KR20120049651A - 케르시트린 갈레이트를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

케르시트린 갈레이트를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate)를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 한약재에서 분리한 천연물질인 하기 [화학식 1]로 나타내는 케르시트린 갈레이트가 시험관내에서(In vitro) 알도즈 환원효소 활성을 억제하고 최종당화산물의 생성을 억제하며, 생체외에서(Ex vivo) 항백내장 효능이 있음을 확인함으로써, 상기 케르시트린 갈레이트를 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00029
.

Description

케르시트린 갈레이트를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물{Composition for prevention and treatment of diabetic complications comprising Quercitrine gallate as an active ingredient}
본 발명은 한약재에서 분리한 천연물질인 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate)를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학적 조성물, 또는 건강식품에 관한 것이다.
당뇨병은 전 세계적으로 중요한 성인병 중의 하나로서, 최근 우리나라에서도 급속한 경제 성장과 더불어 당뇨병 유병률이 10%에 달하며, 현재 전 세계적으로 2억 4천만명이 넘었으며, 2025년에는 전 세계적으로 3억 8천만명으로 증가할 것이며, 이중 60%가 아시아 지역에서 발병할 것이라고 2009년 미국의사협회(JAMA)에서 발표하였다. 또한 전 세계적으로 인구의 고령화가 급격적으로 증대하고 있다. 특히 당뇨발병시기가 중장년으로 당겨졌으며, 또한 수명이 연장됨으로 인해서 합병증으로 진전되는 것을 피할 수 없는 상황이 되었다. 즉, 일반적으로 당뇨병에 걸린 후 10 ~ 20년이 지나면 체내 거의 모든 기관이 손상을 받아 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨성 백내장(diabetic cataract), 당뇨성 신증(diabetic nephropathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy), 심장병, 암, 골다공증 등으로 나타난다. 만성 당뇨성 신증은 혈액 투석 치료 및 말기 신부전의 가장 중요한 원인이 되고 있으며, 당뇨성 백내장과 망막증은 실명을 초래하고 결국엔 죽음에 이르게 한다. 미국의 경우 25세에서 74세 연령대의 실명의 원인이 당뇨병이며, 당뇨 발병 후 15년이나 20년이 지나면 60%가 실명으로 이어진다. 그러므로 당뇨환자에게서 합병증이 발병하는 기간이 5년이나 10년 정도 지연만 되더라도 환자와 그 가족의 삶의 질이 달라질 것이며, 국가재정에도 커다란 영향을 끼칠 것이다.
엄격한 혈당관리를 하여도 합병증으로 진전되는 것을 막지 못하는 케이스가 많이 보고되었다. 이러한 사실을 바탕으로 당뇨병의 발생기전과 당뇨합병증의 발생 기전이 상이하며 다른 관점에서 접근해야한다고 많이 보고되고 있다.
이러한 당뇨합병증을 유발하는 기전으로는 크게 단백질의 비효소적 당화반응(nonenzymatic glycation of proein), 폴리올 경로(polyol pathway) 및 산화적 스트레스(oxidative stress) 등으로 설명되고 있다.
단백질의 비효소적 당화반응(nonenzymatic glycation of protein)이란, 단백질의 리신 잔기 등의 아미노산 그룹과 환원당이 효소 작용 없이 축합반응 즉 밀리아드 반응에 의한 것으로, 이 반응의 결과로 최종당화산물(advanced glycation endproducts, AGEs)이 생성된다. 단백질의 비효소적 당화반응은 (1)단백질의 리신 잔기 등의 아미노산 그룹과 환원당의 알데히드 또는 케톤이 효소 작용 없이 친핵성 첨가 반응을 하여 초기 단계 산물인 쉬프염기(schiff base)를 형성하고, 상기 쉬프염기와 인접한 케토아민 어닥트(ketoamine adduct)가 서로 축합하여 가역적인 아마도리형의 조기당화산물이 생성되는 단계와 (2)고혈당 상태가 지속되어 가역적인 아마도리(Amadori)형의 조기당화산물이 분해되지 않고 재배열(rearrangement)되어 비가역산물인 최종당화산물이 생성된다. 이렇게 생성된 최종당화산물들이 단백질 또는 지질등과 결합 또는 교차결합(cross-linking)하여 비가역적인 당화단백질 또는 당화지질 등의 산물이 생성되는 단계로 나눌 수 있다.
