KR20110130402A - 망막색소변성증의 치료를 위한 펩티도미메틱 고리화합물 - Google Patents

망막색소변성증의 치료를 위한 펩티도미메틱 고리화합물 Download PDF

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peptidomimetic
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에이치 유리 사라조비
케런 미로비치
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미메토젠 파르마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물 또는 이의 유도체를 이용한 망막색소변성증의 치료방법에 대한 것이다. 이 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물은 단독으로, 조합으로 및/또는 하나 이상의 망막색소 변성증의 치료에 유용한 다른 화합물, 분자 또는 약물과 합동으로 사용될 수 있다.

Description

망막색소변성증의 치료를 위한 펩티도미메틱 고리화합물{PEPTIDOMIMETIC CYCLIC COMPOUNDS FOR TREATING RETINITIS PIGMENTOSA}
관련 출원
본 출원은 2009년 2월 27일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/208,806호에 대해 이익을 주장한다. 상기 명세서의 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
발명의 배경
망막색소변성증(retinitis pigmentosa)은 광수용체(간체 또는 추체) 또는 망막의 망막색소상피(retinal pigment epithelium)의 이상으로 인해 점진적으로 시력을 잃게 되는 유전 질환군의 하나다. 망막색소변성증의 일부 형태는 우성이며, 양쪽 부모 중 어느 한 명에게서 받은 유전자 단 한 개를 필요로 한다: 다른 형태는 X-연관이며, 모친에게서 받은 단 한 개의 유전자를 필요로 한다. 대부분 남성인 일부 사람들에게서, 청각 상실의 유전된 유형이 또한 발현한다.
망막색소상피는 망막의 광수용체 세포에, 특히 산화 스트레스 및 세포자멸(apoptosis)의 억제제에 영양분과 지원을 제공한다. 예를 들어, 망막색소상피의 뉴로트로핀(neurotrophin)은 항염증 및 항산화 인자의 분비를 활성화시킨다.
망막색소변성증에는 망막 광수용체 세포(간체 및 추체)의 만성적 사멸이 존재한다. 빛이 약할 때 시력을 담당하는 이들 광수용체 세포들이 점점 줄어들고, 따라서 야간 시력이 저하되게 된다. 망막색소변성증의 첫 증상은 대개 어린 나이에 나타나기 시작한다. 시간이 지나면서 주변 시력(peripheral vision)의 점진적인 저하가 발생한다. 이 질병의 후기 단계에서, 환자는 작은 면적의 중심시력을 가지며, 주변 시력은 거의 남지 않은 상태이다(터널 시야). 당해 분야에서는 망막색소변성증을 치료하는 방법에 대한 수요가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 유효량의 β-회전 펩티도미메틱(peptidomimetic) 고리화합물을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 망막색소변성증의 치료방법을 제공한다. 한 구체예에서, β-회전 펩티도미메틱 고리화합물은 13 내지 17개 탄소 원자의 거대환형 고리(macrocyclic ring)을 포함한다. 더욱 특정한 구체예에서, 이 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물은 구조식(I)로 나타난다:
Figure pct00001
여기서 R1 및 R3는 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 20개 단백질-아미노산에서 발견된 아미노산 측쇄 치환체 중에서 임의의 거울상 구조를 포함하여 독립적으로 선택되며; R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하고; R5 및 R6은 수소 또는 C1-C6알킬이고; Y는 수소이거나 하나 또는 두 개인 방향족 치환체이며: X는 O, N, S, P, Se, C, 1 내지 6 탄소원자의 알킬렌, SO, SO2 또는 NH중에서 선택되고; n은 0,1,2,3,4 또는 5이고; 그리고 링커는 동형 이작용성 화합물과의 반응을 통해 효과적으로 화학식(I)의 화합물의 이합체를 형성하는 연결기이다. 적절한 링커 그룹은 NH2, OH, SH, COOH, CH3CO, CHO, 및 NH-CH2-COOH를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에서 X는 O, S 또는 NH이고, R1, R3, R5 및 R6 는 각각 수소원자이며, 그리고 거대환형고리은 14, 15 또는 16 고리 원자를 갖는다.
또다른 구체예에서, R1 및 R3은 상이한 단백질구성(proteinogenic) 아미노산 측쇄의 서열로부터 파생된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, X는 O,S 또는 NH이다.
특정한 구체예에서, 화학식 (I)의 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물은 다음의 화학식으로 나타나며:
Figure pct00002
또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염으로 나타난다. 이 화합물은 본 명세서에서 D3으로 지칭된다. D3는 Trk 조절인자 활성을 갖는 것이 입증되어 있다.
또다른 구체예에서, β-회전 고리화합물은 다음 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
및
Figure pct00016
이들 화합물은 Trk 조절인자 활성을 가질 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 하기의 구조식(D3)으로 나타나는 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 망막색소변성증의 치료방법에 대한 것이다:
Figure pct00017
또다른 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 화학식 3Aa로 나타나는 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 망막색소변성증의 치료방법에 대한 것이다:
Figure pct00018
그리고 또다른 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 화학식 3Ak로 나타나는 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 망막색소변성증의 치료방법에 대한 것이다:
Figure pct00019
본 발명은 또한, 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 망막색소변성증을 치료하는 약제의 제조를 위한 본 명세서의 화합물(예를 들면, β-회전 펩티도미메틱 고리화합물)의 용도에 대한 것이다.
본 발명은 또한, 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 망막색소변성증의 치료에 유용한 제약학적 조성물에 대한 것이다. 이 제약학적 조성물은 본 명세서의 화합물(예를 들면, β-회전 펩티도미메틱 고리화합물) 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
