KR20120019200A - 올란자핀을 포함하는 경구용 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 올란자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 염기성 항산화제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물, 이로부터 제조된 약제학적 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 염기성 항산화제를 포함함으로써 올란자핀의 함량을 장시간 유지시켜 약효를 보존할 수 있으며, 유연물질의 생성을 억제시켜 예기치 못한 부작용을 줄일 수 있는 바, 정신분열증 등의 정신과 질환치료에 안정적인 사용이 가능하다.

Description

올란자핀을 포함하는 경구용 약제학적 조성물 {Oral pharmaceutical composition comprising olanzapine}

본 발명은 올란자핀을 포함하는 경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 올란자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 염기성 항산화제를 포함하는, 안정성이 향상된 경구용 약제학적 조성물, 이로부터 제조된 약제학적 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

올란자핀(olanzapine)은 미국의 일라이 릴리 제약회사가 개발한 후 미국 FDA의 사용 승인을 얻어 전 세계적으로 가장 널리 사용되고 있는 항정신병 약물 중 하나로서, 양극성 장애(bipolar disorder), 정신분열증(schizophrenia) 및 기타 정신질환의 급성치료, 유지치료 및 이차적 증상의 경감에 사용되고 있는 벤조디아제핀 계열 약물이다. 올란자핀은 일반적으로 사용되는 항정신병계열 약물과 유사한 도파민 수용체에 친화성을 나타내는 도파민 길항제로서, 항콜린 작용과 세로토닌 차단 효과에 의해 뇌에서 신경전달물질인 도파민의 과활성화를 억제함으로서 급성 및 만성 정신분열증, 정신분열형 장애 및 정신분열 등과 관련된 기타 정신병적 증상을 억제하는 역할을 한다. 현재, 국내에서는 자이프렉사(Zyprexa, Lilly)라는 이름으로 경구용 속방정, 구강붕해정 및 주사제 제형이 판매되고 있다.

하지만, 상기와 같은 약물이 포함된 제품은 장기간 보관하게 되면 온도, 빛, 습도 또는 산소 등에 의해 안정성이 감소하게 되며, 활성성분이 분해되어 유연물질(불순물로서 존재하는 출발물질, 중간물질, 부생성물 및 분해생성물)이 증가하게 됨에 따라 제품 초기의 약효와 보관 중의 약효가 상이하게 되어, 동일한 치료 효과를 기대할 수 없는 품질상의 문제가 발생할 수도 있다.

예를 들어, 올란자핀을 포함하는 고형 제제의 경우 보관 중에 활성성분인 올란자핀의 산화 분해물질들이 생성 및 증가되며, 특히, 가혹 온도 조건(40℃ 및 60℃)에서 올란자핀의 산화 분해물질들의 생성이 크게 증가하는 것으로 보고된 바 있다(Baertschi SW et al., J. Pharm . Sci ., 2008, Feb;97(2):883-92). 또한, 국제공개특허 WO 2005/009407, 대한민국 특허공개 제2000-0048540호 등에서는 올란자핀이 빛에 노출되거나 또는 특정 부형제에 접촉될 때 바람직하지 않게 변색되는 경향을 확인하고, 이를 방지하기 위한 경구용 제형을 개시하고 있다. 다만, 상기 문헌들에서는 변색 외에 장기간 보관했을 시 발생되는 유연물질의 생성을 억제하는 제형 등에 대해서는 언급하고 있지 않다.

올란자핀은 정신병 환자의 치료에 사용되는 약물로서, 장기간의 복용이 요구되기 때문에, 유연물질의 발생을 최소화할 수 있는 안정화된 약제학적 제제가 특히 요구되는 약물이다.

이와 관련해서, ICH 가이드라인에서는 유연물질, 특히 화학 구조를 알지 못하며, 안전성이 확인되지 않은 유연물질에 대하여 주성분 대비 0.2%이상을 초과하는 시점 전까지 제품의 유효기한을 인정하고 있다. 즉, 제품의 유효기한을 유지하기 위해서는 유연물질의 증가가 적은 제품을 개발하여야 한다.

