KR20110132400A - 감소된 ｂｒｃａ2 활성을 갖는 암 대상자의 치료를 위한 ｓｎｓ-595의 사용 방법 - Google Patents

감소된 ｂｒｃａ2 활성을 갖는 암 대상자의 치료를 위한 ｓｎｓ-595의 사용 방법 Download PDF

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라카엘 이 호틴
주디쓰 에이 폭스
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선에시스 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

BRCA2 돌연변이가 있는 암을 갖는 대상을 치료하기 위한 SNS-595의 사용 방법이 기술되어 있다. 특정 태양에서, 상기 방법은 치료 효과량의 SNS-595를 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

감소된 ＢＲＣＡ2 활성을 갖는 암 대상자의 치료를 위한 ＳＮＳ-595의 사용 방법{METHODS OF USING SNS-595 FOR TREATMENT OF CANCER SUBJECTS WITH REDUCED BRCA2 ACTIVITY}
본 출원은 2009년 2월 27일자로 출원된 미국 가출원 제 61/156,449 호 및 2009년 4월 16일자로 출원된 미국 가출원 제 61/170,013 호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 참조 출원의 개시내용은 본원에 전체로 참고로 인용된다.
본원에는 감소된 BRCA2(유방암 타입 2 감수성 단백질) 활성을 갖는 대상자에서 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 상기 방법은 대상자에게 치료 효과량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다.
암은 미국에서 사망의 주 원인 중 하나이다. 매년, 50 만명이 넘는 미국인들이 암으로 사망하며, 100 만명 이상이 상기 질환으로 새로 진단받는다. 암성 종양은 세포가 그의 정상적 성장 조절 기전에서 벗어나 제어되지 않는 방식으로 증식할 때 발생할 수 있다. 종양 세포는 원발성 종양의 치료가 종료되지 않거나 또는 질환이 상당히 진행되기 전에 상기 치료가 개시되지 않은 경우에 2차 부위로 전이될 수 있다. 종양의 조기 진단 및 효과적인 치료가 생존에 필수적일 수 있다.
유방암 감수성 유전자에 의해 암호화되는 단백질(BRCA1 및 BRCA2 단백질)은 유방, 난소 및 기타 암에 취약한 소인에 관련되어 왔다. 이들 단백질은 DNA 복구 및 재조합, 세포 주기의 체크포인트 조절 및 전사를 포함하여 모든 세포에 기본적인 많은 과정들에서 발현되며 상기 과정들에 관련된다.
BRCA1 및 BRCA2는 상동성 재조합(HR)에 의한 DNA 이중-가닥 파괴(double-strand break, DSB) 복구에 중요하다. BRCA1 및 BRCA2 유전자에서의 돌연변이는 개개인을 다양한 암에 취약하게 만든다. BRCA1 및 BRCA2에서의 생식계 돌연변이는 모든 상피성 난소암의 약 5 내지 10%에 원인이 된다(문헌 [Li and Karlan, Curr Oncol Rep, 3:27-32 (2001)] 참조). 상기 유전자들 중 어느 하나에서의 생식계 돌연변이는 다양한 개개인이 영향을 받는 가족내 유방암 사례의 20 내지 60%를 차지하는 것으로 밝혀졌다(모든 사례의 약 2 내지 6%)[Nathanson et al., Nature Med, 7, 552-556 (2001)]. BRCA1 및 BRCA2 돌연변이의 보인자도 또한 전립선, 췌장 및 남성 유방암에 걸리기 쉽다(문헌 [Venkitaraman, J. Cell Sci, 114, 3591-3598 (2001)] 참조).
유방암, 난소암 및 기타 암에서 BRCA1 및 BRCA2의 돌연변이의 중요성 때문에, BRCA2 돌연변이를 가지거나 또는 달리 BRCA2 활성이 감소된 암 대상자의 치료 방법에 대한 요구가 존재한다.
BRCA2 돌연변이의 존재는 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산인 SNS-595에 의한 치료에 대해 대상자에서 암 세포의 민감성을 증가시킨다. 따라서, 한 태양에서, 대상자에게 치료 효과량의 SNS-595를투여하는 것을 포함하는, BRCA2의 활성을 손상시키는 BRCA2 돌연변이를 갖는(또는 그 세포에서 BRCA2 활성이 하향-조절되거나 정상에 비해 감소된, 예를 들면, 감소된 발현) 암 환자와 같은 암 대상자를 치료하는 방법이 제공된다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 암 대상자에서 BRCA2 돌연변이를 진단하고 상기 대상자를 SNS-595로 치료하는 것을 포함한다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 암 대상자에서 BRCA2 활성 하향-조절 또는 감소를 진단하고 상기 대상자를 SNS-595로 치료하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 약 10 내지 100 mg/m2의 용량의 SNS-595를 BRCA2 돌연변이를 갖거나 BRCA2 활성(또는 발현)이 감소된 암 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 BRCA2 돌연변이를 갖는 암 세포를 이중-가닥 DNA 파괴를 유도하기에 효과적인 양의 SNS-595와 접촉시키는 것을 포함한다.
본원에 제공된 방법은 암 세포가 BRCA2 돌연변이를 나타내는 유방, 난소, 전립선, 췌장 및 다른 암의 치료를 포함한다.
또 다른 태양에서, 대상자에서 BRCA2 돌연변이를 진단하는 것을 포함하는, SNS-595를 사용한 치료를 위한 대상자를 확인하는 방법이 제공된다.
특정 태양에서, SNS-595는 단독으로, 즉, 다른 화학치료제 없이 사용된다.
다른 태양에서, SNS-595는 하나 이상의 치료제, 즉, 암 또는 그 증상에 대한 활성을 갖는 약제와 함께 투여된다. 상기 방법의 범위내의 치료법의 예로는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법, 면역요법 및 그의 조합이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 조합은 동시 및 순차적 투여를 포함한다.
일부 태양에서, 추가의 치료제는 알킬화제, 대사길항물질, 오로라 키나제 억제제, 퓨린 길항물질, 피리미딘 길항물질, 방추체 저해제, 유사분열 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 및 저해제, 토포이소머라제 I 억제제, 항종양성 항생물질, 니트로소우레아, 무기 이온 착체, 효소, 호르몬 및 호르몬 유사체, EGFR(표피 성장 인자 수용체) 억제제, 항체 및 항체 유도체, IMID(면역조절 약물), HDAC(히스톤 데아세틸라제) 억제제, Bcl-2(B-세포 림프종 2) 억제제, VEGF(혈관 내피 성장 인자)-자극 티로신 키나제 억제제, VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, 프로테아좀 억제제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, PARP(폴리(ADP-리보스) 폴리머라제) 억제제, 아로마타제 억제제 및 덱사메타손으로부터 선택된다.
특정 태양에서, 병용 요법은 SNS-595; 및 도세탁셀, 탁소테르, 비노렐빈, 카페시타빈, 독소루비신, 고세렐린, 졸레드론산, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 사이클로포스파미드, 에피루비신, 풀베스트란트, 레트로졸, 겜시타빈, 류프롤라이드, 필그라스팀, G-CSF 또는 과립구 콜로니 자극 인자, 페그필그라스팀, 토레미펜, 타목시펜, 베바시주맙, 트라스투주맙, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 트라벡티딘 에포에틴 알파 및 다베포에틴 알파로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 병용 요법은 SNS-595 및 보조 처치제를 투여하는 것을 포함한다.
손상된 BRCA2 활성을 갖는 암 대상자에서 SNS-595를 사용하는 투여 요법, 투여 스케줄 및 방법이 또한 제공된다.
특정 태양에서, 본원에는 감소된 BRCA2 활성을 갖는 암 대상자의 치료를 위한, SNS-595 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
도 1은 독소루비신의 존재하에서 BRCA2에 대한 돌연변이체(VC8)이며 작용성 BRCA2에 대해 상보성인(VC8-B2) 차이니즈 햄스터 세포에서의 성장 억제를 예시한 것이다.
도 2는 SNS-595의 존재하에 VC8 및 VC8-B2 세포에서 성장 억제를 예시한 것이다.
도 3은 독소루비신으로 치료시 인간 육종 U-20S 세포(야생형 세포, 및 siRNA를 사용하여 BRCA2가 결손된 세포)에서 콜로니 결과를 예시한 것이다.
도 4는 SNS-595로 치료시 인간 육종 U-20S 세포(야생형 세포, 및 siRNA를 사용하여 BRCA2가 결손된 세포)에서의 콜로니 결과를 예시한 것이다.
도 5는 240 초의 전환 시간동안, SNS-595 및 독소루비신 각각 단독으로 및 아피디콜린과 병용-치료로 치료하기 위한 18 시간 작업에 대한 펄스장 겔 전기영동(Pulsed field gel electrophoresis, PFGE)을 제공한다.
도 6은 60 내지 240 초의 전환 시간동안, SNS-595 및 독소루비신 각각 단독으로 및 아피디콜린과 병용-치료로 치료하기 위한 24 시간 작업에 대한 펄스장 겔 전기영동(PFGE)을 제공한다.
도 7은 18 시간 PFGE 작업 동안 SNS-595보다 독소루비신으로 치료한 후 보다 작은 DNA 단편의 생성에 의해 입증되는 바와 같이 SNS-595 및 독소루비신의 DNA-손상 활성에서의 차이를 예시한 것이다.
도 8은 24 시간 PFGE 작업 동안 SNS-595보다 독소루비신으로 치료한 후 보다 작은 DNA 단편의 생성에 의해 입증되는 바와 같이 SNS-595 및 독소루비신의 DNA-손상 활성에서의 차이를 예시한 것이다.
도 9는 아피디콜린, SNS-595 및 독소루비신 각각으로 치료시, 및 아피디콜린과 병용-치료하에 SNS-595 및 독소루비신 각각으로 치료시 SPD8 세포의 클로닝 효율을 예시한 것이다.
