KR20120021370A - ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체 - Google Patents

ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20120021370A
KR20120021370A KR1020100073077A KR20100073077A KR20120021370A KR 20120021370 A KR20120021370 A KR 20120021370A KR 1020100073077 A KR1020100073077 A KR 1020100073077A KR 20100073077 A KR20100073077 A KR 20100073077A KR 20120021370 A KR20120021370 A KR 20120021370A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidin
pyrimidin
amine
group
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020100073077A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101191277B1 (ko
Inventor
추현아
배애님
신계정
남길수
노은주
조용서
김소라
정진교
정혜진
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR20100073077A priority Critical patent/KR101191277B1/ko
Publication of KR20120021370A publication Critical patent/KR20120021370A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101191277B1 publication Critical patent/KR101191277B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 IKK-β에 대하여 약학적 활성을 보이는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.

Description

ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체{2-Azacyclicamino-4-phenylpyrimidine derivatives as IKK-β inhibitors}
본 발명은 IKK-β에 대하여 약학적 활성을 보이는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
NF-κB의 활성화는 류마티스 관절염을 비롯한 다양한 염증 반응에 관여한다. NF-κB의 신호전달 경로로는 고전적 경로와 대체 경로가 각각 알려져 있다.
고전적 경로는 전염증성 시토킨인 TNF-α와 IL-1을 포함하는 다양한 염증성 자극들에 대한 반응과 T 세포 수용체의 접촉유지 혹은 리포다당류(lipopolysaccharide, LPS)와 같은 세균성 생성물들에 노출됨에 의해 유도된다. 이 경로는 Ser32와 Ser36 위치에 IκBα의 빠른 인산화와 26S 프로티좀(proteasome)에 의한 일련의 유비퀴틴 (ubiquitin)에 의해 유도되는 분해로 규정된다. 고전적 경로에서 IκB 인산화는 IKK 복합체의 활성화에 기인한다. IKK 복합체중 IKK-β가 가장 많은 IκB 카이네즈로 나타났다. 고전적 경로는 내재면역과 염증의 활성, 그리고 세포사멸 억제에 중요한 역할을 한다.
대체 경로는 항종양괴사인자 종의 B 세포 활성인자 (BAFF)나 림포톡신 (LTβ)과 같은 NF-κB 활성 유도체 등에 의해서 활성화 된다. IKK-α가 활성화 되어 p100을 인산화 시켜 p52로 만드는 과정이다. 인산화 된 IκB는 유비퀴틴 리가제 과정을 거쳐 폴리유비퀴틴화 되어 파괴되거나 p100은 단백분해효소에 의해 처리된다. 자유롭게 된 NF-κB는 핵으로 이동하며 목표 유전자의 프로모터 (promoter)나 인핸서 (enhancer) 부위에 결합한다. 활성화된 NF-κB는 새롭게 합성된 IκB-α와 결합함으로써 세포질로 나오게 된다. 대체 경로의 경우, 이차 면역기관 발달, B 셀 성숙, 그리고 적응성 체액성 면역에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 (Nature Reviews, 2004, 3, 17-26).
IKK-β는 756 아미노산으로 구성된 세린-쓰레오닌 키나제이고, IKK-α와는 55% 동일성을 보이고, 호모 다이머나 IKK-α와 헤테로 다이머를 형성하여 IκB-α나 IκB-β를 인산화시킨다 (J. Biol. Chem. 1998, 273, 30736-30741). IKK-β는 지속적인 키나제 활성을 보이고, 이 효소가 과발현이 되면 NF-κB 활성에 의해 전사되는 전염증성 사이토킨이 많이 발현되는 것을 발견하였다. 또한 류마토이드 관절염이나 퇴행성 관절염을 앓고 있는 환자들에게서 IKK-β이 활성화되어 있는 것을 관찰하였다 (Cell, 1997, 91, 243-252; J. Immunol. 1999, 162, 3176-3187).
최근에 보고된 자료에 의하면, 염증질환과 암은 관련성이 깊은 것으로 알려져 있다. 미국 텍사스대학 앤더슨 암센터에서는 IKK-β가 TSC1 (tuberous sclerosis 1)을 억제하고 mTOR (mammalian target of rapamycine) 경로를 활성화시켜 혈관신생을 증가시키고 암을 발생시키는 과정을 규명하였다 (Cell, Vol 130, 440-455, 10 August 2007). 즉, TNFα에 의해 활성화된 IKK-β가 TSC1의 Ser487 및 Ser511을 인산화하여 TSC1/TSC2 복합체의 작용을 차단함으로써 mTOR 경로를 활성화하고, 활성화된 mTOR는 VEGF를 생성하여 혈관을 새로 만들고 암세포에 영양을 공급하는 진행경로를 밝혔다. 또한, 마우스 실험결과 IKK-β가 활성화된 마우스는 IKK-β가 불활성화되거나 mTOR가 억제된 마우스에 비교하여 상대적으로 종양크기가 컸음을 확인하였다. 또한, 유방암 환자들을 대상으로 한 임상실험에서 인산화에 의하여 종양세포의 TSC1/TSC2 복합체가 차단된 환자들은 TSC1/TSC2 복합체가 활성화된 환자에 비교하여 수명이 짧은 것을 확인하였다.
이상에서 살펴본 바와 같이, IKK-β는 각종 염증질환 및 발암을 조절하는 인자로서 선택적인 IKK-β 저해제의 개발이 요구되나, 현재까지 개발된 IKK-β 저해제는 극히 드물다. IKK-β 저해 물질로서 대한민국특허등록 제822,681호 및 제796,965호 등에는 티에노피리다진을 기본 골격구조로 갖는 화합물이 개시되어 있고, 대한민국특허등록 제738,165호에는 헤테로방향족 카르복사미드를 기본 골격구조로 갖는 화합물이 개시되어 있다.
따라서 IKK-β 저해에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME(흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서도 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 등과 같은 염증질환과 암의 치료에 유효한 새로운 IKK-β 저해제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 하기와 같은 발명의 목적을 갖고 있다.
즉, 본 발명은 신규 구조의 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 2-아미노-4-페닐피리미딘 화합물과 아자사이클릭케톤 화합물간의 환원성 아민화 반응을 수행하거나, 3-디메틸아미노-1-아릴-프로페논과 구아니디늄과의 고리화반응을 수행하여, 상기한 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 IKK-β 저해작용을 갖는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 염증질환 또는 암의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 IKK-β 저해제로서 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자; 할로겐원자; 몰폴리노설포닐기; 또는 C1-C6 알킬, 벤질옥시카보닐 및 tert-부틸카보닐로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 피페라지노설포닐기를 나타내고, R2는 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 알킬아미노카보닐기; 아미노설포닐기; C1-C6 알킬설포닐기; 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐설포닐기; 또는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 벤조일기를 나타내고, ℓ은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m은 0 내지 6의 정수를 나타내고, n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물은 IKK-β 저해에 대한 선택성이 우수하고, 약물동력학 프로파일이 좋아서 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 등과 같은 염증질환과 암의 치료 및 예방에 유효한 효과를 가지고 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소를 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성체 또는 부분입체이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 각각의 분리된 이성체 화합물 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
"알킬기"는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다. "할로알킬기"는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-디클로로에틸기, 1,1-디클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다. "알콕시기"는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, 클로로원자, 몰폴리노설포닐기, 피페라지노설포닐기, 또는 메틸피페라지노설포닐기를 나타내고; 상기 R2는 수소원자, 메틸기, 메틸설포닐기, 트리플루오로메틸설포닐기, 아미노설포닐기, 페닐설포닐기, o-, m- 및 p-트리플루오로메틸페닐설포닐기, o-, m- 및 p-플루오로페닐설포닐기, 2,4-디플루오로페닐설포닐기, m- 및 p-메톡시페닐설포닐기, 2,5-디메톡시페닐설포닐기, n-부틸아미노카보닐기, m- 및 p-플루오로벤조일기, m- 및 p-메톡시벤조일기, p-트리플루오로메틸벤조일기를 나타내고; 상기 m은 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내고; 상기 n은 0 또는 1의 정수를 나타내고; 상기 ℓ은 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물을 예시하면 하기와 같다:
화합물 1 : N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민
화합물 2 : 4-페닐-N-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 3 : 4-페닐-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 4 : 4-페닐-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 5 : 4-페닐-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 6 : N-(1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민
화합물 7 : N-(1-(3-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민
화합물 8 : N-(1-(2-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민
화합물 9 : N-(1-(2,4-디플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민
화합물 10 : N-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민
화합물 11 : N-(1-(3-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민
화합물 12 : N-(1-(2,5-디메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민
화합물 13 : N-부틸-4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복사마이드
화합물 14 : (4-플루오로페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논
화합물 15 : (3-플루오로페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논
화합물 16 : (4-메톡시페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논
화합물 17 : (3-메톡시페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논
화합물 18 : (2,4-디메톡시페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논
화합물 19 : (4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메타논
화합물 20 : 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 21 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 22 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 23 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(트리플루오로메틸설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 24 : 4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드
화합물 25 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 26 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 27 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 28 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 29 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 30 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 31 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 32 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2,4-디플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 33 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 34 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 35 : 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2,5-디메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 36 : N-부틸-4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복사마이드