상기 내용은 첨부된 도면에 도시된 바와 같은 다음의 본 발명의 구체예의 더욱 상세한 설명을 통해 명백해질 것이며, 상기 도면에서 동일한 식별 기호는 상이한 관점 전반에 걸쳐 동일한 부분을 지시한다. 이 도면은 크기 조정이 필요하지 않으며, 그 대신 본 발명의 구체예를 예시하는 데 있어서 강조가 사용되었다.
도면을 설명하고 실험을 뒷받침하는데 있어서, 화합물의 식별은 접두어 MIM을 포함한다. 접두어가 달린 화합물 식별은 접두어가 없는 화합물의 식별과 동일하다. 예를 들어 MIM-D3과 D3은 동일한 화합물을 지칭한다.
도 1A는 Trk 조절인자 화합물에서 1, 2 및 3으로 번호로 나타낸, β-회전 골격에 대한 기호이다.
도 1B는 Trk 조절인자 화합물에서 A, B, C 및 D로 나타낸 골격의 X-치환체에 대한 기호이다.
도 1C는 Trk 조절인자 화합물에서 골격의 치환체인 디펩타이드 R1 및 R2 에 대한 기호이다.
도 1D는 골격 (1, 2 또는 3), X-치환체 (A, B, C 또는 D) 및 디펩티드 아미노산(R1 및 R2)을 포함하는 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물에 대한 전체 문자 기호를 도시한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 망막색소변성증의 치료방법에 대한 것이다. 본 명세서에서 사용된 "β-회전 펩티도미메틱 고리화합물"은 뉴로트로핀 수용체 리간드(예를 들면, NGF, NT-3, NT-4 및 BDNF)의 β-회전 구역을 모방한 고리화합물을 가리킨다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 β-회전 펩티도미메틱고리 화합물은 뉴로트로핀 타이로신 카이네이즈(Trk) 수용체 조절인자일 수 있다. 또다른 특정한 구체예에서, 이 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 p75 수용체 조절인자일 수 있다. 그리고 또다른 구체예에서, 이 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 p75 수용체 조절인자 및 Trk 수용체 조절인자일 수 있다.
한 구체예에서, β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 구조식I과 같이 나타난다. 특정한 구체예에서, 이 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 화합물 D3 또는 화합물 D3의 유도체이다.
또다른 구체예에서, 이 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물일 수 있다: IAd, 3Aa, 3Ak, 3Ba, 3Bg, 3Bi, 3Ca, 3Ce, 3Cg, 3Ck, IAa, IBa, 3Ac 및 3Ae.
비록 본 발명의 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 Trk 수용체 조절인자 화합물 또는 p75 수용체 조절인자일 수 있지만, 망막색소변성증을 치료하는데 있어서 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물의 유용성은 TrkB 수용체 또는 조절될 경우 망막색소변성증의 치료에 유용한 임의의 다른 수용체를 조절하는 것과 같은, 다른 활성에 의존적일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "Trk 수용체 조절인자 화합물"은 TrkA 수용체 작동제, TrkC 수용체 작동제, 또는 TrkA 수용체 작동제 및 TrkC 수용체 작동제 둘 모두인 화합물일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "조절하는" 또는 "조절인자"는 수용체를 작동시키거나 차단시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "p75 수용체 조절인자"는 p75 수용체 작동제 또는 길항제이다.
뉴로트로핀 및 뉴로트로핀 수용체
뉴로트로핀(Neurotrophine, NTF)은 모든 척추 동물종에서 뉴런의 증식, 생존 및 분화를 조절하는 이합체 단백질족의 하나이다. NTF는 신경성장요소(Nerve Growth Factor, NGF), 뇌유래신경성장인자(Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4(NT-4)를 포함한다. 이들 NTF는 두 개의 막결합 수용체, 고친화성 수용체족 타이로신 카이네이즈(Trk)(TrkA, Trk B 및 Trk C) (Kd = 10 - 100 pM)과 p75 수용체 (Kd = 1 nM)에 결합한다. Trk 족 수용체 리간드는 상당히 선택적이다(가령, NGF는 TrkA에 결합하고, BDNF는 TrkB에 결합하며; 그리고 NT-3 는 주로 TrkC에 결합함).
뉴로트로핀과 이들의 수용체는 결막상피 배상세포(conjunctival goblet cells, CGCs)에서 확인되었다(Rios, J. D., et al., "Role of Neurotrophins and Neurotrophin Receptors in Rat Conjunctival Goblet Cell Secretion and Proliferation, Ophthalmology & Visual Science, 48: 1543-1551 (2007)). CGC는 눈물막에 있는 큰 가용성 뮤신의 주요 원천이다. 이들 뮤신은 물리적 및 화학적 장벽을 제공하여 각막 및 결막을 외부 물질(세균성 또는 화학성)로부터 보호하며, 맑은 시야를 위해 필요한 부드러운 굴절 표면을 생성시키는데 기여한다.
β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물
한 구체예에서, β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 13 내지 17개의 탄소원자로 된 거대환형고리을 포함한다. 더욱 상세한 구체예에서, β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 구조식(I)로 나타내어진다:
Figure pct00020
여기서 R1 및 R3는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 20개 단백질-아미노산에서 발견된 아미노산 측쇄 치환체 중에서 거울상 구조를 역시 포함하여 독립적으로 선택되며; R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하고; R5 및 R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Y는 수소이거나 하나 또는 두 개인 방향족 치환체이며: X는 O, N, S, P, Se, C, 1 내지 6 탄소원자의 알킬렌, SO, SO2 또는 NH중에서 선택되고; n은 0,1,2,3,4 또는 5이고; 그리고 링커는 동형 이작용성 화합물과의 반응을 통해 효과적으로 화학식(I)의 화합물의 이합체를 형성하는 연결기이다. 적절한 링커 그룹은 NH2, OH, SH, COOH, CH3CO, CHO, 및 NH-CH2-COOH를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
20개 아미노산 측쇄 치환체는 알라닌, 시스테인, 아스파트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 쓰레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신의 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 글루탐산의 측쇄는 다음과 같다.
Figure pct00021