도 10은 아피디콜린, SNS-595 및 독소루비신 각각으로 치료시, 및 아피디콜린과 병용-치료하에 SNS-595 및 독소루비신 각각으로 치료시 SPD8 세포의 HPRT 돌연변이 복귀 빈도를 예시한 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 인지되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 출판물은 전체로서 참고로 인용된다. 본원에서 한 용어에 다수의 정의가 존재하는 경우, 달리 언급하지 않는 한 본 구획에서의 정의가 우선한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "SNS-595"는 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-메틸아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 및 임의의 이온 형태, 염, 용매화물, 예를 들면, 수화물, 또는 그의 혼합물을 포함하여 상기 화합물의 다른 형태를 의미한다. 따라서, SNS-595를 포함하는 조성물은 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-메틸아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 예를 들면, 수화물 또는 상기 화합물의 다른 형태를 포함할 수 있다. 일부 태양에서, SNS-595는 약학적으로 허용되는 염으로 제공된다. 특정 태양에서, SNS-595는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5%(질량 기준) 미만의 다른 화합물 또는 불순물을 포함하여, 필수적으로 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-메틸아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산으로 이루어지는 조성물을 포함한다. 상기 불순물은 티아졸릴-옥소-나프티리딘-3-카복실산 뼈대를 갖는 화합물, 예를 들면, (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-하이드록시-4-메틸아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및/또는 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 포함한다. 대표적인 SNS-595 조성물은 본원에 전체가 참고로 인용된 미국 가출원 제 61/141,856 호에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "거울상이성질체적으로 순수한 SNS-595"는, 실질적으로 (-)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산이 없는 SNS-595를 말한다. 다시 말해서, 거울상이성질체적으로 순수한 SNS-595는 거울상이성질체 과량의 "(-)" 형태이다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 약 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량%보다 많은 SNS-595를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 또는 질환 또는 치료되는 질병과 관련된 증상의 중증도를 완화 또는 경감시키는 것을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "예방하다", "예방" 및 상기 단어의 다른 형태들은 질환 또는 질병, 또는 특정 질환 또는 질병의 증상의 개시 또는 진행의 억제를 포함한다. 일부 태양에서, 암의 가족력을 갖는 대상자가 예방 요법에 후보이다. 일반적으로, 암과 관련하여, 용어 "예방하는"은 특히 암의 위험에 있는 대상자에서 암의 징후 또는 증상의 개시전에 약물을 투여하는 것을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "관리하는"은 특정 질환 또는 질병을 앓았던 대상자에서 상기 질환 또는 질병의 재발을 예방하고, 질환 또는 질병을 앓았던 대상자가 완화상태로 유지되는 시간을 연장시키고, 대상자의 사망률을 감소시키고/시키거나, 중증도의 감소 또는 관리되는 질환 또는 질병과 관련된 증상의 방지를 유지하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상자"는 동물, 전형적으로 인간을 포함하여 포유동물을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "환자"는 인간 대상자를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 그로부터 당해분야에 공지된 분석 방법을 통해 대상자의 BRCA2 상태에 관한 정보를 수득할 수 있는 세포 및 생리 체액을 포함하여 조직 또는 추출물을 말한다. 전형적으로, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 그러나, 샘플은 체액 샘플 또는 조직 샘플을 포함하여, 대상자로부터 하나 이상의 다양한 공급원으로부터 수거될 수 있다. 적합한 조직 샘플은 다양한 유형의 종양 또는 암 조직, 장기 조직, 예를 들면, 생검시 취한 조직들을 포함한다. 샘플은 사용전에 혈액으로부터 혈장을 제조하고, 점성 체액을 희석하는 등과 같은 처리를 할 수 있다. 샘플 처리 방법은 여과, 증류, 추출, 농축, 방해 성분의 불활성화, 시약 첨가 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 화합물의 "치료 효과량" 및 "효과량"이란 용어는 질환의 치료, 예방 및/또는 관리시 치료 이점을 제공하고, 치료될 질환 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화시키기에 충분한 양을 말한다. 용어 "치료 효과량" 및 "효과량"은 전체적인 치료를 개선하거나, 질환 또는 질병의 증상 또는 원인을 감소 또는 배제시키거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효과를 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 제공된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 특정 산성 조건하에서, 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과의 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 메틸설페이트, 무스케이트, 납실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트라이에티오다이드 및 파모에이트를 포함하나 이로 한정되지는 않는 약학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것들이다. 특정 염기성 조건하에서, 상기 화합물은 다양한 약학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 비-제한 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "수화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의, 비-공유성 분자간 힘에 의해 결합된 물을 추가로 포함하는, SNS-595 또는 그의 염을 의미한다. SNS-595의 수화물은 결정성이거나 비-결정성일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 본원에 제공된 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 결합으로부터 생성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물(예를 들면, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다. SNS-595의 용매화물은 결정성이거나 비-결정성일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 연결 표현인 "으로 필수적으로 이루어지는"은 청구항의 범위를 특정 물질로 제한하며, 추가의 물질들은 청구된 대상물의 기본적이고 새로운 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다.
용어 "동시-투여" 및 "와 함께"는 2개 이상의 치료제(예를 들면, SNS-595 또는 본원에 제공된 조성물, 및 또 다른 항암제 또는 다른 활성제)를 동시에, 함께 또는 특정 시간 제한없이 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 한 태양에서, SNS-595 및 하나 이상의 다른 약제가 세포에 또는 대상자의 신체에 동시에 존재하거나 또는 동시에 그의 생물학적 또는 치료 효과를 발휘한다. 한 태양에서, 치료제(들)은 동일한 조성물 또는 단위 투여형으로 존재한다. 또 다른 태양에서, 치료제(들)은 별도의 조성물 또는 단위 투여형으로 존재한다.
용어 "보조 처치제"는 SNS-595를 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용한 치료의 부작용 또는 원치않는 영향을 치료, 예방, 관리, 감소 또는 배제하는 임의의 활성제를 말한다. 예는 본원에 기술되어 있다.
SNS-595
병용 요법을 포함하여 본원에 제공된 방법 및 본원에 제공된 조성물에 사용하기 위한 화합물은 SNS-595 또는 AG-7352로도 알려진, 거울상이성질체적으로 순수한 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산이다. 미국 작명위원회(United States Adopted Names Council, USANC)에 의해 화합물에 지정된 명칭은 "보렐록신"이다.
SNS-595는 하기의 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
특정 태양에서, SNS-595의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용한다.
특정 태양에서, SNS-595는, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5%(질량 기준) 미만의 다른 화합물 또는 불순물을 포함하여, 필수적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산으로 이루어지는 조성물로서 투여된다. 상기 불순물은 티아졸릴-옥소-나프티리딘-3-카복실산 뼈대를 갖는 화합물, 예를 들면, (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-하이드록시-4-메틸아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및/또는 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 포함한다.
SNS-595는 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 2009년 12월 30일자로 출원된 미국 특허출원 제 12/650,390 호; 국제 공개공보 WO 2007/146335 호; 미국 특허 제 5,817,669 호; 및 일본 특허출원 제 1998-173986 호에 기술된 절차에 따라 제조할 수 있으며, 상기 출원들 전체가 본원에 참고로 인용된다. SNS-595를 포함하는 특정한 대표적인 약학 조성물 및 그를 사용하는 방법은 미국 특허출원 공개공보 제 2005/0203120; 2005/0215583; 2006/0025437; 2006/0063795; 2006/0247267 호, 및 2009년 9월 4일자로 출원된 미국 가출원 제 61/240,161 호, 2009년 9월 4일자로 출원된 미국 가출원 제 61/240,113 호 및 2009년 12월 18일자로 출원된 미국 가출원 제 61/288,213 호에 기술되어 있으며, 이들은 본원에 전체로서 참고로 인용된다.
치료 방법
상동성 재조합 복구(HRR) 과정은 이중-가닥 파괴(DSB) 및 가닥간 가교결합에 작용하는 주 DNA 복구 경로이다. HRR은 복제된 DNA에 존재하는 손상의 무오류 제거 기전을 제공한다. 따라서, HRR은 세포 분열이 일어나기 전에 염색체 파괴를 배제하기 위해, S 및 G2 체크포인트 기작과 협력하여 임계적 방식으로 작용한다(문헌 [Thompson et al., Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 477, 131-153 (2001)] 참조).
BRCA2 활성을 손상시키는 BRCA2 돌연변이를 갖는 암 세포는 약화된 상동성 재조합 복구를 가질 수 있다. 어떤 특정한 작용 이론에 결부되고자 하는 것은 아니지만, 상기 세포는, SNS-595 치료가 이들 세포에서 불완전한 HRR로 인해 복구될 수 없는 이중-가닥 DNA 파괴의 수를 증가시킬 수 있기 때문에 SNS-595를 사용한 치료에 더 큰 민감성을 가질 수 있다. 유사하게, 세포에서 BRCA2 활성이, 예를 들면, 하향-조절된 BRCA2 발현을 가짐으로써 정상 수준에 비해 감소되는 경우, 상기 세포는 SNS-595에 대해 더 높은 민감성을 가질 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 방법은 치료 효과량의 SNS-595를 투여함으로써 대상자, 예를 들면, BRCA2 돌연변이를 갖는 환자에서 암을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함한다. 특정 태양에서, 상기 방법은 대상자, 예를 들면, BRCA2 돌연변이를 갖는 환자에서 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 기타 암의 치료를 포함한다. 한 태양에서, 암은 BRCA2 돌연변이를 나타내는 환자와 같은 대상자에서 유방암이다.
특정 태양에서, 상기 방법은 암 세포가 BRCA2 돌연변이를 나타내는 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 기타 암의 치료를 포함한다. 한 태양에서, 암은 암세포가 BRCA2 돌연변이를 나타내는 유방암이다.
또 다른 태양으로, 본원에는 대상자에서 BRCA2 돌연변이를 진단하는 것을 포함하는, SNS-595를 사용하여 치료하기 위한 대상자를 확인하는 방법이 제공된다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 BRCA2 돌연변이를 갖는 환자와 같은 대상자에서 또는 대상자로부터의 암세포를 치료 효과량의 SNS-595와 접촉시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 사용된 SNS-595의 양은 이중-가닥 DNA 파괴를 유도하기에 효과적이다. 접촉은 시험관내, 생체내 또는 생체외일 수 있다. 한 태양에서, 상기 방법은 생체내에서 암 세포를 접촉시키는 것을 포함한다.
한 태양에서, 본원에는 (a) 암을 갖는 후보자로부터 생물학적 샘플을 수득하고; (b) 상기 생물학적 샘플을 BRCA2 돌연변이에 대해 선별하고; (c) 후보자가 BRCA2 돌연변이를 갖는 경우, 상기 후보자를 SNS-595를 사용한 치료에 적합한 암 대상자로 확인하는 것을 포함하는, SNS-595를 사용한 치료에 적합한 암 대상자를 확인하는 방법이 제공된다. 또 다른 태양에서, SNS-595를 사용한 치료에 적합한 암 대상자로 확인된 후보자는 SNS-595로 치료된다.
또 다른 태양에서, 본원에는 다수의 후보 암 대상자로부터 SNS-595를 사용한 치료에 적합한 하나 이상의 암 대상자를 확인하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 SNS-595를 사용한 치료에 적합한 암 대상자로서 다수로부터 BRCA2 돌연변이를 갖는 하나 이상의 암 대상자를 확인하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 하나 이상의 적합한 대상자는 SNS-595로 치료된다.
