KR20120038662A - 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 및 이의 제조방법 - Google Patents

리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하이드로겔 입자를 리피드가 용해된 유기용매에 분산시켜 제조하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 기존 하이드로겔 코어 베지클의 제조방법과는 다르게 하이드로겔 표면의 화학적 처리나 희석과정 없이 유화 방법을 이용해 효과적으로 제조할 수 있어 대량생산이 용이하고 약물의 봉입효율 저하를 극복할 수 있다. 이 방법을 통해 다양한 유/수용성 활성 물질의 전달체나 세포구조 모사연구에 폭넓게 활용될 수 있다.

Description

리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 및 이의 제조방법 {LIPID COATED HYDROGEL AND THE PROCESS FOR PREPARING THEREOF}
본 발명은 하이드로겔 입자의 표면을 리피드로 코팅시키는 방법에 관한 것이다.
가교된 하이드로겔 입자 표면을 리피드 이중막이 감싸고 있는 형태인 하이드로겔 코어 베지클은 리포비드(lipobead)라고도 불리며 리포좀과 하이드로겔 입자의 특징을 모두 가지고 있는 새로운 베지클 형태로 그 구조나 형태가 세포골격과 유사하다. 이러한 구조적 특징으로 하이드로겔 코어 베지클은 리피드 이중막의 특성분석, 바이오센서 등 세포모델연구에서 응용될 뿐만 아니라 내/외부에 친수성/소수성 물질을 담지할 수 있고 자극민감성 하이드로겔을 코어로 사용할 경우 입자 외부자극에 의해 담지된 물질의 방출을 조절할 수 있는 자극민감성 약물전달체로서 연구되고 있다.
지금까지 알려진 제조방법은 하이드로겔 입자와 리포좀 용액을 혼합하여 리포좀의 표면흡착을 유도하는 방법과 하이드로겔을 형성하는 물질, 즉 단량체, 개시제, 가교제를 내부수상에 담지한 리포좀을 제조한 후 리포좀 내부에서 고분자중합반응을 진행하는 두 가지 방법이 알려져 있다. 첫번째 방법은 리피드 이중막의 효과적인 흡착을 위해 하이드로겔 표면에 지방산이나 레시친 등을 공유결합시키는 전처리가 필요하고 두번째 방법은 리포좀 내부에 담지되지 않은 단량체의 중합을 막기 위해 과량의 물로 희석해야 하는 등 두 방법 모두 제조공정이 복잡하고 대량생산이 어렵다는 단점이 있다. (US 특허 US005753261A, US 2010/0062054 A1)
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위해 복잡한 제조 공정을 거치지 않고 리피드로 하이드로겔 표면을 효과적으로 코팅하고, 활성 물질을 높은 효율로 담지할 수 있는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 및 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 하이드로겔 입자를 리피드가 용해된 유기용매에 분산시켜 제조하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 및 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 기존 하이드로겔 코어 베지클의 제조방법과는 다르게 하이드로겔 표면의 화학적 처리나 희석과정 없이 유화 방법을 이용해 1 배치(batch)에서 간단한 과정으로 효과적으로 제조할 수 있어 제조 비용이 적게 들며 대량생산이 용이하다. 또한 약물의 봉입효율 저하를 극복할 수 있어서 담지율이 우수한 장점이 있다. 또한 본 발명을 통해 다양한 유/수용성 활성 물질이나 약물의 전달체나 세포구조 모사연구에 폭넓게 활용될 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자의 광학현미경 이미지(a)와 편광현미경(b) 이미지를 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 1에서 제조된 입자의 광학 현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2에서 제조된 나일 레드(Nile Red)를 담지하고 있는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자의 형광현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2에서 제조된 FITC-덱스트란(FITC-dextran)을 담지하고 있는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자의 형광현미경 이미지를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법은 하기 단계를 포함한다. (a) 수용성 고분자와 수용성 가교제로 하이드로겔 입자를 제조하는 단계; (b) 유기용매에 리피드를 용해시키는 단계; (c) 리피드가 용해된 유기용매에 상기 하이드로겔 입자를 분산시키는 단계; 및 (d) 상기 (c)단계의 분산액에 물을 투입하고, 감압증류하는 단계이다.
상기 (a)단계에서 하이드로겔 입자는 마이크로 입자 또는 나노입자로 수용성 고분자를 가교제로 가교반응시켜 제조한다. 계면활성제가 용해된 오일상 및 수용성 고분자와 수용성 가교제가 용해된 수상을 혼합함으로써 W/O 에멀젼을 형성시켜 가교반응을 진행하며 최종 산물은 여러 번 수세과정을 거쳐 계면활성제가 제거되어 얻는다.