본 발명의 또 다른 구체예에서 X는 O, S 또는 NH이고, R1, R3, R5 및 R6 는 각각 수소원자이며, 그리고 거대고리 링은 14, 15 또는 16 고리 원자를 갖는다.
또 다른 구체예에서, R1 및 R3은 상이한 단백질구성(proteinogenic) 아미노산 측쇄의 서열로부터 파생된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, X는 O, S 또는 NH이다.
특정한 구체예에서, β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 D3(Maliartchouk et al, MoI Pharmcol 57(2): 385-391, 2000를 참조, 이것은 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 포함된다, 그리고 US 특허 제6,881,719를 참조, 이것은 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 포함된다), 또는 D3의 유도체이다. 다량의 D3유도체 및 화학식(I)의 다른 화합물은 본 발명의 방법에서 사용을 위해 구상되었으며, 비오틴 부착된(biotinylated) 형태와 같은 단순 변형 및 두 개의 이러한 단위가 이합체로 연결된 분자를 포함한다. D3의 다른 유도체 및 화학식(I)의 다른 화합물은 20개 단백질-아미노산에서 발견되는 아미노산 측쇄 치환체를 갖는 측쇄 R1-R6을 포함한다.
단백질 아미노산의 전형적인 측쇄(예를 들면, Arg, Trp, His)는 D3의 유도체 및 화학식I의 화합물을 쉽게 만들 수 있는 구조의 다양한 형성/설계를 가능하게 하며, 그리고 이들은 여러 종류의 작용기를 포함할 수 있다.
치환체 Y는 수소이거나 하나 또는 두 개의 방향족 치환체일 수 있는데, 예를 들면 니트로, 아미노, 할로, 알킬, 가령 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 및 아릴, 가령 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 알킬 및 아릴 치환체 Y는 치환되지 않거나 치환될 수 있는데, 적절한 치환체는 니트로 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. Y는 또한 작용기, 가령 비오틴과 함께 유도될 수 있다. X기는 O, N, S, P, Se 및 또한 C와 같은 다른 것과 같은 임의의 친핵성 원자, 또는 전형적으로 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬렌기, 가령 메틸렌; SO, SO2 또는 NH 일 수 있다. 연결점은 벤조일 카보닐에 오쏘- 또는 메타-가 될 수 있다. 허용되는 "n"의 값은 0, 1, 2, 3, 4 및 5이다. X를 포함하는 연결 측쇄는 구조(I)에서 나타나 있듯이 지방족이다.
측쇄 알킬기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 이들 화합물의 생물적 활성을 증진시키기 위해 여러 방법으로 변할 수 있다. 전형적으로 R1, R2, R3 및 R4는 거울상 구조를 포함하여 20개 단백질-아미노산 중에서 발견되는 아미노산 측쇄 치환체이며, 예를 들면 글루탐산, 리신, 오르니틴 및 쓰레오닌의 측쇄가 있다. R1 치환체가 아미노산 측쇄라면, 그 탄소에 부착된 다른 치환체 R2는 전형적으로 수소이지만, 그러나 또한 메틸, 에틸 또는 벤질일 수 있다. 대안적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산기를 만들 수 있다. R3 및 R4는 상기 서술된 바와 같이 R1 및 R2와 동일한 방식으로 연관된다. 즉, 이들 중 하나는 아미노산 측쇄일 것이고, 이 두 치환체 중 다른 하나는 대부분의 경우 수소이지만, 또한 메틸, 에틸 또는 벤질일 수 있다. 추가적으로, R3 및 R4는 개재한 원자와 함께 합쳐져서 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산잔기를 만들 수 있다.
R5 및 R6에서 넓은 범위의 변형이 존재하는데, 이들 위치에 가장 흔한 치환기는 수소 또는 메틸이다. 이들 치환체는 또한 20개 단백질-아미노산의 측쇄중 하나에, 특히 메틸에 상응하도록 설계될 수 있다. 생물학적 활성을 촉진하는 것이 발견된 측쇄는 R1 및 R3가 리신, 글루탐산, 티로신, 이소류신, 아스파라긴 및 트레오닌의 측쇄이며, R2, R4, R5 및 R6이 수소인 측쇄이다. 하나 이상의 측쇄는 특히 NGF의 회전 구역내에 있는 측쇄와 상응하게 선택된다.
