KR20110116167A - ２-아실아미노-３-디페닐프로판산의 제조 및 분할 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제약 활성 화합물, 특히 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제를 합성하는데 유용한 2-아실아미노-3-디페닐프로판산 및 중간체의 제조 및 분할 방법에 관한 것이다.

Description

２-아실아미노-３-디페닐프로판산의 제조 및 분할 방법 {PROCESS FOR MANUFACTURE AND RESOLUTION OF 2-ACYLAMINO-3-DIPHENYLPROPANOIC ACID}
본 발명은 제약 활성 화합물, 특히 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제를 합성하는 신규 방법, 신규 방법의 단계 및 그에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 비페닐 알라닌의 N-아실 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 비페닐 알라닌의 N-아실 유도체는 제약 활성 화합물, 특히 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예컨대 미국 특허 번호 4,722,810, 미국 특허 번호 5,223,516, 미국 특허 번호 4,610,816, 미국 특허 번호 4,929,641, 남아프리카 특허 출원 84/0670, UK 69578, 미국 특허 번호 5,217,996, EP 00342850, GB 02218983, WO 92/14706, EP 00343911, JP 06234754, EP 00361365, WO 90/09374, JP 07157459, WO 94/15908, 미국 특허 번호 5,273,990, 미국 특허 번호 5,294,632, 미국 특허 번호 5,250,522, EP 00636621, WO 93/09101, EP 00590442, WO 93/10773, WO 2008/031567 및 미국 특허 번호 5,217,996에 기재된 것들의 합성에서의 핵심 중간체이다.
전형적으로, 비페닐 알라닌 유도체를 제조하는 합성 방법은 고가의 출발 물질, 예컨대 비-천연 D-티로신을 사용한다. 추가로, 상기 방법에는 아릴 커플링 반응을 수행하여 원하는 비페닐 구조를 달성하기 위해서 페놀계 히드록실을 활성화하기 위한 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 사용이 요구되는데, 이것 역시 고가이다. 이러한 합성 접근법의 일례는 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 1995, Vol. 38 No. 10. 1689-1700]에 기재되어 있다. 반응식 1은 이러한 방법 중 하나를 예시한다:
<반응식 1>
Figure pct00001
2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조 방법은 문헌 [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1976, 24 (12), 3149-57]에 보고되어 있다. 상기 방법은 하기 약술한 단계 i) 및 ii)를 포함한다:
Figure pct00002
상기 방법의 결점은 제1 단계의 반응 조건하에서 아세틸 기가 제거되기 때문에 이것을 다시 존재하게 하기 위해서는 추가의 화학적 단계가 필요하다는 점이다. 따라서, 이러한 원치않는 아세틸 제거는 원자의 경제적 관점 및 시약의 비용 관점 둘다에서 상기 방법을 매력없게 한다. 추가로, 상기 방법은 거울상이성질체적으로 순수한 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산을 수득하는 수단을 제공하지 못하며, 특히 상기 방법으로는 상기 언급한 바와 같이 제약 활성 화합물, 특히 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제의 합성에 있어서 핵심 중간체인 (S)-2-아실아미노-3-비페닐 산이 제조되지 못한다.
따라서, 비페닐 알라닌 유도체를 제조하는 저렴한 방법을 개발할 것이 강력하게 요구된다. 본 발명은 이러한 목적을 달성하고, 따라서 산업상 이로운 방법을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약 :
본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 N-아실비페닐 알라닌을 제조하는 방법을 제공한다. 화학식 I에 따른 키랄 화합물을 제조하는 본 발명의 신규 방법은 하기 반응식 2에 요약되어 있고, 여기서
- 단계 a), b) 및 c)는 본원에서 정의된 바와 같고,
- 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같고.
-
Figure pct00003
는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미한다:
<반응식 2>
Figure pct00004
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식 3에 요약된 바와 같이 화학식 Ia의 화합물을 제공하고, 여기서
- 단계 a), b) 및 c)는 본원에서 정의된 바와 같고,
- 화학식 Ia, IIa, III 및 IV의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같다:
<반응식 3>
Figure pct00005
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식 4에 요약된 바와 같이 화학식 Ib의 화합물을 제공하고, 여기서
- 단계 a), b) 및 c)는 본원에서 정의된 바와 같고,
- 화학식 Ib, IIb, III 및 IV의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같다:
<반응식 4>
Figure pct00006
화학식 I의 키랄 화합물은 예를 들어 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Vol. 38, No. 10, 1691] 및 앞서 언급된 특허 문헌 (이들 문헌 각각의 개시내용은 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로 전환될 수 있다.
발명의 상세한 설명 :
단계 a):
제1 실시양태에서, 본 발명은
하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 탈카르복실화 반응 조건하에 반응시켜서 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 것
을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure pct00007
(여기서, R1은 C1 - 7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐임)
<화학식 IV>
Figure pct00008
(여기서, R1은 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
단계 a)는 일반적으로 당업계에 공지된 용매, 예를 들어 물, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, N,N-디메틸 포름아미드 (DMF) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (NMP)으로부터 선택된 용매 (용매 1이라 명명됨)의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 용매 1의 양은 예를 들어 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 공급량 (중량)의 0배 내지 50배이다.
전형적으로, 탈카르복실화 반응 조건은 가열에 의해 달성되고, 특히, 단계 a)는 80℃ 내지 250℃의 반응 온도에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 본원에서 정의된 바와 같은 용매 1의 환류 온도에서 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 a)의 반응 시간은 2시간 내지 48시간이다.
단계 b):
추가의 실시양태에서, 본 발명은
하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 V의 키랄 아민과 반응시키고,
생성된 부분입체이성질체 혼합물을 결정화를 통해 분할하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 것
을 포함하는, 하기 화학식 II의 키랄 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00009
(여기서,
R1은 C1 - 7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
R2는 C1 - 7알킬, 예컨대 메틸이거나, 또는 R3R4NC(=O)- 또는 R5OC(=O)- (이때, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 7알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1 - 7알킬임)이고,
