KR20120002120A - 생분해성 및 온도 감응성 폴리포스파젠계 자성 고분자, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 T-2 및 T2 * 강조 자기공명영상 조영물질인 산화철(Fe3O4, Magnetite(자철석)) 계열 페라이트(ferrite) 초상자성 나노 입자와, 온도변화에 따라 졸(sol)-젤(gel) 거동을 보이며 관능기를 갖는 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자와의 소수성 상호작용을 통해 생성되는 1) 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자, 및/또는 상기 포스파젠계 고분자와 친수성 초상자성 나노 입자와의 간단한 물리적 혼합을 통해 생성되는 2) 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자, 및 3) 이 물질들의 제조 방법, 생체재료로서의 용도, 생리활성 물질 전달 재료 및 온열요법(hyperthermia)의 생체 재료로서의 용도에 관한 것이다.

Description

생분해성 및 온도 감응성 폴리포스파젠계 자성 고분자, 그의 제조 방법 및 용도{Biodegradable and thermosensitive poly(phosphazene)-superparamagnetic nano-particle complex, preparation method and use thereof}
본 발명은 상기 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자와 산화철(Fe3O4, Magnetite(자철석))계열 페라이트(ferrite) 초상자성 나노입자를 포함하는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체, 이의 제조 방법, 및 이의 생리활성물질 전달용 조성물, 생체 재료 및 자기공명영상용 조영제로서의 용도에 관한 것이다. 상기 포스파젠계 고분자는 가역적 졸-젤 상(phase) 변이와 생분해성, 및 온도 감응성을 가지며, 자외선 조사, 및/또는 가교제, 및/또는 첨가제, 및/또는 효소 및/또는, 1종 이상 고분자의 혼합에 의하여 형성된 가교 결합을 포함하는 것일 수 있다.
온도 감응성 고분자 하이드로젤은 낮은 온도에서는 고분자 상이 액상(sol)을 유지하나 온도 상승에 따라 고분자 상이 젤(gel)로 변한다. 이러한 졸-젤 상 변이는 가역적으로도 관찰될 수 있다. 온도 감응성 고분자 하이드로젤은 상온에서 고분자 수용액으로 존재하기 때문에 치료용 약물과 혼합이 용이하다. 또한, 외과적 수술의 필요 없이 간편하게 필요한 부위에 주입하면, 체온에 의해 3차원 구조의 젤을 형성하여 약물을 서방형으로 방출시킬 수 있는 장점을 가지고 있기 때문에, 주입용 약물 전달 재료로 가능성을 크게 평가받고 있다 (Nature, 388, 860 (1997), 미국특허 제6,201,072호).
이와 같은 온도 감응성 고분자 하이드로젤이 주입용 약물 전달 재료로 사용되는 경우, 중량평균분자량이 작은 약물이나 친수성이 큰 약물들은 고분자와 함께 체내에 주입된 후, 3차원 망상 구조의 젤을 쉽게 통과하여 방출되므로, 함유되어 있던 친수성 약물의 30% 이상이 초기에 방출되며, 체내에서의 친수성 약물의 빠른 확산 속도에 의해 짧은 시간에 약물의 방출이 종료되는 문제점이 있다 (Adv. Drug Deliv. Rev., 31, 197 (1998)). 이러한 단점을 보완하고자, 약물이 직접적으로 화학 결합을 할 수 있는 관능기를 갖는 온도 감응성 고분자 하이드로젤들이 소개되었다. 친수성 약물이 화학 결합되어 있는 온도 감응성 고분자가 체내에 주입된 경우, 고분자가 분해되거나 고분자와 약물 사이의 화학결합이 분해되어 약물이 서방형으로 방출될 수 있다. 이러한 온도 감응성 고분자 하이드로젤의 분해 경향 또는 약물의 서방형 방출 등은 체외 실험(in vitro)을 통해 대략적으로 검증되어왔다. 그러나 체내 실험(in vivo)의 경우, 상기 온도 감응성 고분자는 체내 주입 후 고분자의 분해 경향을 포함한 체내에서의 거동을 체외에서 비 침습적으로 모니터링 할 수 있는 방법이 없었다.
본 발명자들은 디클로로포스파젠 선형고분자에 아미노산 에스테르와 메톡시폴리에틸렌글라이콜을 치환하였고, 이로써 얻어지는 포스파젠계 고분자들은 일정온도 이하에서는 수용액 상태이지만 일정온도 이상에서는 3차원 구조의 젤로 졸-젤 상 변이를 나타내는 온도 감응성 고분자의 특성을 보인다. 이들 온도 감응성 포스파젠계 고분자들은 수용액 중에서 서서히 가수분해 됨을 이미 보고한바 있다 (Macromolecules 32, 2188 (1999), Macromolecules 32, 7820 (1999), Macromolecules 35, 3876 (2002), 한국특허 제259,367호, 제315,630호, 미국특허 제6,319,984호).
본 발명은 생분해성 및 온도감응성 포스파젠계 고분자와 초상자성 나노 입자를 포함하는 복합체의 다양한 의약 용도를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일례는 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자와 산화철(Fe3O4, Magnetite(자철석))계열 페라이트(ferrite) 초상자성 나노입자를 포함하는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체를 제공한다.
또 다른 예는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 예는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체를 포함하는 생리활성물질 전달용 조성물을 제공한다.
또 다른 예는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체와 생리활성물질을 포함하는 생리활성물질 전달체를 제공한다.
또 다른 예는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체를 포함하는 생체 재료를 제공한다.
또 다른 예는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체를 포함하는 자기공명영상 조영제를 제공한다.
본 발명은 온도 변화에 따라 졸-젤 거동을 보이는 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자를 대상으로 하는 것으로, 상기 포스파젠계 고분자는 다음을 포함할 수 있다:
① 포스파젠계 고분자;
② 관능기를 갖는 포스파젠계 고분자;
③ 생리활성 물질이 공유 결합되어 있는 포스파젠계 고분자;
④ 화학적 가교결합이 가능한 포스파젠계 고분자;
⑤ 화학적 가교결합이 가능하고 관능기를 갖는 포스파젠계 고분자; 및/또는
⑥ 생리활성 물질이 공유 결합되어 있고 화학적 가교결합이 가능한 포스파젠 계 고분자.
본 발명에서 온도 변화에 따라 졸-젤 거동을 보이는 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자, 예컨대, 상기 ①~⑥의 포스파젠계 고분자와 T2 및 T2* 자기공명영상 조영제인 산화철 계열 초상자성 페라이트 나노입자가 포함된 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및 이의 용도가 제공된다.
상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는 포스파젠계 고분자와 초상자성 페라이트 나노입자가 화학적 결합되어 있거나 물리적으로 혼합되어 있는 형태를 의미하는 것으로, 포스파젠계 고분자와 초상자성 페라이트 나노입자가 소수성 상호작용을 이용해 결합되어 있는 형태 (결합형 복합체) 또는 물리적으로 단순 혼합되어 있는 형태 (혼합형 복합체)일 수 있다. 본 명세서에서, 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체와 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자, 혼합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체와 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자는 각각 같은 의미로 사용된다.
상기 결합형 복합체는 초상자성 페라이트 나노입자 표면에 올레산(cis-9-Octadecenoic acid, CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH) 및 올레일아민(cis-1-Amino-9-octadecene, CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2NH2)로 이루어진 군에서 선택된 소수성 계면활성제를 포함하며, 상기 포스파젠계 고분자의 소수성 아미노산 에스테르가 상기 초상자성 페라이트 나노입자의 표면에 존재하는 소수성 계면활성제와 소수성 결합을 형성하여 화학적으로 결합되어 있는 것일 수 있다.
또한, 상기 혼합형 복합체는 초상자성 페라이트 나노입자의 소수성 표면을 친수성 표면으로 변환한 후, 상기 포스파젠계 고분자와의 간단한 물리적 혼합을 통해 생성되는 것일 수 있다.
이와 같은 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는 ①~⑥의 포스파젠계 고분자들과 마찬가지로 가역적 졸-젤 상 변이를 보이는 온도 감응성을 갖기 때문에, 체내에 주입 시, 체온에 의하여 젤을 형성하여 약물 등의 생리 활성 물질의 방출 제어가 용이하고, 약물 등과 이온결합, 공유결합, 배위결합 등의 화학결합이 가능한 관능기를 갖고 있어서 약물 등의 담지력이 우수하며, 약물의 서방형 방출이 가능하기 때문에, 약물 등의 생리 활성 물질 전달 재료로서 매우 유용하다. 또한, 이들 자성 고분자들은 현재 임상에서 사용하는 영상 장비 중 비 침습적이며 최상의 해상도를 갖는 자기공명영상을 이용하여, 체내에 주입된 자성 고분자들의 변화 및 분해 경향, 및 이로 인해 종속적으로 발생하는 약물 등의 생리활성 물질들의 지속적인 방출 경향을 체외에서 실시간 검증 및/또는 정량하는 것이 가능하다.
본 발명에서는, 상기 온도 감응성 포스파젠계 고분자들에 T2 및 T2 * 자기공명영상 조영제인 산화철 계열 페라이트 초상자성 나노 입자를 소수성 상호작용을 이용해 결합, 및/또는 물리적으로 단순 혼합시킴으로써 새로운 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 또는 이를 포함하는 하이드로젤이 생성된다. 본 발명의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및/또는 이를 포함하는 하이드로젤은 체내에 주입된 후, 비 침습적이며 가장 분해능이 좋은 선명한 영상을 얻을 수 있는 자기공명영상을 통해 자성 고분자 하이드로젤의 체내 거동과 그 거동에 종속되어 나타나는 약물의 서방형 방출 경향을 체외에서 실시간으로 검증할 수 있도록 하였다.
상기포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및/또는 이를 포함하는 하이드로젤은 고주파 자기장을 통해 종양의 온열요법(hyperthermia)에도 이용이 가능하고, 관능기를 갖는 포스파젠계 자성 고분자에 표적화 물질을 화학 결합시킨 후 졸-젤 상변이 온도를 조절하여 용액상태로 정맥주사가 가능하기 때문에, 특정 병변 부위를 검출해 내는 자기공명영상 조영제로의 활용도 가능할 수 있게 되었다.
한편, 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체들은 초상자성 나노입자들을 포함하기 때문에, 외부 교류전류에 의해 생성되는 고주파 자기장에 의한 자기모멘트(magnetic moment) 또는 자화도(magnetization)를 자성고분자의 내부 열에너지로 전환 가능한 메커니즘을 갖는다. 이러한 열에너지 변환 메커니즘은 100 nm 이하의 자성 나노입자들에 대해, 브라운 완화(brownian relaxation)와 닐 완화(Neel's relaxation)로 잘 알려져 있다(Journal of physics: Condensed Matter 18 (2006) S2919-S2934). 따라서 상기 자성 고분자 및 자성 고분자 하이드로젤은 온열요법에도 최적화되어 적용될 수 있다.
본 발명자들은 한국특허출원 제10-2006-0107230호, 및 국제출원 PCT/KR2006/004573호, 및 한국특허출원 제10-2008-0040413호에서 온도변화에 따라서 졸-젤 거동을 보이며 관능기를 갖는 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자 및 상기 포스파젠 고분자 용액을 포함하는 하이드로젤을 기재한 바 있으며, 상기 세 문헌은 모두 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 명세서에 있어서, ‘생분해성’이라 함은 생체 내에 주입 시, 생체 내에서 무해한 물질들로 분해되고 배출되어 생체 내에 잔존하지 않고 생체 조직에 무해한 성질을 의미한다. 또한, ‘온도감응성’이라 함은 온도 상승에 따라서 졸 상태의 용액이 젤 상태로 변하는 졸-겔 거동을 보이는 것을 의미하며, 이 때, 졸-겔 거동이 나타나는 온도를 ‘젤화온도’라 한다. 또한, ‘자성’이라함은 자기공명영상 촬영 시에 가해지는 고주파 자기장과 상호작용하는 초상자성 물질인 나노 입자가 갖는 자기 특성을 의미하며, 이는 곧 자성 고분자의 자기 특성이 된다. ‘결합형’이라 함은 초상자성 나노 입자가 포스파젠계 고분자에 소수성 상호작용을 통한 소수성 결합을 이룬 형태를 의미하고, ‘혼합형’이라 함은 친수성 표면을 갖는 초상자성 나노 입자들이 포스파젠계 고분자와 간단하게 물리적으로 혼합되어 있는 상태를 의미한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용된 초상자성 페라이트 나노입자들은 기본적으로 도 2와 같은 역 스피넬 결정 구조를 갖는다(Biomaterials, 26, 3995(2005)). 도 2에서, 자철석 나노입자는 산소와 철 원자로 결정을 이루며, 본 결정 구조에서 산소 원자는 면 중심 입방 밀집 구조를 이루고, 철(2+) 이온과 철(3+) 이온은 4면체 또는 8면체 위치를 점유하게 되어 하기와 같은 형태를 이룬다.
[화학식 2a]
Fe3 +,T(Fe2 +,Fe3 +)OO4 2-
상기 결정구조식에서 8면체 위치의 철(2+) 이온은 주기율 표 상의 동일 주기 전이 금속들과 치환될 수 있고, 하기와 같은 결정 구조식을 이룬다(Chem.Eng.J.,129,51(2007)).
[화학식 2b]
Fe3 +,T(Me2 +, Fe3 +)OO4 2-
[화학식 2c]
Me1 -δ 2+Feδ 3+,T (Meδ 2+Fe2 -δ 3+)OO4 2 -
상기 결정 구조식에서, Me는 주기율 표 상에서 철 원자와 동일 주기에 있는 전이금속 원소, 예컨대 Me는 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Co, Ni, Cu 및 Zn으로 이루어진 군에서 선택된 전이금속 원소를 의미하고, δ는 변환 비율을 의미하는 것으로, 0 내지 1의 값을 갖는다. T는 4면 부위(Tetrahedral site), O는 8면 부위(Octahedral site)를 의미한다.
본 발명에서 사용한 초상자성 나노입자 합성법은 특별한 제한은 없으며, 통상적으로 알려진 방법으로 합성 가능하다.
예컨대, 고온 열분해법(J. Am. Chem. Soc., 124, 8204(2002), J. Am. Chem. Soc., 126, 273(2004), J. Am. Chem. Soc., 126, 6164(2004), Small, 1, 48(2005), Langmuir, 15, 8633(1999)) 등으로 합성되는 경우, 최종 합성된 물질들은 나노입자 표면에 올레산(cis-9-Octadecenoic acid, CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH) 및/또는 올레일아미드(cis-1-Amino-9-octadecene, CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2NH2)의 소수성 계면활성제를 갖게 되며, 이로 인해 최종 생성물인 초상자성 페라이트 나노입자들은 모두 소수성 표면 성질을 갖게 된다. 이와 같이 고온 열분해법을 이용하면, 균일한 입자크기의 나노입자를 얻을 수 있다는 이점이 있다. 또란, 나노입자가 소수성 표면을 갖게 되어 고분자의 소수성 아미노산 부분과 소수성 상호작용을 하여 화학적 결합을 형성할 수 있다.
이러한 초상자성 나노입자들의 소수성 표면은 하기 화학식 1a, 1b 및 1c에서 기술되는 포스파젠계 고분자의 치환기 중 하나인 소수성 아미노산 에스테르(NHCH(R1)CO2R2)부분과 소수성 상호작용을 하며 나노입자들은 소수성 아미노산 에스테르 부분에 부착된다. 이로써 포스파젠계 고분자들은 초상자성 나노입자와 소수성 상호작용에 의하여 화학적으로 결합하여 ‘결합형’ 복합체를 형성하게 되고, 나노 입자와의 소수성 상호작용이 일어나기 전에 가졌던 본래의 포스파젠계 고분자 고유의 물질 특성, 즉 생분해성과 온도 감응성 또한 고스란히 지니게 된다. 더욱이, 본 발명의 온도감응성 포스파젠계 고분자는 우수한 생체적합성을 가지기 때문에, 이들 고분자로 소수성 표면이 둘러싸인 초상자성 나노 입자들은 자연스레 생체 내에서 독성을 보이지 않게 된다.
한편, 상기 초상자성 나노 입자가 표면 계면활성제 교환법(Langmuir, 15, 8633(1999)) 등으로 표면이 친수성 표면으로 개질된 것인 경우, 상기 포스파젠계 고분자와의 간단한 물리적 혼합을 통해서도 자성 고분자가 생성되어, ‘혼합형’ 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체가 형성 되는데, 이 경우 표면 계면활성제 교환법에 사용되는 물질이 생체 적합한 경우에 자성 고분자 역시 생체 내에서 독성을 보이지 않게 된다. 친수성 표면으로 개질하는데 사용 가능한 물질로는 Polyethylene Glycol (PEG) 계열 화합물 등을 들 수 있으며, PEG 계열 화합물의 경우, 양쪽 터미널에 OH를 가진 PEG 보다는, PEG의 한쪽이 아민화(amination) 또는 카르복실화(carboxylation) 되어 있는 NH2-PEG-CH3 형태 또는 COOH-PEG-CH3 등이 바람직하며, PEG 계열 화합물의 중량평균분자량은 350Da 내지 10,000Da인 것이 좋으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 구체예에서, 아미노-PEG550을 사용할 수 있다.
본 발명의 일례는 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자와 초상자성 페라이트 나노입자를 포함하는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체를 제공한다.
본 발명에서 사용된 도 변화에 따라 졸-젤 거동을 보이는 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자는 다음의 화학식 1a, 화학식 1b 및 화학식 1c의 구조를 갖는 것일 수 있다:
[화학식 1a]
Figure pat00001
상기 식에서,
p는 에틸렌글리콜의 반복 단위 수를 나타내는 것으로서, 7 내지 50의 값을 갖고,
NHCH(R1)CO2R2는 소수성 아미노산 에스테르로서, R1은 H, CH3, CH2SH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C6H4OH, 및 CH2C2NH2C6H4로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, R2는 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, 및 CH2CHCH2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
NH(R3)(R4)(R5)는 아미노산, 펩티드, 또는 뎁시 펩티드 에스테르로서, R3는 CH(W)이고, R4는 CO2, CO2CH2CO2, CO2CH(CH3)CO2, 및 CONHCH(X)CO2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R5는 H, CH3, 및 C2H5로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 여기서 W와 X는 각각 독립적으로 H, HCH2, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5 , CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3, 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
NH(R6)(R7)(R8)와 NH(R6)(R7)(R9)는 관능기를 갖는 치환체를 나타내는 것으로서, R6는 CH(Y)이고, R7은 CH, C2H4, C3H6, C4H8, CH2C6H4, CH2CO2, O, CO, CO2, S, N, CON, CONHCH(Z)O, CONHCH(Z)S, CONHCH(Z)N, COCHNH(Z)CON, CONHCH(Z)CO, CONHCH(Z)CO2, CONHCH(Z)CONHCH(M)O, CONHCH(Z)CONHCH(L)CONHCH(L)O, CONHCH(Z)CONHCH(M)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)N, COCHNH(Z)CONHCH(M)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO2, 및 COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R8는 OH, SH, H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CHCH2, 및 표 1 내지 표 5의 보호기로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 여기서 Y, Z, L, 및 M은 각각 독립적으로 H, HCH2, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3, 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R9는 OH, SH, H, NH2, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CHCH2, NHCH(SH)CO2H, NH(CH2)qSH, NH(CH2CH2NH)rH, [NHCH(C4H8NH2)CO]rOH, [NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]rOH, 폴산, 히알루론산, 폴리히스티딘, 싸이크로덱스트린, 헤파린, 키토산, 및 프로타민으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, 이 때, q는 메틸렌의 반복 단위 수를 나타내는 것으로서 1 내지 20의 값을 갖고, r는 에틸렌이민, 라이신 또는 아르기닌의 반복 단위 수를 나타내는 것으로서 1 내지 18000의 값을 나타내며,
a1, a2, b, c, d 및 e는 각 치환체의 함량을 나타내는 값으로서, a1, a2, b, d는 각각 0.01 내지 1.9의 값을 가지고, c 및 e는 각각 0 내지 1.9의 값을 가지며, a1 + a2 + b + c + d + e = 2.0이고, n은 포스파젠 고분자의 중합도로서 5 내지 100000의 값을 가짐.
