KR20120017856A - 신규 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｍｃｈ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｍｃｈ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 MCH(멜라닌 농축 호르몬) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 유도체는 MCH 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00104

(상기 화학식 1에서, 상기 R1, R2 및 R3는 본 명세서 내에 정의한 바와 같다.)

Description

신규 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ＭＣＨ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel 1,2,4-oxadiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for preventing or treating diseases associated with MCH containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 MCH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 10년간 생활양식과 영양상의 변화로 인해 비만인구가 급증하였으며, 이러한 현상은 어린이와 청소년층에서도 증가하는 추세이다. 비만과 과체중은 타입-2 당뇨병, 심장질환, 암, 고혈압을 유발하기 때문에 심각한 사회적 문제가 되고 있다. 따라서, 비만치료를 위한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 그 중에서 MCH(멜라닌 농축 호르몬) 수용체-1 길항제가 새로운 비만치료제로서 연구되고 있다.
MCH(멜라닌 농축 호르몬)는 1983년 어류(연어의 뇌하수체)에서 최초로 분리한 환상 펩티드 호르몬/신경 펩티드이다(Nature, 1983, 305, 321-323). 어류에서는 흑색세포내의 멜라닌 과립의 응집을 일으켜서 체색의 변화에 관여하는 것으로 알려져 있다(International Review of Cytology , 1991, 126, 1; Trend in Endocrinology and Metabolism , 1994, 5, 120-126). 인간 MCH는 환상 19-아미노산 펩티드로 랫트의 MCH와 동일하다(Mol . Endocrinol., 1990, 4, 632-637). MCH는 포유동물에서 섭식 행위과 에너지 균형을 조절하는 것으로 확인되었으며(Trends Endocrinol . Metab., 2000, 11, 299-303), 또한 기억력, 불안증, 우울증에도 관여하는 것으로 알려졌다(Peptides , 1999, 20, 1517; Physiol . Behav., 1999, 67, 813; Nat . Med. 2002, 8, 825).
포유동물에 있어서는 MCH를 함유하는 뉴런의 세포체는 시상하부외측야(lateral hypothalamus) 및 불확정 구역(zona inserta)에 존재하지만 신경섬유는 뇌안의 넓은 범위에 투사되어 있다(J. Comp . Neurol., 1992, 319, 218-245).
MCH의 수용체로는 MCH 수용체-1과 MCH 수용체-2가 있으며, 이들 수용체는 38%의 서열 상동성을 나타내는 것으로 알려져 있다(Nature , 1999, 400, 261; J. Biol . chem., 2001, 276, 201-225). 설치류에서는 MCH 수용체-1만 발현되고 인간, 원숭이, 개와 고등 포유류에서는 MCH 수용체-1과 MCH 수용체-2가 모두 발현된다(Genomics , 2002, 79, 785-792). MCH 수용체-2의 역할은 잘 알려져 있지 않지만 MCH 수용체-1에 대해서는 많은 연구가 이루어지고 있다.
설치류에서 MCH는 MCH 수용체-1을 통하여 작용함이 밝혀졌으며(Nature , 1999, 400, 265-269) MCH 유전자를 과발현시킨 마우스는 과식, 비만과 인슐린 저항을 나타내고(J. Clin . Invest ., 2001, 인7 , 379-386) MCH를 랫트에 대뇌뇌실 주사하면 섭식을 자극하고 만성투여하면 자이 트에함이 밝혀졌다(Int . J. Obes . Relat . Metab . Disord . 2002, 26, 1289-1295; Am . J. Physiol . Endocrinol . Metab ., 2003, 284, E583-E588). 반면에 MCH 녹-아웃 마우스는 식욕저하와 대사릍 랫트에에 따른 자감소를 보이며, 또한, MCH-R1 녹-아웃 마우스H를 랫 자감소를 나타냄이 밝혀졌다(Nature , 1998, 396, 670-674).
한편, MCH 효과를 매개하는 GPCR(G-protein coupled receptor) 중의 하나인 MCH 수용체-1 길항제가 음식물 섭취를 조절할 뿐만 아니라 우울증 또는 불안증을 치료하는데 유용할 것이라는 연구결과(Nature Medicine, 2002, 8(8), 825-830) 및 MCH 수용체-1 길항제를 처리한 동물이 상당량의 체중감소를 나타내며 식욕감퇴 효과 이외에도 불안제거 효과와 항우울 효과를 제공한다는 연구 결과도 보고되었다( Nature Medicine , 2002, 8(8), 825-30).
또한, MCH 수용체-1 길항제는 비만, 우울증, 불안증 치료 이외에도 당뇨병, 대사장애에도 효과가 있음이 밝혀졌다.(J. Clin . Invest ., 2001, 107, 379-386).
MCH 수용체-1 길항제와 관련해서, 암젠(A㎎en)과 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline, GW3430)에서 개발한 약물이 현재 임상 실험중인 것으로 알려져 있다(Med . Chem . Lett., 2006, 16, 4237-4242).
Figure pat00001
또한, 비만과 관련해서는, 제니컬(Xenical™), 리덕틸(Reductil™) 등의 비만 치료제가 시판되고 있으나 약효가 떨어지고 부작용을 나타내는 단점이 있다( Science , 2003, 299, 849-852).