R6은 C6-10아릴, 예컨대 페닐이며,
Figure pct00010
는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미함)
<화학식 III>
Figure pct00011
(여기서, R1은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 V>
Figure pct00012
(여기서,
R2 및 R6은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Figure pct00013
는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미함).
본원에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 키랄 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00014
(여기서, R1, R2 및 R6은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
추가의 실시양태에서, 본 발명은
하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 Va의 키랄 아민과 반응시키고,
생성된 부분입체이성질체 혼합물을 결정화를 통해 분할하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 것
을 포함하는, 하기 화학식 IIa의 키랄 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 IIa>
Figure pct00015
(여기서,
R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
R2는 C1-7알킬, 예컨대 메틸이거나, 또는 R3R4NC(=O)- 또는 R5OC(=O)- (이때, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 7알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1 - 7알킬임)이고,
R6은 C6-10아릴, 예컨대 페닐임)
<화학식 III>
Figure pct00016
(여기서, R1은 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 Va>
Figure pct00017
(여기서, R2 및 R6은 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은
하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 Vb의 키랄 아민과 반응시키고,
생성된 부분입체이성질체 혼합물을 결정화를 통해 분할하여 하기 화학식 IIb의 화합물을 수득하는 것
포함하는, 하기 화학식 IIb의 키랄 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 IIb>
Figure pct00018
(여기서
R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
R2는 C1-7알킬, 예컨대 메틸이거나, 또는 R3R4NC(=O)- 또는 R5OC(=O)- (이때, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 7알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1 - 7알킬임)이고,
R6은 C6-10아릴, 예컨대 페닐임)
<화학식 III>
Figure pct00019
(여기서, R1은 화학식 IIb의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 Vb>
Figure pct00020
(여기서, R2 및 R6은 화학식 IIb의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
상기 기재된 반응은 일반적으로 당업계에 공지된 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이것들의 수용액으로부터 선택된 용매 (용매 2라 명명됨) 중에서 수행된다. 결정화시에 첨가되는 용매는 화학식 III의 화합물 제조시에 첨가되는 것과는 상이할 수 있다. 용매 2의 공급량 (중량)은 예를 들어 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 양의 10배 내지 50배이다.
특히, 단계 b)는 -10℃ 내지 40℃의 반응 온도에서 수행된다. 특히, 결정화는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
전형적으로, 단계 b)에서 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물 : 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물의 몰비는 1.0 : (0.5 내지 3.0)이다.
단계 c):
추가의 실시양태에서, 본 발명은
하기 화학식 II의 키랄 화합물을 산성 시약으로 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것
을 포함하는, 하기 화학식 I의 키랄 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00021
(여기서,
R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이며,
Figure pct00022
는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미함)
<화학식 II>
Figure pct00023
(여기서,
R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
R2는 C1-7알킬, 예컨대 메틸이거나, 또는 R3R4NC(=O)- 또는 R5OC(=O)- (이때, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 7알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1 - 7알킬임)이고,
R6은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐이며,
Figure pct00024
는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미함).
추가의 실시양태에서, 본 발명은
하기 화학식 IIa의 화합물을 산성 시약으로 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것
을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
Figure pct00025
(여기서, R1은 C1 - 7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐임)
<화학식 IIa>
Figure pct00026
(여기서,
R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
R2는 C1 - 7알킬, 예컨대 메틸이거나, 또는 R3R4NC(=O)- 또는 R5OC(=O)- (이때, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 7알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1 - 7알킬임)이며,
R6은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐임).
추가의 실시양태에서, 본 발명은
하기 화학식 IIb의 화합물을 산성 시약으로 처리하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 것
을 포함하는, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 Ib>
Figure pct00027
(여기서, R1은 C1 - 7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐임)
<화학식 IIb>
Figure pct00028
(여기서,
R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
R2는 C1 - 7알킬, 예컨대 메틸이거나, 또는 R3R4NC(=O)- 또는 R5OC(=O)- (이때, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 7알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1 - 7알킬임)이며,
R6은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐임).
전형적으로, 산성 시약은 무기 산 또는 유기 산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 옥살산, 시트르산, 포름산 또는 아세트산이다.
전형적으로, 단계 c)는 일반적으로 당업계에 공지된 용매, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 테트라히드로푸란으로부터 선택된 용매 (용매 3이라 명명됨) 중에서 수행된다. 상기 용매 3의 양은 예를 들어 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 공급량 (중량)의 2배 내지 20배이다.