상기 수용성 고분자는 히아루론산 및 그의 염, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 무수말레인산/비닐에테르 공중합체, 젤라틴, 알지네이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 카리기난, 히드록시에틸 셀룰로오스, 실리콘 고무, 아가, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴 아마이드, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리디옥솔란, 폴리아크릴릭산, 폴리아크릴 아세테이트, 폴리아크릴 아마이드 및 폴리비닐클로라이드로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
상기 가교제는 에틸렌글리콜, 글리세린, 폴리옥시에틸렌글리콜, 염화칼슘, 비스아크릴아미드, 디아릴프타레이트, 디아릴아디페이트, 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르, 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르, 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르, 트리그리세린디글리시딜에테르, 트리아릴아민 및 글리옥살로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
상기 (b)단계에서 리피드는 대두레시친, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜글리콜(phosphatidylglycol) 및 수소첨가 포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine)으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 대두레시친일 수 있다.
상기 리피드의 함량은 하이드로겔 건조중량의 2~10배인 것이 바람직하다. 리피드 양이 2배 이하이면 코팅되지 않은 하이드로겔의 양이 너무 많고 리피드 양이 10배 이상이면 대부분이 리포좀을 형성하기 때문이다.
상기 유기용매는 주 유기용매; 및 C1~C6의 알코올이고, 상기 주 유기용매는 비극성 용매이고, 40~110℃의 끓는 점을 가지며, 탄화수소, 할로겐탄화수소 및 방향족탄화수소로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고, 비제한적인 예로, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 싸이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 디메틸에테르로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다. 상기 알코올은 리피드의 용해를 돕고, 주 유기용매에 수화된 하이드로겔을 안정하게 분산시키는 보조계면활성제로서의 역할을 한다. 알코올은 C1~C6의 알코올일 수 있고, 비제한적인 예로, 메탄올, 에탄올, 프로판올이 사용될 수 있다.
상기 알코올의 함량은 주 유기용매 함량의 20~70%인 것이 바람직하다.알코올의 함량이 20% 미만이면 리피드가 용해되지 않거나 수화된 하이드로겔과 유기용매간의 상분리가 발생하고, 알코올함량이 70% 초과면 입자가 형성되지 않고 리피드 응집이 발생하기 때문이다.
상기 (d)단계에서 물을 천천히 투입하는 것이 바람직하고, 투입되는 물에 의해 하이드로겔이 팽윤하게 된다. 그리고, 감압증류로 유기용매를 제거하면, 자발적으로 리피드가 하이드로겔 입자 표면에 배향되어 코팅하게 된다.
본 발명의 일 실시예는 활성물질을 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자에 담지시키는 방법을 제공한다.
지용성 활성물질은 상기 (b)단계에서 유기용매에 지용성 활성물질 또는 약물을 더 용해시켜서 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자에 담지시킬 수 있다.
수용성 활성물질은 (d)단계 이전에 증류수에 용해한 수용성 활성물질 또는 약물을 (c)단계의 분산액에 투입하는 단계를 더 포함하여서 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자에 담지시킬 수 있다.
상기 활성물질은 비제한적인 예로, L-아스코빈산 및 그의 유도체, 에피칼로카테킨-3-갈레이트 및 그의 유도체, 레티놀, 레티닐 아세티이트, 레티닐 팔미테이트, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레이트, 토코페릴 니코티네이트, 리놀레익산, 코엔자임 Q-10, 레즈베라트롤, 리포익산, 티몰 트리메톡시산남메이트, 커큐민, 테트라하이드로커큐민, 올레아놀릭산, 어솔릭산, 베툴린, 베툴린산, 디오스메틴, 케르세틴, 리코펜, 캄페롤, 루테오린, 동/식물 추출물, 코지산 및 그의 유도체, 세라마이드, 펩타이드 화합물, 아미노산, 카페인, 수용성 기능성 추출물 및 유용성 기능성 추출물로 이루어지는 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명은 하이드로겔 입자를 리피드가 용해된 유기용매에 분산시켜 제조된 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자를 제공한다.
또한 본 발명은 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 내에 유용성/ 수용성 활성물질 또는 유용성/수용성 약물을 담지한 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자를 제공한다. 상기 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자는 활성물질 전달체 또는 약물 전달체로서 활용할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 활성물질을 담지한 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 또는 상기 약물을 담지한 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 비교예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다. 이들 실시예 및 비교예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위해 예시적으로 제시한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가지는 자에 있어서 자명할 것이다.