화합물 37 : (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논
화합물 38 : (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(3-플루오로페닐)메타논
화합물 39 : (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-메톡시페닐)메타논
화합물 40 : (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(3-메톡시페닐)메타논
화합물 41 : (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(2,4-디메톡시페닐)메타논
화합물 42 : (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메타논
화합물 43 : 4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 44 : N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-아민
화합물 45 : N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-아민
화합물 46 : 4-(4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드
화합물 47 : 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 48 : 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 49 : 4-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드
화합물 50 : 4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
화합물 51 : N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)피리미딘-2-아민
화합물 52 : 4-(4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드
화합물 53 : 4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민
화합물 54 : 4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민
화합물 55 : (S)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민
화합물 56 : (R)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민
화합물 57 : (R)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민
화합물 58 : (S)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1로 표시할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식 1에서, R1, R2, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R4는 아민 보호기로서 벤질옥시카보닐기, tert-부틸카보닐기를 나타낸다.
상기 반응식 1에서 나타낸 첫 번째 제조방법은 다음과 같다.
ⅰ)상기 화학식 2로 표시되는 아세토페논을 N,N-디메틸포름아마이드디메틸아세탈과 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 3-디메틸아미노-1-페닐프로프-2-엔-1-온 화합물을 얻는 과정; ⅱ)상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 염산염과 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 2-아미노-4-페닐피리미딘 화합물을 얻는 과정; ⅲ)상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 상기 화학식 6으로 표시되는 아민보호기가 치환된 아자사이클릭 케톤 화합물과 환원적 아민화 반응시켜, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 과정; 및 ⅳ)상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 아민 탈보호 반응 또는 R2 치환기 도입반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물을 얻는 과정을 포함한다.
또한, 상기 반응식 1에서 나타낸 두 번째 제조방법은 다음과 같다.
a)상기 화학식 2로 표시되는 아세토페논을 N,N-디메틸포름아마이드디메틸아세탈과 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 3-디메틸아미노-1-페닐프로프-2-엔-1-온 화합물을 얻는 과정; b)상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 상기 화학식 5로 표시되는 아민보호기가 치환된 아자사이클릭 구아니디늄 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 과정; 및 c)상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 아민 탈보호 반응 또는 R2 치환기 도입반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물을 얻는 과정을 포함한다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
ⅰ) 또는 a)에 나타낸 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조반응은 용매 존재 하에서 또는 별도의 용매 사용 없이 반응을 진행시킬 수도 있으며, 반응 온도는 100℃ 내지 200℃ 온도 범위를 유지하며, 바람직하기로는 150℃ 내외의 온도 범위를 유지한다. 반응이 완결되면 반응물을 실온으로 냉각한 후 헥산, 이서, 에틸아세테이트, 페트롤륨 이서 등을 이용하여 고체화하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는다.
ⅱ)에 나타낸 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 제조반응은 구아니딘 또는 구아니디늄 염산염을 사용하여 수행한다. 이때 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 사용된 용매의 환류온도를 유지하는 것이며, 구체적으로는 60℃ 내지 120℃ 온도로 가열한다. 반응이 완결되면 반응물을 실온으로 냉각하여, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 고체로 얻는다.
ⅲ) 또는 b)에 나타낸 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조반응은 환원적 아민화 반응에 의해 수행한다. 상기 환원적 아민화 반응은 TiCl4, TiCl(OiPr)3, Ti(OiPr)4와 같은 루이스산, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 등과 같은 환원제, 그리고 아세트산과 같은 산 존재하에서 수행한다. 반응용매로는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 사용된 용매의 환류온도를 유지하는 것이며, 구체적으로는 60℃ 내지 120℃ 온도로 가열한다. 반응이 완결되면 반응물을 실온으로 냉각하여, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는다.
ⅳ) 또는 c)에 나타낸 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조반응은 본 발명의 목적 화합물을 수득하는 과정이다. 따라서, 필요에 따라 아민 탈보호 반응, 설폰화 반응, 유레아화 반응, 아실화 반응 등의 통상의 유기합성법을 수행하여 다양한 R2 치환기를 도입할 수 있다.
상기에서 설명한 각 제조반응에서 합성된 화합물은 일반적인 분리 정제과정 예를 들면 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 권리범위로 포함하는 바, 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 염산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기한 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 염화수소의 에테르 용액을 약 1 내지 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 염산염이 고체 형태로 생성된다. 염화수소 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 내지 3회에 걸쳐 1 내지 2 mL의 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 염산염이 얻어지게 된다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 IKK-β 저해제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 IKK-β에 대한 활성을 가지므로, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환등과 같은 염증성 질환과 암의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
참고예 1. 3-(디메틸아미노)-1-페닐프로프-2-엔-1-온
반응용기에 아세토페논 (1 g, 8.3 mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드디메틸아세탈 (7 mL)를 넣고 150℃에서 15시간 동안 환류한 후, 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 헥산으로 재결정하여 생긴 화합물을 여과 세척하여 목적화합물 1.3 g (7.4 mmol, 90.6%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 5.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 60.6 Hz, 6H)
참고예 2. 4-페닐피리미딘-2-아민
반응용기에 3-(디메틸아미노)-1-페닐프로프-2-엔-1-온 (1.18 g, 6.7 mmol)과 탄산칼륨 (1.86 g, 13.5 mmol)를 넣고 에탄올 15 mL에 녹인 후, 구아니딘 (1.29 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 하루 동안 환류한 후, 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 헥산으로 재결정하여 생긴 화합물을 여과 세척하여 목적화합물 700.4 mg (4.09 mmol, 60.9%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H)
참고예 3. tert-부틸 4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
질소 하에 4-페닐피리미딘-2-아민 (200 mg, 1.17 mmol)와 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (233.12 mg, 1.17 mmol)를 디클로로메탄 15 mL에 녹인 후, 루이스 산인 TiCl(OiPr)3 (610 ㎕, 2.56 mmol)를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 3방울 넣고, NaBH(OAc)3 (1.2 g, 5.85 mmol)를 천천히 첨가하고 3시간 동안 교반 후, 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽힌 후, 포화 NaHCO3 용액을 넣고 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (CHCl:MeOH=50:1)로 분리 정제하여 목적화합물 228 mg (0.64 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21-4.02 (m, 4H), 3.04 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
참고예 4. 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
반응용기에 tert-부틸 4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (214 mg, 0.60 mmol)을 디클로로메탄 7.13 mL에 녹인 후, 트리플루오로아세트산 (TFA; 2.14 mL)을 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽힌 후, 포화 NaHCO3 용액을 넣고 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH:NH3:H2O=80:20:1:1)를 통하여 목적화합물 102.5 mg (0.40 mmol, 66.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.95 (td, J = 12.6 Hz, J = 2.7 Hz, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H)
참고예 5. 1-(4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
반응용기에 4-클로로아세토페논 (0.84 mL, 6.47 mmol)와 N,N-디메틸포름아마이드디메틸아세탈 (7 mL)를 넣고 150℃에서 15시간 동안 환류한 후, 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 헥산으로 재결정하여 생긴 화합물을 여과 세척하여 목적화합물 1.2 g (5.72 mmol, 90.6%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.81 (m, 3H), 7.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 55.2 Hz, 6H)
참고예 6. 4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-아민
반응용기에 1-(4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (1.2 g, 5.72 mmol)과 탄산칼륨 (869.3 mg, 6.29 mmol)를 넣고 에탄올 12 mL에 녹인 후, 구아니딘 (929 mg, 9.72 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 하루 동안 환류한 후, 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 헥산으로 재결정하여 생긴 화합물을 여과 세척하여 목적화합물 497 mg (2.42 mmol, 42.1%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H)
참고예 7. tert-부틸 4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