일반적으로, 거대고리화합물은 13 내지 16원의 링을 가지며, X 치환체는 O, N, S, SO, 또는 SO2이다.
또 다른 구체예에서, 이 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다: IAd, 3Aa, 3Ak, 3Ba, 3Bg, 3Bi, 3Ca, 3Ce, 3Cg, 3Ck, IAa, IBa, 3Ac 및 3Ae.
그리고 또 다른 구체예에서, 이 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물은 다양한 치환체(가령, 아민, 구아니딘 또는 메틸설폰아미드)(도 1B 참조)를 가지는 고리 아미노, 에테르 또는 설파이드 골격(도 1A 참조)을 포함하는 화합물이며, R1 및 R2 기는 디펩티드 아미노산 단편(도 1C 참조)을 포함한다. (역시 도 1D를 참조)
본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "유효량"은 적절한 투여 용법으로 투여되었을때 표적 질환을 치료하기에(치유적 또는 예방적으로) 충분한 양을 가리킨다. 예를 들어, 및 유효량은 치료되는 질환의 중증도, 기간 또는 진행을 저감 또는 개선하기에 충분하며, 치료되는 질환의 발달을 막으며, 치료되는 질환을 퇴보시키며, 또는 또 다른 치료의 예방적 또는 치유적 효과를 증강 또는 개선시킨다.
본 명세서에서 사용된 "망막색소변성증"은 광범위한 개념으로 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 어셔 증후군, 레베르선천흑내장, 간체-추체 병(rod-cone disease), 바르데비들증후군, 레프섬 병, 스타가르트 병, 맥락막 결손, 망막 위축, 로렌스-문 증후군, 워덴부르크 증후군(Warrdenburg syndrome), 알포트 증후군, 컨스-세이어 증후군, 무베타 지질단백혈증, 후를러 증후군, 샤이에 증후군, 산필립포 증후군, 신경 세로이드 리포푸신증, 쿠프스 증후군, 얀스키 빌쇼스키 병, 보그트스필마이어베튼병 및 근육퇴행위축.
본 명세서에서 대상은 포유류를 비롯한 동물을 지칭하며 여기에는 영장류(가령, 인간), 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니피그, 래트, 마우스 또는 기타 소, 양의, 말, 개, 고양이, 쥐 또는 설치 종이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 대상은 인간이다.
용어 "치료"는 치유적 처치 및 예방적 처치(발생의 가능성을 낮춤) 두 가지 모두를 포함한다. 이 용어는 저감, 억제, 감쇠, 감소, 저지, 또는 질병의 발생 또는 진행의 안정화(가령, 질병 또는 본 명세서에 기술된 질환), 질병의 중증도를 낮춤 또는 질병에 관련된 증상을 개선시키는 의미를 포함한다.
본 명세서에서 용어 제약학적으로 허용가능한 염은 무기산 및 유기산을 비롯한 제약학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조된 투여되는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 무기산의 예는 염산, 하이드로브롬산, 질산, 황산 그리고 인산이다. 적절한 유기산은 예를 들면, 지방족산, 방향족산, 카복실산 및 설폰산 종류의 유기산중에서 선택될 수 있으며, 이들은 가령, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 켐포설폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산, 락트산, 말산, 무스산, 타르타르산, 파라-톨루엔설폰산, 글라이콜산, 글루큐론산, 말레산, 푸로산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산(베실레이트), 스테아르산, 설파닐산, 알긴산, 갈락튜론산 등이다.
본 발명은 추가적으로 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 망막색소변성증을 치료하기 위해 사용되는 제약학적 조성물에 대한 것이다. 이 제약학적 조성물은 본 발명의 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물을 하나 이상 포함하고 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 담체는 조성물의 조절/활성 물질과 반응하지 않는 비활성 성분을 또한 함유할 수 있다. 표준 제약학적 제형 기술로 가령, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에 기술된 것이 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제약학적 담체는 예를 들면, 살균수, 생리식염수, 정균식염수(약 0.9% mg/ml로 벤질 알코올을 함유하는 식염수), 인산완충식염수, 행크 용액, 링거 젖산, 덱스트로즈, 에탄올, 글리세롤과 같은 계면활성제, 또는 부형제를 포함한다.
