KR20110124217A - 이량체 피롤로피리미딘디온 및 호흡기 질병 치료에 있어서 이의 용도 - Google Patents
이량체 피롤로피리미딘디온 및 호흡기 질병 치료에 있어서 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
다음 화학식 (I)의 화합물은 폐 염증의 흡입 치료에 유용한 인간 호중구 엘라스타제의 억제제이다.
Description
본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 (Human neutrophil elastase; HNE)의 억제제인 치환된 3,4,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,5-디온 화합물과, 흡입 투여에 의한 호흡기 질병의 치료에 있어서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
인간 호중구 엘라스타제는 호중구의 아주르친화성 과립 (azurophilic granule)에서 발견되는 32 kDa의 세린 프로테이나제이다. 이는 피브로넥틴, 라미닌, 프로테오글리칸, 타입 III 및 타입 IV 콜라겐을 비롯하여, 엘라스틴을 포함한 다양한 세포외 매트릭스 단백질의 분해 역할을 담당한다 (Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R. P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). HNE는 조직의 구조 단백질의 분해를 통한, 손상된 조직의 수선 및 노출을 통하여, 항상성 유지에 있어 중요한 역할을 담당하는 것으로 오랫동안 여겨져 왔다. HNE는 또한 박테리아의 분해를 통한 박테리아 침입에 대항한 방어와도 관련이 있다. 매트릭스 조직에 대한 이의 역할 외에도, HNE는 IL-8 유전자 발현의 상향 조절에서도 역할을 담당하여 왔고, 폐의 상피 세포로부터 IL-8 방출을 유도하는 것으로 여겨져 왔다. 흡연 노출에 의하여 유도되는 만성 폐쇄성 폐 질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease)의 동물 모델에 있어서, HNE의 소분자 억제제 및 단백질 억제제 양자는 모두 염증 반응을 억제하였고, 폐 기종의 발병을 억제하였다 (Wright, J. L. et al . Am . J. Respir . Crit . Care Med . 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al . Am . J. Respir . Crit . Care Med . 2003, 168, 199-207). 그러므로, HNE는 호중구 유입이 특징인 만성 호흡기 질환에 있어서 염증 반응을 증폭시키는 것과, 매트릭스 파괴를 하는 것 양자에 있어서 중요한 역할을 담당할 수 있다. 결론적으로, HNE는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 폐렴 및 폐 섬유증을 비롯한 여려 가지 폐 질환에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 또한 조직의 재형성이 관여되는 여러 가지 심혈관 질환, 가령, 심부전 및 급성 심근 경색 이후 허혈성 조직 상처의 재생에 있어서도 역할을 담당한다.
COPD는 공기 흐름을 제한하는 데 기여하는 세 가지 병리학적 증상, 즉 만성 기관지염, 폐 기종 및 소기도 질환을 망라하는 포괄적인 용어이다. 일반적으로 상기 모든 세 가지 증상은 COPD를 나타내는 환자에서 다양한 정도로 존재하게 되며, 상기 모든 세 가지 증상은 호중구에 의하여 매개되는 염증에 기인할 수 있는 것으로 생각되는데, 이는 COPD 환자의 기관지 폐포 세척액 (BAL)에서 관찰되는 증가된 수의 호중구에 의하여도 뒷받침된다. (Thompson, A. B.; Daughton, D.; et al . Am . Rev. Respir . Dis. 1989, 140, 1527-1537). COPD에서 주요 병원성 결정자는 오랫동안 프로테아제와 항 프로테아제의 균형인 것으로 간주되어 왔는데, 상기 프로테아제와 항 프로테아제의 균형은 "엘라스타제:항엘라스타제 가설"로도 알려져 있으며, 여기서 HNE와 내생성 항프로테아제 (가령, α 1-항트립신 (α1-AT), 분비 백혈구 프로테아제 억제제 (SLPI) 및 프리-엘라핀 (pre-elafin))의 불균형은 각종 염증성 COPD 질환을 유발하는 것으로 여겨져 왔다. 프로테아제 억제제 α 1-항트립신의 유전자 결함을 가진 개체는 시간 경과에 따라 심해지는 폐 기종이 발병하게 된다 (Laurrell, C. B.; Erikkson, S Scand . J. Clin . Invest. 1963 15, 132-140). 그러므로 과량의 HNE는 파괴적이어서, 폐내 기도의 폐포 부착의 탄력성 손실 및 파괴를 통하여 폐 형태를 파괴하고 (폐 기종), 동시에 미세 혈관 투과성 및 점액 과다 분비를 증가시키게 된다 (만성 기관지염).
국제 특허 공개 제WO2007/129060호는 화학식 M-L-M1의 호모다이머 또는 헤테로다이머 화합물에 관한 것인데, 상기 식 중 L은 이중 결합 라디칼이고, M 및 M1은 서로 독립적인 것으로서 화학식 (A') 또는 (B')의 라디칼이다.
상기 각 식 중,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
D는 산소 또는 황이며,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 는 각각 독립적인 것으로서, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, Cl-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시 또는 C2-C6-알케닐옥시인데, 이 때 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시는 수소, 하이드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 더 치환될 수 있는 것이고,
R 및 R 4 는 서로 독립적인 것으로서 화학식 -[X]m-[Alk1]p-[Q]n-[Alk2]q-[X1]k-Z의 라디칼을 나타내는데,
상기 식 중,
k, m, n, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이며,
Alk 1 및 Alk 2 는 서로 독립적인 것으로서 임의 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌 라디칼이며, 이 라디칼은 에테르 (-O-), 티오에테르 (-S-) 또는 아미노 (-NRA-) 결합을 임의로 함유할 수 있고, 이 때 RA는 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
Q는
(i) -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S+(RA)-, -N(RA)-, -N+(RA)(RB)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRA-, -NRAC(=O)-, -S(O2)NRA-, -NRAS(O2)-, -NRAC(=O)NRB-, -NRAC(=NRA)NRB-, -C(=NRD)NRE-, -NREC(=NRD)-을 나타내는데, 여기서,
RA, RB, RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나, 또는 RA와 RB, 또는 RD와 RE는 질소와 함께 서로 결합하여 5 내지 7개 링 원자의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 링을 형성하는데, 이 링은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 더 함유할 수 있으며,
또는 (ii) 3개 내지 6개의 링 구성원을 갖는 임의 치환된 2가 모노- 또는 바이사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내고,
X는 -(C=O)-, -S(O2)-, -C(=O)O-, -(C=O)NRA-, 또는 -S(O2)NRA-이며, 여기서 RA는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고,
X 1 은 -O-, -S-, 또는 -NH이며,
Z는 수소 또는 3개 내지 6개의 링 구성원을 가지는 임의 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이다.
발명의 요약
본 발명은 WO2007/129060의 청구 범위에 속하지만 상기 공개 특허에는 구체적으로 개시되지 않은 화합물에 관한 것이다. WO2007/129060의 화합물과 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 특히 폐 및 호흡기의 염증성 질환의 치료를 위한, 흡입을 통한 폐 투여에 유용하다. 그러나, 본 발명의 화합물은 WO2007/129060에 개시된 가장 근접한 구조적 유사체에 비하여 이의 반감기 (T1/2)로 표현하였을 때, 폐에서 체류 시간이 더 짧다는 장점이 있고, 이로 인하여 치료를 중단하였을 때 신속하게 제거되는 바람직한 특징을 가진다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 (I)]
염에 관해서는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조하라. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 디아세테이트, 퓨마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 등의 산 첨가염이 있다.