질소 하에 4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-아민 (200 mg, 1.17 mmol)와 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (193.78 mg, 1.17 mmol)를 디클로로메탄 15 mL에 녹인 후, 루이스 산인 TiCl(OiPr)3 (510 ㎕, 2.13 mmol)를 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 3방울 넣고, NaBH(OAc)3 (1.02 g, 4.85 mmol)를 천천히 첨가하고 3시간 동안 교반 후, 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽힌 후, 포화 NaHCO3 용액을 넣고 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=50:1)로 분리 정제하여 목적화합물 200 mg (0.51 mmol, 51%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 4H), 3.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)
참고예 8. 1-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)에타논
반응용기에 4-아세틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (1 g, 4.57 mmol)를 디클로로메탄 13 mL에 녹인 뒤, 0℃에서 TEA (1.24 mL, 9.14 mmol)와 몰폴린 (0.59 mL, 6.86 mmol)를 적가한 취 상온에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 묽힌 뒤 5% HCl 용액, 물, 브라인으로 유기용액을 씻어 준 뒤 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 목적화합물 873 mg (71%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.15 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 2H), 3.77 (t, J = 4.40 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H)
참고예 9. 3-(디메틸아미노)-1-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)프로프-2-엔-1-온
반응용기에 1-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)에타논 (873 mg, 3.24 mmol)와 N,N-디메틸포름아마이드디메틸아세탈 (9.2 mL, 26.2 mmol)를 넣고 150℃에서 15시간 동안 환류한 후, 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 헥산으로 재결정하여 생긴 화합물을 여과 세척하여 목적화합물 977 mg (93%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 12.24 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 12.26 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 4.50 Hz, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (t, J = 4.71 Hz, 4H), 2.98 (s, 3H)
참고예 10. 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)구아니디늄 클로라이드
반응용기에 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (500 mg, 2.5 mmol)와 1-아미노피라졸구아니딘 염산염 (366.5 mg, 2.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (DMF) 7.5 mL에 녹인 후 디이소프로필에틸아민 (DIPEA; 0.45 mL, 2.5 mmol)를 적가한 뒤 80℃로 온도를 높여 주고 다음날 반응용액을 감압하에서 농축하고 에테르를 사용하여 고체화하여 목적화합물 680 mg (98%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.15-7.39 (m, 3H), 3.82 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.19 Hz, 1H), 2.88-2.94 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.17-1.32 (m, 2H)
참고예 11. tert-부틸 4-(4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
반응용기에 3-(디메틸아미노)-1-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)프로프-2-엔-1-온 (330 mg, 1.02 mmol), 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)구아니디늄 클로라이드 (482.26 mg, 1.73 mmol) 그리고 탄산칼륨 (168.6 mg, 1.22 mmol)을 무수 n-프로판올 (12 mL)에 녹인 후 100℃에서 환류하고, 반응이 종결되면, 상온으로 식혀 농축시킨 후 디클로로메탄으로 추출하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:Hex=2:1)로 분리 정제하여 목적화합물 379 mg (74%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 4.09-4.11 (m, 3H), 3.77 (t, J = 4.31 Hz, 4H), 2.90-3.07 (m, 6H), 2.11 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 11H)
실시예 1. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민 (화합물 1)
반응용기에 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol)을 디클로로메탄 2 mL에 녹이고 메탄설포닐 클로라이드 (5.5 ㎕, 0.071 mmol)를 천천히 첨가한 후 디이소프로필에틸아민 (DIPEA; 24 ㎕, 0.142 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 수 반응 용액을 디클로로메탄으로 묽힌 후 포화 NaHCO3 용액을 넣고 추출하여 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고, 여과액을 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=30:1)로 분리 정제하여 목적화합물 25 mg (0.075 mmol, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.01-8.02 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 12.9 Hz, J = 3.6 Hz, 2H), 1.73 (qd, J = 10.5 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 2. 4-페닐-N-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 2)
상기 실시예 1의 합성 방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (9.06 ㎕, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 25 mg (0.063 mmol, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 3H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 13.2 Hz, J = 3.6 Hz, 2H), 1.69 (qd, J = 3.6 Hz, J = 10.8 Hz, 2H)
실시예 3. 4-페닐-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 3)
상기 실시예 1의 합성 방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (17.4 mg, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 27 mg (0.058 mmol, 74%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 4H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.07-3.9 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.8-1.67 (m, 2H)
실시예 4. 4-페닐-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 4)
상기 실시예 1의 합성 방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (11.3 ㎕, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 28.7 mg (0.062 mmol, 78%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.71 (td, J = 12 Hz, J = 2.7 Hz, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H)
실시예 5. 4-페닐-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 5)
상기 실시예 1의 합성 방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (11 ㎕, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 21 mg (0.045 mmol, 57.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H)
실시예 6. N-(1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민 (화합물 6)
상기 실시예 1의 합성 방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (11 ㎕, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 28 mg (0.068 mmol, 85.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.88-7.812 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.2 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 2.67 (td, J = 11.7 Hz, J = 2.7 Hz, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H)
실시예 7. N-(1-(3-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민 (화합물 7)
상기 실시예 1의 합성 방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (9.4 ㎕, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 20 mg (0.048 mmol, 61.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 2.72 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H)
실시예 8. N-(1-(2-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민 (화합물 8)
상기 실시예 1의 합성 방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (9.4 ㎕, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 18.6 mg (0.045 mmol, 57.6%)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.93 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 10.8 Hz, J = 3.9Hz, 2H)
실시예 9. N-(1-(2,4-디플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민 (화합물 9)
상기 실시예 1의 합성방법으로4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (9.5 ㎕, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 22.7 mg (0.053 mmol, 67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.0-7.90 (m, 1H), 7.53 (s, 3H), 7.14-7.0 (m, 3H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.85 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H)
실시예 10. N-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민 (화합물 10)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (14.67 mg, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 20.9 mg (0.049 mmol, 62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 3H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.65 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 10.5 Hz, J = 3.6 Hz, 2H)
실시예 11. N-(1-(3-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민 (화합물 11)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (10 ㎕, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 23 mg (0.054 mmol, 68.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04-7.88 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (d, 5.4 Hz, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.71 (qd, J = 10.5 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 12. N-(1-(2,5-디메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민 (화합물 12)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 2,5-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (16.8 mg, 0.071 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.142 mmol)를 사용하여 목적화합물 30.9 mg (0.068 mmol, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 5H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.65 (qd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 13. N-부틸-4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복사마이드 (화합물 13)