일반적인 고형제제는 가속 6개월간 안정하고, 장기보존 조건에서 1년간 안정할 경우, 또는 장기보존 조건에서 2년간 안정할 경우 2년간의 유효기한을 인정받을 수 있다. 그러나 2년 이상의 유효기한을 인정받기 위해서는 가속 6개월 이상에서 안정한 제품을 개발하여야 한다. 본 발명에서는 제품의 유효기한을 2년 이상 확보할 수 있는 제품을 생산하는 것을 목표로 하여 가속조건에서 9개월간 안정한 제품을 만드는 것에 주력하였다.

이에 본 발명자들은 올란자핀의 경구용 약학제제의 안정성을 향상시키기 위하여 부단한 노력을 한 결과, 올란자핀의 유연물질이 산화 조건 및 산성 조건에서 생성이 촉진되는 것을 확인하였으며 염기성화제 및 항산화제 단독으로는 안정성 개선 효과가 없으며 염기성 항산화제 또는 항산화 효과 증진제(항산화제류)를 사용할 시에 올란자핀 제품의 안정성을 효과적으로 개선시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 안정성이 향상된, 올란자핀을 유효성분으로 함유하는 경구용 약제학적 조성물 및 이로부터 제조된 약제학적 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 안정성이 향상된, 올란자핀을 유효성분으로 함유하는 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라 본 발명은 올란자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 염기성 항산화제를 포함하는, 안정성이 향상된 경구용 약제학적 조성물 및 이로부터 제조된 약제학적 제제를 제공한다.

또한, 상기 다른 목적에 따라 본 발명은 염기성 항산화제 및 올란자핀을 포함하는 과립을 제조하는 단계를 포함하는 올란자핀을 함유하는 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 올란자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 염기성 항산화제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물, 이로부터 제조된 약제학적 제제는 올란자핀의 함량이 장시간 유지되어 약효가 보존되며, 유연물질의 생성이 억제되어 예기치 못한 부작용을 줄일 수 있는 바, 정신분열증 등의 정신과 질환치료에 안정적인 사용이 가능하다.

도 1은 활성성분 올란자핀의 강제분해 시험 결과, 시험조건에 따른 유연물질 1 및 유연물질 2의 증감 여부를 나타낸 표이다.
도 2a는 본 발명에 따른 실시예 1 및 비교예 1의 가속안정성 시험 중 유연물질 1 및 유연물질 2의 증감을 나타낸 그래프이다.
도 2b는 본 발명에 따른 실시예 1 및 비교예 2 내지 5의 가속안정성 시험 중 유연물질 1 및 유연물질 2의 증감을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 가속안정성 시험 중 유연물질 1 및 유연물질 2의 증감을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 4 내지 8의 가속안정성 시험 중 유연물질 1 및 유연물질 2의 증감을 나타낸 그래프이다.

본 발명은 올란자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 염기성 항산화제를 포함하는, 안정성이 향상된 경구용 약제학적 조성물을 제공한다. 이하, 상기 조성물에 사용될 수 있는 각 성분을 구체적으로 설명한다.

(1) 약리활성 물질

본 발명에 따른 경구용 약제학적 조성물은 약리활성 물질로서 올란자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 올란자핀은 정신병적 증상을 효과적으로 억제하기 위한 치료제로서 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 올란자핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 염을 포함한다. 일 실시예로서 상기 염은 파모에이트(pamoate)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물에 사용되는 올란자핀은 약리활성을 보이는데 요구되는 통상적인 양, 바람직하게는 1 mg 내지 10 mg의 범위의 단위 투여량으로 포함될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 바람직한 일 실시예로서 상기 올란자핀은 본 발명에 따른 약제학적 조성물 전체에 대하여 1 내지 10 중량%의 범위의 양으로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

(2) 염기성 항산화제

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성성분인 올란자핀 외에 염기성 항산화제를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 “염기성 항산화제”는 항산화 효과를 가지거나 항산화 효과를 증진시키는 부형제로서, 수용액 또는 분산액에 7을 초과하는 pH를 부여할 수 있는 부형제를 의미한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 “염기성 항산화제”는 물에 5%(w/v)로 녹이거나 또는 분산시에 pH가 7을 초과하게 할 수 있는 부형제를 의미한다.