Figure pat00002

이에 본 발명자들은 MCH 수용체에 우수한 길항 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 연구하던 중, 신규한 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 화합물들이 MCH 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 MCH(멜라닌 농축 호르몬) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
(상기 화학식 1에서, 상기 R1, R2 및 R3는 본 명세서 내에 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MCH(멜라닌 농축 호르몬) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체는 MCH(멜라닌 농축 호르몬) 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00004
상기 화학식 1에서,
R1은 A-B이고;
이때, A는 -(CH)m- 또는 -(CH)m-O-(CH)n-(m 또는 n은 각각 0 내지 5의 정수임)이고;
B는 비치환 또는 할로겐, CF3, 시아노, 니트로, 아세틸아미노, C1-C4의 알콕시, 페녹시 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C12의 아릴이고,
R2는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 몰포리닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R3는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 아미노; 니트로 또는 C1-C6의 알콕시이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 화합물에 있어서,
상기 R1은 A-B이고;
이때, A는 -(CH)m- 또는 -(CH)m-O-(CH)n-(m 또는 n은 각각 0 내지 3의 정수임)이고;
B는 비치환 또는 플루오로, 염소, 브롬, CF3, 시아노, 니트로, 아세틸아미노, 메톡시, 에톡시, 페녹시 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C8의 아릴이고,
R2는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 몰포리닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R3는 비치환 또는 C1-C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 아미노; 니트로 또는 C1-C3의 알콕시이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 화합물에 있어서,
상기 R1은 4-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-페녹시-페닐, 바이페닐-4-일, 4-플루오로-바이페닐-4-일, 4-플루오로-벤질, 4-트리플루오로메틸-벤질, 4-클로로-페녹시메틸, 3-아세틸아미노-페녹시메틸, 4-플루오로-벤질옥시메틸, 3-클로로-벤질옥시메틸, 4-클로로-벤질옥시메틸, 3,4-디플루오로-벤질옥시메틸, 3,4-디클로로-벤질옥시메틸, 3-시아노-벤질옥시메틸, 4-시아노-벤질옥시메틸, 3-니트로-벤질옥시메틸, 4-니트로-벤질옥시메틸, 4-메틸-벤질옥시메틸, 4-메톡시-벤질옥시메틸, 3-아세틸아미노-벤질옥시메틸, 4-아세틸아미노벤질옥시메틸, 2-4-플루오로-페닐-에틸 또는 2-4-클로로-페녹시-에틸이고,
R2는 디메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 몰포린-4-일이고,
R3는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 니트로 또는 메톡시이다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체는,
(1) 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(2) 5-(4-브로모페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(3) 5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(4) 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(5) 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(6) 5-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(7) 5-(바이페닐-4-일메틸)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(8) 5-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(9) 5-(4-플루오로벤질)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(10) 5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(11) 5-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(12) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(13) 5-[[(3-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(14) 5-[2-(4-클로로페녹시)에틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(15) 5-[[(4-플루오로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(16) 5-[[(3,4-디클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(17) 5-[[(3,4-디플루오로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(18) 5-[[(4-시아노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(19) 5-[[(3-시아노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(20) 5-[[(4-메틸벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(21) 5-[[(4-메톡시벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(22) 5-[[(3-아세틸아미노)페녹시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(23) 5-[[(4-니트로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(24) 5-[[(4-아세틸아미노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(25) 5-[[(3-니트로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(26) 5-[[(3-아세틸아미노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(27) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-니트로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(28) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(29) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-아세틸아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(30) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메틸아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(31) 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(32) 5-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(33) 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(34) 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(35) 5-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(36) 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(37) 5-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(38) 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;
(39) 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-[(2-디메틸아미노)에톡시]페닐]-1,2,4-옥사다이아졸; 및
(40) 5-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-[3-메톡시-4-[(2-디메틸아미노)에톡시]페닐]-1,2,4-옥사다이아졸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체의 바람직한 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 구조


실시예 1
Figure pat00005


실시예 2
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실시예 3
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실시예 4
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실시예 5
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실시예 6
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실시예 7
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실시예 8
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실시예 9
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실시예 10
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실시예 20
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실시예 28
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실시예 30
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실시예 38
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실시예 39
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실시예 40
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본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1:
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물의 하이드록시기에
Figure pat00045
로 표시되는 치환기를 도입하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 하이드록실아민 염산염과 반응시켜 화학식 4의 아미드옥심 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물에 1,2,4-옥사다이아졸 고리를 도입하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pat00046
(상기 반응식 1에서 R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a 및 1b는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 1을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물의 하이드록시기에
Figure pat00047
로 표시되는 치환기를 도입하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 화학식 2로 표시되는 화합물에 R2로 치환된 클로로에틸 하이드로클로라이드 화합물 및 염기를 가하고 디메톡시에탄(DME)-물 혼합용매에서 1 내지 5시간 동안 환류시켜 수행될 수 있다. 상기 화학식 2 화합물로는 4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴 또는 4-하이드록시-3-니트로벤조니트릴을 사용할 수 있으며, 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등을 사용할 수 있으며, 이 중에서 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 디메톡시에탄(DME)-물 혼합용매의 디메톡시에탄과 물의 비율은 1:1 내지 10:1인 것이 바람직하며, 1:1 내지 7:1인 것이 더욱 바람직하다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 하이드록실아민 염산염과 반응시켜 화학식 4의 아미드옥심 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물 하이드록실아민 염산염과 염기를 가하고 알코올 용매 내에서 3 내지 5시간 동안 환류시켜 수행될 수 있다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필엔틸아민 등을 사용할 수 있으며, 이 중에서 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 알코올 용매로는 에탄올, 메탄올, 프로판올 등을 사용할 수 있으며, 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물에 1,2,4-옥사다이아졸 고리를 도입하는 단계이다.
상기 반응은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 디메틸폼아마이드(DMF) 용매 내에서 R1으로 치환된 카복시산, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)과 상온에서 10 내지 20시간 동안 반응시켜 아마이드 화합물을 합성한 후, 80 내지 100 ℃에서 3 내지 5시간 동안 가열반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 DMF 용매 내에서 R1으로 치환된 카복시산, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 상온에서 10 내지 20시간 동안 반응시켜 아마이드 화합물을 합성한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행한 후에 DMF 용매 내에서 p-톨루엔술폰산과 함께켜 아내지 5시간 동안 환류시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행할 수 있다.
나아가, 상기 반응은 디클로로에탄 용매 내에서 R1으로 치환된 카복시산 및 염화 티오닐과 2 내지 5시간 동안 환류시킨 후에 감압 증류하는 과정을 수행하고, DMF 용매 내에서 트리에틸아민 및 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 함께 상온에서 10 내지 20시간 동안 반응시켜 아마이드 화합물을 합성한 후, 80 내지 100 ℃에서 3 내지 5시간 동안 가열반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행할 수 있다.
제법 2:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다.
구체적으로 상기 제법 1의 단계 3을 수행한 후 얻은 화학식 1a로 표시되는 화합물 중 R1이
Figure pat00048
인 경우(화학식 1a'), 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 2에 나타난 바와 같이,
상기 제법 1의 단계 3을 수행한 후 얻은 화학식 1a로 표시되는 화합물 중 R1이
Figure pat00049
인 경우인 화학식 1a'으로 표시되는 화합물의 니트로기를 환원시키는 단계(단계 A); 및
상기 단계 A에서 얻은 화학식 1c로 표시되는 화합물의 아민기에 아세틸을 도입시키는 단계(단계 B)를 더 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure pat00050
(상기 반응식 2에서 화학식 1a', 1c 및 1d는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 2를 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 상기 제법 A는 상기 제법 1의 단계 3을 수행한 후 얻은 화학식 1a로 표시되는 화합물 중 R1이
Figure pat00051
인 경우인 화학식 1a'으로 표시되는 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 환원반응은 상기 제법 1의 단계 3에서 얻은 화학식 1a'으로 표시되는 화합물을 상온에서 수소 하에서 메탄올 용매 내의 Pd/C와 2 내지 5시간 동안 반응시켜 수행될 수 있다. 상기 반응을 수행한 후, 셀라이트로 여과, 감압 및 농축하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행할 수 있다.
또한, 상기 환원반응은 메탄올과 물의 혼합 용매 내에서 철 및 염화암모늄을 1 내지 2시간 동안 환류시킨 후에, 상기 제법 1의 단계 3에서 얻은 화학식 1a'으로 표시되는 화합물과 2 내지 5시간 동안 환류시켜 수행될 수 있다. 상기 반응을 수행한 후, 셀라이트로 여과, 감압 및 농축하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 B는 상기 단계 A에서 얻은 화학식 1c로 표시되는 화합물의 아민기에 아세틸을 도입시키는 단계이다.
상기 반응은 상기 단계 A에서 얻은 화학식 1c로 표시되는 화합물을 디클로로메탄 용매 내에서 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP) 및 무수아세트산과 상온에서 5 내지 10시간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행할 수 있다.
제법 3:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 3에 나타난 바와 같이,
상기 제법 1의 단계 3을 수행한 후 얻은 화학식 1b로 표시되는 화합물의 니트로기를 환원시키는 단계를 더 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pat00052
(상기 반응식 3에서 R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b 및 1e는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 3을 더욱 구체적으로 설명한다.