한 태양에서, BRCA2 활성 수준이 정상 범위 이내인(또는 별로 감소되지 않은) 하나 이상의 대상자는 SNS-595로 치료하지 않는다. 특정 태양에서, BRCA2 활성 수준이 정상 범위 이내인(또는 별로 감소되지 않은) 모든 대상자는 SNS-595로 치료하지 않는다. 예를 들면, BRCA2 활성 수준이 정상인(또는 별로 감소되지 않은) 대상자는 대체 치료 양식, 예를 들면, 항암 활성이 BRCA2 상태에 의해 영향받지 않는 화학요법을 이용하여 치료할 수 있다. 또는, 정상적이거나 거의-정상적인 BRCA2 활성을 갖는 대상자는 상이한 치료 프로토콜, 예를 들면, 투여량의 SNS-595를 보다 자주 투여하거나 또는 BRCA2 활성이 감소된 환자에게 고려되는 것보다 고용량의 SNS-595를 사용하는 치료 스케줄을 이용하여 SNS-595로 치료할 수 있다.
한 태양에서, BRCA2 돌연변이를 나타내지 않는 하나 이상의 대상자는 SNS-595로 치료하지 않는다. 특정 태양에서, BRCA2 돌연변이를 나타내지 않는 모든 대상자는 SNS-595로 치료하지 않는다. 예를 들면, BRCA2 돌연변이를 갖지 않는 대상자는 대체 치료 양식, 예를 들면, 항암 활성이 BRCA2 돌연변이에 의해 영향받지 않는 화학요법을 이용하여 치료할 수 있다. 또는, BRCA2 돌연변이를 갖지 않는 대상자는 상이한 치료 프로토콜, 예를 들면, 투여량의 SNS-595를 보다 자주 투여하거나 또는 BRCA2 돌연변이를 갖는 환자에게 고려되는 것보다 고용량의 SNS-595를 사용하는 치료 스케줄을 이용하여 SNS-595로 치료할 수 있다.
암 세포에서 BRCA2 돌연변이는 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 기술, 예를 들면, 미리어드 제네틱 래버러토리즈, 인코포레이티드(Myriad Genetic Laboratories, Inc.)의 비알에이씨어낼리시스(BRACAnalysis, 등록상표) 시험, 다중 접합-의존성 프로브 증폭(MLPA), 고-분해능 용융 곡선 분석(문헌 [Dufresne et al., Arch Pathol Lab Med, 130:185-187 (2006); and Takano et al., BMC Cancer, 8:59 (2008)] 참조), 단백질 절삭 시험(PTT), 변성 구배 겔 전기영동(DGGE) 및/또는 변성 고압 액체 크로마토그래피(DHPLC)를 포함하여, 유전자 염기서열분석을 이용하여 진단할 수 있다.
특정 태양에서, BRCA2에서의 돌연변이는 전체 단백질을 따라 발견될 수 있는 소(小) 결실 또는 삽입이다. 본원에 제공된 방법은 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 임의의 BRCA2 돌연변이를 갖는 암 대상자의 치료를 포함한다. 상기 돌연변이의 예로는, 예를 들면, 999del5, 6174delT, 8803delC, 4486delG, 5445del5 및 2024del5, 763insAT, 983delACAG, A3058T, 3758delACAG, 3908delTG, 4706delAAAG, 5804delTTAA, C6137A, 6174delT, 6305insA, 9132delC, del2352ins12, dup9700, del1518, 및 예를 들면, 문헌 [Loman et al., J. Natl Cancer Inst, 93(16):1215-1223 (2001); Peto et al., J Natl Cancer Inst, 91(11):943-949 (1999); and Walsh et al., JAMA, 295(12):1379-1388 (2006)]에 기술된 바와 같은 다른 것들이 포함된다.
어떤 특정 이론에 결부되지 않고, SNS-595는 DNA를 선택적으로 삽입하고 토포이소머라제II를 저해하여 복제-의존성 DNA 손상, 비가역적 G2 정지 및 신속한 자연세포사멸을 야기함으로써 부위-선택적 DNA 손상을 유도하는 것으로 생각된다. 대조적으로, 안트라사이클린-기초 요법은 DNA 부가물의 생성, DNA 가교결합 형성 및 반응성 산소종(ROS)의 생성을 포함하여, 토포이소머라제II - 매개 DNA DSB 뿐 아니라, 비-토포이소머라제 II 결합 기전을 통한 DNA-손상 활성을 유도한다(문헌 [Gewirtz D., Biochem Pharmacol, 57:727-741(1999)] 참조).
SNS-595 치료법에서 표적화 DNA-효소 상호작용은 임상적으로 사용중인 기계학적으로 보다 불규칙하고 매우 삽입성인 안트라사이클린과 대조가 된다[O'Reilly et al., Biochemistry, 41:7989-7997 (2002); Wang J., Nat Rev Mol Cell Biol, 3:430-440 (2002)]. 이러한 구별되는 특징들은 SNS-595-유도된 DNA 손상의 복구에 있어 BRCA2의 역할이 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신, 또는 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들면, 에토포시드에 관한 데이터로부터 직접 호환될 수 없음을 나타낸다. SNS-595에 대한 BRCA2 돌연변이체 세포의 민감화를 입증하는 실시예 부분에 제공된 데이터는 SNS-595-유도된 DNA 손상의 복구에서 BRCA2의 역할을 확증한다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 치료 방법은 약 10 내지 100 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 태양에서, 상기 치료 방법은 약 10 내지 100 mg/m2, 약 20 내지 90 mg/m2, 약 30 내지 90 mg/m2, 약 40 내지 90 mg/m2, 약 30 내지 80 mg/m2, 약 40 내지 80 mg/m2, 또는 약 30 내지 50 mg/m2의 용량을 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 태양에서, 상기 방법은 대상자에게 치료 효과량의 SNS-595를 치료 효과량의 제 2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 일부 태양에서, 제 2 활성제는 암 항원에 대한 치료 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암제, 항생물질, 콕스-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 또는 약리학적으로 활성인 돌연변이체 또는 그의 유도체이다. 다른 태양에서, 제 2 활성제는 알킬화제, 항종양성 항생물질, 대사길항물질, 백금 배위 착체, 토포이소머라제 II 억제제 또는 저해제, CDK 억제제, 오로라 키나제 억제제, 퓨린 길항물질, 피리미딘 길항물질, 방추체 저해제, 유사분열 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 니트로소우레아, 무기 이온 착체, 효소, 호르몬 또는 호르몬 유사체, EGFR 억제제, 항체 또는 항체 유도체, IMID, HDAC 억제제, Bcl-2 억제제, VEGF-자극 티로신 키나제 억제제, VEGFR 억제제, 프로테아좀 억제제, 아로마타제 억제제, PARP 억제제, 덱사메타손, 또는 방사선이다.
대상자
본원에 제공된 방법의 특정 태양에서, 치료될 대상자는 동물, 예를 들면, 포유동물 또는 비-인간 영장류이다. 특정 태양에서, 대상자는 인간 환자이다. 대상자는 남성 또는 여성일 수 있다.
특히, 본원에 제공된 방법에 따라 치료할 수 있는 대상자로는 감소된 BRCA2 활성을 갖는, 유방, 난소, 췌장 또는 전립선의 암을 갖는 대상자가 포함된다. 특정 태양에서, 대상자는 유방암을 앓고 있다. 특정 태양에서, 유방암은 이전 치료에서 난치성이고/이거나 재발된 것이다. BRCA2 활성의 감소는 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 임의의 BRCA2 돌연변이와 관련될 수 있다. 많은 태양에서, BRCA2 돌연변이는 다양한 기계적 형태로 나타낼 수 있는 BRCA2의 활성을 손상시키는 돌연변이이다. 예를 들면, 상기 돌연변이는 BRCA2의 발현, 즉, 세포에서 생성되는 BRCA2 단백질의 양을 손상시킬 수 있거나, 또는 상기 돌연변이는 단백질의 생물학적 활성, 예를 들면, BRCA2와 또 다른 단백질 또는 핵산과의 상호작용, 또는 BRCA2 단백질의 효소 활성을 손상시킬 수 있다. BRCA2 돌연변이, 또는 활성의 결핍은 당해 분야의 기술을 가진 자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 기술에 의해 대상자에서 진단될 수 있다. 대표적인 기술은 문헌 [Oncogene, 16(23):3069-3082 (1998); Kuznetsov et al., Nature Medicine, 14, 875-881 (2008); Dufresne et al., Arch Pathol Lab Med, 130:185-187 (2006); and Takano et al., BMC Cancer, 8:59 (2008)]에 기술되어 있다.
대상자의 연령과 관계없이 대상자를 치료하는 방법이 또한 포함되지만, 일부 질환 또는 질병은 특정 연령군에서 보다 보편적이다. 일부 태양에서, 대상자는 18세 이상의 인간 환자이다. 일부 태양에서, 환자는, 10, 15, 18, 21, 24, 35, 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80 또는 85세 이상이다.
일부 태양에서, 상기 방법은 50세 이상의 환자에서 용도를 나타내지만, 더 젊은 환자도 또한 상기 방법으로부터 이익을 얻을 수 있다. 다른 태양에서, 환자는 55세 이상, 60세 이상, 65세 이상 및 70세 이상의 연령이다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 조발형(50세 이전) 유방암 또는 임의 연령에서 조발형 유방암 및 난소암의 이력을 갖는 여성 환자에서 유용하다. 또 다른 태양에서, 환자는 여성이며 유방암 또는 유방암 및 난소암의 가족력을 갖는다. 또 다른 태양에서, 환자는 남성 유방암의 이력 또는 가족력을 갖는 남성이다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 암에 대해 이전에 치료한 적이 없었던 대상자의 치료를 포함한다. 다른 태양에서, 상기 방법은 이전에 치료받았지만 표준 치료법에 무-반응성인 대상자뿐만 아니라 현재 암 때문에 치료받고 있는 대상자를 치료하는 것을 포함한다. 예를 들면, 상기 대상자는 당해 분야의 기술을 가진 의사에게 공지된 암에 대한 표준 치료법으로 이전에 치료받았을 수 있거나 현재 치료받고 있다.
일부 태양에서, 대상자는 이전에 SNS-595로 치료받은 적이 없다. 일부 태양에서, 대상자는 SNS-595로 이전에 치료받았었다.