특히, 단계 c)는 10℃ 내지 95℃의 반응 온도에서 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 c)의 반응 시간은 10분 내지 5시간이다.
전형적으로, 단계 c)에서 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 : 산성 시약의 몰비는 1.0 : (1.0 내지 4.0)이다.
추가의 실시양태:
추가의 측면에서, 본 발명은
i) 상기 기재된 바와 같은 단계 a),
ii) 상기 기재된 바와 같은 단계 b), 및
iii) 상기 기재된 바와 같은 단계 c)
를 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
iv) 상기 기재된 바와 같은 단계 b), 및
v) 상기 기재된 바와 같은 단계 c)
를 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태:
실시양태 1: 하기 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법:
Figure pct00029
(여기서,
R1은 알킬 기, 페닐, 또는 치환기를 함유하는 페닐이고,
R2는 메틸이거나, 또는
Figure pct00030
(이때, R3, R4는 H 또는 알킬 기이고, R5는 알킬 기임)의 구조를 특징으로 하는 기임).
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 상기 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 치환기를 함유하는 상기 페닐이 바람직하게는 파라-클로로페닐인 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 3: 실시양태 1 또는 2에 있어서, 단계 a)가 80℃ 내지 250℃의 온도로 가열하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 4: 실시양태 1 또는 2에 있어서, 단계 a) 동안에 화학식 IV의 화합물을 환류 온도하에 용매 1 중에서 반응시켜서 상기 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 5: 실시양태 4에 있어서, 상기 용매 1이 물, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, N,N-디메틸 포름아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 6: 실시양태 1에 있어서, 단계 b) 동안에 상기 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 화학식 Va 또는 Vb의 화합물과 용매 2 중에서 반응시켜서 화학식 IIa 또는 IIb의 조 습윤 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 7: 실시양태 1에 있어서, 단계 b) 동안에 상기 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 화학식 Va 또는 Vb의 화합물과 용매 2 중에서 특정 온도에서 반응시켜서 화학식 IIa 또는 IIb의 조 습윤 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 8: 실시양태 7에 있어서, 상기 반응을 -10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 9: 실시양태 7에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 조 습윤 화합물을 용매 2와 함께 첨가하여 이것을 특정 온도에서 결정화하여 화학식 IIa 또는 IIb의 고체 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 10: 실시양태 9에 있어서, 상기 결정화를 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 11: 실시양태 6 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 용매 2가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이것들 각각의 수용액일 수 있다는 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 12: 실시양태 1 또는 2에 있어서, 단계 b) 동안에 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물 학식 Va 또는 Vb의 화합물의 몰비가 1.0 : (0.5 내지 3.0)인 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 13: 실시양태 1 또는 2에 있어서, 단계 c)를 산성 시약을 첨가하여 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 수득함으로써 수행하는 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 14: 실시양태 13에 있어서, 산성 시약이 염산, 황산, 인산, 옥살산, 시트르산, 포름산 및 아세트산으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
실시양태 15: 실시양태 14에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 : 산성 시약의 몰비가 1.0 : (1.0 내지 4.0)인 것을 특징으로 하는, 2-아실아미노-3-비페닐 프로판산 화합물을 제조하고 분할하는 방법.
일반적인 용어:
하기 목록은 본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 이러한 정의는, 본 개시내용에 사용된 일반적 표현 또는 기호 중 하나, 하나 초과 또는 전부를 대체하여 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성하며, 이것들이 특정 예에서 개별적으로 또는 더 큰 기의 일부로서 달리 한정되지 않는 한은 바람직하게는 본 명세서 전반에 걸쳐서 사용되는 해당 용어에 적용된다.
알킬은 선형 또는 분지형 (1개 또는 원하고 가능하다면 1개 초과)의 탄소 쇄인 라디칼 또는 라디칼의 일부이고, 특히 C1-C7-알킬, 예컨대 C1-C4-알킬, 특히 분지형 C1-C4-알킬, 예컨대 이소프로필이다. 용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 잔기를 정의하며, 상기 잔기는 분지형 (1개 이상) 또는 선형의 쇄이고 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다. 저급 또는 C1-C7-알킬은 예를 들어 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸 또는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다. 특히, C1-C7-알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, C1-C7-알킬은 메틸 또는 에틸이다.
라디칼 또는 라디칼의 일부로서의 아릴은 예를 들어 6개 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 예컨대 페닐, 인데닐, 인다닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다. 예를 들어, 치환된 C6-10아릴은 예를 들어 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 1개 내지 3개의 치환기)에 의해 치환된 C6-10아릴이다. 한 실시양태에서, 치환된 C6-10아릴은 할로에 의해 치환된 C6-10아릴, 예컨대 파라-클로로페닐이다.
라디칼 또는 라디칼의 일부로서의 알콕시는 예를 들어 C1-C7-알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시이고, 또한 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 포함한다. C1-C4-알콕시가 바람직하다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 클로로이다.
본 출원서의 화학식에서, C-sp3상의 용어
Figure pct00031
는 (R) 또는 (S)의 절대 입체화학을 나타낸다.
본 출원서의 화학식에서, C-sp3상의 용어
Figure pct00032
는 (R) 또는 (S)의 절대 입체화학을 나타낸다.
본 출원서의 화학식에서, C-sp3상의 용어
Figure pct00033
는 라세미 혼합물을 나타내고, 따라서 이것은 (S) 입체이성질체 및 (R) 입체이성질체가 50 : 50 비율로 존재하는 키랄 중심을 의미한다.