바람직한 일 실시예로서 본 발명에 따른 염기성 항산화제는 구연산나트륨(sodium citrate) 및 이의 수화물, 아스코르빈산 나트륨(sodium ascorbate), 에리소르빈산 나트륨(sodium erythorbate), 푸마르산 나트륨(sodium fumarate), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 포름알데하이드 나트륨(sodium formaldehyde), 설폭실산 나트륨(sodium sulfoxylate) 및 아황산 나트륨(sodium sulfite)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 바람직하게는 본 발명에 따른 염기성 항산화제는 구연산 나트륨 및 이의 수화물, 아스코르빈산 나트륨, 에리소르빈산 나트륨 및 아스코르빌 팔미테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 가장 바람직하게는 구연산 나트륨 또는 이의 수화물일 수 있다.

본 발명에 따른 염기성 항산화제는 온도, 빛, 습도, 산소 등과 같은 외부 환경에 의한 올란자핀의 분해를 효과적으로 억제할 수 있고, 약효감소나 유연물질로 인한 부작용을 방지할 수 있는 효과를 가진다. 특히, 본 발명에 따른 염기성 항산화제는 올란자핀의 보관시에 통상적으로 발생이 예상되는 올란자핀의 특정 유연물질을 다른 부형제들보다도 훨씬 효과적으로 억제할 수 있다. 예를 들어, 구연산 나트륨과 같은 본 발명에 따른 염기성 항산화제는, 유연물질의 발생 억제 효과 면에서 제품의 산화를 방지하여 안정성을 향상시킬 수 있다고 알려진 종래의 항산화제류, 예를 들어 디부틸하이드록시톨루엔(BHT), 초산토코페롤 또는 부틸레이티드하이드록시아니솔(BHA)에 비해 특이적으로 올란자핀의 유연물질 발생을 효과적으로 억제한다(도 2b 참조).

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 염기성 항산화제를 안정성을 고려한 일일 허용량의 범위 내에서 포함할 수 있으며, 활성성분 올란자핀 1 중량 대비 0.05 내지 4의 중량비, 바람직하게는 0.1 내지 2의 중량비, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1의 중량비로 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 염기성 항산화제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물 전체 조성에 대해서 바람직하게는 0.05 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 5중량%로 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