투여량
특정한 대표적 태양에서, 본원에 제공된, 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법은 임의의 허용되는 투여 경로를 통해 효과량의 SNS-595를 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 일반적으로, 상기 방법은 체표면적을 기준으로 약 10 내지 100 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 20 내지 90 mg/m2 용량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 40 내지 90 mg/m2 용량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 30 내지 50 mg/m2 용량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 30 내지 90 mg/m2 용량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 40 내지 90 mg/m2 용량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 30 내지 80 mg/m2 용량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 40 내지 80 mg/m2 용량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다.
한 태양에서, SNS-595는 정맥내로, 하루에 약 10, 15, 18, 21, 24, 25, 27, 30, 35, 40, 45, 48, 50, 55, 60, 63, 70, 72, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mg/m2의 양(상기 양은 단일 또는 분할 용량을 제공될 수 있다)으로 투여된다.
암을 치료하는데 숙련된 의사는 전형적으로 투여되는 활성 성분에 대해 대상자의 노출량의 근사치를 가능케하는 투여 단위를 사용한다. 임의의 적합한 투여 단위를 사용할 수 있다.
예를 들면, 사용되는 투여 단위는 체표면적의 계산을 기준으로 하여 노출량을 어림할 수 있다. 인간 대상자에 대한 체표면적(BSA) 계산은, 예를 들면, 모스텔러(Mosteller) 식을 이용하여 계산할 수 있다:
BSA(m2) = [(신장(cm) x 체중(kg)/3600]1/2.
가장 보편적인 상기 투여 단위는 체표면적 제곱 미터 당 활성 화합물 밀리그램(mg/m2)이다.
또 다른 예로서, SNS-595의 투여 용량은 mg/m2 이외의 다른 단위로 나타낼 수 있다. 예를 들면, 용량은 체중 킬로그램 당 활성 화합물 밀리그램(mg/kg)으로 나타낼 수 있다. 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자는 주어진 환자의 신장 및/또는 체중하에 환자 용량을 mg/m2에서 mg/kg으로 전환하는 방법을 용이하게 알 것이다(http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조). 예를 들면, 65 kg 인간의 경우 1 내지 30 mg/m2의 용량은 0.026 내지 0.79 mg/kg과 대략 동일하다. 다른 투여 단위도 또한 사용할 수 있다.
특정 태양에서, SNS-595의 투여 용량은 단일 1회용량으로(예를 들면, 정맥내 주사) 또는 보다 긴 기간에 걸쳐(예를 들면, 연속 주입 또는 주기적 1회분 용량) 전달될 수 있다. SNS-595의 투여는 대상자가 안정적 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 대상자가 질환의 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 반복될 수 있다. 안정적 질환 또는 그의 결여는 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 증상의 평가, 건강 진단 및 다른 통상적으로 허용되는 파라미터에 의해 결정된다.
본원에 제공된 방법에 따라 투여되는 SNS-595의 양은 다양한 인자, 예를 들면, 치료되는 대상자의 전체적인 건강, 질병 또는 질병 증상의 중증도, 투여되는 활성 성분, 투여 방식, 투여 횟수, 존재하는 다른 약제 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 투여될 양은 의사에 의해 실험적으로 결정될 수 있다.
일부 태양에서, 투여 횟수는 대략 1일 용량 내지 대략 1개월 용량의 범위이다. 특정 태양에서, 투여는 하루에 1회, 하루 걸러 1회, 3일 연속적으로, 4일 연속적으로, 제 1 일 및 4 일에, 제 1 일 및 2 일에, 제 1 일 및 3 일에, 1주일에 1회, 1주일에 2회, 1주일에 3회, 2주에 1회, 3주에 1회 또는 4주에 1회이다. 한 태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 3주동안 1주일에 1회 투여된다. 또 다른 태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 3주에 1회 투여된다. 한 태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 3주에 1회 투여된다. 또 다른 태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 4주에 1회 투여된다.
특정 태양에서, SNS-595는 대상자에게 1회 이상의 투여 주기로 투여된다. 주기 요법은 하나 이상의 용량의 SNS-595 투여후 휴지기가 이어지고 상기 투여/휴지 주기를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성의 발현을 감소시킬 수 있고, 하나 이상의 요법의 부작용을 배제 또는 감소시키고/시키거나, 치료 효과 또는 기간을 개선할 수 있다.
결과적으로, 한 태양에서, SNS-595의 용량은 투여 사이에 약 1 내지 약 30일의 휴지 기간하에 3 내지 6-주 주기로, 1주일에 1회 투여된다. 일부 태양에서, 대기 기간은 14 일로, 처음 용량은 제 1 일에 제공되고 다음 용량은 제 15 일에 제공된다. 따라서, 상기 경우에 치료는 "14-일 주기"를 이용한다고 할 수 있다. 일부 태양에서, 용량들은 28 일 간격으로, 즉, 28-일 주기로 제공될 수 있다.
또 다른 태양에서, 투여 방법은, 주기가 대상자에게 투여량의 SNS-595를 3주동안 1주일에 1회 투여한 후 화합물 또는 조성물을 대상자에게 투여하지 않는 14일 이상의 기간을 포함하고, 상기 주기가 여러회 반복되는 주기를 포함한다. 또 다른 태양에서, 화합물 또는 조성물이 투여되지 않는 기간은 18일이다. 또 다른 태양에서, 화합물 또는 조성물이 투여되지 않는 기간은 21일이다. 또 다른 태양에서, 화합물 또는 조성물이 투여되지 않는 기간은 28일이다. 투여 주기의 횟수, 수 및 길이는 증가되거나 감소될 수 있다.
한 태양에서, 본원에 제공된 방법은 i) 예를 들면, 약 40 내지 90 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 투여하고; ii) SNS-595를 대상자에게 투여하지 않고 6일 이상의 기간을 기다리고; iii) 또 다른 용량, 예를 들면, 약 40 내지 90 mg/m2의 SNS-595를 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 단계 ii) 내지 iii)은 여러회 반복된다.
한 태양에서, 본원에 제공된 방법은 i) 예를 들면, 약 30 내지 50 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 투여하고; ii) SNS-595를 대상자에게 투여하지 않고 6일 이상의 기간을 기다리고; iii) 또 다른 용량, 예를 들면, 약 30 내지 50 mg/m2의 SNS-595를 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 단계 ii) 내지 iii)은 여러회 반복된다.
또 다른 태양에서, 상기 방법은 상기 단계 i) 및 iii) 각각에서, 약 40 mg/m2, 약 45 mg/m2, 약 48 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 72 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 80 mg/m2, 또는 약 90 mg/m2의 용량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본원에는 약 48 mg/m2의 용량의 SNS-595를 대상자에게 3주에 1회 투여하는 것을 포함하는, 감소된 BRCA2 활성을 갖는 유방암 대상자의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 태양에서, 본원에는 약 60 mg/m2의 용량의 SNS-595를 대상자에게 3주에 1회 투여하는 것을 포함하는, BRCA2 돌연변이를 갖는 유방암 대상자의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 태양에서, 본원에는 약 75 mg/m2의 용량의 SNS-595를 대상자에게 3주에 1회 투여하는 것을 포함하는, BRCA2 돌연변이를 갖는 유방암 대상자의 치료 방법이 제공된다.
특정 태양에서, 상기 투여 방법은 대상자에게 투여량의 SNS-595를 2주동안 1주일에 2회(제 1, 4, 8 및 11 일에 투여) 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 투여 방법은 대상자에게 1주일에 1회 용량의 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 투여 방법은 대상자에게 투여량의 SNS-595를 2주마다 1회 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 투여 방법은 대상자에게 투여량의 SNS-595를 3주마다 1회 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 투여 방법은 대상자에게 투여량의 SNS-595를 4주마다 1회 투여하는 것을 포함한다.
한 태양에서, 약 40 내지 80 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 3주에 1회 투여하는데, 이때 3주의 기간은 치료 주기를 포함하며, 치료 주기는 1회 이상 반복된다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 40 내지 80 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 4주에 1회 투여하는 것을 포함하며, 이때 4주의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 1회 이상 반복된다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 48 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 3주에 1회 투여하는 것을 포함하며, 이때 3주의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 1회 이상 반복된다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 60 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 4주에 1회 투여하는 것을 포함하며, 이때 4주의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 1회 이상 반복된다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 75 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 4주에 1회 투여하는 것을 포함하며, 이때 4주의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 1회 이상 반복된다.
한 태양에서, 상기 방법은 약 40 내지 80 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 1주일에 1회 투여하는 것을 포함하며, 이때 1주일의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 2회 이상 또는 3회 이상 반복된다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 30 내지 50 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 1주일에 2회 투여하는 것을 포함하며, 이때 1주일의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 2회 이상 반복된다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 50 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 1주일에 1회 투여하는 것을 포함하며, 이때 1주일의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 3회 이상 반복된다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 60 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 1주일에 1회 투여하는 것을 포함하며, 이때 1주일의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 3회 이상 반복된다. 또 다른 태양에서, 상기 용량은 1주일에 1회 약 72 mg/m2의 SNS-595이며, 이때 1주일의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 3회 이상 반복된다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 약 40 mg/m2 용량의 SNS-595를 대상자에게 1주일에 2회 투여하는 것을 포함하며, 이때 1주일의 기간은 치료 주기를 포함하고, 치료 주기는 2회 이상 반복된다.
본원에 기술된 모든 방법 및 투여량은 암 또는 전암 상태의 치료 또는 예방에 적용된다.
추가의 활성제
SNS-595 및 SNS-595를 포함하는 조성물은 다른 활성제 또는 의료 절차와 함께 보완 병용 요법에 사용될 수 있음을 또한 인지할 것이다.
SNS-595 및 그의 약학 조성물은 하나 이상의 다른 바람직한 활성제 또는 의료 절차와 동시에, 그에 앞서 또는 그에 이어서 투여될 수 있다. 병용 요법에 사용하기 위한 요법(약제 또는 절차)의 특정한 조합은 목적하는 치료법 및/또는 절차와 달성될 목적하는 치료 효과의 상호적합성을 고려할 것이다. 사용되는 요법은 동일한 질병에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, SNS-595는 동일 질병을 치료하기 위해 사용되는 또 다른 활성제와 동시에 투여될 수 있다), 또는 상이한 효과(예를 들면, 임의의 부작용의 제어)를 달성할 수 있음을 또한 인지할 것이다. 상기 약제 및 절차의 비-제한 예로는 수술, 방사선요법(예를 들면, 감마-방사선, 중성자빔 방사선요법, 전자빔 방사선요법, 양자 요법, 근접치료, 및 전신 방사성동위원소), 내분비 요법, 생물 반응 조절제(몇가지만 예를 들면, 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 냉동요법, 임의의 부작용을 저하시키기 위한 약제(예를 들면, 구토방지제), 및 기타 승인된 화학요법 항암제가 포함된다.