[화학식 1b]
Figure pat00002
상기 식에서,
p는 7 내지 50의 값을 갖고,
NHCH(R1)CO2R2에서, R1은 H, CH3, CH2SH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C6H4OH, 및 CH2C2NH2C6H4 로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, R2는 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5 및 CH2CHCH2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
NH(R3)(R4)(R5)에서, R3는 CH(W)이고, R4는 CO2, CONHCH(X)CO2CO2, CH2CO2 및 CO2CH(CH3)CO2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R5는 H, CH3 및 C2H5로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 여기서 W와 X는 각각 독립적으로 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
XR6은 자외선 조사, 및/또는 가교제 첨가, 및/또는 첨가제 첨가, 및/또는 효소 첨가, 및/또는 화학적 가교결합을 할 수 있는 다른 포스파젠계 고분자와의 혼합에 의해 가교결합을 일으킬 수 있는 티올기 또는 비닐기를 가지는 치환체, 또는 효소에 의해 가교결합을 일으킬 수 있는 타이로신, 타이라민 또는 페닐 유도체를 가지는 치환체로서,
X는 N 또는 O를 나타내며, R6은 티올기 또는 비닐기를 갖는 화합물, 상기 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물, 또는 타이라민, 타이로신 또는 페닐 유도체를 갖는 화합물로서, 아크릴레이트계 화합물, 메타아크릴레이트계 화합물, 아크릴아마이드계 화합물, 비닐술폰계 화합물, 티올계 화합물, 시스테인계 화합물, 시스테아민계 화합물, 메르캅산계 화합물, 알릴 피리미딘계 화합물 및 상기 화합물 중 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것, 또는 타이라민계 화합물, 타이로신계 화합물 및 페놀 유도체 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있고,
티올기의 보호기로는 알킬기, 벤질기 (예컨대 p-메톡시벤질기, o- or p-하이드록시기 또는 아세톡시벤질기, p-니트로벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 2,4,6-트리메톡시벤질기, 4-피코릴기, 2-퀴놀리닐메틸기, 2-피코릴N-옥시도기, 9-안트릴메틸기, 9-플루오레닐메틸기, 크산테닐기, p-페로세닐메틸기), 디페닐메틸,트리페닐메틸티오에테르 (예컨대 디페닐메틸기, 비스(4-메톡시페닐)메틸기, 5-디벤조서베릴기, 트리페닐메틸기, 디페닐-4-피리딜메틸기, 페닐기, 2,3-디니트로페닐기, t-부틸기, 1-아다만틸기), 치환된 메틸 유도체 (예컨대 메톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 2-테트라하이드로피라닐기, 벤질티오메틸기, 페닐티오메틸기, 티아졸리딘, 아세트아마이도메틸기, 트리메틸아세트아마이도메틸기, 벤즈아마이도메틸기, 알릴옥시카보닐아마이도메틸기, 페닐아세트아마이도메틸기, 프탈이미도메틸기, 아세틸기, 카복실기, 시아노메틸기), 에틸 유도체 (예컨대, 2-니트로-1-페닐)에틸기, 2-(2,4-디니트로페닐)에틸기, 2-(4′-피리딜)에틸기, 2-시아노에틸기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, 2,2-비스(카보에톡시)에틸기, (1-m-니트로페닐-2-벤조일)에틸기, 2-페닐설포닐에틸기, 1-(4-메틸페닐설포닐)-2-메틸프로프-2-일기), 티오에스테르기 (예컨대 아세틸기, 벤조일기, 트리플루오로아세틸기, N-[[(p-바이페닐릴)이소프로포옥시]카보닐]-N-메틸-γ아미노티오부티레이트기), 티오카보네이트 유도체 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기), 티오카바메이트 유도체 (예컨대 N-에틸기, N-메톡시메틸기), 미스셀라너스 유도체, 비대칭 디설파이드기 (예컨대 에틸기, t-부틸기, 치환된 S-페닐디설파이드기), 설페닐 유도체 (예컨대 설포네이트기, 설페닐티오카보네이트, 3-니트로-2-피리딘설페닐 설파이드기, S-[트리카보닐[1,2,3,4,5-η]-2,4-싸이클로헥사디엔-1-일]-아이런(1+)기, 옥사티오론기) 중 하나일 수 있고, 비닐기의 보호기로는 O-니트로페닐셀레노에틸기가 선택될 수 있으며,
NH(R7)(R8)(R9)는 관능기를 갖는 치환체를 나타내는 것으로서, R7는 CH(Y)이고, R8은 CH2, C2H4, C3H6, C4H8, CH2C6H4, CH2CO2, C2H4CO2, O, CONHCH(Z)O, CONHCH(Z)CONHCH(M)O, CONHCH(Z)CONHCH(N)CONHCH(L)O, CO, CO2, S, CONHCH(Z)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)S, N, CONHCH(Z)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)N, CON, COCHNH(Z)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CON, CONHCH(Z)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO, CONHCH(Z)CO2, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO2, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO2, [OCH(CH3)CO]qCON(OCH2CO)qCO[(OCH(CH3)CO]qCO[OCO(CH2)8CO]qCO[OCOC6H5O(CH2)3OC6H5CO]qON)N[OCOC6H5O(CH2)6OC6H5CO]qHCH(Z)CONHCH(M)N, 이며, R9는 OH, SH, H, NH2, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CHCH2, NHCH(SH)CO2H, NH(CH2)qSH, NH(CH2CH2NH)qH, [NHCH(C4H8NH2)CO]qOH, [NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]qOH, 폴산, 히알루론산, 폴리히스티딘, 싸이크로덱스트린, 헤파린, 키토산, 프로타민 및 일반적인 관능기의 보호기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
여기서 Y, Z, M, 및 L은 각각 독립적으로 H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5 , CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, 이 때, q는 반복 단위 수를 나타내는 것으로서 1 내지 18000의 값을 나타내며,
NH(R7)(R8)(R10)는 자외선 조사, 및/또는 가교제 첨가, 및/또는 효소 첨가, 및/또는 첨가제 첨가, 및/또는 가교결합을 할 수 있는 다른 포스파젠계 고분자 혼합에 의해 가교결합을 일으키게 하는 티올기, 비닐기, 타이로신, 타이라민 또는 페닐유도체를 가지는 치환체로서,
R7 및 R8은 상기 치환체 NH(R7)(R8)(R9)에서 정의한 바와 같으며, R10은 자외선 조사, 및/또는 가교제 첨가, 및/또는 효소 첨가, 및/또는 첨가제 첨가, 및/또는 가교결합을 할 수 있는 다른 포스파젠계 고분자 혼합에 의해 가교결합을 일으킬 수 있는 화합물을 나타내는 것으로서, R6와 동일하게 이루어진 군에서 선택된 것이며, R6와 동일하거나 상이한 것일 수 있고, 즉, 티올기 또는 비닐기를 갖는 화합물, 상기 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물, 또는 타이라민, 타이로신 또는 페닐 유도체를 갖는 화합물로서, 아크릴레이트계 화합물, 메타아크릴레이트계 화합물, 아크릴아마이드계 화합물, 비닐술폰계 화합물, 티올계 화합물, 시스테인계 화합물, 시스테아민계 화합물, 메르캅산계 화합물, 알릴 피리미딘계 화합물 및 상기 화합물 중 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것, 또는 타이라민계 화합물, 타이로신계 화합물 및 페닐유도체로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있고,
a, b, c, d, e 및 f는 각 치환체의 함량을 나타내는 값으로서, a 및 b는 각각 0.01 내지 1.9의 값을 가지고, c, d, e, f는 각각 0 내지 1.9의 값을 가지며, d 와 f가 동시에 0이 되지 못하며, a + b + c + d + e + f = 2.0이고,
n은 포스파젠 고분자의 중합도로서 5 내지 100000의 값을 가짐.
[화학식 1c]
Figure pat00003
상기 식에서,
p는 에틸렌글리콜의 반복 단위 수를 나타내는 것으로서, 7 내지 50의 값을 갖고,
NHCH(R1)CO2R2는 소수성 아미노산 에스테르로서, R1은 H, CH3, CH2SH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C6H4OH, 및 CH2C2NH2C6H4 로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, R2는 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5 및 CH2CHCH2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
NH(R3)(R4)(R5)는 아미노산, 펩티드, 또는 뎁시 펩티드 에스테르로서, R3는 CH(W)이고, R4는 CO2, CONHCH(Q)CO2CO2, CH2CO2 및 CO2CH(CH3)CO2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R5는 H, CH3 및 C2H5로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 여기서 W와 Q는 각각 독립적으로 H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
XR6은 자외선 조사, 및/또는 가교제 첨가, 및/또는 첨가제 첨가, 및/또는 효소 첨가, 및/또는 화학적 가교결합을 할 수 있는 다른 포스파젠계 고분자와의 혼합에 의해 가교결합을 일으킬 수 있는 티올기 또는 비닐기를 가지는 치환체, 또는 효소에 의해 가교결합을 일으킬 수 있는 타이로신, 타이라민 또는 페닐 유도체를 가지는 치환체로서,
X는 N 또는 O를 나타내며, R6은 티올기 또는 비닐기를 갖는 화합물, 상기 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물, 또는 타이라민, 타이로신 또는 페닐 유도체를 갖는 화합물로서, 아크릴레이트계 화합물, 메타아크릴레이트계 화합물, 아크릴아마이드계 화합물, 비닐술폰계 화합물, 티올계 화합물, 시스테인계 화합물, 시스테아민계 화합물, 메르캅산계 화합물, 알릴 피리미딘계 화합물 및 상기 화합물 중 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것, 또는 타이라민계 화합물, 타이로신계 화합물 및 페놀 유도체 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있고,
상기 티올기의 보호기로는 알킬기, 벤질기 (예컨대 p-메톡시벤질기, o- or p-하이드록시기 또는 아세톡시벤질기, p-니트로벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 2,4,6-트리메톡시벤질기, 4-피코릴기, 2-퀴놀리닐메틸기, 2-피코릴N-옥시도기, 9-안트릴메틸기, 9-플루오레닐메틸기, 크산테닐기, p-페로세닐메틸기), 디페닐메틸,트리페닐메틸티오에테르 (예컨대 디페닐메틸기, 비스(4-메톡시페닐)메틸기, 5-디벤조서베릴기, 트리페닐메틸기, 디페닐-4-피리딜메틸기, 페닐기, 2,3-디니트로페닐기, t-부틸기, 1-아다만틸기), 치환된 메틸 유도체 (예컨대 메톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 2-테트라하이드로피라닐기, 벤질티오메틸기, 페닐티오메틸기, 티아졸리딘, 아세트아마이도메틸기, 트리메틸아세트아마이도메틸기, 벤즈아마이도메틸기, 알릴옥시카보닐아마이도메틸기, 페닐아세트아마이도메틸기, 프탈이미도메틸기, 아세틸기, 카복실기, 시아노메틸기), 에틸 유도체 (예컨대, 2-니트로-1-페닐)에틸기, 2-(2,4-디니트로페닐)에틸기, 2-(4′-피리딜)에틸기, 2-시아노에틸기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, 2,2-비스(카보에톡시)에틸기, (1-m-니트로페닐-2-벤조일)에틸기, 2-페닐설포닐에틸기, 1-(4-메틸페닐설포닐)-2-메틸프로프-2-일기), 티오에스테르기 (예컨대 아세틸기, 벤조일기, 트리플루오로아세틸기, N-[[(p-바이페닐릴)이소프로포옥시]카보닐]-N-메틸-γ아미노티오부티레이트기), 티오카보네이트 유도체 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기), 티오카바메이트 유도체 (예컨대 N-에틸기, N-메톡시메틸기), 미스셀라너스 유도체, 비대칭 디설파이드기 (예컨대 에틸기, t-부틸기, 치환된 S-페닐디설파이드기), 설페닐 유도체 (예컨대 설포네이트기, 설페닐티오카보네이트, 3-니트로-2-피리딘설페닐 설파이드기, S-[트리카보닐[1,2,3,4,5-η]-2,4-싸이클로헥사디엔-1-일]-아이런(1+)기, 옥사티오론기) 중 하나일 수 있고, 비닐기의 보호기로는 O-니트로페닐셀레노에틸기가 선택될 수 있으며,
NH(R7)(R8)(R9)는 관능기를 갖는 치환체를 나타내는 것으로서, R7는 CH(Y)이고, R8은 CH2, C2H4, C3H6, C4H8, CH2C6H4, CH2CO2, CH2OCOCH2CH2CO, O, CONHCH(Z)O, CONHCH(Z)CONHCH(M)O, CONHCH(Z)CONHCH(N)CONHCH(L)O, CO, CO2, S, CONHCH(Z)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)S, N, CONHCH(Z)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)N, CON, COCHNH(Z)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CON, CONHCH(Z)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO, CONHCH(Z)CO2, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO2, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO2, [OCH(CH3)CO]q, (OCH2CO)q, [(OCH(CH3)CO]q, [OCO(CH2)8CO]q, [OCOC6H5O(CH2)3OC6H5CO]q 및 [OCOC6H5O(CH2)6OC6H5CO]q로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R9는 OH, SH, H, NH2, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CHCH2, NHCH(SH)CO2H, NH(CH2)qSH, NH(CH2CH2NH)qH, [NHCH(C4H8NH2)CO]qOH, [NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]qOH, 폴산, 히알루론산, 싸이크로덱스트린, 이미다졸 계열 화합물, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 시스테인, 티올알킬아민, 스퍼민, 스퍼미딘, 다양한 분자량의 폴리에틸렌이민, 폴리히스티딘, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 프로타민, 헤파린, 키토산 등의 관능기 및 일반적인 관능기의 보호기 (표 1 참조)로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
여기서 Y, Z, M, 및 L은 각각 독립적으로 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, 이 때, q는 반복 단위 수를 나타내는 것으로서 1 내지 18000의 값을 나타내며,
R10은 자외선 조사, 및/또는 가교제 첨가, 및/또는 효소 첨가, 및/또는 첨가제 첨가, 및/또는 가교결합을 할 수 있는 다른 포스파젠계 고분자 혼합에 의해 가교결합을 일으킬 수 있는 화합물을 나타내는 것으로서, R6와 동일하게 이루어진 군에서 선택된 것이며, R6와 동일하거나 상이한 것일 수 있고, 즉, 티올기 또는 비닐기를 갖는 화합물, 상기 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물, 또는 타이라민, 타이로신 또는 페닐 유도체를 갖는 화합물로서, 아크릴레이트계 화합물, 메타아크릴레이트계 화합물, 아크릴아마이드계 화합물, 비닐술폰계 화합물, 티올계 화합물, 시스테인계 화합물, 시스테아민계 화합물, 메르캅산계 화합물, 알릴 피리미딘계 화합물 및 상기 화합물 중 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것, 또는 타이라민계 화합물, 타이로신계 화합물 및 페닐유도체로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있고,
R11은 생리 활성 물질을 나타내는 것으로서, 하이드록시기, 아마이드기, 아미노기, 카르복실기, 티올기, 비닐기, 알데하이드기, 할로겐기, 케톤기 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 관능기를 갖는 공유결합이 가능한 모든 생리활성물질일 수 있으며, 예컨대, 하이드록시기, 아마이드기, 아미노기, 카르복실기, 티올기, 비닐기, 알데하이드기, 할로겐기, 케톤기 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 관능기를 갖는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 항체, 호르몬, 백신, 유전자, 항암제, 신생혈관억제제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있고,
상기 생리활성물질은 상기 관능기와 포스파젠계 고분자의 R6, R9, 및 R10 중 하나 이상의 하이드록시기, 아마이드기, 아미노기, 카르복실기, 티올기, 비닐기 등으로 이루어진 군에서 선택된 관능기와의 공유결합을 통하여 포스파젠계 고분자에 결합되어 있는 것을 특징으로 하며,
NH(R7)(R8)(R9)(R11)는 약물 등의 생리활성물질과 화학 결합되어 있는 치환체로서,
R7, R8, R9, 및 R11은 상기에서 정의한 바와 같으며,
NH(R7)(R8)(R10)(R11)는 약물 등의 생리활성물질과 화학 결합되어 있는 치환체로서,
R7, R8, R10, 및 R11은 상기에서 정의한 바와 같으며,
a, b, c, d, e, f, g, h 및 i는 각 치환체의 함량을 나타내는 값으로서, a 및 b는 각각 0.01 내지 1.9의 값을 가지고, c, d, e, f, g, h, i는 각각 0 내지 1.9의 값을 가지며, d 와 f가 동시에 0이 되지 못하고, g와 h와 i가 동시에 0이 되지 못하며, a + b + c + d + e + f + g + h + i = 2.0이고,
n은 포스파젠계 고분자의 중합도로서 5 내지 100000의 값을 가짐.
상기 화학식 1b 및 1c의 R6 및 R10의 정의 중,
아크릴레이트계 화합물은 아크릴레이트; 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 30개의 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 아크릴레이트 (예컨대, 에틸 아크릴레이트, 에톡시에틸 아크릴레이트, 디에톡시에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 3-클로로-2-프로필 아크릴레이트, 3-(아크릴로일옥시)-2-프로필 아크릴레이트, 글리신 에틸 아크릴레이트 등); 아미노산기를 갖는 아크릴레이트 (예컨대, 글리시딜 아크릴레이트 등); 에틸렌글리콜 아크릴레이트; 또는 중량평균 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 아크릴레이트이고,
메타아크릴레이트계 화합물은 메타아크릴레이트; 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 30개의 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 메타아크릴레이트 (예컨대, 에틸 메타아크릴레이트, 에톡시에틸 메타아크릴레이트, 디에톡시에틸 메타아크릴레이트, 부틸 메타아크릴레이트, 프로필메타아크릴레이트, 헥실 아크릴아레이트, 3-클로로-2-프로필 메타아크릴레이트, 3-(아크릴로일옥시)-2-프로필 메타아크릴레이트, 글리신 에틸 메타아크릴레이트 등); 아미노산기를 갖는 메타아크릴레이트 (예컨대, 글리시딜 메타아크릴레이트 등); 에틸렌글리콜 메타아크릴레이트; 또는 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 메타아크릴레이트일 수 있고,
아크릴아마이드계 화합물은 아크릴아마이드; 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 30개의 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 아크릴아마이드 (예컨대, 에틸 아크릴아마이드, 에톡시에틸 아크릴아마이드, 디에톡시에틸 아크릴아마이드, 부틸 아크릴아마이드, 프로필 아크릴아마이드, 헥실 아크릴아마이드, 3-클로로-2-프로필 아크릴아마이드, 3-(아크릴로일옥시)-2-프로필 아크릴아마이드, N-이소프로필 아크릴아마이드, 글리실 에틸 아크릴아마이드 등); 아미노산기를 갖는 아크릴아마이드 (예컨대, 글리시딜 아크릴아마이드 등); 에틸렌글리콜 아크릴아마이드; 또는 중량평균 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 아마이드일 수 있고,
비닐 술폰계 화합물은 비닐 술폰, 비닐 술폰-에틸렌글리콜, 중량평균분자량 200 내지 10,000의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 비닐 술폰-폴리에틸렌글리콜, 탄소수 1 내지 30개의 알킬기를 갖는 비닐 술폰-알킬레이트, 비닐 술폰-아미노산 (예컨대, 비닐 술폰-시스테인, 등), 또는 비닐 술폰-펩타이드일 수 있고,
티올계 화합물은 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 티올-폴리에틸렌글리콜, 또는 탄소수 1 내지 30개의 알킬기를 갖는 티올-알킬레이트일 수 있고,
시스테인계 화합물은 시스테인, N-아세틸-시스테인, 또는 탄소수 1 내지 30의 알킬기를 갖는 N-아세틸-시스테인 알킬 에스테르 (예컨대, N-아세틸-시스테인 메틸 에스테르 또는 N-아세틸-시스테인 에틸 에스테르)일 수 있고,
시스테아민계 화합물은 시스테아민, 또는 N-아세틸-시스테아민일 수 있고,
메르캅산계 화합물은 2-메르캅토숙신산일 수 있고,
알릴 피리미딘계 화합물은 1-알릴-2-아미노-피리디늄, 또는 1-알릴-6-아미노-3-에틸-5-니트로소우라실일 수 있으며.
타이라민계 화합물은 타이라민, 3-메톡시타이라민일 수 있고,
타이로신계 화합물은 타이로신, 또는 타이로신 메틸에스터, 또는 타이로신 에틸에스터일 수 있으며,
페놀유도체로는 2-아미노-4-페닐페놀, 2-아미노-4-터셔리아밀페놀, 2-아미노-4-터셔리보틸페놀, 8-아미노-2-나프톨, 5-아미노-1-나프놀, 4-아미노-1-나프놀, 3-아미노-2-나프놀, 1-아미노-2-나프톨, 4-아미노 2,5 디메틸페놀, 5-아미노-2-메톡시페놀, 5-아미노-2-메틸페놀, 4-아미노-3-메틸페놀, 4-아미노-2-메틸페놀, 2-아미노-5-메틸페놀, 2-아미노-4-메틸페놀, 2-아미노-3-메틸페놀, 2,4-디아미노페놀, 2,3-디아미노페놀, 4-아미노페놀, 3-아미노페놀, 2-아미노페놀, 4-아미노-3-니트로페놀, 4-아미노-2-니트로페놀, 2-아미노-5-니트로페놀, 2-아미노-4-니트로페놀, 2-아미노-4플루오로페놀, 4-아미노-3-클로로페놀, 4-아미노-2-클로로페놀, 3-아미노-4-클로로페놀, 2-아미노-5-클로로페놀, 2-아미노-4-클로로페놀, 5-아미노-2,4-디클로로페놀, 4-아미노-3,6-디클로로페놀, 2-아미노-4-클로로-6니트로페놀, 4-아미노-2,6-디브로모페놀일 수 있다.