추가적인 구체예에서, 제약학적 조성물은 어떤 (즉, 하나 이상의) 추가적인 치료제를 추가적으로 포함한다. 본 명세서의 방법 및 조성물에서 사용되는 적절한 추가적인 치료제는 예를 들면 비타민 A(가령, 비타민 A 팔미테이트), 벤다작, NT-501(뉴로테크), 및 인간 산후제대세포(human postpartum umbilical cord cells)를 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.
투여 용법
조성물은 국부적 안과 적용을 위해 가령 용액, 연고, 크림, 로션, 안연고 및, 가장 바람직하게는 점안액 또는 점안젤의 형태로 제형화될 수 있으며, 그리고 가령, 방부제, 약제의 침투를 돕는 용매, 및 연고 및 크림의 연화제를 비롯한 적절한 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 국부적 제형은 예를 들면 크림 또는 연고 베이스, 및 에탄올 또는 로션을 위한 올레일 알코올과 같은 화합성(compatible)의 통상적인 담체를 함유할 수 있다.
대안적으로. 활성 화합물은 리포좀을 통해 눈에 주입될 수 있다. 추가적으로, 활성 화합물은 펌프-카테터 시스템을 통해 눈물막내로 주입될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예는 예를 들면 생체막, 가령 이에 제한되지 않지만 필로칼핀 (Ocusert1 M) 시스템(Alza Corp., Palo Alto, Calif)에서 사용되는 연속적 또는 선택적-방출 기기내에 활성 화합물을 함유하는 것을 포함한다. 한 추가적인 구체예에서, 활성 화합물은 눈에 장착되는 콘택트 렌즈 내에 함유되거나, 운반되거나, 이것에 부착될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예는 안구 표면에 가해질 수 있는 탈지면 또는 스폰지 내에 활성 화합물을 함유하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 안구에 직접적으로 주사되는 활성 화합물을 포함한다. 망막색소변성증을 치료하기 위한 본 발명의 제약학적 조성물이 점안 용액으로 사용되는 경우에는, 임의의 투약 형태, 예를 들면 수성 점안 용액, 수성 현탁 점안 용액, 점성 점안 용액 및 가용성 점안 용액과 같은 수성 점안액, 또는 비-수성 점안 용액 및 비-수성 현탁 점안 용액과 같은 비-수성 점안 용액이 점안 용액으로 사용될 수 있다. 이들 중에서, 수성 점안 용액이 선호된다.
망막색소변성증을 치료하기 위한 본 발명의 제약학적 조성물이 수성 점안 용액으로 제조되는 경우, 이 수성 점안 용액에 일반적으로 사용되는 다양한 첨가제는 본 발명의 목적을 저해하는 영향을 미치지 않는 한도내에서 편리하게 함유될 수 있다. 이들 첨가제의 예로는 완충액, 등장화제, 방부제, 가용화제(안정화제), pH 조정제, 경화제 및 킬레이트제가 포함된다.
완충액은 인산완충액, 붕산완충액, 시트르산완충액, 타르타르산완충액, 아세트산완충액(가령, 아세트산 나트륨) 및 아미노산을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
등장화제는 소르비톨, 글루코즈 및 만니톨과 같은 당, 글리세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 폴리프로필렌 글라이콜과 같은 폴리하이드릭 알코올, 그리고 염화나트륨과 같은 염을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
방부제는 벤잘코늄클로라이드, 벤제토늄클로라이드, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 에틸 파라옥시벤조에이트와 같은 알킬 파라옥시벤조에이트, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 소르빅산 및 이의 염, 티메로살 및 클로로부탄올을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
가용화제(안정화제)는 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 폴리(비닐피롤리돈)와 같은 수용성 폴리머, 그리고 폴리소르베이트 80(상표명: 트윈 80)과 같은 계면활성제를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