상기 제법 3은 상기 제법 1의 단계 3을 수행한 후 얻은 화학식 1b로 표시되는 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 1e로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 환원반응은 메탄올과 물의 혼합 용매 내에서 철 및 염화암모늄을 1 내지 2시간 동안 환류시킨 후에, 상기 제법 1의 단계 3에서 얻은 화학식 1b로 표시되는 화합물과 2 내지 5시간 동안 환류시켜 수행될 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 셀라이트로 여과, 감압 및 농축하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행할 수 있다.
제법 4:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 4에 나타난 바와 같이,
상기 제법 3을 수행한 후 얻은 화학식 1e로 표시되는 화합물의 아민기에 아세틸을 도입시키는 단계를 더 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure pat00053
(상기 반응식 4에서 R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1e 및 1f는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 4를 더욱 구체적으로 설명한다.
상기 제법 4는 상기 제법 3을 수행한 후 얻은 화학식 1e로 표시되는 화합물의 아민기에 아세틸을 도입시키는 단계이다.
상기 반응은 상기 제법 3을 수행한 후 얻은 화학식 1e로 표시되는 화합물을 디클로로메탄 용매 내에서 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP) 및 무수아세트산과 상온에서 5 내지 10시간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1f로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제법 5:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 5에 나타난 바와 같이,
상기 제법 3을 수행한 후 얻은 화학식 1e로 표시되는 화합물의 아민기에 알킬을 도입시키는 단계를 더 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure pat00054
(상기 반응식 5에서 R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1e 및 1g는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 5를 더욱 구체적으로 설명한다.
상기 제법 5는 상기 제법 3을 수행한 후 얻은 화학식 1e로 표시되는 화합물의 아민기에 알킬을 도입시키는 단계이다.
상기 반응은 상기 제법 3을 수행한 후 얻은 화학식 1e로 표시되는 화합물을 THF 용매 내에서 염기를 가한 후 상온에서 20 내지 40분 동안 교반하고, 요오드화메탄과 상온에서 30분 내지 2시간 동안 반응시켜 수행될 수 있다. 상기 염기로는 NaH, 탄산칼륨 등을 사용할 수 있으며 NaH를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1g의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 MCH 관련 질환으로는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 유도체는 MCH 수용체-1 결합 억제 활성을 측정한 결과, 1 μM 이하의 우수한 IC50 값을 나타냄으로써 MCH 수용체에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있다(실험예 및 표 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 MCH 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다,
단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸의 제조
Figure pat00055
제법 1의 단계 1 : 3-메톡시-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤조니트릴의 합성
4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴(7.46 g, 50.0 mmol)의 DME-H2O 혼합용액(5:1, 300 ㎖)에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(10.20 g, 60.0 mmol)와 탄산칼륨(20.73 g, 0.15 mol)을 넣고 3시간 동안 환류시켰다. 반응용액에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류한 후, 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 연노란색 액체의 3-메톡시-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤조니트릴(11.21 g, 91%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 2 : 3-메톡시-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심의 합성
상기 단계 1에서 얻은 3-메톡시-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤조니트릴(600 ㎎, 2.44 mmol)의 에탄올 용액(10 ㎖)에 하이드록실아민 수화염화물(204 ㎎, 2.93 mmol)과 트리에틸아민(408 ㎕, 2.93 mmol)을 넣고 5시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압 증류한 다음, 포화탄산수소나트륨을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하여 흰색 고체의 3-메톡시-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심(572 ㎎, 84%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 3 : 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸의 합성
상기 단계 2에서 얻은 3-메톡시-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심(700 ㎎, 2.51 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)에 4-클로로벤조산(413 ㎎, 2.64 mmol), EDC(506 ㎎, 2.64 mmol), 4-디(메틸아미노)피리딘(61 ㎎, 0.50 mmol)을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(500 ㎎, 50%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.16(d. 2H, J = 8.8 Hz), 7.75(dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.64(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.54(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.24(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.97(s, 3H), 3.01(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.68(m, 4H), 1.83(m, 4H);
M+ 399.
<실시예 2> 5-(4-브로모페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸의 제조
Figure pat00056
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-브로모벤조산(396 ㎎, 1.97 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-(4-브로모페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(337 ㎎, 40%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.75(dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.70(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.64(d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.24(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.97(s, 3H), 3.01(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.68(m, 4H), 1.83(m, 4H);
M+ 444.
<실시예 3> 5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸의 제조
Figure pat00057
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-(트리플루오로메틸)벤조산(232 ㎎, 1.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(290 ㎎, 58%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.35(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.83(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.77(dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.66(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.01(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.26(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.98(s, 3H), 3.03(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.70(m, 4H), 1.85(m, 4H);
M+ 433.
<실시예 4> 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸의 제조
Figure pat00058
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-페녹시벤조산(163 ㎎, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(143 ㎎, 43%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.17(d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.76(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.66(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.42(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.11(m, 4H), 6.99(d, 1H, J =8.4 Hz), 4.26(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.97(s, 3H), 3.05(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.73(m, 4H), 1.85(m, 4H);
M+ 457.
<실시예 5> 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸의 제조
Figure pat00059
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 바이페닐-4-카복시산(151 ㎎, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(85 ㎎, 27%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.29(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.78(m, 3H), 7.67(m, 3H), 7.52-7.42(m, 3H), 7.01(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.27(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.98(s, 3H). 3.06(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.75(m, 4H), 1.86(m, 4H);
M+ 441.
< 실시예 6> 5-(4'- 플루오로바이페닐 -4-일)-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00060
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-(4-플루오로페닐)벤조산(164 ㎎, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(156 ㎎, 47%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.28(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.78(dd, 1H, J = 8.4, 1.9Hz), 7.73(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.67(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.63(m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.01(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.26(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.98(s, 3H), 3.04(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.72(m, 4H), 1.85(m, 4H);
M+ 459.
< 실시예 7> 5-( 바이페닐 -4- 일메틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥사다이아졸의 제조
Figure pat00061
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-바이페닐아세트산(161 ㎎, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-(바이페닐-4-일메틸)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(160 ㎎, 49%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.67(dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.60-7.54(m, 5H), 7.46-7.41(m, 4H), 7.37-7.32(m, 1H), 7.00(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.32(s, 2H), 4.23(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.93(s, 3H), 3.02(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.70(m, 4H), 1.84(m, 4H);
M+ 455.
< 실시예 8> 5-[4-( 트리플루오로메틸 )벤질]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일-에톡시) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00062
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(155 ㎎, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(102 ㎎, 32%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.64(m, 3H), 7.52(m, 3H), 6.96(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.34(s, 2H), 4.24(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.93(s, 3H), 3.02(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.71(m, 4H), 1.84(m, 4H);
M+ 447.
< 실시예 9> 5-(4- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00063
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-플루오로페닐아세트산(117 ㎎, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-(4-플루오로벤질)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(140 ㎎, 49%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.65(dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.55(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.35(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.96(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.25(s, 2H), 4.24(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.93(s, 3H), 3.03(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.72(m, 4H), 1.84(m, 4H);
M+ 397.