또한 상기 R9를 보다 구체적으로 기재하면, 폴산, 히알루론산, 싸이크로덱스트린, 이미다졸 계열 화합물 (다카바진, (Dacarbazine), 1-(3-아미노프로필)이미다졸(1-(3-Aminopropyl)imidazole), 메틸히스타민 디하이드로클로라이드 (Methylhistamine dihydrochloride), 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린 (4-(1H-Imidazol-1-yl)aniline), 히스타민 (Histamine), 이미퀴모드 (Imiquimod), 바이오틴 에틸렌디아민 (Biotin ethylenediamine), 2-(2-메틸이미다졸일)에틸아민 디하이드로클로라이드 (2-(2-Methylimidazolyl)ethylamine dihydrochloride), 5-아미노-4-이미다졸카복사미드 하이드로클로라이드 (5-Amino-4-imidazolecarboxamide hydrochloride), 5-아미노이미다졸-4-카복사미드 (5-Aminoimidazole-4-carboxamide), 4-이미다졸아크릴릭 액시드 (4-Imidazoleacrylic acid), 4-이미다졸카복실릭 액시드 (4-Imidazolecarboxylic acid), 2-이미노바이오틴, (2-Iminobiotin), L-(+)-에르고티오네인 (L-(+)-Ergothioneine), 4,5-이미다졸디카복실릭 액시드 (4,5-Imidazoledicarboxylic acid), 1-(2-하이드록시에틸)이미다졸) 1-(2-Hydroxyethyl)imidazole, 4(5)-(하이드록시메틸)이미다졸, 4(5)-(Hydroxymethyl)imidazole, 4-이미다졸메탄올 하이드로클로라이드, (4-Imidazolemethanol hydrochloride), 에탄이미다졸 (Etanidazole), 4-(이미다졸-1-일)페놀 (4-(Imidazol-1-yl)phenol), HMMNI(2-Hydroxymethyl-1-methyl- 5-nitro-1H-imidazole), 2-머캅토이미다졸 (2-Mercaptoimidazole), 1-(4-하이드록시벤질)이미다졸-2-티올 (1-(4-Hydroxybenzyl)imidazole-2-thiol), 티아벤다졸 (Thiabendazole), 1,1‘-티오카보닐디이미다졸 (1,1′-Thiocarbonyldiimidazole), 2-머캅토-1-메틸이미다졸(2-Mercapto-1-methylimidazole), 2-머캅토이미다졸 (2-Mercaptoimidazole), 메티마졸 (Methimazole), 1-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)이미다졸 (1-(2,3,5,6-Tetrafluorophenyl)imidazole), 1-(헵타플루오로부티릴)이미다졸 (1-(Heptafluorobutyryl)imidazole), 1-(펜타플루오로프로피오닐)이미다졸 (1-(Pentafluoropropionyl)imidazole, 1-(트리플루오로아세틸)이미다졸 (1-(Trifluoroacetyl)imidazole), 1-(트리플루오로메탄설포닐)이미다졸(1-(Trifluoromethanesulfonyl)imidazole), 1-[2(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸(1-[2-(Trifluoromethyl)phenyl]imidazole), 2-브로모-1H-이미다졸(2-Bromo-1H-imidazole), 2-부틸-4-클로로-5-(하이드록시메틸)이미다졸(2-Butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazole), 2-부틸-5-클로로-1H-이미다졸-4-카복살데하이드 (2-Butyl-5-chloro-1H-imidazole-4-carboxaldehyde), 2-클로로-1H-이미다졸 (2-Chloro-1H-imidazole), 4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸(4-(4-Bromophenyl)-1H-imidazole), 4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸 (4-(4-Chlorophenyl)-1H-imidazole), 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸 (4-(4-Fluorophenyl)-1H-imidazole), 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (5-Bromo-1-methyl-1H-imidazole), 6-브로모-1H-벤지미다졸 (6-Bromo-1H-benzimidazole), 시아조파이드 (Cyazofamid), 이마잘일 (Imazalil), 케토코나졸 (Ketoconazole), 페노밤 (Fenobam), 이마잘일 설페이트 (Imazalil sulfate), 로사르탄 포타슘 (Losartan Potassium), 뉴로다진 (Neurodazine), 뉴트린-3 (Nutlin-3), SB 220025 트리하이드로클로라이드 (SB 220025 trihydrochloride), SB 202190 (4-(4-Fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-5- (4-pyridyl)-1H-imidazole), PD 169316 (4-(4-Fluorophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-5- (4-pyridyl)-1H-imidazole), SB 239063 (trans-1-(4-Hydroxycyclohexyl)-4- (4-fluorophenyl)-5-(2-methoxypyridimidin-4-yl)imidazole), 티오코나졸 (Tioconazole), 트리플루미졸 (Triflumizole), 2,4,5-트리브로모이미다졸 (2,4,5-Tribromoimidazole), 5-클로로-1-메틸-4-니트로이미다졸 (5-Chloro-1-methyl-4-nitroimidazole), 2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-프로판니트릴 (2-Ethyl-4-methyl-1H-imidazole-1-propanenitrile), 4,5-디시아노이미다졸 (4,5-Dicyanoimidazole), 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸 (5-Ethynyl-1-methyl-1H-imidazole) 등), 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 시스테인, 티올알킬아민 (예컨대, 탄소수 1 내지 50), 스퍼민, 스퍼미딘, 다양한 분자량의 폴리에틸렌이민, 폴리히스티딘, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 프로타민, 헤파린, 키토산 및 프로타민 등은 분자량에 제한을 받지 않으며, 바람직하게는 50 내지 100,000 범위의 중량평균분자량을 갖는 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 화학식 1c에서, 상기 R11로 사용 가능한 생리활성물질은 하이드록시기, 아마이드기, 아미노기, 카르복실기, 티올기, 비닐기, 알데하이드기, 할로겐기, 케톤기 등의 다양한 관능기를 갖는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 항체, 융합단백질, 호르몬, 백신, 유전자, 항암제, 및 신생혈관억제제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 항체, 및 융합단백질은 에리스로포이에틴(erythropoietin, EPO), 인터페론-알파, 인테페론-베타, 인터페론-감마, 성장 호르몬 방출 인자(growth hormone releasing factor), 신경 성장 인자(nerve growth factor, NGF), G-CSF(granulocyte-colony stimulating factor), GM-CSF(granulocyte macrophage-colony stimulating factor), M-CSF(macrophage-colony stimulating factor), 혈액 응고 인자(blood clotting factor), 인슐린, 알부민 (사람, 혈청 등), 보툴리늄 톡신 (Botulinum toxin), 옥시토신, 바소프레신, 섬유아 세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF), 표피 성장 인자(epidermal growth factor, EGF), 혈소판 유래 성장 인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 케라틴 형성세포 성장인자(keratinocyte growth factor), 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor, IGF), 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 변환 성장 인자(transforming growth factor-beta, TGF-β), 신경 성장 인자(nerve growth factor), 뇌신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 뉴로트로핀-3(neurotrophin-3, NT-3), 뉴로트로핀-4/5(neurotrophin-4/5), 프로락틴, 를리베린(luliberin), LHRH 작용제(agonists), LHRH 길항제(antagonists), 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-11(IL-11), 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트론(urogastrone), 세크레틴, 엔케팔린(enkephalins), 엔돌핀(endorphins), 안지오텐신(angiotensins), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF), 종양 괴사 인자 관련 세포 자멸사 유발 리간드(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand, TRAIL), 헤파린분해효소(heparinase), 골 형성 단백질(bone morphogenic proteins, BMPs), hANP(human atrial natriuretic peptide), 글루카곤 유사 펩타이드(glucagon-like peptide, GLP-1), 엑세나타이드(Exnatide), 칼시토닌(Calcitonin; human or salmon), 테리파라타이드(Teriparatide), Factor VII 또는 Factor IX 등의 응집인자 (Coagulation factors), 히루딘 (hirudin), 아나킨라 (Anakinra), 레닌(renin), 브라디키닌(0bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymyxins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidine), 그라미시딘(gramicidins), 사이클로스포린(cyclosporins), 뉴로텐신(neurotensin), 타키티닌(tachykinin), 뉴로펩타이드 Y(neuropeptide Y, NPY), 펩타이드 YY(peptide YY, PYY), 혈관활성장내폴리텝타이드(vasoactive intestinal polypeptide. VIP), 하수체성 아데닐레이트 사이클레이즈-활성폴리펩타이드(pituitray adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP) 및 이들의 합성 아날로그, RGD 서열을 포함하는 펩타이드, 다양한 유형의 콜라겐(Collagen), 피브로넥틴(Fibronectin), 라미닌(Laminin), 비트로넥틴(Vitronectin), 프로테오글리칸(Proteoglycan) 등의 세포외 기질 단백질과 펩티드, 단일클론항체(베바시주맙(Bevacizumab), 세툭시맙(Cetuximab), 파니투누맙(Panitunumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 리툭시맙(Rituximab), 아달리무맙(Adalimumab), 인플릭시맙(Infliximab), 에팔리주맙(Efalizumab), 나탈리주맙(Natalizumab) 등), 융합 단백질(이타너셉트 (Etanercept), 아바타셉트 (Abatacept), 알레파셉트(Alefacept) 등), 변형되거나 약효를 나타내는 부분, 베타-클루코세레브로시다아제(β-glucocerebrosidase), 락타아제(Lactase), 알글루코시다아제-알파 (Alglucosidase-α), 알파-갈락토시다아제 A (α-galactosidase), 리파아제 (Lipase), 아밀라아제 (Amylase), 프로테아제 (Protease), 히아루로니다아제(Hyaluronidase), L-아스파라기나아제(L-asparaginase), 및 사이토카인류 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있고,
상기 호르몬은 성장 호르몬(인간, 돼지, 소 등, Growth hormone, somatotropin), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH), 성장 억제 호르몬(somatostatin), 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(thyrotropin releasing hormone, TRH), 부신 피질 자극 호르몬(adostocorticotropic hormone), 난포 자극 호르몬 (Follicle-stimulating hormone; FSH), 융모 성선 자극 호르몬 (Human Chorionic Gonadotropin; HCG), 루트로핀-α(Lutropin-α), 테스토스테론(testosterone), 에¤yr디올(est 호르iol), 프로게스테론(p ogesterone), 프로스타글란딘(prostaglandins) 및 이들의 합성 아날로그, 및 변형되거나 동일한 약효를 나타내는 물질 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있고,
상기 백신은 간염 백신, HPV 백신, 및 라임병 백신 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있고,
상기 유전자는 짧은 간섭 리보헥산(small interfernce RNA; siRNA), 짧은 간섭 리보헥산(small haripin RNA; shRNA), 마이크로 리보헥산 (micro RNA; miRNA), 압타머(aptamer), 플라스미드 디옥시리보헥산(plasmid DNA) 및 안티센스 올리고디옥시뉴클레오티드(antisense oligodeoxynucleotide; AS-ODN) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있고,
상기 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 테가푸르(tegafur), 이리노테칸(irinotecan), 도세탁셀(docetaxel), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 젬시타빈(gemcitabine), 이포스파미드(ifosfamide), 미토마이신 C(mitomycin C), 빈크리스틴(vincristine), 에토포사이드(etoposide), 메토트렉세이트(methotrexate), 토포테칸(topotecan), 타모시펜(tamoxifen), 비노렐빈(vinorelbine), 캄토테신(camptothecin), 다누오루비신(danuorubicin), 클로람부실(chlorambucil), 브리오스타틴-1(bryostatin-1), 칼리케아미신(calicheamicin), 마이아탄신(mayatansine), 레바이솔(levamisole), DNA 재조합 인터페론 알파-2a(DNA recombinant interferon alfa-2a), 미토산트론(mitoxantrone), 니무스틴(nimustine), 인터페론 알파-2a(interferon alfa-2a), 독시플루리딘(doxifluridine), 포메스테인(formestane), 류프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 카모포르(carmofur), 테니포사이드(teniposide), 블레오마이신(bleomycin), 카무스틴(carmustine), 헵타플라틴(heptaplatin), 엑세메스탄(exemestane), 아나스트로졸(anastrozole), 에스트라무스틴(estramustine), 카페시타빈(capecitabine), 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate), 폴리사카라이드 칼륨(폴리saccharide potassuim), 메드록시포게스테론 아세테이트(medroxypogexterone acetate), 에피루비신(epirubicin), 레트로졸(letrozole), 피라루비신(pirarubicin), 토포테칸(topotecan), 알트레타민(altretamine), 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate), BCNU, 탁소텔(taxotere), 악티노마이신 D(actinomycin D), 아나스트로졸(Anasterozole), 벨로테칸(Belotecan), 이메티닙(Ine)탄(eb), 플록수리딘xteloxuridine), 젬시타빈(Gemcitabine), 하이드로시유리아),ydroxyurea), 졸레드로네이트(Zoledronate), 빈크리스틴(Vincristine), 플루타마이드(Flutamide), 발루비신(Valrubicin), 스트렙토조신(Streptozocin), 실리비닌(Silibinin), 폴리에틸렌글라이콜 접합 항암제, 및 이들의 합성 아날로그 및 변형되거나 동일한 약효를 나타내는 물질 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있고,
상기 신생혈관억제제는 BMS-275291(Bristol-Myers Squibb, New York, NY), 클로드로네이트(Clodronate),6-데옥시-6-데메틸-4-데디메틸아미노테트라시클린 (6-deoxy-6-demethyl-4-dedimethylaminotetracycline; COL-3), 독시사이클린(Doxycycline), 마리마스타트(Marimastat), 2-메톡시에스트라디올(2-methoxyestradiol), 스쿠알라민(Squalamine), SU5164, 탈리도미드(Thalidomide), TNP-470 (methionine aminopeptidase-2 (MetAP-2) inhibitor), 콤브레타스타틴 A4(Combretastatin A4), 소이 이소플라본(Soy isoflavone), 엔자스타우린(Enzastaurin), CC 5013(Revimid; Celgene Corp, Warren, NJ), 셀레콕십(Celecoxib), ZD 6474(inhibitor of itscular end A4)lial growA4 factor 4 feptor tyrosine kor se), 할로푸지논 하이드로브로마이드(Halofuginone hydrobromide), romi-e), 베바시주맵(Bevacizumab), AE-941(Neovastat), ro루킨lg2, 혈관 내피 성장 r자 트랩(VEFG-trap), 세툭시맵(Cetuximab), 레비마스타트(Rebimastat), 매트릭스 메탈로프로테이네이즈(MMP) 억제제 (예컨대, BMS-275291(matrix metallo), teor ses (MMPs) inhibitor, Bristol-Myers Squibb, New York, NY), S-3304 (matrix metallo), teor ses (MMPs) inhibitor) 등), 프로테인 카이네이즈 C 베타 억제제 (Protein kinase C beta inhibitor, 예컨대, LY317615), 엔도스타틴(Endostatin), 바탈라니브 (vatalanib, PTK787/ZK 222584), 수니티니브 말레이트 (sunitinib malate, SU11248), 실렌퀴타이드 (cilenqitide, EMD-121974), 인간화 모노클로날 항체 MEDI-522, EOS-200-4, 인테그린 알파-5-베타-1 길항제 (ATN-161), 및 이들의 합성 아날로그 및 변형되거나 동일한 약효를 나타내는 물질 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
상기 화학식1a-1c에 사용된 일반적인 관능기의 보호기는 통상적으로 알려진 모든 보호기를 의미하며, 예컨대, 아래의 표 1 내지 표 5와 같은 것일 수 있다.
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
본 발명의 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체에 있어서, 포스파젠계　고분자가 온도 감응성과 생분해성을 나타내도록 디클로로포스파젠 선형고분자에 소수성 아미노산 에스테르[상기 화학식 1a 내지 1c의 NHCH(R1)CO2R2]와 중량평균분자량 350 내지 10,000 범위의 친수성 분자인 메톡시폴리에틸렌글리콜이 도입되고, 고분자의 분해 속도를 조절할 수 있는 아미노산, 펩티드 또는 뎁시 펩티드에스테르 [상기 화학식 1의 NH(R3)(R4)(R5)]가 일부 도입될 수 있다.
이러한 소수성 아미노산 에스테르(NHCH(R1)CO2R2)는 초상자성 나노 입자의 표면에 존재하는 oleic acid(cis-9-Octadecenoic acid, CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH), 및/또는 oleylamine(cis-1-Amino-9-octadecene, CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2NH2) 소수성 계면활성제와 소수성 상호작용을 하여 결합형 복합체를 형성한다.
또한, 곁가지[상기 화학식 1b 및 1c의 NH(R7)(R8)(R9)]에 하이드록시기, 아마이드기, 아미노기, 티올기 또는 카복실기와 같은 관능기를 갖는 치환체를 직접 고분자 주쇄에 도입하거나 상기 관능기를 보호기로 치환한 아미노산 에스테르 또는 펩티드 에스테르를 고분자 주쇄에 도입한 후, 보호기를 떼어내거나, 또는 하이드록시기를 갖는 치환체를 고분자 주쇄에 도입한 후, 에스테르화 반응을 통하여 카복시기로 바꾸는 방법으로 본 발명의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체에 관능기가 도입될 수 있다.
또한 폴산, 히알루론산, 싸이크로덱스트린, 이미다졸 계열 화합물, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 시스테인, 티올알킬아민, 스퍼민, 스퍼미딘, 다양한 중량평균분자량의 폴리에틸렌이민, 폴리히스티딘, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 프로타민, 헤파린, 키토산 및 프로타민 등을 카복실산을 갖는 포스파젠계 고분자와 반응시켜 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체에 추가로 다른 관능기를 도입시킬 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 보호기는 각 관능기의 보호화에 통상적으로 사용되는 모든 보호기일 수 있으며 (Protective groups in organic synthesis, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-interscience, Third Edition), 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 누구라도 용이하게 선택하여 사용할 수 있는 것이다 (상기 표 1 내지 표 5 참조).
또한 상기 고분자에 도입시킨 R6, R9 ,R10 가 하이드록시기, 아마이드기, 아미노기, 카르복실기, 티올기, 비닐기 등의 다양한 관능기를 가질 경우에 하이드록시기, 아마이드기, 아미노기, 카르복실기, 티올기, 비닐기, 알데하이드기, 할로겐기, 케톤기 등의 다양한 관능기를 갖는 단백질, 폴리펩티드 케톤기 케항체 케호르몬 케백신, 유전자 케항암제 및 신생혈관억제제 등과 같은 다양한 종류의 기능성 생리활성물질과 공유결합을 시킴으로서 고분자에 도입될 수 있다.
또한 상기 소수성 아미노산 에스테르의 종류, 분해 속도를 조절할 수 있는 아미노산, 펩티드 또는 뎁시 펩티드 에스테르의 종류, 상기 관능기를 갖는 치환체의 종류, 상기 메톡시폴리에틸렌글리이콜의 사슬의 길이, 모든 치환체들의 조성, 포스파젠계 고분자의 중량평균분자량, 다분산지수기 포스파젠계 고분자 용액의 농도 등을 조절함으로써, 본 발명의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 솔-젤 거동을 보이는 에틸렌(젤화 에틸), 젤 강도, 및/또는 사슬 속도 등을 조절할 수 있다. 예컨대, 소수성 아미노산의 조성이 증가할수록 젤화 온도가 낮아지게 되고, 소수성 아미노산과 소수성 상호작용하게 되는 초상자성 페라이트 나노 입자의 몰 비율은 증가한다. 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 용액의 농도가 높을수록 젤화 에틸은 낮아지고 젤 강도는 증가하게 된다. 메톡시폴리에틸렌글리이콜의 사슬의 길이가 길수든 젤 강도가 증가하고 젤화 에틸가 높아진다. 뎁시 펩티드 에스테르가 포함되어 있는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체가 뎁시 펩티드 에스테르를 포함하의 않은 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체보다 더 빨리 사슬된다. 카르복실산 관능기를 가지는 치환체를 포함하고 있는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체가 카르복실산 관능기를 가지의 치환체를 포함하고 있지 않은 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체보다 빨리 생분해된다.
본 발명의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는 소수성 물질과 친수성 물질이 도입되어 있는 것이다. 본 발명의 복합체는 임의적으로 아미노산, 펩티드 및 뎁시 펩티드로 이루어진 군 중에서 선택된 분해 속도 조절 물질을 함유하거나, 및/또는 측쇄에 하이드록시기, 아마이드기, 아미노기, 티올기 또는 카르복실기로 이루어진 군 중에서 선택된 관능기를 갖는 것일 수 있다. 본 발명의 결합형 복합체는 5 내지 70 ℃, 바람직하게는 15 내지 50 ℃ 범위에서 솔-젤 거동을 보이며 중량평균분자량이 3,000 내지 1,500,000인 것일 수 있다.
상기한 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는 결합형 복합체와 혼합형 복합체를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는 포스파젠계 고분자의 생체 적합성 및 온도감응성 특성과 초상자성 나노입자의 이미지화 기능을 모두 포함하여, 주입형 생체 재료 또는 생리활성물질 전달용 조성물로 적용시 표적 부위에 주입 또는 전달되는지 여부를 가시적으로 확인 가능하며, 자기공명영상 조영제로서도 유용하다.