pH조정제는 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화 암모늄을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
경화제는 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 카복시메틸셀룰로오즈 및 이의 염을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
킬레이트제는 소듐 에데테이트, 소듐 시트레이트 및 소듐 축합 인산염을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
망막색소변성증의 치료를 위한 본 발명의 제약학적 조성물이 안연고로 제조되는 경우, 베이스 화합물이 반드시 존재한다. 안연고의 베이스는 정제 라놀린, 바세린®, 플라스티베이스(plastibase), 액상 파라핀 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 락토오즈, 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈, 콘 스타치, 스테아릭산 등을 비롯한 제약학적으로 허용가능한 정제화(tableting) 부형제를 이용하여 경구 투여용으로 제형화될 수 있다, 사용될 수 있다. 경구 투여는 또한 물, 글리세롤, 오일, 알코올 등으로 제형화된 액상 조성물을 포함할 수 있다.
병용 투여
본 발명의 방법이 병용 투여를 포함하는 경우, 병용 투여는 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 제1분량으로 그리고 비타민 A(가령, 비타민 A 팔미테이트), 벤다작, NT-501(뉴로테크), 및 인간 산후제대세포로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 한가지 제제를 제 2분량으로 투여하는 것을 지칭하는데, 여기서 제1및 제2분량은 함께 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 망막색소변성증을 치료하기 위한 유효량을 구성한다. 병용 투여는 단일 제약학 조성물 또는 복합 제약학 조성물에서와 같이 근본적인 동시의 방법으로 병용 투여의 제1분량 및 제2분량을 투여하는 것을 포함한다. 추가적으로, 이러한 병용 투여는 또한 각각의 화합물을 임의 순서의 연속 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 병용 투여가 β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염을 제1분량으로 그리고 비타민 A(가령, 비타민 A 팔미테이트), 벤다작, NT-501(뉴로테크), 및 인간 산후제대세포로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 한가지 제제를 제2분량으로 투여하는 분리 투여를 포함하는 경우, 이 제제들은 원하는 치료 효과를 거둘 수 있는 충분하게 가까운 시간 안에 투여된다. 예를 들면, 원하는 치료 효과를 얻을 수 있는 각 투여 사이의 시간 간격은 몇 분 내지 몇 시간의 범위 일 수 있고, 병용 투여의 각 성분의 특성, 가령, 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 운동 프로파일(kinetic profile)을 고려해서 결정될 수 있다.
복용
β-회전 펩티도미메틱 고리 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별 및 체중, 환자의 최근 의학적 상태 및 치료하려는 망막색소변성증의 특성에 따라 달라진다. 당업자는 이들 요인 및 다른 요인에 따라 적절한 용량을 결정할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제약학적 조성물이 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 망막색소변성증을 치료하기 위해 점안 용액으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 활성 성분을 약 0.001 내지 2.5(w/v)%의 양으로, 가령 0.02 내지 2.0(w/v)%로, 예를 들어 약 0.03 내지 1.5(w/v)%로, 예를 들어 약 0.05 내지 1.0(w/v)%로 함유하는 수성 용액 점안액이 바람직하다. 본 명세서에서, 중량/부피(w/v)는 특정 최종 부피에서 용질의 특정 무게(예를 들어, g/ml)를 의미한다. 