SNS-595와 함께 제 2 활성제로 사용될 수 있는 화학요법 항암제의 예로는 알킬화제(예를 들면, 메클로르에타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 대사길항물질(예를 들면, 메토트렉세이트), 오로라 키나제 억제제(예를 들면, SNS-314), 퓨린 길항물질 및 피리미딘 길항물질(예를 들면, 5-플루오로우라실(5-FU), 겜시타빈), 방추체 저해제(예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드), 유사분열 억제제(예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁소테르와 같은 탁산), 토포이소머라제 II 억제제 또는 저해제(예를 들면, 에토포시드, 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신; 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신과 같은 안트라사이클린), 토포이소머라제 I 억제제(예를 들면, 이리노테칸, 토포테칸, 캠토테신), 항종양성 항생물질(예를 들면, 블레오마이신, 미토마이신, 아피디콜린; 미토잔트론과 같은 안트라세네디온), 니트로소우레아(예를 들면, 카무스틴, 로무스틴), 무기 이온(예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴과 같은 백금 착체), 효소(예를 들면, 아스파라기나제), 호르몬 및 호르몬 유사체(예를 들면, 타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드, 메게스트롤), EGFR(Her1, ErbB-1) 억제제(예를 들면, 게피티닙), 항체(예를 들면, 베바시주맙, 리툭시맙), 항체 유도체(예를 들면, 라니비주맙), IMID(예를 들면, 탈리도미드, 레날리도미드), HDAC 억제제(예를 들면, 보리노스타트), Bcl-2 억제제(예를 들면, 오블리머젠), VEGF-자극 티로신 키나제 억제제(예를 들면, 소라페닙, 수니티닙), VEGFR 억제제(예를 들면, 트라스투주맙), 프로테아좀 억제제(예를 들면, 보르테조밉), 사이클린-의존성 키나제(cdk) 억제제(예를 들면, SNS-032, 셀리시클립), PARP 억제제(예를 들면, BSI-201), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸), 트라벡티딘, 및 덱사메타손이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
한 태양에서, SNS-595와 함께 제 2 활성제로 사용될 수 있는 화학요법 항암제의 예로는 도세탁셀, 비노렐빈, 카페시타빈, 독소루비신, 고세렐린, 졸레드론산, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 사이클로포스파미드, 에피루비신, 풀베스트란트, 레트로졸, 겜시타빈, 류프롤리드, 필그라스팀(G-CSF 또는 과립구 콜리니 자극 인자), 토레미펜, 타목시펜, 아나스트로졸, 덱스라족산, 트라스투주맙, 페그필그라스팀, 에포에틴 알파 및 다르베포에틴 알파가 포함된다. 특정 태양에서, 하나 이상의 상기 치료제들과 함께 SNS-595는 유방암의 치료에 사용될 수 있다.
한 태양에서, 치료제는 파클리탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 겜시타빈, 토포테칸, 알트레타민, 트라벡티딘 및 사이클로포스파미드로부터 선택된다. 특정 태양에서, SNS-595는 하나 이상의 상기 약제들과 함께 난소암의 치료에 사용될 수 있다.
한 태양에서, 제 2 약제는 미토잔트론, 프레드니손, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에스트라무스틴, 독소루비신, 고세렐린, 류프롤리드 및 데가렐릭스로부터 선택된다. 특정 태양에서, SNS-595는 하나 이상의 상기 약제들과 함께 전립선암의 치료에 사용될 수 있다.
SNS-595와 함께 사용될 수 있는 일부 특정 함암제로는 카보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, 및 이들 중 임의의 두가지 이상의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
다른 태양에서, 추가의 활성제는 보조 처치제, 예를 들면, 구토방지제 또는 화학보호제이다. 특정한 구토방지제로는 페노티아진, 부티로페논, 벤조디아자핀, 코르티코스테로이드, 세로토닌 길항물질, 카나비노이드 및 NK1 수용체 길항물질이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 페노티아진 구토방지제의 예로는 프로클로르페라진 및 트라이메토벤즈아미드가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 부티로페논 구토방지제의 예로는 할로페리돌이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 벤조디아자핀 구토방지제의 예로는 로라제팜이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 코르티코스테로이드 구토방지제의 예로는 덱사메타손이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 세로토닌 수용체(5-HT3 수용체) 길항물질 구토방지제의 예로는 돌라세트론 메실레이트(예를 들면, 안제메트(Anzemet, 등록상표)), 그라니세트론(예를 들면, 키트릴(Kytril, 등록상표)), 이타세트론, 온단세트론(예를 들면, 조프란(Zofran, 등록상표)), 팔로노세트론(예를 들면, 알록시(Aloxi, 등록상표)), 라모세트론, 트로피세트론(예를 들면, 나보반(Navoban, 등록상표)), 바타노프리드, 다조프리드, 렌자프리드가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 카나비노이드 구토방지제의 예로는 드로나비놀이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. NK1 수용체 길항물질의 예로는 아프레피탄트(예를 들면, 에멘드(Emend, 등록상표))가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
다른 보조 처치제로는 화학보호제, 예를 들면, 아미포스틴(예를 들어, 에티올(Ethyol, 등록상표)), 덱스라족산(예를 들면, 지네카드(Zinecard, 등록상표)), 류코보린(폴린산) 및 메스나(예를 들면, 메스넥스(Mesnex, 등록상표)); 혈소판신생 성장 인자, 예를 들면, 인터류킨-11(IL-11, 오프렐베킨, 예를 들어, 뉴메가(Neumega, 등록상표)); 비스포스포네이트, 예를 들면, 파미드로네이트 이나트륨(예를 들어, 아레디아(Aredia, 등록상표)), 에티드로네이트 이나트륨(예를 들면, 디드로넬(Didronel, 등록상표)) 및 졸레드론산(예를 들면, 조메타(Zometa, 등록상표)); 및 TNF 길항물질, 예를 들어, 인플릭시맙(예를 들어, 레미케이드(Remicade, 등록상표))가 포함된다.
특정 태양에서, SNS-595의 투여는 종양 용해 증후군 또는 그의 구성 증상을 완화 또는 예방하기 위해 하나 이상의 보조 치료제(들)과 함께 수행된다. TLS(또는 고칼륨혈증, 고인혈증, 고뇨산혈증, 고칼슘혈증 및 급성 신부전을 포함하여, 그의 임의의 증상)를 예방 또는 완화하기에 적합한 치료제로는, 예를 들면, 알로푸리놀(예를 들면, 질로프림(Zyloprim, 등록상표)), 라스부리카제(예를 들면, 엘리테크(Elitek, 등록상표)) 및 나트륨 폴리스티렌 설포네이트(예를 들면, 케이엑살레이트(Kayexalate, 등록상표))가 포함된다. 예를 들면, SNS-595를 사용한 첫 치료후 72 시간까지 분리반출술을 수행할 수 있다.
다른 활성제와의 병용 요법
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 또는 본원에 제공된 약학 조성물을 하나 이상의 다른 활성제와 함께 및/또는 방사선 요법 또는 수술과 함께 투여하는 것을 포함한다.
대상자에게 SNS-595 및 추가 활성제의 투여는 같거나 다른 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 특정 활성제에 사용된 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예를 들면, 활성제가 혈류에 유입되기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되는 질환에 따라 달라질 것이다. 상기 다른 활성제에 권장되는 투여 경로는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있다(예를 들면, 문헌 [Physicains' Desk Reference, 63rd ed., (2009)](이하에서 "Physicians' Desk Reference") 참조).
한 태양에서, 제 2 활성제는 정맥내 또는 피하로, 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 375 mg 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 하루 1회 또는 2회 투여된다.
또 다른 태양에서, 본원에는 수술, 면역요법, 생물 요법, 방사선 요법 또는 현재 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용되는 기타 비-약물 기초 요법을 포함하나 이로 한정되지는 않는 통상적인 요법과 함께(예를 들면, 요법 전에, 요법 중에 또는 요법 후에) SNS-595를 투여하는 것을 포함하는, BRCA2 돌연변이를 갖는 대상자에서 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다.
한 태양에서, SNS-595는 통상적인 요법 사용 전에, 사용 중에 또는 사용 후에, 단독으로 또는 본원에 개시된 제 2 활성제와 함께, 약 10 내지 100 mg/m2, 약 20 내지 90 mg/m2, 약 30 내지 80 mg/m2, 약 40 내지 80 mg/m2, 약 40 내지 90 mg/m2, 약 30 내지 90 mg/m2, 또는 약 30 내지 50 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
한 태양에서, 제 2 약제는 카보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, 및 이들 중 임의의 두가지 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
한 태양에서, 병용 요법은 SNS-595 및 카보플라틴을 투여하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 병용 요법은 SNS-595 및 시스플라틴을 투여하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 병용 요법은 SNS-595 및 겜시타빈을 투여하는 것을 포함한다.
한 태양에서, 제공된 방법은 약 5 내지 약 200 mg/m2의 시스플라틴과 함께 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 한 태양은 3 내지 4주마다 1번씩 약 50 또는 70 mg/m2의 용량으로 시스플라틴을 투여하는 것을 포함한다. 한 태양은 3주마다 1번씩 약 50 또는 70 mg/m2의 용량으로 시스플라틴을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, 시스플라틴의 투여는 5일까지 매일 약 20 mg/m2의 용량이다. 시스플라틴의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 푸시(push), 급속정맥주사(bolus injetion) 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 태양에서, 시스플라틴의 투여는 3 내지 4주에 1회이지만, SNS-595의 투여는 3주동안 1주일에 1회 또는 3주마다 1회로 이루어진다. 한 태양에서, 시스플라틴의 투여는 5 일동안 매일인 반면, SNS-595의 투여는 3주동안 1주일에 1회 또는 3주마다 1회로 이루어진다. 한 태양에서, 시스플라틴의 투여는 3주동안 1주일에 1회인 반면, SNS-595의 투여는 3주동안 1주일에 1회 또는 3주마다 1회로 이루어진다.