본 발명의 화합물은 단결정 또는 다결정형의, 1개 이상의 수화물 또는 용매화물로서 분리될 수 있다는 것이 예상된다. 청구 범위를 비롯한 본원 발명의 명세서에서, "본원 발명이 고려하는 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 "본 화합물" 또는 "화학식 (I)의 화합물" 등이라 함은, 모두 이러한 화합물의 염, 수화물 및 용매화물 뿐만 아니라 결정형도 포함하는 것이다.
본 명세서에 사용된 "용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화합물과, 예컨대, 에탄올 등의 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자의 화학량론적 양을 포함하는 분자 복합체를 말하는 것이다. "수화물"이라는 용어는 상기 용매가 물임을 의미하는 것이다.
본 발명의 화합물은 다음과 같이 별표로 나타내어지는 2개의 키랄 중심을 가진다.
좋기로는 본 발명의 화합물은 R-S 및/또는 S-S 형태보다는, 화학식 (IA)에서 나타내어지는 바와 같이 이들 중심에서 주로 R-R 형태를 가진다.
그러므로, 본 발명의 화합물의 바람직한 샘플은 R-R 부분 입체 이성질체를 주로 함유한다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 샘플은 화학식 (IA)로 나타내는 R-R 부분 입체 이성질체 90 wt% 이상, 좋기로는 95 wt% 이상, 더 좋기로는 98 wt% 이상과, 다른 형태의 부분 입체 이성질체 각각 10 wt% 이하, 5 wt% 이하, 또는 2 wt% 이하로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 HNE가 관여하는 호흡기 질병인 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 흡연 유도성 폐 기종 또는 낭포성 섬유증, 천식 및 비염의 치료 또는 예방을 위하여 폐에 투여하기 위한 것이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 전술한 호흡기 증상 또는 질병을 앓고 있는 환자의 치료를 위하여, 치료 방법에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하고, 흡입을 통한 폐 투여에 적합한 약학 조성물에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물이 R-R 부분 입체 이성질체로서 주로 존재하는 (S-S 및 R-S 부분 입체 이성질체에 비하여) 것들을 포함한다. 좋기로는, 본 발명의 조성물은 R-R 부분 입체 이성질체 형태의 화학식 (I)의 화합물을 90 wt% 이상, 또는 95 wt% 이상, 또는 98 wt% 이상 포함하고, 다른 형태의 부분 입체 이성질체를 10 wt% 이하, 5 wt% 이하 또는 2 wt% 이하 포함한다.
폐 흡입 투여에 적합한 조성물은 알려져 있고, 이러한 조성물은 이러한 조성물에 사용하기에 적합한 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 이 조성물은 활성 화합물을 0.01 내지 99 wt% 함유할 수 있다. 좋기로는, 단위 투여량은 1 ㎍ 내지 10 mg 양으로 활성 화합물을 포함한다.
가장 적합한 투여량 수준은 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적합한 방법에 의하여 결정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에게 맞는 특정한 양은 사용되는 특정한 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 섭생, 일반적인 건강 상태 및 성별, 투여 기간, 투여 경로, 방출 경로, 다른 약물의 사용 여부, 받고 있는 질병 치료의 위중도를 비롯한 여러 가지 인자에 따라 좌우됨은 잘 이해할 것이다. 일반적으로, 1일 투여량은 1회 투여하든 또는 여러회 나누어 투여하든, 포유류 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg 범위, 좋기로는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg 범위, 가장 좋기로는 체중 1 kg당 0.1 내지 10 mg 범위이다. 한편, 일부 경우에 있어서는 상기 명시한 범위 이외의 투여량 범위가 필요할 수도 있다.
흡입 전달을 위해서는 활성 화합물은 좋기로는 미세 입자 형태여야 한다. 이 미세 입자는 분무 건조법, 동결 건조법 및 마이크로화법 (micronisation)을 비롯한 다양한 기술에 의하여 제조될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 조성물은 네뷸라이저로 전달하기 위한 현탁액으로서, 또는 가압 계측 용량 흡입기 (PMDI)에서 사용하기 위한 액체 프로펠런트 (propellant) 중의 에어로졸로서 제조될 수 있다. PMDI에 사용하기에 적합한 프로펠런트는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 그러한 것들로는 CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) 및 HFA-152 (CH4F2 및 이소부탄)가 있다.
본 발명의 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 전달하기 위한 건조 분말 형태이다. 다양한 타입의 DPI는 알려져 있다.
흡입에 의하여 전달하기 위한 미세 입자는 전달 및 방출을 보조하는 부형제와 함께 제형될 수 있다. 예컨대, 건조 분말 제형에서, 미세 입자는 DPI로부터 폐로의 흐름을 돕는 크기가 큰 담체 입자와 함께 제형될 수 있다. 적당한 담체 입자들은 알려져 있고, 이러한 것들로는 락토스 입자가 있으며, 이들은 질량 중위 공기역학적 직경 (mass median aerodynamic diameter)이 90 ㎛ 보다 클 수 있다.
에어로졸 생성은 예컨대, 가압 유도 제트 아토마이저 또는 초음파 아토마이저를 사용하여, 좋기로는 프로펠런트 유도 계측 에어로졸 또는 예컨대 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터의 프로펠런트 무함유 마이크로화된 활성 화합물의 투여를 사용하여 수행할 수 있다.
활성 화합물은 사용되는 흡입기에 따라 그 양이 정해질 수 있다. 투여형은 활성 화합물 뿐만 아니라, 프로펠런트 (가령, 계측된 에어로졸의 경우 Frigen), 표면활성 물질, 에멀젼화제, 안정화제, 보존제, 향료, 충진재 (예컨대, 분말 흡입기의 경우 락토즈) 등의 부형제와, 적절한 경우 다른 활성 화합물을 더 함유할 수 있다.
흡입을 위해서는 환자에게 적합한 흡입 기술을 사용하여, 최적 입자 크기를 생성 및 투여시킬 수 있는 다수의 시스템을 사용할 수 있다. 계측된 에어로졸을 위해서, 어댑터 (스페이서, 익스팬더) 및 배 (pear) 모양 용기 (예컨대, Nebulator®, Volumatic®) 및 퍼퍼 스프레이 (puffer spray)를 방사하는 자동 장치 (Autohaler®)를 사용하는 것 외에도, 특히 분말 흡입기의 경우에, 다수의 방법이 사용 가능하다 (예컨대, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 EP-A-0505321에 설명되어 있는 흡입기 등).
에어로졸계 제형의 경우, 양호한 조성은 다음과 같다.