가역적인 아마도리형의 조기당화산물과 달리 최종당화산물은 비가역적인 반응 산물이므로, 일단 생성되면 혈당이 정상으로 회복되어도 분해되지 않고, 최종당화산물이 결합한 단백질 또는 지질의 생존기간 동안 조직에 축적되어 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 조직 곳곳에서 합병증을 유발시킨다(Vinson, J. A. et al., 1996, J. Nutritinal Biochemistry 7: 559-663; Smith, P. R. et al., 1992, Eur . J. Biochem., 210: 729-739).
예를 들면, 포도당과 여러 종류의 단백질이 반응하여 생성된 최종당화산물 중 하나인 당화 알부민은 만성 당뇨성 신증을 일으키는 중요한 요인으로 작용한다. 당화 알부민은 당화가 진행되지 않은 정상 알부민에 비해 더 용이하게 신사구체 세포 내로 유입되고, 고농도의 포도당은 메산지움 세포를 자극하여 세포외 기질(extracellular matrix)합성을 증가시킨다. 과도하게 유입된 당화 알부민과 증가된 세포외 기질로 인하여 신사구체의 섬유화가 야기된다. 이와 같은 기전으로 신사구체가 계속 손상 받게 되어 혈액투석 또는 장기이식 등의 극단적인 치료방법을 쓸 수밖에 없는 단계에 이르게 되는 것이다. 또한, 만성 당뇨로 인하여 동맥벽에서는 콜라겐이, 신사구체에서는 기저막성 단백질이 최종당화산물과 결합되어 조직에 축적됨이 보고된 바 있다(Brownlee, M., et al., 1986, Sciences, 232, 1629-1632).
이처럼 비효소적 단백질 당화반응에 의하여 기저막, 혈장 알부민, 수정체 단백질, 피브린, 콜라겐 등의 단백질에서 당화가 일어나며, 생성된 최종당화산물이 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨성 백내장(diabetic cataract), 당뇨성 신증(diabetic nephropathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy) 등의 만성 당뇨합병증을 유발시킨다.
또한, 고혈당 상태에서 최종당화산물이 생성되는 과정에서 지질대사 이상이 일어나고 동시에 생성되는 유해한 산소 자유라디칼에 대한 방어시스템 기능이 저하되어 산화적 스트레스가 유발된다고 보고된바 있다(Yokozawa, T., et al, 2001, J. of Trad . Med., 18: 107-112). 이처럼 비효소적 당화반응과 산화적 스트레스(oxidative stress) 작용 기전이 서로 연관되어 있다.
폴리올 경로란 (1)알도스나 케토스로부터 알도스 환원효소(AR)작용에 의해 환원되어 솔비톨을 형성하는 단계 및 (2)솔비톨이 솔비톨 탈수소효소에 의해 산화되어 과당을 생성하는 단계로 이루어지는 과정이다. 정상상태에서는 알도스 환원효소가 포도당에 대하여 친화력이 매우 낮지만, 고혈당 상태에 의하여 폴리올 경로의 첫 번째 효소인 알도스 환원효소(AR)가 과도하게 활성화되어, 이로 인해 과도한 고혈당이 솔비톨과 과당으로 전환되어 조직에 축적되어 삼투압의 균형이 깨져 합병증이 유발된다. 즉, 증가된 삼투압으로 인하여 수분이 인입되어 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨성 백내장(diabetic cataract), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy) 등으로 진행된다(당뇨병학, 김응진 외, 대한 당뇨병학회, 고려의학, 483쪽; Soulis-Liparota, T., et al., 1995, Diabetologia, 38: 357-394).
최종당화산물이 사람의 미세혈관 내피세포에서 폴리올 경로의 주효소인 알도스 환원효소(AR)를 활성화시키는 것이 보고된 바 있다(Nakamura, N., et al., 2000, Free Radic Biol . Med., 29: 17-25). 이때 과당은 포도당에 비하여 단백질의 비효소적 당화반응의 속도가 약 10배 정도 빠르다. 따라서 고농도의 과당이 단백질과 결합하여 결국은 최종당화산물의 형성을 가속화시킨다.