한 태양에서, 제공된 방법은 약 50 내지 약 400 mg/m2의 카보플라틴과 함께 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 한 태양은 3주마다 1번씩 약 300 또는 약 360 mg/m2의 용량으로 카보플라틴의 투여를 포함한다. 한 태양은 4주마다 1번씩 약 300 또는 360 mg/m2의 용량으로 카보플라틴의 투여를 포함한다. 카보플라틴의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 푸시, 급속정맥주사 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 태양에서, 카보플라틴의 투여는 3주에 1회이지만, SNS-595의 투여는 3주동안 1주일에 1회 또는 3주마다 1회로 이루어진다. 한 태양에서, 카보플라틴의 투여는 3주동안 1주일에 1회인 반면, SNS-595의 투여는 3주동안 1주일에 1회 또는 3주마다 1회로 이루어진다.
한 태양에서, 제공된 방법은 약 100 내지 약 1500 mg/m2의 겜시타빈과 함께 SNS-595를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 한 태양은 4주 이상동안 매주 1번씩 약 1000 또는 1250 mg/m2의 용량으로 겜시타빈을 투여하는 것을 포함한다. 겜타비신의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 푸시, 급속정맥주사 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 태양에서, 겜시타빈의 투여는 4주 이하동안 매주 1회이지만, SNS-595의 투여는 3주동안 1주일에 1회 또는 3주마다 1회로 이루어진다. 한 태양에서, 겜시타빈의 투여는 2주동안 1주일에 2회인 반면, SNS-595의 투여는 3주동안 1주일에 1회 이루어진다.
특정 태양에서, 제 2 활성제는 SNS-595와 동시-투여되거나 또는 1 내지 50 시간 지연되어 투여된다. 특정 태양에서, SNS-595가 먼저 투여된 후 제 2 활성제가 1 내지 50 시간 지연되어 투여된다. 다른 태양에서, 제 2 활성제가 먼저 투여된 후 SNS-595가 1 내지 50 시간 지연되어 투여된다. 일부 태양에서, 상기 지연시간은 24 시간이다.
또 다른 태양에서, 본원에 제공되 방법은 a) BRCA2 돌연변이를 갖는 암 대상자에게 약 10 내지 100 mg/m2 용량의 SNS-595를 투여하고; b) 상기 대상자에게 치료 효과량의 보조 처치제를 투여하는 것을 포함한다.
보조 처치제는 상기 물질에 대한 적절한 투여법에 따라 투여된다. 예를 들면, 오심을 치료하기 위한 상이한 보조 처치제는 상이한 투여법을 갖는다. 일부 상기 약제는 예방적으로 투여될 수 있는 반면, 다른 약제는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물과 동시-투여되는 한편, 또 다른 약제는 SNS-595의 투여후에 투여된다. 보조 처치제, 그의 용량 및 투여법의 대표적인 예는 Physicians' Desk Reference에 나와있다. 일부 대표적인 보조 처치제는 본원에 전체가 참고로 인용된 미국 출원 공개공보 제 2006-0025437 호에 개시되어 있다.
약학 조성물 및 투여형
본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 희석제 또는 보조제를 함유하는 약학 조성물을, 다른 활성 성분, 예를 들면, 또 다른 항암제와 함께 사용한다. 임상 실습에서, SNS-595는 경구, 비경구, 직장 또는 흡입(예를 들면, 에어로졸의 형태로)을 포함하나 이로 한정되지는 않는 임의의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여형은 피하, 정맥내(급속정맥주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하나 이로 한정되지는 않는 다양한 경로에 의해 대상자에게 투여될 수 있다. 그 투여가 전형적으로 오염물에 대한 대상자의 자연 방어를 회피하기 때문에, 비경구 투여형은 멸균되거나 또는 대상자에게 투여되기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여형의 예로는 주사용 용액, 주사를 위해 약학적으로 허용되는 비히클에 용해 또는 현탁되기 위한 건조 제품, 주사용 현탁액, 및 유화액이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 한 태양에서, SNS-595는 IV 주사에 의해 투여된다.
비경구 투여용 약학 조성물은 유화액 또는 균질 용액일 수 있다. 비경구 투여형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다. 예로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다: 주사용 물 USP; 수성 비히클, 예를 들면, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사(이로 한정되지 않는다); 수-혼화성 비히클, 예를 들면, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글라이콜 및 폴리프로필렌 글라이콜(이로 한정되지 않는다); 및 비-수성 비히클, 예를 들면, 석유계 오일, 동물, 식물 또는 합성 오일, 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 광유, 호마유 등(이로 한정되지 않는다); 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트.
상기 약학 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 안정화는 다양한 방법으로, 예를 들면, 0.2 마이크론 필터를 사용하여, 방사선 또는 가열에 의해 수행될 수 있다(문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st ed., Mack Publishing, Easton, PA (2005)](이하 "Remington's Pharmaceutical Sciences") 참조). 이들은 또한 사용시에 멸균수 또는 임의의 다른 주사가능한 멸균 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 약학 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
약학 조성물은 개별적인 단일 단위 투여형의 제조에 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함한다.
약학 조성물 및 투여형은 또한 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택적인 2차 또는 추가의 활성 성분의 예는 본원에 개시되어 있다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 단일 단위 투여형이다. 본원에 제공된 약학 조성물 및 단일 단위 투여형은 예방 또는 치료 효과량의 화합물 또는 조성물, 및 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 용어 "담체"는 희석제, 보조제(예를 들면, 프로인트(Freund) 보조제(완전 및 불완전)), 부형제, 또는 치료제가 투여되는 비히클을 말한다. 적합한 약학적 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences에 기술되어 있다.
전형적인 약학 조성물 및 투여형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비-제한 예로는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글라이콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투여형에 혼입되기에 적합한지 여부는, 투여형이 대상자에게 투여될 방식 및 투여형중 특정 활성 성분을 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 당해 분야에 공지된 다양한 요인들에 따라 달라진다. 약학 조성물 또는 단일 단위 투여형은, 경우에 따라, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 또한 비경구 투여형에 혼입될 수 있다. 예를 들면, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 활성 성분의 용해도를 증가시킬 수 있다(예를 들면, 전체가 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,134,127 호 참조).
약학 조성물 또는 투여형의 pH는 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 긴장성도 전달을 개선하기 위해 조정될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물도 또한 전달을 개선하기 위해 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 약학 조성물 또는 투여형에 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형을 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증대 또는 침투-증대제로 작용할 수 있다. 활성 성분의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물을 생성된 약학 조성물의 성질을 더 조정하기 위해 사용할 수 있다.
본원에는 또한 그에 의해 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 투여형이 제공된다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 상기 화합물로는 아스콜브산과 같은 산화방지제, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
약학 조성물 및 단일 단위 투여형은 용액, 현탁액, 유화액, 분말 등의 형태를 가질 수 있다. 상기 조성물 및 투여형은 예방 또는 치료 효과량의 예방 또는 치료제, 특정 태양에서는 정제된 형태의 예방 또는 치료제를, 대상자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위한 적당량의 담체와 함께 함유한다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다. 한 태양에서, 약학 조성물 또는 단일 단위 투여형은 멸균되며 인간 또는 다른 대상에게 투여하기에 적합한 형태를 갖는다.
본원에 제공된 약학 조성물은 그의 의도한 투여 경로와 적합하도록 제형화된다. 투여 경로의 예로는 비경구 경로(즉, 소화관을 통과하는 것이 아닌), 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 흡입, 비강내, 경피, 국소, 경점막, 종양내, 및 활막내가 포함되나 이로 한정되지는 않는다. 특정 태양에서, 조성물은 인간에게 정맥내, 피하, 근육내, 비강내 또는 국소 투여에 적합화된 약학 조성물로서 통상적인 절차에 따라 제형화된다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 인간에게 피하 투여하기 위한 통상적인 절차에 따라 제형화된다. 한 태양에서, 정맥내 투여용 약학 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액중의 용액이다. 필요한 경우, 약학 조성물은 또한 가용화제 및 국소 마취제, 예를 들면, 주사 부위에 통증을 완화하기 위한 리그노케인을 포함할 수 있다.
투여형의 예로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다: 대상자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 투여형; 및 대상자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여형을 제공하도록 복원될 수 있는 멸균 고체(예를 들면, 결정성 또는 무정형 고체). 대표적인 고체 형태는 동결건조된 고체이다.
본원에 제공된 약학 조성물, 형태, 및 투여형의 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라진다. 예를 들면, 질환의 초기 치료에 사용되는 투여형은 동일 감염의 보존적 치료에 사용되는 투여형보다 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 보다 다량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여형은 동일 질환 또는 질병을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여형보다 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 보다 소량으로 함유할 수 있다. 본원에 포함된 특정 투여형에 따라 달라질 상기 및 기타 방식은 당해 분야에 숙련된 자에게 용이하게 분명해질 것이다(예를 들면, Remington's Pharamaceutical Sciences 참조).
일반적으로, 본원에 제공된 약학 조성물의 성분들은 별도로, 또는 단위 투여형에 함께 혼합되어, 예를 들면, 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 봉지와 같은 용접 밀봉된 용기중 동결건조된 건조 분말 또는 무수 농축물로서 공급된다. 약학 조성물이 주입에 의해 투여될 경우, 상기 조성물은 멸균 약학 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입용 병을 사용하여 분배될 수 있다. 약학 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공되어 성분들이 투여전에 혼합될 수 있다. 한 태양에서, 본원에 제공된 투여형은, 선택적으로 음식물과 함께 섭취되는, 단일 1일 1회 용량으로 또는 하루 전체에 걸친 분할 용량으로 제공된, 하루에 또는 일주일에 약 10 내지 100 mg/m2 범위 이내 용량의 SNS-595의 투여를 허용하기에 충분한 SNS-595를 포함한다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 약학적 투여형은 SNS-595를 포함하는 1차 용기를 포함한다. 특정 태양에서, 1차 용기는 불투명한 2차 용기안에 존재한다. 한 태양에서, 1차 용기는 유리 바이알, 예를 들면, 투명 유리 바이알이고, 2차 용기는 불투명 금속 호일-주름 파우치, 예를 들어, 불투명 알루미늄 호일-주름 파우치를 포함하여 불투명 호일-주름 파우치이다. 한 태양에서, 본원에 제공된 약학 투여형은 SNS-595를포함하는 투명 유리 바이알을 포함하며, 이때 투명 유리 바이알은 불투명 알루미늄 호일-주름 파우치안에 존재한다. 또한, 대표적인 약학 투여형은 본원에 전체로 참고로 인용된 WO 2008/016668 호에 기술된 것들을 포함한다. 한 태양에서, 본원에 제공된 투여형은 약 1 내지 2000, 1 내지 1000, 1 내지 500, 1 내지 300, 1 내지 100 또는 1 내지 50 mg의 SNS-595를 포함한다. 본원에 제공된 특정 투여형은 약 10, 15, 18, 21, 24, 25, 30, 40, 48, 50, 60, 70, 72, 75, 80, 90, 100, 150, 200, 300 또는 500 mg의 SNS-595를 포함한다.