본 출원서의 화학식에서, 용어 "Ph"는 페닐을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 대한 비-중첩성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 임의의 가능한 순수한 거울상이성질체 또는 거울상이성질체들의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 한 실시양태에서, 키랄이라는 용어는 거울상이성질체들의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 1종의 거울상이성질체의 양이 50％ 초과인 거울상이성질체들의 혼합물을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 키랄이라는 용어는 부분입체이성질체들의 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부분입체이성질체적으로 풍부한"은 1종의 부분입체이성질체의 양이 50％ 초과인 부분입체이성질체들의 혼합물을 지칭한다.
추가의 실시양태에서, 본원에서 사용된 바와 같이, 키랄이라는 용어는 "부분입체이성질체 혼합물", 특히 부분입체이성질체 (R,R*)와 (S,R*) 또는 (R,S*)와 (S,S*)의 혼합물 (여기서, R 및 S는 카르복실 기 함유 분자의 비대칭 탄소의 절대 배위를 나타내고, R* 및 S*는 아민 함유 분자의 비대칭 탄소의 절대 배위를 나타냄)을 지칭한다. 따라서, 화학식 II의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같은 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "결정화"는 단일 부분입체이성질체가 본원에서 정의된 바와 같은 부분입체이성질체 혼합물로부터 우선적으로 결정화되는 공정을 지칭한다. 따라서, 한 실시양태에서, 결정화는 상기 정의된 바와 같은 혼합물 (R,R*) 및 (S,R*)로부터 부분입체이성질체 (R,R*) 또는 (S,R*)가 우선적으로 결정화되는 공정을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 결정화는 상기 정의된 바와 같은 혼합물 (R,S*) 및 (S,S*)로부터 부분입체이성질체 (R,S*) 또는 (S,S*)가 우선적으로 결정화되는 공정을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "분할"은 상기 정의된 바와 같은 부분입체이성질체 (R,R*)와 (S,R*) 또는 (R,S*)와 (S,S*)의 50 : 50 혼합물을 어느 1종의 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물로 전환시키는 것을 지칭한다. 따라서, 풍부한 혼합물은 1종의 부분입체이성질체의 풍부도 또는 비율을 다른 것보다 더 높이 함유하는 것이다.
용어 "환류"는 반응 혼합물이 비등하는 온도, 바람직하게는 최대 180℃의 온도, 바람직하게는 최대 140℃의 온도를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실온" 또는 "주위 온도"는 20℃ 내지 35℃의 온도, 예컨대 20℃ 내지 25℃의 온도를 의미한다.
유리 형태의 화합물 및 중간체와 예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인시에 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함하는 염 형태의 화합물 및 중간체 사이의 관계가 밀접하다는 관점에서, 상기 및 하기에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"를 임의로 지칭하는 것은 또한 1종 이상의 그의 염 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질 및 1종 이상의 그의 염의 혼합물 (적절하고 합당하며 달리 명확하게 언급되지 않는다면, 이것 각각은 또한 임의의 1종 이상의 이것들의 임의의 용매화물, 대사 전구체, 예컨대 에스테르 또는 아미드 또는 염을 포함함)도 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 상이한 결정 형태를 수득할 수 있으며, 이것들 또한 포함된다. 예를 들어 4 내지 10의 pH 범위의 수용액 중에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 특히 고체, 특히 결정질 형태로 단리될 수 있는 염 형성 기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 염이 형성될 수 있다. 염기성 기 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)의 존재하에, 염은 바람직하게는 유기 또는 무기 산의 사용으로 형성될 수 있다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산 또는 기타 유기 양성자 산, 예컨대 아스코르브산이다. 음으로 대전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포가 존재하는 경우, 염은 염기의 사용으로 형성될 수 있고, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘의 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민과의 암모늄 염, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸 피페라진과의 염이 있다. 염기성 기와 산성 기가 동일 분자에 존재하는 경우, 내부 염이 형성될 수도 있다. 특히 유용한 염은 화학식 I, III 또는 IV 등의 화합물의 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 말산, 말론산, 타르타르산, 톨릴타르타르산, 벤조일타르타르산, 오로트산, 니코틴산, 메탄-술폰산 또는 4-메틸벤젠술폰산의 염 (화학식 I, III 또는 IV 등의 화합물과 상기 시약의 반응으로 형성됨)을 포함한다. 산 부가 염을 제조하는 방법은 문헌, 예를 들어 문헌 ["CRC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation", D. Kozma, CRC Press 2002], [Acta Cryst, 2006, B62, 498-505] 및 [Synthesis, 2003, 13, 1965-1967]의 관련 챕터에 기재되어 있다.
복수형이 화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 사용되는 경우, 이는 하나 (바람직함) 또는 그보다 많은 수의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것이며, 단수형 또는 부정 관사 ("a", "an")가 사용되는 경우에는 이것이 복수형을 배제하는 것은 아니지만 단지 바람직하게는 "하나"를 의미한다.
본 발명의 특정 실시양태를 하기 실시예에서 제공한다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하며, 다른 한편으로는 본 발명의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
실시예 1: 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00034
건조되고 깨끗한 반응 병에서, 2-아세틸아미노-2-(4-페닐 벤질) 말론산 40 g을 첨가하였다. 물 1000 mL를 첨가하고 환류 온도하에 48시간 동안 유지시켰다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 실온으로 냉각시키고, 이것을 진공 여과하였다. 90℃ 내지 100℃ 및 통상의 압력하의 오븐에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 31.1 g을 수득하였다. 수율: 89.9％.
Figure pct00035
실시예 2: 2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00036
2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-2-(4-페닐 벤질) 말론산 20 g을 105℃ 및 통상의 압력하의 건조 오븐에 12시간 동안 넣어 두었다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 건조 생성물 2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-3-비페닐 프로판산을 16.4 g 수득하였다. 수율: 94.8％.
Figure pct00037
실시예 3: 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00038
건조되고 깨끗한 반응 병에 2-아세틸아미노-2-(4-페닐 벤질) 말론산 20 g을 첨가하였다. 크실렌 100 mL을 첨가하고, 환류 온도하에 3시간 동안 유지시켰다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 실온으로 냉각시키고, 이것을 진공 여과하였다. 90℃ 내지 100℃ 및 통상의 압력하의 오븐에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 15.6 g을 수득하였다. 수율: 90.2％. 실시예 1에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 4: 2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00039