본 발명의 화합물 24 mg / 캐니스터
레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg / 캐니스터
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g / 캐니스터
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g / 캐니스터
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용하게 사용되는 질병 또는 증상의 치료/예방/억제 또는 완화에 사용되는 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 보통 사용되는 양과 경로로 투여될 수 있으므로, 본 발명의 화합물과 함께 동시에, 또는 본 발명의 화합물과 순차적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 다른 약물을 함유하는 약학 조성물이 좋다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 1종 이상의 다른 활성 성분도 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물과 함께 복합 치료하기에 적합한 다른 치료제로는 다음과 같은 것들이 있다: (1) 코르티코스테로이드, 예컨대, 플루티카손 또는 부데소니드; (2) β2-아드레노수용체 아고니스트, 예컨대, 살메테롤 또는 포르메테롤; (3) 류코트리엔 모듈레이터, 예컨대, 몬테류카스트 또는 프란류카스트; (4) 항콜린제, 예컨대, 선택적 무스카리닉-3 (M3) 수용체 안타고니스트, 가령, 티오트로피움 브로마이드; (5) 듀얼 무스카리닉-3 (M3) 수용체 안타고니스트/β2-아드레노 수용체 아고니스트, 예컨대, GSK 961081; (6) 포스포디에스테라아제-IV (PDE-IV) 억제제, 예컨대, 로플루밀라스트 또는 실로밀라스트; (7) 진해제, 예컨대, 코데인 또는 덱스트라모판; (8) 비스테로이드계 항염증제 (NSAID), 예컨대, 이부프로펜 또는 케토프로펜; (9) 점액 용해제, 예컨대, N 아세틸 시스테인 또는 푸도스테인; (10) 거담제/뮤코카이네틱 모듈레이터, 예컨대, 앰브록솔, 하이퍼토닉 용액 (예컨대, 염수 또는 만니톨) 또는 표면 활성제; (11) 펩타이드성 점액 용해제, 예컨대, 재조합 인간 데옥시리보노클리아제 I (도르나제-알파 및 rhDNase) 또는 헬리시딘; 및 (12) 항생제, 예컨대, 아지트로마이신, 토브라마이신 및 아즈트레오남.
본 발명은 다음 실시예를 통하여 더 자세히 설명될 것이다.
A. 본 발명의 화합물의 합성
반응식 1 내지 3에 나타낸 경로는 화합물 (IA)의 합성을 위한 대안적인 경로를 설명하고 있다. 폴리포스포르산 등의 촉매 존재하에, 2-브로모피리딘-5-카르복스알데히드, (3-트리플루오로메틸페닐)우레아 및 알킬 또는 아릴 아세토아세테이트, 예컨대 메틸 아세토아세테이트 간의 비기넬리 반응 (Biginelli reaction)을 수행하여, 화합물 (1)을 형성할 수 있다. 시아노기로 브롬 원자를 치환하는 것은 각종 표준 시안화 반응 조건, 에컨대, 구리 촉매와 함께, 아세톤 시아노히드린을 사용하여 달성할 수 있다. 화합물 (2)의 에난티오머의 키랄 분리는 키랄 HPLC를 사용하여 달성할 수 있다. 브롬 또는 다른 표준 브롬화 시약을 사용하여 (R)-에난티오머 (3a)를 브롬화하면 화합물 (4)를 생성시킬 수 있다 (반응식 1).
[반응식 1]
대안으로서 (반응식 2), 폴리포스포르산 등의 촉매 존재 하에, 5-포르밀피리딘-2-카르복실산의 에스테르, 알킬 또는 아릴 아세토아세테이트 및 (3-트리플루오로메틸페닐) 우레아의 비기넬리 반응을 사용할 수 있다. 특히, 메틸 5-포르밀피리딘-2-카르복실레이트 (5)는 메탄올 존재하에 2-브로모피리딘-2-카르복실레이트의 카르보닐화에 의하여 제조할 수 있는데, 이 화합물 (5)를 메틸 아세토아세테이트 및 (3-트리플루오로메틸페닐) 우레아와 반응시키면, 화합물 (6)을 생성시킬 수 있다. 이어서, 카르복실산 (7)으로의 전환은 표준 가수분해 조건, 예컨대, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 달성할 수 있다. 화합물 (7)을 (+)-신코닌 (cinchonine)으로 처리함으로써 염의 부분 입체 이성질체 혼합물을 형성하고, 에탄올로부터 주로 (R)-에난티오머를 결정화시키고, 산으로 처리한 후에는 (8)의 화합물이 분리된다. 표준 조건, 가령, 산 (8)을 카르보닐디이미다졸로 처리하고, 암모니아와 반응시키면 아미드 (9)가 형성된다. 예컨대, 브롬 또는 N-브롬숙신이미드를 사용하여 화합물 (8)을 브롬화하면, 화합물 (10)이 생성된다. 중간체 (9)는 중간체 (3)으로 전환될 수 있으며, 이 중간체 (3)는 탈수 반응에 의하여 대안적인 경로 (반응식 1)에서 유용하다.
[반응식 2]
반응식 3은 화합물 (4) 및 (10) 모두가 화합물 (IA)로 전환될 수 있음을 나타낸다. 비스-(3-아미노프로필)아민으로 이량체화 반응시키는 것은 적당한 염기, 가령, 트리에틸아민, NaHCO3, DIPEA 등을 사용하면 유리할 수 있다. 비스 -(3-아미노프로필)아민은 보호된 형태로 사용될 수 있는데, 즉, 2차 아민은 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등으로 보호되어 사용된 후, 추후에 이 보호기들이 제거된다. 화합물 (11)은 비스-(3-아미노프로필)아민과 화합물 (10)의 반응의 생성물인데, 이 화합물 (11)은 탈수 반응을 거쳐 화합물 (IA)를 생성하는 반면에, 화합물 (4)는 비스-(3-아미노프로필)아민과 직접 반응하여 화합물 (IA)를 생성한다. 화합물 (IA)는 크로마토그래피에 의하여 염기가 없는 상태로 얻어지고, 이를 적절한 산성 화합물로 처리하면 염으로 전환된다. 또는 화합물 (IA)는 화합물 (4)의 크루드 이량체화 반응으로부터, 적당한 염으로서, 가령, 4-톨루엔술포네이트로서 결정화됨으로써 얻어질 수 있다. 이 모든 반응은 사용되는 시약과 함께 사용 가능한 각종 용매에서 수행할 수 있으며, 적당한 온도, 통상적으로는 0 내지 80℃의 온도에서 수행할 수 있다.
[반응식 3]
일반적인 방법
별달리 언급하지 않는 한, 반응들은 불활성 분위기 하에서 수행하지 않았다. 생성물은 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였고, '실리카'라 함은 크로마토그래피용 실리카 겔을 말하는 것으로서, 0.035 내지 0.070 mm (230 내지 400 메쉬), 가속화된 컬럼 용리를 위하여 10 p.s.i.까지 질소 적용한 것을 말한다. 분리를 RediSep® 카트리지를 사용하여 수행한 경우에, 자동화된 크로마토그래피 시스템 (CombiFlash®companion)을 예비 패킹한 폴리프로필렌 (평균 입자 크기 35-70 ㎛ (230-400 mesh)의 실리카를 함유하는 RediSep® 컬럼)과 함께 사용하였다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 받은 그대로 사용하였다.