<제조예 1> 리피드 코팅된 히아루론산 하이드로겔 제조
실시예 1과 비교예 1 내지 2는 하기 표 1의 조성으로 제조되었다. 유기용매에 대두레시친을 넣고 완전히 용해시킨 후 파우더형태의 히아루론산 하이드로겔 입자를 분산시키고 믹서로 교반하면서 천천히 증류수를 투입한다. 이어서 회전증발기를 이용하여 잔류 유기용매를 모두 제거하여 최종적으로 리피드가 코팅된 히아루론산 하이드로겔을 제조하였다. 본 실시예에서 사용된 히아루론산 하이드로겔 입자의 제조방법은 본 발명과 동일한 출원인의 대한민국 특허출원 10-2007-0015864에 개시되어 있다.
성분 (중량 %) 실시예 1 비교예 1 비교예 2
대두레시친 5 5 5
에탄올 7 - 7
메틸렌클로라이드 15 15 -
히아루론산 하이드로겔입자 1 1 1
정제수 to 100 to 100 to 100
<시험예 1> 제조된 입자 형태 관찰
상기 실시예 1과 비교예 1 내지 2에서 제조된 입자를 광학현미경으로 관찰하였다. 실시예 1에서 제조된 입자는 도 1에 나타난 것과 같이 하이드로겔 입자 표면으로 레시친이 둘러 싸여있는 것을 확인할 수 있고 편광이미지에서 입자표면으로 편광이 관찰되는 것을 통해 레시친이 방향성을 가지고 입자주위에 배향된 베지클 형태임을 알 수 있다. 비교예 1에서 제조된 입자는 도 2에 나타난 것과 같이 팽윤된 히아루론산 입자와 작은 레시친 응집체들이 관찰되어 코팅이 이루어지지 않음을 확인할 수 있다. 이는 실시예 1과 달리 에탄올이 포함되지 않아 제조과정 중 하이드로겔 입자와 유기용매상의 상분리가 이루어졌기 때문이다. 비교예 2는 에탄올 제거 후 바로 육안으로 입자응집이 관찰되어 하이드로겔 코어 베지클이 형성되지 않았다.
<제조예 2> 리피드가 코팅된 하이드로겔 내 활성물질 도입
리피드가 코팅된 하이드로겔 내에 유용성 활성물질인 나일 레드(Nile Red)와 수용성 활성물질인 FITC-dextran(Mw 10,000)을 담지시킨 실시예 2와 실시예 3은 하기 표2의 조성으로 제조예 1과 동일한 과정으로 제조하였다. 이때 나일레드는 리피드와 함께 유기용매에 용해시켜 제조하였고 덱스트란은 증류수 5g에 용해시킨 후 순수한 증류수가 투입되기 전에 유기용매상에 천천히 투입하였다. 이렇게 제조한 리피드가 코팅된 하이드로겔은 형광현미경을 통해 각각 리피드 쉘과 하이드로겔 코어에 담지되어 있음을 확인할 수 있다. (도 3, 도 4)
비교예 3은 선행문헌에 명시되어 있는 하이드로겔 코어 베지클의 제조방법을 응용한 것으로 제조과정은 다음과 같다. 대두레시친을 둥근플라스크에 넣고 클로로포름을 가하여 용해시킨 후 회전증발기를 통해 감압증류하여 플라스크 바닥에 리피드 이중막을 형성시켰다. 수용성 물질이 용해된 증류수에 히아루론산 하이드로겔을 분산시켜 충분히 팽윤시킨 후 리피드 이중막이 있는 플라스크에 넣고 50℃이상의 온도로 가온, 혼합시킨다.
성분 (중량 %) 실시예 2 실시예 3 비교예 3
대두레시친 5 5 5
에탄올 7 7 -
메틸렌클로라이드 15 15 -
클로로포름 - - 15
히아루론산 하이드로겔입자 1 1 1
덱스트란-FITC - 0.05 0.05
나일레드 0.01 - -
정제수 to 100 to 100 to 100
알코올의 함량이 10% 미만이면 리피드가 용해되지 않거나 수화된 하이드로겔과 유기용매간의 상분리가 발생하므로 본 발명의 리피드가 코팅된 하이드로겔 제조시에 알코올이 반드시 있어야 한다고 하였는데, 이 조성에는 알코올이 없습니다.