깨끗하고 건조된 반응 병에 2-(N-포르밀 페닐) 아미노-2-(페닐 벤질) 말론산 40 g을 첨가하였다. N,N-디메틸 포름아미드 (DMF) 2100 mL를 첨가하고, 환류 온도하에 40시간 동안 유지시켰다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 실온으로 냉각시키고, 이것을 진공 여과하였다. 90℃ 내지 100℃ 및 통상의 압력하의 오븐에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐 프로판산 32.8 g을 수득하였다. 수율: 92.8％.
Figure pct00040
실시예 5: 2-(N-이소프로필 포르밀) 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00041
깨끗하고 건조된 반응 병에 (2-(N-이소프로필 포르밀) 아미노-2-(페닐 벤질) 말론산 20 g을 첨가하였다. 1,3-디클로로벤젠 200 mL를 첨가하여 환류 온도로 가열하고 상기 온도를 25시간 동안 유지시켰다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 실온으로 냉각시키고, 이것을 진공 여과하였다. 90℃ 내지 100℃ 및 통상의 압력하의 오븐에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 2-(N-이소프로필 포르밀) 아미노-3-비페닐 프로판산 16.3 g을 수득하였다. 수율: 94.2％.
Figure pct00042
실시예 6: 2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00043
건조되고 깨끗한 반응 병에 2-프로피오닐 아미노-2-(4-벤질페닐) 말론산 20 g을 첨가하였다. 니트로벤젠 100 mL를 첨가하여 환류 온도로 가열하고, 상기 온도를 2시간 동안 유지시켰다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 실온으로 냉각시키고, 이것을 진공 여과하였다. 90℃ 내지 100℃ 및 통상의 압력하의 오븐에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산 15.8 g을 수득하였다. 수율: 92.1％.
Figure pct00044
실시예 7: 2-부티릴 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00045
건조되고 깨끗한 반응 병에 2-부티릴 아미노-2-(4-벤질페닐) 말론산 20 g을 첨가하였다. 1-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 100 mL를 첨가하여 환류 온도로 가열하고, 상기 온도를 15시간 동안 유지시켰다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 실온으로 냉각시키고, 이것을 진공 여과하였다. 90℃ 내지 100℃ 및 통상의 압력하의 오븐에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 2-부티릴 아미노-3-비페닐 프로판산 16.0 g을 수득하였다. 수율: 93.5％.
Figure pct00046
실시예 8: 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00047
건조되고 깨끗한 반응 병에 2-아세틸아미노-2-(4-벤질페닐) 말론산 40 g을 첨가하였다. 에틸벤젠 5 mL를 첨가하고, 온도를 80℃에서 48시간 동안 유지시켰다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 실온으로 냉각시키고, 이것을 진공 여과하였다. 90℃ 내지 100℃ 및 통상의 압력하의 오븐에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 30.5 g을 수득하였다. 수율: 87.6％. 실시예 1에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 9: 2-부티릴 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00048
2-부티릴 아미노-2-(4-페닐 벤질) 말론산 20 g을 165℃ 및 통상의 압력하의 건조 오븐에 18시간 동안 넣어 두었다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 2-부티릴 아미노-3-비페닐 프로판산의 건조 생성물 14.3 g을 수득하였다. 수율: 90.3％. 실시예 7에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 10: 2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00049
2-(N-포르밀 페닐) 아미노-2-(4-페닐 벤질) 말론산 20 g을 80℃ 및 통상의 압력하의 건조 오븐에 12시간 동안 넣어 두었다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 생성물 2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐 프로판산 12.7 g을 수득하였다. 수율: 91.7％. 실시예 4에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 11: 2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00050
2-프로피오닐 아미노-2-(4-페닐 벤질) 말론산 20 g을 250℃ 및 통상의 압력하의 건조 오븐에 12시간 동안 넣어 두었다. 반응의 완료를 HPLC로 시험하였다. 2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산의 건조 생성물 15.4 g을 수득하였다. 수율: 89.8％. 실시예 6에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
상기 실시예 (1 내지 11)의 생성물을 이후의 반응 단계 (단계 b))에서 반응물로서 사용하였다.
실시예 12: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 에탄올 300 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. S-1-페네틸아민 4 g을 첨가하였다. 10℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 0℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 5.7 g을 수득하였다. 수율: 39.9％.
실시예 13: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 메탄올 300 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. S-1-페네틸아민 3 g을 첨가하였다. 30℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 메탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 30℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 5.5 g을 수득하였다. 수율: 38.5％.
실시예 14: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 에탄올 300 mL, 수돗물 30 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. S-1-페네틸아민 3 g을 첨가하였다. 35℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 35℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 5.8 g을 수득하였다. 수율: 40.6％.
실시예 15: (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-1-페네틸아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 에탄올 634 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. R-1-페네틸아민 12.7 g을 첨가하였다. 15℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-1-페네틸아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-1-페네틸아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 메탄올 200 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 20℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 6.0 g을 수득하였다. 수율: 42.0％.
실시예 16: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-2-아미노-2-페닐 아세트아미드 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 메탄올 380 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. S-2-아미노 2-페닐 아세트아미드 9.2 g을 첨가하였다. 40℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-2-아미노 2-페닐 아세트아미드 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-2-아미노 2-페닐 아세트아미드 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 30℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 5.7 g을 수득하였다. 수율: 39.8％.