상기 복합체 내의 포스파젠계 고분자와 초상자성 나노입자 복합체의 함량 비율은 소망하는 신호 정도 또는 결합형 복합체의 경우에는 포스파젠계 고분자 내의 소수성 결합 가능한 소수성 아미노산의 함량에 따라서 적절하게 조절 가능하며, 예컨대, 포스파젠계 고분자 100mg에 대하여 초상자성 나노 입자를 철 함량 기준으로 0.05mg 내지 20 mg, 바람직하게는 1.1mg 내지 10 mg의 양으로 포함할 수 있다. 초상자성 나노입자의 함량이 상기 범위의 최소 함량보다 적으면 소망하는 부위의 구별가능한 이미지를 얻기 힘들고, 상기 범위의 최대 함량보다 많으면 주변 조직과의 대조영상 시에 주변 조직 대조도를 침범할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따른 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 중 결합형 복합체(초상자성 나노입자 표면에 소수성 계면활성제 포함됨)를 모식적으로 표현하면 다음과 같다:
[화학식 3a] (화학식 1a와 초상자성 나노입자의 복합체)
Figure pat00009
[화학식 3b] (화학식 1b와 초상자성 나노입자의 복합체)
Figure pat00010
[화학식 3c] (화학식 1c와 초상자성 나노입자의 복합체)
Figure pat00011
상기 화학식 3a-3c 중, 초상자성 나노입자의 표면에 표시된 관능기는 다음과 같은 소수성 계면활성제의 관능기를 의미하는 것이다:
Figure pat00012
또 다른 예는 상기한 바와 같은 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및/또는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액을 포함하고, 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 하이드로젤을 제공한다. 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액은 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체가 완충용액, 산성용액, 염기성 용액, 염용액, 물, 생리식염수, 주사용수 및 포도당 식염액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매(mL)에 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 3 내지 30중량%의 농도로 포함되어 있는 것일 수 있다. 이 때, 상기 초상자성 나노입자의 함량은 철 함량을 기준으로 0.5 내지 50μM, 바람직하게는 10 내지 25μM/mL일 수 있다. 초상자성 나노입자의 함량이 상기 범위의 최소 함량보다 적으면 소망하는 부위의 구별가능한 이미지를 얻기 힘들고, 상기 범위의 최대 함량보다 많으면 주변 조직과의 대조영상 시에 주변 조직 대조도를 침범할 수 있다. 본 발명의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤은 약 5 내지 70 ℃, 바람직하게는 15 내지 50℃ 범위에서 솔-젤 거동을 보이기 때문에, 체온 범위에서 젤 형태를 가질 수 있어서, 다양한 주입형 생체 재료, 생리활성물질 전달용 조성물, 자기공명영상 조영제 등으로서 유용하게 사용될 수 있다.
상기 하이드로젤에 있어서, 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 내의 포스파젠계 고분자가 화학식 1b 및 1c의 구조를 갖는 것인 경우, 상기 화학적 가교결합은 다음의 5 가지 조건 중 한 가지 이상에 의하여 형성될 수 있다:
1) 티올 치환체를 갖는 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액과 비닐 치환체를 갖는 포스파젠계 고분자의 용액의 혼합; 및/또는 티올 치환체를 갖는 포스파젠계 고분자의 용액과 비닐 치환체를 갖는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액의 혼합; 및/또는 티올 치환체를 갖는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액과 비닐 치환체를 갖는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액의 혼합;
2) 자외선 조사;
3) 가교제 첨가;
4) 첨가제 첨가; 및
5) 효소 첨가.
우선, 1) 티올 치환체를 갖는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액과 비닐 치환체를 갖는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액의 혼합에 의하여 화학적 가교결합을 형성하는 경우, 상기 화학식 1b 및 1c의 R6 및/또는 R10이 티올기를 갖는 치환체인 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 1종 이상의 용액과 상기 화학식 1b 및 1c의 R6 및/또는 R10이 비닐기를 갖는 치환체인 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 1종 이상의 용액이 혼합되어, 상기 티올기와 비닐기 간의 Michael-addition형 반응으로 인하여 화학적 가교결합이 형성될 수 있다. 이 때, 다음에 기재하는 1종 이상의 광 개시제 및/또는 1종 이상의 가교제 및/또는 1종이상의 첨가제를 추가로 처리하여, 상기 가교결합 형성을 보조하거나 촉진시킬 수 있다.
또한, 2)의 경우, 상기 화학식 1b 및 1c의 R6 및/또는 R10이 비닐기를 갖는 치환체인 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 경우에 자외선 조사에 의하여 화학적 가교결합을 형성할 수 있으므로, 자외선 조사 및 임의적으로 광 개시제 첨가에 의하여 화학적 가교결합을 형성할 수 있다. 따라서 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤은 상기 화학식 1b 및 1c의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 1종 이상의 용액과 광 개시제를 포함하는 것일 수 있다. 이 때, 상기 광 개시제의 함량은 전체 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 중량을 기준으로 1 X 10-6 내지 10 중량%일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1 X 10-3 내지 1 중량%일 수 있다. 광 개시제의 함량이 상기 범위보다 적은 경우에는 소망하는 광 개시제에 의한 효과를 얻을 수 없고, 상기 함량보다 많은 경우에는 유효성분의 효과 및/또는 본 발명의 솔-젤 거동을 보이는 고분자의 물성에 영향을 미칠 수 있어서 좋지 않다.
본 발명에서 사용 가능한 광 개시제는 광 조사에 의하여 라디칼을 형성할 수 있는 화합물을 모두 사용할 수 있으며, 예컨대, 케톤계 화합물, 포스핀 옥사이드계 화합물, 알킬에스테르계 화합물, 벤조일계 화합물, 티타늄염, 아이오도늄 염, 디벤조일계 화합물, 티오카르보네이트계 화합물, 디온계 화합물, 및 포타슘 설페이트 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 광 개시제는 벤조일 퍼옥사이드, 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 2-하이드록시-1-[4-(2-하이드록시톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온, 아실포스핀옥사이드계 화합물, 메틸벤조일포르메이트, 옥시-페닐-아세트산 2-[2-옥소-2-페닐-아세톡시-에톡시]에틸 에스테르, 옥시-페닐-아세틱 2-[2-하이드록시-에톡시]-에틸 에스테르, α,α-디메톡시-α-페닐아세토페논, 2-벤질-2-(디메틸아미노)-1-[4-(4-모포리닐)페닐]1-부탄온, 벤조페논, 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논, 1-하이드록시-사이클로헥실-페닐-케톤, 2-메틸-1-[4-(메틸티오)페닐]-2-(4-모포리닐)1-프로판온, 1-[4-(2-하이드록시에톡시)-페닐]-2-하이드록시-2-메틸-1-프로판-1-온, 2-하이드록시-2-메틸-1-페닐-1-프로판온, 디페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)-포스핀 옥사이드, 포스핀 옥사이드, 페닐 비스(2,4,6-트리메틸 벤조일), 비스(eta 5-2,4-사이클로펜타디엔-1-일)티타늄, 비스[2,6-디플루오로-3-(1H-피롤-1-일)페닐]티타늄, 아이오도늄, (4-메틸페닐)[4-(2-메틸프로필)페닐 아이오도늄 염, 헥사플루오로포스페이트 아이오도늄 염, 디벤조일 디설파이드계 화합물, 디페닐 티오카르보네이트, 2,2'-아조비스이소부티노니트라일, 캄포퀴논(camphorquinone), 에오신 염료(dye eosin), 포타슘 퍼설페이트, 포타슘 퍼옥소디설페이트 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 R6 및/또는 R10이 티올기를 갖는 치환체인 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 경우에는 상기 티올기와 가교결합을 형성할 수 있는 비닐기를 갖는 가교제 첨가와 함께, 자외선 조사 및 광 개시제 첨가를 수행하여 가교결합을 형성할 수 있다.
또한, 3) 가교제에 의하여 화학적 가교결합을 형성하는 경우, 본 발명의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤은 화학식 1b 및 1c의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 1종 이상 및 티올계 가교제 및 비닐계 가교제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 가교제를 포함하는 것일 수 있다. 이 경우, 티올계 가교제는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체에 존재하는 비닐기와, 비닐계 가교제는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체에 존재하는 비닐기 또는 티올기와 각각 Michael-addition형의 반응을 일으켜 화학적 가교결합을 형성할 수 있다. 이 때, 사용되는 가교제의 함량은 전체 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 중량을 기준으로 1 X 10-6 내지 30 중량%일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1 X 10-3 내지 10 중량%일 수 있다. 가교제의 함량이 상기 범위보다 적은 경우에는 소망하는 가교제에 의한 효과를 얻을 수 없고, 상기 함량보다 많은 경우에는 유효성분의 효과 및/또는 본 발명의 고분자의 솔-젤 거동 물성에 영향을 미칠 수 있어서 좋지 않다.
본 발명에서 사용 가능한 가교제는 화학식 1의 티올기 또는 비닐기와 Michael-addition형의 반응을 일으킬 수 있는 물질이면 모두 사용가능하므로, 2 개 이상 티올기 및/또는 비닐기를 갖는 것이면 모두 사용할 수 있다. 따라서, 상기 가교제는 2개 이상의 티올기 및/또는 비닐기를 갖는 모든 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있으며, 예컨대, 티올계 화합물, 디티올계 화합물, 메르캅토계 화합물 등과 같이 티올기를 갖는 화합물, 및 황함유 아미노산, 황함유 올리고펩타합물, 아크릴레이트계 화합물, 디아크릴레이트계 화합물, 캅토아크릴레이트계 화합물, 테트라아크릴레이트계 화합물, 황아크릴레이트계 화합물, 레이아크릴레이트계 화합물, 메황아크릴레이트계 화합물, 디메황아크릴레이트계 화합물, (디)비닐계 화합물, 릴레토포르피린계 화합물, (디)비닐-틴올씰틸렌글리콜계 화합물, (디)비닐술폰-틴올씰틸렌글리콜계 화합물, 디올계 화합물, 알릴계 화합물, 디알릴계 화합물, 트리알릴계 화합물 등의 비닐기를 갖는 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있다.
보다 바람직하게, 상기 가교제는 톨루엔-3,4-디티올, 4-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디티올, (1,2,4)티아디아졸-3,5-디티올, 5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4,6-디티올, 7-H-퓨린-2,6-디티올, M-카르보란-1,7 디티올, O-카르보란-1,2-디티올, 1,3,4-티아디아졸, 1,6-헥산디티올, 2,5-디티올, 벤젠-1,2-디티올, 벤젠-1,3-디티올, 비페닐-4,4'-디티올, 비스무티올, 2,3-디메르캅토-1-프로판 술폰산 소듐 염 모노하이드레이트, 2,4-디메르캅토-5-메틸 피리미딘, 2,6-디메르캅토-7-메틸 퓨린, 2,8-디메르캅토-6-하이드록시 퓨린, 6,8-디메르캅토-2-하이드록시 퓨린, 2,2'-(에틸렌디옥시)디에탄 티올, 1,3-디메르캅토-1-프로판올, 1,2-에탄디티올, 에틸렌 글리콜 디티오아세테이트, 1,5-디메르캅토펜탄, 1,3-프로판디티올, 디메르캅토메탄, 펜타에리트리톨 테트라키스(2-메르캅토프로피오네이트), 펜타에리트리톨 테트라키스(3-메르캅토프로피오네이트), 트리메틸올프로판 트리스(2-메르캅토아세테이트), 트리메틸올프로판 트리스(3-메르캅토아세테이트), 디티오트레이톨, 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리(에틸렌 글리콜)-디티올계 화합물, N-티올-글리실글리실글리실-종결된 폴리(에틸렌 글리콜)계 화합물, 중량평균분자량 1,000 내지 20,000의 3-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-티올계 화합물, 중량평균분자량 2000 내지 20,000의 4-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-티올계 화합물, 중량평균분자량 10,000 내지 40,000의 8-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-티올계 화합물과 같은 티올이 보란되어 있는 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체들, 중량평균분자량 200 내지 25,000의 폴리(에틸렌 글리콜-2-메르캅토숙신산)와 같이 티올이 보란되어 있는 들, 비스시스테인-올리고펩타이드, 프로필렌 글리콜 글리세롤레이트 디아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜)디아크릴레이트, 트리(프로필렌 글리콜)디아크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜)디아크릴레이트, 트리(프로필렌 글리콜)글리세롤레이트 디아크릴레이트, 트리메틸올프로판 벤조에이트 디아크릴레이트, 트리메틸올프로판 에톡실레이트 메틸 에테르 디아크릴레이트, 비스페놀 A 프로폭실레이트 디아크릴레이트, 비스페놀 A 프로폭실레이트 글리세롤레이트 디아크릴레이트, 비스페놀 F 에톡실레이트 디아크릴레이트, 플루오레세1,O,O'-디아크릴레이트, 네오펜틸 글리콜 디아크릴레이트, 네오펜틸 글리콜 프로폭실레이트 디아크릴레이트, 펜타에리트리롤 디아크릴레이트 모노스테아레이트, 에틸렌 디아크릴레이트, 옥시디에틸렌 디아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-디메틸프로필 3-하이드록시-2,2-디메틸프로피오네이트 디아크릴레이트, 글리세롤 1,3-디글리세롤레이트 디아크릴레이트, 1,3-부탄디올 디아크릴레이트, 1,4-부탄디올 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 에톡실레이트 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 프로폭실레이트 디아크릴레이트, 중량평균분자량 200 내지 40,000의 비스페놀 A 에톡실레이트 디아크릴레이트, 비스페놀 A 글리세롤레이트 디아크릴레이트, 펜타에리트리톨 프로폭실레이트 이트, 펜타에리, 펜타에리트리톨 테트라, 펜타에리, 펜타에리트리올 이트, 펜타에리, 트리메틸프로판 데옥시레이트 이트, 펜타에리, 트리메틸올프로판 프로폭실레이트 이트, 펜타에리, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리(에틸렌 글리콜) 트리아크릴레이트, 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리(에틸렌 글리콜) 테트라, 펜타에리, 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리(에틸렌 글리콜) 옥레이트 이트,디아크릴레이트,화 2,,6-비스(p-카르복시페녹시)헥산지 40,000 1,3-비스(p-카르복시페녹시)프로판줬 40,000 세바식산지 다양 프중량평균분자량의 폴리(프로필렌 글리콜)디아크릴레이트, 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리(에틸렌 글리콜)-아크릴레이트계 화합물, N-아크릴레이트-글리실글리실글리실-종결된 폴리(에틸렌 글리콜)계 화합물, 중량평균분자량 1,000 내지 20,000의 3-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-아크릴레이트계 화합물, 중량평균분자량 2000 내지 20,000의 4-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-아크릴레이트계 화합물, 중량평균분자량 10,000 내지 40,000의 8-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-아크릴레이트계 화합물과 같은 아크릴레이트가 치환되어 있는 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체들, 중량평균분자량 2,000 내지 40,000의 폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(락트산)-디아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(글리콜리드)-디아크릴레이트, 중량평균분자량 2,000 내지 40,000의 폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(알파-하이드록시산)-디아크릴레이트와 같은 아크릴레이트가 치환되어 있는 고분자, 에틸렌 글리콜 디메타아크릴레이트, 비스페놀 A 디메타아크릴레이트, 1,3-비스(3-메타아크릴옥실옥시프로필)-1,1,3,3-테트라메틸디실록산, 1,3-부탄디올 디메타아크릴레이트, 1,4-부탄디올 디메타아크릴레이트, 비스페놀 A 에톡실레이트 디메타아크릴레이트, 비스페놀 A 글리세롤레이트 디메타아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜)디메타아크릴레이트, 디우레탄 디메타아크릴레이트, 플루오레세인 O,O'-디메타아크릴레이트, 글리세롤 디메타아크릴레이트, 네오펜틸 글리콜 디메타아크릴레이트, 에틸렌 디메타아크릴레이트, 옥시디에틸렌 디메타아크릴레이트, 디(에틸렌 글리콜)디메타아크릴레이트, 중량평균분자량 200 내지 40,000의 폴리(라우릴 메타아크릴레이트-co-에틸렌 글리콜 디메타아크릴레이트), 중량평균분자량 200 내지 40,000의 폴리(메틸 메타아크릴레이트-co-에틸렌 글리콜 디메타아크릴레이트), 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리(프로필렌 글리콜)디메타아크릴레이트, 테트라에틸렌 글리콜 디메타아크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디메타아크릴레이트, 2,2-비스[4-(2-하이드록시-3-메타크릴로일옥시프로필)페닐]프로판, 에톡실레이트 2,2-비스[4-(2-하이드록시-3-메타아크릴로일옥시프로필)페닐]프로판, 1,6-비스-[2-메타아크릴로일옥시에톡시카르보닐아미노]2,4,4-트리메틸헥산, 도데칸디올 디메타아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리메타아크릴레이트, 메타아크릴레이트화된 1,6-비스(p-카르복시페녹시)헥산, 메타아크릴레이트 1,3-비스(p-카르복시페녹시)프로판, 메타아크릴레이트 세바식산, 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리(에틸렌 글리콜)-메타아크릴레이트계 화합물, N-메타아크릴레이트-글리실글리실글리실-종결된 폴리(에틸렌 글리콜)계 화합물, 중량평균분자량 1,000 내지 20,000의 3-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-메타아크릴레이트계 화합물, 중량평균분자량 2000 내지 20,000의 4-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-메타아크릴레이트계 화합물, 중량평균분자량 10,000 내지 40,000의 8-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-메타아크릴레이트계 화합물과 같은 메타아크릴레이트가 치환되어 있는 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체들, 중량평균분자량 200 내지 40,000의 폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(락트산)-디메타아크릴레이트, 중량평균분자량 200 내지 40,000의 폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(글리콜리드)-디메타아크릴레이트, 중량평균분자량 200 내지 40,000의 폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(α-하이드록시산)-디메타아크릴레이트와 같은 메타아크릴레이트가 치환되어 있는 고분자, 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디비닐 에테르, 디비닐벤젠, 폴리(1,4-부탄디올)디비닐 에테르, 폴리테트라하이드로퓨란 디비닐 에테르, 1,6-헥산디올 디비닐 에테르, 1,1,3,3,-테트라메틸-1,3-디비닐디실록산, 1,3-디비닐테트라메틸디실록산, 1,4-펜타디엔-3-올, 1,4-디비닐-1,1,2,2,3,3,4,4-옥타메틸테트라실란, 2,5-디비닐테트라하이드로파이란, 3,9-디비닐-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5,5]운데칸, 3,6-디비닐-2-메틸테트라하이드로푸란, 디비닐페닐포스피인, 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리(에틸렌 글리콜)디비닐 에테르, 폴리(스티렌-co-브로모스티렌-co-디비닐벤젠), 폴리(스티렌-co-디비닐벤젠), 프로토포르피린 IX, 프로토포르피린 IX 디메틸 에스테르, 프로토포르피린 IX 디소듐 염, 프로토포르피린 IX 아연, 중량평균분자량 1,000 내지 20,000의 3-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-비닐계 화합물, 중량평균분자량 2000 내지 20,000의 4-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-비닐계 화합물, 중량평균분자량 10,000 내지 40,000의 8-arm 폴리(에틸렌 글리콜)-비닐계 화합물, 트리알릴-1,3,5-트리아진-2,4,6-(1H,3H,5H)-트리온, 트리메틸로프로판 디알릴 에테르, 1,6-헥사디엔, 디비닐 술폭사이드, α,ω-디비닐 술폰-폴리(에틸렌 글리콜), 중량평균분자량 1000 내지 20,000의 비닐 술폰-3-arm 폴리(에틸렌 글리콜), 중량평균분자량 2000 내지 20,000의 비닐 술폰-4-arm 폴리(에틸렌 글리콜), 중량평균분자량 10,000 내지 40,000의 비닐 술폰-8-arm 폴리(에틸렌 글리콜), 및 1,6-헥산디올 디-(엔도,엑소-노르본-2-엔-5-카르복실레이트) 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있다.
또한, 4) 첨가제에 의하여 화학적 가교결합을 형성하는 경우, 상기 화학식 1의 R6 및/또는 R10이 티올기를 갖는 치환체인 포스파젠계 고분자 1종 이상의 용액과 상기 화학식 1의 R6 및/또는 R10이 비닐기를 갖는 치환체인 포스파젠계 고분자 1종 이상의 용액의 혼합시 또는 상기 화학식 1의 R6 및/또는 R10이 티올기를 갖는 치환체인 포스파젠계 고분자 용액에서, 첨가제에 의해 가교결합 형성을 조절할 수 있다. 이 때, 상기 첨가제의 함량은 전체 포스파젠계 고분자 중량을 기준으로 1 X 10-6 내지 10 중량%일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1 X 10-3 내지 1 중량%일 수 있다. 첨가제의 함량이 상기 범위보다 적은 경우에는 소망하는 첨가제에 의한 효과를 얻을 수 없고, 상기 함량보다 많은 경우에는 유효성분의 효과 및/또는 본 발명의 솔-젤 거동을 보이는 고분자의 물성에 영향을 미칠 수 있어서 좋지 않다.
본 발명에서 사용 가능한 첨가제는 화학식 1의 티올기와 비닐기 또는 티올기끼리의 가교결합 형성을 촉진시키는 모든 첨가제를 의미하며 예컨대 수산화나트륨, 암모니아, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 인산나트륨, 트리스 베이스, HEPES 등 pH를 약염기로 바꿀 수 있는 화합물 및/또는, 과산화 수소, 과산화 암모늄 등의 촉매들 및/또는, DMSO 등의 유기용매가 사용될 수 있다.
또한, 5) 효소에 의하여 가교결합을 형성하는 경우, 본 발명의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤은 화학식 1b 및 1c의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 1종 이상 및 과산화수소 및 옥시도리덕타아제 효소류를 포함하는 것일 수 있다. 이 경우, 옥시도리덕타아제 효소류는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체에 존재하는 타이라민 또는 타이로신과 효소-기질 반응을 일으켜 효소적 가교결합을 형성할 수 있는 모든 효소들을 의미하며, 예컨대, 트랜스클루타미나아제, 라카아제, 바이릴루빈옥시다아제(BOD), 망가나아제(Ⅱ), 헤마틴, 호올스라디시 퍼옥시다아제가 있으며, 바람직하게는 호올스라디시 퍼옥시다아제가 사용될 수 있다. 이 때, 사용되는 효소의 함량은 전체 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 중량을 기준으로 1 X 10-6 내지 200 중량%일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1 X 10-3 내지 100 중량%일 수 있다. 효소의 함량이 상기 범위보다 적은 경우에는 소망하는 효소에 의한 효과를 얻을 수 없고, 상기 함량보다 많은 경우에는 유효성분의 효과 및/또는 본 발명의 고분자의 솔-젤 거동 물성에 영향을 미칠 수 있으므로, 상기 범위로 하는 것이 좋다.