분석
LC
-
MS
방법
LC-MS 방법 1
C18-역상 컬럼이 장착된 Waters Micromass ZMD (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기), 용리- A: 물 + 0.1% 포름산; 용리 - B: 메탄올 + 0.1% 포름산. 구배:
구배-시간 유속 ml/분 %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
검출 - MS, ELS, UV (인라인 (inline) Waters 996 DAD 검출과 함께, ESI 소스 (source)까지 200 ㎕ 스플릿 )
MS 이온화법- 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 2
C18-역상 컬럼이 장착된 Waters Micromass ZMD (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기), 용리- A: 물 + 0.1% 포름산; 용리 - B:아세토니트릴 + 0.1% 포름산. 구배:
구배-시간 유속 ml/분 %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
검출 - MS, ELS, UV
MS 이온화법- 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 3
C18 LC 컬럼 (100 x 3.0 mm Higgins Clipeus 5 ㎛ 입자 크기)을 장착한 Waters Quattro Micro, 용리 - A: 물 + 0.1% 포름산; 용리 - B: 메탄올 + 0.1% 포름산. 구배:
구배-시간 유속 ml/분 %A %B
0.00 1.0 85 15
1.00 1.0 85 15
13.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 85 15
25.00 1.0 85 15
검출 - MS, ELS, UV (인-라인 UV 검출기와 함께 MS까지 100 ㎕ 스플릿)
MS 이온화법 - 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 4
C18-역상 컬럼 (100 x 2.1 mm Acquity BEH, 1.7 ㎛ 입자 크기)을 장착한 Waters Micromass ZQ2000, 40℃에서 유지, 용리 - A: water + 0.1% 포름산; 용리 - B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산. 구배:
구배-시간 유속 ml/분 %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
7.00 0.4 95 5
8.00 0.4 95 5
Detection - MS, UV PDA
MS 이온화법 - 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온)
키랄
LC
법
키랄 LC 방법 1 (분석)
CHIRALPAK® IC 5 ㎛ - 250 x 4.6 mm, 10% n-헵탄, 90% EtOH, 0.1% 디에틸아민으로 용리. 유속 = 0.7 ml/분. 250 nm에서 UV 검출.
키랄 LC 방법 2 (예비)
CHIRALPAK® IC 20 ㎛ - 250 x 76 mm, 30% n-헵탄, 70% EtOAc, 0.1% 디에틸아민으로 용리. 유속 = 270 ml/분. 330 nm에서 UV 검출.
키랄 LC 방법 3 (분석)
CHIRALPAK® IA 5 ㎛ - 250 x 4.6 mm, 20% IPA, 80% n-헵탄, 0.1% TFA으로 용리. 유속 = 1 ml/분. 254 nm에서 UV 검출.
융점 측정
Buchi B-540 장치를 사용하여 융점을 측정하였다.
광학 회전
차등 주사 열량 분석 (
DSC
)
Mettler Toledo TS0801RO 샘플 로봇 및 자동화된 샘플 캐러셀 (carousel)이 구비된 장치 [Mettler Toledo DSC823e]에서 DSC 측정을 수행하였다. 샘플을 40 ㎕ 알루미늄 팬에 준비하고, 샘플 뚜껑을 로봇으로 자동으로 천공하여, 10℃/분의 속도로, 30 내지 250℃ 사이에서 분석을 하였다. 통상 분석에는 1 내지 3 mg을 사용하였고, 실험은 50 mlmin-1의 건조 질소 퍼지 (purge) 하에 수행하였다. 장치에 대해서, 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대하여 보정하였다.
X선
회절
패턴 (
XRPD
)
시스템 1
Cu Kα 조사선 (40kV, 40mA), θ-θ 측각기, V20의 디버젼스 및 리시빙 슬릿, 그래파이트 2차 분광기 및 신틸레이션 카운터를 사용하는 회절계 [Siemens D5000 diffractometer]를 사용하여 데이터를 수집하였다. 이 장치의 성능을 인증된 표준 [certified Corundum standard (NIST 1976)]을 사용하여 확인하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.3.1이었고, 이 데이터를 Diffrac Plus EVA v 11.0.0.3을 사용하여 분석 및 제시하였다. 샘플 분석은 받은 대로의 분말을 사용하여 편평한 판 표본으로서 주위 분위기 하에서 수행하였다. 샘플을 절단구에 부드럽게 넣고, 연마된 제로 백그라운드 (510) 실리콘 웨이퍼에 넣었다. 샘플을 분석 동안에 샘플의 판에서 회전하도록 하였다. 데이터는 0.05°2θ의 스텝 크기와, 4s. 스텝 -1의 수집 시간을 사용하여 2 내지 42 °2θ사이에서 수집하였다.
시스템 2
Ge 분광기에 맞춘 Lynxeye 검출기와 함께, Cu Kα조사선 (40kV, 40mA), θ-2θ 측각기를 사용하는 회절계 [Bruker D8 diffractometer]를 사용하여 데이터를 수집하였다. 이 장치의 성능을 인증된 표준 [certified Corundum standard (NIST 1976)]을 사용하여 확인하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0이었고, Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 사용하여 데이터를 분석 및 제시하였다. 샘플 분석은 받은 그대로의 분말을 사용하여 편평한 표본으로서 주위 조건 하에 수행하였다. 데이터는 0.05°2θ의 스텝 크기와, 0.5 s. 스텝 -1의 수집 시간을 사용하여 2 내지 42 °2θ사이에서 수집하였다.
동적 증기 흡수 (
Dynamic
Vapour
Sorption
;
DVS
)
DVS 분석은 장치 [Surface Measurement Systems (SMS) DVS-Intrinsic moisture sorption analyser]에서 수행하였다. 이 장치를 소프트웨어 [SMS Analysis Suite software (DVS-Intrinsic Control v1.0.0.30)]에 의하여 제어하였다. 데이터의 분석은 엑셀 [Microsoft Excel 2007]과 함께 DVS Standard Analysis Suite (v6.0.0.7)를 사용하여 수행하였다. 샘플 온도는 25℃로 유지하고, 샘플 습도는 총 유속 200 mlmin-1에서 습한 질소 및 건조 질소류를 혼합함으로써 얻었다. 상대 습도는 샘플 근처에 위치한 보정된 프로브 [calibrated Rotronic probe (동적 범위 1-100% 상대 습도 (RH))]를 사용하여 측정하였다. %RH의 함수에 따른 샘플의 중량 변화를 마이크로저울 (정확도: ±0.005 mg)로 꾸준히 모니터하였다. 빈 용기를 제외하고 샘플 20 mg을 주위 분위기 하에서 스테인레스 스틸 메쉬 배스킷에 넣었다. 샘플을 40% RH 및 25℃ (통상의 실온 조건)에서 넣거나 빼고, 샘플을 표 1에 나타낸 파라미터를 사용하여 2사이클 동안 눈금이 매겨진 DVS 레짐 (regime)에 넣었다. DVS 등온선을 이 데이터로부터 그렸다. 다음 표 1은 DVS 실험에 대한 파라미터들을 나타낸다.
| 파라미터 | 셋팅 |
| 흡수 - 사이클 1 (%RH) | 40-90 |
| 탈수 - 사이클 1 (%RH) | 90-0 |
| 흡수 - 사이클 2 (%RH) | 0-90 |
| 탈수 - 사이클 2 (%RH) | 90-0 |
| 흡수 - 사이클 3 (%RH) | 0-40 |
| 간격 (%RH) | 10 |
| dmdt (%min-1) | 0.002 |
| 샘플 온도 (℃) | 25 |
단결정 X선
그래파이트 분광계를 사용하여 MoK로부터 0.71073 옹스트롱에서 X선을 사용하는 카메라 [Bruker-Nonius Roper CCD camera]가 장착된 장치 [Bruker-Nonius FR591 rotating anode system]에서 단결정 x선 분석을 수행하였다. 데이터를 120 K의 온도에서 수집하였다. COLLECT (Hooft, R.W.W., 1998), Cell refinement by DENZO (Otwinowski & Minor, 1997) & COLLECT (Hooft, R.W.W., 1998)를 사용하여 데이터를 수집하였다. 구조 해석 및 확대 등은 SHELX (Sheldrick, 2008)로 하였다.