반응 용기에 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol)과 N-부틸 이소시아네이트 (7.92 ㎕, 0.071 mmol)를 넣고 정제된 피리딘 1 mL에 녹여 120℃에서 6시간 동안 환류하였다. 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽힌 후 H2O를 넣고 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=40:1)로 분리 정제하여 목적화합물 21 mg (0.059 mmol, 75%)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.27 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.62-1.47 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 14. (4-플루오로페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 14)
반응용기에 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.12 mmol)와 디메틸아미노피리딘 (DMAP; 1.47 mg, 0.012 mmol)을 디클로로메탄 2 mL에 녹인 후, 피리딘 (17.5 ㎕, 0.22 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 4-플루오로벤조일 클로라이드 (12.8 ㎕, 1.07 mmol)를 천천히 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응용액을 디클로로메탄으로 묽히고 물을 넣고 추출한 뒤 유기층은 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축하여 농축액을 관 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=40:1)로 분리 정제하여 목적화합물 28.5 mg (0.076 mmol, 70%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.19 (br s, 2H), 2.18 (br s, 2H), 1.53 (br s, 2H)
실시예 15. (3-플루오로페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 15)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.12 mmol), 3-플루오로벤조일 클로라이드 (12.8 ㎕, 1.07 mmol), DMAP (1.47 mg, 0.012 mmol), 피리딘 (17.5 ㎕, 0.22 mmol)를 사용하여 목적화합물 21.9 mg (0.058 mmol, 54.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.23-7.08 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.19 (br s, 2H), 2.181 (br s, 2H), 1.69-1.38 (m, 2H)
실시예 16. (4-메톡시페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 16)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (26 mg, 0.103 mmol), 4-메톡시벤조일 클로라이드 (12.7 ㎕, 0.092 mmol), DMAP (1.3 mg, 0.013 mmol), 피리딘 (15 ㎕, 0.19 mmol)를 사용하여 목적화합물 16 mg (0.041 mmol, 46%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H)
실시예 17. (3-메톡시페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 17)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.12 mmol), 3-메톡시벤조일 클로라이드 (14.6 ㎕, 1.07 mmol), DMAP (1.47 mg, 0.012 mmol), 피리딘 (17.5 ㎕, 0.22 mmol)를 사용하여 목적화합물 21.9 mg (0.056 mmol, 53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 4H), 5.59 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90-3.76 (br s, 1H), 3.20 (br s, 2H), 2.31-2.03 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 2H)
실시예 18. (2,4-디메톡시페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논 (화합물 18)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.12 mmol), 2,4-디메톡시벤조일클로라이드 (21.5 mg, 1.07 mmol), DMAP (1 mg, 0.008 mmol), 피리딘 (17.5 ㎕, 0.22 mmol)를 사용하여 목적화합물 33.5 mg (0.080 mmol, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.62-1.46 (m, 2H)
실시예 19. (4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메타논 (화합물 19)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.079 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 (10.5 ㎕, 0.071 mmol), DMAP (1.47 mg, 0.012 mmol), 피리딘(20.6 ㎕, 0.12 mmol)를 사용하여 목적화합물 8.6 mg (0.020 mmol, 25%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.7 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 5.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.630-4.18 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.32-3.10 (m, 2H), 2.32-2.09 (m, H), 1.57-1.40 (m, 2H)
실시예 20. 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 20)
반응용기에 tert-부틸 4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (238 mg, 0.61 mmol)을 디클로로메탄 11.9 mL에 녹인 후, 트리플루오로아세트산 (TFA; 2.38 mL)를 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽힌 후, 포화 NaHCO3 용액을 넣고 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH:NH3:H2O=80:20:1:1)로 분리 정제하여 목적화합물 117 mg (0.41 mmol, 66%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.81 (td, J = 12.3 Hz, J = 2.4 Hz, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.45 (qd, J = 11.1 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 21. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 21)
반응용기에 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.17 mmol)를 메탄올 3 mL에 녹인 후, 37% HCHO 용액(0.23 mL, 2.84 mmol)을 가하였다. 반응용액을 2시간동안 교반 후 NaBH(OAc)3 (178.5 mg, 0.85 mmol)를 가하고 상온에서 교반하였다. 다음날 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3:MeOH:H2O:NH4OH=80:20:1:1)로 분리 정제하여 목적화합물 24.6 mg (47%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.06 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 1H), 5.11 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 2.84 (d, J= 11.55 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11-2.25 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 2H)
실시예 22. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 22)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(4.8 ㎕, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 21.5 mg (0.059 mmol, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.73 (qd, J = 10.5 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 23. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(트리플루오로메틸설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 23)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (27 mg, 0.093 mmol), 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (36 ㎕, 0.34 mmol), DIPEA (29.6 ㎕, 0.17 mmol)를 사용하여 목적화합물 11.1 mg (28%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 4.97 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 5.15 (d, J= 7.29 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 3.98 (d, J = 13.32 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 12.21 Hz, 2H), 2.25 (dd, J = 13.43 Hz, 2H), 1.67 (dq, J = 11.02 Hz, 2H)
실시예 24. 4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드 (화합물 24)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.1 mmol), 설파모일 클로라이드 (0.39 mL, 0.2 mmol), TEA (0.04 mL, 0.3 mmol)를 사용하여 목적화합물 17.4 mg (47%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.39-3.46 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12.20 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 11.50 Hz, 2H), 1.45-1.57 (m, 2H)
실시예 25. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 25)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (17 mg, 0.059 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (6.7 ㎕, 0.053 mmol), DIPEA (18.5 ㎕, 0.106 mmol)를 사용하여 목적화합물 16.5 mg (0.038 mmol, 65%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.0-3.88 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.66 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 26. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 26)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (15.2 mg, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 16.5 mg (0.033 mmol, 48%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 2.67 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.71 (qd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 27. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 27)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (10 mg, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 23.7 mg (0.048 mmol, 69%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 3H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 2H), 2.70 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H)
실시예 28. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 28)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (9.6 ㎕, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 21 mg (0.042 mmol, 57.5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 3H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.48-4.02 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H)