< 실시예 10> 5-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00064
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 3-(4-플루오로페닐)프로피온산(128 ㎎, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(130 ㎎, 44%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(dd, 1H, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.55(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.20(m, 2H). 6.99(m, 3H), 4.24(t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.94(s, 3H), 3.20(m, 4H), 3.02(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.70(m, 4H), 1.84(m, 4H);
M+ 411.
< 실시예 11> 5-[(4- 클로로페녹시 ) 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00065
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로페녹시아세트산(244 ㎎, 1.31 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(356 ㎎, 66%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.68(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.29(d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96(d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.31(s, 2H), 4.38(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.93(s, 3H), 3,22(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.00(m, 4H), 1.97(m, 4H);
M+ 429.
< 실시예 12> 5-[[(4- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00066
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 2-(4-클로로벤질옥시)아세트산(106 ㎎, 0.53 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(78 ㎎, 35%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.35(s, 4H), 6.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.79(s, 2H), 4.70(s, 2H), 4.25(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94(s, 3H), 3.03(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.71(m, 4H), 1.85(m, 4H);
M+ 443.
< 실시예 13> 5-[[(3- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00067
제법 1의 단계 3 : 5-[[(3- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
상기 실시예 1의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 합성한 3-메톡시-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심(293 ㎎, 1.05 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)에 2-(3-클로로벤질옥시)아세트산(201 ㎎, 1.00 mmol), EDC(201 ㎎, 1.05 mmol), HOBt(142 ㎎, 1.05 mmol), DIPEA(183 ㎕, 1.05 mmol)를 넣고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 여기에 DMF(10 ㎖)와 p-톨루엔설폰산 1수화물(38 ㎎, 0.20 mmol)을 넣고 3시간 동안 환류시켰다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(3-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(217 ㎎, 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.59(br s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.30(m, 3H), 6.98(d, 1H, J = 8.0 Hz,), 4.81(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.24(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94(s, 3H), 3.01(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.68(m, 4H), 1.82(m, 4H).
< 실시예 14> 5-[2-(4- 클로로페녹시 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00068
제법 1의 단계 3 : 5-[2-(4- 클로로페녹시 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
3-(4-클로로페녹시)프로피온산(159 ㎎, 0.79 mmol)의 디클로로에탄 용액(5 ㎖)에 염화 티오닐(1 ㎖)을 넣고 3시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압 증류한 다음, DMF(5 ㎖)에 용해시키고 여기에 트리에틸아민(201 ㎕, 1.44 mmol), 상기 실시예 1의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 합성한 3-메톡시-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심(200 ㎎, 0.72 mmol)을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 다음, 온도를 90 ℃로 올려 4시간 동안 더 반응시켰다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[2-(4-클로로페녹시)에틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(49 ㎎, 15%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.56(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.25(d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.44(t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.28(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.93(s, 3H), 3.42(t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.07(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.78(m, 4H), 1.87(m, 4H);
M+ 443.
< 실시예 15> 5-[[(4- 플루오로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00069
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 2-(4-플루오로벤질옥시)아세트산(221 ㎎, 1.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(4-플루오로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(291 ㎎, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.58(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.38(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.78(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.29(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94(s, 3H), 3.08(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.79(m, 4H), 1.88(m, 4H);
M+ 427.
< 실시예 16> 5-[[(3,4- 디클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00070
제법 1의 단계 3 : 5-[[(3,4- 디클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
2-(3,4-디클로로벤질옥시)아세트산(118 ㎎, 0.50 mmol)의 디클로로메탄 용액(5 ㎖)에 옥살릴클로라이드(131 ㎕, 1.50 mmol), DMF(cat. amount)를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 증류한 다음, DMF(5 ㎖)에 용해시키고 여기에 트리에틸아민(209 ㎕, 1.50 mmol), 상기 실시예 1의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 합성한 3-메톡시-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심(140 ㎎, 0.50 mmol)을 넣고 실온에서 ㎎,시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 여기에 DMF(5 ㎖)와 p-톨루엔설폰산 1수화물(10 ㎎, 0.10 eq)을 넣고 3시간 동안 환류시켰다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=5:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(3,4-디클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(74 ㎎, 31%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.58(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.52(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.45(d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.23(dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.81(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.23(t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.94(s, 3H), 2.99(t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.66(m, 4H), 1.82(m, 4H);
M+ 478.
< 실시예 17> 5-[[(3,4- 디플루오로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )페닐]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00071
상기 실시예 16의 단계 3에서 2-(3,4-디클로로벤질옥시)아세트산 대신에 2-(3,4-디플루오로벤질옥시)아세트산(202 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(3,4-디플루오로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(135 ㎎, 30%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.59(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29-7.10(m, 3H), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.81(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.26(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94(s, 3H), 3.04(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.73(m, 4H), 1.85(m, 4H);
M+ 445.
< 실시예 18> 5-[[(4- 시아노벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00072
상기 실시예 16의 단계 3에서 2-(3,4-디클로로벤질옥시)아세트산 대신에 2-(4-시아노벤질옥시)아세트산(191 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(4-시아노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(145 ㎎, 33%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.68(m, 3H), 7.57(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.52(d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.85(s, 2H), 4.79(s, 2H), 4.26(t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.94(s, 3H), 3.03(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.72(m, 4H), 1.84(m, 4H);
M+ 434.
< 실시예 19> 5-[[(4- 시아노벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00073
상기 실시예 16의 단계 3에서 2-(3,4-디클로로벤질옥시)아세트산 대신에 2-(3-시아노벤질옥시)아세트산(191 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(4-시아노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(180 ㎎, 41%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.72(m 1H), 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.63(m, 2H), 7.58(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.49(m, 1H), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.85(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.27(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94(s, 3H), 3.05(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.75(m, 4H), 1.86(m, 4H);
M+ 434.
< 실시예 20> 5-[[(4- 메틸벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00074
상기 실시예 16의 단계 3에서 2-(3,4-디클로로벤질옥시)아세트산 대신에 2-(4-메틸벤질옥시)아세트산(180 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(4-메틸벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(176 ㎎, 42%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.29(d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.19(d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.76(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.25(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94(s, 3H), 3.02(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.70(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.84(m, 4H);
M+ 423.
< 실시예 21> 5-[[(4-메톡시벤질) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00075
상기 실시예 16의 단계 3에서 2-(3,4-디클로로벤질옥시)아세트산 대신에 2-(4-메톡시벤질옥시)아세트산(180 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(4-메톡시벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(132 ㎎, 30%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.58(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.34(d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.91(d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.75(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.26(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.93(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.04(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.72(m, 4H), 1.85(m, 4H);
M+ 439.
< 실시예 22> 5-[[(3- 아세틸아미노 ) 페녹시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸 ;제조
Figure pat00076
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 2-(3-아세트아미도페녹시)아세트산(360 ㎎, 1.72 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(3-아세틸아미노)페녹시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸;(295 ㎎, 40%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.68(dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.58(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.43(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.06(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.97(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.76(dd, 1H, J = 8.3, 1.9 Hz), 5.31(s, 2H), 4.23(t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.92(s, 3H), 3.00(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.66(m, 4H), 2.16(s, 3H), 1.82(m, 4H); rf=0.3(MC:MeOH=5:1);
M+ 452.