(3) 기타 성분들

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 성분 및 염기성 항산화제 이외에 기타 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 일반적으로 제약분야에 사용하는 첨가제라면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 그 예에는 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제 및 코팅기제를 들 수 있다. 바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 올란자핀, 염기성 항산화제, 결합제, 부형제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 다른 일 실시예에서, 상기 조성물은 올란자핀, 염기성 항산화제 및 코팅기제를 포함하는 약제학적 조성물일 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용가능한 결합제의 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 포비돈을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 상기 결합제는 조성물 전체에 대하여 1 내지 6중량%, 바람직하게는 3 내지 4중량%로 함유될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용가능한 부형제의 예로는 유당, 자당, 미결정셀룰로오스, 솔비톨, 전분 및 만니톨을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 상기 부형제는 조성물 전체에 대하여 60 내지 90중량%, 바람직하게는 75 내지 85중량%로 함유될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용가능한 붕해제의 예로는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 및 전분 글리콘산 나트륨을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 상기 붕해제는 조성물 전체에 대하여 1 내지 10중량%, 바람직하게는 3 내지 5중량%로 함유될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용가능한 활택제의 예로는 스테아린산, 스테아린산 마그네슘 및 탈크를 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 상기 활택제는 조성물 전체에 대하여 0.1 내지 3중량%, 바람직하게는 0.5 내지 1중량%로 함유될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용가능한 코팅기제의 예로는 히프로멜로오스, 폴리비닐알콜, 메틸 셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 상기 코팅기제는 조성물 전체에 대하여 0.5 내지 8중량%, 바람직하게는 3 내지 6중량%로 함유될 수 있다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 1 내지 10 중량%의 올란자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 0.05 내지 20 중량%의 염기성 항산화제; 1 내지 6 중량%의 결합제; 60 내지 90 중량%의 부형제; 1 내지 10 중량%의 붕해제; 및 0.1 내지 3 중량%의 활택제를 포함할 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 올란자핀 및 염기성 항산화제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물은 당해 기술분야에서 알려진 통상적인 제조방법에 의해 정제 또는 과립으로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 일 실시예에서, 올란자핀 및 염기성 항산화제를 포함하는 본 발명의 조성물은 과립화 단계를 통해 과립으로 제조될 수 있다. 상기 과립화 단계는 건식 공정, 건식 과립화 공정 또는 습식 과립화 공정으로 수행될 수 있다. 제조된 과립을 과립제 또는 캡슐제 등의 약제학적 제제로 제제화할 수 있다.

또한 바람직한 일 실시예로서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, a) 염기성 항산화제를 체로 체과하는 단계; 및 b) 상기 체과된 염기성 항산화제 및 올란자핀을 포함하는 과립을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 통해 과립으로 제조될 수 있다. 상기 a) 단계를 통해, 염기성 항산화제의 올란자핀과의 접촉 비표면적이 커져 올란자핀의 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다. 상기 단계 a)에서 사용되는 체는 30 내지 80 메쉬, 바람직하게는 40 내지 70 메쉬, 더욱 바람직하게는 60 메쉬의 크기를 가질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

또 다른 일 실시예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, a) 올란자핀, 부형제, 붕해제 및 염기성 항산화제를 혼합하는 단계; b) 결합제가 용해된 결합액을 상기 단계 a)에서 제조된 혼합분에 첨가하여 연합, 건조 및 정립하는 단계; 및 c) b)에서 제조된 정립물에 붕해제 및 활택제를 혼합한 후 타정하는 정제화 단계를 포함하는 방법을 통해 정제로 제조될 수 있다. 이때, 상기 a) 단계에서 염기성 항산화제를 혼합 전에 체과하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기와 같은 방법에 의해 정제 및 캡슐제로 제조될 수 있으며, 구강 붕해를 유용하게 할 수 있는 부형제를 사용하여 구강 붕해정 또는 붕괴정과 같은 특수 제형으로도 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 정제의 제조

하기 표 1의 처방에 따라, 올란자핀(Hetero drug limited, India)을 포함하여 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 염기성 항산화제인 에리소르빈산 나트륨을 혼합하였다. 이때, 염기성 항산화제인 에리소르빈산 나트륨은 주성분과의 접촉 확률을 높임과 동시에 고르게 혼합될 수 있도록 40 메쉬를 통과시킨 후 혼합하였다. 별도로, 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 교반하여 결합액을 만든 후 올란자핀을 포함하는 상기 혼합물에 첨가하여 연합시켰다. 상기 연합물을 60℃에서 건조하여 수분을 제거하고 30 메쉬 원형체로 정립하였다. 상기 정립물에 크로스포비돈을 다시 혼합한 후에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종혼합을 하였다. 상기 혼합물을 타정기(GRC-18, 세종파마텍)를 이용하여 타정하여 정제를 제조하였다.

비교예 1: 정제의 제조

하기 표 1의 처방에 따라, 에리소르빈산 나트륨을 사용하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정을 동일하게 수행하여 올란자핀을 함유하는 정제를 제조하였다.