실시예 29. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 29)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (9.6 ㎕, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 26 mg (0.056 mmol, 84.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.0-3.87 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 2.65 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 12.9 Hz, J = 3.6 Hz, 2H)
실시예 30. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 30)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (22 mg, 0.076 mmol), 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (8.3 ㎕, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 31 mg (0.066 mmol, 91%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.70 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 13.2 Hz, J = 3.6 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H)
실시예 31. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 31)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (8.2 ㎕, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 29 mg (0.065 mmol, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.47-7.25 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.90-3.91 (m, 2H), 2.92 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.68 (qd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 32. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2,4-디플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 32)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (8.3 ㎕, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 27.9 mg (0.060 mmol, 87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.31 (m, 1H), 7.96-7.86 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 5.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H)
실시예 33. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 33)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (12.8 mg, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 30 mg (0.065 mmol, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.77-3.67 (m, 2H), 2.65 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 2H)
실시예 34. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 34)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (8.8 ㎕, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 23 mg (0.050 mmol, 73%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.79-3.69 (m, 2H), 2.68 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 35. 4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2,5-디메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 35)
상기 실시예 1의 합성방법으로4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.069 mmol), 2,5-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (8.8 ㎕, 0.062 mmol), DIPEA (21.6 ㎕, 0.124 mmol)를 사용하여 목적화합물 30.9 mg (0.063 mmol, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.12-2.91 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.64 (qd, J = 10.8 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 36. N-부틸-4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복사마이드 (화합물 36)
반응 용기에 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민(20 mg, 0.079 mmol)과 N-부틸 이소시아네이트 (7 ㎕, 0.071 mmol)를 넣고 정제된 피리딘 1 mL에 녹여 120℃에서 6시간 동안 환류하였다. 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 반응 완결 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽힌 후 H2O를 넣고 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=40:1)로 분리 정제하여 목적화합물 11 mg (0.028 mmol, 35%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.47-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 37. (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논 (화합물 37)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.104 mmol), 4-플루오로벤조일 클로라이드 (11.2 ㎕, 0.094 mmol), DMAP (1.2 mg, 0.010 mmol), 피리딘 (10 ㎕, 0.125 mmol)를 사용하여 목적화합물 27 mg (0.066 mmol, 63%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.28-4.14 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.20 (br s, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.53 (br s, 2H)
실시예 38. (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(3-플루오로페닐)메타논 (화합물 38)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.104 mmol), 3-플루오로벤조일 클로라이드 (11.2 ㎕, 0.094 mmol), DMAP (1.2 mg, 0.010 mmol), 피리딘 (10 ㎕, 0.125 mmol)를 사용하여 목적화합물 18.7 mg (0.046 mmol, 44%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.20 (br s, 2H), 2.19 (br s, 2H), 1.70-1.37 (m, 2H)
실시예 39. (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-메톡시페닐)메타논 (화합물 39)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.104 mmol), 4-메톡시벤조일 클로라이드 (15.9 mg, 0.094 mmol), DMAP (1.2 mg, 0.010 mmol), 피리딘 (10 ㎕, 0.125 mmol)를 사용하여 목적화합물 25 mg (0.059 mmol, 56.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.36 (br s, 1H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 2H)
실시예 40. (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(3-메톡시페닐)메타논 (화합물 40)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.104 mmol), 3-메톡시벤조일 클로라이드 (12.8 ㎕, 0.094 mmol), DMAP (1.2 mg, 0.010 mmol), 피리딘 (10 ㎕, 0.125 mmol)를 사용하여 목적화합물 26 mg (0.061 mmol, 59%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 4H), 5.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 8.36 (s, 4H), 3.2 1 (br s, 2H), 2.21 (br s, 2H), 1.51 (br s, 2H)
실시예 41. (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(2,4-디메톡시페닐)메타논 (화합물 41)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.104 mmol), 2,4-디메톡시벤조일 클로라이드 (18.8 mg, 0.094 mmol), DMAP (1.2 mg, 0.010 mmol), 피리딘 (10 ㎕, 0.125 mmol)를 사용하여 목적화합물 24.3 mg (0.054 mmol, 52%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 7H), 3.27-3.48 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 2H)
실시예 42. (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메타논 (화합물 42)
상기 실시예 14의 합성방법으로 4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (26 mg, 0.09 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (12 ㎕, 0.081 mmol), DMAP (1.0 mg, 0.009 mmol), 피리딘 (10.9 ㎕, 0.135 mmol)를 사용하여 목적화합물 21.3 mg (0.046 mmol, 51%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.1 HZ, 1H), 5.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.31-3.10 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 2H), 1.72-1.39 (m, H)
실시예 43. 4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 43)
반응용기에 tert-부틸 4-(4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (123 mg, 0.32 mmol)을 디클로로메탄 5.12 mL에 녹인 후, TFA (1.6 mL)를 천천히 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응용액을 농축시킨 뒤 디클로로메탄으로 묽힌 후, 포화 NaHCO3 용액을 넣고 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH:NH3:H2O=80:20:1:1)를 통하여 목적화합물 151 mg (93%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.31 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 12.89 Hz, 2H), 2.89-3.07 (m, 6H), 2.23 (d, J = 10.22 Hz, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H)
실시예 44. N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-아민 (화합물 44)
상기 실시예 21의 합성과 같은 방법으로 4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (50 mg, 0.12 mmol), 37% HCHO 용액 (0.17 mL, 16.7 mmol), NaBH(OAc)3 (127 mg, 0.6 mmol)를 사용하여 목적화합물 30.3 mg (60%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.03 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.23 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.41 Hz, 1H), 3.95-3.96 (m, 1H), 3.76 (t, J = 4.30 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 2.84 (d, J = 10.88 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (d, J = 10.66 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.03 Hz, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H)
실시예 45. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-아민 (화합물 45)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (89.9 mg, 0.22 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (15.2 ㎕, 0.2 mmol) 그리고 DIPEA (69.6 ㎕, 0.4 mmol)를 사용하여 목적화합물 34.3 mg (32%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.18 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 6H), 3.05 (t, J = 4.81 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 13.49 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.25 (d, J = 10.46 Hz, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H)