그렇다면, 알코올이 없어도 되는 것인지요.. 확인하여 주시기 바랍니다.
[시험예 2] 수용성 물질의 입자 내 봉입효율 비교
상기 실시예 3과 비교예 3은 각각 50ml을 5000rpm에서 10분간 원심분리하여 상등액은 제거하고 다시 증류수에 재분산시키는 것을 세 번 이상 반복하여 입자 내부에 담지되지 않은 수용성 물질을 모두 제거하였다. 그 후 수세된 리피드가 코팅된 하이드로겔 50ml을 디메틸설폭사이드 1ml에 넣고 1시간 동안 인규베이션한 후, 0.5% 소듐도데실설페이트/0.01N 소듐하이드록사이드 용액 2ml를 첨가해 실온에서 1시간 방치한 후 입자 내부에 담지되어 있던 형광표지 덱스트란을 녹여내여 형광광도계를 이용해 정량하였다. 표 3에서 보여지듯이 본 발명에 의해 제조된 리피드가 코팅된 하이드로겔은 기존 리포좀 흡착에 의한 제조방법에 비해 수용성 물질의 담지효율이 더 높은 것을 확인할 수 있었다.
구분 담지효율
실시예 2 11.4±2.6%
비교예 3 3.2±0.8%
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 하이드로겔 입자를 리피드가 용해된 유기용매에 분산시켜 제조하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유기용매는 주 유기용매; 및 C1~C6의 알코올이고, 상기 주 유기용매는 비극성 용매이고, 40~110℃의 끓는 점을 가지며, 탄화수소, 할로겐탄화수소 및 방향족탄화수소로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 주 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 싸이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 디메틸에테르로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 알코올의 함량은 주 유기용매 함량의 20~70%인 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제조방법은 하기 단계를 거쳐 제조되는 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법:
    (a) 수용성 고분자와 수용성 가교제로 하이드로겔 입자를 제조하는 단계;
    (b) 유기용매에 리피드를 용해시키는 단계;
    (c) 리피드가 용해된 유기용매에 상기 하이드로겔 입자를 분산시키는 단계; 및
    (d) 상기 (c)단계의 분산액에 물을 투입하고, 감압증류하는 단계.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 (a)단계의 수용성 고분자는 히아루론산 및 그의 염, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 무수말레인산/비닐에테르 공중합체, 젤라틴, 알지네이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 카리기난, 히드록시에틸 셀룰로오스, 실리콘 고무, 아가, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴 아마이드, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리디옥솔란, 폴리아크릴릭산, 폴리아크릴 아세테이트, 폴리아크릴 아마이드 및 폴리비닐클로라이드로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 (a)단계의 가교제는 에틸렌글리콜, 글리세린, 폴리옥시에틸렌글리콜, 염화칼슘, 비스아크릴아미드, 디아릴프타레이트, 디아릴아디페이트, 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르, 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르, 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르, 트리그리세린디글리시딜에테르, 트리아릴아민 및 글리옥살로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 리피드는 대두레시친, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜글리콜(phosphatidylglycol) 및 수소첨가 포스파티딜콜린(hydrogenated phosphatidylcholine)으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 리피드의 함량은 하이드로겔 건조중량의 2~10배인 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 (b)단계에서 유기용매에 지용성 활성물질 또는 약물을 더 용해시키는 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 (d)단계 이전에 증류수에 용해한 수용성 활성물질 또는 약물을 (c)단계의 분산액에 투입하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 활성물질은 L-아스코빈산 및 그의 유도체, 에피칼로카테킨-3-갈레이트 및 그의 유도체, 레티놀, 레티닐 아세티이트, 레티닐 팔미테이트, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레이트, 토코페릴 니코티네이트, 리놀레익산, 코엔자임 Q-10, 레즈베라트롤, 리포익산, 티몰 트리메톡시산남메이트, 커큐민, 테트라하이드로커큐민, 올레아놀릭산, 어솔릭산, 베툴린, 베툴린산, 디오스메틴, 케르세틴, 리코펜, 캄페롤, 루테오린, 동/식물 추출물, 코지산 및 그의 유도체, 세라마이드, 펩타이드 화합물, 아미노산, 카페인, 수용성 기능성 추출물 및 유용성 기능성 추출물로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자 제조방법.
  13. 하이드로겔 입자를 리피드가 용해된 유기용매에 분산시켜 제조된 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자.
  14. 활성 물질을 담지한 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물.
  15. 약물을 담지한 리피드가 코팅된 하이드로겔 입자를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물.
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