KR20110096168A

KR20110096168A - 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 신규한 피부개선 크림

Info

Publication number: KR20110096168A
Application number: KR1020117016905A
Authority: KR
Inventors: 술루르 수브라마니암 바난가무디; 마드하반 스리니바산; 네엘라칸단 나라야난 출리엘; 센틸 쿠마르 쿠푸사미
Original assignee: 술루르 수브라마니암 바난가무디
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2011-08-29
Also published as: EP2373288B1; AU2009329084B2; ZA201105197B; NZ594021A; EP2373288A2; US20110257144A1; KR101665151B1; RU2536252C2; RU2011133645A; WO2010070589A2; AU2009329084A1; WO2010070589A3

Abstract

본 발명은 1차 및 2차 세균성 피부 감염에 관한 것이며, 구체적으로는 출발 활성 약학 성분(API)으로서 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 푸시딘산 크림을 사용한 상기 감염의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 출발 원료로서 푸시딘산나트륨으로부터 계내 형성되는 푸시딘산을 함유한 피부개선 크림으로서, 상기 푸시딘산나트륨은 산소 불포함 환경 하에 푸시딘산으로 전환되는 피부개선 크림을 개시한다. 본 발명의 크림은 푸시딘산을 함유한 통상의 크림보다 API의 더 높은 저장 수명 안정성 및 더 미세한 입도를 갖는다.

Description

푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 신규한 피부개선 크림{A NOVEL DERMACEUTICAL CREAM MADE USING SODIUM FUSIDATE}

본 발명은 1차 및 2차 세균성 피부 감염에 관한 것이며, 구체적으로는 출발 활성 약학 성분(API)으로서 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 푸시딘산 크림을 사용한 상기 감염의 치료에 관한 것이다.

수많은 국소성 및 전신성 치료가 민감성 그람 양성 유기체, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 종 등에 의해 유발된 1차 및 2차 피부 감염에 이용가능하다. 국소성 및 전신성 세균 감염 치료 조성물은 통상 베이스 성분과 조합하여 하나 이상의 활성 약학 성분(API)을 사용한다. 크림 형태에서, API는 통상 항생제/항균제, 예컨대 푸시딘산 등을 포함한다.

현재 이용가능한 푸시딘산 크림에서, 미세 분말 형태의 푸시딘산은 원료 API로서 사용된다. 작은 입도는 넓은 비표면적 및 침투를 제공함으로써 이의 피부 접촉을 향상시키고, 피부에 도포시 매끄러운 감촉을 제공한다. 하지만, 푸시딘산 입자의 미세 크기에 의한 심각한 단점은 접촉을 위한 거대한 표면적 및 크림의 제조, 취급 및 가공 동안 분자 산소와의 반응이 제시된다는 점이다. 이는 화학적 안정성에 대한 심각한 암시이며 최종 크림 제형에서 API(푸시딘산)의 유효성에 급격한 감소를 초래한다.

산화로 인한 분해는 현재 이용가능한 푸시딘산 크림 불안정성의 주요 원인이다. 하기 표 1에는 산소에 노출된 API 샘플(푸시딘산)의 분해가 실온 내지 45℃ 범위의 조건에 대해 상기 조건으로 3개월의 노출 기간에서 분석시 7.7%∼11% 범위를 갖는 것이 제시된다.

원료 API로서 푸시딘산을 산소에 노출하는 시간이 길수록 제형에서 푸시딘산을 안정화시키는 것에 대한 제한이 커진다는 것이 공지되어 있다. 하지만, 일정 기간 동안의 푸시딘산의 안정성에 대한 공개 데이타는 존재하지 않는 실정이다.

푸시딘산에 대한 대안예로서, 국소 용도를 위한 피부개선(dermaceutical) 약제를 제조하는 데 푸시딘산나트륨이 사용되는 것으로 공지되어 있다. 하지만, 크림보다는 연고 형태로 존재한다. 크림에 비해 연고의 단점은 잘 공지되어 있으며 일반적으로 국소 용도로 연고보다는 크림을 사용하는 것이 바람직하다.

API로서 푸시딘산의 여러 측면이 공지된다:

- 열 불안정성임,

- 크림 제형으로 이용가능함,

- 수성상에서 후자를 용해시키고 산을 용액에 첨가하여 푸시딘산을 침전시킴으로써 푸시딘산나트륨으로부터 얻을 수 있음. 하지만, 푸시딘산 침전물은 이의 조악하고 고르지 않은 입도로 인해 우선 크림 형태로 가공하기에 어려움이 있고 다음으로 습윤 케이크로부터 푸시딘산을 회수하는 것은 산소에의 노출로 인해 푸시딘산을 저하하는 건조 및 추가 취급을 수반함,

- 푸시딘산 크림에서 API의 안정성은 푸시딘산의 열 불안정성 성질로 인해 신뢰할 수 없음.