NMR
분광기
두 가지 분광기, 즉, 배리안 [Varian Unity Inova 400 MHz] 분광기 또는 브루커 [Bruker Avance DRX 400 MHz] 분광기 중 어느 하나로 NMR 분석을 수행하였다.
이 실시예 섹션에 사용된 약어는 다음과 같다.
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
RT = 실온
Rt = 체류 시간
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
중간체 1
건조 THF (1500 ml) 중의 교반되는 폴리포스포르산 (500 g) 현탁액에 2-브로모피리딘-5-카르복스알데히드 (170.0 g, 913 mmol), (3-트리플루오로메틸페닐)-우레아 (185 g, 906 mmol) 및 메틸 아세토아세테이트 (106 g, 913 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 5시간 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (2.5 ℓ)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 한 데 모은 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시켰더니 오렌지색 검이 생성되었으며, 이 검을 소량의 디에틸 에테르 중에 용해시키고 두어 결정화되게 하였다. 이 생성물은 백색 고체였다.
수율: 283.3g (66%)
LC-MS (방법 1): Rt = 3.83 min, m/z = 470/472 [M+H]+
중간체 2
삼목 플라스크에 중간체 1 (128.0 g, 271 mmol), 요오드화 구리 (58.2 g, 310 mmol) 및 DMF (1250 ml)를 넣었다. 내부 온도가 50℃에 이를 때까지 반응 혼합물을 교반하며 가열하였다. 아세톤 시아노히드린 (45 ml, 178 mmol) 및 DIPEA (83.7 ml, 178 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃까지 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, DCM (2.5 ℓ)으로 희석시켰다. 이 용액을 물 (x 3) 및 염수 (x 1)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 여과 하고, 진공 하에서 용매를 제거한 후, 미정제 물질을 실리카겔 (230-400 메쉬) 상의 플래쉬 크로마토그래피에서 정제하고, 디에틸 에테르로 용리시켜 표제 화합물인 백색 고체를 얻었다.
수율 = 74.2 g (65%)
LC-MS (방법 1): Rt = 4.06 min, m/z = 417 [M+H]+
중간체 3a (
R
)-
에난티오머
방법 1
중간체 2 (53.1 g)를 키랄 LC 방법 2를 사용하여 두 개의 에난티오머로 분리하였다.
중간체 3a(R)-에난티오머 [브롬화 생성물 (중간체 4)의 X선 결정학에 의하여 측정한 입체 화학]
회수량 = 26.0 g (49%)
HPLC (키랄 LC 방법 1): 5.8 분 (>98.6% ee)
광학 회전 
-12.8°
중간체 3β(S)-에난티오머도 회수되었다.
회수량 = 23.8 g (45%)
HPLC (키랄 LC 방법 1): 10.0 분 (>99.5% ee)
광학 회전 
+10.6°
방법 2
중간체 9 (140 mg, 0.32 mmol)를 DCM (1.5 ml)에 용해시키고, DMF (0.05 ml, 촉매)를 첨가한 다음에, 포스포러스 옥시클로라이드 (0.3 ml, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일간 둔 다음에, 물로 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음에, 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용액을 건조될 때까지 증발시켜, 갈색 포말을 생성시켰다. 이를 용리액으로서 50-100% 에틸 아세테이트/펜탄을 사용하여 RediSep® Si 카트리지 상에서 건조시켰다. 적절한 분획을 합하여 밝은 색상의 포말인 원하는 생성물을 얻었다.
수율: 19 mg (14%)
LC-MS (방법 1): Rt = 4.04 min, m/z = 417.29 [M+H]+
광학 회전 
-10.0°
분광기 분석 결과, 방법 1에 의하여 제조된 중간체 3a와 비교하여, (R) 형태의 화합물로서 확인되었다.
중간체 4
클로로폼 (200 ml) 중의 브롬 (41.6 g, 260 mmol) 용액을 고체 포타슘 카보네이트 (74.0 g, 530 mmol)를 함유하는 클로로폼 (1 ℓ) 중의 중간체 3a (104 g, 250 mmol)로 이루어진 교반되는 용액에, 30분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 교반한 뒤, 현탁액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 담황색 포말을 생성시켰다. 이를 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 백색 고체로서 결정화된 생성물을 여과시키고, 10% 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 세척한 후, 진공 건조시켰다.
수율 = 54 g (44%). 2차 회수한 결과, 수율은 85%에 이르렀다.
LC-MS (방법 2): Rt = 4.19 min, m/z = 495/497 [M+H]+
분광기 분석 결과, 공간군 P1 트리클리닉, R 인자 0.0518, GOF 1.038, 플래크 (Flack) 파라미터 0.042 (sd ± 0.007) 및 후프트 (Hooft) 파라미터 0.083 (sd ± 0.007)의 단결정 x선 결정인 (R)로 확인되었다.
중간체 5
2-브로모피리딘-5-카르복스알데히드 (1.86 g, 100 mmol)를 메탄올 (10 ml) 및 DMF (10 ml) 혼합물에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.75 ml, 20 mmol)을 가하였다. 이 용액에 팔라듐 (II) 아세테이트 (56 mg, 0.25 mmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.28 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 일산화탄소 기체를 버블링함으로써 이 혼합물을 탈기시키고, 풍선을 사용하여 대기압에서 일산화탄소 분위기 하에서 유지하였다. 이 혼합물을 55℃에서 48시간 동안 가열한 다음에, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기상을 물 (x 2) 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 이 용액을 건조될 때까지 증발시켜 어두운 색의 고체를 얻었다. 이를 용리액으로서 DCM 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 RediSep® Si 카트리지 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하여, 연분홍색 고체인 원하는 생성물을 얻었다.
수율 = 750 mg (45%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 4.06 (s, 3H), 8.32 (m, 2H), 9.20 (m, 1H), 10.22 (s, 1H)
중간체 6
THF (20 ml) 중의 폴리포스포르산 (2.9 g) 용액에 중간체 5 (0.85 g, 5.15 mmol), (3-트리플루오로메틸페닐)우레아 (1.05 g, 5.15 mmol) 및 메틸 아세토아세테이트 (0.60 g, 5.15 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 6시간 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물에 이어 염수로 세척한 다음에, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여과물을 건조될 때까지 증발시켜, 담황색 포말을 생성시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 RediSep ®Si 카트리지 상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 적절한 분획을 합하여, 무색의 포말인 원하는 생성물을 얻었다.
수율 = 1.2 g (53%)
LC-MS (방법 1): Rt = 4.02 min, m/z = 450.35 [M+H]+
중간체 7
THF (30 ml) 중의 중간체 6 (1.2 g, 2.67 mmol) 용액에 1M 수산화나트륨 용액 (3.0 ml, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 절반으로 줄이고, 1M 염산 용액 (12 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 DCM (3 x 50 ml)로 추출하고, 합쳐진 추출액을 물에 이어 염수로 세척한 다음에, 최종적으로 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여과물을 건조될 때까지 증발시켜, 무색 포말을 생성시켰다.
수율 = 1.11 g (95%)
LC-MS (방법 1): Rt = 3.90 min, m/z = 436.33 [M+H]+
중간체 8
중간체 7 (1.1g, 2.52 mmol) 및 (+)-신코닌 (740 mg, 2.52 mmol)을 뜨거운 에탄올 (6.5 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 밤새 냉각시키고, 고체 결정을 여과시켰다 (0.78 g, 이론값 84%). 이 염을 1N HCl (20 ml)에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 마그네슘 술페이트에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 백색 포말을 얻었다.