실시예 46. 4-(4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드 (화합물 46)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.25 mmol), tert-부틸 클로로설포닐카바메이트 (0.25 mmol) 그리고 TEA (37 ㎕, 0.25 mmol)를 사용하여 tert-부틸 4-(4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일설포닐카바메이트 90 mg (60%)을 얻었다. 그런 다음, 상기 실시예 20과 같은 방법으로 Boc 그룹을 탈보호하여 목적화합물 40 mg (53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 3.65 (t, J = 4.26 Hz, 4H), 3.47 (d, J = 11.02 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 4.51 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 10.52 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 11.24 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 9.14 Hz, 2H)
실시예 47. 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 47)
상기 실시예 43의 탈보호 방법으로 tert-부틸 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민을 사용하여, 목적화합물 402 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 3H), 3.09-3.19 (m, 6H), 2.81 (t, J = 13.64 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 4.91 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (d, J = 10.08 Hz, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H)
실시예 48. 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 48)
상기 실시예 1의 합성방법으로 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (115.3 mg, 0.28 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (19 ㎕, 0.25 mmol) 그리고 DIPEA (87 ㎕, 0.5mmol)를 사용하여 목적화합물 104 mg (75%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.98 (t, J = 13.52 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.50 (t, J = 4.91 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (d, J = 3.17 Hz, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H)
실시예 49. 4-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드 (화합물 49)
상기 실시예 46의 합성방법으로 목적화합물 51 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 5.11 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.24Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.47 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.68 (t, J = 10.88 Hz, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (d, J = 10.77 Hz, 2H), 1.60-1.62 (m, 2H)
실시예 50. 4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (화합물 50)
벤질 4-(4-(2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)페닐설포닐)피페라진-1-카복실레이트 (95 mg, 0.17 mmol)를 메탄올 25 mL에 녹이고, Pd(OH)2/C (36mg), 수소 가스로 충진된 고무풍선을 이용하여 반응을 종결시킨 후, 셀라이트 필터 후 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:MeOH:H2O:NH4OH=70:30:3:3)를 이용하여 목적화합물 36 mg (52%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 5.18 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.89 (d, J = 4.76 Hz, 4H), 2.22 (d, J = 13.97 Hz, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H)
실시예 51. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)피리미딘-2-아민 (화합물 51)
상기 실시예 1의 합성방법으로 벤질 4-(4-(2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)페닐설포닐)피페라진-1-카복실레이트 (30 mg, 0.056 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (3.8 ㎕, 0.05 mmol) 그리고 DIPEA (17.4 ㎕, 0.1mmol)을 사용하여 벤질 4-(4-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)페닐설포닐)피페라진-1-카복실레이트 25 mg (73%)을 얻었다.
벤질 4-(4-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)페닐설포닐)피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 0.033 mmol)을 EA (20 mL), MeOH (4 mL), H2O (0.4 mL), 아세트산(1 drop)의 혼합용액에 녹인 뒤 Pd(OH)2/C (36 mg), 수소 가스로 충진된 고무풍선을 이용하여 반응을 종결시킨 후, 셀라이트 필터 후 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:H2O:NH4OH=70:30:3:3)를 이용하여 목적화합물 6.6 mg (42%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.45 Hz, 2H),7.86 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 2H), 2.94-3.08 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.50 (t, J = 4.85 Hz, 4H), 2.23 (d, J = 2.63 Hz, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H)
실시예 52. 4-(4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드 (화합물 52)
상기 실시예 46의 합성 방법으로 목적화합물 43 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.79 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.87-3.88 (m, 1H), 3.45-3.57 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.71 (m, 6H), 2.00 (d, J = 12.17 Hz, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H)
실시예 53. 4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 53)
상기 실시예 50의 합성 방법으로 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 이용하여 목적화합물 9 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 3.59 (t, J = 4.79 Hz, 4H), 3.45 (t, J= 6.04 Hz, 2H), 3.03-3.23 (m, 8H), 2.68 (t, 3H), 1.84-1.88 (m, 3H), 1.38 (q, 2H)
실시예 54. 4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 54)
상기 실시예 50의 합성 방법으로 tert-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 이용하여 목적화합물 50 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 8.31-8.37 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 3.32-3.38 (m, 3H), 3.18 (d, J = 11.76 Hz, 1H), 2.99-3.04 (m, 6H), 2.85-2.88 (m, 4H), 2.60-2.61 (m, 1H), 2.43 (t, J = 10.98 Hz, 1H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.24-1.28 (m, 1H)
실시예 55. (S)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 55)
상기 실시예 50의 합성 방법으로 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 이용하여 목적화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 8.40 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 5.24 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 2H), 2.98 (d, J = 4.81 Hz, 4H), 2.86 (t, J = 4.87 Hz, 4H), 2.28-2.30 (m, 1H), 1.97-1.99 (m, 1H)
실시예 56. (R)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 56)
상기 실시예 50의 합성 방법으로 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물 116 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 8.37 (d, J = 5.18 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 5.21 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.09-3.11 (m, 1H), 2.97-3.00 (m, 5H), 2.85-2.94 (m, 5H), 2.21-2.23 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H)
실시예 57. (R)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 57)
상기 실시예 50의 합성 방법으로 (R)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물 54 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.22Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.19 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.03 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.57-3.62 (m, 7H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 5H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.68-1.83 (m, 1H)
실시예 58. (S)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 58)
상기 실시예 50의 합성 방법으로 (S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 목적실시예 9.7 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 8.41 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 3.42-3.69 (m, 7H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 5H), 3.01-3.08 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 4H)
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1. 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2. 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4. 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4?12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 IKK-β에 대한 저해작용에 대해 테스트를 하였다. 실험결과로서 TR-FRET를 이용하여 IKK-β에 대한 %억제율을 구하였고, 우수한 활성을 보이는 몇몇 화합물을 중심으로 IC50를 구하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 IKK-β에 대한 %억제율 및 IC50를 일반적으로 알려진 TR-FRET 방법을 사용해서 구하였고, %억제율 및 IC50는 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 %억제율, (10 μM) IC50 in μM)
화합물 20 75.03 3.20
화합물 21 38.68 19.70
화합물 22 73.58 3.67
화합물 24 70.86 3.80
화합물 43 82.51 2.09
화합물 44 67.06 5.60
화합물 45 61.51 2.20
화합물 46 89.55 0.92
화합물 47 59.35 7.02
화합물 49 67.11 4.25
화합물 50 84.08 1.30
화합물 56 86.38 2.10
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 IKK-β 저해제로서 우수한 활성을 나타내므로, IKK-β 저해제로서 각종 염증질환 예를 들면 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환은 물론이고, 암의 치료 및 예방제로 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물, 이의 이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure pat00003