< 실시예 23> 5-[[(4- 니트로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일-에 톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00077
상기 실시예 1의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 2-(4-니트로벤질옥시)아세트산(422 ㎎, 2.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(4-니트로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(450 ㎎, 50%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.24(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.58(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.57(d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.88(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.29(t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.94(s, 3H), 3.08(t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.79(m, 4H), 1.89(m, 4H);
M+ 454.
< 실시예 24> 5-[[(4- 아세틸아미노벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )페닐]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00078
제법 2의 단계 A : 5-[[(4- 아미노벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
상기 실시예 23에서 얻은 5-[[(4-니트로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(450 ㎎, 0.99 mmol)의 메탄올 용액(20 ㎖)에 Pd/C(10 wt%, 100 ㎎)를 넣고 H2(40 psi)의 조건 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 셀라이트로 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(4-아미노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(45 ㎎)을 수득하였다.
제법 2의 단계 B : 5-[[(4- 아세틸아미노벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
상기 단계 A에서 얻은 5-(4-아미노-벤질옥시메틸)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-1,2,4-옥사다이아졸을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시킨 후, 무수아세트산(12 ㎕, 0.13 mmol), 트리에틸아민(46 ㎕, 0.33 mmol), DMAP(2 ㎎, 0.02 mmol)을 넣고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 넣고 디클로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(4-아미노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(32 ㎎, 62%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.14(s, 1H), 7.67(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.57(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.58(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32(d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.75(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.34(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.91(s, 3H), 3.20(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.98(m, 4H), 2.17(s, 3H), 1.94(m, 4H).
< 실시예 25> 5-[[(3- 니트로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00079
상기 실시예 13의 단계 3에서 2-(3-클로로벤질옥시)아세트산 대신에 2-(3-니트로벤질옥시)아세트산(5트산(5, 2.37 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 13의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[[(3-니트로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(378 ㎎, 35%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.30(m, 1H), 8.19(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.59(m, 2H), 6.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.88(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.27(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94(s, 3H), 3.07(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.77(m, 4H), 1.86(m, 4H).
< 실시예 26> 5-[[(3- 아세틸아미노벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )페닐]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00080
제법 2의 단계 A : 5-[[(3- 아미노벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
메탄올과 물의 혼합 용매(2:1, 5.0 ㎖)에 철(123 ㎎, 2.20 mmol)과 염화암모늄(71 ㎎, 1.32 mmol)를 넣고 1시간 동안 환류시킨 다음, 상기 실시예 25에서 얻은 5-[[(3-니트로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(200 ㎎, 0.44 mmol)을 넣고 3시간 동안 더 환류시켰다. 반응용액을 셀라이트로 여과하고 용매를 감압 농축한 다음, 포화 NaHCO3 용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(3-아미노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(93 ㎎)을 수득하였다.
제법 2의 단계 B : 5-[[(3- 아세틸아미노벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
상기 단계 A에서 얻은 5-[[(3-아미노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸을 디클로로메탄 용액(3 ㎖)에 용해시킨 다음, 무수아세트산(25 ㎕, 0.26 mmol), 트리에틸아민(92 ㎕, 0.66 mmol), DMAP(3 ㎎, 0.02 mmol)을 넣고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 넣고 디클로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(3-아세틸아미노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(60 ㎎, 58%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.69(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58-7.49(m, 3H), 7.30(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.97(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.78(s, 2H), 4.70(s, 2H), 4.25(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.92(s, 3H), 3.03(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.72(m, 4H), 2.16(s, 3H), 1.83(m, 4H).
< 실시예 27> 5-[[(4- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3-니트로-4-(2- 피롤리딘 -1-일-에 톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00081
제법 1의 단계 1 : 3-니트로-4-[2-(1- 피롤리디닐 ) 에톡시 ] 벤조니트릴의 합성
4-하이드록시-3-니트로벤조니트릴(8.21 g, 50 mmol)의 DME-H2O 혼합용액(5:1, 300 ㎖)에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(10.20 g, 60.0 mmol)와 탄산칼슘(20.73 g, 0.15 mol)를 넣고 3시간 동안 환류시켰다. 반응용액에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류한 후, 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 노란색 액체의 3-니트로-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤조니트릴(11.62 g, 89%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 2 : 3-니트로-4-[2-(1- 피롤리디닐 ) 에톡시 ] 벤즈아미드옥심의 합성
상기 단계 1에서 얻은 -니트로-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤조니트릴(627 ㎎, 2.4 mmol)의 에탄올 용액(10 ㎖)에 하이드록실아민 수화염화물(204 ㎎, 2.93 mmol)과 트리에틸아민(408 ㎕, 2.93 mmol)을 넣고 5시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압 증류한 다음, 포화탄산수소나트륨을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하여 흰색 고체의 3-니트로-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심(367 ㎎, 52%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 3 : 5-[[(4- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3-니트로-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
상기 단계 2에서 얻은 3-니트로-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심(2.0 g, 6.80 mmol l)의 DMF 용액(20 ㎖)에 2-(4-클로로벤질옥시)아세트산(1.30 g, 6.48 mmol), EDC(1.30 g, 6.80 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(919 ㎎, 6.80 mmol), DIPEA(1.18 ㎖, 6.80 mmol)를 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 90 ℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-니트로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(697 ㎎, 23%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.61(d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.26(dd, 1H, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.75(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.35(br s, 4H), 4.81(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.59((t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.42(t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.21(m, 4H), 2.03(m, 4H).
< 실시예 28> 5-[[(4- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3-아미노-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00082
제법 3 : 5-[[(4- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3-아미노-4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 합성
메탄올과 물의 혼합 용매(2:1, 5.0 ㎖)에 철(56 ㎎, 1.0 mmol)과 염화암모늄(32 ㎎, 0.60 mmol)를 넣고 1시간 동안 환류시킨 다음, 상기 실시예 27의 단계 3에서 얻은 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-니트로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(90 ㎎, 0.20 mmol)을 넣고 3시간 동안 더 환류시켰다. 반응용액을 셀라이트로 여과하고 용매를 감압 농축한 다음, 포화 NaHCO3 용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(47 ㎎, 55%)을 수득하였다.
]1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44(m, 2H), 7.33(br s, 4H), 6.86(d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.76(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.20(t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.97(t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.68(m, 4H), 1.83(m, 4H).
< 실시예 29> 5-[[(4- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 아세틸아미노 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00083
제법 4 : 5-[[(4- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 아세틸아미노 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
상기 실시예 28에서 얻은 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(80 ㎎, 0.19 mmol)의 디클로로메탄 용액(3 ㎖)에 무수아세트산(22 ㎕, 0.23 mmol), 트리에틸아민(79 ㎕, 0.57 mmol), DMAP(3 ㎎, 0.02 mmol)을 넣고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 넣고 디클로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하고 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-아세틸아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(78 ㎎, 87%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.04(d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.82(s, 1H), 7.77(dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.34(s, 4H), 7.01(d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.78(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.23(t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.87(t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.66(m, 4H), 2.20(s, 3H), 1.85(m, 4H).
< 실시예 30> 5-[[(4- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메틸아미노 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00084
제법 5 : 5-[[(4- 클로로벤질 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-[3- 메틸아미노 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 합성
상기 실시예 28에서 얻은 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(20 ㎎, 0.05 mmol)의 THF(1 mL㎖) 용액에 0 ℃에서 NaH(3 ㎎, 60% in oil, 0.08 mmol)을 넣은 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 요오드화메탄(5 ㎕, 0.08 mmol)을 넣고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응용액에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류한 후, 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1+0.5% NH4OH)로 정제하여 흰색 고체의 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메틸아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(10 ㎎, 45%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.04(d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.82(s, 1H), 7.77(dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.34(s, 4H), 7.01(d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.78(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.23(t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.87(t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.66(m, 4H), 2.20(s, 3H), 1.85(m, 4H).
< 실시예 31> 5-(4- 클로로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00085
제법 1의 단계 1 : 3- 메톡시 -4-[2-(1- 피페리디닐 ) 에톡시 ] 벤조니트릴의 합성
4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴(447 ㎎, 3.0 mmol)의 DME-H2O 혼합용액(5:1, 25 ㎖)에 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드(828 ㎎, 4.5 mmol)와 탄산칼슘(1.24 g, 9.0 mol)를 넣고 4시간 동안 환류시켰다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류한 후, 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 흰색 고체의 3-메톡시-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]벤조니트릴(728 ㎎, 93%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 2 : 3- 메톡시 -4-[2-(1- 피페리디닐 ) 에톡시 ] 벤즈아미드옥심의 합성
상기 단계 1에서 얻은 3-메톡시-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]벤조니트릴(400 ㎎, 1.54 mmol)의 에탄올 용액(10 ㎖)에 하이드록실아민 수화염화물(113 ㎎, 1.62 mmol)와 트리에틸아민(226 ㎕, 1.62 mmol)을 넣고 4시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압 농축한 다음, 포화탄산수소나트륨을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류한 다음, 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1+1% NH4OH)로 정제하여 흰색 고체의 3-메톡시-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심(324 g, 72%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 3 : 5-(4- 클로로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
상기 단계 2에서 얻은 3-메톡시-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]벤즈아미드옥심(257 ㎎, 0.88 mol)의 DMF 용액(10 ㎖)에 4-클로로벤조산(153 ㎎, 0.98 mmol), EDC(188 ㎎, 0.98 mmol), 4-디(메틸아미노)피리딘(23 ㎎, 0.19 mmol)을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(170 ㎎, 47%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.16(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.76(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.64(s, 1H), 7.53(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.25(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.97(s, 3H), 2.88(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.57(m, 4H), 1.64(m, 4H), 1.48(m, 2H).
< 실시예 32> 5-[(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00086
상기 실시예 31의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-트리플루오로메틸벤조산(165 ㎎, 0.87 mmol)을 사용하고, 반응용액을 디클로로메탄 대신에 에틸아세테이트로 추출하는 것을 제외하고는 상기 실시예 31의 단계 1,2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(150 ㎎, 43%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.35(d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.83(d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.77(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.66(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.01(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.24(t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.98(s, 3H), 2.87(t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.55(m, 4H), 1.63(m, 4H), 1.46(m, 2H).
< 실시예 33> 5-( 바이페닐 -4-일)-3-[3- 메톡시 -4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00087
상기 실시예 31의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 바이페닐-4-카복시산(202 ㎎, 1.02 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 31의 단계 1,2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(100 ㎎, 24%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.29(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.78(m, 3H), 7.66(m, 3H), 7.52-7.42(m, 3H), 7.01(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.24(t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.98(s, 3H), 2.87(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.55(m, 4H), 1.62(m, 4H), 1.47(m, 2H).
< 실시예 34> 5-(4- 페녹시페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00088
상기 실시예 31의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-페녹시벤조산(236 ㎎, 1.10 mmol)을 사용하고, 반응용액을 디클로로메탄 대신에 에틸아세테이트로 추출하는 것을 제외하고는 상기 실시예 31의 단계 1,2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(125 ㎎, 27%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.17(d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.75(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.65(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.42(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.09(m, 3H), 7.00(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.23(t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.97(s, 3H), 2.86(t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.53(m, 4H), 1.61(m, 4H), 1.46(m, 2H).
< 실시예 35> 5-[(4- 클로로페녹시 ) 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00089
상기 실시예 31의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로페녹시아세트산(162 ㎎, 0.87 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 31의 단계 1,2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(250 ㎎, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.67(dd, 1H, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.57(d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.28(d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96(d, 2H, J = 9.1 Hz), 5.31(s, 2H), 4.23(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.94(s, 3H), 2.87(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.56(m, 4H), 1.64(m, 4H), 1.46(m, 2H).
< 실시예 36> 5-(4- 클로로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(2- 몰포린 -4-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00090
제법 1의 단계 1 : 3- 메톡시 -4-[2-(4- 몰포리닐 ) 에톡시 ] 벤조니트릴의 합성
4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴(447 ㎎, 3.0 mmol)의 DME-H2O 혼합용액(5:1, 25 ㎖)에 4-(2-클로로에틸)몰포린 하이드로클로라이드(837 ㎎, 4.5 mmol)와 탄산칼슘(1.24 g, 9.0 mmol)를 넣고 5시간 동안 환류시켰다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류한 후, 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 흰색 고체의 3-메톡시-4-[2-(4-몰포리닐)에톡시]벤조니트릴(716 ㎎, 91%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 2 : 3- 메톡시 -4-[2-(4- 몰포리닐 ) 에톡시 ] 벤즈아미드옥심의 합성
상기 단계 1에서 얻은 3-메톡시-4-[2-(4-몰포리닐)에톡시]벤조니트릴(1.10 g, 4.19 mmol)의 에탄올 용액(20 ㎖)에 하이드록실아민 수화염화물(320 ㎎, 4.61 mmol)와 트리에틸아민(643 ㎕, 4.61 mmol)을 넣고 9시간 동안 환류시켰다. 반응용액에 포화탄산수소나트륨을 넣어 중성으로 한 다음, 반응용매를 감압 증류하였다. 농축액을 메탄올에 용해시켜 불용성 물질은 제거하고 감압, 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 3-메톡시-4-[2-(4-몰포리닐)에톡시]벤즈아미드옥심(1.03 g, 83%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 3 : 5-(4- 클로로페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(2- 몰포린 -4-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
상기 단계 2에서 얻은 3-메톡시-4-[2-(4-몰포리닐)에톡시]벤즈아미드옥심(414 ㎎, 1.40 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)에 4-클로로벤조산(230 ㎎, 1.47 mmol), EDC(282 ㎎, 1.47 mmol), 4-디(메틸아미노)피리딘(34 ㎎, 0.28 mmol)을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:아세톤=2:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(353 ㎎, 61%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.15(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.75(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.65(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.54(d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.23(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.97(s, 3H), 3.75(m, 4H), 2.89(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.62(m, 4H).
< 실시예 37> 5-[(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-[3- 메톡시 -4-(2- 몰포린 -4-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00091
상기 실시예 36의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-(트리플루오로메틸)벤조산(270 ㎎, 1.42 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 36의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(350 ㎎, 58%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.36(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.83(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.77(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.66(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.01(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.24(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.98(s, 3H), 3.75(m, 4H), 2.89(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.62(m, 4H).