수율 = 370 mg (67%)
HPLC (키랄 LC 방법 3): Rt = 24.5 min. 이 화합물은 라세믹 혼합물과 비교하였을 때 두 번째로 용리되는 에난티오머에 해당한다 (Rt = 15분 및 24.5분)
분광 분석 결과, 중간체 9를 경유하여 중간체 3a로 전환되는 것임이 확인되었다.
중간체 9
중간체 8 (0.92 g, 2.11 mmol)을 THF (10 ml)에 용해시키고, 1,1-카르보닐 디이미다졸 (0.69 g, 4.22 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 교반한 다음, 33% 암모니아 수용액 (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분 더 교반하였다. 그 다음, 물 (25 ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 (X2)로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 용액을 건조될 때까지 증발시켜, 무색 포말을 얻었다.
수율 = 0.84g (93%)
LC-MS (방법 2): Rt = 3.90 min, m/z = 435 [M+H]+
분광 분석 결과, 중간체 3a로 전환된 것이 확인되었다.
중간체 10
중간체 9 (0.84 g, 1.93 mmol)를 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 (2 ml) 중의 브롬 (0.48 g, 3.48 mmol) 용액을 교반되고 있는 현탁액에 10분간 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하며 두었다. 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 10% 포타슘 카보네이트 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 물에 이어 염수로 세척한 다음에, 마지막으로 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여과물을 건조될 때까지 증발시켰다.
수율 = 0.93 g (94%)
LC-MS (방법 2): Rt = 3.61 min, m/z = 513/515 [M+H]+
중간체 11
중간체 10 (0.93 g, 1.81 mmol)을 THF (15 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.0 ml, 7.24 mmol)을 첨가한 다음에, 비스-(3-아미노프로필)아민 (0.25 ml, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 둔 다음에, 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 이 크로마토그래피는 RediSep® Si 카트리지를 사용하고, 용리액으로서 메탄올/DCM 중의 0-15% 2M 암모니아를 사용하는 것이었다. 적절한 분획을 합쳤더니, 밝은 색상 포말인 생성물이 생성되었다.
수율: 420 mg (50%)
LC-MS (방법 2): Rt = 2.30 min, m/z = 932.34 [M+H]+
화합물 (
IA
) 및 이의 염 1-5
방법 1
THF (650 ml) 중의 중간체 4 (54.0 g, 109 mmol) 용액에 트리에틸아민 (43.7 ml, 436 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 질소 하에 25℃에서 교반하였다. 비스-(3-아미노프로필)아민 (14.3 g, 2.28 ml, 109 mmol)을 THF (50 ml) 중에 용해시키고, 이를 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 22시간 교반하였다. 반응 용액의 부피를 150 ml까지 줄이고, 에틸 아세테이트 (1 ℓ) 및 물 (500 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (500 ml)로 세척한 후, 염수 (500 ml)로 세척한 다음에, 소듐 술페이트로 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 여과물을 건조될 때까지 건조시켜, 밝은 색상의 포말 53.0 g이 생성되도록 하였다. 포말을 10% MeOH/EtOAc (500 ml) 중에 용해시키고, 10% MeOH/EtOAc (50 ml) 중의 4-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (11.0 g, 58 mmol) 용액을 첨가하였다. 투명한 용액을 2시간 교반하고, 그 동안에 토실레이트 염 (염 1)을 무색 결정질 고체로서 침전시켰다. 이를 여과시키고, 10% MeOH/EtOAc로 세척하고, 3 mbar, 45℃에서 건조시켰다.
수율 = 37.35 g (64%)
염 (15 g)을 MeOH로부터 재결정화시키고, 백색 결정질 생성물을 여과하고, 약간 차가운 MeOH로 세척한 다음에, 45℃ 진공에서 건조시켰다.
회수량 = 10 g
m.p. = 188-190℃
LC-MS (Method 3): Rt = 7.46 min, m/z = 896.39 [M+H]+ 및 Rt = 3.26, m/z = 171.10 [TsO]-
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ= 1.59 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 3.09-3.27 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 5.55 (d, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 6H), 7.92 (br s, 2H), 7.96-8.09 (m, 4H), 8.13 (dd, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.84 (d, 2H)
광학 회전 
-58.3°
분광 분석 결과, 중간체 4의 X선 구조에 의하여 (R, R)로 확인되었다.
흡습성
탈수 (질량 변화 (%) - ref @ 25℃ 및 80% RH) = 3.6
DSC 분석 - 약 185℃에서 단일 용융 흡열 반응 시작
XRPD (시스템 1). 화합물 IA의 결정 4-메틸벤젠술포네이트 염을 특징 짓는 XRPD 회절 패턴의 8개의 주요 피크 (가장 높은 상대적 강도를 가지는 것들로서 정의)는 °2θ: 6.15 내지 6.25; 18.59 내지 18.69; 17.59 내지 17.69; 12.30 내지 12.40; 16.70 내지 16.80; 24.90 내지 25.00; 21.67 내지 21.77; 13.55 내지 13.65에 있었다. 이 측정에서 피크는 °2θ 6.20, 18.64, 17.64, 12.35, 16.75, 24.95, 21.72, 및 13.60에 있었다.
방법 2
중간체 11 (420 mg, 0.45 mmol)을 DMF (6 ml)에 용해시키고, 이 용액을 얼음 수조에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드 (0.2 ml, 2.14 mmol)를 적가하고, 이 용액을 0 내지 5 ℃에서 15분간 교반하였다. 이 용액을 얼음물에 붓고, 이를 실온으로 데웠다. pH를 포타슘 카보네이트 희석액을 사용하여 8 내지 9로 조정하고, 고체 생성물을 여과하고, 물로 잘 세척한 다음에 진공 건조시켰다.
수율 = 185 mg (46%)
LC-MS (방법 2): Rt = 2.51 min, m/z = 896.53 [M+H]+
이 반응으로부터의 생성물 (185 mg)을 10% 메탄올/에틸 아세테이트 (2 ml)에 용해시키고, 4-톨루엔 술폰산 (40 mg, 1.02 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 침전된 염을 여과시키고, 10% 메탄올/에틸 아세테이트 소량으로 세척한 다음에, 50℃의 진공에서 건조시켰다.
수율 = 95 mg (44%)
LC-MS (방법 4): Rt = 3.56 min, m/z = 896.35
광학 회전 
-55.3°
분광 분석 결과, 방법 1에 의하여 제조된 화합물 IA과 비교하여 (R, R)로서 확인되었다.
염 2 내지 5
용매 (0.5 ml) 중의 산 (1.1 당량)의 용액/현탁액에 같은 용매 (1 ml) 중의 화합물 IA (100 mg, 0.11 mmol) 용액을 교반하며 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염을 여과하고, 소량의 차가운 용매로 세척한 다음에 진공 건조시켰다.
| 염 | 산 | 용매 | 흡습도* |
| 2 | 술폰산 | MeOH | 7.8 |
| 3 | 벤젠술폰산 | THF | 5.6 |
| 4 | 2,5-디하이드록시벤조산 | THF | 3.7 |
| 5 | 퓨마르산 | MeCN | 3.0 |
* 흡수 (질량 변화 (%) - ref @80%RH)
염 2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ= 1.59 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.09-3.27 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 5.55 (d, 2H), 7.65-7.80 (m, 6H), 7.92 (br s, 2H), 7.96-8.09 (m, 4H), 8.13 (dd, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.84 (d, 2H)
DSC - 약 240℃에서 분해하기 전에는 용융되지 않았다.