이와 같이 비효소적 당화반응, 폴리올 경로 및 산화적 스트레스(oxidative stress) 작용 기전들이 서로 연관되어 당뇨합병증을 유발시킨다. 따라서, 당뇨합병증의 발병을 지연하거나 예방 또는 치료하기 위해서는 최종당화산물의 형성을 억제하는 것이 매우 중요함이 밝혀졌다(Brownlee, M., et al., 1988, N. Engl . Med ., 318, 1315-1321).
현재, 단백질 당화 억제제로 합성제제인 아미노구아니딘(aminoguanidine)은 친핵성 히드라진(hydrazine)으로 아마도리 산물과 결합하여 단백질과의 교차결합을 방지함으로써 최종당화산물의 생성을 억제하여 합병증으로 진전되는 것을 지연 또는 방지한다(Brownlee, M., et al., 1986, Sciences, 232, 1629-1632; Edelstein, D. et al., 1992, Diabetes, 41, 26-29). 아미노구아니딘은 당뇨합병증의 예방 및 치료에 가장 유망한 합성 의약품으로 제 3상 임상실험까지 진행되었으나, 장기간 투여 시 독성이 유발되는 문제점이 나타나 중단되었다. 그러므로 안전하고 효능이 우수한 천연약제의 개발이 요망되고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 천연 약재를 이용한 당뇨합병증 치료제를 개발하던 중, 한약재에서 분리한 천연물질인 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate)가 시험관내에서(In vitro) 알도즈 환원효소 활성을 억제하고 최종당화산물의 생성을 억제하며, 생체외에서(Ex vivo) 항백내장 효능이 있음을 확인함으로써, 상기 케르시트린 갈레이트를 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따른 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate)는 시험관내에서(In vitro) 알도즈 환원효소 활성을 억제하고 최종당화산물의 생성을 억제하며, 생체외에서(Ex vivo) 백내장 유발을 억제 또는 지연시켰으며, 이런 케르시트린 갈레이트의 효능은 또다른 천연물질 11개[케르시트린(Quercitrin)(ErAn1E-K6로 표기), 케르세틴(Quercetin), 이소케르시트린(Isoquercitrin), 하이페로사이드(Hyperoside), 루틴(Rutin), (-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트((-)-Epigallocatechin-3-O-gallate, EGCG), (-)-에피카테킨((-)-Epicatechin), 에틸 갈레이트(Ethyl gallate), 아피제닌(Apigenin), 아피제닌-7-O-베타-D-글루쿠로니드(Apigenin-7-O-beta-D-glucuronide), 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)(COOF1E-K2로 표기)]와 비교하여 현저하게 우수한 것을 확인함으로써, 케르시트린 갈레이트를 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
도 1은 생체외(ex vivo) 실험을 통한 케르시트린 갈레이트(K-15 표기)의 수정체 혼탁 지연효과 실험 사진촬영결과 및 분석결과를 나타내는 그림이다.
도 2는 생체외(ex vivo) 실험을 통한 케르시트린(ErAn1E-K6표기)의 수정체 혼탁 지연효과 실험 사진촬영결과 및 분석결과를 나타내는 그림이다.
도 3은 생체외(ex vivo) 실험을 통한 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)(COOF1E-K2로 표기)의 수정체 혼탁 지연효과 실험 사진촬영결과 및 분석결과를 나타내는 그림이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 당뇨합병증은 당뇨성 망막병증, 당뇨성 녹내장, 당뇨성 백내장, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 케르시트린 갈레이트는 하기 [화학식 1]로 나타내는 화합물인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
Figure pat00001
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 케르시트린 갈레이트는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 케르시트린 갈레이트를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 케르시트린 갈레이트 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 케르시트린 갈레이트는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 케르시트린 갈레이트를 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 실시예 1에서는 케르시트린 갈레이트의 시험관내에서 알도즈 환원 효소(알도즈 리덕테이즈) 활성 억제 효능을 분석한 결과, 케르시트린 갈레이트는 우수한 알도즈 환원효소 활성 억제 효능을 나타내었으며, 이런 알도즈 환원효소 활성 억제 효능은 유사한 천연물질 11개[케르시트린(Quercitrin), 케르세틴(Quercetin), 이소케르시트린(Isoquercitrin), 하이페로사이드(Hyperoside), 루틴(Rutin), (-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트((-)-Epigallocatechin-3-O-gallate, EGCG), (-)-에피카테킨((-)-Epicatechin), 에틸 갈레이트(Ethyl gallate), 아피제닌(Apigenin), 아피제닌-7-O-베타-D-글루쿠로니드(Apigenin-7-O-beta-D-glucuronide), 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)]와 비교하여 수배 내지 수백배로 현저히 우수한 것으로 나타냈음을 확인하였다.