상기 상세한 설명 및 첨부되는 실시예는 단지 예시적인 것이며 주제의 범위에 대한 제한으로 간주해서는 안되는 것을 주지해야 한다. 개시된 태양들에 대해 다양한 변화 및 변형은 당해 분야에 숙련된 자에게 명백할 것이다. 제한하지 않고 본원에 제공된 사용 방법에 관한 것을 포함하여 상기 변화 및 변형은 그 진의 및 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 참조된 특허, 특허공개공보 및 기타 출판물은 참고로 인용된다.
실시예
청구된 주제의 특정 태양들을 하기의 비-제한 실시예로 예시한다.
다음의 세포주를 본원에 기술된 실시예에 사용하였다. 모든 세포주는 37 ℃ 및 5% CO2 대기에서 9% 소 태아 혈청 및 페니실린-스트렙토마이신(90 U/mL)이 첨가된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)중에서 배양하였다.
SDP8 세포주는 hprt 유전자에 자발적으로 유도된 돌연변이를 가지며, V79 차이니즈 햄스터 섬유아세포 세포주로부터 6-티오구아닌(6TG) 내성 클론으로서 분리되었다. hprt 유전자내의 돌연변이는 비-작용성 HPRT 단백질의 발현을 야기하는, 엑손 7, 인트론 6 및 엑손 6의 3' 위치의 순차 중복이다[Dare et al., Somat Cell Mol Genet, 22:201-210 (1996); and Helleday et al., J Mol Biol, 279(4):687-694 (1998)]. 상기 중복은 hprt 유전자를 야생형으로 복귀시키는 HR을 통해 소실될 수 있으며, 상기 야생형은 HAsT(50 μM 하이포잔틴, 10 μM L-아자세린, 5 μM 티미딘)중에서 선택될 수 있다[Helleday et al., J Mol Biol, 279(4):687-694 (1998)]. DMEM은 자발적 복귀가 일어나는 세포를 사멸시키기 위해 6TG(5 ㎍/mL)를 보충하였다. 상기 농도의 6TG의 첨가는 상기 돌연변이체의 성장 속도에도 재조합 분석 절차에도 영향을 미치지 않는다.
U-2 OS(인간 골육종) 세포주를 ATCC(HTB-96)로부터 입수하였다.
VC8 및 VC8-B2 세포주는 V79 차이니즈 햄스터 난소 섬유아세포로부터 유래한다. VC8은 brca2 유전자에 돌연변이를 가지며, VC8-B2는 인간 염색체 13과 상보성인 상기 세포주이다(brca2 유전자 함유; [Kraakman-van der Zwet et al., Mol Cell Biol, 22(2):669-679 (2002)]).
하기의 화학물질들을 본원에 기술된 분석에 사용하였다.
아피디콜린(시그마(Sigma)) 분말을 DMSO에 0.2% 이하로 용해시켰다.
독소루비신(시그마) 및 캠토테신(시그마)을 다이메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켰다. 치료 용량은 DMSO의 0.2%를 초과하지 않았다. 분취량을 -20 ℃에서 유지시켰다.
SNS-595 용액(메탄설폰산에 의해 pH 2.5로 조정된 4.5% D-솔비톨의 수용액 mL 당 10 mg의 SNS-595)은 실온에서 유지시켰다.
치료용 희석물은 DMEM으로 처리하기 직전에 제조하였다.
감마선 조사는 Cs137 챔버(1.9 Gy/분)에서 수행하였다.
실시예 1: 성장 억제 분석
SNS-595에 대한 민감성에 대한 BRCA2의 영향을 차이니즈 햄스터 세포 돌연변이체(VC8) 및 작용성 BRCA2에 상보성인 세포(VC8-B2)에서 증식 분석에 의해 평가하였다. 상기 분석에서 SNS-595의 활성을 독소루비신과 비교하였다. 분석에 하기의 프로토콜을 사용하였다.
제 1 일
1. 4000개 세포/웰을 플레이트의 절반이 VC8 세포를 함유하고 나머지 절반이 VC8-B2 세포를 함유하도록 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 마지막 컬럼은 배경 대조군으로 세포없이 두었다.
2. 플레이트를 5% CO2 하에 37 ℃에서 배양하였다.
제 2 일
1. 배지를 제거하고 50 μL의 새 배지를 각 웰에 가하였다.
2. 첫번째 컬럼에서, 배지를 제거하고 200 μL의 0.5 μM 독소루비신 또는 1.5 μM SNS-595를 가하였다.
3. 첫번째 컬럼으로부터 100 μL를 두번째 컬럼으로 옮기고 혼합하였다. 두번째 컬럼으로부터 100 μL를 세번째 컬럼으로 옮겨 혼합하고, 플레이트 마지막까지 이렇게 하였다. 하나의 컬럼은 처리하지 않고 두었다. 플레이트를 5% CO2 하에 37 ℃에서 배양하였다.
4. 4 시간 처리후에, 플레이트를 100 μL PBS 및 250 μL 배지를 가하였다. 플레이트를 5% CO2 하에 37 ℃에서 배양하였다.
제 7 일
1. 120 시간동안 배양한 후, 플레이트를 100 μL PBS로 세척하고 100 μL 레사스주린(페놀 레드-비함유 완전 DMEM 중 10 ㎍/mL)을 가하였다.
2. 플레이트를 5% CO2 하에 37 ℃에서 1 시간동안 배양하고 Em 530 nm/Ex 590 nm에서 형광을 측정하였다.
도 1 및 2는 독소루비신 및 SNS-595 각각의 존재하에서, 차이니즈 햄스터 세포 돌연변이체(VC8) 및 작용성 BRCA2에 대해 상보성인 차이니즈 햄스터 세포 돌연변이체(VC8-B2)에서의 성장 억제를 예시한다. BRCA2에 대한 세포 돌연변이체에서, 작용성 BRCA2를 발현하는 세포에 비해 민감도에 약 5배의 증가가 확인되었다(IC50 0.14 μM 대 0.72 μM). 독소루비신 민감도는 약 4배 증가하였다(IC50 0.05 μM 대 0.19 μM).
실시예 2: 콜로니 결과 분석
SNS-595에 대한 민감도에 대한 BRCA2의 영향을 U-2 OS 세포에서의 콜로니 결과 분석에 의해 평가하여 야생형과 siRNA를 사용하여 BRCA2가 결손된 것을 비교하였다. 상기 분석에서 SNS-595의 활성은 클론성 생존에 의해 평가하고 독소루비신과 비교하였다. 하기의 프로토콜을 분석에 사용하였다:
제 1 일
1. 200,000개 세포를 6-웰 플레이트 중 2개 웰 각각에 플레이팅하고, 37 ℃ 및 5% CO2 대기에서 밤새 배양하였다.
제 2 일
1. 하기의 시약을 제조하였다:
A: 시험: 50 μL의 2 μM siBRCA2(si 게놈 스마트풀(Genome SMARTpool, 다마콘(Dharmacon)) + 150 μL의 옵티멤(OptiMEM)(깁코(Gibco))
B: 대조군(siRNA 없음): 200 μL 옵티멤
C: 2 μL 다마펙트(DharmaFect) 1(다마콘) + 198 μL 옵티멤
2. 시약들을 실온에서 5 분간 정치시켰다.
3. 시약 A + C 및 B + C를 혼합하고 실온에서 20 분간 정치시켰다.
4. 웰중의 배지를 1.6 mL의 항생물질-비함유 배지(DMEM, 깁코)로 교체하였다.
5. 400 μL의 시약 A + B 또는 B + C를 가하고 웰에서 혼합하였다. 플레이트를 37 ℃에서 배양하였다.
제 3 일
1. siRNA 처리 24 시간후에, 세포를 트립신화시키고 계수하였다.
2. 세포를 10 mL 배지중에 500 또는 1000 세포/접시로 100 mm 접시에 플레이팅하고 4 시간동안 배양하였다.
3. 4 시간후에, 시험 기질을 가하고 플레이트를 14 일간 배양하였다.
제 17 일
1. 플레이트를 수거하고, 세포를 메틸렌 블루(메탄올중 4 g/L)에 고정시키고 50개보다 많은 세포를 함유하는 콜로니를 계수하였다.
도 3 및 4에서의 콜로니 결과는 siRNA를 사용하여 BRCA2가 결손된 U-2 OS 세포가 야생형 세포보다 SNS-595 처리에 대해 4.6배 더 민감함을 예시한다.
실시예 3: 펄스장 겔 전기영동(PFGE)
200만(2 x 106) SPD8 세포를 플라스크(75 cm2)에 접종하고 밤새 배양하였다. 이어서, 세포를 SNS-595(20 μM) 또는 독소루비신(3 μM)으로 처리하고 아가로스 삽입물(1 x 106 세포/70 μL 1% 인서트 아가로스(InCert Agarose), BMA)로 용융시키기 전에 4 시간동안 아피디콜린(3 μM)으로 동시-처리하였다. 삽입물을 0.5 M EDTA, 1% N-라우릴사르코실 및 프로테이나제 K(1 mg/mL)로 옮기고, 50 ℃에서 48 시간동안 배양한 후, 아가로스 분리 겔(1% 염색체 등급 아가로스, 바이오-래드(Bio-Rad)) 상에 부하시키기 전에 TE-완충액에서 4회 세척(각각의 세척 사이 2 시간)하였다. 분리는 체프(CHEF) DR III 시스템(바이오래드; 120°필드 각도, 240초의 전환 시간, 4 V/cm) 상에서 18 시간 또는 24 시간동안 60 내지 240 초의 전환 시간하에 수행하였다. 겔을 에티듐 브로마이드로 5 시간동안 염색하고 이어서 퀀테이티브 원(Quantative One) 소프트웨어를 사용하여 주사 형광 판독기(몰레큘라 이미저(Molecular Imager) FX, 바이오래드)로 분석하였다.
도 5 및 도 6은 SNS-595, 독소루비신, 및 아피디콜린과 동시-처리하여 처리된 세포의 PFGE 분석에 대한 데이터를 나타낸 것이다. 도 5는 240 초의 전환 시간하에 18 시간동안의 PFGE 작업을 나타낸 것이다. 도 6은 60 내지 240 초의 전환 시간하에 24 시간동안의 PFGE 작업을 나타낸 것이다. 데이터는 SNS-595로 처리된 세포에 비해 독소루비신으로 처리된 세포에서 더 작은 DNA 단편의 생성을 보여준다.