상기 하이드로젤은 온도에 따라 솔-젤 거동을 보이며 우수한 젤 강도를 갖는 것을 특징으로 한다. 상기 가교 결합이 형성되거나 형성되지 않은 하이드로젤은 체온 범위에서 젤화되므로 체내 주입 시 체온에 의하여 삼차원의 젤 형태를 형성하게 되고, 특히, 가교 결합 이 가능한 경우 자외선 조사 및/또는 가교제에 의한 가교결합이 하이드로젤 내에 형성하게 되어, 우수한 체내에서의 젤 강도를 갖는 것을 특징으로 한다. 뿐만 아니라, 이러한 체내에서의 젤 강도는 2개월 이상, 바람직하게는 1년 이상 유지될 수 있는 것을 특징으로 한다.
따라서 본 발명에서 가교 결합이 형성된 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는 기존의 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자(한국특허출원 제10-2006-0107230호, 및 국제출원 PCT/KR2006/004573호, 및 한국특허출원 제10-2008-0040413호)의 생체적용 분야였던, 체내에 삽입되는 생체 재료; 예컨대, 필러 등의 성형 및 정형외과 재료, 인공 연골 등의 조직공학용 생체재료, 치과 재료, 스탠트 등의 혈관 흡착 방지 재료, 유착방지제, 혈관 폐색 물질 등의 충분한 젤 강도를 요구하는 생체재료에 대해서 동일한 유용성을 갖는다.
또한 가교 결합이 형성된 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및/또는 이를 포함하는 하이드로젤에 생리활성물질이 단순 혼합물로 담지되어 있는 경우, 하이드로젤의 촘촘해진 내부구조로 인하여 가교결합이 없는 하이드로젤보다 체내 초기 다량 방출을 억제할 수 있고, 화학식 1c와 같은 생리활성물질이 공유 결합된 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체로 만든 하이드로젤은 공유결합이 끊어지는 속도에 의해 방출 속도를 조절하여 단순히 생리활성물질이 혼합되어 있는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤보다 지속적이고 효과적인 방출을 가능하게 되어, 우수한 생리활성물질 전달 효능을 가질 수 있다.
본 발명의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤은, 상기한 바와 같이 화학적 가교결합이 형성됨으로써, 온도에 따른 솔-젤 거동 뿐 아니라, 다양한 생체재료의 조건으로 요구되는 충분한 젤 강도를 가질 뿐 아니라, 상기 화학적 가교결합에 의하여 네트워크 구조가 촘촘해지고 구멍의 크기도 작아져서, 오랜 기간 적절한 강도와 부피를 유지할 수 있다는 장점을 갖는다. 또한, 본 발명의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤은 체내에 주입된 후, 비 침습적이며 최고의 해상도를 갖는 영상을 얻을 수 있는 자기공명영상을 통해 자성 고분자 하이드로젤의 체내 거동과 이에 종속되어 나타나는 약물의 서방형 방출 경향을 체외에서 실시간으로 검증할 수 있다.
또한, 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및/또는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤은 담지되거나 공유 결합된 생리활성물질에 의해 생체재료의 생체적합성 및 기능성을 향상시키는데 기여할 수 있다. 또한 생체재료 중 생리활성물질전달용 조성물의 용도에서는 체내 투여 시 생리활성물질과 고분자와의 공유결합에 의하여 생리활성물질의 초기 과량 방출을 억제하고, 공유결합이 끊어짐에 따라 결합된 생리활성물질이 방출되므로, 공유결합 종류에 따라 생리활성물질의 방출 속도를 조절할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 예는
상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및/또는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤을 포함하는 생리 활성 물질 전달용 조성물, 및/또는
상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및/또는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤과, 생리 활성물질을 포함하는 생리 활성 물질 전달체
를 제공한다.
이 때, 전달되는 생리활성물질은 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 또는 하이드로젤과 별도로 담지(단순 혼합)된 생리 활성물질이거나, 화학식 1c 중의 공유결합된 생리활성물질 (R11)일 수 있다.
상기 단순 혼합되어 생체 전달되는 생리 활성 물질은 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합단백질, 항체, 호르몬, 백신, 유전자, 항암제, 및 신생혈관억제제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약물, 및/또는 1종 이상의 치료용 세포일 수 있다.
상기 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합단백질, 항체, 호르몬, 백신, 유전자, 항암제, 및 신생혈관억제제 등의 약물의 종류는 화학식 1c의 R11에서 기재한 바와 같다.
상기 치료용 세포는 전조골세포(preosteoblast), 연골세포(chondrocyte), 신생혈관세포(umbilical vein endothelial cell, UVEC), 조골세포(osteoblast), 성체줄기세포(adult stem cell), 슈반세포(schwann cell), 희돌기교세포(oligodendrocyte), 간세포(hepatocyte), 벽세포(mural cell: UVEC와 조합하여 치료), 근아세포(myoblast), 인슐린 분비 세포, 내피세포(endothelial cell), 평활근세포(smooth muscle cell), 섬유아세포(fibroblast), 베타세포(β cell), 내배엽세포(endodermal cell), 간 줄기 세포(hepatic stem cell), 사구체 엽세포(juxraglomerular cell), 골격근세포(skeletal muscle cell), 각질세포(keratinocyte), 멜라닌세포(melanocyte), 랑켈한스 세포(langerhans cell), 머클세포(merkel cell), 진피 섬유아세포(dermal fibroblast), 지방전구세포(preadipocyte), 지방세포(adipocyte) 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있다.
상기 생리 활성 물질 전달용 조성물에 별도의 생리 활성 물질을 단순 혼합하는 경우, 생리활성물질 전달체에 함유된 생리 활성 물질(공유결합이 아닌 단순 혼합된 약물)의 함량은 전체 부피를 기준으로 1 X 10-8 내지 50 부피%, 바람직하게는 1 X 10-4 내지 20 부피%인 것이 좋다. 또한, 상기 생리활성물질 전달체가 생리활성물질로서 세포를 함유하는 경우, 생리활성물질 전달체에 함유된 세포의 함량은 전체 부피를 기준으로 1 X 10-8 내지 50 부피%인 것이 좋다. 약물 또는 세포의 함량이 상기 범위보다 적은 경우에는 소망하는 약물의 효과를 얻을 수 없고, 상기 함량보다 많은 경우에는 고분자의 물성에 영향을 미칠 수 있어서 좋지 않다.
또 다른 예는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및/또는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액을 포함하는 하이드로젤을 포함하는 생체 재료를 제공한다.
특히, 상기 포스파젠계 고분자가 화학식 1b 또는 1c의 구조를 갖고, 상기한 바와 같이 화학적 가교 결합이 가능한 경우, 상기 복합체 및/또는 하이드로젤은 치환체의 종류 및 조성비에 따라서 온도의 변화에 따라서 액상에서 젤 상으로 변할 수 있을 뿐만 아니라, 자외선 조사, 및/또는 가교제 첨가, 및/또는 첨가제 첨가, 및/또는 효소 첨가, 및/또는 포스파젠계 고분자 치환기 간의 가교결합의 생성으로 의해 액상에서 젤 상으로 변하기 때문에 솔-젤 거동 및 젤 물성을 손쉽게 조절할 수 있기 때문에 다양한 산업적 용도로 사용할 수 있다.
상기 생체 재료는 필러 등의 성형 및 정형외과 재료, 인공 연골 등의 조직 공학용 생체 재료, 다양한 치과 재료, 스탠트 등의 혈관 흡착 방지 재료, 혈관 폐색 물질, 유착방지제, 종양의 열 치료법(hyperthermia) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 제공되는 생체 재료, 및/또는 생리활성물질 전달용 조성물은 함유된 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 가교결합에 의한 솔-젤 거동 및 온도 변화에 따른 솔-젤 거동에 의하여 상온에서는 액상의 솔 상태로 존재하기 때문에 주사 등의 다양한 경로의 주입이 용이하며, 체내 주입 시 체온에 의하여 젤 상태로 변하고 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤의 가교결합에 의해서 강도가 더욱 증가하여 상기 열거한 다양한 생체재료로서의 응용성이 뛰어나다. 또한 다양한 관능기를 갖는 생리활성물질을 고분자에 직접 도입한 후 이를 가교결합 시킬 수 있어 생체재료로서의 기능성 및 생체적합성을 더욱 향상시킬 수 있다. 본 발명의 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤은 경구 투여, 구강 내 투여, 점막투여, 비강 내 투여, 복강 내 투여, 피하주사, 근육주사, 경피 투여, 관절 내 투여, 혈관 내 투여, 종양 내 투여, 기타 필요한 부분으로의 투여 등의 투여 방법에 의하여 체내 주입이 가능하며, 특히 피하 주사, 근육 주사, 경피 투여, 관절 내 투여 또는 종양 내 투여 등을 통한 국부 투여 형태가 바람직하다.
상기 생리 활성 물질은 포스파젠계 고분자에 단독으로 첨가되거나, 포스파젠계 고분자가 화학식 1b 및 1c의 구조를 갖고 상기한 바와 같이 광 개시제 및/또는, 자외선 조사 및/또는, 가교제 및/또는, 첨가제 및/또는, 효소 및/또는, 관능기를 갖는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체에 의하여 화학적 가교 결합을 형성하는 경우, 자외선 조사 및/또는, 광 개시제 및/또는, 가교제 및/또는, 첨가제 및/또는, 효소 및/또는, 관능기를 갖는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합 첨가 전 또는 후 또는 그와 동시에 첨가 및 혼합되어, 체내에 주입 후 고분자의 젤화와 더불어 광 개시제 및/또는, 가교제 및/또는, 첨가제 및/또는, 효소 및/또는, 관능기를 갖는 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 작용에 의한 가교결합에 의하여 고분자 내에 효과적으로 담지될 수 있다.
상기 화학식 1c의 생리활성물질 공유 결합된 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체, 이를 함유하는 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤, 또는 상기 생리 활성 물질 전달체는 하기하는 바와 같은 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.
이와 같이 다양한 첨가제들을 추가로 함유함으로써 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤의 약물 등의 생리활성물질 전달 재료로서의 효용성을 증가시킬 수 있다. 폴리펩티드 또는 단백질 약물을 전달하고자 할 때, 적절한 첨가제의 도입은 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤 내에서의 약물의 안전성을 유지시킬 수 있고, 이들 약물과 첨가제의 이온 결합 등의 화학적 결합을 유도함으로써, 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤로부터의 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 또한 치료, 세포를 전달하고자 할 때에는, 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤에 도입된 첨가제들에 의하여 체내에 전달 후 세포의 활성을 증가시킬 수 있다.
즉, 상기 첨가제는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 또는 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤과 약물 등의 생리활성물질과의 이온 결합 등의 화학적 결합을 위한 다양한 상호 작용을 유도하여 생리활성물질의 방출을 조절하거나 및/또는 치료용 세포 등의 생체 활성물질의 생체 내 활성을 증가시키는 것일 수 있다. 또한 상기의 모든 응용 분야에 대해 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자 또는 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤은 비 침습적이며 최고의 해상도를 갖는 자기공명영상을 통해, 언제든 원하는 시기에 체내에 주입된 자성 고분자 및 함유물질들의 체내 상황에 대해 정확한 판단 정보를 제공할 수 있다. 더군다나, 상기의 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 또는 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤은 자기공명영상을 통한 비 침습적 영상 진단과 더불어 고분자 내의 초상자성 나노입자가 갖는 열에너지 변환 메커니즘에 의해, 온열요법을 병행할 수 있기 때문에 2차적 병용 치료효과를 이끌어 낼 수 있다.
본 발명에 있어서 첨가제의 함량은 전체 생리활성물질 전달체 중량을 기준으로 1 X 10-6 내지 30 중량%일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1 X 10-3 내지 10 중량%일 수 있다. 첨가제의 함량이 상기 범위보다 적은 경우에는 소망하는 첨가제에 의한 효과를 얻을 수 없고, 상기 함량보다 많은 경우에는 유효성분의 효과 및/또는 본 발명의 고분자의 물성에 영향을 미칠 수 있어서 좋지 않다.
이러한 첨가제는 결합형 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체와 생리활성물질 간의 다양한 상호 작용을 유도하는 모든 물질일 수 있으며, 중량평균분자량 200 내지 750,000의 중성, 양이온성. 음이온성 고분자, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 지방산, 인지질, 비타민류, 약물, 폴리에틸렌글리콜 에스테르, 스테로이드, 아민 화합물, 아크릴계 공중합체, 유기용매, 보존제, 당류, 폴리올, 당함유 폴리올, 당함유 아미노산, 계면활성제, 당함유 이온, 규산염, 금속염 및 암모늄염으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 첨가제는 폴리에틸렌글라이콜[poly(ethylene glycol)], 폴리비닐피롤리돈[poly(vinyl pyrrolidone)] 등의 중성 고분자(예컨대, 분자량 200 내지 750000); 폴리아르기닌(poly-L-arginine), 폴리라이신(poly-L-lysine), 폴리에틸렌이민(polyethylenimine), 키토산(chitosan), 프로타민(protamin) 등의 양이온성 고분자 (예컨대, 분자량 200 내지 750000); 폴리비닐아세테이트(PVA), 히알루론산(hyaluronic acid), 콘드로이친 설페이트(chondroitin sulphate), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 헤파린(heparin), 알지네이트(alginate) 등의 음이온성 고분자; 아미로라이드(amiloride), 프로케인아마이드(procainamide), 아세틸-베타-메틸콜린(acetyl-beta-methylcholine), 스페르민(spermine), 스페르미딘(spermidine), 리소자임(lysozyme), 피브로인(fibroin), 알부민(albumin), 콜라겐(collagen), 변이성 성장인자(transforming growth factor-beta: TGF-beta), 섬유아세포성장인자(fibroblast growth factor: bFGF), 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF) 등의 성장인자류, 골형성 단백질(bone morphogenetic proteins: BMPs), 덱사메타손(dexamethason), 피브로넥틴(fibronectin), 피브리노겐(fibrinogen), 트롬빈(thrombin), 단백질, 덱스라조산 (dexrazoxane), 류코보린(leucovorin), 리시놀레산(ricinoleic acid), 인지질(phospholipid), 소장점막하조직(small intestinal submucosa), 비타민 E(vitamin E), 폴리글리세롤 지방산(polyglycerol ester of fatty acid), 라브라필(Labrafil), 라브라필 M1944CS, 카디옥산, 글루탐산(glutamic acid), 하이드록옥시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 젤라틴(gelatin), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 유두라짓(Eudragit), 테고베타인(tego betain), 디미리스콜포스파티딜콜린(dimyristoylphosphatidylcholine), 스클레로글루칸(scleroglucan) 등의 생체 물질; 크로모포어 EL, 에탄올(ethanol), 디메칠설폭시드(디메틸 술폭사이드) 등의 유기용매; 메틸파라벤(methylparaben) 등의 보존제: 전분(starch), 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 및 이의 유도체, 유당(lactose), 글루코오스, 덱스트란, 만노오스, 수크로오스, 트레할로오스, 말토오스, 피콜(ficoll) 등과 같은 당류; 이노시톨, 만니톨, 소르비톨 등의 폴리올; 수크로오스-만니톨, 글루코오스-만니톨 등의 당을 포함하는 폴리올(polyol), 알라닌, 아르기닌, 글리신 등의 아미노산(아미노 acid); 트레할로오스-PEG, 수크로오스-PEG, 수크로오스-덱스트란 등의 폴리머 함유 폴리올; 소르비톨-글리신, 수크로오스-글리신 등의 당 함유 아미노산; 다양한 분자량의 폴록사머(poloxamer), 트윈 20, 트윈 80, 트리톤 X-100, 소듐 도데실 설페이트 (SDS), Brij 등과 같은 계면활성제(surfactant); 트레할로스-황산아연(trehalose-ZnSO4), 말토오스-황산아연(maltose-ZnSO4) 등의 당을 포함하는 이온(sugars-ions), 규산염(silicate), NaCl, KCl, NaBr, NaI, LiCl, n-Bu4NBr, n-Pr4NBr, Et4NBr, Mg(OH)2, Ca(OH)2, ZnCO3, Ca3(PO4)2, ZnCl2, Zn(O2CCH3)2 (C2H3O2)2Zn, ZnCO3, CdCl2, HgCl2, CoCl2, (CaNO3)2, BaCl2, MgCl2, PbCl2, AlCl3, FeCl2, FeCl3, NiCl2, AgCl, AuCl3, CuCl2, 도데실황산나트륨(sodium dodecyl sulphate), 테트라데실황산나트륨(sodium tetradecyl sulphate), 브롬화도데실트리메틸암모늄(dodecyltrimethylammonium bromide), 염화도데실트리메틸암모늄(dodecyltrimethylammonium chloride), 브롬화테트라데실트리메틸암모늄(tetradecyltrimethylammonium bromide) 등과 같은 염류로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 물질일 수 있다.
상기의 초상자성 나노 입자를 포함하는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 하이드로젤은 고주파 자기장을 통해 종양의 열 치료법(hyperthermia)에도 이용이 가능하고, 관능기를 갖는 포스파젠계 자성 고분자에 표적화 물질을 화학 결합시킨 후 졸-젤 상변이 온도를 조절하여 용액상태로 정맥주사가 가능하기 때문에, 특정 병변 부위를 검출해 내는 자기공명영상 조영제로의 활용도 가능할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면은 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 및/또는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액을 포함하는 자기공명영상 조영제를 제공한다.
정맥주사 가능하고 자기공명영상 조영제로서 활용 가능하도록 하기 위하여, 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는 생리식염수에 1 내지 3 중량%의 양으로 혼합되어 있는 것이 좋다. 상기 조영제는 정맥주사로 적용되므로, 나노입자 복합체는 젤화되어서는 안된다. 따라서, 상기 나노입자가 젤화되지 않고 유효한 효과를 나타내기 위해서, 조영제 내의 나노입자 복합체의 농도는 상기 범위인 것이 좋다. 또한 정맥주사용으로 사용되기 위하여, RGD 등의 표적화물질이 상기 포스파젠계계 고분자에 결합되어 있는 것이 좋다.
상기 포스파젠계 고분자, 화학적 가교결합이 형성된 포스파젠계 고분자 및 이를 포함하는 하이드로젤의 합성은 본 발명자들의 한국특허공개 제10-2008-0110473호 (2008.12.18 공개, 본 명세서에 참조로서 포함됨)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 예는
상기와 같이 화학식 1a, 1b 또는 1c의 포스파젠계 고분자를 제조하는 단계; 및
상기 제조된 포스파젠계 고분자에 화학식 2a 또는 2b의 초상자성 나노입자를 혼합하는 단계를
포함하는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 제조방법에 관한 것이다.
이와 같이 포스파젠계 고분자와 초상자성 나노입자를 혼합하면, 상기 초상자성 나노입자가 소수성 표면, 예컨대, 표면에 oleic acid(cis-9-Octadecenoic acid, CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH), 및/또는 oleylamine(cis-1-Amino-9-octadecene, CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2NH2) 소수성 계면활성제를 갖는 것인 경우, 상기 소수성 계면활성제와 포스파젠계 고분자에 포함된 소수성 작용기가 상호작용하여 결합형 복합체를 형성할 수 있다.
본 발명의 포스파젠계 ‘결합형’또는 ‘혼합형’자성 고분자는 화학적 가교결합에 의해 솔-젤 거동을 보일 뿐만 아니라 온도 변화에 따라서 솔-젤 거동을 보이는 온도 감응성도 가질 수 있기 때문에, 온도 변화에 의해 손쉽게 젤을 형성한 후, 2차적으로 자외선 노출 및/또는, 가교제 및/또는, 첨가제 및/또는, 효소 및/또는, 포스파젠계 고분자(또는 ‘결합형’자성 고분자)의 혼합에 의한 화학적 가교결합을 하여 보다 강한 강도의 젤을 형성하여 필러 등의 성형 및 정형외과 재료, 인공 연골 등의 조직공학용 생체재료, 치과 재료, 스탠트 등의 혈관 흡착 방지 재료, 유착방지제, 혈관 폐색 물질, 및 생리활성물질 전달체 등 여러 가지 다양한 용도로 활용될 수 있다. 또한 다양한 관능기를 갖는 생리활성물질을 고분자에 직접 도입할 수 있어 생체재료의 목적에 따라 기능성 및 생체적합성을 더욱 향상시킬 수 있다. 또한 화학적 가교결합에 의한 하이드로젤의 다공 크기를 자유로이 조절할 수 있기 때문에 친수성 약물 등의 담지력이 우수하여 약물의 지속적 방출이 가능하며, 약물을 직접 고분자에 공유결합 시킬 수도 있어서 약물 방출 속도 및 기간을 조절할 수 있기 때문에, 약물 등의 생리활성물질 전달 재료도 매우 유용하다.