본 발명의 실시예 2에서는 케르시트린 갈레이트의 시험관내에서 최종당화산물 생성 억제 효능을 분석한 결과, 케르시트린 갈레이트는 우수한 최종당화산물 생성 억제 효능을 나타내었으며, 이런 최종당화산물 생성 억제 효능은 유사한 천연물질 11개[케르시트린(Quercitrin), 케르세틴(Quercetin), 이소케르시트린(Isoquercitrin), 하이페로사이드(Hyperoside), 루틴(Rutin), (-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트((-)-Epigallocatechin-3-O-gallate, EGCG), (-)-에피카테킨((-)-Epicatechin), 에틸 갈레이트(Ethyl gallate), 아피제닌(Apigenin), 아피제닌-7-O-베타-D-글루쿠로니드(Apigenin-7-O-beta-D-glucuronide), 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)]와 비교하여 수배 내지 수백배로 현저히 우수한 것으로 나타냈음을 확인하였다.
본 발명의 실시예 3에서는 케르시트린 갈레이트의 생체외에서(Ex vivo) 항백내장 효능을 분석한 결과, 케르시트린 갈레이트가 우수한 항백내장 효능을 나타내었으며, 이런 항백내장 효능은 케르시트린 및 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)와 비교하여 2 내지 4배로 현저히 우수한 것으로 나타냈음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 케르시트린 갈레이트는 강력한 알도즈 환원효소 활성 억제 효능 및 최종당화산물 생성 억제 효능을 가지며, 우수한 항백내장 효능이 있음을 확인함으로써, 상기 케르시트린 갈레이트를 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 케르시트린 갈레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 케르시트린 갈레이트를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 케르시트린 갈레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.01 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 당뇨합병증은 당뇨성 망막병증, 당뇨성 녹내장, 당뇨성 백내장, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명에 따른 케르시트린 갈레이트는 상기 [화학식 1]로 나타내는 화합물인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 케르시트린 갈레이트는 강력한 알도즈 환원효소 활성 억제 효능 및 최종당화산물 생성 억제 효능을 가지며, 우수한 항백내장 효능이 있음을 확인함으로써, 상기 케르시트린 갈레이트를 당뇨합병증 예방 및 개선용 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 건강식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01 ~ 0.04 중량부, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 중량부 범위에서 선택하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위해 실시예 및 제조예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 제조예는 본 발명을 보다 쉽게 설명하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 제조예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
알도즈 환원효소( 알도즈 리덕테이즈 ) 활성 억제 효능 분석
케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate)(K-15로 표기)를 시험관내에서 알도즈 환원 효소(알도즈 리덕테이즈) 활성 억제 효능을 분석하였다. 동시에 케르시트린 갈레이트(K-15로 표기)의 효능의 우수성을 비교, 증명하기 위하여 유사한 천연물질 11개[케르시트린(Quercitrin)(ErAn1E-K6로 표기), 케르세틴(Quercetin), 이소케르시트린(Isoquercitrin), 하이페로사이드(Hyperoside), 루틴(Rutin), (-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트((-)-Epigallocatechin-3-O-gallate, EGCG), (-)-에피카테킨((-)-Epicatechin), 에틸 갈레이트(Ethyl gallate), 아피제닌(Apigenin), 아피제닌-7-O-베타-D-글루쿠로니드(Apigenin-7-O-beta-D-glucuronide), 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)(COOF1E-K25로 표기)]와 함께 실험을 수행하였다.