XRPD (시스템 2) - 화합물 IA의 결정형 하이드로겐 술페이트 염을 특징짓는 XRPD 회절 패턴의 8개의 주요 피크 (가장 높은 상대 강도를 가지는 것으로서 정의)는 °2θ 6.38 내지 6.48; 17.78 내지 17.88; 13.95 내지 14.05; 19.36 내지 19.46; 17.29 내지 17.39; 12.81 내지 12.91; 20.18 내지 20.28; 22.03 내지 22.13에 있었다. 이 측정에서 피크는 °2θ 6.43, 17.83, 14.00, 19.41, 17.34, 12.86, 20.23 및 22.08에 있었다.
염 3
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 1.59 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.09-3.27 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 5.55 (d, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 6H), 7.92 (br s, 2H), 7.96-8.09 (m, 4H), 8.13 (dd, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.84 (d, 2H)
DSC - 약 160℃에서 단일 용융 흡열 반응 시작
XRPD (시스템 2) - 화합물 IA의 결정형 벤젠술포네이트 염을 특징짓는 XRPD 회절 패턴의 8개의 주요 피크 (가장 높은 상대 강도를 가지는 것으로서 정의)는 °2θ: 6.23 내지 6.33; 17.63 내지 17.73; 21.65 내지 21.75; 17.01 내지 17.11; 18.94 내지 19.04; 22.10 내지 22.20; 19.59 내지 19.69; 25.20 내지 25.30에 있었다. 이 측정에 있어서, 피크는 °2θ 6.28, 17.68, 21.70, 17.06, 18.99, 22.15, 19.64 및 25.25에 있었다.
염 4
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 1.59 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.09-3.27 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 5.55 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.65-7.80 (m, 6H), 7.92 (br s, 2H), 7.96-8.09 (m, 4H), 8.13 (dd, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.84 (d, 2H)
DSC - 약 178℃에서 단일 용융 흡열 반응 시작
XRPD (시스템 2) -화합물 IA의 결정형 2,5-디하이드록시벤조에이트 염을 특징짓는 XRPD 회절 패턴의 8개의 주요 피크 (가장 높은 상대 강도를 가지는 것으로서 정의)는 °2θ: 22.70 내지 22.80; 11.26 내지 11.36; 16.46 내지 16.56; 21.74 내지 21.84; 23.16 내지 23.26; 18.63 내지 18.73; 16.96 내지 17.06; 20.64 내지 20.74에 있었다. 이 측정에 있어서, 피크는 °2θ 22.75, 11.31, 16.51, 21.79, 23.21, 18.68, 17.01, 20.69에 있었다.
염 5
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 1.59 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.09-3.27 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 5.55 (d, 2H), 6.42 (s, 2H), 7.65-7.80 (m, 6H), 7.92 (br s, 2H), 7.96-8.09 (m, 4H), 8.13 (dd, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.84 (d, 2H)
DSC - 약 176℃에서 단일/이중 용융 흡열 반응 시작
XRPD (시스템 2) - 화합물 IA의 결정형 퓨마레이트 염을 특징짓는 XRPD 회절 패턴의 8개의 주요 피크 (가장 높은 상대 강도를 가지는 것으로서 정의)는 °2θ: 23.68 내지 23.78; 22.51 내지 22.61; 5.76 내지 5.86; 11.75 내지 11.85; 10.10 내지 10.20; 20.32 내지 20.42; 21.17 내지 21.27; 24.64 내지 24.74에 있었다. 이 측정에 있어서, 피크는 °2θ 23.73, 22.56, 5.81, 11.80, 10.15, 20.37, 21.22, 24.69에 있었다.
B. 생물학적 분석
WO2007/129060의 실시예 18의 화합물은 다음 화학식 (II)의 구조를 나타낸다.
화합물 (II)에는 시아노 치환된 페닐 고리가 존재하지만, 화합물 (I)에는 시아노 치환된 피리딜 고리가 존재한다는 점에서, 화합물 (II)는 본 발명의 화합물 (I)과 상이하다.
화합물 (II)는 WO2007/129060의 실시예 18에 기재된 바와 같이 제조되었고, 본 발명의 화합물 (IA)에 따라 다음 분석법으로 시험되었다. 두 가지 화합물은 자유 염기 상태로 시험되었다.
효소 억제 분석
형광 펩티드 기질 사용
100 ㎕의 총 부피로 96웰에서 분석을 수행하였다. 효소 (인간 백혈구 엘라스타아제, Sigma E8140)의 최종 농도는 0.00036 유닛/웰이었다. 펩티드 기질 (MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, Calbiochem #324745)을 최종 농도 10μM로 사용하였다. DMSO의 최종 농도는 분석 완충액 (0.05M Tris.HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl; 0.1M CaCl2; 0.0005% brij-35)중 1%였다.
효소 반응은 효소를 첨가하며 시작하였다. 효소 반응은 실온에서 수행하였고, 최종 농도 50 ㎍/웰로 50 ㎕ 대두 트립신 억제제 (Sigma T-9003)를 첨가함으로써 30분 후에 중단시켰다. 380 nm 여기 및 460 nm 방출 필터를 사용하여 FLEXstation (Molecular Devices)에서 형광을 판독하였다. 화합물의 효능을 1000 nM 내지 0.051 nM의 범위에서 10배 농도로 연속 희석시킴으로써 측정하였다. 이 결과는 각각 2회 수행한 2개의 독립적인 실험의 평균이었다.
전술한 분석 시험에서 화합물 (IA) 및 (II)의 IC50은 각각 8.4 nM 및 2.1 nM이었다.
래트에서 HNE 유도성 폐 출혈
인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 래트 폐로의 침입은 급성 폐 손상을 일으킨다. 이러한 손상의 정도는 폐 출혈을 측정함으로써 측정할 수 있다.
수컷 스프라그 다울리 래트 (175-220 g)를 할란 유케이 엘티디 (Harlan UK Ltd.)에서 입수하여, 울타리 속에서 키우고, 수용체에 대한 규정된 미생물이 없는 것으로 인증받았다. 동물의 체중을 재고, 처리군으로 무작위 할당하였다 (군당 7-12마리 동물).
사용된 비히클은 1% DMSO/염수였다. 억제제는 0.9% 염수의 첨가 전에 1% DMSO에 용해되었다.
각종 경로에 의하여 폐에 국소적으로 전달된 엘라스타제 억제제의 효능을 측정하기 위하여 각 연구에서의 동물을 사용하였다. 투여량을 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 투여 전 30분 내지 6시간에 주었을 때는 흡입 마취제 이소플루란 (4%)으로 래트를 마취시키거나, 또는 예비 용량을 HNE 투여 30분 전에 주고, 콧구멍에 액체를 떨어뜨림으로써 비강내로 (i.n.) 또는 펜 센츄리 마이크로스프레이어 (Penn Century microsprayer)를 사용하여 구강 내로 투여함으로써 기관지내로 (i.t.)로 투여하였을 때는, hypnorm:hypnovel:물 (2.7 ml/kg에서 1.5:1:2)로 완전 마취시켰다. 동물들에 0.5 ml/kg의 투여량으로 비히클 또는 화합물을 투여하였다.
hypnorm:hypnovel:물 (2.7 ml/kg에서 1.5:1:2)로 완전 마취시킨 후 동물을 회복시켰다. 일단 충분히 마취되면, HNE (600 유닛/ml) 또는 멸균 염수를 펜 센츄리 마이크로스프레이어를 사용하여 100㎕ 용량으로 구강내 기관지 침입시킴으로써 투여하였다. 동물들을 온도 제어 박스에서 체온을 유지하여 주고, 연속적 마취를 위하여 필요한 대로 완전히 마취될 때까지 마취제를 투여해주었다.