투여 시, 본 발명의 화합물과 조성물은 일일 일회 또는 일일 다회 용량으로, 가령 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번 주어질 수 있다. 특히 선호되는 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조성물은 1 내지 5 방울의 용량으로, 예를 들어 한 방울, 두 방울, 세 방울, 네 방울 또는 다섯 방울로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물이 안연고로 사용되는 경우, 안연고는 본 발명의 화합물의 활성 성분을 약 0.001 내지 2.5(w/w)%의 양으로, 가령 0.02 내지 2.0(w/v)%로, 예를 들어 약 0.03 내지 1.5(w/v)%로, 예를 들어 약 0.05 내지 1.0(w/v)% 로 함유하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서, 중량/중량(w/w)는 용액의 최종 중량에서 용질의 중량을, 예를 들면 g/g를 의미한다. 투여 시, 본 발명의 화합물 및 조성물은 일일 일회 또는 일일 다회 용량으로, 가령 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번 주어질 수 있다
본 발명의 예시 구체예의 설명이 하기에 제시된다.
모든 특허, 공개된 출원 및 이들에 인용된 참고 문헌의 교시가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명이 특히 이의 구체예의 예시와 연관하여 나타내고 설명하였지만, 통상업자에게 첨부된 청구항이 아우르는 본 발명의 범위를 넘어서지 않고 형태와 디테일에서의 다양한 변화가 만들어질 수 있다는 것이 주지될 것이다.
실시예
산화 스트레스로 인한 변성으로부터 망막색소상피세포의 향신경적( neurotrophic ) 보호
본 연구의 목적은 망막색소상피(RPE)세포의 산화-스트레스-유발성 변성에 대한 향신경적 방지의 약리학적 개념을 조사하는 것이다. 본 연구의 목표는 망막색소변성증에 대한 치료로써 특정한 화합물을 검사하는 것이다.
방법
APRE 19 세포는 완전 배지에서 배양되고, 이후 8시간 동안 혈청 고갈(serum starvation)으로 배양된다. 이후 16시간 동안 검사 화합물 또는 대조군의 존재 또는 무존재에서, 산화 스트레스(TNFα및 H2O2)에 노출시켜 세포사멸(apoptosis)이 유발된다. 세포사멸은 획스트 시약(Hoechst reagent)으로 염색된 핵의 개수를 세는 것을 통해 총 생존+사멸한 세포에 대한 사멸한 세포의 백분율로 정량된다.
검사 제제는 신경 성장 인자(TrkA 및 p75 수용체의 작용제), 뉴로트로핀-3(TrkC 및 p75 수용체의 작용제), 및 화합물 D3, 3Ak, 3Ae 및 3Aa를 포함한다.
결과
스트레스를 받지 않은 세포는 완전히 생존가능했지만, 산화 스트레스는 APRE19 세포의 94%가 세포자멸성 사멸하는 결과를 가져왔다. 뉴로트로핀 NGF 또는 NT-3에 의한 스트레스를 받은 APRE19 세포의 보호가 발표된 바 있다.
화합물 D3, 3Ak 및 3Ae는 용량 의존성 방식으로, 세포자멸을 정량적이고 유의미하게 보호해준다. 화합물 D3, 3Ak 및 3Ae을 이용한 치료는 낮은 APRE19세포 자멸 결과를 가져왔다(25μM 용량에서, 각각 29%, 24% 및 16%).
화합물 3Aa는 세포자멸을 정량적이고 유의하게 보호해준다. 그러나, 보호는 용량에 영향받지 않으며 화합물 D3, 3Ak 및 3Ae에서 확인된 것보다 약하다. 25μM용량에서 화합물 3Aa의 처리는 부분적으로 보호적이며 50%의 APRE 19 세포 자멸을 가져온다.
화합물 D3, 3Ak, 3Ae 및 3Aa는 RPE 세포를 자멸로부터 보호한다. 화합물 D3, 3Ak 및 3Ae의 처리는 30% 미만의 세포 자멸을 가져오는 반면, 3Aa는 약 50%의 세포 자멸을 가져온다. 이들 화합물은 망막색소변성증의 잠재적 치료법이다.
망막 변성의 마우스 모델에서 추가적인 실험이 수행되었다. 화합물 3Aa이 투여되고, ERG(암소시 및 명소시) 및 바깥핵층(Outer Nuclear Layer)의 열의 개수가 대조군 처리된 동물 및 약물 처리된 동물 모두에서 관찰되었다. 결과는 대조군에 비해 통계적으로 유의미한 약의 효과를 나타내지 않았지만, 데이터에서 긍정적인 경향이 관찰되었다.
본 발명이 이의 구체예의 예시를 언급하며 각별히 나타내고 기재되었지만, 당업자에게 첨부된 청구항이 포괄하는 본 발명의 범위를 넘어서지 않고 형태와 세부사항의 다양하게 변화될 수 있다는 것이 주지될 것이다.