< 실시예 38> 5-(4- 페녹시페닐 )-3-[3- 메톡시 -4-(2- 몰포린 -4-일- 에톡시 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00092
상기 실시예 36의 단계 3에서 4-클로로벤조산 대신에 4-페녹시벤조산(289 ㎎, 1.35 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 36의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(310 ㎎, 51%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.18(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75(dd, 1H, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.66(d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.42(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.11(m, 4H), 6.99(d, 1H, J =8.4 Hz), 4.23(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.97(s, 3H), 3.75(m, 4H), 2.89(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.62(m, 4H).
< 실시예 39> 5-( 바이페닐 -4-일)-3-[3- 메톡시 -4-[(2-디메틸아미노) 에톡시 ] 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
Figure pat00093
제법 1의 단계 1 : 4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-3- 메톡시벤조니트릴의 합성
4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴(447 ㎎, 3.0 mmol)의 DME-H2O 혼합용액(5:1, 25 ㎖)에 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드(648 ㎎, 4.5 mmol)와 탄산칼슘(1.24 g, 9.0 mmol)를 넣고 6시간 동안 환류시켰다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류한 후, 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 무색 액체의 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시벤조니트릴(564 ㎎, 85%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 2 : 4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-3- 메톡시벤즈아미드옥심의 합성
상기 단계 1에서 얻은 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시벤조니트릴(930 ㎎, 4.22 mmol)의 에탄올 용액(10 ㎖)에 하이드록실아민 수화염화물(308 ㎎, 4.43 mmol)와 트리에틸아민(617 ㎕, 4.43 mmol)을 넣고 5시간 동안 환류시켰다. 반응용액에 포화탄산수소나트륨을 넣어 중성으로 한 다음, 반응용매를 감압 증류하였다. 농축액을 메탄올에 용해시켜 불용성 물질은 제거하고 감압, 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1+0.5% Et3N)로 정제하여 흰색 고체의 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시벤즈아미드옥심(783 ㎎, 69%)을 수득하였다.
제법 1의 단계 3 : 5-( 바이페닐 -4-일)-3-[3- 메톡시 -4-[(2-디메틸아미노) 에톡시 ] 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸의 합성
상기 단계 2에서 얻은 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메톡시벤즈아미드옥심(290 ㎎, 1.15 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)에 바이페닐-4-카복시산(240 ㎎, 1.21 mmol), EDC(232 ㎎, 1.21 mmol), 4-디(메틸아미노)피리딘(28 ㎎, 0.23 mmol)을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 감압 증류하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 흰색 고체의 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-[(2-디메틸아미노)에톡시]페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(190 ㎎, 40%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.28(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.77(m, 3H), 7.67(m, 3H), 7.52-7.42(m, 3H), 7.01(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.20(t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.98(s, 3H), 2.83(t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.37(s, 6H);
M+ 415.
< 실시예 40> 5-[(4- 클로로페녹시 ) 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-[(2-디메틸아미노) 에톡시 ] 페닐 ]-1,2,4-옥 사다이 아졸의 제조
Figure pat00094
상기 실시예 39의 단계 3에서 바이페닐-4-카복시산 대신에 4-클로로페녹시아세트산(157 ㎎, 0.84 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 39의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 흰색 고체의 5-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-[3-메톡시-4-[(2-디메틸아미노)에톡시]페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(193 ㎎, 610%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.68(dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.57(d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.27(m, 2H), 6.97(m, 3H), 5.31(s, 2H), 4.17(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.94(s, 3H), 2.81(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.36(s, 6H);
M+ 403.
< 실험예 1> MCH 수용체-1 결합 억제 활성 측정
본 발명에 따른 유도체의 MCH 수용체-1 결합 억제 활성을 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
완충용액은 세척용액(25 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2)과 실험용액(세척용액에 BSA를 0.5%가 되도록 첨가)의 두 종류를 준비하고, MCH 수용체-1(멜라닌 농축 호르몬 수용체 서브타입-1; Euroscreen, Gosselies, Belgium)과 1 μM 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Europium-labeled MCH, Eu-MCH), PerkinElmer, Turku, Finland) 및 1 mM 멜라닌 농축호르몬(MCH, #070-47, Phoenix, Belmont CA, USA)을 4 ℃에서 준비하였다. 1 μM의 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH)과 1 mM 멜라닌 농축호르몬을 각각 8 nM(최종 반응농도: 2 nM)과 2 μM(최종 반응농도: 0.5 μM)이 되도록 희석하였다. 모든 희석과 준비과정에서 사용되는 완충용액은 실험용액이며, 세척용액은 마지막에 플레이트를 씻어 줄 때만 사용하였다.
MCH 수용체-1(200 assays/vial)을 1 ㎖의 실험용액에 희석하여 균질화시킨 후, 여과지가 부착된 미소판(Multiwell 96 well filter plates PN5020, Pall Co. Ann Arbor MI, USA)에 8채널 파이펫(multi 8-channel, Eppendorf, Hamburg, Germany)을 이용하여 각 웰당 전체부피가 100 ㎕가 되게 반응물을 분주하였다. 이때, 비특이적결합(non specific binding) 대조군으로는 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH) 25 ㎕, 수용체 50 ㎕ 및 멜라닌 농축호르몬 25 ㎕를 사용하였으며, 전체결합(total binding) 대조군으로는 10% DMSO 실험용액 25 ㎕, 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH) 25 ㎕ 및 수용체 50 ㎕을 사용하였다. 실험군으로는 실시예에서 제조한 화학식 1 내지 40로 표시되는 화합물 25 ㎕, 유로피움으로 표지 된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH) 25 ㎕ 및 수용체 50 ㎕를 사용하였다. 각 시험 화합물, 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH) 및 멜라닌 농축호르몬은 반응 시 전체부피의 25%씩을 차지하게 되므로 첨가 직전에는 4배의 농도로 준비하였다. 이후, 15초간 약하게 흔들어 주고 상온에서 90분40안 반응시켰다. 반응이 끝나면, 부분적으로 수정하여 자체 제작 화세척기(microplate washer, EMBLA, Molecular Devices)에 압력을 걸어 플레이트를 세척하였다. 세척 용액으로 웰당 300 ㎕씩 3회 여과시켜 반응하지 않고 남아 있는 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH)을 제거하였다. 바닥의 물기를 닦아내고 웰당 150 ㎕가 되게 해리용액(DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland)을 첨가하여 주었다. 상온에서 그대로 2 내지 4시간 동안 방치한 후 시차성 형광(Time-resolved fluorescence, TRF) 값을 다기능 형광측정기(multilabel counter, Victor2, PerkinElmer, Turku, Finland)를 이용하여 측정하였으며(방출파장:615 ㎚, 여기파장:340 ㎚), 하기 수학식 1에 의해 시차성 형광 억제율을 계산하였다.