구체적으로, 듀프란(Dufrane)(1984) 방법으로 SD 랫트(Sprague-Dawley rat, 250-280 g)의 안구로부터 천연상태의 알도즈 리덕테이즈(aldose reductase)를 얻기 위하여, 135 mM Na, K-인산 완충용액(K-phosphate buffer)(pH 7.0)와 10 mM 2-메르캅토에탄올(2-mercaptoethanol)을 적출한 렌즈와 함께 균질기(Homogenizer)와 초음파분쇄기(Sonicater)를 이용해 분쇄하였다. 14000 rpm에서 30분간 원심 분리한 다음 상층액을 0.2 um의 필터(filter)에 여과 후 실험에 사용하였다. 위 과정은 모두 4℃에서 수행하였다. 효소(Enzyme)의 단백질원으로 BSA을 이용하여 라우리(lowry) 방법으로 정량하였다. 135 mM Na, K-인산 완충용액(K-phosphate buffer)(pH 7.0), 100 mM 황산 리튬(Lithium sulfate), 0.03 mM NADPH, 0.04 mM DL-글리세알데하이드(DL-glycealdehyde)와 100 ㎍/ml 효소의 혼합물을 0.1% DMSO에 녹인 후 각 농도로 희석한 시료 50 ㎕에 첨가하여 총 부피(total volume)가 1 ml 되도록 한 뒤 37℃에서 10분간 반응시켰다. 이때 BLK는 0.04 mM DL-글리세알데하이드(DL-glycealdehyde)를 첨가하지 않은 혼합물을, STD는 135 mM Na, K-인산 완충용액(K-phosphate buffer)(pH 7.0), 100 mM 황산 리튬(Lithium sulfate)에 50 ㎕ NADP(0.2-5 uM)를 첨가한 것을 사용하였다. 시료(Sample) 0.3 ㎖의 0.5 N HCl을 첨가하여 반응을 종료시킨 뒤, 10 mM 이미다졸(imidazole)이 첨가된 6 M NaOH 1 ㎖를 가하여 60℃에서 10분간 반응시켜 NADP가 형광 산물(fluorescent product)로 전환되는 정도를 측정하였다. 시료는 3회(triplicate) 수행하였다. 효능 정도는 분광형광측정기(Spectrofluorophotometric detector)(Bio-TEK, Synergy HT, USA)를 이용하여 Ex. 360 nm, Em. 460 nm에서 측정하여, IC50 으로 나타내었다. 비교대조군으로는 강력한 알도즈 환원효소(알도즈 리덕테이즈) 활성억제제인 에팔레스타트(Epalrestat)를 실험하였다.
그 결과, 하기 표 1에서 보는 바와 같이, 알도즈 환원효소(알도즈 리덕테이즈) 활성의 억제 효능은 케르시트린 갈레이트(Quercitrin gallate)(K-15 표기)가 가장 강력함이 증명되었다. 구체적으로, 케르시트린 갈레이트(Quercitrin gallate)(K-15 표기)의 알도즈 환원효소(알도즈 리덕테이즈) 활성의 억제 효능은 케르시트린(Quercitrin)(ErAn1E-K6 표기) 보다는 9.5배, 케르세틴(Quercetin) 보다는 112.7배, 이소케르시트린(Isoquercitrin) 보다는 69배, 하이페로사이드(Hyperoside) 보다는 67.7배, 루틴(Rutin) 보다는 84.2배, (-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트((-)-Epigallocatechin-3-O-gallate, EGCG) 보다는 549.4배, (-)-에피카테킨((-)-Epicatechin) 보다는 120.2배, 에틸 갈레이트(Ethyl gallate) 보다는 223.4배, 아피제닌(Apigenin) 보다는 104.2배, 아피제닌-7-O-베타-D-글루쿠로니드(Apigenin-7-O-beta-D-glucuronide) 보다는 20배, 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)(COOF1E-K25로 표기) 보다는 10.9배 수준으로 현저하게 우수하였다.