실시예 17: (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N-메틸 2-페닐 아세트아미드 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 이소프로판올 127 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. R-2-아미노 N-메틸 2-페닐 아세트아미드 2.9 g을 첨가하였다. -10℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N-메틸 2-페닐 아세트아미드 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N-메틸 2-페닐 아세트아미드 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 40℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 6.1 g을 수득하였다. 수율: 42.7％.
실시예 18: (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N,N-디메틸-2-페닐 아세트아미드 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 에탄올 400 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. R-2-아미노 N,N-디메틸-2-페닐 아세트아미드 5 g을 첨가하였다. 25℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N,N-디메틸-2-페닐 아세트아미드 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N,N-디메틸-2-페닐 아세트아미드 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 0℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 4.9 g을 수득하였다. 수율: 38.7％.
실시예 19: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-에틸 아세테이트 아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 이소프로판올 300 mL, 수돗물 100 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. S-아미노-페닐-아세트산 에테르 3.5 g을 첨가하였다. 0℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-에틸 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-에틸 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 메탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 30℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 5.6 g을 수득하였다. 수율: 39.0％.
실시예 20: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-메틸 아세테이트 아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 메탄올 300 mL, 수돗물 30 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. S-아미노-페닐-메틸 아세테이트 10 g을 첨가하였다. -5℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-메틸 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-메틸 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 35℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 6.0 g을 수득하였다. 수율: 41.5％.
실시예 21: (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-아미노-페닐-이소프로필 아세테이트 아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 에탄올 300 mL 및 2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. R-아미노-페닐-이소프로필 아세테이트 아민 15 g을 첨가하였다. 20℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-아미노-페닐-이소프로필 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-아미노-페닐-이소프로필 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 20℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 5.2 g을 수득하였다. 수율: 36.5％.
실시예 22: (L)-2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N,N-디메틸-2-페닐-아세트아미드 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 에탄올 400 mL 및 2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. R-2-아미노 N,N-디메틸-2-페닐 아세트아미드 5 g을 첨가하였다. 25℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (L)-2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N,N-디메틸-2-페닐-아세트아미드 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (L)-2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N,N-디메틸-2-페닐-아세트아미드 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 0℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 4.8 g을 수득하였다. 수율: 32.7％.
실시예 23: (D)-2-부티릴 아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-에틸 아세테이트 아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 이소프로판올 300 mL, 수돗물 100 mL 및 2-부티릴 아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. S-아미노-페닐-에틸 아세테이트 3.5 g을 첨가하였다. 0℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (D)-2-부티릴 아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-에틸 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (D)-2-부티릴 아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-에틸 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 메탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 30℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 4.3 g을 수득하였다. 수율: 31.5％.
실시예 24: (D)-2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-메틸 아세테이트 아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 메탄올 300 mL, 수돗물 30 mL 및 2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. S-아미노-페닐-메틸 아세테이트 10 g을 첨가하였다. -5℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (D)-2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-메틸 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (D)-2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-메틸 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 35℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 5.0 g을 수득하였다. 수율: 38.6％.