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소원자; 할로겐원자; 몰폴리노설포닐기; 또는 C1-C6 알킬, 벤질옥시카보닐 및 tert-부틸카보닐로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 피페라지노설포닐기를 나타내고,
    R2는 수소원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 알킬아미노카보닐기; 아미노설포닐기; C1-C6 알킬설포닐기; 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐설포닐기; 또는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 벤조일기를 나타내고,
    ℓ은 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    m은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
    n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 R1은 수소원자, 클로로원자, 몰폴리노설포닐기, 피페라지노설포닐기, 또는 메틸피페라지노설포닐기를 나타내고;
    상기 R2는 수소원자, 메틸기, 메틸설포닐기, 트리플루오로메틸설포닐기, 아미노설포닐기, 페닐설포닐기, o-, m- 및 p-트리플루오로메틸페닐설포닐기, o-, m- 및 p-플루오로페닐설포닐기, 2,4-디플루오로페닐설포닐기, m- 및 p-메톡시페닐설포닐기, 2,5-디메톡시페닐설포닐기, n-부틸아미노카보닐기, m- 및 p-플루오로벤조일기, m- 및 p-메톡시벤조일기, p-트리플루오로메틸벤조일기를 나타내고;
    상기 m은 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내고;
    상기 n은 0 또는 1의 정수를 나타내고;
    상기 ℓ은 1 또는 2의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민;
    4-페닐-N-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-페닐-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-페닐-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-페닐-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2,4-디플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2,5-디메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)-4-페닐피리미딘-2-아민;
    N-부틸-4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복사마이드;
    (4-플루오로페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (3-플루오로페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (4-메톡시페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (3-메톡시페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (2,4-디메톡시페닐)(4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (4-(4-페닐피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메타논;
    4-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(트리플루오로메틸설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2,4-디플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-클로로페닐)-N-(1-(2,5-디메톡시페닐설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    N-부틸-4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복사마이드;
    (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논;
    (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(3-플루오로페닐)메타논;
    (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-메톡시페닐)메타논;
    (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(3-메톡시페닐)메타논;
    (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(2,4-디메톡시페닐)메타논;
    (4-(4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메타논;
    4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(4-(몰폴리노설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드;
    4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드;
    4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-설폰아마이드;
    4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피페리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    (R)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민;
    (S)-4-(4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)피리미딘-2-아민; 및
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 상기 청구항 1 내지 3항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 염증질환 또는 암질환의 치료용 약학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 염증질환은 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. ⅰ)하기 화학식 2로 표시되는 아세토페논을 N,N-디메틸포름아마이드디메틸아세탈과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 3-디메틸아미노-1-페닐프로프-2-엔-1-온 화합물을 얻는 과정;
    Figure pat00004