케르시트린 갈레이트 및 11개의 천연물질의 알도즈 환원효소 활성억제 효능의 비교
NO 구조 AR
IC50 값(uM)
케르시트린 갈레이트(K-15 표기)
Figure pat00002
 0.064±0.007
케르시트린
(ErAn1E-K6 표기)
Figure pat00003
 0.16
케르세틴
Figure pat00004
 7.21
이소케르시트린
Figure pat00005
 4.43±0.28
하이페로사이드
Figure pat00006
 4.33
루틴
Figure pat00007
 5.39±0.86
(-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트(EGCG)
Figure pat00008
 35.16±3.74
(-)-에피카테킨
Figure pat00009
 76.90
에틸 갈레이트
Figure pat00010
 14.3
아피제닌
Figure pat00011
 6.67
아피제닌-7-O-베타-D-글루쿠로니드
Figure pat00012
 1.28
1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈
(COOF1E-K25 표기)
Figure pat00013
 0.7
양성대조군 아미노구아니딘 -
에팔레스타틴 0.067
최종당화산물 생성 억제 효능 분석
케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate)(K-15로 표기)를 시험관내에서 최종당화산물 생성 억제 효능을 분석하였다. 동시에 케르시트린 갈레이트(K-15로 표기)의 효능의 우수성을 비교, 증명하기 위하여 유사한 천연물질 11개[케르시트린(Quercitrin)(ErAn1E-K6로 표기), 케르세틴(Quercetin), 이소케르시트린(Isoquercitrin), 하이페로사이드(Hyperoside), 루틴(Rutin), (-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트((-)-Epigallocatechin-3-O-gallate, EGCG), (-)-에피카테킨((-)-Epicatechin), 에틸 갈레이트(Ethyl gallate), 아피제닌(Apigenin), 아피제닌-7-O-베타-D-글루쿠로니드(Apigenin-7-O-beta-D-glucuronide), 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)(COOF1E-K25로 표기)]와 함께 실험을 수행하였다.
구체적으로, 단백질원으로 소혈청알부민(bovine serum albumin, 이하 BSA라고 한다: 미국 시그마 제품)을 택하였다. BSA을 10 /의 농도가 되도록 50 mM 인산 완충 용액(phosphate buffer; pH 7.4)에 가하여 제조하였다. 당원으로는 0.2 M 과당과 0.2 M 글루코스가 혼합된 액을 사용하였다. 제조된 BSA 용액에 과당과 글루코스 혼합액을 가하였다. 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate)(K-15로 명명)를 DMSO에 녹인 후 15% tween 80을 가한다. 이때 총 DMSO의 함량은 0.2%, 이를 상기 BSA 와 당의 혼합액에 첨가하고 37℃에서 14일간 배양하였다.
이때 0.02% 소디움아자이드(sodium azide)와 안티마이코틱스(antimycotics)를 항 박테리아제 및 항진균제로서 첨가하였다. 대조군은 BSA와 당 혼합액을 배양한 것이며, 시험군과 대조군의 공시험군(blank)은 각각 조제한 후 배양하지 않은 것이다. 한편 효능의 우수함을 비교할 수 있는 지표인 양성 대조군으로서 아미노구아니딘을 사용하였다. 모든 배양액은 4개씩 준비하여 최대한 오차를 피하였다. 14일 후 배양액에서 생성된 최종당화산물의 함량을 분석하여 그 결과를 나타내었다. 최종당화산물은 형광, 갈색을 띠고 있으며 교차결합을 할 수 있는 물리화학적인 특성을 지니고 있을 뿐 아니라 세포막 수용체가 인지할 수 있는 배위자를 지니고 있다. 이러한 특성을 지닌 최종당화산물의 양을 마이크로플레이트 리더기(Microplate reader)(Excitation: 350 nm, Emission: 450 nm)로 측정하여 그 생성 억제 정도를 분석하였다(Vinson, J.A. et al., J. Nutr . Biochem ., 7: 659-663, 1996).
Figure pat00014
동시에 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate)(K-15로 표기)의 효능의 우수성을 증명하기 위하여 유사한 천연물질 11개와 함께 실험하여 그 효능을 증명하였다. 양성대조군으로는 아미노구아니딘(Aminoguanidine)을 선택하여 위와 같은 방법으로 실험하였다.
케르시트린 갈레이트 및 11개의 천연물질의 최종당화산물 생성억제 효능의 비교
NO 구조 AGE
IC50 값(uM)
케르시트린 갈레이트(K-15 표기)
Figure pat00015
 6.79±0.79
케르시트린
(ErAn1E-K6 표기)
Figure pat00016
 25.11
케르세틴
Figure pat00017
 32.34
이소케르시트린
Figure pat00018
 9.17
하이페로사이드
Figure pat00019
 14.62
루틴
Figure pat00020
 -
(-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트(EGCG)
Figure pat00021
 15.14±3.74
(-)-에피카테킨
Figure pat00022
 125.20
에틸 갈레이트
Figure pat00023
 >200
아피제닌
Figure pat00024
 178.78
아피제닌-7-O-베타-D-글루쿠로니드
Figure pat00025
 107.11
1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈
(COOF1E-K25 표기)
Figure pat00026
 2.0
양성대조군 아미노구아니딘 553.34
에팔레스타틴 -
그 결과, 하기 표 2에서 보는 바와 같이, 최종당화산물 생성억제 효능의 억제 효능은 케르시트린 갈레이트(Quercitrin gallate)(K-15 표기)가 가장 강력함이 증명되었다. 구체적으로, 케르시트린 갈레이트(Quercitrin gallate)(K-15 표기)의 최종당화산물 생성억제 효능의 억제 효능은 케르시트린(Quercitrin)(ErAn1E-K6 표기) 보다는 3.7배, 케르세틴(Quercetin) 보다는 4.8배, 이소케르시트린(Isoquercitrin) 보다는 1.4배, 하이페로사이드(Hyperoside) 보다는 2.2배, 루틴(Rutin) 보다는 2.2배, (-)-에피갈로카테킨-3-O-갈레이트((-)-Epigallocatechin-3-O-gallate, EGCG) 보다는 2.2배, (-)-에피카테킨((-)-Epicatechin) 보다는 18.4배, 에틸 갈레이트(Ethyl gallate) 보다는 295배 이상, 아피제닌(Apigenin) 보다는 26.3배, 아피제닌-7-O-베타-D-글루쿠로니드(Apigenin-7-O-beta-D-glucuronide) 보다는 15.8배 수준으로 현저하게 우수하였다.
생체외( Ex vivo )에서의 항백내장 효능
케르시트린 갈레이트(Quercitrin gallate)(K-15 표기)의 Ex vivo에서 항백내장 효능을 분석하였다. 케르시트린 갈레이트의 우수한 효능을 증명하기 위하여 케르시트린 갈레이트 다음으로 알도즈리덕테이즈 활성 억제 효능이 우수한 케르시트린(Quercitrin)(ErAn1E-K6 표기)과 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)(COOF1E-K25로 표기)도 Ex vivo에서 항백내장 실험을 수행하여 효능을 비교 분석하였다.
<3-1> 시료의 조제
케르시트린 갈레이트(K-15 표기), 케르시트린(ErAn1E-K6 표기) 및 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)(COOF1E-K25 표기)의 저장용액(Stock solution)이 1000배가 되도록 DMSO(Sigma, USA)에 녹인 후, 0.22 ㎛필터(syringe filter)(Millipore, USA)로 여과하였다. 양성대조군으로는 에팔레스타트(Epalrestat)를 사용하여 비교하였다.
<3-2> 수정체 기관 배양( organ culture )
생후 4주된 체중 200 g 내외의 흰쥐(Sprague-Dawley)를 사용하였으며, 경추 파열로 동물을 희생시킨 뒤 안구를 적출하고, PBS(Welgen, USA) 1 ㎖가 들어있는 1.5 ㎖ 튜브에 담가놓는다. 안구에서 수정체를 분리하기 위해 후방(posterior approach)에서 조심스레 꺼내 홍채와 모양소대를 제거하였고 외과적 손상 (surgical damage)이 없는 온전한 수정체들을 골라 실험에 사용하였다(Spector et al., Exp . Eye Research , 1993, 57, 656~667). 배양은 24 웰 플레이트(well plate)(Nagel Nunc, Denmark)에 수정체를 5 ㎎/L 젠타마이신(Gentamycine)(Gibco, USA)과 0.5 ㎎/L Fungizione(Gibco, USA)이 첨가된 1 ㎖ medium 199(Gibco, USA)에 옮겨 담은 후 5% CO2, 95% 대기(air atmosphere)와 37℃를 유지하면서 시료를 처리하고 4일 동안 배양하였다(Bradford, M., Analytical Biochemistry , 1976, 72, 248~254). 당에 의한 백내장(Sugar cataract)은 20 mM 자일로스(xylose)(Aldrich, USA)를 첨가하여 유도하였고, 양성 대조군은 1 ㎍/㎖ 또는 3 uM 에팔레스타트(epalrestat)(Epal로 표기)로 처리하여 배양하였다(Obazawa H.,etal., Invest . Opthalmol, 1974, 13, 204).