비교예 2 내지 5: 정제의 제조

하기 표 1의 처방에 따라, 혼합분에 에리소르빈산 나트륨을 사용하지 않고 결합액에 항산화제로서 각각 BHT, 초산토코페롤, BHA 및 염기성 첨가제인 메글루민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정을 동일하게 수행하여 비교예 2 내지 5의 올란자핀을 함유하는 정제를 제조하였다.

원료명		분량(mg)
		실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5
혼 합 분	올란자핀	5	5	5	5	5	5
	유당	156	156	156	156	156	156
	미결정셀룰로오스	20	20	20	20	20	20
	크로스포비돈	5	5	5	5	5	5
	에리소르빈산 나트륨	5	-	-	-	-	-
결 합 액	BHT	-	-	1	-	-	-
	초산토코페롤	-	-	-	5	-	-
	BHA	-	-	-	-	1	-
	메글루민	-	-	-	-	-	10
	정제수	40	40	40	40	40	40
	히드록시프로필셀룰로오스	8	8	8	8	8	8
크로스포비돈		5	5	5	5	5	5
스테아린산 마그네슘		1	1	1	1	1	1
총량		205 mg	200 mg	201 mg	205 mg	201 mg	210 mg

실시예 2 내지 4: 정제의 제조

하기 표 2의 처방에 따라, 혼합분에 에리소르빈산 나트륨 대신에 각각 아스코르빈산 나트륨, 아스코르빌 팔미테이트 및 구연산 나트륨 이수화물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 과정을 동일하게 수행하여 올란자핀을 함유하는 정제를 제조하였다.

원료명		분량(mg)
		실시예 2	실시예 3	실시예 4
혼 합 분	올란자핀	5	5	5
	유당	156	156	156
	미결정셀룰로오스	20	20	20
	크로스포비돈	5	5	5
	아스코르빈산 나트륨	5	-	-
	아스코르빌 팔미테이트	-	5	-
	구연산 나트륨 이수화물	-	-	5
결 합 액	정제수	40	40	40
	히드록시프로필셀룰로오스	8	8	8
크로스포비돈		5	5	5
스테아린산 마그네슘		1	1	1
총량		205 mg	205 mg	205 mg

실시예 5 내지 8: 정제의 제조

하기 표 3의 처방에 따라, 구연산나트륨 이수화물을 각각 0.5, 1, 2 및 10 mg 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정을 동일하게 수행하여 올란자핀을 함유하는 정제를 제조하였다.

원료명		분량(mg)
		실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8
혼 합 분	올란자핀	5	5	5	5
	유당	156	156	156	156
	미결정셀룰로오스	20	20	20	20
	크로스포비돈	5	5	5	5
	구연산 나트륨 이수화물	0.5	1	2	10
결 합 액	정제수	40	40	40	40
	히드록시프로필셀룰로오스	8	8	8	8
크로스포비돈		5	5	5	5
스테아린산 마그네슘		1	1	1	1
총량		200.5 mg	201 mg	202 mg	210 mg

실험예 1: 올란자핀의 강제분해 시험

염기성 항산화제의 첨가가 올란자핀 유연물질 발생 억제에 미치는 효과를 확인하기 위하여, 하기의 조건하에 올란자핀의 강제분해 시험을 실시하였다.

- 강제분해 시험조건 -

(1) 분해 조건 : 강산(0.1N 염산), 강염기(0.1N 수산화나트륨), 산화(10% 과산화수소), 열(90℃)

(2) 시험샘플 : 올란자핀

본 발명에서의 강제분해 시험은 약물이 어떤 조건에서 분해가 가속화 되는지 살펴보는 시험으로서, 본 시험에서는 상기 4가지 조건에서 유연물질의 분해 양상을 확인하였다. 구체적으로, 올란자핀 표준품을 아세토니트릴에 녹인 다음, 상기에서 언급한 4가지 조건에서 2시간 정도 방치한 후에 올란자핀의 최종농도가 1000 μg/mL가 되도록 한 액을 검액으로 하여 하기의 분석 조건 하에 액체크로마토그래피에 의해 유연물질을 분석하였다.