Figure pat00095
시차성 형광 억제율을 측정한 후, 50% 이상 억제된 시험물질에 한하여 IC50 값을 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구분 IC50(μM)
랫트 MCH 0.68
실시예 4 8.70
실시예 5 1.13
실시예 6 1.50
실시예 10 0.30
실시예 11 0.24
실시예 12 0.10
실시예 14 0.62
실시예 15 0.63
실시예 16 0.74
실시예 17 0.94
실시예 20 0.10
실시예 21 0.27
실시예 23 1.08
실시예 27 0.61
실시예 28 0.09
실시예 29 2.91
실시예 30 1.44
실시예 33 0.42
실시예 35 1.20
실시예 39 1.60
실시예 40 0.68
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 27, 28, 33 및 40의 경우에는 1 μM 이하의 우수한 IC50 값을 나타냄으로써 MCH 수용체에 대한 억제 활성이 우수한 것을 알 수 있으며, 특히 실시예 12, 20 및 28의 경우에는 0.1 μM 이하의 매우 우수한 IC50 값을 나타냄으로써 MCH 수용체에 대한 억제 효과가 매우 우수한 것을 알 수 있다. 이를 통하여 본 발명에 따른 화합물은 MCH 수용체에 대한 억제 효과가 우수하여 MCH 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 유도체는 MCH 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00096

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 A-B이고;
    이때, A는 -(CH)m- 또는 -(CH)m-O-(CH)n-(m 또는 n은 각각 0 내지 5의 정수임)이고;
    B는 비치환 또는 할로겐, CF3, 시아노, 니트로, 아세틸아미노, C1-C4의 알콕시, 페녹시 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C12의 아릴이고,
    R2는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 몰포리닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    R3는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 아미노; 니트로 또는 C1-C6의 알콕시이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 A-B이고;
    이때, -(CH)m- 또는 -(CH)m-O-(CH)n-(m 또는 n은 각각 0 내지 3의 정수임)이고;
    B는 비치환 또는 플루오로, 염소, 브롬, CF3, 시아노, 니트로, 아세틸아미노, 메톡시, 에톡시, 페녹시 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C8의 아릴이고,
    R2는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 몰포리닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    R3는 비치환 또는 C1-C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 아미노; 니트로 또는 C1-C3의 알콕시인 것을 특징으로 하는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 4-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-페녹시-페닐, 바이페닐-4-일, 4-플루오로-바이페닐-4-일, 4-플루오로-벤질, 4-트리플루오로메틸-벤질, 4-클로로-페녹시메틸, 3-아세틸아미노-페녹시메틸, 4-플루오로-벤질옥시메틸, 3-클로로-벤질옥시메틸, 4-클로로-벤질옥시메틸, 3,4-디플루오로-벤질옥시메틸, 3,4-디클로로-벤질옥시메틸, 3-시아노-벤질옥시메틸, 4-시아노-벤질옥시메틸, 3-니트로-벤질옥시메틸, 4-니트로-벤질옥시메틸, 4-메틸-벤질옥시메틸, 4-메톡시-벤질옥시메틸, 3-아세틸아미노-벤질옥시메틸, 4-아세틸아미노벤질옥시메틸, 2-4-플루오로-페닐-에틸 또는 2-4-클로로-페녹시-에틸이고,
    R2는 디메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 몰포린-4-일이고,
    R3는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 니트로 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는
    (1) 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 1);
    (2) 5-(4-브로모페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 2);
    (3) 5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 3);
    (4) 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 4);
    (5) 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 5);
    (6) 5-(4'-플루오로바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 6);
    (7) 5-(바이페닐-4-일메틸)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 7);
    (8) 5-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 8);
    (9) 5-(4-플루오로벤질)-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 9);
    (10) 5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 10);
    (11) 5-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 11);
    (12) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 12);
    (13) 5-[[(3-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 13);
    (14) 5-[2-(4-클로로페녹시)에틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 14);
    (15) 5-[[(4-플루오로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 15);
    (16) 5-[[(3,4-디클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 16);
    (17) 5-[[(3,4-디플루오로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 17);
    (18) 5-[[(4-시아노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 18);
    (19) 5-[[(3-시아노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 19);
    (20) 5-[[(4-메틸벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 20);
    (21) 5-[[(4-메톡시벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 21);
    (22) 5-[[(3-아세틸아미노)페녹시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 22);
    (23) 5-[[(4-니트로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 23);
    (24) 5-[[(4-아세틸아미노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 24);
    (25) 5-[[(3-니트로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 25);
    (26) 5-[[(3-아세틸아미노벤질)옥시]메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 26);
    (27) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-니트로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 27);
    (28) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 28);
    (29) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-아세틸아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 29);
    (30) 5-[[(4-클로로벤질)옥시]메틸]-3-[3-메틸아미노-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 30);
    (31) 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 31);
    (32) 5-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 32);
    (33) 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 33);
    (34) 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 34);
    (35) 5-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-[3-메톡시-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 35);
    (36) 5-(4-클로로페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 36);
    (37) 5-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-메톡시-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 37);
    (38) 5-(4-페녹시페닐)-3-[3-메톡시-4-(2-몰포린-4-일-에톡시)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 38);
    (39) 5-(바이페닐-4-일)-3-[3-메톡시-4-[(2-디메틸아미노)에톡시]페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 39); 및
    (40) 5-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-[3-메톡시-4-[(2-디메틸아미노)에톡시]페닐]-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 40)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물의 하이드록시기에
    Figure pat00097
    로 표시되는 치환기를 도입하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 하이드록실아민 염산염과 반응시켜 화학식 4의 아민독심 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물에 1,2,4-옥사다이아졸 고리를 도입하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 제1항의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00098

    (상기 반응식 1에서 R1, R2 및 R3는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a 및 1b는 제 1항의 화학식 1의 유도체이다).
  6. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    제5항의 반응식 1의 단계 3을 수행한 후 얻은 화학식 1a로 표시되는 화합물 중 R1이
    Figure pat00099
    인 경우인 화학식 1a'으로 표시되는 화합물의 니트로기를 환원시키는 단계(단계 A); 및
    상기 단계 A에서 얻은 화학식 1c로 표시되는 화합물의 아민기에 아세틸을 도입시키는 단계(단계 B)를 더 포함하여 이루어지는 제1항의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure pat00100

    (상기 반응식 2에서 화학식 1a', 1c 및 1d는 제 1항의 화학식 1의 유도체이다).
  7. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    제5항의 반응식 1의 단계 3을 수행한 후 얻은 화학식 1b로 표시되는 화합물의 니트로기를 환원시키는 단계를 더 포함하는 제1항의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure pat00101

    (상기 반응식 3에서 R1 및 R2는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b 및 1e는 제 1항의 화학식 1의 유도체이다).
  8. 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
    제7항의 반응식 3을 수행한 후 얻은 화학식 1e로 표시되는 화합물의 아민기에 아세틸을 도입시키는 단계를 더 포함하는 제1항의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure pat00102

    (상기 반응식 4에서 R1 및 R2는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1e 및 1f는 제 1항의 화학식 1의 유도체이다).
  9. 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,
    제7항의 반응식 3을 수행한 후 얻은 화학식 1e로 표시되는 화합물의 아민기에 알킬을 도입시키는 단계를 더 포함하는 제1항의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 5]
    Figure pat00103

    (상기 반응식 5에서 R1 및 R2는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1e 및 1g는 제 1항의 화학식 1의 유도체이다).
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 1,2,4-옥사다이아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 1의 1,2,4-옥사다이아졸 유도체는 MCH 수용체에 대하여 길항 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 MCH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 MCH 관련 질환은 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 MCH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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