HNE 챌린지 (challenge) 후 1시간 째에 동물을 희생시켰다 (0.5 내지 1 ml 소듐 펜토바비톤). 기관지를 노출시키고, 두 개의 기관지 고리 사이에 작게 절개하여 캐뉼라 (10 gauge, O.D. 2-10 mm, Portex Ltd.)를 폐로 향하는 기관지에 약 2 cm 삽입하였다. 캐뉼라는 면사를 사용하여 제자리로 배치되도록 하였다. 이어서, 신선한 4 ml 헤파린 처리한 (10 유닛/ml) 포스페이트 완충 식염수 (PBS)를 사용하여 3회 세척하였다 (BAL). 생성된 BALF를 원심 분리전까지 얼음 위에 보관하였다.
BALF를 4 내지 10℃로 냉각시킨 원심분리기 내에서 10분간 1000 r.p.m.으로 원심분리시켰다. 상청액을 버리고, 세포 펠릿을 1 ml 0.1% CETAB/PBS에 재현탁시켜 세포를 용해시켰다. 혈액 내용물에 대한 분광 분석이 가능해질 수 있을 때 까지 세포 용해물을 냉동시켰다. 0.1% CETAB/PBS 중의 래트 전혈 용액을 만들어 이를 표준으로 제조하였다.
일단 해동되면, 각 용해된 세포 현탁액 100 ㎕를 96웰 편평 바닥 플레이의 각 웰에 넣었다. 모든 샘플을 2회씩 시험하고, 블랭크로서 플레이트에는 0.1% CETAB/PBS 100 ㎕가 포함되었다. 각 웰의 내용물의 OD를 spectramax 250 (Molecular devices)를 사용하여 415 nm에서 측정하였다.
표준 곡선을 0.1% CETAB/PBS 중의 다양한 혈액 농도 (30, 10, 7, 3, 1, 0.3, 0.1 ㎍/ml)의 OD (415 nm)를 측정함으로써 작도하였다.
각 실험 샘플 중 혈액의 양을 표준 곡선과 비교하여 계산하였다. 이어서, 데이터를 다음과 같이 분석하였다.
1) 2회 측정한 OD의 평균을 계산하였다.
2) 모든 다른 샘플에 대한 값으로부터 블랭크에 대한 값을 감산하였다.
3) 분산의 정규도를 평가하기 위하여 데이터를 평가하였다.
HNE를 투여하기 6시간 전에 100 ㎍/kg i.t 투여하였을 때, 대조군에 비하여 각각 95 및 98%의 통계학적으로 유의한 출혈 감소를 나타내었다.
WO2007
/129060의
실시예
18의 화합물 및 본 발명의 화합물의 폐에서의 반감기
비교
PK
분석
식염수 중의 0.2% Tween 80 중의 20 ㎍/ml로 시험 물질을 제형하였다. 용액을 초음파 처리하고, 투여하기 전에 40℃의 수조에서 데웠다. 수컷 스프라그 다울리 래트에 10 g의 노미널 투여량으로 펜 센츄리 스프레이어를 통하여 시험 물질을 기관지내에 1회 투여하였다. 투여후, 각 군으로부터의 5마리 래트를 화합물 (IA) (유리 염기)에 대하여 투여 후 1, 2, 4, 8, 24, 72, 및 96시간에, 화합물 (II) (유리 염기)에 대하여 투여 후 1, 4, 8, 24, 72, 96, 168, 264 및 336시간에, 소듐 펜토바비톤으로 완전히 마취하였다. 꼬리 정맥에서 혈액을 채취하고, 흉부를 열어, 관류시켜서 완전히 혈액을 제거한 후, 폐를 제거하고 냉동시켰다. 다 모은 후, 혈액 샘플을 원심 분리하였다 (10000xg, 4℃에서 2분). 혈장을 제거하고, 모두 -20℃에서 보관하였다. 래트의 폐를 물 (얼음)에서 균질화하여, 1부의 폐: 2부의 물 (w/w)의 비율로 만들었다. 분석 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 200㎕을 첨가함으로써 각 균질액 중 100㎕ 분취액을 추출하였다. 이를 볼텍스 혼합하고, 원심 분리 (10000xg, 4℃에서 5분)한 후, 상청액 100 ㎕ 분취액을 저용량 LC 바이얼 중의 50 ㎕의 물과 합쳤다. 샘플을 잘 혼합하고, 매트릭스 매치 보정 곡선 표준에 대하여 LCMSMS에 의하여 시험 화합물을 분석하였다. 상기 곡선 표준은 대조군 래트 폐 균질액을 스파이킹하고, 전술한 바와 같은 방법을 사용하여 분취액 1000 ㎕를 추출함으로써 만들어진 것이다.
LC 펌프 및 오토샘플러 (Reliance)가 장착된 분광기 [a triple quadrupole mass spectrometer (AB Sciex API 3000)]에서 시험 물질을 분석하였다. 시험 물질을 양이온 모드 Turbo Ion Spray에서 검사하였다. 시험 물질의 분석적 분리는 0.5% 포름산, 물 및 아세토니트릴의 이동상을 유속 1 ml/분으로 사용하여, 역상 C18 5㎕ 분석 컬럼 (Higgins, Clipeus, 50 x 3 mm)에서 촉진하였다. 초기 조건은 90% 물 중의 0.5% 포름산, 10% 아세토니트릴이었는데, 이들은 선형 구배를 시작하기 1분 전에 유지하였다. 이동상의 물 함량은 2분간에 걸쳐 10%까지 감소되었으며, 이와 동시에 아세토니트릴은 증가한다. 초기 조건으로 되돌아 가기 전에 1분 더 최종 조건을 유지하였다.
본 발명의 화합물 (IA)의 관찰된 최종 폐 t1 /2은 37시간 (31 내지 46시간의 80% 신뢰 구간)이었다. 이는 WO2007/129060의 실시예 18의 화합물과 비교하여 유의하게 짧은 것이었는데, 상기 실시예 18의 화합물의 최종 폐 t1 /2이 94시간 (85-104 h의 80% 신뢰 구간)이기 때문이다.
Claims (5)
- 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 (I)]
- 제1항에 있어서, 다음 화학식 (IA)에 나타낸 바와 같은 R-R 입체 형태가 R-S 및/또는 S-S 입체 형태보다 더 많은 것인 화합물.
[화학식 (IA)]
- 제1항 또는 제1항에 기재된 화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하고, 흡입에 의하여 폐에 전달하기에 적합한 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 흡연 유도성 폐 기종 또는 낭포성 섬유증의 흡입에 의한 치료를 위한, 또는 흡입용 조성물의 제조를 위한 용도.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물의 치료 유효량을 폐에 흡입시킴으로써 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 흡연 유도성 폐 기종 또는 낭포성 섬유증으로부터 선택되는 질병을 앓고 있는 개체에서, 질병의 치료 방법.
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