도 7은 240 초의 전환 시간하에 18 시간 PFGE 작업동안 독소루비신 및 SNS-595로 처리한 후 작은 DNA 단편의 생성을 예시하는 데이터를 나타낸다. SNS-595 및 독소루비신의 DNA-손상 활성은 SNS-595로 처리된 세포에 비해 독소루비신으로 처리된 세포에서 더 작은 DNA 단편의 생성으로 입증된다.
도 8은 60 내지 240 초의 전환 시간하에 24 시간 PFGE 작업동안 독소루비신 및 SNS-595로 처리한 후 작은 DNA 단편의 생성을 예시하는 데이터를 나타낸다. 또한, 독소루비신으로 처리한 세포가 SNS-595로 처리한 세포보다 더 작은 DNA 단편을 생성한다.
실시예 4: 재조합 분석
SNS-595(2 μM) 또는 독소루비신(0.5 μM) 및 아피디콜린(0.5 μM)과 동시-처리하기 24 시간전에 각각의 플라스크(75 cm2)에 1.5 x 106 SPD8 세포를 접종하였다. 처리 4 시간후에, 플라스크를 PBS로 2회 헹구고 20 mL의 DMEM을 가하였다. 이어서, 세포를 48 시간동안 배양하여 페트리 접시상에 플레이팅하기 전에 회복시켰다. 클로닝 효율은 500개 세포를 용량당 2개 페트리 접시에 10 mL 배지에 플레이팅함으로써 측정하였다. HPRT+ 복귀돌연변이체는 HAsT(50 μM 하이포잔틴, 10 μM L-아자세린, 5 μM 티미딘)의 존재하에 3 x 105 세포/접시로 용량 당 3개 접시에 플레이팅하여 선택하였다. 각각 7 및 10 일후에, 플레이트를 수거하고 콜로니를 고정시키고 메탄올중 메틸렌 블루(4 g/L)를 사용하여 염색하였다. 50개보다 많은 세포를 함유하는 콜로니를 계수하였다.
도 9는 아피디콜린으로, 또는 SNS-595 또는 독소루비신으로 단독으로, 및 아피디콜린과 동시-처리로 처리시 SPD8 세포의 클로닝 효율을 예시한다. 데이터로부터 보이듯이, SNS-595 또는 독소루비신에 의한 처리는 클로닝 효율을 상당히 손상시켰다. 아피디콜린(S-단계 차단제)은 두 약물 모두에 대해 세포독성에 감소를 야기하였는데, 이것은 독소루비신(p=0.04)보다 SNS-595(p=0.007)의 경우 더 상당하였다. 이것은 SNS-595 세포독성의 한 성분이 S 단계동안 유도되며 대부분의 세포독성이 S-단계와 무관함을 입증한다.
도 10은 아피디콜린으로, 또는 SNS-595 또는 독소루비신 단독으로, 및 아피디콜린과 동시-처리로 처리시 SPD8 세포의 복귀 빈도를 예시한다. SNS-595 및 독소루비신에 의한 처리는 SPD8 세포에서 복귀 빈도를 증가시키는데, 이것은 증가된 수준의 상동성 재조합 복구를 반영한다. S-단계 차단(아피디콜린 동시-처리)은 SNS-595에 의해 유도된 복귀 속도에 영향을 미치지 않았지만, 독소루비신-유도된 재조합 복구(p=0.04)는 상당히 감소시켰다. 이것은 SNS-595-유도된 HRR 재조합 복구가 S-단계와 무관하며, 독소루비신과 대조적으로, HRR-유도된 재조합의 성분은 S-단계 동안에 유도됨을 입증한다. 상기 데이터는 또한 SNS-595 작용의 분자 기전과 독소루비신의 분자 기전을 구별한다.
실시예 5: 주사 또는 정맥내 주입에 적합한 약학 조성물
적합한 약학 조성물의 한 예시적인 예는 다음을 포함한다: 메탄설폰산을 사용하여 pH 2.5로 조정된, D-솔비톨의 4.5% 수용액 밀리리터(mL) 당 10 mg의 SNS-595 및 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산(여기서, SNS-595의 양은 99.95% 이상이며, (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 양은 약 0.05% 미만이다). 상기 용액을 제조하기 위한 하나의 프로토콜은 100 mg/10 mL 제시물을 제조하기 위해 다음을 포함한다: 99.95% 이상의 SNS-595 및 0.05% 미만의 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리디닐]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산으로 필수적으로 이루어지는 활성 조성물 100 mg, 및 450 mg의 D-솔비톨을 증류수에 가하고; 부피를 10 mL의 부피까지 만들고; 생성된 용액은 메탄설폰산을 사용하여 pH 2.5로 조정한다. 생성된 조성물은 동결건조에 또한 적합하다. 이어서, 동결건조 형태는 사용하기 전에 멸균수로 적절한 농도로 복원한다.
실시예 6: 주사 또는 정맥내 주입에 적합한 약학 조성물
적합한 약학 조성물의 한 예시적인 예는 다음을 포함한다: 메탄설폰산을 사용하여 pH 2.5로 조정된, 4.5% 솔비톨의 수용액 밀리리터(mL) 당 10 mg의 총 SNS-595 및 불순물(여기서, SNS-595의 양은 약 99.95% 이상이며, 불순물의 총량은 약 0.05% 미만이다). 상기 용액을 제조하기 위한 하나의 프로토콜은 100 mg/10 mL 제시물을 제조하기 위해 다음을 포함한다: 약 99.95% 이상의 SNS-595 및 약 0.05% 미만의 불순물로 필수적으로 이루어지는 조성물 100 mg, 및 450 mg의 D-솔비톨을 증류수에 가하고; 부피를 10 mL의 부피까지 만들고; 생성된 용액의 pH를 메탄설폰산을 사용하여 2.5로 조정한다. 생성된 조성물은 동결건조에 또한 적합하다. 이어서, 동결건조 형태는 사용하기 전에 멸균수로 적절한 농도로 복원한다.
전술한 특허청구된 주제의 태양들은 단지 예시적인 것이며, 당해 분야에 숙련된 자들은 단지 통상적인 실험을 이용하여, 특정 화합물, 물질 및 절차의 많은 등가물을 확인함을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 모든 상기 등가물은 특허청구된 주제의 범위내에 속하는 것으로 간주되며 첨부된 특허청구범위에 포함된다.

Claims (23)

  1. 대상자에게 SNS-595를 약 10 내지 100 mg/m2의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, BRCA2(유방암 타입 2 감수성 단백질) 활성을 손상시키는 BRCA2 돌연변이를 갖는 대상자에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    암이 유방암, 난소암, 전립선암 또는 췌장암인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    암이 유방암인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    대상자가 999del5, 6174delT, 8803delC, 4486delG, 5445del5, 2024del5, 763insAT, 983delACAG, A3058T, 3758delACAG, 3908delTG, 4706delAAAG, 5804delTTAA, C6137A, 6174delT, 6305insA, 9132delC, del2352ins12, dup9700 및 del1518로부터 선택된 BRCA2 돌연변이를 갖는, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SNS-595를 약 40 내지 90 mg/m2의 용량으로 투여하는, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SNS-595를 약 30 내지 60 mg/m2의 용량으로 투여하는, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 약 40 내지 90 mg/m2의 용량의 SNS-595를 대상자에게 투여하고; ii) 대상자가 SNS-595를 투여받지 않는 6 일 이상의 기간을 기다리고; iii) 약 40 내지 90 mg/m2의 또 다른 용량의 SNS-595를 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    용량이 약 10 mg/m2, 약 15 mg/m2, 약 18 mg/m2, 약 21 mg/m2, 24 mg/m2, 약 30 mg/m2, 약 35 mg/m2, 40 mg/m2, 약 45 mg/m2, 약 48 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 72 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 90 mg/m2 또는 약 100 mg/m2인, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SNS-595를 3주에 1회 투여하는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SNS-595를 4주에 1회 투여하는, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SNS-595를 3주에 1회 약 48 mg/m2의 용량으로 투여하는, 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SNS-595를 4주에 1회 약 60 mg/m2의 용량으로 투여하는, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SNS-595를 4주에 1회 약 75 mg/m2의 용량으로 투여하는, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SNS-595를 정맥내 주사로 투여하는, 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 효과량의 하나 이상의 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    하나 이상의 다른 치료제가 알킬화제, 대사길항물질, 오로라 키나제 억제제, 퓨린 길항물질, 피리미딘 길항물질, 방추체 저해제, 유사분열 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 및 저해제, 토포이소머라제 I 억제제, 항종양성 항생물질, 니트로소우레아, 무기 이온 착체, 효소, 호르몬, 호르몬 유사체, EGFR(표피 성장 인자 수용체) 억제제, 항체, 항체 유도체, IMID(면역조절 약물), HDAC(히스톤 데아세틸라제) 억제제, Bcl-2(B-세포 림프종 2) 억제제, VEGF(혈관 내피 성장 인자)-자극 티로신 키나제 억제제, VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, 프로테아좀 억제제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, PARP(폴리(ADP-리보스) 폴리머라제) 억제제, 아로마타제 억제제 및 덱사메타손으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    치료제가 보조 처치제인, 방법.
  18. (a) 암을 갖는 후보자로부터 생물학적 샘플을 수득하고; (b) 상기 생물학적 샘플을 BRCA2 돌연변이에 대해 선별하고; (c) 후보자가 BRCA2의 활성을 손상시키는 돌연변이를 갖는 경우, 상기 후보자를 SNS-595를 사용한 치료에 적합한 암 대상자로서 확인하는 것을 포함하는, SNS-595를 사용한 치료에 적합한 암 대상자를 확인하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    암 대상자를 SNS-595로 치료하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. (a) 암을 갖는 다수의 후보자로부터 생물학적 샘플을 수득하고; (b) 상기 생물학적 샘플을 BRCA2 돌연변이에 대해 선별하고; (c) BRCA2 돌연변이를 갖는 각각의 후보자를 SNS-595를 사용한 치료에 적합한 암 대상자로서 확인하는 것을 포함하는, SNS-595를 사용한 치료에 적합한 하나 이상의 암 대상자를 확인하는 방법.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적 샘플이 체액 샘플 또는 조직 샘플을 포함하는, 방법.
  22. BRCA2 활성을 손상시키는 돌연변이를 갖는 암 세포를 이 세포에서 이중-가닥 DNA 파괴를 유도하기에 효과적인 양의 SNS-595와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  23. 대상자에게 SNS-595를 약 10 내지 100 mg/m2의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 감소된 BRCA2 활성을 갖는 대상자에서 암을 치료하는 방법.
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