Claims (11)

  1. 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 유효량의 β-회전 펩티도미메틱(peptidomimetic) 고리화합물을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 망막색소변성증(retinitis pigmentosa)의 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, β-회전 펩티도미메틱 고리화합물은 13 내지 17개의 탄소 원자로 된 거대고리 링(macrocyclic ring)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물은 구조식(I)로 나타나는 것을 특징으로 하는 방법:

    Figure pct00022

    여기서 R1및 R3는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 20개 단백질-아미노산에서 발견된 아미노산 측쇄 치환체 중에서 독립적으로 선택됨; R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬임; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성함; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성함; R5 및 R6은 수소 또는 C1-C6 알킬임; Y는 수소, 또는 하나 또는 두 개인 방향족 치환체임: X는 O, N, S, P, Se, C, 1 내지 6 탄소원자의 알킬렌, SO, SO2 또는 NH중에서 선택됨; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임; 그리고 링커는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨: NH2, OH, SH, COOH, CH3CO, CHO, 및 NH-CH2-COOH.
  4. 제3항에 있어서, X는 O, S 또는 NH이고, R1, R3, R5 및 R6 는 각각 수소원자이며, 그리고 거대환형고리은 14, 15 또는 16 고리 원자를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, R1 및 R3은 상이한 아미노산 측쇄의 서열로부터 파생되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, X는 O,S 또는 NH인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물은 화학식 D3로 나타나는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00023

    또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00024


    Figure pct00025

    Figure pct00026

    Figure pct00027

    Figure pct00028

    Figure pct00029

    Figure pct00030

    Figure pct00031

    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036
    및
    Figure pct00037

    또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염.
  9. 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 화학식 D3으로 나타나는 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 망막색소변성증의 치료방법:
    Figure pct00038

    또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염.
  10. 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 화학식 3Ae로 나타나는 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 망막색소변성증의 치료방법:
    Figure pct00039

    또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염.
  11. 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 화학식 3Ak로 나타나는 β-회전 펩티도미메틱 고리화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 망막색소변성증의 치료방법:
    Figure pct00040

    또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염.
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