이와 더불어, 상기의 자성 고분자들은 국소주입형, 및/또는 정맥주사형으로 체내 주입되어 종양의 자기공명영상 진단 및 치료와 장기간에 걸친 자기공명영상 모니터링이 가능하며, 동시에 방사선 치료 또는 화학약물요법 또는 외과수술 등과의 병용 치료법으로 온열 요법이 병행될 수 있다.
약물과 같은 생리활성물질 전달재료 외에도 필러 등의 성형 외과 재료, 인공 연골 등의 조직공학용 생체재료, 치과 재료, 스탠트 등의 혈관 흡착 방지 재료, 유착방지제, 혈관 폐색 물질, 등의 충분한 젤 강도를 요구하는 생체재료에도 폭 넓게 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 이러한 가교결합을 할 수 있는 하이드로젤은 높은 젤 강도 외에도 적용하고자 하는 생체재료에 따라 다양한 관능기를 갖는 생리활성물질을 고분자에 직접 결합시킬 수 있어 다양한 생체재료로서 응용이 가능하며 생체재료 로서 기능성과 생체적합성을 더욱 향상시킬 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자의 소수성 결합(좌)과, 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자 용액의 졸-젤 거동을 보여주는 사진이다.
도 2는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘결합형’, 및/또는 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)의 결정구조를 도식화한 그림이다.
도 3-a)는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘결합형’, 및/또는 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)의 X선 회절 패턴을 통해 나노 입자들의 결정성을 검증한 그래프이다.
도 3-b)는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘결합형’, 및/또는 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)의 질량당 자화도를 초전도 양자 간섭계를 사용해 측정한 그래프이다.
도 3-c)는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘결합형’, 및/또는 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, CoFe2O4의 원소구성 비율을 에너지 분산형 X선 분광을 사용해 측정한 그래프인다.
도 3-d)는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘결합형’, 및/또는 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, CoFe2O4의 입자 크기와 형태를 투과전자현미경 사진을 통해 검증한 사진이다.
도 4는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자들 중, CoFe2O4가 소수성 결합된 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자의 투과전자현미경 사진을 보인 것이다(좌: 30 nm 기준, 우: 10 nm 기준).
도 5는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 친수성 표면을 갖는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550으로 표면 계면활성제 교환이 이루어진 CoFe2O4의 입자 크기와 형태를 투과전자현미경 사진을 통해 검증한 사진이다(좌: 30 nm 기준, 우: 10 nm 기준).
도 6은 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자들 중, CoFe2O4가 소수성 결합된 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자의 점도 특성을 보인 그래프이다.
도 7은 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자들 중, CoFe2O4가 소수성 결합된 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자 용액을 농도에 따라 자기공명영상으로 phantom study한 사진이다.
도 8은 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자들 중, CoFe2O4가 물리적으로 혼합된 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자의 졸-젤 특성을 보인 그림이다(맨 위: 폴리포스파젠계 고분자 젤 용액, 가운데: 폴리포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자 젤 용액, 맨 아래: 파크리탁셀이 혼합된 폴리포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자 젤 용액).
도 9는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 친수성 표면을 갖는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, CoFe2O4의 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550와의 배위결합을 검증한 FTIR(Frustrated Total Internal Reflextion) 그래프인다.
도 10은 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 친수성 표면을 갖는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, CoFe2O4의 체외 세포 독성을 MTT assay를 사용해 검증한 그래프이다.
도 11은 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 친수성 표면을 갖는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, CoFe2O4가 물리적으로 혼합된 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자 용액의 자기공명영상 phantom study를 보인 사진이다.
도 12은 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 친수성 표면을 갖는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, CoFe2O4가 물리적으로 혼합된 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자의 시간에 따른 체외 무게 감소 경향(좌측 그래프 축)과, 동일한 ‘혼합형’ 자성 고분자 젤 용액에 파크리탁셀을 혼합하여 체외에서 약물 방출 경향을 검증한 그래프이다(우측 그래프 축).
도 13는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 친수성 표면을 갖는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, CoFe2O4와 파크리탁셀이 물리적으로 혼합된 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 이용하여 장기간에 걸친 종양의 모니터링과 자성 고분자의 체내 약물 방출 경향을 자기공명영상을 통해 검증한 사진이다.
도 14은 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 친수성 표면을 갖는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, CoFe2O4와 파크리탁셀이 물리적으로 혼합된 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 이용한, 장기간에 걸친 종양의 모니터링 결과를 분석한 그래프이다.
도 15는 본 발명의 구체 예에 따른 생분해성, 및/또는 온도 감응성 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 구성하는 친수성 표면을 갖는 페라이트 나노 입자(Fe3O4, 및/또는 MnFe2O4, 및/또는 CoFe2O4, 및/또는 NiFe2O4)들 중, CoFe2O4와 파크리탁셀이 물리적으로 혼합된 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 이용하여 장기간에 걸친 종양의 모니터링과 자성 고분자의 체내 약물 방출 경향을 자기공명영상을 통해 검증한 후, Hematoxylin & Eosin 염색법과 Prussian Blue 염색(사진 하단)을 이용하여 조직 내 독성과 잔여 철 성분을 검증한 사진이다.
이하에서는 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하도록 한다. 다음의 실시 예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시 예에 있어서, 생성물에 대한 수소 및 인 핵자기 공명 스펙트럼은 각각 Varian Gemini-300(Varian, Inc.)으로, 중량평균분자량(Mw)은 Waters 1515 펌프 및 2410 미분굴절계의 겔 투과 크로마토그래피(Waters)에 의하여 측정하였다. 또한 생성물로 제조한 하이드로젤의 강도는 Brookfield RVDV-III+ viscometer(Brookfield Engineering Laboratories, Inc.)와 AR-2000 rheometer(TA Instruments, Inc.)를 사용하여 측정하였다. X선 회절을 통한 초상자성 나노 입자들의 결정 구조 분석에는 D/MAX-2500(Rigaku international Corporation)을, 투과전자현미경을 통한 나노 입자들의 입자크기 및 형태 분석과 에너지 분산형 X선 분광을 통한 나노 입자의 원소 조성비 분석에는 Tecnai G2(FEI Hong Kong Co., Ltd.)를 사용하였고, 초전도 양자 간섭계를 통한 초상자성 나노 입자들의 질량당 자화도 측정에는 MPMSS(Quantum Design Co.)를, 친수성 표면을 갖는 초상자성 나노 입자들의 배위결합 상태의 검증에는 Thermo Mattson model infinity gold FTIR(Thermo Fisher Scientific Inc.) 장비를 사용하였다. 끝으로, 자성 고분자들 내의 철 함량 측정에는 SOLAAR M(Thermo Fisher Scientific Inc.) 장비를 사용하였고, ‘혼합형’ 자성 고분자의 서방형 약물 방출 경향성은 OPTIZEN 2021UV(Mecasys Co., Ltd.) 장비를 사용하여 측정하였으며, 체내 자기공명영상 측정에는 4.7T-Bruker Biospin 동물용 MRI(Bruker Biospin)를 사용하였다.
실시예 1: 폴리[(아이소루이신에틸에스테르)(아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550)(아미노에틸메타아크릴레이트)포스파젠]과 코발트 페라이트(CoFe 2 O 4 ) 초상자성 나노 입자와의 소수성 결합에 의한, ‘결합형’ Magnetic- [NP(IleOEt) 1.01 (AMPEG550) 0.64 (AEMA) 0.35 ] n 의 제조
1-1) [NP(IleOEt) 1.01 (AMPEG550) 0.64 (AEMA) 0.35 ] n 의 제조
건조시킨 아이소루이신에틸에스테르 염화수소염(3.00 g, 15.54 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 100 ㎖에 용해시킨 후, 트리에틸아민(4.65 g, 46.03 mmol)을 가하였다. 이 용액에 무수 테트라하이드로퓨란 50 ㎖에 녹인 폴리(디클로로포스파젠) (2.00 g, 17.26 mmol)을 -60 ℃의 드라이아이스-아세톤 중탕에서 적가한 후, 서서히 상온으로 올려 48시간 반응시켰다.
31P-NMR을 확인하면서 반응의 진행 정도를 확인한 후, 건조시킨 중량평균분자량 550의 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜(4.03 g, 7.32 mmol)과 트리에틸아민(3.63 g, 21.98 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ㎖)에 녹인 용액을 상기 반응 생성물에 적가하여 상온에서 24시간 및 40 내지 50 ℃에서 24시간동안 반응시켰다.
다시 31P-NMR을 확인하면서 반응의 진행 정도를 확인한 후, 반응 조건에서 중합화 반응을 막기 위해 자유 라디칼 저해제인 2, 2-디페닐-1-피크릴-하이드라질 (0.05 g, 0.13 mmol)을 반응물에 넣었다. 적가 후 건조시킨 2-에틸아미노메타아크릴레이트 염화수소염(3.92 g, 23.92 mmol)를 무수 DMF(Dimethylformamide) 10 ㎖에 녹이고, 트리에틸아민(6.68 g, 47.58 mmol)을 가하여 하이드로클로라이드염을 제거시킨 후 반응물에 첨가하여 상온에서 24시간 및 40 내지 50 ℃에서 24시간동안 반응시켰다.
반응용액을 여과하여 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드염을 제거하고 반응여액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 이 농축액을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2 내지 3회 반복한 후, 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후 MWCO 12000 멤브레인(Spectrum Laboratories, Inc.)에 넣고, 실온에서 5 일 동안 메틸알코올로 투석하고, 5 일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 폴리(디클로로포스파젠) 고분자 [NP(IleOEt)1.01(AMPEG550)0.64(AEMA)0.35]n 7.64 g(수율 68%)을 얻었다.
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 - 1.1(b, -NHCH(CH(CH 3)(CH2 CH 3))COOCH2CH3),
δ 1.1 - 1.4(b, -NHCH(CH(CH3)(CH 2CH3))COOCH2 CH 3 ),
δ 1.9(s, -NHCH2CH2O2C(CH 3)C=CH2)
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11 CH 3),
δ 3.5 - 3.9(b, -NH(CH 2 CH 2O)11CH3, -NHCH(CH(CH3)(CH2CH3))COOCH2CH3),
δ 4.0 - 4.4(b, -NHCH(CH(CH3)(CH2CH3))COOCH 2CH3, -NHCH 2 CH 2O2C(CH3)C=CH2),
δ 5.5(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2)
δ 6.1(s, -NHCH2CH2O2C(CH3)C=CH 2)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm): δ 19.7
평균분자량(Mw): 530000
1-2) CoFe 2 O 4 초상자성 나노 입자의 제조(고온 열분해법)
⒜ 반응 용액 1의 준비: Cobalt(II) acetylacetonate(4 mmol), 1,2-hexadecanediol(40mmol), oleic acid(30 mmol), 그리고 oleylamine(30 mmol)을 120 mL의 benzyl ether에 넣은 후, 질소 분위기에서 막대자석을 이용해 잘 저어주어 반응용액 1을 준비하였다.
⒝ 반응 용액 2의 준비: Fe(III) acetylacetonate(8 mmol)을 40 mL의 benzyl ether에 별도로 녹여서 반응 용액 2를 준비하였다.
⒞ 반응 용액 1을 200 ℃까지 가열하되, 용액이 160 ℃ 근방에 다다랐을 때 반응 용액 2를 반응 용액 1에 첨가하고, 200 ℃에서 30 분 간 유지시켰다(최소한 30 분이며, 되도록 3 시간 이상 충분히 열을 가하였다.).
(d) 200 ℃에서 충분히 열이 가해진 후, 반응 용액 전체를 300 ℃ ~ 310 ℃ 사이에서 30 분 간 재 가열하였다(최소한 30 분이며, 되도록 1 시간 이상 충분히 재 가열하였다). 이 때, 용매의 증발 방지를 위해 환류 냉각기를 사용하였다.
(e) 환류가 끝난 후, 열원을 제거하고 반응 용액을 실온까지 자연 냉각시켰다.
(f) 냉각이 끝난 후, 반응 용액에 충분한 양의 무수에탄올을 넣어주고, 막대자석을 이용하여 잘 저어주었다.
(g) 무수에탄올과 잘 섞인 반응 용액을 4000 rpm에서 20 분 간 원심 분리하여 침전을 수집하였다.
(h) 침전물만을 남기고 용매는 모두 제거하였다.
(i) (f)에서 (h)까지의 단계를 수 회 반복하였다.
(j) 원심분리가 끝난 침전물에 적당량의 hexane을 넣고 oleic acid(25 mL)와 oleylamine(25 mL)을 첨가하여 잘 섞어주었다.
(k) 4000 rpm에서 20 분간의 원심분리를 통해 반응하지 않고 남은 여분의 침전물을 제거하고 hexane에 분산된 용액만을 추출하였다.
(l) hexane 용액에 충분한 양의 무수에탄올을 첨가하고 잘 섞어준 후, 4000 rpm에서 20 분 간 원심 분리하여 침전을 유도하고, 침전물 이외의 용액은 제거하였다.
(m) 소량의 hexane을 첨가하여 침전물을 분산시키고, 분산된 hexane 용액을 4000 rpm에서 20 분 간 원심 분리하였다.
(n) 원심 분리 후, 침전물을 제외한 검은 색 hexane 용액만을 추출하였다.
(o) 추출된 hexane 용액을 질소 분위기에서 건조하면 분말 상태의 CoFe2O4 나노 입자를 얻을 수 있다. Hexane 용액 상태로 보관 시엔 냉장 보관하였다.
이렇게 얻어진 CoFe2O4 나노 입자의 기본 물성으로 X선 회절, 투과전자현미경, 분산형 X선 분광, 그리고 초전도 양자 간섭계를 통해 나노 입자의 결정 구조, 입자 크기 및 형태, 입자의 원소구성 비율, 그리고 자화율을 각각 측정하였다. 도 3(d)에 나노입자 형태를 나타내었으며, 제조된 입자의 평균 입자 크기는 7-10 nm이고, EDX 측정으로부터 CO:Fe 비율이 19.1%:80.9% 임을 확인했고, SQUID 측정으로부터 CoFe2O4의 mass magnetization이 69.195 emu/g at 20 kOe인 것으로 나타났다.
1-3) 포스파젠계 ‘결합형’ 자성 고분자, Magnetic-[NP(IleOEt) 1.01 (AMPEG550) 0.64 (AEMA) 0.35 ] n 의 제조
(a) 용액 1의 준비: [NP(IleOEt)1.01(AMPEG550)0.64(AEMA)0.35]n가 포함된 (10 wt%, 20 mL)의 하이드로젤 용액을 증류수를 이용하여 준비하고, 준비된 용액은 0℃ ~4℃로 유지시킨다.
(b) 용액 2의 준비: CoFe2O4 초상자성 나노 입자 25 μmol을 20 mL의 hexane 용액에 골고루 분산시켜 준비하고, 준비된 용액은 0℃ ~4℃로 유지시킨다.
(c) 용액 1에 용액 2를 첨가하여 하나의 용기 내에 두 개의 용액 층을 형성시킨다(상층액은 CoFe2O4 초상자성 나노 입자가 분산되어 있는 hexane 용액층이고 하층액은 [NP(IleOEt)1.01(AMPEG550)0.64(AEMA)0.35]n가 녹아있는 증류수층이다.).
(d) 와동기(vortex)를 이용하여 두 용액층을 5 분 간 격렬하게 섞어준다.
(e) 와동이 끝난 후, 5 분 간 초음파 와동기(sonicator)를 이용하여 용액을 와동시키되, 용액의 온도가 본래 하이드로젤 용액의 T0(젤화온도)를 넘지 않도록 한다.
(f) 5 분 간의 초음파 와동이 끝난 후, 다시 와동기를 이용해 10초~20초 간 와동시킨 다음, 잘 섞인 용액을 0℃ ~ 4℃로 유지시키면서 10분~20분 간 층 분리가 일어날 수 있도록 안정을 유지한다.
(g) 층 분리가 일어난 후, 용액 전체를 본래 하이드로젤 용액의 Tmax(최고 젤화온도)로 10 분 간 유지시키면서 하층액이 젤화될 수 있도록 안정을 유지한다.
(h) 하층액이 완전히 젤화된 다음, 상층액으로 분리된 hexane 층을 제거한다.
(i) Hexane 층을 제거한 후, 분리된 하층액은 다시 0℃ ~ 4℃로 유지시켜 용액 상태로 되돌리고, 용액 상태가 된 후에 충분량의 hexane을 첨가한다.
(j) (d) ~ (i) 사이의 과정을 수 회 반복하여 결합하지 않은 여분의 나노 입자들을 제거하고, 순수한 반응물만을 추출한다.
(k) 추출된 반응물을 4℃로 24시간 이상 냉장 보관한다.
(l) 24시간 이상의 냉장보관 후, 반응물은 두 개의 층으로 다시 분리가 되는데, 하층액과 상층액을 별도로 분리하여 13000 rpm에서 5 분 간 원심 분리한다. 이 때, 하층액과는 별도로 분리한 상층액의 경우, 20 mL 정도의 증류수를 첨가하여 와동기로 와동시킨 후 0℃ ~ 4℃로 유지시켜 층 분리를 유도한다. 층 분리가 일어난 후, 하층액만을 추출하여 13000 rpm에서 5 분 간 원심 분리한다.
(m) 원심 분리된 반응물은 침전물과 부유물을 제외한 순수한 반응물만을 추출하여 하나의 용기에 수집한다.
(n) 수집된 반응물을 0℃ ~ 4℃로 유지시키면서 0.45㎛ 주사기형 여과기로 여과하여 재 수집한다.
(o) 재 수집된 반응물을 드라이아이스 또는 액체 질소를 이용하여 냉동시킨 후, 동결 건조시킨다.
(p) 동결 건조가 끝난 후, 젤 상태의 ‘결합형’ Magnetic-[NP(IleOEt)1.01(AMPEG550)0.64(AEMA)0.35]n 고분자를 얻게 된다.
(q) 10wt% ‘결합형’ 자성 고분자 용액을 만든 후, 투과전자현미경으로 ‘결합형’ 자성 고분자 내의 나노 입자 크기를 측정하고 입자의 형태를 관측할 수 있으며, 원자흡광분광을 이용하여 ‘결합형’ 자성 고분자 내에 포함된 철의 함유량을 결정할 수 있다. 또한, 나노 입자와 고분자 사이의 소수성 결합은 열 중력 분석을 이용하여 확인할 수 있다.
(r) 최종적으로 얻어진 ‘결합형’ 자성 고분자는 점도측정기를 사용하여 ‘결합형’ 자성 고분자 용액의 점도를 측정할 수 있고, 젤 무게 감소 검증을 통통통‘결합형’ 자성 고분자의 분통통경향을 검증할 수 있다.
(s) ‘결합형’ 자성 고분자의 자기공명영상 조영물질로서의 물성 검증은 기존의 임상용 1.5T, 및/또는 3T, 및/또는 7T 자기공명영상 장비를 통한, 및/또는 4.7T 소동물용 자기공명영상 장비를 통한 phantom study로 확인할 수 있다.
상기한 바와 같이, Magnetic-[생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자] 형태의 ‘결합형’ 자성 고분자의 제조 시에, 실시예 1에서 1-2)와 1-3) 과정은 본 발명의 상기 ①~⑥에 해당하는 모든 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자에 대해 동일하며, 상기 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 2: 폴리[(아이소루이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)락테이트)(아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550)]과 친수성 표면을 갖는 코발트 페라이트(CoFe 2 O 4 ) 초상자성 나노 입자와의 물리적 혼합에 의한, ‘혼합형’ Magnetic-[NP(IleOEt) 1.10 (GlyLacOEt) 0.02 (AMPEG550) 0.88 ] n 의 제조
2-1) [NP(IleOEt) 1.10 (GlyLacOEt) 0.02 (AMPEG550) 0.88 ] n 의 제조
폴리(디클로로포스파젠)(2.00 g, 17.26 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 녹이고, 드라이아이스-아세톤 중탕에서 아이소루이신에틸에스테르 염화수소염(4.08 g, 17.78 mmol)과 트리에틸아민(13.98 g, 69.04 mmol)을 차례로 가한 후, 실온에서 48 시간 반응시켰다. 상기에서 얻어진 반응 용액에, 중량평균분자량 550의 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜(8.54 g, 15.53 mmol)과 트리에틸아민(13.98 g, 69.04 mmol)이 용해되어있는 테트라하이드로퓨란 용액(50 ml)을 가하여 실온에서 48 시간 반응시켰다.
반응용액을 여과하여 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드염을 제거하고, 반응여액을 용매가 조금 남을 때까지 감압 농축하였다. 얻어진 농축액을 테트라하이드로퓨란(10 ml)으로 녹인 후, 과량의 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2 내지 3회 반복한 후, 얻어진 침전물을 다시 소량의 메틸알코올에 녹인 후, 실온에서 5 일 동안 메틸알코올로 투석하고 5 일 동안 증류수로 투석 후, 저온 건조하여 최종 생성물 [NP(IleOEt)1.10(GlyLacOEt)0.02(AMPEG550)0.88]n 8.90 g(수율 74%)을 얻었다.
스펙트럼(CDCl3, ppm):
δ 0.8 내지 1.2(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH 3),
δ 1.3 내지 1.5(b, -NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3, -NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH 3 ),
δ 1.6 내지 1.7(b, -NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3, -NHCH2COOCH(CH 3 )COOCH2CH3 , ),
δ 2.9 내지 3.2(b, -NHCH 2 (CH2)3(NH2)CHCOOCH2CH3),
δ 3.4(s, -NH(CH2CH2O)11CH 3),
δ 3.5 내지 3.9(b, -NH(CH 2CH 2O)11CH3),
δ 4.0 내지 4.4(b, -NHCH 2 COOCH(CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.2 내지 5.4(b, -NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3 , ),
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm): δ 17.9
평균분자량(Mw): 392000
2-2) CoFe 2 O 4 초상자성 나노 입자의 제조(고온 열분해법)
상기한 실시예 1의 1-2) 과정과 동일한 과정으로 CoFe2O4 초상자성 나노 입자를 제조하였다.
2-3) 소수성 CoFe 2 O 4 초상자성 나노 입자의 친수성 표면으로의 변환
나노 입자의 표면 변환은 표면 계면활성제 교환법을 사용하며(Langmuir, 15, 8633(1999)), 본 발명의 실시예에서는 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550을 소수성 계면 활성제와의 표면 교환 물질로 사용하며, 및/또는 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜은 300에서 2000 사이의 중량평균분자량을 사용하였다.
(a) 용액 1: CoFe2O4 초상자성 나노 입자(300 μmol, 0.0704 g)를 20 mL의 hexane에 분산시켰다.
(b) 용액 2: 증류수와 에틸알코올이 2:1 비율로 섞여있는 pH.4.0의 용매 30 mL에 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550(AMPEG550)(300 μmol, 0.1647 g)을 잘 녹였다.
(c) 용액 1을 용액 2에 첨가한다. 이 때, 하층액은 투명하고 상층액은 검은색이다.
(d) 상층액과 하층액의 색깔이 상층액은 검은색에서 투명한 색으로, 하층액은 투명한 색에서 검은 색으로 변할 때까지 초음파 와동기로 충분하게 와동시켰다. 초음파 와동 시에는 용액의 온도가 올라가지 않도록 얼음으로 냉각하였다.
(e) 초음파 와동이 끝난 후, 두 개의 용액 층이 잘 분리되도록 24시간 이상 냉장 보관하였다.
(f) 층 분리가 충분히 끝난 후, 하층액만을 추출하여 3,000 rpm에서 20분 간 원심 분리하였다.
(g) 원심 분리가 끝난 후, 침전물과 부유물을 제외한 순수한 용액만을 추출하였다.
(h) 13,000 rpm에서 10분 간 다시 원심 분리하였다.
(i) 원심 분리가 끝나면, 부유물 및 용액을 제거하고 침전물만을 수집하였다.
(j) 수집된 침전물을 증류수에 골고루 분산시킨 후, 3,000 rpm에서 20분 간 다시 원심 분리하였다.
(k) 원심 분리 후, 침전물만을 증류수에 수집하여 골고루 분산시켰다.
(l) (h)에서 (k)까지의 과정을 수 회 반복하여 침전물을 정제하였다.
(m) 최종 침전물만을 수집하여 증류수에 분산시키고 냉장 보관하였다.
(n) FTIR을 사용하여 AMPEG550의 아민그룹이 나노 입자 표면에 제대로 배위결합 되어 있는지 확인하였다 (도 9 참조).
<FTIR>
1638cm-1 근방 : 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550의 아민(primary NH2) 그룹 흡수대.
1100cm-1 근방 : 아미노메톡시폴리에틸렌글리콜550의 C-O-C 스트레칭 흡수대.
2-4) 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자, Magnetic-[NP(IleOEt) 1.10 (GlyLacOEt) 0.02 (AMPEG550) 0.88 ] n 의 제조
포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자는 상기한 바와 같이, 친수성 표면으로 변환된 초상자성 나노 입자가 분산되어 있는 수용액에 적정량의 포스파젠계 고분자를 첨가하여 물리적으로 혼합한 후 얻어지게 된다. 예컨대, 10wt%의 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자 용액인, Magnetic-[NP(IleOEt)1.10(GlyLacOEt)0.02(AMPEG550)0.88]n 용액을 약 4 mL 만들기 위해서, 약 0.4 g의 [NP(IleOEt)1.10(GlyLacOEt)0.02(AMPEG550)0.88]n를 친수성 표면으로 변환된 초상자성 나노 입자가 분산되어 있는 증류수 3.6 g에 첨가하여 막대자석을 이용해 4 ℃에서 24시간 이상 잘 혼합시켜주면, 10wt%의 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자 용액을 약 4 mL 얻게 되며, 얻어진 용액을 동결 건조하여 약 0.4 g의 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 얻게 된다. 이 때, 얻어진 약 0.4 g의 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자를 3.6 g의 증류수에 24시간 이상 분산시키고, 다시 10wt%의 포스파젠계 ‘혼합형’ 자성 고분자 수용액을 얻었다 (도 4 및 5 참조).
상기한 바와 같이, Magnetic-[생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자] 형태의 ‘혼합형’ 자성 고분자의 제조 시에, 실시 예 2에서 2-2)는 실시 예 1의 1-2) 과정과 동일하고, 2-4) 과정은 본 발명의 상기 ①~⑥에 해당하는 모든 생분해성 및 온도 감응성 포스파젠계 고분자에 대해 동일하며, 상기 실시 예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

Claims (30)

  1. 온도 변화에 따라 졸-젤 거동을 보이는 생분해성 및 온도감응성 포스파젠계 고분자; 및
    다음의 화학식 2a, 또는 화학식 2b의 구조를 갖는 초상자성 페라이트 나노입자
    를 포함하는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체:
    [화학식 2a]
    Fe3+,T(Fe2+,Fe3+)OO4 2-
    [화학식 2b]
    Fe3+,T(Me2+, Fe3+)OO4 2
    상기 식 중에서, Me는 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Co, Ni, Cu 및 Zn으로 이루어진 군에서 선택된 전이금속 원소이고, T는 4면 부위(Tetrahedral site), O는 8면 부위(Octahedral site)를 의미하며, δ는 변환 비율을 의미하는 것으로 0 내지 1의 값을 가짐.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 포스파젠계 고분자는 다음의 화학식 1a의 구조를 갖는 것인, 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체:
    [화학식 1a]
    Figure pat00013

    상기 식에서,
    p는 에틸렌글리콜의 반복 단위 수를 나타내는 것으로서, 7 내지 50의 값을 갖고,
    NHCH(R1)CO2R2는 소수성 아미노산 에스테르로서, R1은 H, CH3, CH2SH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C6H4OH, 및 CH2C2NH2C6H4로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, R2는 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, 및 CH2CHCH2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
    NH(R3)(R4)(R5)는 아미노산, 펩티드, 또는 뎁시 펩티드 에스테르로서, R3는 CH(W)이고, R4는 CO2, CO2CH2CO2, CO2CH(CH3)CO2, 및 CONHCH(X)CO2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R5는 H, CH3, 및 C2H5로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 여기서 W와 X는 각각 독립적으로 H, HCH2, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3, 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
    NH(R6)(R7)(R8)와 NH(R6)(R7)(R9)는 관능기를 갖는 치환체를 나타내는 것으로서, R6는 CH(Y)이고, R7은 CH, C2H4, C3H6, C4H8, CH2C6H4, CH2CO2, O, CO, CO2, S, N, CON, CONHCH(Z)O, CONHCH(Z)S, CONHCH(Z)N, COCHNH(Z)CON, CONHCH(Z)CO, CONHCH(Z)CO2, CONHCH(Z)CONHCH(M)O, CONHCH(Z)CONHCH(L)CONHCH(L)O, CONHCH(Z)CONHCH(M)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)N, COCHNH(Z)CONHCH(M)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO2, 및 COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R8는 OH, SH, H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CHCH2, 및 표 1 내지 표 5의 보호기로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 여기서 Y, Z, L, 및 M은 각각 독립적으로 H, HCH2, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3, 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R9는 OH, SH, H, NH2, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CHCH2, NHCH(SH)CO2H, NH(CH2)qSH, NH(CH2CH2NH)rH, [NHCH(C4H8NH2)CO]rOH, [NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]rOH, 폴산, 히알루론산, 폴리히스티딘, 싸이크로덱스트린, 헤파린, 키토산, 및 프로타민으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, 이 때, q는 메틸렌의 반복 단위 수를 나타내는 것으로서 1 내지 20의 값을 갖고, r은 에틸렌이민, 라이신 또는 아르기닌의 반복 단위 수를 나타내는 것으로서 1 내지 18000의 값을 나타내며,
    a1, a2, b, c, d 및 e는 각 치환체의 함량을 나타내는 값으로서, a1, a2, b, d는 각각 0.01 내지 1.9의 값을 가지고, c 및 e는 각각 0 내지 1.9의 값을 가지며, a1 + a2 + b + c + d + e = 2.0이고, n은 포스파젠 고분자의 중합도로서 5 내지 100000의 값을 가짐.
  3. 제2항에 있어서, 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는
    1) 상기 초상자성 페라이트 나노입자가 친수성 표면을 갖는 것으로, 상기 포스파젠계 고분자와 상기 초상자성 페라이트 나노 입자가 물리적으로 혼합되어 있는 혼합형 복합체이거나,
    2) 상기 초상자성 페라이트 나노입자 표면에 소수성 계면활성제를 갖는 것으로, 상기 포스파젠계 고분자의 소수성 아미노산 에스테르(NHCH(R1)CO2R2)가 상기 초상자성 페라이트 나노입자의 표면에 존재하는 소수성 계면활성제와 소수성 결합을 형성하여 화학적으로 결합되어 있는 결합형 복합체인,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 포스파젠계 고분자는 다음의 화학식 1b의 구조를 갖는 것인, 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체:
    [화학식 1b]
    Figure pat00014

    상기 식에서,
    p는 7 내지 50의 값을 갖고,
    NHCH(R1)CO2R2에서, R1은 H, CH3, CH2SH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C6H4OH, 및 CH2C2NH2C6H4 로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, R2는 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5 및 CH2CHCH2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
    NH(R3)(R4)(R5)에서, R3는 CH(W)이고, R4는 CO2, CONHCH(X)CO2CO2, CH2CO2 및 CO2CH(CH3)CO2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R5는 H, CH3 및 C2H5로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 여기서 W와 X는 각각 독립적으로 H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5 , CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
    XR6에서 X는 N 또는 O를 나타내며, R6은 티올기, 비닐기, 타이라민, 타이로신또는 페닐 유도체를 갖는 화합물로서,아크릴레이트계 화합물, 메타아크릴레이트계 화합물, 아크릴아마이드계 화합물, 비닐술폰계 화합물, 티올계 화합물, 시스테인계 화합물, 시스테아민계 화합물, 메르캅산계 화합물, 알릴 피리미딘계 화합물 및 상기 화합물 중 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것, 또는 타이라민계 화합물, 타이로신계 화합물 및 페놀 유도체 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    NH(R7)(R8)(R9)는 관능기를 갖는 치환체를 나타내는 것으로서, R7는 CH(Y)이고, R8은 CH2, C2H4, C3H6, C4H8, CH2C6H4 , CH2CO2, C2H4CO2, O, CONHCH(Z)O, CONHCH(Z)CONHCH(M)O, CONHCH(Z)CONHCH(N)CONHCH(L)O, CO, CO2, S, CONHCH(Z)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)S, N, CONHCH(Z)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)N, CON, COCHNH(Z)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CON, CONHCH(Z)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO, CONHCH(Z)CO2, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO2, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO2, [OCH(CH3)CO]q, (OCH2CO)q, [(OCH(CH3)CO]q, [OCO(CH2)8CO]q, [OCOC6H5O(CH2)3OC6H5CO]q 및 [OCOC6H5O(CH2)6OC6H5CO]q로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R9는 OH, SH, H, NH2, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CHCH2, NHCH(SH)CO2H, NH(CH2)qSH, NH(CH2CH2NH)qH, [NHCH(C4H8NH2)CO]qOH, [NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]qOH, 폴산, 히알루론산, 폴리히스티딘, 싸이크로덱스트린, 헤파린, 키토산, 프로타민 및 일반적인 관능기의 보호기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    여기서 Y, Z, M, 및 L은 각각 독립적으로 H, CH3 , CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5 , CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, 이 때, q는 반복 단위 수를 나타내는 것으로서 1 내지 18000의 값을 나타내며,
    NH(R7)(R8)(R10)에서, R7 및 R8은 상기 치환체 NH(R7)(R8)(R9)에서 정의한 바와 같으며, R10은 티올기, 비닐기, 타이라민, 타이로신, 페닐유도체를 갖는 화합물로서, 아크릴레이트계 화합물, 메타아크릴레이트계 화합물, 아크릴아마이드계 화합물, 비닐술폰계 화합물, 티올계 화합물, 시스테인계 화합물, 시스테아민계 화합물, 메르캅산계 화합물, 알릴 피리미딘계 화합물 및 상기 화합물 중 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것, 또는 타이라민계 화합물, 타이로신계 화합물 및 페닐유도체로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    a, b, c, d, e 및 f는 각 치환체의 함량을 나타내는 값으로서, a 및 b는 각각 0.01 내지 1.9의 값을 가지고, c, d, e, f는 각각 0 내지 1.9의 값을 가지며, d 와 f가 동시에 0이 되지 못하며, a + b + c + d + e + f = 2.0이고,
    n은 포스파젠 고분자의 중합도로서 5 내지 100000의 값을 가짐.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R6 및 R10의 정의 중,
    아크릴레이트계 화합물은 아크릴레이트; 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 30개의 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 아크릴레이트; 아미노산기를 갖는 아크릴레이트; 에틸렌글리콜 아크릴레이트; 또는 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 아크릴레이트이고,
    메타아크릴레이트계 화합물은 메타아크릴레이트; 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 30개의 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 메타아크릴레이트; 아미노산기를 갖는 메타아크릴레이트; 에틸렌글리콜 메타아크릴레이트; 또는 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 메타아크릴레이트이고,
    아크릴아마이드계 화합물은 아크릴아마이드; 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 30개의 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 아크릴아마이드; 아미노산기를 갖는 아크릴아마이드; 에틸렌글리콜 아크릴아마이드; 또는 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 아마이드이고,
    비닐 술폰계 화합물은 비닐 술폰, 비닐 술폰-에틸렌글리콜, 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 비닐 술폰-폴리에틸렌글리콜, 탄소수 1 내지 30개의 알킬기를 갖는 비닐 술폰-알킬레이트, 비닐 술폰-아미노산, 또는 비닐 술폰-펩타이드이고,
    티올계 화합물은 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 티올-폴리에틸렌글리콜, 또는 탄소수 1 내지 30개의 알킬기를 갖는 티올-알킬레이트이고,
    시스테인계 화합물은 시스테인, N-아세틸-시스테인, 또는 탄소수 1 내지 30의 알킬기를 갖는 N-아세틸-시스테인 알킬 에스테르이고,
    시스테아민계 화합물은 시스테아민, 또는 N-아세틸-시스테아민이고,
    메르캅산계 화합물은 2-메르캅토숙신산이고,
    알릴 피리미딘계 화합물은 1-알릴-2-아미노-피리디늄, 또는 1-알릴-6-아미노-3-에틸-5-니트로소우라실이고,
    타이라민계 화합물은 타이라민, 3-메톡시타이라민일 수 있고,
    타이로신계 화합물은 타이로신, 또는 타이로신 메틸에스터, 또는 타이로신 에틸에스터이고,
    페놀유도체 화합물은 2-아미노-4-페닐페놀, 2-아미노-4-터셔리아밀페놀, 2-아미노-4-터셔리보틸페놀, 8-아미노-2-나프톨, 5-아미노-1-나프놀, 4-아미노-1-나프놀, 3-아미노-2-나프놀, 1-아미노-2-나프톨, 4-아미노 2,5 디메틸페놀, 5-아미노-2-메톡시페놀, 5-아미노-2-메틸페놀, 4-아미노-3-메틸페놀, 4-아미노-2-메틸페놀, 2-아미노-5-메틸페놀, 2-아미노-4-메틸페놀, 2-아미노-3-메틸페놀, 2,4-디아미노페놀, 2,3-디아미노페놀, 4-아미노페놀, 3-아미노페놀, 2-아미노페놀, 4-아미노-3-니트로페놀, 4-아미노-2-니트로페놀, 2-아미노-5-니트로페놀, 2-아미노-4-니트로페놀, 2-아미노-4플루오로페놀, 4-아미노-3-클로로페놀, 4-아미노-2-클로로페놀, 3-아미노-4-클로로페놀, 2-아미노-5-클로로페놀, 2-아미노-4-클로로페놀, 5-아미노-2,4-디클로로페놀, 4-아미노-3,6-디클로로페놀, 2-아미노-4-클로로-6니트로페놀, 4-아미노-2,6-디브로모페놀인,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체.