    (상기 반응식에서, R1은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
    ⅱ)하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 염산염과 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 2-아미노-4-페닐피리미딘 화합물을 얻는 과정;
    Figure pat00005

    (상기 반응식에서, R1은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
    ⅲ)하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 하기 화학식 6으로 표시되는 아민보호기가 치환된 아자사이클릭 케톤 화합물과 환원적 아민화 반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 과정; 및
    Figure pat00006

    (상기 반응식에서, R1, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, R4는 아민 보호기로서 벤질옥시카보닐기, tert-부틸카보닐기를 나타낸다)
    ⅳ)하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 아민 탈보호 반응시키거나, 또는 R2 치환기를 도입시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물을 얻는 과정;
    Figure pat00007

    (상기 반응식에서, R1, R2, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
  7. a)하기 화학식 2로 표시되는 아세토페논을 N,N-디메틸포름아마이드디메틸아세탈과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 3-디메틸아미노-1-페닐프로프-2-엔-1-온 화합물을 얻는 과정;
    Figure pat00008

    (상기 반응식에서, R1은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
    b)하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 5로 표시되는 아민보호기가 치환된 아자사이클릭 구아니디늄 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 과정; 및
    Figure pat00009

    (상기 반응식에서, R1, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, R4는 아민 보호기로서 벤질옥시카보닐기, tert-부틸카보닐기를 나타낸다)
    c)하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 아민 탈보호 반응시키거나, 또는 R2 치환기 도입시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 화합물을 얻는 과정;
    Figure pat00010

    (상기 반응식에서, R1, R2, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
KR20100073077A 2010-07-28 2010-07-28 ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체 KR101191277B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20100073077A KR101191277B1 (ko) 2010-07-28 2010-07-28 ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20100073077A KR101191277B1 (ko) 2010-07-28 2010-07-28 ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120021370A true KR20120021370A (ko) 2012-03-09
KR101191277B1 KR101191277B1 (ko) 2012-10-16

Family

ID=46129672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20100073077A KR101191277B1 (ko) 2010-07-28 2010-07-28 ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101191277B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR101191277B1 (ko) 2012-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3466955B1 (en) Method of preparing oxazolo[4,5-b]pyridine and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives as irak4 inhibitors for treating cancer
JP6779214B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての環状ウレア
BRPI0713578A2 (pt) composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, métodos de prevenção e/ou tratamento de condições, de distúrbios, e de doenças, para aumentar a formação óssea, a densidade mineral óssea, e a incidência de fratura, e para melhorar a cicatrização de fratura, e, processo para preparar um composto
EP2380881A1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
AU2006287976A1 (en) Novel diazaspiroalkanes and their use for treatment of CCR8 mediated diseases
MX2008000574A (es) Nuevos derivados de 2,4-dianilinopirimidinas, la preparacion de los mismos, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y, en particular, como inhibidores ikk.
JPWO2006008874A1 (ja) アミノチアゾ−ル骨格を有するＣｄｋ４、６選択的阻害剤
EP2305651A1 (en) 2,3,6-trisubstituted-4-pyrimidone derivatives
WO2008002244A2 (en) Imidazol-pyrimidine derivatives for treatment of diseases related to glycogen synthase kinase (gsk3)
KR102504830B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP3344613B1 (en) Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs
WO2013109882A1 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
AU2006309174A1 (en) Pyrazole-isoquinoline urea derivatives as p38 kinase inhibitors
US20160297815A1 (en) 7-azaindole or 4,7-diazaindole derivatives as ikk epsilon and tbk1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
CA3179059A1 (en) Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof
JP2023540548A (ja) 抗腫瘍活性を有する化合物及びその使用
JP2019001715A (ja) 三環性化合物
CN111484479B (zh) 氮杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
KR101191277B1 (ko) ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체
EP2431365A1 (en) Azetidine compound and medicinal use thereof
US9938272B2 (en) Hydrazine compound as blood coagulation factor Xa inhibitor
TWI475021B (zh) 新穎（雜環－四氫吡啶）（哌基）－１－烷酮及（雜環－二氫吡咯啶）（哌基）－１－烷酮衍生物及其作為ｐ７５抑制劑之用途
JP2022547729A (ja) 自己免疫疾患を治療するためのピペリジニルアミン化合物
JP2009073743A (ja) 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151002

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161004

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee