KR20110134961A - 리나룰을 포함하는 중추신경계 장애의 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 리나룰을 유효성분으로 포함하는 GABA_A수용체 리간드 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 우울증, 조증, 불안 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨 병으로 인한 치매, 또는 수면 장애 등의 중추신경계 장애를 예방, 치료, 또는 개선하기 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

리나룰을 포함하는 중추신경계 장애의 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 {COMPOSITION COMPRISING LINALOOL FOR PREVENTION, TREATMENT, OR IMPROVEMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS}

본 발명은 리나룰을 유효성분으로 포함하는 GABA_A수용체 리간드 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 우울증, 조증, 불안 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨 병으로 인한 치매, 또는 수면 장애 등의 중추신경계 장애를 예방, 치료, 또는 개선하기 위한 조성물에 관한 것이다.

GABA_A수용체 수퍼패밀리(superfamily)는 주요 억제성 신경전달물질, γ-아미노부티르산, 또는 GABA(gamma-aminobutyric acid)를 통하여 작용하는 수용체를 포함한다. 상기 GABA_A수용체에는 GABA 외에도, 항불안제 및 진정제로 사용되는 벤조디아제핀을 포함하는 다수의 약물이 결합한다.

GABA_A수용체는 일반적으로, 클로라이드 (Cl^-)채널을 가지고 있어, 리간드가 GABA_A수용체에 결합하면 클로라이드 채널이 열리고 세포 내로 클로라이드 이온을 유입되고, 이에 의해 순차적으로 세포막전위의 과분극을 통하여 신경 활성이 둔화된다.

상기 GABA_A수용체는 5개 (α, β, γ, δ, ε)의 단백질 서브유니트로 구성되어 있다[Mohler et. al. Neuroch. Res. 1995; 20(5): 631~636]. GABA_A수용체에 대한 GABA의 결합 부위는 α 및 β 서브유니트(subunit)이며 벤조다이아제핀의 결합 부위는 α 및 γ 서브유니트로 알려져 있다[Bonnert et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(17): 9891-9896]. 즉, GABA_A수용체의 벤조디아제핀 결합 부위는 GABA 결합부위와는 다른 독립적인 부위로서 GABA와는 다른 생리활성을 나타내게 되는데 주로 수면, 진정 등의 약리작용을 나타낸다[Rudolph et al. Nature. 1999; 401(6755): 796-800].

또한 GABA_A수용체는 알로스테릭(allosteric) 조절기작에 의해 활성이 조절되는데, 벤조디아제핀 결합 부위에 약물이 결합할 경우 GABA 리간드에 대한 GABA_A수용체의 친화도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, GABA_A수용체 채널을 개방시키는 GABA의 능력을 증강시키는 벤조디아제핀 및 관련된 약물은, GABA에 대한 증강도 수준에 따라 효능제 (agonist) 또는 부분 효능제(partial agonist)로서 알려져 있다. 반면, β-카르볼린 (β-carbolin) 유도체와 같은, 동일 부위를 점유하나 GABA의 작용을 저해하는 기타 부류의 약물을 역효능제 (reverse agonist) 라고 한다. 효능제 및 역 효능제 모두와 수용체의 동일한 부위에 결합하며 GABA 활성에 전혀 또는 거의 영향을 주지 않는 제 3 부류의 화합물이 존재하나, 이 화합물은 효능제 또는 역 효능제의 작용을 차단할 것이므로, 이러한 화합물을 GABA_A수용체 길항제 (antagonist) 라고 지칭한다.

벤조디아제핀 부위에서 결합하는 효능제는 항불안효과, 진정효과 및 수면효과를 나타낸다고 공지되어 있는 반면[McKernan et al. Nat Neurosci. 2000; 3(6): 587-592], 이 부위에서 역 효능제로서 작용하는 화합물은 불안 유발 효과, 인지 증강 효과 및 전경련(proconvulsant) 효과를 나타낸다. 벤조디아제핀이 항불안제로서 오랜 기간 동안 약제학적 용도로서 사용되고 있긴 하지만, 이러한 화합물은 종종 다수의 원치 않는 부작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 부작용으로는, 인지 손상, 진정 작용, 운동 실조, 에탄올 효과의 증강, 및 내성 및 약물 의존성이 포함될 수 있다.

따라서, 벤조디아제핀과 같은 항불안, 진정효과, 수면효과를 가지면서도 상기와 같은 부작용이 없는 약물에 대한 연구가 필요한 실정이다.

한편, 리나룰은 자연계에 존재하는 터펜 알콜 (terpene alcohol)로서 200종 이상의 꽃 (특히 민트향기가 나는 Lamiaceae 속 허브종), 향료 식물에 포함되어 있는 부드러운 방향성의 화합물이다. 상업적으로 향장제품, 아로마 용도로 많이 이용되고 있고 항산화능 및 지질대사 조절효능 등이 있는 것으로 보고되었고, 아로마테라피 등에 효능이 있는 것으로 알려지고 있지만 중추신경계와 관련해서는 직접적인 결과가 발표된 바가 없다.

따라서, 본 발명자들은 리나룰과 중추신경계의 신경전달물질 조절 인자 중 하나인 GABA_A수용체와의 결합력을 측정하여, 리나룰이 GABA_A수용체 조절 인자로써 사용될 수 있는지를 연구하였다. 연구결과, 리나룰은 GABA_A수용체와 높은 결합력을 나타냈으며 이를 통해 리나룰이 GABA_A수용체와 관련있는 다양한 질환 또는 장애의 치료 조성물의 유효물질로 쓰일 수 있음을 증명하여, 리나룰의 새로운 용도로서의 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 상기한 기술적 배경하에서 고안된 것으로,

본 발명의 목적은 리나룰을 유효성분으로 포함하는 GABA_A수용체 리간드 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 리나룰을 함유하는 중추신경계 장애의 예방, 치료, 또는 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.

이하, 본 발명의 구성 및 작용을 보다 상세히 설명한다.

본 발명자는 리나룰과 GABA_A수용체와의 결합력을 알아보기 위하여 방사능 표지 리간드 결합 실험 (radioligand binding assay)을 수행하였고, 그 결과, 리나룰이 GABA_A수용체에 강력한 결합력을 보임을 증명하였다.

따라서, 본 발명의 일 양태는 리나룰을 유효성분으로 포함하는 GABA_A수용체 리간드 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 리나룰을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.

상기 리나룰은 예를 들어, 하기 화학식과 같은 화학 구조를 가진다.

본 발명에서, 상기 중추신경계 장애는 예를 들어, 우울증, 조증, 불안장애, 편두통, 기분 장애, 불안, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 정신분열병, 발작, 경련, 귀울림, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤 무도병, 및 양극성 장애 등을 포함한다.

또한, 상기 중추신경계 장애는 알츠하이머병으로 인한 치매 또는 파킨슨병으로 인한 치매를 포함한다.

또한, 상기 중추신경계 장애는 수면장애를 포함한다. 본 발명에서, 상기 수면 장애는 예컨대, 불면증, 과면증, 수면 각성 시간 장애, 수면시 이상행동 등을 포함한다. 또한, 상기 불면증은 취면 장애, 숙면 장애, 조조 각성 등을 포함한다.

본 발명의 조성물은 이러한 중추신경계 장애를 개선하기 위한 유효성분으로 리나룰을 포함하지만, 그 외에 종래 특정 중추신경계 장애를 예방, 치료, 또는 개선할 수 있는 것으로 알려진 다른 화합물을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함되는 리나룰의 함량은 환자의 조성물의 용도, 적용 대상, 함께 첨가되는 물질의 종류, 조성물이 적용되는 방식 등에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들면 전체 조성물 대비 0.001-95 중량%가 될 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.

한편, 본 발명의 상기 조성물은 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물일 수 있다.

본 발명의 조성물이 약학적 조성물인 경우, 약학적으로 허용가능한 담체가 더 포함될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 통상적으로 이용되는 것으로, 탄수화물류 화합물(예: 락토스, 아밀로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슈무, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀롤로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물성 기름(예: 옥수수 기름, 확화 종자유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트 및 미네랄 오일 등이 포함될 수 있다.

상기 약학적 조성물은 또한 첨가제 또는 부가제로서 여러 가지 다른 성분을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부가제의 예로는, 항산화제, 펩티드, 항생제, 정균제, 완충제, 소염제, 해열제, 방출 지연형 결합제(time release binder), 마취제, 스테로이드 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 성분들은 치료상의 이점을 추가적으로 제공하거나, 약학적 조성물의 치료작용에 영향을 주는 작용을 하거나 또는 상기 약학적 조성물의 투여 결과 생길 수 있는 잠재적인 부작용을 예방하도록 작용할 수 있다.

본 발명의 조성물이 약학적 조성물인 경우, 그 투여 방법은 다양할 수 있다. 예컨대, 상기 리나룰을 포함하는 조성물은, 흡입으로(예를 들어, 에어로졸 형태 또는 비강을 통한 방법); 국소로(예를 들어 로션 형태); 경구로; 정맥으로; 주입 또는 주사로(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 액제 또는 액제들의 혼합제 중에 분산되어 있는 현탁액 또는 유제로서); 또는 경피로(예를 들어, 경피형 패치를 이용) 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물이 기능성 식품 조성물인 경우, 그 조성물은 고형식품 또는 미네랄음료, 기호음료, 알코올 음료 등의 액상식품의 형태를 가질 수 있다. 상기 고형식품은 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 아이스크림류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류 등을 들 수 있다. 상기 액상식품은 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 녹차, 우롱차, 홍차, 허브티 등의 차류, 농축과즙, 농축환원쥬스, 스트레이트쥬스, 과실믹스쥬스, 과육이 함유된 과실쥬스, 과즙이 함유된 음료, 과실과 야채의 믹스 주스, 야채 주스, 미네랄워터, 비타민 복합제, 탄산음료, 청량음료, 우유, 유음료 등을 들 수 있다.

상기 기능성 식품 조성물을 제조시, 리나룰 외에 통상적으로 사용되는 재료와 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.　 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 리나룰은 GABA_A수용체에 리간드로 작용하여, GABA A 뇌 수용체에 대해 고도로 선택적인 작용제, 길항제 또는 인버스 작용제이거나 GABA_A수용체에 대한 작용제, 길항제 또는 인버스작용제의 전구약물로 사용될 수 있다. 따라서 리나룰은 GABA_A수용체와 관련이 있는 중추 신경계 장애들, 예를 들어, 불면증, 우울증, 조증, 불안장애, 편두통, 기분 장애, 불안, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 정신분열병, 발작, 경련, 귀울림, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 포함), 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 양극성 장애 등의 치료에 사용될 수 있으며 GABA_A수용체가 관련된 가변성인 생리적 기능 조절에 기여할 수 있다.

또한 본 발명의 조성물은 상술한 바와 같은 다양한 효능을 나타낼 뿐 아니라, 자연계에 존재하는 리나룰을 유효성분으로 포함하고 있기 때문에, 인체에 대한 부작용이 화학적 합성 의약보다 극히 적다.

도 1은 리나룰과 GABA_A수용체의 결합력 측정 결과이다.

실시예 1. GABA _A 수용체를 함유하는 실험용 쥐의 대뇌 피질 준비

본 발명에서 사용된 일반 실험용 쥐 (rat)의 대뇌피질 세포막 (srtriatal membrane)은 생쥐의 뇌 조직을 적출한 후 차가운 30 mM Tris HCl 버퍼(10mM MgCl_2,pH7.5)20mL에 넣고 호모게나이저를 이용하여 분쇄 한 후, 27,000×g속도로 4℃에서 15분간 원심분리 시킨다. 상등액을 제거하고 남은 침전펠렛을 동일한 버퍼를 넣어 교반한 후, 다시 27,000×g속도로 4℃에서 15분간 원심분리 시킨다. 이 과정을 총 4회 반복한 후 남은 펠렛에 동일한 버퍼를 넣고 37℃ 항온조(water bath)에서 반응시킨다. 최종적으로 27,000×g속도로 4℃에서 10분간 원심분리 시킨 후 완충용액을 넣고 단백질을 정량한 후 실험에 필요한 양만큼 분주하여 실험 때까지 -80℃에서 보관하였다.