  6. 제4항에 있어서, 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는
    1) 상기 초상자성 페라이트 나노입자가 친수성 표면을 갖는 것으로, 상기 포스파젠계 고분자와 상기 초상자성 페라이트 나노 입자가 물리적으로 혼합되어 있는 혼합형 복합체이거나,
    2) 상기 초상자성 페라이트 나노입자 표면에 소수성 계면활성제를 갖는 것으로, 상기 포스파젠계 고분자의 소수성 아미노산 에스테르(NHCH(R1)CO2R2)가 상기 초상자성 페라이트 나노입자의 표면에 존재하는 소수성 계면활성제와 소수성 결합을 형성하여 화학적으로 결합되어 있는 결합형 복합체인,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 포스파젠계 고분자는 다음의 화학식 1c의 구조를 갖는 화학적 가교결합이 가능하고 생리활성물질이 공유결합된 포스파젠계 고분자인, 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체:
    [화학식 1c]
    Figure pat00015

    상기 식에서,
    p는 에틸렌글리콜의 반복 단위 수를 나타내는 것으로서, 7 내지 50의 값을 갖고,
    NHCH(R1)CO2R2는 소수성 아미노산 에스테르로서, R1은 H, CH3, CH2SH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C6H4OH, 및 CH2C2NH2C6H4 로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, R2는 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5 및 CH2CHCH2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
    NH(R3)(R4)(R5)는 아미노산, 펩티드, 또는 뎁시 펩티드 에스테르로서, R3는 CH(W)이고, R4는 CO2, CONHCH(Q)CO2CO2, CH2CO2 및 CO2CH(CH3)CO2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R5는 H, CH3 및 C2H5로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 여기서 W와 Q는 각각 독립적으로 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5 , CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H4)(R5)는 아미노산, 펩티드, 또는 뎁시 펩티드 에스테르로서, R3는 CH(W)이고, R4는 CO2, CONHCH(Q)CO2CO2, CH2CO2 및 CO2CH(CH3)CO2로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R5는 H, CH3 및 C2H5로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 여기서 W와 Q는 각각 독립적으로 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며,
    XR6에서 X는 N 또는 O를 나타내며, R6은 티올기, 비닐기, 타이라민, 타이로신또는 페닐 유도체를 갖는 화합물로서, 아크릴레이트계 화합물, 메타아크릴레이트계 화합물, 아크릴아마이드계 화합물, 비닐술폰계 화합물, 티올계 화합물, 시스테인계 화합물, 시스테아민계 화합물, 메르캅산계 화합물, 알릴 피리미딘계 화합물 및 상기 화합물 중 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것, 또는 타이라민계 화합물, 타이로신계 화합물 및 페놀 유도체 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    NH(R7)(R8)(R9)는 관능기를 갖는 치환체를 나타내는 것으로서, R7는 CH(Y)이고, R8은 CH2, C2H4, C3H6, C4H8, CH2C6H4, CH2CO2, CH2OCOCH2CH2CO, O, CONHCH(Z)O, CONHCH(Z)CONHCH(M)O, CONHCH(Z)CONHCH(N)CONHCH(L)O, CO, CO2, S, CONHCH(Z)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)S, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)S, N, CONHCH(Z)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)N, CONHCH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)N, CON, COCHNH(Z)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CON, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CON, CONHCH(Z)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO, CONHCH(Z)CO2, COCHNH(Z)CONHCH(M)CO2, COCHNH(Z)CONHCH(M)CONHCH(L)CO2, [OCH(CH3)CO]q, (OCH2CO)q, [(OCH(CH3)CO]q, [OCO(CH2)8CO]q, [OCOC6H5O(CH2)3OC6H5CO]q 및 [OCOC6H5O(CH2)6OC6H5CO]q로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, R9는 OH, SH, H, NH2, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CHCH2, NHCH(SH)CO2H, NH(CH2)qSH, NH(CH2CH2NH)qH, [NHCH(C4H8NH2)CO]qOH, [NHCH[(CH2)3C(=NH)(NH2)]CO]qOH, 폴산, 히알루론산, 싸이크로덱스트린, 이미다졸 계열 화합물, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 시스테인, 티올알킬아민, 스퍼민, 스퍼미딘, 폴리에틸렌이민, 폴리히스티딘, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 프로타민, 헤파린, 키토산, 프로타민, 및 발명의 상세한 설명의 표 1 내지 표 5의 보호기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    여기서 Y, Z, M, 및 L은 각각 독립적으로 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C2H5, CH2CH2SCH3, CH2C6H5, CH2C2NH2C6H4, CO2C2H5, (CH2)2CO2C2H5, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2C6H4OH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH2CONH2, C4H8NH2, C3H6NHC(=NH)NH2, CH2C3N2H3 및 CH2SH로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, 이 때, q는 반복 단위 수를 나타내는 것으로서 1 내지 18000의 값을 나타내며,
    R10은 티올기, 비닐기, 타이라민, 타이로신, 또는 페닐유도체를 갖는 화합물로서, 아크릴레이트계 화합물, 메타아크릴레이트계 화합물, 아크릴아마이드계 화합물, 비닐술폰계 화합물, 티올계 화합물, 시스테인계 화합물, 시스테아민계 화합물, 메르캅산계 화합물, 알릴 피리미딘계 화합물 및 상기 화합물 중 티올기 또는 비닐기가 보호기로 보호된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것, 또는 타이라민계 화합물, 타이로신계 화합물 및 페닐유도체로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    R11은 생리 활성 물질을 나타내는 것으로서, 하이드록시기, 아마이드기, 아미노기, 카르복실기, 티올기, 비닐기, 알데하이드기, 할로겐기, 및 케톤기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 관능기를 갖는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합단백질, 항체, 호르몬, 백신, 유전자, 항암제 및 신생혈관억제제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것이고,
    a, b, c, d, e, f, g, h 및 i는 각 치환체의 함량을 나타내는 값으로서, a 및 b는 각각 0.01 내지 1.9의 값을 가지고, c, d, e, f, g, h, i는 각각 0 내지 1.9의 값을 가지며, d 와 f가 동시에 0이 되지 못하고, g와 h와 i가 동시에 0이 되지 못하며, a + b + c + d + e + f + g + h + i = 2.0이고,
    n은 포스파젠계 고분자의 중합도로서 5 내지 100000의 값을 가짐.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R6 및 R10의 정의 중, 아크릴레이트계 화합물은 아크릴레이트; 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 30개의 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 아크릴레이트; 아미노산기를 갖는 아크릴레이트; 에틸렌글리콜 아크릴레이트; 또는 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 아크릴레이트이고,
    메타아크릴레이트계 화합물은 메타아크릴레이트; 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 30개의 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 메타아크릴레이트; 아미노산기를 갖는 메타아크릴레이트; 에틸렌글리콜 메타아크릴레이트; 또는 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 메타아크릴레이트이고,
    아크릴아마이드계 화합물은 아크릴아마이드; 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아크릴로일옥시 및 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 30개의 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기를 갖는 아크릴아마이드; 아미노산기를 갖는 아크릴아마이드; 에틸렌글리콜 아크릴아마이드; 또는 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 폴리에틸렌글리콜 아마이드이고,
    비닐 술폰계 화합물은 비닐 술폰, 비닐 술폰-에틸렌글리콜, 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 비닐 술폰-폴리에틸렌글리콜, 탄소수 1 내지 30개의 알킬기를 갖는 비닐 술폰-알킬레이트, 비닐 술폰-아미노산, 또는 비닐 술폰-펩타이드이고,
    티올계 화합물은 중량평균분자량 200 내지 2,500의 폴리에틸렌글리콜을 갖는 티올-폴리에틸렌글리콜, 또는 탄소수 1 내지 30개의 알킬기를 갖는 티올-알킬레이트이고,
    시스테인계 화합물은 시스테인, N-아세틸-시스테인, 또는 탄소수 1 내지 30의 알킬기를 갖는 N-아세틸-시스테인 알킬 에스테르이고,
    시스테아민계 화합물은 시스테아민 또는 N-아세틸-시스테아민이고,
    메르캅산계 화합물은 2-메르캅토숙신산이고,
    알릴 피리미딘계 화합물은 1-알릴-2-아미노-피리디늄 또는 1-알릴-6-아미노-3-에틸-5-니트로소우라실이고,
    타이라민계 화합물은 타이라민 또는 3-메톡시타이라민이고,
    타이로신계 화합물은 타이로신, 타이로신 메틸에스터, 또는 타이로신 에틸에스터이고,
    페놀유도체 화합물은 2-아미노-4-페닐페놀, 2-아미노-4-터셔리아밀페놀, 2-아미노-4-터셔리보틸페놀, 8-아미노-2-나프톨, 5-아미노-1-나프놀, 4-아미노-1-나프놀, 3-아미노-2-나프놀, 1-아미노-2-나프톨, 4-아미노 2,5 디메틸페놀, 5-아미노-2-메톡시페놀, 5-아미노-2-메틸페놀, 4-아미노-3-메틸페놀, 4-아미노-2-메틸페놀, 2-아미노-5-메틸페놀, 2-아미노-4-메틸페놀, 2-아미노-3-메틸페놀, 2,4-디아미노페놀, 2,3-디아미노페놀, 4-아미노페놀, 3-아미노페놀, 2-아미노페놀, 4-아미노-3-니트로페놀, 4-아미노-2-니트로페놀, 2-아미노-5-니트로페놀, 2-아미노-4-니트로페놀, 2-아미노-4플루오로페놀, 4-아미노-3-클로로페놀, 4-아미노-2-클로로페놀, 3-아미노-4-클로로페놀, 2-아미노-5-클로로페놀, 2-아미노-4-클로로페놀, 5-아미노-2,4-디클로로페놀, 4-아미노-3,6-디클로로페놀, 2-아미노-4-클로로-6니트로페놀, 또는 4-아미노-2,6-디브로모페놀인,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합단백질, 및 항체는 에리스로포이에틴(erythropoietin, EPO), 인터페론-알파, 인테페론-베타, 인터페론-감마, 성장 호르몬 방출 인자(growth hormone releasing factor), 신경 성장 인자(nerve growth factor, NGF), G-CSF(granulocyte-colony stimulating factor), GM-CSF(granulocyte macrophage-colony stimulating factor), M-CSF(macrophage-colony stimulating factor), 혈액 응고 인자(blood clotting factor), 인슐린, 알부민, 보툴리늄 톡신 (Botulinum toxin), 옥시토신, 바소프레신, 섬유아 세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF), 표피 성장 인자(epidermal growth factor, EGF), 혈소판 유래 성장 인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 케라틴 형성세포 성장인자(keratinocyte growth factor), 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor, IGF), 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 변환 성장 인자(transforming growth factor-beta, TGF-β), 신경 성장 인자(nerve growth factor), 뇌신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 뉴로트로핀-3(neurotrophin-3, NT-3), 뉴로트로핀-4/5(neurotrophin-4/5), 프로락틴, 를리베린(luliberin), LHRH 작용제(agonists), LHRH 길항제(antagonists), 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-루킨(IL-루킨), 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트론(urogastrone), 세크레틴, 엔케팔린(enkephalins), 엔돌핀(endorphins), 안지오텐신(angiotensins), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF), 종양 괴사 인자 관련 세포 자멸사 유발 리간드(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand, TRAIL), 헤파린 분해효소(heparinase), 골 형성 단백질(bone morphogenic proteins, BMPs), hANP(human atrial natriuretic peptide), 글루카곤 유사 펩, 드(glucagon-like peptide, GLPep), 엑세나, 드(Exnatide), 칼시토닌(Calcitonin; human or salmon), 테리파라, 드(Teriparatide), 응집인자 (Coagulation factors), 히루딘 (hirudin), 아나킨라 (Anakinra), 레닌(renin), 브라디키닌(0bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymyxins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidine), 그라미시딘(gramicidins), 사이s)스포린(cyclosporins), 뉴로텐신(neurotensin), 타키티닌(tachykinin), 뉴로펩, 드 Y(neuropeptide Y, NPY), 펩타이드 YY(peptide YY, PYY), 혈관활성장내폴리텝타이드(vasoactive intestinal polypeptide. VIP), 하수체성 아데닐레이트 사이클레이즈-활성폴리펩타이드(pituitray adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP) 및 이들의 합성 아날로그, RGD, 콜라겐(Collagen), 피브로넥틴(Fibronectin), 라미닌(Laminin), 비트로넥틴(Vitronectin), 프로테오글리칸(Proteoglycan), 단일클론항체, 융합 단백질, 베타-클루코세레브로시다아제(β-glucocerebrosidase), 락타아제(Lactase), 알글루코시다아제-알파 (Alglucosidase-α), 알파-갈락토시다아제 A (α-galactosidase), 리파아제 (Lipase), 아밀라아제 (Amylase), 프로테아제 (Protease), 히아루로니다아제(Hyaluronidase), L-아스파라기나아제(L-asparaginase), 및 사이토카인류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것이고,
    상기 호르몬은 성장 호르몬(Growth hormone, somatotropin), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH), 성장 억제 호르몬(somatostatin), 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(thyrotropin releasing hormone, TRH), 부신 피질 자극 호르몬(adrenocorticotropic hormone), 난one극 호르몬 (Follicle-stimulating hormone; FSH), 융모 성선 자극 호르몬 (Human Chorionic Gonadotropin; HCG), 루트로핀-α(Lutropin-α), 테스토스테론(testosterone), 에스트라디올(estradiol), 프로게스테론(progesterone), 프로스타글란딘(prostaglandins) 및 이들의 합성 아날로그, 및 변형되거나 동일한 약효를 나타내는 물질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것이고,
    상기 백신은 간염 백신, HPV 백신, 및 라임병 백신로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것이고,
    상기 유전자는 짧은 간섭 리보헥산(small interfernce RNA; siRNA), 짧은 헤어핀 리보헥산(small hairpin RNA; shRNA), 마이크로 리보헥산 (micro RNA; miRNA), 압타머(aptamer), 플라스미드 디옥시리보헥산(plasmid DNA) 및 안티센스 올리고디옥시뉴클레오티드(antisense oligodeoxynucleotide; AS-ODN)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것이고,
    상기 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 테가푸르(tegafur), 이리노테칸(irinotecan), 도세탁셀(docetaxel), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 젬시타빈(gemcitabine), 이포스파미드(ifosfamide), 미토마이신 C(mitomycin C), 빈크리스틴(vincristine), 에토포사이드(etoposide), 메토트렉세이트(methotrexate), 토포테칸(topotecan), 타모시펜(tamoxifen), 비노렐빈(vinorelbine), 캄토테신(camptothecin), 다누오루비신(danuorubicin), 클로람부실(chlorambucil), 브리오스타틴-1(bryostatin-1), 칼리케아미신(calicheamicin), 마이아탄신(mayatansine), 레바이솔(levamisole), DNA 재조합 인터페론 알파-2a(DNA recombinant interferon alfa-2a), 미토산트론(mitoxantrone), 니무스틴(nimustine), 인터페론 알파-2a(interferon alfa-2a), 독시플루리딘(doxifluridine), 포메스테인(formestane), 류프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 카모포르(carmofur), 테니포사이드(teniposide), 블레오마이신(bleomycin), 카무스틴(carmustine), 헵타플라틴(heptaplatin), 엑세메스탄(exemestane), 아나스트로졸(anastrozole), 에스트라무스틴(estramustine), 카페시타빈(capecitabine), 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate), 폴리사카라이드 칼륨(폴리saccharide potassuim), 메드록시포게스테론 아세테이트(medroxypogexterone acetate), 에피루비신(epirubicin), 레트로졸(letrozole), 피라루비신(pirarubicin), 토포테칸(topotecan), 알트레타민(altretamine), 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate), BCNU, 탁소텔(taxotere), 악티노마이신 D(actinomycin D), 아나스트로졸(Anasterozole), 벨로테칸(Belotecan), 이메티닙(Imatinib), 플록수리딘 (Floxuridine), 젬시타빈(Gemcitabine), 하이드로시유리아(Hydroxyurea), 졸레드로네이트(Zoledronate), 빈크리스틴(Vincristine), 플루타마이드(Flutamide), 발루비신(Valrubicin), 스트렙토조신(Streptozocin), 실리비닌(Silibinin), 폴리에틸렌글라이콜 접합 항암제, 및 이들의 합성 아날로그 및 변형되거나 동일한 약효를 나타내는 물질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것이고,
    상기 신생혈관억제제는 BMS-275291(Bristol-Myers Squibb, New York, NY), 클로드로네이트(Clodronate),6-데옥시-6-데메틸-4-데디메틸아미노테트라시클린 (6-deoxy-6-demethyl-4-dedimethylaminotetracycline; COL-3), 독시사이클린(Doxycycline), 마리마스타트(Marimastat), 2-메톡시에스트라디올(2-methoxyestradiol), 스쿠알라민(Squalamine), SU5164, 탈리도미드(Thalidomide), TNP-470, 콤브레타스타틴 A4(Combretastatin A4), 소이 이소플라본(Soy isoflavone), 엔자스타우린(Enzastaurin), CC 5013(Revimid; Celgene Corp, Warren, NJ), 셀레콕십(Celecoxib), ZD 6474(inhibitor of vascular end013(lial grow13 factor receptor tyrosine kinase), 할로푸지논 하이드로브로마이드(Halofuginone hydrobromide), 인터페론-알파, 베바시주맵(Bevacizumab), AE-941(Neovastat), 인터루킨or2, 혈관 내피 성장 인자 트랩(VEFG-trap), 세툭시맵(Cetuximab), 레비마스타트(Rebimastat), 매트릭스 메탈로프로테이네이즈(MMP) 억제제, 프로테인 카이네이즈 C 베타 억제제 (Protein kinase C beta inhibitor), 엔도스타틴(Endinhibit), 바탈라니브 (vatalanib, PTK787/ZK 222584), 수니티니브 말레이트 (sunitinib malate, SU11248), 실렌퀴타이드 (cilenqitide, EMD-121974), 인간화 모노클로날 항체 MEDI-522, EOS-200-4, 인테그린 알파-5-베타-1 길항제 (ATN-161), 및 이들의 합성 아날로그 및 변형되거나 동일한 약효를 나타내는 물질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것인,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체.
  10. 제7항에 있어서, 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체는
    1) 상기 초상자성 페라이트 나노입자가 친수성 표면을 갖는 것으로, 상기 포스파젠계 고분자와 상기 초상자성 페라이트 나노 입자가 물리적으로 혼합되어 있는 혼합형 복합체이거나,
    2) 상기 초상자성 페라이트 나노입자 표면에 소수성 계면활성제를 갖는 것으로, 상기 포스파젠계 고분자의 소수성 아미노산 에스테르(NHCH(R1)CO2R2)가 상기 초상자성 페라이트 나노입자의 표면에 존재하는 소수성 계면활성제와 소수성 결합을 형성하여 화학적으로 결합되어 있는 결합형 복합체인,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액을 포함하고, 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 하이드로젤.
  12. 제11항에 있어서, 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체가 완충용액, 산성용액, 염기성 용액, 염용액, 물, 생리식염수, 주사용수 및 포도당 식염액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매에 1 내지 50 중량%의 농도로 포함되어 있는 것인, 하이드로젤.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 포스파젠계 고분자는 화학식 1b 또는 1c의 구조를 갖는 것이고,
    다음의 5 가지로 이루어진 군에서 선택된 한 가지 이상의 처리에 의하여 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 내 또는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 간에 형성된 화학적 가교결합을 가지고, 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는, 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤:
    1) 자외선 조사;
    2) 티올계 가교제 및 비닐계 가교제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 가교제 첨가;
    3) pH 조절제, 촉매, 및 유기용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제 첨가;
    4) 효소 첨가; 및
    5) 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액으로서 티올기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액과 비닐기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액의 혼합물 사용.
  14. 제13항에 있어서,
    R6 및 R10이 비닐기를 갖는 1종 이상의 포포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체와 R6 및 R10이 티올기를 갖는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체가 혼합되어, 상기 비닐기와 티올기 간 반응에 의하여 가교결합이 형성된 것을 특징으로 하는,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤.
  15. 제13항에 있어서,
    케톤계 화합물, 포스핀 옥사이드계 화합물, 알킬에스테르계 화합물, 벤조일계 화합물, 티타늄염, 아이오도늄 염, 디벤조일계 화합물, 티오카르보네이트계 화합물, 디온계 화합물, 및 포타슘 설페이트 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 광 개시제를 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 중량을 기준으로 1 X 10-6 내지 10 중량%의 양으로 추가적으로 함유하고, 자외선 조사에 의하여 가교결합이 형성된 것을 특징으로 하는,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤.
  16. 제13항에 있어서,
    비닐계 가교제 및 티올계 가교제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 가교제를 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 중량을 기준으로 1 X 10-6 내지 30 중량%의 양으로 함유하고,
    상기 가교제의 비닐기 또는 티올기와 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체에 존재하는 티올기 또는 비닐기 간의 반응에 의하여 가교결합이 형성된 것을 특징으로 하는,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤.
  17. 제13항에 있어서,
    수산화나트륨, 암모니아, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 인산나트륨, 트리스 베이스, 및 HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 pH 조절제; 과산화 수소 및 과산화 암모늄로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 촉매; 및 유기용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 중량을 기준으로 1 X 10-6 내지 30 중량%의 양으로 함유하고, 상기 첨가제에 의해 티올기를 갖는 고분자와 비닐기를 갖는 고분자 또는 티올기를 갖는 고분자간의 가교결합이 형성된 것을 특징으로 하는,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤.
  18. 제13항에 있어서,
    옥시도리덕타아제를 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 중량을 기준으로 1 X 10-6 내지 200 중량%의 양으로 함유하고, 상기 효소와 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체에 존재하는 타이라민, 타이로신 또는 페닐 유도체 간의 반응에 의하여 가교결합이 형성된 것을 특징으로 하는,
    포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 함유 하이드로젤.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체, 또는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액을 포함하고 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 하이드로젤을 포함하는,
    생리 활성 물질 전달용 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 하이드로젤은
    화학식 1b 및 1c의 구조를 갖는 포스파젠계 고분자를 포함하고,
    다음의 5 가지로 이루어진 군에서 선택된 한 가지 이상의 처리에 의하여 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 내 또는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 간에 형성된 화학적 가교결합을 가지고, 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 것인,
    생리 활성 물질 전달용 조성물:
    1) 자외선 조사;
    2) 티올계 가교제 및 비닐계 가교제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 가교제 첨가;
    3) pH 조절제, 촉매, 및 유기용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제 첨가;
    4) 효소 첨가; 및
    5) 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액으로서 티올기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액과 비닐기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액의 혼합물 사용.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체, 또는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액을 포함하고 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 하이드로젤; 및
    단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 백신, 유전자, 호르몬, 항암제, 신생혈관 억제제, 및 치료용 세포로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 생리활성물질
    을 포함하는, 생리 활성 물질 전달체.
  22. 제21항에 있어서, 상기 하이드로젤은
    화학식 1b 및 1c의 구조를 갖는 포스파젠계 고분자를 포함하고,
    다음의 5 가지로 이루어진 군에서 선택된 한 가지 이상의 처리에 의하여 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 내 또는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 간에 형성된 화학적 가교결합을 가지고, 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 것인,
    생리 활성 물질 전달체:
    1) 자외선 조사;
    2) 티올계 가교제 및 비닐계 가교제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 가교제 첨가;
    3) pH 조절제, 촉매, 및 유기용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제 첨가;
    4) 효소 첨가; 및
    5) 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액으로서 티올기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액과 비닐기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액의 혼합물 사용.
  23. 제21항에 있어서, 상기 생리활성물질 함량은 전체 조성물 부피 기준으로 1 X 10-8 내지 50 부피%인, 생리 활성 물질 전달체.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체, 또는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액을 포함하고 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 하이드로젤을 포함하는, 생체 재료.
  25. 제24항에 있어서, 상기 하이드로젤은
    화학식 1b 및 1c의 구조를 갖는 포스파젠계 고분자를 포함하고,
    다음의 5 가지로 이루어진 군에서 선택된 한 가지 이상의 처리에 의하여 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 내 또는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 간에 형성된 화학적 가교결합을 가지고, 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 것인, 생체 재료:
    1) 자외선 조사;
    2) 티올계 가교제 및 비닐계 가교제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 가교제 첨가;
    3) pH 조절제, 촉매, 및 유기용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제 첨가;
    4) 효소 첨가; 및
    5) 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액으로서 티올기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액과 비닐기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액의 혼합물 사용.
  26. 제24항에 있어서, 상기 생체 재료는 성형 및 정형외과 재료, 조직 공학용 생체 재료, 치과 재료, 혈관 흡착 방지 재료, 및 혈관 폐색 물질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 생체 재료.
  27. 제26항에 있어서, 상기 성형 및 정형외과 재료는 필러이고, 상기 조직 공학용 생체 재료는 인공연골이고, 상기 혈관 흡착 방지 재료는 스탠트인, 생체 재료.
  28. 제24항에 있어서, 상기 생체 재료는 종양의 온열치료(hyperthermia)용으로 사용되는 것인, 생체 재료.
  29. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체, 또는 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액을 포함하고 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 하이드로젤을 포함하는, 정맥 주사용 자기공명영상 조영제.
  30. 제29항에 있어서, 상기 하이드로젤은
    화학식 1b 및 1c의 구조를 갖는 포스파젠계 고분자를 포함하고,
    다음의 5 가지로 이루어진 군에서 선택된 한 가지 이상의 처리에 의하여 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 내 또는 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체 간에 형성된 화학적 가교결합을 가지고, 온도에 따라서 졸-젤 거동을 보이는 것을 특징으로 하는 것인, 자기공명영상용 조영제:
    1) 자외선 조사;
    2) 티올계 가교제 및 비닐계 가교제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 가교제 첨가;
    3) pH 조절제, 촉매, 및 유기용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제 첨가;
    4) 효소 첨가; 및
    5) 상기 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액으로서 티올기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액과 비닐기를 포함하는 1종 이상의 포스파젠계 고분자-초상자성 나노입자 복합체의 용액의 혼합물 사용.
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