실시예 25: (L)-2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-아미노-페닐-이소프로필 아세테이트 아민 염의 제조
건조되고 깨끗한 반응 병에 에탄올 300 mL 및 2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-3-비페닐 프로판산 10 g을 첨가하였다. 온도가 증가되도록 가열하고 상기 화합물을 용해하였다. R-아미노-페닐-이소프로필 아세테이트 아민 15 g을 첨가하였다. 20℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 온도를 0.5시간 동안 유지시켰다. 이것을 진공 여과하였다. (L)-2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-아미노-페닐-이소프로필 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 수득하였다.
이어서, (L)-2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-아미노-페닐-이소프로필 아세테이트 아민 염의 조 습윤 생성물을 건조되고 깨끗한 반응 병에 첨가하였다. 에탄올 100 mL를 첨가하였다. 온도가 환류시까지 증가되도록 가열하였다. 20℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 건조 오븐에서 8시간 동안 50℃ 내지 60℃에서 건조시켰다. 생성물 4.5 g을 수득하였다. 수율: 30.5％.
상기 실시예 (12 내지 25)의 생성물을 이후의 반응 단계 (단계 c))에서 반응물로서 사용하였다.
실시예 26: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00051
건조되고 깨끗한 반응 병에 에탄올 200 mL 및 (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염 10 g을 첨가하였다. 온도를 50℃로 상승시켰다. 염산 3.5 g을 점적 주입하였다. 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 생성물 (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 6.5 g을 수득하였다. 수율: 93.7％.
Figure pct00052
실시예 27: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00053
건조되고 깨끗한 반응 병에 수돗물 100 mL 및 (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염 10 g을 첨가하였다. 온도 60℃로 상승시켰다. 황산 2.5 g을 점적 주입하였다. 온도를 10분 동안 유지시켰다. 반응 용액을 0℃ 내지 5℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 생성물 (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 6.5 g을 수득하였다. 수율: 92.9％. 실시예 26에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 28: (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00054
건조되고 깨끗한 반응 병에 테트라히드로푸란 50 mL 및 (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-1-페네틸아민 염 10 g을 첨가하였다. 온도를 40℃로 상승시켰다. 염산 3.5 g을 점적 주입하였다. 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 10℃ 내지 20℃로 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 생성물 (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 6.4 g을 수득하였다. 수율: 91.4％.
Figure pct00055
실시예 29: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00056
건조되고 깨끗한 반응 병에 메탄올 253 mL 및 (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염 10 g을 첨가하였다. 온도를 95℃로 상승시켰다. 인산 9.8 g을 점적 주입하였다. 온도를 5시간 동안 유지시켰다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 생성물 (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 6.3 g을 수득하였다. 수율: 90.7％. 실시예 26에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 30: (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00057
건조되고 깨끗한 반응 병에 이소프로판올 25 mL 및 (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-1-페네틸아민 염 10 g을 첨가하였다. 온도를 10℃로 상승시켰다. 옥살산 4.5 g을 점적 주입하였다. 온도를 10분 동안 유지시켰다. 반응 용액을 0℃ 내지 5℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 생성물 (D)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 6.7 g을 수득하였다. 수율: 95.7％. 실시예 26에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 31: (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00058
건조되고 깨끗한 반응 병에 테트라히드로푸란 100 mL 및 (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-1-페네틸아민 염 10 g을 첨가하였다. 온도를 40℃로 상승시켰다. 염산 3.5 g을 점적 주입하였다. 온도를 4시간 동안 유지시켰다. 10℃ 내지 20℃로 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 생성물 (L)-2-아세틸아미노-3-비페닐 프로판산 6.6 g을 수득하였다. 수율: 94.3％. 실시예 28에서와 같은 분광학적 데이터를 수득하였다.
실시예 32: (L)-2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00059
건조되고 깨끗한 반응 병에 메탄올 200 mL 및 (L)-2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-2-아미노 N,N-디메틸-2-페닐-아세트아미드 염 10 g을 첨가하였다. 온도를 90℃로 상승시켰다. 시트르산 15 g을 점적 주입하였다. 온도를 5시간 동안 유지시켰다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 생성물 (L)-2-프로피오닐 아미노-3-비페닐 프로판산 6.4 g을 수득하였다. 수율: 91.8％.
Figure pct00060
실시예 33: (D)-2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐프로피온산의 제조
Figure pct00061
건조되고 깨끗한 반응 병에 이소프로판올 25 mL 및 (D)-2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐 프로판산-(S)-아미노-페닐-메틸 아세테이트 아민 염 10 g을 첨가하였다. 온도를 10℃로 상승시켰다. 아세트산 4 g을 점적 주입하였다. 온도를 30분 동안 유지시켰다. 반응 용액을 0℃ 내지 5℃로 서서히 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 생성물 (D)-2-(N-포르밀 페닐) 아미노-3-비페닐프로피온산 6.0 g을 수득하였다. 수율: 89.7％.
Figure pct00062
실시예 34: (L)-2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-3-비페닐 프로판산의 제조
Figure pct00063
건조되고 깨끗한 반응 병에 테트라히드로푸란 100 mL 및 (L)-2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-3-비페닐 프로판산-(R)-아미노-페닐-이소프로필 아세테이트 아민 10 g을 첨가하였다. 온도를 40℃로 상승시켰다. 포름산 5 g을 점적 주입하였다. 온도를 2.5시간 동안 유지시켰다. 10℃ 내지 20℃로 냉각시켰다. 이것을 진공 여과하였다. 생성물 (L)-2-(N-파라-클로로벤조일) 아미노-3-비페닐 프로판산 5.3 g을 수득하였다. 수율: 87.6％.
Figure pct00064