실시예 2. 결합력 측정 실험

본 발명에서 리나룰과 GABA_A수용체의 결합력은 방사능 표지 리간드 결합력 실험 (radioligand binding assay) 기법을 이용하여 측정하였다. 먼저 준비된 GABA_A수용체를 포함한 세포막 시료를 (0.2 mg 의 단백질) 분주한 뒤, 이를 96-웰 플레이트의 각 웰에 180 uL씩 분주한다. 그리고 각 웰(well)이 [³H]Flumazenil(5nM)이 첨가된 50mM Tris HCl 완충용액 (pH 7.5)으로 200μL 가 되도록 부피를 맞춰준다. 약 40분간 얼음에서 반응시킨 후, Whatman GF/C 유리섬유필터(fiber glass filters)에 투과하여 반응을 종료시킨다. 이 필터는 50mM Tris HCl 완충용액 (pH 7.5)로 세척한 후, 건조하고, 5mL의 Ultima Gold scintillation cocktail을 첨가시킨 후에, scintillation counter(Perkin Elmer, USA)를 이용하여 방사선 양을 측정하였다. 비특이적 결합 (Non specific binding) 은 항불안제 등으로 공지된 Clonazepam 화합물을 반응시켜 측정하였다.

그 결과를 도 1에 도시하였다. 도 1은 리나룰과 GABA_A수용체의 결합력을 radioligand binding assay 기법을 이용하여 측정한 결과를 나타내는 도이다. 리나룰을 농도별로 처리한 결과 농도가 증가함에 따라 [3H]플루마젠일을 통해 방출되는 방사선의 세기가 현저하게 감소함을 보여준다. 이는 리나룰이 GABA_A수용체에 플루마젠일과 경쟁적으로 결합함으로써 플루마젠일의 GABA_A수용체에 대한 결합을 저해함으로써 나타난 결과이다. 이 결과를 통해서 리나룰이 GABA_A수용체에 강력한 결합력을 나타내는 것을 확인하였다. Clonazepam의 처리군 결과를 통해서 플루마젠일의 비특이적 결합 정도를 확인하였다.

실시예 3. 리나룰을 함유하는 기능성 식품 조성물의 제조

실시예 3-1. 리나룰을 함유하는 기능성 음료의 제조

리나룰 0.1 중량%, 꿀 0.95 중량%, 비타민 C 0.1 중량%, 구연산 0.1 중량%, 과당 14 중량%에 총량이 100 중량%가 되도록 정제수를 가하여 통상적인 음료의 제조 과정에 따라 기능성 음료를 제조하였다.

실시예 3-2. 리나룰을 함유하는 기능성 음료의 제조

리나룰 10 중량%인 것을 제외하고는 상기 실시예3-1과 동일한 방법으로 기능성 음료를 제조하였다.

Claims (7)

1. 리나룰을 유효성분으로 포함하는 GABA_A수용체 리간드 조성물.
2. 리나룰을 포함하는 중추신경계 장애의 예방, 치료 또는 개선용 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 상기 중추신경계 장애는 우울증, 조증, 불안장애, 편두통, 기분 장애, 불안, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 정신분열병, 발작, 경련, 귀울림, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤 무도병, 또는 양극성 장애인 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제 2항에 있어서, 상기 중추신경계 장애는 알츠하이머병으로 인한 치매 또는 파킨슨병으로 인한 치매인 것을 특징으로 하는 조성물.
5. 제 2항에 있어서, 상기 중추신경계 장애는 수면장애인 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 기능성 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.

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