<3-3> 수정체 혼탁도 측정
배양된 수정체는 4일 동안 CCD 카메라가 연결된 광학 현미경으로 관찰하였다(Chand et al., Exp . Eye Research , 1982, 35, 491~497). 수정체 혼탁도(Opaque density)는 Scion image analyzer(Scion Corporation, USA)로 측정하였고 측정수치는 화소(pixel) 당 AU(arbitrary units)로 표현하였다.
케르시트린 갈레이트 및 2종의 천연물질의 Ex vivo에서 수정체 혼탁도(AU/pixel)
농도(uM)＼화합물 케르시트린 갈레이트 케르시트린 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈 에팔레스타트
3 29.9
5 61.4
10 41.8 76.1
20 28.1 71.1
40 49.3
80 45.8
그 결과, 상기 표 3에 나타낸 바와 같이, Ex vivo 동물실험에서 케르시트린 갈레이트(K-15 표기)가 케르시트린(ErAn1E-K6 표기) 및 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)(COOF1E-K25 표기) 보다 현저하게 백내장 유발을 억제 또는 지연하였다.
구체적으로, 케르시트린 갈레이트는 농도(5 uM, 10 uM, 20 uM) 의존적으로 유의성 있는 항백내장 효능을 보였다(61.4 AU/pixel, 41.8 AU/pixel, 28.1 AU/pixel). 그러나 케르시트린(ErAn1E-K6 표기)는 같은 농도에서(10 uM, 20 uM)에서 2배 및 3배 효능이 더 낮았으며(76.1 AU/pixel, 71.1 AU/pixel), 10 uM 농도에서는 효능이 없었다. 그리고 1,2,3,6-테트라-O-갈로일-베타-D-글루코즈(COOF1E-K25 표기)는 케르시트린 갈레이트(K-15 표기)보다도 4배나 높은 고농도(40 uM, 80 uM)에서 유의성 있는 효능을 보였다(49.3, 45.8 AU/pixel). 양성대조군인 에팔레스타트는 간독성이 입증되어 개발 도중 탈락되었다. 따라서 케르시트린 갈레이트가 당뇨성 안질환 등의 당뇨합병증의 예방 및 치료 효능이 매우 우수함을 알 수 있다.
< 제조예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 200 ㎎
유당 100 ㎎
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 100 ㎎
유당 150 ㎎
글리세린 100 ㎎
자일리톨 50 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 150 ㎎
대두 추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
< 제조예 2> 식품의 제조
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 0.5 ~ 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2> 스프 및 육즙( gravies )의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 0.1 ~ 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<2-4> 유제품( dairy products )의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 5 ~ 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-5> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 화학식 1의 화합물을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
화학식 1의 화합물(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
< 제조예 3> 음료의 제조
<3-1> 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 화학식 1의 화합물 1 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<3-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 1 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<3-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖ 에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
상기에서 보는 바와 같이, 본 발명의 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate)는 당뇨성 안질환 등의 당뇨합병증의 예방 및 치료제, 또는 당뇨합병증의 예방 및 개선용 건강식품 개발에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 케르시트린 갈레이트는 하기 [화학식 1]로 나타내는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00027
    .
  3. 제 1항에 있어서, 상기 당뇨합병증은 당뇨성 망막병증, 당뇨성 녹내장, 당뇨성 백내장, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 당뇨합병증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  4. 케르시트린 갈레이트(Quercitrine gallate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 개선용 건강식품.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 케르시트린 갈레이트는 하기 [화학식 1]로 나타내는 것을 특징으로 하는 당뇨합병증 예방 및 개선용 건강식품:
    [화학식 1]
    Figure pat00028
    .
  6. 제 1항에 있어서, 상기 당뇨합병증은 당뇨성 망막병증, 당뇨성 녹내장, 당뇨성 백내장, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 당뇨합병증 예방 및 개선용 건강식품.
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