- 분석조건 -

(1) 컬럼: 내경 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 크로마토그래피용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼

(2) 이동상: 완충액:아세토니트릴:메탄올 (650:200:150, v/v) (완충액: pH 6.0, 0.05N 인산나트륨 완충액(0.05N의 수산화나트륨으로 pH를 6.0±0.05로 조절))

(3) 검출기: 자외부흡광 광도계(측정파장 260 nm)

(4) 유속: 2.0 mL/분

(5) 온도: 25℃

(6) 주입량: 20 μL

(7) 추출액: 정제수:아세토니트릴=1:1 (v/v)

올란자핀의 강제분해 시험 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보는 바와 같이, 산화조건에서 유연물질 1(상대적 머무름 시간(RRT) 0.65)과 유연물질 2(RRT 1.25)의 생성이 급격히 증가되는 것을 확인할 수 있었으며, 산성 및 열 조건에서 유연물질 2의 증가가 확인되었다.

실험예 2: 올란자핀의 가속안정성 시험 (1)

염기성 항산화제의 첨가가 올란자핀의 안정성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 실시예 1 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 올란자핀을 활성성분으로 하는 정제를 대상으로, 하기 가속 조건 하에서 9개월간 보관하여 약물의 안정성을 살펴보았다. 시험조건은 하기와 같다.

- 가속안정성 시험조건 -

(1) 온도 및 습도 : 40℃±2℃, 75±5% RH

(2) 샘플포장형태 : HDPE 병

(3) 시험시점 : 제조일로부터 9개월 경과된 시점까지

대한약전 외 의약품등 기준 등의 공정서에는 올란자핀을 주성분으로 하는 제품의 유연물질 기준이 설정되어 있지 않으나, ICH(The International Conference on Harmonization) 가이드라인의 기준에 따라 올란자핀을 활성성분으로 하는 제품의 미지유연물질 기준을 0.2% 이내로 설정이 가능하여 이를 기준으로 참고하였다.

시험 샘플은 20정 이상을 취하여 제피하고 고운 가루로 만든 후, 추출액(정제수:아세토니트릴=1:1, v/v)에 올란자핀의 농도가 1000 μg/mL가 되도록 한 액을 검액으로 하였다. 올란자핀 표준품을 농도가 1 μg/mL가 되도록 하여 이를 표준액으로 하였다. 상기 2가지 액을 실험예 1에 기재된 액체크로마토그래피 조건 하에서 유연물질을 분석하였다.

상기 실험에 따른 올란자핀의 유연물질 분석 결과를 도 2a 및 2b에 나타내었다.

도 2a에서 보는 바와 같이 가속 9개월 경과시, 염기성 항산화제를 첨가한 실시예 1의 경우 유연물질 1 또는 2가 규정치인 0.2%를 넘지 않아 염기성 항산화제가 올란자핀의 유연물질 1 및 2의 발생을 모두 효과적으로 억제하였음을 확인할 수 있었다. 반면, 염기성 항산화제를 첨가하지 않은 비교예 1의 경우, 가속 9개월 경과시 유연물질 1 및 2의 증가량이 종래의 규정치를 넘어서는 것을 확인할 수 있었다.

나아가, 도 2b에서 보는 바와 같이 BHT, 초산토코페롤, BHA 및 메글루민과 같이 제약분야에서 널리 사용되는 항산화제류 및 염기성 첨가제의 첨가가 유연물질의 발생에 효과가 없는 반면, 염기성 항산화제류인 에리소르빈산 나트륨은 이들 항산화제류 및 염기성 첨가제에 비해서도 효과가 매우 뛰어남을 알 수 있었다.