푸시딘산을 함유하는 약제의 산화에 대한 안정화는 제조 및 저장 동안 여러 가지 엄격한 예방 절차의 주의를 수반한다. 이는 다음을 포함한다:

- 약학 용기 내 산소를 불활성 기체, 예컨대 질소, 이산화탄소, 헬륨 등으로 대체할 것,

- 산화를 촉진하는 중금속 이온과 약제의 접촉을 피할 것,

- 가공 전 이의 저장 수명 전반에 걸쳐 감소된 온도에서 API를 저장할 것.

실제로, 이것은 상기 API의 제조뿐만 아니라 저장(이는 통상 저장 수명 전반에 걸쳐 기밀 용기에서 2℃∼8℃로 저장됨) 동안 더 엄격한 제어를 의미한다.

따라서, 푸시딘산이 크림 제조시 더 높은 안정성을 갖고 저장 수명 전반에 걸쳐 허용가능한 수준에서 안정성을 유지하도록 하는 푸시딘산 크림을 제공하는 것이 필요하다.

발명의 목적 및 이점

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 활성 API로서 푸시딘산을 함유하지만 저장 수명 전반에 걸쳐 더 높은 API 안정성을 갖는 크림을 제공하는 것이다.

발명의 개요

본 발명은 출발 원료로서 푸시딘산나트륨으로부터 계내 형성되는 푸시딘산을 함유한 피부개선 크림으로서, 상기 푸시딘산나트륨은 산소 불포함 환경 하에서 푸시딘산으로 전환되는 피부개선 크림을 개시한다. 본 발명의 크림은 푸시딘산을 함유한 통상의 크림보다 API의 더 높은 저장 수명 안정성 및 더 미세한 입도를 갖는다. 본 발명의 크림은 물, 바람직하게는 정제수와 함께 산, 공용매, 유화제 및 왁스상 물질을 포함하는 크림 베이스에 푸시딘산나트륨으로부터 계내 형성된 API로서 푸시딘산을 함유한다.

발명의 상세한 설명

본 출원인은 API로서 푸시딘산 및 푸시딘산나트륨을 갖는 국소 제제의 공지된 측면을 앞서 논의하였다. 지식의 현재 상태로부터 분명한 점은 다음과 같다:

- 출발 API로서 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 푸시딘산을 함유하는 크림은 이용가능하지 않음.

- API로서 푸시딘산나트륨의 안정성에 대한 공개 데이타는 존재하지 않음.

- 푸시딘산나트륨은 API로서 근본적으로 푸시딘산보다 더 안정한 것으로 간주되지 않음.

그럼에도 불구하고, 놀랍게도 API로서 푸시딘산나트륨은 푸시딘산보다 유의적으로 더 안정하며 푸시딘산이 푸시딘산나트륨보다 더 급격하게 저하된다는 것을 밝혀냈다.

API로서 푸시딘산나트륨의 안정성에 대한 공개 데이타는 존재하지 않는다. 본 출원인은 푸시딘산나트륨에 대한 실험을 수행하여 이의 안정성을 평가하였다. 실온 내지 45℃의 온도 범위에 대해 푸시딘산나트륨의 분해는 2.45%∼6% 범위임을 하기 표 2로부터 알 수 있다.

하기 표 1 및 표 2에는 또한 원료 API로서 푸시딘산과 푸시딘산나트륨의 안정성에 대한 비교가 제시된다. 연구는 본 출원인이 생각하기에 British Pharmacopoeia(BP)에서 제안된 적정법에 대립되는 진정 안정성-표시법(true stability-indicating method)인 출원인에 의해 개발된 사내(in-house) HPLC법을 사용하여 수행되었다. 이는 BP법이 비손상 API와 분해된 형태를 구별하지 못하기 때문이다.

푸시딘산의 안정성 분석:

[표 1]

푸시딘산나트륨의 안정성 분석:

[표 2]

두 연구에서, "*초기"는 공급자로부터 API를 수령한 시점에 테스트된 샘플의 결과를 의미한다.

상기 표 1 및 표 2로부터 다음과 같은 점이 관찰될 수 있다:

- 푸시딘산의 경우, 실온(개방 조건)에서 3개월에 약 7.7% 손실 및 45℃(개방 조건)에서 3개월에 약 11% 손실.

- 푸시딘산나트륨의 경우, 실온(개방 조건)에서 3개월에 약 2.5% 손실 및 45℃(개방 조건)에서 3개월에 약 6% 손실.

따라서, 데이타는 API로서 푸시딘산나트륨이 푸시딘산보다 더 안정하다는 것을 나타낸다.

본 출원인은 (푸시딘산보다는) 푸시딘산나트륨을 사용하여 (연고보다는) 크림을 제조하는 가능성을 조사하였다. 푸시딘산나트륨이 피부개선 분야에 사용되었지만, 푸시딘산나트륨을 사용하는 크림을 제조하는 것은 가능하지 않았다. 이는 푸시딘산나트륨 고유의 알칼리성(pH 7.5 내지 9) 때문인데, 이는 크림 형태로 사용될 수 없다는 것을 의미하여 출발 물질로서 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 모든 생성물은 연고이다. 푸시딘산나트륨을 사용한 피부개선 크림은 푸시딘산나트륨이 푸시딘산보다 더 안정하다는 사실의 이점을 활용하게 되며 또한 도포 품질에 있어 연고보다 더 뛰어난 크림 제형을 제공하게 된다. 따라서, 푸시딘산을 함유한 현재 이용가능한 크림보다 더 우수한 안정성을 갖는 크림에 대한 기존의 요구가 충족되게 된다.

따라서, 본 출원인은 놀랍게도 피부개선 크림에서 API의 더 높은 안정성을 실현하기 위해 크림의 제조 동안 푸시딘산보다는 푸시딘산나트륨이 출발 API로서 사용될 수 있다는 점을 발견하였다. 출발 물질로서 푸시딘산나트륨을 사용하는 것은 기존의 푸시딘산 크림의 제조 및 저장과 관련된 단점을 제거한다.

본 출원인은 또한 출발 API로서 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 푸시딘산 크림이 우수한 화학적 안정성, 효능 및 미생물 민감성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.

본 출원은 출발 API로서 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 푸시딘산(API)을 함유하는 크림으로서, 상기 푸시딘산은 완전한 산소 불포함 환경 하에 중간 단계에서 (공용매의 존재로 인해) 분자 분산 형태로 산의 느린 첨가에 의해 계내에서 형성되고, 푸시딘산은 최종 크림 베이스에 첨가시 극미세 분산물로 재생되어 최종 크림에 미세하고 균질하게 분산된 푸시딘산을 유도하는 크림을 개시한다. 모든 이러한 작업은 대기 산소를 불포함하는 환경에서 수행된다. 본 발명의 크림은 물, 바람직하게는 정제수와 함께 산, 공용매, 유화제 및 왁스상 물질을 포함하는 크림 베이스에 푸시딘산나트륨으로부터 계내 형성된 API로서 푸시딘산을 함유한다.

출발 API로서 본 발명에 사용될 수 있는 API는 세균성 1차 및 2차 감염을 치료하는 당업계에 잘 공지된 산계 활성 화합물 또는 이의 염이다. 사용될 수 있는 적당한 산계 활성 화합물 또는 이의 염의 예는 비제한적 예로서 푸시딘산나트륨을 포함한다.

이러한 산계 활성 화합물 또는 이의 염은 화합물을 사용한 약학 조성물에 사용하고자 하는 베이스 성분을 필요로 하는데, 그 이유는 화합물이 이의 거칠기(harshness)로 인해 단독으로만 인간 피부에 직접 침착될 수 없기 때문이다. 본 발명의 크림 베이스는 경우에 따라 보존제, 완충제, 산화방지제, 킬레이트제 및 보습제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 군에서 선택된 성분을 추가로 포함한다.

본 발명은 출발 원료로서 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 신규한 크림으로서, 상기 크림은 일반적으로 푸시딘산을 함유한 시판 중의 크림보다 뛰어난 높은 치료적 효능 및 화학적 안정성의 푸시딘산을 함유하는 크림을 제공한다.

본 발명의 푸시딘산 크림은 불활성 기체에 의한 퍼징 및 진공 적용 하에 완전한 산소 불포함 환경에서 제조되었다. 이러한 조건 하에, 푸시딘산나트륨은 계내에서 푸시딘산으로 전환된다. 본 발명의 크림은 세균성 피부 감염의 치료에 사용된다.

본 발명의 생성물의 pH는 약 3∼6이다. 반면, 시판 중의 푸시딘산나트륨 연고는 미끄럽고 미용적으로 고상하지 못하다.

활성 약물이 최적의 생체-피부(bio-dermal) 효능을 위해 피부에 침투하는 것은 필수적이다. 활성 약물의 입도는 여기서 중요한 역할을 한다. 활성 약물은 생성물의 효능을 위해 미세 분산된 형태로 이용가능한 것이 필요하다. 또한, 이것은 피부 환경에 적합한 안전한 pH(4.0∼6.0)에서 실현된다. 이러한 모든 것이 실현되기 위해서는, 약물의 용해 또는 분산에 적합한 매개체 또는 공용매를 선택하는 것이 중요하다.

입도 분석은 본 발명의 샘플(Apex 제품) 및 일부 시판 중의 제품 샘플(샘플 A, C, D, F, G 및 K) 상에서 수행되었다. 최대 및 최저 입도, 평균 입도 및 표준 편차 및 변동 계수를 평가하였다. 하기 표 3에 비교를 제시한다.

[표 3]

입도 분포 분석은 본 발명의 생성물에서 미세 입도, 즉 통상의 제품보다 많이 감소된 크기의 푸시딘산의 존재를 명확하게 나타낸다. 이것은 본 생성물이 미세 분산된 형태로 푸시딘산나트륨에서 푸시딘산으로의 계내 전환을 이용하는 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된다는 사실에서 기인된다. 모든 측정된 매개변수는 푸시딘산을 함유한 시판 중의 크림에서 밝혀진 것보다 우수하다. 이는 시판 중의 제품보다 본원에 개시된 생성물의 또다른 명백한 이점이다.

본 발명의 생성물은 통상의 제품보다 감소된 입도 및 미세 분산된 형태로 이용가능한 재생 푸시딘산의 현저한 항균 활성으로 인해 효능이 있다.

본 발명자는 상이한 공용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜-400 등을 스크리닝하고, 불활성 기체 퍼징 및 진공 하에 약 5%(w/w)∼40%(w/w)로 다양한 상기 공용매 중 하나에서 푸시딘산나트륨을 용해시키고, 교반 하에 약 0.005%(w/w)∼약 0.5%(w/w)의 산, 예컨대 HCl, H₂SO₄, HNO₃, 락트산 등을 첨가함으로써 푸시딘산으로 계내 전환시키고, 더욱 안정화된 용액 형태로 푸시딘산을 얻어서 피부에 용이하게 침투되고 높은 효능이 있으며 또한 약 3.0∼약 6.0의 pH를 가짐으로써 상당한 피부 적합성을 갖는 크림 베이스로 본 발명자의 최종 생성물을 제조하게 된다.

생성물의 안정성은 ICH 가이드라인에 따라 6개월 동안 수행된 안정성 연구 및 사내 생성물과 시판 중의 비교가능한 제품의 샘플에 대해 실시된 응력 연구의 비교에 의해 확인된다.

본 발명의 생성물 및 현재 시판 중인 제품을 사용하여 API-안정성 실험을 수행하였다(하기 표 4∼14 참조). 테스트를 수행하여 일정 시간에 걸쳐 생성물의 물리적 외관, API의 pH값 및 검정을 관찰하였다(또는 적절한 경우 측정하였다). 또한 테스트를 수행하여 생성물에 응력 연구, 예컨대 오토클레이브 테스트 및 산화성 분해 테스트를 실시함으로써 안정성을 평가하였다. 추가로, 시험관내 항미생물 억제 구역 연구를 또한 일정 시간 동안 수행하였다. 테스트에 사용되는 본 발명의 생성물의 각 g은 최종 생성물에서 2%(w/w) 푸시딘산을 제조하는데 필요한 양으로 푸시딘산나트륨을 함유하였다.

안정성 연구, 오토클레이브 및 산화성 분해 테스트에 필요한 생성물은 대략 10% 추가 API(과잉)를 함유하였다. 연구에 사용되는 본 발명의 생성물은 출발 물질로서 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조되는 푸시딘산 크림을 포함하였다. 이를 알루미늄 압출 튜브에 패키징하고 생성물의 각 g에는 20 mg의 푸시딘산(BP 적합)과 상응한 20.8 mg의 푸시딘산나트륨(BP와 적합함)을 포함시켰다. 시판 중의 비교가능한 제품(푸시딘산 크림)에 대한 분석의 상세한 내용은 적절한 경우 하기 표 13-A 및 표 14에 제공된다.

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

pH값, 물리적 외관 및 안정성 등 모든 점에 있어서, 본 발명의 생성물이 상당히 우수하다는 것은 상기 표 4∼표 12의 검토로부터 자명하다.

표 13은 시판 중의 푸시딘산 크림으로부터 취하고 분석에 사용된 샘플 A 내지 샘플 I에 대한 참조 데이타를 제공한다.

[표 13]

[표 13-A]

[표 14]

상기 13-A로부터의 추론: 오토클레이브 분석(15분 동안 121℃ 적용)의 검정 결과는 푸시딘산 크림의 시판 중의 샘플(일련 번호 2∼10)이 본 발명의 생성물(일련 번호 1)보다 API 함량에 있어서 더 많은 드롭률을 나타낸다는 것이 제시된다.

상기 표 14로부터의 추론: 상기 산화성 분해 분석(12시간에 걸쳐 30% 과산화수소 용액)의 검정 결과는 푸시딘산 크림의 각종 시중 샘플(일련 번호 2∼10)이 본 발명의 생성물(일련 번호 1)보다 유의적으로 더 높은 API 분해율(API 함량에 있어 드롭률로 제시됨)을 나타낸다는 것이 제시된다.

상기 데이타를 통해, 본 발명의 생성물은 저장의 주위 조건에서 및 또한 고온 및 습한 조건에서 상당히 안정하다는 것이 분명하다. 또한, 오토클레이브 연구 및 산화성 분해 연구는 생성물의 안정성을 추가로 확인한다. 이는 현재 이용가능한 푸시딘산 크림에 비해 주요한 이점이다. 생성물의 안정성은 Nova-LIMS 소프트웨어를 이용하는 아레니우스 분해 플롯을 사용하여 제형의 저장 수명 예상에 의해 추가로 확인된다.

생성물의 항미생물/항균 활성은 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 생성물의 시험관내 항미생물 억제 구역 연구에 의해 확인된다. 연구의 상세한 내용은 하기 표 15에 상세화된다.

[표 15]

상기 데이타를 통해, 생성물은 충분한 항미생물/항균 활성을 가져서 1차 및 2차 세균 감염을 치료한다는 것이 분명하다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 인간 피부 상의 세균성 피부 감염의 국소 치료를 위한 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 푸시딘산나트륨의 전환에 의해 계내 제조된 푸시딘산, 1차 및 2차 유화제, 왁스상 물질, 공용매 및 산, 및 물을 함유한 크림 베이스를 포함한다.

바람직한 구체예의 각종 성분의 비율은 다음과 같다:

a. 약 0.1 중량%(w/w)∼약 25 중량%(w/w), 바람직하게는 약 0.5 중량%(w/w)∼약 5 중량%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 2.08 중량%(w/w)의 푸시딘산나트륨으로부터 계내 전환된 약 0.1 중량%(w/w)∼약 25 중량%(w/w), 바람직하게는 약 0.5 중량%(w/w)∼약 5 중량%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 2.00 중량%(w/w)의 푸시딘산, 및

b. 1차 및 2차 유화제, 왁스상 물질, 공용매, 산 및 물을 함유한 크림 베이스:

- 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골-1000, 폴리소르베이트-80, 스판-80 등을 포함하는 군에서 선택되는 1차 및 2차 유화제: 약 1%(w/w)∼15%(w/w), 바람직하게는 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 14.5%(w/w),

- 백색 연질 파라핀, 액체 파라핀, 경질 파라핀 등을 포함하는 군에서 선택된 왁스상 물질: 약 5%(w/w)∼20%(w/w), 바람직하게는 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 l2.5%(w/w),

- 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜-400 등을 포함하는 군에서 선택된 공용매: 약 5%(w/w)∼40%(w/w), 바람직하게는 30%(w/w), 더욱 바람직하게는 25%(w/w),

- HCl, H₂So₄, HN0₃, 락트산 등을 포함하는 군에서 선택된 산: 약 0.005%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.25%(w/w), 및

- 20%(w/w)∼75%(w/w), 바람직하게는 35%(w/w)∼50%(w/w), 더욱 바람직하게는 40%(w/w)∼43%(w/w) 범위의 양의 물, 바람직하게는 정제수.

본 발명의 또다른 구체예에서, 바람직한 구체예의 생성물은 보존제가 추가로 제공되며, 상기 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로크레솔, 소르브산칼륨, 벤조산 등을 포함하는 군에서 선택되고, 약 0.05%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.2%(w/w)의 양이다.

본 발명의 추가 구체예에서, 바람직한 구체예의 생성물은 디소듐 하이드로젠 오르소포스페이트, 소듐 하이드로젠 오르소포스페이트 등을 포함하는 군에서 선택된 완충제가 추가로 제공되고, 약 0.01%(w/w)∼1.00%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.05%(w/w)의 양이다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 바람직한 구체예의 생성물은 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔 등을 포함하는 군에서 선택된 산화방지제가 추가로 제공되고, 약 0.001%(w/w)∼5%(w/w), 바람직하게는 0.1%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.01%(w/w)의 양이다.

본 발명의 추가 구체예에서, 바람직한 구체예의 생성물은 디소듐 EDTA 등을 포함하는 군에서 선택된 킬레이트제가 추가로 제공되고, 약 0.01%(w/w)∼1%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.1%(w/w)의 양이다.

본 발명의 추가 구체예에서, 바람직한 구체예의 생성물은 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 등을 포함하는 군에서 선택된 보습제가 추가로 제공되고, 약 5%(w/w)∼40%(w/w), 바람직하게는 30%(w/w), 더욱 바람직하게는 25%(w/w)의 양이다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 바람직한 구체예의 생성물은 완충제, 보존제, 산화방지제, 킬레이트제, 보습제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 군에서 선택된 하나 이상의 성분이 앞서 기술된 구체예에 개시된 각 비율로 추가 제공된다.

본 발명의 추가 구체예에서, 신규한 피부개선 크림으로서, 푸시딘산나트륨은 완전한 산소 불포함 환경 하에 산의 느린 첨가에 의해 중간 단계에서 (공용매의 존재로 인해) 분자 분산 형태의 푸시딘산으로 계내 전환되고, 푸시딘산은 최종 크림 베이스에 첨가시 극도로 미세 분산된 형태로 재생되어 최종 크림에 미세하고 균질하게 분산된 푸시딘산을 유도하며; 푸시딘산나트륨을 푸시딘산으로 전환하는 모든 작업은 대기 산소를 불포함하는 환경에서 수행하는 것이 바람직한 것인 크림이 개시된다.

[표 16]

본 발명은 다음의 구체예를 포함한다는 것이 상기 설명으로부터 자명하다.

1. 푸시딘산나트륨을 사용하여 산소 불포함 환경 하에서 계내 제조된 푸시딘산을 함유하는 신규한 피부개선 크림으로서, 상기 크림은 푸시딘산나트륨의 전환에 의해 계내 제조된 푸시딘산, 및 각각 1차 및 2차 유화제 중 하나 이상, 왁스상 물질, 공용매, 산 및 물, 바람직하게는 정제수를 함유하는 크림 베이스를 포함하는 신규한 피부개선 크림.

2. 제1 항목에 있어서, 상기 푸시딘산은 약 0.1%(w/w)∼약 25%(w/w), 바람직하게는 약 0.5%(w/w)∼약 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 2.00 %(w/w)의 양으로 존재하고, 상기 푸시딘산을 계내 형성하는 데 사용되는 상기 푸시딘산나트륨의 양은 약 0.1%(w/w)∼약 25%(w/w), 바람직하게는 약 0.5%(w/w)∼약 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 2.08%(w/w)의 범위 내에 있고,

상기 1차 및 2차 유화제는 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골-1000, 폴리소르베이트-80, 스판-80 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 1%(w/w)∼15%(w/w), 바람직하게는 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 14.5%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 왁스상 물질은 백색 연질 파라핀, 액체 파라핀, 경질 파라핀 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼20%(w/w), 바람직하게는 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 l2.5%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 공용매는 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜-400 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼40%(w/w), 바람직하게는 30%(w/w), 더욱 바람직하게는 25%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 산은 산, 예컨대 HCl, H₂So₄, HNO₃, 락트산 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.005%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.25%(w/w)의 비율을 형성하고,

물, 바람직하게는 정제수는 20%(w/w)∼75%(w/w), 바람직하게는 35%(w/w)∼50%(w/w), 더욱 바람직하게는 40%(w/w)∼43%(w/w) 범위의 양으로 존재하는 것인 신규한 피부개선 크림.

3. 제2 항목에 있어서, 보존제를 추가로 포함하고, 상기 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로크레솔, 소르브산칼륨, 벤조산 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.05%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.2%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.

4. 제2 항목 또는 제3 항목에 있어서, 완충제를 추가로 포함하고, 상기 완충제는 디소듐 하이드로젠 오르소포스페이트, 소듐 하이드로젠 오르소포스페이트 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.01%(w/w)∼1.00%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.05%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.

5. 제2 항목 내지 제4 항목 중 어느 하나의 항에 있어서, 산화방지제를 추가로 포함하고, 상기 산화방지제는 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.001%(w/w)∼5%(w/w), 바람직하게는 0.1%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.01%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.

6. 제2 항목 내지 제5 항목 중 어느 하나의 항에 있어서, 킬레이트제를 추가로 포함하고, 상기 킬레이트제는 디소듐 EDTA 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.01%(w/w)∼1%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.1%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.

7. 제2 항목 내지 제6 항목 중 어느 하나의 항에 있어서, 보습제를 추가로 포함하고, 상기 보습제는 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼40%(w/w), 바람직하게는 30%(w/w), 더욱 바람직하게는 25%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.

8. 제1 항목 내지 제7 항목 중 어느 하나의 항에 있어서, 푸시딘산나트륨은 완전한 산소 불포함 환경 하에 산의 느린 첨가에 의해 중간 단계에서 (공용매의 존재로 인해) 분자 분산 형태의 푸시딘산으로 계내 전환되고, 푸시딘산은 최종 크림 베이스에 첨가시 극도로 미세 분산된 형태로 재생되어 최종 크림에 미세하고 균질하게 분산된 푸시딘산을 유도하며; 푸시딘산나트륨을 푸시딘산으로 전환하는 모든 작업은 대기 산소를 불포함하는 환경에서 수행하는 것이 바람직한 것인 신규한 피부개선 크림.

9. 제3 항목에 있어서, 상기 푸시딘산나트륨의 상기 푸시딘산으로의 전환 및 이후 최종 크림 베이스에 미세 분산된 형태의 상기 푸시딘산의 형성은 산소 불포함 환경에서 실시하는 것인 신규한 피부개선 크림.

10. 제9 항목에 있어서, 상기 산소 불포함 환경은 이산화탄소, 질소, 헬륨 등을 포함하는 군에서 선택된 불활성 기체로 형성된 기체 환경을 포함하는 것인 신규한 피부개선 크림.

11. 푸시딘산나트륨을 사용하여 산소 불포함 환경 하에서 계내 제조된 푸시딘산을 함유하는 크림을 도포하는 것을 포함하는 1차 및 2차 피부 감염의 치료 방법으로서, 상기 크림은 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 푸시딘산, 1차 및 2차 유화제, 왁스상 물질, 공용매, 산 및 물을 함유한 크림 베이스를 포함하는 치료 방법.

12. 제11 항목에 있어서, 상기 크림은 완충제, 보존제, 산화방지제, 킬레이트제 및 보습제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 군 중 임의의 것을 추가로 포함하는 것인 1차 및 2차 피부 감염의 치료 방법.

13. 제12 항목에 있어서, 상기 푸시딘산은 약 0.1%(w/w)∼약 25%(w/w), 바람직하게는 약 0.5%(w/w)∼약 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 2.00%(w/w)의 양으로 존재하고, 상기 푸시딘산을 계내 형성하는 데 사용되는 푸시딘산나트륨의 양은 약 0.1%(w/w)∼약 25%(w/w), 바람직하게는 약 0.5%(w/w)∼약 5%(w/w) 가장 바람직하게는 약 2.08%(w/w)의 범위 내에 있고,

상기 왁스상 물질은 백색 연질 파라핀, 액체 파라핀, 경질 파라핀 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼20%(w/w), 바람직하게는 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 12.5%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 산은 HCl, H₂So₄, HN0₃, 락트산 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.005%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.25%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로크레솔, 소르브산칼륨, 벤조산 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.05%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.2%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 완충제는 디소듐 하이드로젠 오르소포스페이트, 소듐 하이드로젠 오르소포스페이트 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.01%(w/w)∼1.00%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.05%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 산화방지제는 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.001%(w/w)∼5%(w/w), 바람직하게는 0.1%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.01%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 킬레이트제는 디소듐 EDTA 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.01%(w/w)∼1%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.1%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 보습제는 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼40%(w/w), 바람직하게는 30%(w/w), 더욱 바람직하게는 25%(w/w)의 비율을 형성하고,

상기 물, 바람직하게는 정제수는 20%(w/w)∼75%(w/w), 바람직하게는 35%(w/w)∼50%(w/w), 더욱 바람직하게는 40%(w/w)∼43%(w/w) 범위의 양으로 존재하는 것인 1차 및 2차 피부 감염의 치료 방법.

본 발명은 시판 중인 비교가능한 제품에 비해 다음의 특징 및 이점을 갖는다는 것이 상기 설명으로부터 자명하다:

- 푸시딘산보다 더 안정한 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조하였음,

- 최종 API로서 더욱 안정하고 품질 강화된 푸시딘산을 가짐,

- 본 발명의 푸시딘산은 통상의 제품보다 더 서서히 분해됨,

- 본 발명의 푸시딘산의 안정성 수준은 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 허용가능한 한계 내에 존재함,

- 푸시딘산의 입도는 더 미세하고 크림에서 전체 입자 분포는 통상의 제품보다 더 우수하여 더 우수한 피부개선 효능이 제공됨.

상기 설명은 많은 특수성을 포함하지만, 이는 본 발명의 범위를 한정하려는 것으로 해석되어서는 안되고, 오히려 이의 바람직한 구체예의 예시로서 해석되어야 한다. 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나는 일 없이 상기 제시된 개시 내용을 기초로 변형예 및 변경예가 가능하다는 것이 설명되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 예시된 구체예가 아니고 첨부된 청구범위 및 이의 법적 등가물에 의해 규정되어야 한다.

