된 혈액을 공급하는 것을 특징으로 하는 질병이다.
본원에 개시된 방법은 또한 개체가 혈전을 갖는다는 것을 지시할 수 있는 손상된 혈류의 결정에 있어 유용하다. 혈괴(blood clot) 또는 혈전(thrombus)은 부상을 입지 않거나 약하게 부상을 입은 혈관에서 지혈과정의 부적절한 활성화이다. 대혈관에서의 혈전(심벽혈전)은 혈관을 통하는 혈류를 감소시킨다. 소혈관(폐쇄성혈전)에서, 혈류는 완전히 절단되어 혈관에 의해 공급되는 조직의 괴사를 유발한다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시양태에서, 의심되는 손상된 혈류는 협착증, 구체적으로 관상 협착증 또는 장골에서의 임의의 협착증, 예컨대 대퇴부 동맥 협착증에 의해 유발된다.
PAD는 구체적으로 다리의 동맥을 좁히는 아테롬성 동맥경화증이다. 이러한 좁힘(즉, 협착증)은 동맥을 통해 전달될 수 있는 혈액의 양을 제한하여 결과적으로 파행을 유발한다. PAD는 유의적인 병적상태 및 치사율과 관련된다. 의학적 치료, 예를 들어 위험 인자 변형 및 항혈소판성 약물은 PAD를 갖는 환자에서 심혈관 병적상태 및 치사율을 감소시킨다. 이는 안전성의 유효성, 효과 및 개선된 진단이라는 점에서 중요하다.
런닝머신 운동을 실시할 수 없는 환자는 "재반응성" 충혈을 일으키고자 하는 시도로 현재 활성 패달(pedal) 저측굴곡(plantar flexion)으로 실시하거나 수축기압 이상의 타이 커프(thigh cuff) 부풀리기로 시험한다. 불행하게도, 커프 부풀리기의 정도 및 지속과 관련된 불편함을 이기지 못하며, 이에 따라 이러한 방법은 드물게 실시되고 있다. 따라서, 휴식시 다리에 혈류를 선택적으로 증가시키고 운동을 가장하는 생리학적 진단 방법이 적합한 대안이다. UTP는 조직적으로 주입시(i.v.)(실시예 3) 심장 비율을 증가시킴으로써(따라서, 운동을 가장함으로써) 심박출량에서의 증가를 유도하며, 이에 따라 다리에 혈류를 증가시킨다. 이는 혈류를 평가하는 방법에 의해 쉽게 검색될 수 있는 협착성 병변을 만든다. 도플러 초음파(doppler ultrasound), 발목상완지수 모니터링 등이 본원에 개시되어 있다. 따라서, 하나의 실시양태에서, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 PAD를 앓거나 앓는 것으로 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는지 여부를 결정하는데 사용하는 것이 고려된다.
신동맥 협착증은 종종 약물 저항성 고혈압을 유발한다. 신동맥 협착증 중증도의 결정은 신장에서 압력 구배 및 혈관 직경을 사용함으로써 관상동맥 협착증과 유사한 방식으로 평가할 수 있다[24]. 신동맥은 관상동맥 FFR로서 동일한 대퇴부 접근을 사용하여 양면으로 측정할 수 있으며, 양면 선택적인 신동맥 조영도를 수득할 수 있다. 신장 충혈을 유도하기 위해 UTP의 혈관활성 효과를 유용화함으로써 신동맥을 통과하는 압력 구배를 평가할 수 있다. 아데노신은 수입세동맥을 수축함으로써 사구체 여과를 낮추고, 투약-의존성 신장 혈관수축을 유발하지만[25], UTP는 신장 혈관확장을 유도한다[26]. 따라서, 압력 및 UTP 주입을 사용하는 복합 카테터는 국소적인 주입을 허용하며 전신 누출을 방지한다. 따라서, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 신장 협착증의 존재를 검색하기 위하여 본원에 개시된 방법과 병합으로 사용될 수 있다.
UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 일명 듀플레스 스캐닝(Duplex scanning)으로서 명명됨으로써 신동맥 협착증에 대한 비확장성 시험에도 사용될 수도 있으며, 이는 협착성 병변 및 협착증의 중증도를 검색하기 위한 반응성 및 특이성인 비-비확장성 초음파 방법이다. 이들은 분류될 수 있으며, UTP 혈역학 중요성 또는 신장 혈류를 측정할 수 있다. 비확장성 진단 기술은 계속적으로 진보하고 새로운 방법으로서 유효하며, 신동맥촬영에 대한 요구가 감소될 것이다. 듀플렉스 스캔 동안 UTP 주입은 이러한 진단 시험일 수 있다.
협착증은 많은 원인을 가질 수 있다. 본 발명의 범주내의 협착증은 이에 제한되지는 않으나, 아테롬성 동맥경화증, 국소성 빈혈, 감염, 종양, 염증 또는 흡연에 의한 협착증을 포함하는 임의의 근본적인 원인을 가질 수 있다. 따라서, 구체적인 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 개체가 협착증을 갖는 것으로 지시될 수 있는 손상된 혈류의 측정을 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 또한 기계적 손상, 예를 들어, 스텐트, 카테터 등의 사용으로 유발된 비대증식성 혈관 질병의 검색에 적용될 수도 있다.
UTP , UTP 유도체 및 UTP 염
UTP는 상업적인 구입처(예를 들어, Sigma Aldrich (St. Louis, Missouri), Trilink Biotechnologies, Inc. (San Diego, California), Axxora (Nottingham, England and Loerrach, Germany), Torcis Bioscience (Ellisville, Missouri), Inspire Pharmaceuticals, Inc. (Durham North Carolina))로부터 입수할 수 있다. 뉴클레오사이드 포스페이트도 상업적으로 입수가능(Sigma Aldrich)하거나 당분야에 숙련가에게 공지된 방법에 따라 상응하는 뉴클레오타이드로부터 제조될 수 있다. 유사하게, 뉴클레오타이드가 상업적으로 입수가능하지만, 이들은 용이하게 입수가능한 뉴클레오타이드를변형하거나 또는 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 헤테로사이클릭으로부터 합성하고 카보하이드레이트 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 인간 P2X1 수용체의 자극에 대한 EC50에 의해 분리된 인간 P2Y2의 자극에 대한 EC50의 비율이 높은, 예컨대 ATP의 상응 비율보다 2배보다 높은 정도로 인간 P2Y2 수용체를 자극할 수 있다.
특별한 이론이 제기됨이 없이, ATP와 비교하여 보다 높은 비율을 갖는 임의의 UTP-관련 화합물은 혈류를 증가시키고 근육 교감성 혈관수축제 활성에 있어서 증가를 간과할 수 있는 ATP로서 동일한 잇점을 제공하면서도 ATP의 단점, 즉, 혈관수축 및 고혈압 위험을 유발하는 푸린 P2X 수용체의 활성화는 가지지 않거나 보다 적은 정도로 가진다는 것을 알 수 있다.
UTP 및 특정 유도체의 화학식은 하기에 제공된 바와 같다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
UTP 유도체는 UTP상 임의의 잔기의 변형 또는 치환을 갖는다. 바람직하게, UTP 유도체는 UTP를 포함하는 화합물이며, 이 때 하나 이상의 -H는 또다른 기, 예컨대 리보스의 하나 이상의 -H 기 또는 피리미딘 잔기의 하나 이상의 -H 기로 교환된다. 바람직하게 상기 -H는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알콕시, 저급 알콜, -OH, 저급 아민, -NH2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 또다른 기로 교환된다. 이 문장에서 저급은 C1 -6, 바람직하게 C1 -3을 의미하며, 이에 따른 예로서는 저급 아민을 들 수 있으며, 예를 들어 C1 -6-알킬-NH2 또는 C1 -6-알켄일-NH2일 수 있다. UTP 유도체의 예로는 이에 제한되지는 않으나, 5-치환된 UTP-유도체, 예컨대 5, 알킬 치환, 예를 들어 리보스 잔기의 상이한 위치에서 알킬 기를 함유하는 C'-알킬 UTP 유도체를 들 수 있다. 알킬 치환은 이에 제한되지는 않으나, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 치환을 포함한다[27].
다른 치환은 이에 제한되지는 않으나, 임의의 우리딘 잔기에서 메틸렌, 프로필렌, 아미노, 당, 임의의 할로겐 및 프로펜일 치환을 포함한다. UTP 유도체는 하나 이상의 변형 및/또는 치환일 수 있다. 예를 들어, UTP 유도체는 하나의 변형 및/또는 치환, 예컨대 두개의 변형 및/또는 치환, 예를 들어 세개의 변형 및/치환 또는 네개의 변형 및/또는 치환을 가질 수 있다.
다른 리보스 변형은 이에 제한되지는 않으나, 2'-데옥시, 2'-데옥시-2'-메톡시, 3'-데옥시-3'-메톡시, 2'-아미노-2'-데옥시, 2'-아지도-2'-데옥시, 2'-데옥시-2'-플루오로, 아라비노 및 2'-데옥시-아라비노-2'-플루오로를 포함한다. 일부 특정한 우리딘 변형은 이에 제한되지는 않으나, 5-브로모, 5-아이오도, 5-메틸, 2-티오, 4-티올, 6-아자 및 3-메틸을 포함한다.
다른 특정한 UTP 유도체는 5-(3-아미노-1-프로펜일)-2'-데옥시우리딘-5'-트리포스페이트, 사나트륨 5-(3-아미노-1-프로펜일)-2'-데옥시우라딘-5'-트리포스페이트, 테트라포타슘 5-(3-아미노-1-프로펜일)-2'-데옥시우리딘-5'-트리포스페이트, 테트라암모늄 5-(3-아미노-1-프로펜일)-2'-우리딘-5'-트리포스페이트, 사나트륨 5-(3-아미노-1-프로펜일)-2'-우리딘-5'-트리포스페이트, 테트라포타슘 5-(3-아미노-1-프로펜일)-2'-우리딘-5'-트리포스페이트, UTPγS, β,γ-이미도-UTP, β,γ-메틸렌-UTP, β,γ-다이플루오로메틸렌-UTP, Up3U, Up4U, (N)메타노카바-UTP, 2,2'-안하이드로UTP, 5-BrUTP, 5-에틸-UTP, 4-티오-UTP 및 4-헥실티오-UTP, (RP)-α-티오-UTP, (SP)-α-티오-UTP, 2'-데옥시-(RP)-α-티오-트리포스페이트, 9,α,β-메틸렌-UDP, Up4-펜일 에스터, Up4-[1]글루코스 및 (P1-(우리딘 5')-P4-(2'-데옥시시티딘 5')테트라포스페이트)를 포함한다.
구체적인 실시양태에서, P2Y2를 자극할 수 있는 화합물은 UTPγS, MRS2498, 우리딘 5'-트리스포스페이트 트리스 염, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 다이하이드레이트, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 용액, 우리딘 5-트리스포스페이트 염 하이드레이트, 우리딘-13C9, 15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘 5'-트리스포스페이트 삼나트륨 염 하이드레이트, 우리딘-13C9·15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘-15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 2-다이우리딘 테트라포스페이트, 티오UTP 사나트륨 염, 데누포솔 사나트륨 또는 UTPγS 삼나트륨 염이다.
다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 O, S, 하이드록실, 머캅토, 아미노 또는 시아노이고,
R2는 H, Br, 없거나, 아실, C1 -6 알킬 또는 설포네이트이고,
R3은 O, S, 하이드록실, 머캅토 또는 아미노이고,
R4는 H, 하이드록실, 메틸, 시아노, 니트로, 할로겐, 예컨대 Br이고,
R5는 H 또는 Br이고,
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 O" 또는 S"이고,
Y는 O, 이미도, 메틸렌 또는 다이할로메틸렌, 예컨대 다이플루오로메틸렌이고,
Z는 CH2이고,
n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이고,
n + m은 0, 1 또는 2이고,
A는 H 또는 피리미딘 또는 퓨린 잔기가 5 위치에서 연결된 리보스, 또는 각각 1 또는 9 위치를 통해 연결된 우라실, 시토신, 구아닌, 아네닌, 잔틴, 하이포잔틴의 군으로부터 선택된 피리미딘 또는 퓨린 유도체 또는 하기 화학식 II를 갖는 피리미딘 잔기가 5 위치 연결된 리보스이고,
Figure pct00005
상기 식에서,
R기는 상기 정의된 바와 같거나, 하기 화학식 III을 갖는 퓨린 잔기가 5 위치에서 연결된 리보스이고,
Figure pct00006
상기 식에서,
R6이 NH2일 때 R7은 없이 N1 및 C6 사이에 이중 결합(아데닌) 을 가지며,
R6이 NH2이고, R7이 O일 때 N1과 C6 사이에 이중 결합(아데닌-1-옥사이드)을 가지며,
R6 및 R7이 함께 N-6 및 C6 사이에 N-6 및 C6 사이에 이중 결합을 갖는 N6부터 N1까지의 -NCH=CH-의 고리(1, N6-에테노아데닌)를 형성한다.
추가의 실시양태에서, 사용된 화합물은 P1-(우리딘 5')-P4-(2'-데옥시시티딘 5')테트라포스페이트 또는 이의 염, 예컨대 사나트륨 염(INS37217)이다.
추가의 실시태양에서, P2Y2 수용체를 자극할 수 있는 화합물은 US 5,292,498 (단락 2, 1 내지 32줄) 및 US 5,789,391 (단락 2, 40줄 내지 단락 3, 55중). 추가의 실시태양에서, 사용된 화합물은 US 5,837,861에 개시된 P2Y2 작용제, 예컨대 P1,P4-Di(우리딘 5'-P2,P3-메틸렌 테트라포스페이트), P1,P4-Di(우리딘 5'-P2,P3-다이플루오로메틸렌테트라포스페이트), P1,P4-Di(우리딘 5'-P2,P3-이미도테트라포스페이트), P1,P4-Di(4-티오우리딘 5'-테트라포스페이트), P1,P5-Di(우리딘 5'-펜타포스페이트) 및 P1,P4-Di(3,N4-에테노시티딘 5'-테트라포스페이트)이다.
UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 유리 염기 도는 염으로서 제형화될 수 있다. 약학적으로 적합한 염은 산 부가 염(펩티드 화합물의 유리 아미노 기를 사용하여 형성됨)으로, 무기산, 예컨대 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등을 사용하여 형성된다. 유리 카복실 기를 사용하여 형성된 염은 또한 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 페르 수산화물 및 유기 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다.
UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 바람직한 염은 알칼리 염 또는 알칼리토 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염이다. 다른 바람직한 염은 이에 제한되지는 않으나, 트리스 염, 하이드레이트 및 다이하이드레이트를 포함한다. UTP 염은 임의의 UTP 잔기 상에 하나 이상의 상기 전술된 염, 예컨대 다이염, 트라이염 및 테트라 염, 예를 들어 이나트륨 염, 이칼륨 염, 이칼슘 염 및 이마그네슘 염 뿐만 아니라 삼나트륨 염, 삼칼륨 염, 삼칼슘 염 및 삼마그네슘 염, 및 사나트륨 염, 사칼륨 염, 사칼슘 염 및 사마그네슘 염을 포함할 수 있다. UTP 염은 임의 UTP 잔기에 치환될 수 있으며, 바람직하게 염은 5' 또는 C' 치환된다.
제형화 및 투여 방법
UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 당분야에 공지된 임의의 적합한 방법으로 전달될 수 있다. 바람직한 방법은 비경구, 정맥내, 동맥내, 정위치 주입 등을 포함한다.
UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루수 주사 또는 계속 주입)용으로 제형화될 수 있고, 앰풀, 예비-충전 주사기, 소량 주입의 단위 투약 형태 또는 부가 보존제가 함유된 다투약 용기로 존재할 수 있다. 비경구 투여를 위한 진단 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사액, 분산액, 현탁액 또는 유성 또는 수성 비히클 내 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜내 용액 뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액에 재구성될 멸균 분말 또는 동결건조물을 포함할 수 있다.
UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 멸균 고체의 무균 분리 또는 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 피로겐 비함유 물과 사용하기 전에 구성을 위한 용액으로부터 동결건조하여 수득된 분말 형태일 수 있다. 수성 용액은 필요에 따라 적합하게 완충되어야하며, 액체 희석액은 충분한 식염수 또는 글루코스와 등장성(즉, 약 300 mOsm의 삼투질 농도)을 먼저 부여한다. UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 가용성은 수용액을 따뜻하게 하고 pH를 낮춤으로써 증가한다. 생성된 수용액을 여과에 의해 살균할 수 있다. 수용액을 살균 온도, 예를 들어 90 ℃에서 10분 동안 생리학적 pH 값, 예를 들어 뉴클레오타이드의 분해없이 효소, 예컨대 엑토뉴클레오티다제 및 엑토포스파타제를 비활성화시키기 위하여 가열할 수도 있다. 수용액은 정위치 주입 및 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 전달하기에 특별히 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 당분야에 공지된 표준 기술에 의해 모두 용이하게 입수할 수 있다. 물론 시약 및 비히클은 사용시점에서 재구성 후에 사용을 위한 준비(예비-살균된) 형태로 제공될 수 있다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용액은 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합된 물 또는 식염수에서 제조될 수 있다. 정위치 주입 또는 정맥내 또는 동맥내 전달을 위한 조성물은 완충액, 리소좀, 희석액 및 기타 적합한 첨가제일 수 있는 멸균 수성 용액을 포함할 수 있다.
혈관내 사용을 위한 제형은 제조에 적합한 부형제와 혼합되어 활성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈 및 나트륨 알기네이트이다. 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파타이드 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물 또는 지방산으로부터의 부분 에스터 및 헥시톨 무수화물과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물일 수 있다. 당분야의 숙련가는 많은 특정한 부형제 및 습윤제가 상기 일반적인 제시에 의해 포괄된다는 것을 인식할 것이다. 수성 제형은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제를 포함할 수 있다.
물을 부가함으로써 수성 현택액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 활성 성분의 혼합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 전술된 것을 예로 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 멸균 매질에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라 화합물은 비히클에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 유리하게, 보조제, 예컨대 마취제, 보존제 및 완충제는 UTP 분해 효소 차단제를 포함하는 비히클에 용해될 수 있다. 멸균 주사 제제는 비독성 경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중에 멸균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 비히클 및 용매 중 멸균수 또는 링거액이 있다.
비경구 조성물은 용기, 예컨대 앰풀 및 바이알에 밀봉된 단위 투약 또는 다 투약으로 존재할 수 있으며, 사용 바로 전에 주사용 멸균 액체 부형제, 예를 들어 물의 첨가만을 요구하는 동결건조(냉동건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 투약 형태는 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액을 포함할 수 있다. 모든 경우, 최고의 투약 형태는 제조 및 저장 조건하에서 멸균성이고, 유동적이고, 안전해야 한다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 나열된 다양한 기타 성분과 적합한 용매에 요구되는 양으로 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(들)을 혼합시키고, 이어서 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 계속적인 정맥내 주입, 정위치 주입, 관상동맥내 주입, 드립 주입, 관상동맥내 볼러스 주사, 가이딩 와이어, IC 미세카테터 또는 가이딩 카테터를 통해 전달하기 위한 액체 형태로 제형화된다. 다른 바람직한 실시양태에서, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 다리에서 혈류의 측정을 위한 다리에 정맥내 투여를 위한 액체 형태로 제형화된다. UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 또한 혈류를 측정하기 위해 신장으로 전달하거나 심장으로 관상동맥내 주입을 거처 전달하기 위한 액체 형태로 제형화될 수 있다.
다른 적합한 실시양태는 인간 환자에 투여하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 수성 담체내에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 포함하는 진단 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 화합물을 10 내지 1000 ㎍/ml, 바람직하게는 50 내지 400 ㎍/ml, 보다 바람직하게는 100 내지 360 ㎍/ml의 범위로 함유한다. 이러한 조성물은 하기 조성물들을 포함한다:
조성물 I: 조성물 중에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 농도가 10 내지 2000 ㎍/ml일 수 있고, IC 사용을 위해 20 내지 500 ㎍/ml의 바람직한 진단 농도 및 정맥내 사용을 50 내지 2000 ㎍/ml일 수 있다.
조성물 II: UTP의 농도, 이의 유도체 또는 이의 염의 농도는 당분야의 숙련가에게 공지된 기술에 의해 분말 UTP삼염 또는 UTPNa3을 건조하기 위해 멸균 수성 용액을 첨가함으로써 주변 조건하에서 이의 가용성의 한계로 IC 사용을 위해 약 100 ㎍/ml의 농도 및 정맥내 사용을 300 ㎍/ml로 조절될 수 있다. 미체초립자 현탁액의 농도는 UTP의 치료적 투여량을 전달할 수 있다.
조성물 3: UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 농도는 임상적 투약 범위로 10 내지 1000 ㎍/ml일 수 있고, 바람직하게 25 내지 500 ㎍/ml, 20 내지 100 ㎍/ml, 40 내지 150 ㎍/ml, 60 내지 160 ㎍/ml, 80 내지 360 ㎍/ml, 100 내지 240 ㎍/ml, 120 내지 480 ㎍/ml 및 150 내지 600 ㎍/ml일 수 있다.
관련된 실시양태는 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 등장액 중에 존재하는 진단 조성물에 관한 것이다.
UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 정맥내 주입속도는 바람직한 순서로 증가시켜, 약 분당 약 20 내지 약 2000 ㎍, 약 50 내지 약 600 ㎍, 약 80 내지 약 360 ㎍, 약 100 내지 약 500 ㎍, 약 150 내지 약 400 ㎍, 약 180 내지 약 360 ㎍, 약 240 내지 약 360 ㎍, 및 약 180 내지 약 240 ㎍이다.
UTP는 최소 말단 관상동맥 압력과 상응하는 최대 관상동맥 혈류를 유도하기 20 ㎍/분을 시작으로 계속적으로 관상동맥내 주입에 의해 전달되거나 단계적 투여량 확장에 따라 가이딩 또는 미세주입을 거쳐 볼러스(bolus)에 의해 전달될 수 있다. 바람직하게 계속적인 주입으로 정상 상태 충혈성이 달성될 때(즉, Pd에서의 추가의 저하가 일어나지 않을 때) FFR은 관상동맥 카테터에 의해 측정된 평균 동맥 압력에 대한 압력 와이어로 측정된 평균 말단 관상동맥내 압력 비율로서 계산할 수 있다. 이로써, 임의의 주어진 평가된 관상동맥에서의 계속적인 UTP 주입 동안 20 내지 약 400 ㎍/min으로 단계적 투여량 확장은 가장 낮은 가능한 Pd를 부여하며, 이에 따라 최고로 정확한 FFR 값을 갖게 된다. 따라서, 충혈성 자극제는 다음과 같이 주어질 수 있다: 병소 해부학적 구조에 따라 좌측 및 우측 관상동맥으로 이의 유도체 또는 이의 염을 10, 20, 40, 80, 160, 240, 360 및 400 ㎍/min의 증가 투약으로 IC 계속 주입함.
UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 계속적으로 관상동맥내 주입을 통해 투여될 때 바람직한 증가 순서인 주입속도는 약 5 내지 약 600 ㎍/min, 약 10 내지 약 550 ㎍/min, 약 20 내지 약 500 ㎍/min, 약 30 내지 약 450 ㎍/min, 약 40 내지 약 400 ㎍/min, 약 50 내지 약 380 ㎍/min, 약 60 내지 약 360 ㎍/min, 약 80 내지 약 360 ㎍/min 및 약 180 내지 약 360 ㎍/min이다.
약물은 환자가 충혈성 평가, 예컨대 FFR 또는 기타 관련된 진단 절차, 예컨대 핵 영상(MPI 포함)의 또다른 형태, 초음파 및 심장초음파검사, 분획 흐름 예비력, MRI/MRA, CT 촬영, PET 촬영 및 평균 동맥압을 사용하는 발목상완지수 평가가 요구될 때 임의의 시간에 투여할 수 있다.
손상된 혈류를 평가하기 위한 방법
손상된 혈류를 평가하는 방법은 핵 영상, 예컨대 MPI, 초음파 및 심장초음파검사, 분획 흐름 예비력, MRI/MRA, CT 촬영, PET 촬영 및 평균 동맥압을 사용하는 발목상완지수를 포함한다. 손상된 혈류는 정상 혈류와 비교하여 혈류에서 임의의 변화, 예를 들어 협착증 또는 혈전에 의해 유발되는 변화가 있는 것을 의미한다. 역으로, 정상 혈류는 예를 들어, 협착증 또는 혈전에 의해 손상되지 않은 혈류를 의미한다. 정상 혈류에 대한 참조는 예를 들어 병증을 경험하지 않은 20세 보다 많은 개체에서 혈류를 측정하고 평균을 결정함으로써 진행될 수 있다. 역으로, 일부 측정, 예를 들어 FFR 측정은 개체에 대해 특이적이다. 즉, FFR 값은 단지 휴식 시와 비교하여 혈류가 증가하는 개별 능력에 따라 달라진다.
기타 문헌에서, "참조 값"을 비정상 상태와 관련된 혈류의 값이라 나타낼 수 있다. 예를 들어, FFR은 혈류를 평가하는데 사용되며, 측정된 값은 최대의 충혈증의 상태하에서 협착성 혈관 단편의 말단간의 압력차이이고, 참조 값은 협착증이 없는 동일한 혈관에서 유사한 충혈성 상태하에서 상응하는 압력 차이이다. 상세한 설명에서 사용된 바와 같이 "참조 값"의 의미는 당분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
혈관이 손상된 혈류를 가지는지 여부를 결정하기 위하여, 혈관에서 혈류와 관련되는 값을 수득함으로써 혈류를 평가할 수 있다. 이렇게 수득된 값은 예를 들어 개체의 유사한 혈관으로부터 수득될 수 있는 참조 값과 비교될 수 있다. 이에 따라, 개체가 비교결과를 근거로 하여 손상된 혈류를 갖는지 여부를 결정할 수 있다. 이러한 비교는 혈관에서 손상된 혈류의 결정을 위해 허용되며, 이에 따라 협착증의 존재를 결정하는데 있어 도움이 되고/거나 질병 또는 질환, 예를 들어 말초동맥질환(PAD), 관상동맥경화증, 신동맥 질환, 아테롬성 동맥경화증 및/또는 허혈성 심질환을 진단하는데 도움이 된다.
유사한 혈관은 동일한 횡단면 영역 +/-20%를 갖는 임의의 혈관일 수 있다. 따라서, 유사한 혈관은 예를 들어, 동일한 개체에서 유사한 혈관, 예컨대 동일한 횡단면 영역 +/-20%를 갖고, 심장에 대해 동일한 거리 +/-20%를 갖는 동일한 개체에서 혈관일 수 있다. 예를 들어, 손상된 혈류로 의심되는 혈관이 신체의 좌측상에 존재한다면, 유사한 혈관은 신체의 우측상에 있는 상응 혈관일 수 있다. 그러나, 유사한 혈관은 또다른 건강한 개체에서 동일한 혈관일 수도 있다.
혈류를 다리에서 측정한 경우, 정상 혈류를 갖는 유사한 혈관은 개체의 한쪽 다리에 있는 혈관일 수 있으며, 이 때 의심되는 손상된 혈류를 갖는 혈관은 다른 쪽 다리에 있다. 혈액을 심장에서 측정할 경우, 정상 혈류를 갖는 유사한 혈관은 개체에서 하나의 관상동맥일 수 있으며, 이 때 의심되는 손상된 혈류를 갖는 혈관은 또다른 관상동맥에 존재한다.
본 발명에서 혈류는 당분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 혈류는 분획 흐름 예비력(FFR) 측정, 관상동맥 흐름 예비력(CFR) 측정, 평균 동맥압(MAP) 측정 및 관상동맥 최고 속도(APV) 측정에 의해 평가될 수 있다.
FFR은 협착증이 심근육으로의 산소 전달을 지연시킨다는 가능성을 결정하기 위하여 관상동맥 협착증을 횡단하는 압력 차이를 측정하기 위한 관상동맥 카테터삽입법에 사용되며, 추정 협착증 이전에 압력에 대한 추정 협착증 이하의(말단의) 압력으로서 정의된다. 결과는 절대 수치이다: 0.50의 FFR은 주어진 협착증이 협착성 영역을 횡단하는 혈압에서 50%의 저하를 유발한 것을 의미한다. 즉, FFR은 협착증이 없는 것으로 가설된 경우에서의 초대 흐름과 비교하여 협착증의 존재하는 경우에서의 최대 흐름 저하 혈관을 나타낸다. 관상동맥 카테터삽입법 시, 카테터는 칼집 및 가이드 와이어를 사용하여 대퇴부(사타구니) 또는 방사성 관상동맥(팔목)에 삽입된다. FFR은 병소의 정확한 중증도를 결정하기 위하여 압력, 온도 및 흐름을 측정하기 위해 와이어(대개 변환기) 끝의 작은 센서를 사용한다. 이는 최대의 혈류(충혈증) 동안 수행된다. 압력 와이어를 철수하고, 혈관은 횡단하는 압력을 기록한다.
FFR 측정은 신체, 예를 들어 다리, 신장 또는 심장의 임의의 혈관에서 수행된다. FFR 방법의 임의의 변형은 본 발명의 범주내에 포함된다. 특정한 실시양태에서, FFR 방법은 가이드와이어 또는 IC 미세카테터의 끝을 사용한다(Progreat Microcatheter System, Terumo, Japan).
본 발명과 결합하여 사용하기에 적합한 다른 카테터는 본원에서 참조로서 인용하는 미국 가출원 61/357,857에 개시되어 있다.
FFR에서 아데노신 화합물 보다 UTP를 사용하는 잇점은 다음을 포함한다: 정확한 측정을 실시하는 것을 가능하게 하는 UTP에 의한 정지 상태를 즉시 수득하고 조작을 철수함으로서 FFR 절차 시간을 줄이는 점; UTP가 최대관에 밀접하게 제조되어 관상동맥 혈류의 보다 정확한 평가로 인한 보다 정밀한 FFR; UTP는 명백한 투약 반응 곡선을 허용하게 함; 및 UTP는 장기간 효과가 아닌 단기-활성임. 또한 절차-관련 합병증 상에 주안점이 있으며, 따라서 이러한 새로운 방법은 반복적이고 용이한 FFR의 측정을 허용하며, 외래환자 기본으로 하여 방사성 관상동맥을 통하여 실시될 수 있으며, 정맥내 아데노신은 항상 중심정맥 근처에서 요구될 것이다.
MAP는 신체 기관에 의해 나타나는 관압이다. 바람직한 순서로 손상된 혈류는 60 mmHg 미만, 50 mmHg 미만, 40 mmHg 미만, 30 mmHg 미만 또는 20 mmHg 미만의 MAP로 나타난다.
평균 최대 속도(APV)는 본 발명에서 의심되는 손상된 혈류를 결정하는데도 사용된다. 5 내지 30 msec-1 범위의 APV는 손상된 혈류를 지시하는 것이다. 따라서, 바람직한 순서로, 30 msec-1 미만, 보다 바람직하게는 20 msec-1 미만, 보다 바람직하게는 10 msec-1 미만의 ATP가 손상된 혈류를 지시하는 것으로 간주된다.
다른 방법은 스트레스 시험, 예컨대 운동, 스트레스 초음파 심장 검진 (예를 들어, 도부타민 스트레스 초음파 심장 검진), 심근 신티그램 촬영/심근관 영상 (MPI) 등을 포함한다[28-31].
도부타민에 대한 사용금지는 흉통, 고혈압, 현기증, 메스꺼움 및 극도의 피로감, 카페인 섭취 및 베타 차단체 치료를 포함한다. 도부타민을 사용하여 스트레스 초음파 심장 검진 절차에서의 현재 위험성은 UTP에서는 나타나지 않으므로, 판막 협착증과 같은 심장 기능 및 구조를 평가하고, 심장 재생 프로그램을 도힙한 환자 및/또는 심장 사건, 예컨대 심근경색(심근경색(myocardial infarction 또는 MI) 또는 심장 수술로부터 회복하는 환자에서 안전한 운동에 대해 제한하는 것을 결정하고, 스트레스 시험 동안 혈압을 측정하고, 공지되거나 의심되는 관상동맥 질병을 가지는 환자에서 스트레스 또는 운동 내성을 평가하거나 또는 예를 들어 대동맥 협착증으로 수술을 경험한 환자의 심장상태를 평가하기 위한 스트레스 초음파 심장 검진에 있어서 도부타민을 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염으로 대체할 수 있다.
MPI는 관상동맥 질병, 위험 평가, 심근 가능성 검색 및 다양한 치료학적 조정의 효과 평가를 위해 가장 광범위하게 사용되는 비-확장성 방법이다. 아데노신 및 다이피리다몰은 혈관확장제 스트레스 검사의 중심이었다. 도부타민 스트레스 MPI는 아데노신을 사용하는 혈관확장제 시험에 있어서는 사용금지처분으로 환자에 대해 예약이 요구된다. 그러나, 아데노신 수용체 작용제는 SA 및 AV 결절을 저하시킬 수 있고 이에 따라 제1-, 제2-, 또는 제3-급 AV 차단 또는 부비 서맥을 유발할 수 있으므로, 모든 아데노신 수용체 작용제, 예컨대 레가데노손은 기관지수축, 협심증, 극심한 고혈압 및 동방결절 및 방실결절 차단과 관련되어 있어, 약물을 2급 또는 3급 AV 차단 또는 동방결절 이상을 갖는 환자에게 주어질 수 없다. 중요하게, UTP는 3가지 단점을 가지지 않는다. 즉 보다 수용체 선택적이고 최대의 관상동맥 혈류에 근접하며, 완전히 상이한 퓨린 수용체 시스템 (P2Y2)을 통해 활성하는 것처럼 현재 화합물의 "아데닌" 효과가 없다는 것이다. 따라서, 심장수축성 및 심장확장성 혈압 저하의 제한 + AV 결절상에서 효과가 없기 때문에 전반적으로 사용이 매우 안전하다. 이로써, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 MPI에서 아데노신 수용체 작용제로 대체되어 사용될 수 있다.
혈류 검출을 위한 방법
손상된 혈류는 이러한 목적에 유용한 당분야의 임의의 장치, 예컨대 혈압계, 혈압 측정기 등을 사용하여 측정할 수 있다. 손상된 혈류는 또한 이러한 목적에 유용한 당분야의 기술, 예컨대 칼러 도플러 기술, 펄스화 도플러, 파워 도플러, 도플러 초음파, 열희석, 초음파 심장 검진 등을 사용하여 측정할 수도 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 방법은 심장 자기 공명 영상 (MRI), 컴퓨터 단층 (CT) 촬영, 심장 카테터삽입술, 흉부 CT, 심근 관류 촬영, 방사성뉴클레오타이드 혈관 조영술, 초고속 CT 촬영 등을 포함한다.
혈류는 또한 예를 들어 혈류 탐침을 사용하여 혈관에서 외부 위치로부터 모니터링할 수 있다.
혈류를 검출하는 방법은 상기 나타낸 혈류를 평가하기 위한 방법과 결합될 수 있다.
키트 부품
본 발명에 따라 의심되는 손상된 혈류를 갖는 개체의 관상동맥 또는 정맥에서 혈류를 측정하는데 요구되는 모든 물질 및 시약은 키트, 예컨대 활성 진단 성분으로서 적어도 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 포함하는 키트내에 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 의심되는 손상된 혈류를 갖는 개체에서 이의 사용에 대한 지침과 함께 구성될 수 있다.
상기 시험 키트에서, 시약은 저장 병으로부터 공급되거나 하나 이상의 시험 튜브가 시약 또는 대조군으로 미리충진될 수 있다.
키트의 성분, 구체적으로 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 건조 또는 동결건조 형태로 제공될 수 있다. 시약 또는 성분이 건조 형태로 제공될 경우, 재구성은 복원은 일반적으로 적합한 용매의 첨가에 의한다. 용매는 또다른 용기 기기에 제공될 수도 있는 것으로 구상된다. 택일적으로, UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 사용 시점에서 복원 후에 사용하기 위한 준비(예비-멸균된) 형태로 제공될 수 있다. UTP, 이의 유도체 또는 이의 염은 또한 현탁된 형태, 즉, 적합한 용매 중에 이미 현탁된 형태로 제공될 수도 있다.
본 발명의 키트는 상업적인 판매를 위해 밀봉되는 용기, 예를 들어, 목적 바이알이 유지되는 주사 또는 취입 성형 플라스틱 용기내에 시약을 함유하는 기구, 예컨대 바이알 또는 튜브를 전형적으로 포함한다.
키트는 또한 본 발명에 다른 의심되는 손상된 혈류를 어떻게 측정하는지 지침의 세트를 포함한다.
상이한 키트는 상기 전술된 투여의 바람직한 모드, 예를 들어 계속적인 정맥내 주입, 정위치 주입, 관상동맥내 주입, 드립 주입, 관상동맥내 볼러스 주사, 가이딩 와이어, 또는 IC 미세카테터에 적합한 성분, 시약 및 지침을 제공한다. 가이딩 와이어(들) 및/또는 미세카테터(들)은 또한 키트로 제공될 수 있다.
키트로 사용하기 위해 상업적으로 구입가능한 적합한 예는 다음과 같다: ComboWire® and FloWire® Doppler Guide Wire (Volcano Corporation); PressureWireTM Certus and PressureWireTM Aeris Wireless (St. Jude Medical, Inc.).
실시예
실시예 1: 심근관 영상을 위한 UTP 의 전신 주입 (예측)
MPI는 허혈성 심장 질환의 진단을 위해 사용될 수 있는 기능적 심장 영상의 형태이다. 기본 원리는 스트레스 조건 하에서 병에 걸린 심근를 갖는다는 것이다. MPI는 심장 스트레스 테스트의 여러 유형 중 하나이다.
이러한 심장 특정 방사약물, 예컨대 99 mTc-tetrofosmin(Myoview, GE healthcare) 및 99 mTc-sestamibi (Cardiolite, Bristol-Myers Squibb)가 투여된다. 이어서, 심장 박동과 관상 동맥 혈류가 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 전신 주입에 의해 심근 스트레스를 유발해서 증가된다.
스트레스 이후에 수행된 SPECT 영상은 방사약물의 분포를 나타내어, 심근의 다른 영역에 상대적인 혈류를 나타낸다. 진단 휴식 시 수득된 추가의 영상 세트에 스트레스 영상을 비교하여 이루어진다. 방사성핵종이 천천히 재분배되어 대개 동일일자에 영상 세트 모두를 실시하기가 가능하지 않으며, 따라서 두 번째 방문이 1~7일 이후에 요구된다. 그러나, 만약 스트레스 영상이 정상이라면, 너무 정상이기 때문에, 나머지 영상을 실시할 필요가 있으며, 스트레스 영상은 단지 정상적으로 수행된다.
MPI는 약 83%의 전체 정확도(민감도: 85%; 특이성: 72 %)를 가지고 다른 허혈성 심장 질환에 대한 검사와 비교되는 (또는 보다 우수한) 것으로 입증되었다.
실시예 2: 관상 동맥 질병을 갖는 인간에서 관상 동맥에서 가이딩 카테터를 사용한 UTP 의 국소 주입
본 연구는 일반적인 허혈성 흉통의 반복적인 에피소드로 인해 전기 관상 동맥 촬영(CAG)을 받은 23명의 환자 또는 최근 비-ST 증가된 심근 경색을 갖는 환자에서 수행되었다(연구 도입으로부터 2일 미만). 단일 또는 다중혈관 관상 동맥 질환을 갖는 자격인 이는 환자에서, 적어도 50%의 직경의 협착증을 갖는 병변 및 혈관찰영법 형상 및 임상 데이터를 근거로 하여 PCI를 요구하는 것으로 고려되는 것이 확인되었다.
투약/반응 프로토콜
실험의 첫번째 부분에서, FFR과 관상 동맥 흐름의 (속도, CFR)을 관상 동맥 충혈의 유도 후에 UTP(Jena Bioscience GmBH, 독일) 및 아네노신의 무작위 순서로 가이드 카테터(5F의 카테터, Cordis Corp)를 사용하는 연속적인 동맥내 주입에 의해 측정하였다. 240 ㎍/min 및 360 ㎍/min의 두 UTP 투약으로 시험하였다. UTP는 50 ml의 등장 NaCl 중에 UTP 삼염 100 mg (Sigma Aldrich)를 용해시켜 제조하였다. 50 ml의 용액 중 40 ml를 여과 멸균시키고 멸균 NaCl 용액에 첨가하여 최종 부피가 500 ml가 되도록 하여 0.16 mg/ml의 농도로 제공하였다. 이 용액의 8-10 50 ml의 주사기를 제조하였다(FFR 당 2 주사기 연구). 3 ml /min = 480 ㎍/min = 0.9 μmol/min. 따라서 주체는 총 3분동안 각각 1.5 ml/min의 UTP 주입 또는 2.25 ml/min의 UTP 주입을 받았다. 환자는 또한 동일한 양으로 아데노신(Sigma Aldrich)을 받았다.
모든 측정은 계산된 평균 값과 재생산가능한 결과를 수득하기 위해 적어도 2 개의 분리된 경우로 실시하였다. 각 측정 후, 다음 투약의 투여 전에 APV가 기본선으로 복귀되는 치료를 수행하였다. 모든 약물, 모든 투여 경로를 사용하는 모든 측정을 위하여 심장 박동, 혈압 및 ECG의 변화를 기록하였다.
실시양태의 두 번째 부분에서는 전체 투약 반응 곡선이 지속적인 UTP 주입으로 점진적인 증분 증가하는 것으로 제조되었지만, CFR과 FFR 모두는 경피 관상 동맥 중재 (PCI) 이전에 동시에 측정되었다. 충혈은 지속적인 관상동맥내 80 ㎍/min 의 UTP 및 아데노신에서 유도되었으며, 유동 예비 값을 비교하였다(표 1).
실시양태의 세 번째 부분에서는 CFR과 FFR 모두를 경피 관상 동맥 중재 (PCI) 이후에 동시에 측정하였다. 충혈은 지속 관상동맥내 240 또는 360 ㎍/min의 UTP 및 동일한 아데노신에 의해 유도되었으며, 유동 예비 값은 30 초 동안 완벽한 근위 관상 동맥 폐색의 충혈성 반응에 비교하여 일부 환자에서 존재하였다.
분획 및 관상 동맥 흐름 예비력의 계산
현재 아무런 협착증이 없는 경우에는 FFR은 동일한 동맥에서의 충혈성 혈류에 대한 협착성 동맥에서의 충혈성 혈류의 비율로서 정의된다. 따라서, FFR은 정상적인 값의 분획으로서 협착성 혈관에서 최대 충혈성 혈류를 표현한다. FFR은 다음 식에 의해 최대 충혈 동안 수득되는 관상동맥내 압력 측정으로부터 계산될 수 있다:
Figure pct00007
여기에서, Pa는 평균 근위 관상 동맥 압력 (평균 대동맥의 압력)이고, Pd는 평균 말초 관상 동맥 압력을 의미하며, Pv는 평균 중앙 정맥 압력을 의미한다. 관상 동맥 흐름 (속도) 예비력은 기준 충혈성 관상 동맥 혈류 속도로 최대 비율이며, CFR의 대체로서 사용된다. Volcano combomap ®를 사용하여 심장 단계에 걸쳐 APV를 측정하고 CFR은 APV(충혈)/APV(기저)로부터 계산된다.
결과
본 실험의 결과는 도 1-4 및 8에 나타내었다.
여섯 환자 투약 반응 곡선에서 지속적인 아데노신 주입 IC 아데노신 및 IC UTP의 비교:
Figure pct00008
지속적인 UTP 주입의 임의의 특정 수준에서 FFR 값은 아데노신의 동일한 수준에 비해 낮은 것이 분명하다. 아데노신을 사용하여 가장 낮은 FFR 수준은 0.81 ± 0.11이지만, UTP에 대한 가장 낮은 수준은 0.74 ± 0.13이다 (P <0.05). 언급한 바와 같이 제제가 동일하게 제조되었기 때문에, 아데노신과 UTP 투약은 수치적으로 상이하다.
모든 IC 지속적인 UTP 주입 속도에 최대의 충혈을 유도하기 위한 시간 IC 지속적인 아데노신 주입보다 짧다. 모든 23명의 환자에서와 같이 FFR이 아데노신 주입에 비해 UTP의 IC 240 ㎍/min 주입으로 유의적으로 감소되었다(P = 0.003)(도 1). 이것과 일치하게, Pd 또는 평균 말초 관상 동맥 압력은 아데노신 주입에 비해 역시 UTP 주입으로 유의적으로 감소했다.
이는 IC 지속적인 아데노신 주입이 최대한의 관상 동맥 충혈을 유도하는데 있어서 IV 지속적인 아데노신 주입보다 효과적이라는 사실을 이미 보여준 것이다[8]. 특히 최적의 관상 충혈의 조기 유도는 FFR의 반복 측정에 큰 장점이 있다. 그러나, UTP에 비해, 아데노신은 아마도 활성화 수용체 유형의 차이, 각각의 수용체에 대한 친화력, 및 주입 양으로 인해 혈관확장적인 능력이 없다. 따라서, FFR 측정을 위한 IC 아데노신 연속 주입 방식은 최대한의 정상 상태 관상동맥 충혈을 유도하기 위한 허용되는 표준 방법이지만, UTP 투여와 비교했을 때 최대한의 충혈을 유발하지 않는다.
아데노신 주입 동안 대부분의 환자들이 불편한 흉통을 느끼고, 2명의 환자는 3급 A-V 차단을 가진 반면, IC 지속적인 UTP 주입하는 동안의 현재 실험에서 UTP-치료 환자중 누구도 흉통, 호흡 곤란, 2 또는 3급 A-V 차단 또는 전신 혈압과 심장 박동의 변화가 없었다. 우리의 IC UTP 주입 방법은 IC 및 IV 아데노신 주입 방법에 비교하여 임의의 전신 합병증 없이 관상 동맥 충혈을 일으키기에 안전하다.
우리의 가이드 카테터 방법에 의해 최대한의 관상 동맥 충혈 달성을 위한 UTP의 최적 복용량은 80 내지 400 ㎍/min이다. 이러한 복용에서의 관상동맥내 UTP 주입은 140 ㎍/min의 표준 IV 아데노신 농도보다 강력한 동일한 IC 아데노신 투약과 비교하여 더 빠르고 더 강력 관상 동맥 충혈을 일으킬 수 있다. 360 ㎍/min 미만의 IC UTP 주입 후 FFR 감소가 더이상 관찰되지 않았다.
우리는 대부분의 환자에서 연구 결과 FFRs는 IC 볼러스 아데노신 주입에 의해 산술된 0.76 내지 0.80의 회색 지대에 존재하였지만, UTP의 IC 주입은 큰 이전의 협착성 혈관확장으로 인해 심지어 추가로 FFR을 낮춘다는 것을 결론지었다. IC 지속적인 UTP 주입 방법에 의한 최대의 충혈을 유도하기 위한 바람직한 주입 속도는 따라서 ~80 내지 400 ㎍/분이다.
결과는 종합적으로 UTP의 IC 지속적인 주입이 안전하고 추가 절차없이 최적의 관상 동맥 충혈을 유도하는데 유용하다는 것을 증명한다: IC UTP 주입은 동일한 농도의 IC 아데노신 주입보다 더 강력한 혈관확장제이다; 이전의 연구는 IC Ado = IC ATP 주입이 IV 아데노신 주입보다 우세하다는 것을 보여줬지만, 본 연구에서는 UTP>아데노신= ATP인 것을 발견하였으며; IC UTP 주입은 IC 또는 IV 아데노신 또는 ATP 주입과는 달리 악영향과 연결되어 있지 않는다.
실시예 3: 관상 동맥 질환을 갖는 인간에서 관상 동맥내 미세카테터를 사용한 UTP 의 국소 주입
이전에 설명한 바와 같이, 안정된 최대한의 관상 동맥 충혈을 유도하는 것이 분획 흐름 예비력 (FFR)의 측정에 있어 중요하다. 두 번째 실시양태에는 유사 환자 그룹에서 관상 동맥내 (IC) 지속적인 아데노신 주입 대 안정된 상태로 최대한의 관상 동맥 충혈을 유도하기 위해 미세카테터를 사용하는 IC 지속적인 우리딘의 트리포스페이트 (UTP) 주입의 차등 효능을 평가하였다. 본 연구는 FFR 방식에 사용하기 위한 UTP 대 아데노신의 등몰 농도의 안정성과 효과를 평가하기 위해 설계되었다. 정상 상태에 도달되는 시간, 상이한 화합물의 최대한의 충혈의 충격 (가장 낮은 FFR) 및 부작용을 중간 관상 동맥 병변을 갖는 10명 환자에서 기록하였다. FFR은 근위 압력 변환기를 무시할 미세카테터를 사용하는 IC 지속적인 아데노신 또는 UTP 주입에 의해 연속적으로 측정되었다. 사용된 IC 미세카테터 (Progreat Microcatheter System, Terumo, 일본)를 관상 동맥구에 위치시키고, 이어서 미세카테터에 의해 10 내지 400 ㎍/min의 등몰의 농도로 IC 지속적인 아데노신 또는 UTP 주입 속도를 증가시킴으로써 FFR을 측정하였다.
대퇴부 카테터삽입법 이후 표준 대퇴 접근법을 사용하여 관상 동맥 혈관 조영술을 실시하였다. 헤파린은 표준절차에 따라 투여하였다. 대조군의 혈관 촬영이 미세카테터 연구에서 이루어지기 전에 관상 동맥내 니트로글리세린 (0.2-0.3 mg)을 투여하였다. 심박수와 동맥 압력을 지속적으로 절차 전반에 걸쳐 모니터링하였다. 사이드 구멍없이 가이드 카테터 (5F의 카테터, Cordis 사)를 관상 동맥구에 위치시키고 관상 동맥 혈관 조영을 여러 계획안에서 수득하였다. 정량적 관상 동맥 분석은 컴퓨터-보조화, 자동화된 컴퓨터화 에지 검출 알고리즘 (Siemens Medical System)의 FFR 결과를 인식하지 못하는 독립 분석기를 사용하여 수행하였다. 대조-충진 카테터의 외경은 보정 표준으로 사용하였다. 최소한의 루미날 직경, 참조 단편의 혈관 직경, 및 말단 확장기에서 퍼센트 직경 협착증은 worst-view trace로부터 측정하였다. 관상 동맥 혈관 조영 후, 0.014 - 인치 압력 와이어 (Combowire, Volcano Corporation, 미국)가 6F 가이딩 카테터를 통해 협착증에 말단으로 진보시켰다. 미세카테터 연구에서, 니트로글리세린의 IC 볼러스 주입 (0.2-0.3 mg)은 임의의 기계적으로 유발된 관상 동맥 혈관수축을 방지하기 위해 협착증을 통해 압력 와이어를 진행시키기 전에 주어진다. 압력 와이어가 외부로 보정되고 나서 카테터의 말단 끝으로 진행된다. 이는 동일한 압력이 카테터와 압력 와이어 모두에서 기록되었다는 것을 증명한다. 압력 와이어는 관상 동맥 카테터를 통해 진행되고, 관상 동맥으로 유도되며 협착증의 원위에 위치된다.
원위 관상 동맥 압력 (Pd) 및 근위 관상 동맥 압력 (Pa)은 기준선 및 최대한의 충혈 (아데노신 대 UTP)에서 동시에 측정하였다. 분획 흐름 예리력은 최대한의 충혈 동안 평균 Pd를 Pa로 나눔으로써 계산하였다. 절차 시간의 연장 여부 평가하기 위하여. 최적의 혈관확장에 소요되는 시간 (아데노신 또는 UTP의 투여 후 Pd/Pa의 최소 값이 90 % 미만에 도달하는데 필요한 시간)을 산출하였다. 충혈성 자극은 다음과 같이 주어진다: 병변 해부학에 따라 좌측 및 우측 관상 동맥 모두에서 10, 20, 40, 80, 160, 240, 360 및 400 ㎍/min의 증분 투여량으로 아데노신 또는 UTP의 IC 지속적인 주입. 투여량은 미세카테터를 사용하여 IC 지속 주입에 의해 단계적으로 증가시켰으며, 이러한 단계식 투여량 증가는 쉼없이 연속적으로 기록되었다. 각 단계식 증가 후, FFR과 CFR은 자동으로 기록되었다. 다음 충혈성 자극 UTP 대 아데노신은 Pa, Pd 및 심장 박동이 자신의 기준 값으로 복귀될 때 주어졌다.
상기에서 설명한 바와 같이, 결과는 IC 지속적인 UTP 주입 방법에 의해 측정된 분획 흐름 예비력이 IC 지속적인 아데노신 주입 방법에 의한 것보다 현저히 낮다는 것을 보여준다. 본 발명의 방식에 의한 최적의 관상 동맥 충혈을 유도하는 시간은 또한 IC 지속적인 아데노신 주입 방법에 의한 것보다 짧다. 전술한 바와 같이, 최적의 관상 동맥 충혈의 유도는 반복 FFR의 측정면에서 큰 잇점이 있으며, 이러한 방법은 이전의 방법과 비교할 때 짧은 기간 내에 FFR 반복적으로 쉽게 측정 가능하게 한다. 환자 중 누구도 UTP 그룹에서 흉통이 없었지만 P1 통증 수용체 자극에 의한 아데노신 그룹의 거의 모두가 협심증을 느꼈다. 또한, 일부 환자는 IC 아데노신 주입 동안 일시적인 2 급 A-V 차단을 가졌다. IC 지속적인 UTP 또는 아데노신 주입시 전신 혈압과 심장 속도에는 차이가 없었다. IC UTP 주입 방법이 IC 아데노신 주입 방법에 비교할 때 어떤 전신의 합병증없이 관상 동맥 충혈을 유도하는데 있어서 안전했다.
관상 동맥 충혈 달성하여 UTP 방법에 의해 가장 낮은 FFR을 위한 최적의 투여량은 UTP에 있어서는 약 80 ㎍/min이고, 아데노신에 있어서는 240 ㎍이었다(도 5). 그러나, 이는 UTP의 주입 동안 달성된 것으로서 관상 동맥내 아데노신의 주입은 임의의 주어진 농도에서 낮은 FFR 수준을 제조할 수 없으며, 이는 아데노신, 심지어 이의 가장 높은 농도에서도 UTP보다 높은 FFR을 부여한다는 것을 의미한다. 80 ㎍/min 보다 높은 UTP는 FFR를 더 낮추지는 못하므로, 주입될 정확한 양을 가늠할 수 있다. 그러나, 일부 환자는 그의 효과적인 수용체의 수 및 분산에 따라 이러한 투여량에 대해 높거나 낮은 반응일 수 있으므로, 시작 투여량은 약 50 ㎍/min이고 FFR이 가장 낮은 수준까지 달성될 때 까지 점차적으로 증가시킨다. 이러한 방법으로 투여량 범위는 최적의 진단이 필요한 임의의 특정 환자에 따라 개별화할 수 있다.
모든 환자는 부작용없이 UTP를 용납하지만, 거의 모든 환자가 아데노신 절차 중에 부작용을 경험한다. UTP 주입하여 측정된 FFRs는 IC 아데노신 주입에 의한 것보다 유의적으로 낮다(P <0.05). 관상 동맥내 UTP 주입은 또한 아데노신 주입과 비교하여 UTP를 사용하여 최종적으로 약간 길어진(~20초) 최적의 정상-안정한 충혈을 유도하기 위한 시간을 단축시킬 수 있다.
Figure pct00009
이러한 결과는 종합적으로 IC 미세카테터를 사용하는 IC 지속적인 UTP 주입이 임의의 추가적인 절차없이 개별 환자에 있어 최적의 관상 동맥 충혈을 유도를 위해 안전하고 유용하다는 것을 제안한다. UTP 아무런 부작용을 갖지 않기 때문에 고려해야 할 명백한 금기사항 및 주의 사항이 없으며; UTP는 더 많은 수용체 선택적이고 보다 빠르고 조금 더 안정된 상태를 가지며, UTP는 폐색의 충혈에 가까운 거리에 최대한의 충혈을 생산하여 더 정확하게 최대한의 관상 동맥 혈류를 추정하고 보다 정확한 FFR 계산을 부여한다.
UTP는 FFR 사용을 위해 일반 지침에 따라 모든 환자에 사용할 수 있을 뿐만 아니라 아데노신의 사용에 대해 금기사항을 갖는 환자 및 이러한 이유로 비정상적으로 FFR 시험을 하는 환자에게도 추가로 확장될 수 있다.
실시예 4: 진단성 충혈성 방법에서 관상동맥, 신장 또는 말초 확장자로서 UTP를 사용하기 위한 돼지의 UTP 의 전신 주입
본 연구에서 폐 및 전신 순환계의 혈류역학 반응 및 심장에서 ADP, ADO 및 UTP의 중심 정맥내 주입의 효과를 시험하였다.
주입 속도는 동맥 혈압으로 낮추는데 있어서 공식적인 체계 반응을 추구하는데 촛점을 맞추었지만, 전체 순환 붕괴를 피하였다. 방법 : Danish Landrace (1/3) 및 Yorkshire (2/3)의 잡종으로 자란 41±2 kg의 중간 무게를 갖는 10마리의 건강한 암컷 돼지 (Department of Experimental Medicine and Surgery, University of Copenhagen, Denmark)를 조사하였다.
평균 동맥 혈압 (MAP)은 심장 수준에 위치시킨 변환기(Pressure Monitoring Kit, Baxter, Deerfield, IL, USA)를 사용하여 대동맥궁에서 카테터로부터 수득하였다. 좌측 대퇴부 동맥을 연속적으로 노출시키고 초음파 도플러 탐침을 주변 대퇴 동맥 혈류 측정기(CM-4000, Cardiomed, 노르웨이)에 부착하였다. MAP, HR 및 주변 혈류를 모니터링하고 데이터를 연속적으로 PowerLab 시스템 (Adinstruments, 호주)를 사용하여 수집하였다. 심박출량 (CO)을 열희석에 의해 트리플리케이트에서 산출하고, 이어서 냉각 생리 식염수의 10 ml를 주입하였다. 혈액 샘플을 카테터로부터 대동맥과 우심방에 MAP가 최대한으로 감소되거나 ~50%까지 될 때 기준선 및 정상 상태에서 안소시켰다. 계산된 변수는 심장에서의 박출량 (SV = CO/HR), 폐동맥 혈관 저항 (PVR = (MPAP-PCWP)/CO), 전신 혈관 저항 (SVR = (MAP-MRAP)/CO), 다리 혈관 전도성 (LVC = LBF/(MAP-MRAP)), 및 동맥 (대동맥)와 혼합 정맥 (폐동맥) 산소 함량 (HB * 1.34 * 02 포화)이다. LVC의 계산에서 MRAP를 평균 대퇴 정맥 압력 (MFVP)의 추정치로 사용하였고, MRAP로서 10마리의 누운 돼지에서 측정된 바와 같이 동등한 MFVP에 대한 측정의 일련으로 발견하였다. 심근 산소 요구량에 대한 잠재적인 견적으로 속도 압력 산물 (RPP = MAP * HR)도 계산되었다.
약물 주입: 각 동물에게 뉴클레오타이드 ATP, UTP, ADP (Sigma, St. Louis, Missouri, USA) 및 ADO (Item Development AB, Stocksund, Sweden)를 무작위 순서로 우심방의 내부 경정맥 혈관을 통해 투여하고 인식하지 못하게 배분하였다. 세포핵 및 ADO를 ATP (40 ± 5 μmol/min), ADP (43± 8 μmol/min), UTP (1,600 μmol/min까지), 및 ADO (73 ± 7 μmol/min)의 목표 농도에 도달할 때까지 식염수에 용해시켜 제조하였다. 뉴클레오타이드는 최대한 ~50 %까지 MAP를 감소시키는 것을 목표로 2 분 간격으로 증가 투여량으로 주입하였다. 이후, 특정 주입율은 ~3 내지 5 분 동안 지속하였다. 각각의 개입 후 동물을 ~30 분 동안 쉬게 하고 재설립된 휴식 심혈관 변수를 허용하였다. 이후 뉴클레오타이드 주입의 새로운 주기를 투여하였다. 본 연구에서는 예를 들어 쇼크 상태로 관찰될 수 있는 것과 같이 혈행역학 및 순환허탈을 유도하지 않고 약물이 ~50%까지 MAP를 감소시킬 수 있도록 촛점을 맞추어 전신 혈관확장의 공식화된 상태를 자극한다.
결과
주입 속도
ATP, ADP, ADO 또는 UTP를 주입하기 전에는 어떠한 기준 조건에서도 유의적인 차이가 없었다(도 6 및 7). 대상 MAP에서 기준 MAP, ATP 및 ADP에서 상응하는 ~50% 감소는 유사한 비율(40.2 ± 5 및 43.2 ± 7.7 μmol/min, p=ns)로 주입되고, ADO는 높은 비율로 주입된다(72.7 ± 6.6 μmol/min, p<0.05). UTP에 반대로, ATP, ADP 또는 ADO 주입속도에서의 추가의 증가는 투약 적정 동안 신중하게 모니터링을 필요로하는 MAP에서 대상 ~50 % 감소 미만으로 MAP를 낮출 수 있으며, UTP 주입 속도는 2마리의 동물에서 1.600 μmol/min로 가장 높이 증가되었다. 그러나, UTP 주입은 ~35 % 보다 더 MAP를 낮추지 않는다. 이러한 감소는 훨씬 낮은 UTP 주입 속도(86.5 ± 18.2 μmol/min)를 수득한다. UTP의 복용량의 증가는 동물에서 추가의 MAP를 감소시키지 않기 때문에 UTP 주입속도는 MAP에서 드롭이 도달될 때 나머지 실험에서 이러한 투여량 미만으로 증가되지 않는다 (도 7a).
압력상 뉴클레오타이드 및 이들의 효과, CO , HR 및 SV . (도 7)
ATP, ADP와 ADO의 주입하는 동안 MAP를 각각 안정 기준 값으로부터 47.4 ± 1.7, 48.4 ± 1.2 및 47.2 ± 1.5%(P <0.05)로 하향 조정하였다 (도 7a). 그러나, UTP를 주입하는 동안 MAP에만 35.0 ± 3.2% (P <0.05)로 하향 조정되었다(도 7a). 또한, ATP, ADO 및 UTP는 각각 35.1 ± 6.3, 31.4 ± 9.9 및 72.5 ± 15.2%(P <0.05)로 CO를 증가시켰다(도 7b). 그러나, ADP 주입은 CO (P = ns)를 변경하지 않았다. UTP 주입하는 동안 CO 증가는 ATP와 ADO 주입 동안에 CO 증가보다 더 크다(P <0.05). 또한, ATP, ADP와 UTP는 각각 안정 기준 값으로부터 23.0 안정 기준 값으로부터 5.7, 26.6 안정 기준 값으로부터 4.6 및 51.1 안정 기준 값으로부터 9.0%로 HR을 증가시켰다(P <0.05) (도 7c). 그러나, ADO는 HR을 증가하지 않았다 (P = ns). HR의 증가는 또한 다른 뉴클레오타이드에 대해 보다 UTP에 대해 컸다(P <0.05). ATP, ADO 및 UTP 주입은 유의적인 변화 SV (P = ns)가 없다(도 7d). 그러나, ADP 주입은 21.1 ± 5.6%로 SV를 감소시켰다 (P <0.05).
혈관 저항, 전도도 및 혈류에서 뉴클레오타이드 및 이의 효과
ATP와 ADO 주입은 각각 안정 기준 값으로부터 37.8 ± 4.9 및 34.3 ± 2.6 % 으로 PVR를 감소시켰다(P <0.05) (도 7a). ATP와 ADO 주입간에는 PVR의 변화에서 유으적인 차이가 없다 (P = ns). UTP는 PVR을 유의적으로 변화시키지 않는다(P = ns). 대조적으로, ADP는 156.7 ± 38.3 %로 PVR을 현저하게 증가시킨다(P <0.05). PVR은 또한 심지어 낮은 주입속도 동안에도 ADP 적정 절차에서 초기 증가가 있으며, 7.3 ± 1.2 목질 단위로 투여량 의존적으로 증가를 계속한다(P <0.05).
ATP, ADP, ADO 및 UTP 주입은 모두 각각 안정 기준 값으로부터 61.6 ± 2.1, 49.5 ± 2.0, 59.0 ± 3.0 및 62.9 ± 2.6%으로 SVR을 감소시킨다(P <0.05) (도 3b). 실험간에 SVR의 변화에 있어 유의적인 차이는 없었다(P = ns). ATP, ADP와 ADO는 각각 안정 기준 값으로부터 22.7 ± 4.2, 34.9 ± 10.2 및 19.4 ± 10.7%로 LBF를 감소시킨다(P <0.05) (도 6b). 그러나, UTP는 53.7 ± 17.8 %로 LBF를 증가시킨다(P <0.05). 실험간에 LBF의 변화에는 유의적인 차이는 없었다(P = ns)(도 6c). LVC는 모든 뉴클레오타이드에서 증가하는 경향이 있으나, 이러한 증가는 ATP, ADO 및 UTP에 대해서 각각 안정 기준 값으로부터 44.7 ± 8.7, 56.4 ± 12.9 및 150.0 ± 17.1 %로 증가하는 것에 대해서만 유의적이다(P <0.05). UTP는 다른 뉴클레오타이드보다 많이 LVC를 증가시킨다(P <0.05).
다리에서 ADP , ATP , UTP 및 아데노신의 혈관활성 효과 (도 6)
말초 순환의 혈관확장제의 능력은 ADP> ATP = ADO인 것으로 나타났다. EK라서, ATP, ADP와 ADO는 각각 안정 기준 값으로부터 22.7 ± 4.2, 34.9 ± 10.2 및 19.4 ± 10.7 %로 LBF을 감소킨다(P <0.05)에서. 그러나, UTP는 아마도 CO에서의 높은 증가 및 전신 압력 감소의 낮은 수준 때문에 53.7 ± 17.8 %로 LBF를 증가시킨다(P <0.05) (도 6c), LVC는 모든 뉴클레오타이드에서 증가하는 경향이 있으나, 이러한 증가는 ATP, ADO 및 UTP에 대해서 각각 안정 기준 값으로부터 44.7 ± 8.7, 56.4 ± 12.9 및 150.0 ± 17.1 %로 증가하는 것에 대해서만 유의적이다(P <0.05).
연구는 폐, 말초 및 전신 순환계에서 뉴클레오타이드 ATP, ADP, ADO와 UTP의 독특한 차등 속성을 식별한다. 이는 우심방에 주입시 뉴클레오타이드의 혈관확장 능력을 동시에 비교하기 위한 첫번째 연구이다. 이전 연구들은 ATP, ADP, ADO 및 UTP가 모두 대퇴 동맥에 주입했을 때 국소 혈관확장을 유발하고 정맥내 주입은 MAP의 감소를 중재할 수 있으나 이러한 연구에서는 이들 뉴클레오타이드의 모든 상대적인 능력을 비교하지 못했다. ~50%로 MAP를 감소시키는데 요구되는 뉴클레오타이드의 투여량과 관련하여, 다른 퓨린 수용체 친화성에도 불구하고 ATP와 ADP에 대한능력의 차이가 관찰되지 않았으며, ADP는 우세하게 P2Y1, P2Y12 및 P2Y13 수용체를 자극하며; ATP는 주로 P2X, P2Y2, P2Y4 및 P2Y11 수용체를 자극한다. 주로 P1 수용체를 자극하는 ADO는 ADP와 ATP보다 낮은 능력으로 인해 동일한 정도의 MAP를 생산하기 위해 높은 주입속도를 필요로 한다. 이는 ATP와 ADP의 효과가 이러한 물질의 탈인산화된 대사산물로 인한 것이라는 것을 짐작하게 한다. P2Y2 및 P2Y4 수용체를 자극하는 UTP는 HR 및 CO에서 표식된 투여량 의존적 위험으로 인해 MAP에서 표적된 ~50% 드롭을 생산하는데 불안정하다. 이러한 결과는 ATP 및 UTP가 ADO 및 ADP에 비하여 동등하거나, 심지어 높은 능력을 가지기 때문에 관상동맥내 뉴클레오타이드 주입에 대한 이전의 발견과는 다르다. 이는 폐 및 관상 동맥 순환계를 통한 뉴클레오타이드의 통로가 관상 동맥내로 주입되는 것과 달리 MAP 반응에 영향을 미치기 때문이다.
연구는 또한 MPAP의 증가에도 불구하고, UTP는 PVR을 변경하지 않는 것으로 나타났으며, 이는 변형되지 PCWP에서 CO의 증가에 의해 균형이 이루어지기 때문이다. 이전의 연구는 또한 UTP가 아닌 ATP가 기능성 내피의 존재하에서 폐동맥에서의 혈관확장을 중재한다는 것을 제안하였다. ATP와 UTP가 아마도 P2X, P2Y2, P2Y6 및 P2Y11 같은 수용체를 통해 심근 수축성을 증가시킨다고 보고하였지만, 본 연구는 단지 ATP, ADO 및 UTP의 주입시 UTP에 대해 가장 큰 범위로 단지 CO 증가가 검색되고, ATP, ADP와 UTP 모두는 HR을 증가시키지만 ADO는 HR을 유의적으로 변화시키지 않는다고 보고하였다. 또한 UTP는 ATP와 ADP보다 유의적으로 많이 HR을 증가시킨다.
진단 용도에 대한 관련성 : 이러한 결과는 UTP가 전신 순환계에서 정맥내 주입시 HR의 증가로 인해 ~70%까지 심박출량 (CO)을 증가시켜 운동 조건을 재구성할 수 있고: ~10 %까지 비율 압력 산물을 감소시키는 경향이 있어 국소 빈혈 환자에게 안전하며, 중요하게는 부정맥(놓친 비트, VT, SVT 또는 AV 결절 차담)을 일으키지 않는다는 것을 총제적으로 제안한다. 또한, UTP는 CO(예컨대 운동 동안)의 높은 증가로 인해 아마도 ~50%까지 다리의 혈류를 증가시키고 기타 아데닌 화합물에 비해 전신 압력 감소 정도를 가지며 심근 재관류 영상, 에코 또는 MRI와 같은 방법으로 심방 협착증, 말초 동맥 질환 (PAD), 또는 신장 협착증을 지시하는데 사용하기에 적합하다. 또한, 다리 혈관 전도성을 ~150 % (아데노신에서만 ~50 %)으로 증가시키기 때문에 UTP는 운동 유발성 혈관확장을 모방한 것이므로 PAD 진단에 이상적이다.
실시예 5
하기 데이터는 0.15-0.17의 표준 편차가 있는 아데노신과 UTP 사이의 FFR에서 0.05 차이가 통계적으로 의미를 나타낸다는 것을 증명한다 (P = 0.003).
연구 과제의 일치하는 쌍으로부터 지속적인 응답 변수 연구를 계획하고 있었다면, 이전의 데이터는 일치하는 쌍의 반응에서의 차이는 0.16의 표준 편차로 정상적으로 분산된다는 것을 지시한다. 일치하는 쌍의 평균 반응에서 실질적인 차이가 0.05일 경우 반응 차이가 0.95 확율 (전원)을 갖는 0이라는 가치없는 가설을 거절할 수 있는 단지 135쌍의 연구가 필요할 것이다. 유형 I의 에러는 아마도 이러한 가치없는 가설 시험이 0.05라는 것에 기인된 것이다.
Figure pct00010
FFR의 cut-off 값은 (FAME 연구에서 설정 FFR 값에 따라) 요구되는 치료 조정의 지표라는 이유로 보통 0.8이다. 이는 환자가 FFR> 0.8을 가질 경우 치료되지 않을 수 있지만, 값이 <0.8일 경우 이들은 병변 해부학에 따라 스텐트의 삽입 또는 바이패스 수술을 사용하여 PCI을 수행해야 한다.
가이딩 카테터 연구에 있어서, ≤ 0.75 또는 ≤ 0.8에서 FFR 설정은 하기 환자의 퍼센트 미만으로 변화된 치료 요법이 요구된다:
FFR ≤ 0.8 240 ㎍/min(n=23)
Ado(환자%) 43%
Utp(환자%) 65%
FFR ≤ 0.75
Ado(환자%) 39%
tp(환자%) 47%
결과적으로, 본 발명에 따라 UTP를 사용함으로써 동일한 농도에 대해 일련의cut-off 값에 무관하게 공지된 아데노신의 사용보다 많은 사람을 진단할 수 있다.
미세카테터 연구로부터 알 수 있듯이, ≤ 0.8에서 FFR 설정은 상이한 농도에서 하기 환자의 퍼센트 미만으로 변화된 치료 요법이 요구된다:
FFR ≤ 0.8 80 ㎍/min(n=8) 160 ㎍/min(n=6) 320㎍/min(n=9) 400 ㎍/min(n=3)
Ado(환자%) 37 33 44 33
Utp(환자%) 62 50 44 33
이러한 시점에서 정확한 관류압에 상응하는 최대한의 충혈증이 있기 때문에 보다 높은 농도에 있어서 Ado = UTP인 것처럼 보일 수 있지만 FFR의 평가는 항상 가장 낮은 가능한 FFR을 기준으로 한다.
실시예 6 : (예측) 신장 동맥 협착층을 진단하기 위한 UTP , 이의 유도체 또는 이의 염의 용도
신동맥 협착증이 동맥 촬영에서 발견되면, 내부 간선 전신 압력을 전도도를 사용하여 계속적으로 측정하고 압력-구배 와이어 시스템(PressureWire; St. Jude Medical or Volcano combo wire)을 소형화할 수 있다. 압력은 말초 끝으로부터 측면 3cmdp 위치한 섬유-광학 압력 센서를 사용하여 기록하였다. 기본적인 원리는 성분을 압력 유도된 탄성 이동을 갖는 광학 반사를 조절하는 것이다. 따라서, 이러한 압력 와이어는 표준 O.018 인치 가이드 와이어를 대체한다. 대퇴 동맥으로부터 신동맥공에 4 내지 7-F 가이딩 카테터를 진행시킨 후 "관상동맥" O.014 인치 와이어를 가이딩 카테터에 주입시키고 협착증 소공으로 이동시켰다. 신장 충혈성을 유도하기 위해 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 주입을 결합할 때 압력 구배횡단 신동맥을 평가할 수 있다. 이러한 상태하에서 아데노신 주입은 투여량 의존적인 신장 혈관수축을 유발하는 수입세동맥을 수축하는 반면, UTP는 목적하는 진상 혈관확장을 생산한다. 가이딩 카테터와 와이어의 동일한 압력을 이러한 위치에서 확인한 후 협착증을 플로피-말단 와이어 기구에 의해 통과시키고 이어서 전도체에 의해 통과시킬 수 있다. 이어서, 팽창 기기를 가이딩 카테터를 통해 삽입하고 협착증을 횡단하여 그 곳에 와이어를 남겨둔다. 개입 후 즉시 또다른 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 주입을 사용하여 결과를 시험할 수 있다. 따라서, 압력 구배는 주입 전 및 중에 와이어로 측정된다.
0.90 보다 큰 Pd/Pa 비율을 갖는 신동맥 협착증을 갖는 환자는 혈행역학적으로 근소하게 고려될 수 있으며, 신장 혈관형성술이 이러한 환자, 심지어 협착증 직경 퍼센트가 50% 보다 큰 경우에도 유용하다는 것은 믿기 어렵다. 결과적으로, <0.90 의 Pd/Pa 비율을 갖는 신동맥 협착증은 혈관형성 중증도에 무관하게 혈액역학적으로 중요성이 고려되어야 한다. 또한, 압력 및 UTP 주입이 결합된 카테터는 환자에서 전신에 영향을 주는 과도한 유출을 방지하기 위하여 화합물의 국소 주입을 반드시 해야한다.
본 출원에서 인용된 모든 특허 및 비특허 문헌은 본원에서 그 전체로서 참조로서 통합한다,
참조문헌
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016

Claims (38)

  1. 하기 단계를 포함하는 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는 지를 측정하는 방법:
    (a) 상기 혈관에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
    (b) 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
    (c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
    (d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 개체가 비만, 고혈압, 맥관염, 증가된 혈전증 위험, 과콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨합병증 또는 맥관협착증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 앓거나 또는 앓을 것으로 의심되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 개체가 말초동맥질환(PAD), 관상동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 신동맥 협착증 또는 허혈성 심질환을 앓거나 또는 앓을 것으로 의심되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 참조 값이 상기 개체의 또다른 유사한 혈관에서 혈류를 측정함으로써 수득된 것인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 혈류가 FFR, CFR, MAP 또는 APV 측정에 의해 평가되는 것인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 정위치 주입에 의해 전달되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 UTP, UTPγS, MRS2498, 우리딘 5'-트리스포스페이트 트리스 염, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 이수화물, 우리딘 5'- 트리스포스페이트 염 용액, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 수화물, 우리딘-13C9·15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘-15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘 5'-트리포스페이트 삼나트륨 염 수화물, 우리딘-13C9·15N2 5'-트리포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘-15N2 5'-트리포스페이트 나트륨 염 용액, 2-다이우리딘 테트라포스페이트, 티오UTP 사나트륨 염, 데누포솔(denufosol) 사나트륨 및 UTPγS 삼나트륨 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 분당 약 50 내지 약 400 μg의 화합물의 주입속도로 투여되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 지속적인 정맥내 주입, 관상동맥내 주입, 드립(drip) 주입, 관상동맥내 볼러스(bolus) 주사, 가이딩 와이어(guiding wire) 또는 IC 미세카테터(microcatheter)를 통해 투여되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 가이딩 와이어 또는 IC 미세카테터를 통해 투여되는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 분당 약 80 내지 약 360 μg의 화합물의 주입속도로 투여되는 방법.
  12. 하기 단계를 포함하는 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는 지를 측정하는 방법:
    (a) 상기 혈관에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
    (b) 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
    (c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
    (d) 건강한 혈관에 대비 혈류의 감소를 나타내는 상기 수득된 값과 참조 값사이의 차이 여부를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
  13. 하기 단계를 포함하는 혈관에서 손상된 혈류가 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는 지를 측정하는 방법:
    (a) 아테롬성 동맥경화증 또는 허혈성 질환을 가지는 것으로 의심되는 개체의 혈관에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
    (b) 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
    (c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
    (d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
  14. 하기 단계를 포함하는 혈관에서 혈류를 측정하는 방법:
    (a) 손상된 혈류를 갖는 혈관을 가지는 것으로 의심되는 개체에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
    (b) 상기 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
    (c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
    (d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 손상된 혈류가 혈전 또는 협착증으로부터 유래된 것인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 가이딩 와이어 또는 IC 미세카테터를 통해 투여되는 방법.
  17. 하기 단계를 포함하는 말초동맥질환(PAD), 관상동맥경화증 및 허혈성 심질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 진단하는 방법:
    (a) 상기 질환을 가지는 것으로 의심되는 개체에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
    (b) 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
    (c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
    (d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
  18. UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 필요로 하는 개체에 전달하는 것을 포함하는 최대의 관상동맥 충혈을 유도하는 방법.
  19. (a) 활성 진단 성분으로서 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염; 및
    (b) 손상된 혈류를 가지는 것으로 의심되는 개체에서 이의 사용을 위한 지침
    을 포함하는 혈관에서 혈류를 측정하기 위한 키트.
  20. 제 19 항에 있어서,
    가이딩 카테터 또는 미세카테터를 추가로 포함하는 키트.
  21. 제 19 항에 있어서,
    생리학적으로 허용가능한 수성 담체를 추가로 포함하는 키트.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 수성 담체가 식염수인 키트.
  23. 제 21 항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 수성 담체 및 활성 진단 성분이 별개의 용기에 제공되는 키트.
  24. 인간 환자에 투여하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 수성 담체에 약 50 내지 약 400 ㎍/ml의 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 포함하는 진단 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 조성물이 이를 필요로 하는 개체에 약 2 내지 약 10 ml의 총부피로 전달되는 진단 조성물.
  26. 하기 단계를 포함하는 신동맥 협착증을 진단하는 방법:
    (a) 상기 질환을 가지는 것으로 의심되는 개체에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
    (b) 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
    (c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
    (d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
  27. 하기 단계를 포함하는 아테롬성 동맥경화증 또는 허혈성 질환으로 진행하는 위험에 처한 개체를 검색(screen)하는 방법:
    (a) 상기 개체에 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 전달하는 단계;
    (b) 혈관에서 혈류와 관련된 값을 수득함으로써 혈관에서 혈류를 정량적으로 평가하는 단계;
    (c) 수득된 값과 참조 값을 비교하는 단계; 및
    (d) 상기 비교 결과를 근거로 하여 상기 개체가 손상된 혈류를 가지는 지를 결정하는 단계.
  28. 하기 단계를 포함하는 분획 흐름 예비력(FFR)을 측정하는 방법:
    (a) UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 혈관에 단계적 증가 투여량으로 전달하는 단계; 및
    (b) 원위 압력이 최대 혈류에 해당하는 최소 값에 도달될 때까지 혈관을 횡단하는 압력을 모니터링하는 단계.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 관상동맥 주입에 의해 전달하는 방법.
  30. 제 28 항에 있어서,
    상기 FFR은 관상동맥에서 혈류를 측정하는 것인 방법.
  31. 제 28 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염을 FFR 열희석 카테터, 미세주입 카테터 또는 가이딩 카테터에 의해 전달하는 방법.
  32. 제 28 항에 있어서,
    상기 단계적 증가 투여량이 20, 40, 80, 160, 240, 360 및 400 ㎍/min인 방법.
  33. UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 진단제로서 용도.
  34. 혈관에 손상된 혈류를 가지는 것으로 의심되는 개체의 혈관에서 혈류가 제한되는 지를 측정하기 위한 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 용도.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 개체가 비만, 고혈압, 맥관염, 증가된 혈전증 위험, 과콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨합병증 또는 맥관협착증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 앓거나 또는 앓을 것으로 의심되는 용도.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 개체가 말초동맥질환(PAD), 관상동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 신동맥 협착증 또는 허혈성 심질환을 앓거나 또는 앓을 것으로 의심되는 용도.
  37. 제 33 항 및 제 34 항에 있어서,
    상기 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염이 UTP, UTPγS, MRS2498, 우리딘 5'-트리스포스페이트 트리스 염, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 이수화물, 우리딘 5'- 트리스포스페이트 염 용액, 우리딘 5'-트리스포스페이트 염 수화물, 우리딘-13C9·15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘-15N2 5'-트리스포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘 5'-트리포스페이트 삼나트륨 염 수화물, 우리딘-13C9·15N2 5'-트리포스페이트 나트륨 염 용액, 우리딘-15N2 5'-트리포스페이트 나트륨 염 용액, 2-다이우리딘 테트라포스페이트, 티오UTP 사나트륨 염, 데누포솔(denufosol) 사나트륨 및 UTPγS 삼나트륨 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제 1 항 내지 제18 항 및 제 26 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 진단 방법에서 UTP, 이의 유도체 또는 이의 염의 용도.
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