실험예 3: 올란자핀의 가속안정성 시험 (2)

염기성 항산화제의 종류에 따른 올란자핀 안정성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 실시예 1 내지 4에서 제조된 올란자핀을 활성성분으로 하는 정제를 대상으로, 실험예 2에서와 동일한 조건 하에서 약물의 안정성을 살펴보았다.

실험결과, 도 3에서 보는 바와 같이 사용된 염기성 항산화제들 모두 올란자핀 제제에 있어서 유연물질의 발생을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났으며, 그 중에서도 구연산 나트륨 이수화물이 올란자핀의 유연물질 증가를 가장 효과적으로 억제함을 알 수 있었다.

실험예 4: 올란자핀의 가속안정성 시험 (3)

염기성 항산화제의 함량에 따른 올란자핀 안정성에 미치는 효과를 살펴보기 위하여, 실시예 5 내지 8에서 제조된 올란자핀을 활성성분으로 하는 정제를 대상으로, 실험예 2와 동일한 조건 하에서 약물의 안정성을 살펴보았다.

실험 결과, 도 4에서 보는 바와 같이, 가속 9개월 경과시 실시예 5 내지 8의 염기성 항산화제 함량 범위에서 올란자핀의 유연물질 1 및 2의 발생이 기준치 이하로 억제되었으며, 특히 실시예 6 및 7의 함량 범위에서 올란자핀의 유연물질에 대한 발생 억제효과가 현저한 것을 확인할 수 있다.

Claims (16)

1. 올란자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 염기성 항산화제를 포함하는, 안정성이 향상된 약제학적 조성물.
   
2. 제 1항에 있어서, 상기 염기성 항산화제는,
   1) 항산화 효과를 가지거나 또는 항산화 효과를 증진시키고;
   2) 수용액 또는 분산액에 7을 초과하는 pH를 부여할 수 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 염기성 항산화제가 구연산나트륨(sodium citrate) 및 이의 수화물, 아스코르빈산 나트륨(sodium ascorbate), 에리소르빈산 나트륨(sodium erythorbate), 푸마르산 나트륨(sodium fumarate), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 포름알데하이드 나트륨(sodium formaldehyde), 설폭실산 나트륨(sodium sulfoxylate), 아황산 나트륨(sodium sulfite) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 염기성 항산화제가 구연산 나트륨 및 이의 수화물, 아스코르빈산 나트륨, 에리소르빈산 나트륨, 아스코르빌 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
5. 제1항에 있어서, 상기 염기성 항산화제가 구연산 나트륨 또는 이의 수화물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
6. 제1항에 있어서, 상기 염기성 항산화제가 올란자핀 1 중량부에 대하여 0.05 내지 4 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
7. 제1항에 있어서, 상기 염기성 항산화제가 올란자핀 1중량부에 대하여 0.2 내지 1 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
8. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1 내지 10 중량%의 올란자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 0.05 내지 20 중량%의 염기성 항산화제; 1 내지 6 중량%의 결합제; 60 내지 90 중량%의 부형제; 1 내지 10 중량%의 붕해제; 및 0.1 내지 3 중량%의 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
9. 제8항에 있어서, 상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
10. 제8항에 있어서, 상기 부형제가 유당, 자당, 미결정셀룰로오스, 솔비톨, 전분, 만니톨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    
11. 제8항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분, 전분 글리콘산 나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    
12. 제8항에 있어서, 상기 활택제가 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 탈크 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    
13. 제1항의 약제학적 조성물을 이용하여 제조된 약제학적 제제.
    
14. 제13항에 있어서, 상기 제제가 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 제제.
    
15. 올란자핀 및 염기성 항산화제를 포함하는 과립을 제조하는 단계를 포함하는 약제학적 제제의 제조방법.
    
16. 제15항에 있어서, 상기 과립을 제조하는 단계에 앞서, 염기성 항산화제를 체로 체과하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.

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