Claims (20)

  1. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 탈카르복실화 반응 조건하에 반응시켜서 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 것
    을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    <화학식 III>
    Figure pct00065

    (여기서, R1은 C1 - 7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐임)
    <화학식 IV>
    Figure pct00066

    (여기서, R1은 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
  2. 제1항에 있어서, 탈카르복실화 반응 조건이 80℃ 내지 250℃의 온도에서의 가열로 달성되는 것인 방법.
  3. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 V의 키랄 아민과 반응시키고,
    생성된 부분입체이성질체 혼합물을 결정화를 통해 분할하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 것
    을 포함하는, 하기 화학식 II의 키랄 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00067

    (여기서,
    R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
    R2는 C1-7알킬, 예컨대 메틸이거나, 또는 R3R4NC(=O)- 또는 R5OC(=O)- (이때, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 7알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1 - 7알킬임)이고,
    R6은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐이며,
    Figure pct00068
    는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미함)
    <화학식 III>
    Figure pct00069

    (여기서, R1은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure pct00070

    (여기서, R2 및 R6은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    Figure pct00071
    는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미함).
  4. 제3항에 있어서, 화학식 V의 키랄 아민이 하기 화학식 Va 또는 하기 화학식 Vb를 갖는 것인 방법:
    <화학식 Va>
    Figure pct00072

    <화학식 Vb>
    Figure pct00073

    (여기서, R2 및 R6은 제3항에서 정의된 바와 같음).
  5. 제3항에 있어서, 화학식 II의 키랄 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00074

    (여기서, R1, R2 및 R6은 제3항에서 정의된 바와 같음).
  6. 제3항에 있어서, 화학식 II의 키랄 화합물이 하기 화학식 IIa를 갖고, 화학식 V의 키랄 아민이 하기 화학식 Va를 갖는 것인 방법:
    <화학식 IIa>
    Figure pct00075

    (여기서, R1, R2 및 R6은 제3항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 Va>
    Figure pct00076

    (여기서, R1, R2 및 R6은 제3항에서 정의된 바와 같음).
  7. 제3항에 있어서, 화학식 II의 키랄 화합물이 하기 화학식 IIb를 갖고, 화학식 V의 키랄 아민이 하기 화학식 Vb를 갖는 것인 방법:
    <화학식 IIb>
    Figure pct00077

    (여기서, R1, R2 및 R6은 제3항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 Vb>
    Figure pct00078

    (여기서, R2 및 R6은 제3항에서 정의된 바와 같음).
  8. 하기 화학식 II의 화합물을 산성 시약으로 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00079

    (여기서,
    R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
    Figure pct00080
    는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미함)
    <화학식 II>
    Figure pct00081

    (여기서,
    R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
    R2는 C1-7알킬, 예컨대 메틸이거나, 또는 R3R4NC(=O)- 또는 R5OC(=O)- (이때, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 7알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1 - 7알킬임)이고,
    R6은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐이며,
    Figure pct00082
    는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미함).
  9. 제8항에 있어서, 산성 시약이 무기 산 또는 유기 산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 옥살산, 시트르산, 포름산 또는 아세트산인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 I의 키랄 화합물이 하기 화학식 Ia를 갖고, 화학식 II의 키랄 화합물이 하기 화학식 IIa를 갖는 것인 방법:
    <화학식 Ia>
    Figure pct00083

    (여기서, R1은 제8항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 IIa>
    Figure pct00084

    (여기서, R1, R2 및 R6은 제8항에서 정의된 바와 같음).
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 I의 키랄 화합물이 하기 화학식 Ib를 갖고, 화학식 II의 키랄 화합물이 하기 화학식 IIb를 갖는 것인 방법:
    <화학식 Ib>
    Figure pct00085

    (여기서, R1은 제8항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 IIb>
    Figure pct00086

    (여기서, R1, R2 및 R6은 제8항에서 정의된 바와 같음).
  12. i) 제1항 또는 제2항에서 정의된 방법에 따라 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계,
    ii) 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 방법에 따라, 바람직하게는 제6항에서 정의된 방법에 따라 제3항에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계, 및
    iii) 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 방법에 따라, 바람직하게는 제10항에서 정의된 방법에 따라 제8항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제8항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  13. i) 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 방법에 따라, 바람직하게는 제6항에서 정의된 방법에 따라 제3항에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계, 및
    ii) 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 방법에 따라, 바람직하게는 제10항에서 정의된 방법에 따라 제8항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제8항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  14. 바람직하게는 하기 화학식 IIa 또는 IIb를 갖는, 하기 화학식 II의 키랄 화합물:
    <화학식 II>
    Figure pct00087

    (여기서,
    R1은 C1-7알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐 또는 파라-클로로페닐이고,
    R2는 C1 - 7알킬, 예컨대 메틸이거나, 또는 R3R4NC(=O)- 또는 R5OC(=O)- (이때, R3 및 R4는 수소 또는 C1 - 7알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1 - 7알킬임)이고,
    R6은 C6 - 10아릴, 예컨대 페닐이며,
    Figure pct00088
    는 절대 입체화학 (R) 또는 (S)를 갖는 키랄 중심을 의미함)
    <화학식 IIa>
    Figure pct00089

    <화학식 IIb>
    Figure pct00090

    (여기서, R1, R2 및 R6은 상기 정의된 바와 같음).
  15. 제14항에 있어서, R6이 페닐인 화합물.
  16. NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 예컨대 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 주쇄를 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물의 합성에 있어서의 제14항 또는 제15항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, NEP 억제제가 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 염 또는 전구약물인 용도.
  18. 제16항에 있어서, NEP 억제제 전구약물이 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염인 용도.
  19. 제14항 또는 제15항에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  20. 제14항 또는 제15항에서 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하는, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염을 제조하는 방법.
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