Claims

푸시딘산나트륨을 사용하여 산소 불포함 환경 하에서 계내 제조된 푸시딘산을 함유하는 신규한 피부개선(dermaceutical) 크림으로서, 상기 크림은 푸시딘산나트륨의 전환에 의해 계내 제조된 푸시딘산, 및 각각 1차 및 2차 유화제 중 하나 이상, 왁스상 물질, 공용매, 산 및 물을 함유하는 크림 베이스를 포함하는 신규한 피부개선 크림.
제1항에 있어서, 상기 푸시딘산은 약 0.1%(w/w)∼약 25%(w/w), 바람직하게는 약 0.5%(w/w)∼약 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 2.00 %(w/w)의 양으로 존재하고, 상기 푸시딘산을 계내 형성하는 데 사용되는 상기 푸시딘산나트륨의 양은 약 0.1%(w/w)∼약 25%(w/w), 바람직하게는 약 0.5%(w/w)∼약 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 2.08%(w/w)의 범위 내에 있고,
상기 1차 및 2차 유화제는 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골-1000, 폴리소르베이트-80, 스판-80 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 1%(w/w)∼15%(w/w), 바람직하게는 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 14.5%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 왁스상 물질은 백색 연질 파라핀, 액체 파라핀, 경질 파라핀 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼20%(w/w), 바람직하게는 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 l2.5%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 공용매는 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜-400 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼40%(w/w), 바람직하게는 30%(w/w), 더욱 바람직하게는 25%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 산은 산, 예컨대 HCl, H₂So₄, HNO₃, 락트산 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.005%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.25%(w/w)의 비율을 형성하고,
물, 바람직하게는 정제수는 20%(w/w)∼75%(w/w), 바람직하게는 35%(w/w)∼50%(w/w), 더욱 바람직하게는 40%(w/w)∼43%(w/w) 범위의 양으로 존재하는 것인 신규한 피부개선 크림.
제2항에 있어서, 보존제를 추가로 포함하고, 상기 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로크레솔, 소르브산칼륨, 벤조산 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.05%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.2%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.
제3항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하고, 상기 완충제는 디소듐 하이드로젠 오르소포스페이트, 소듐 하이드로젠 오르소포스페이트 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.01%(w/w)∼1.00%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.05%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.
제4항에 있어서, 산화방지제를 추가로 포함하고, 상기 산화방지제는 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.001%(w/w)∼5%(w/w), 바람직하게는 0.1%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.01%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.
제5항에 있어서, 킬레이트제를 추가로 포함하고, 상기 킬레이트제는 디소듐 EDTA 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.01%(w/w)∼1%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.1%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.
제6항에 있어서, 보습제를 추가로 포함하고, 상기 보습제는 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼40%(w/w), 바람직하게는 30%(w/w), 더욱 바람직하게는 25%(w/w)의 비율을 형성하는 것인 신규한 피부개선 크림.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 푸시딘산나트륨은 완전한 산소 불포함 환경 하에 산의 느린 첨가에 의해 중간 단계에서 (공용매의 존재로 인해) 분자 분산 형태의 푸시딘산으로 계내 전환되고, 푸시딘산은 최종 크림 베이스에 첨가시 극도로 미세 분산된 형태로 재생되어 최종 크림에 미세하고 균질하게 분산된 푸시딘산을 유도하는 것인 신규한 피부개선 크림.
제8항에 있어서, 상기 푸시딘산나트륨의 상기 푸시딘산으로의 전환 및 이후 최종 크림 베이스에 미세 분산된 형태의 상기 푸시딘산의 형성은 산소 불포함 환경에서 실시하는 것인 신규한 피부개선 크림.
제9항에 있어서, 상기 산소 불포함 환경은 이산화탄소, 질소, 헬륨 등을 포함하는 군에서 선택된 불활성 기체로 형성된 기체 환경을 포함하는 것인 신규한 피부개선 크림.
푸시딘산나트륨의 전환에 의해 산소 불포함 환경 하에서 계내 제조된 푸시딘산을 함유하는 크림을 도포하는 것을 포함하는 1차 및 2차 피부 감염의 치료 방법으로서, 상기 크림은 푸시딘산나트륨을 사용하여 제조된 푸시딘산, 1차 및 2차 유화제, 왁스상 물질, 공용매, 산 및 물을 함유한 크림 베이스를 포함하는 치료 방법.
제11항에 있어서, 상기 크림은 완충제, 보존제, 산화방지제, 킬레이트제 및 보습제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 군 중 임의의 것을 추가로 포함하는 것인 1차 및 2차 피부 감염의 치료 방법.
제12항에 있어서, 출발 물질로서 사용된 상기 푸시딘산나트륨은 약 0.1%(w/w)∼약 25%(w/w), 바람직하게는 약 0.5%(w/w)∼약 5%(w/w), 가장 바람직하게는 약 2.08%(w/w)의 범위 내에 있고,
상기 1차 및 2차 유화제는 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골-1000, 폴리소르베이트-80, 스판-80 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 1%(w/w)∼15%(w/w), 바람직하게는 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 14.5%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 왁스상 물질은 백색 연질 파라핀, 액체 파라핀, 경질 파라핀 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼20%(w/w), 바람직하게는 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 12.5%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 공용매는 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜-400 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼40%(w/w), 바람직하게는 30%(w/w), 더욱 바람직하게는 25%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 산은 HCl, H₂So₄, HN0₃, 락트산 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.005%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.25%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로크레솔, 소르브산칼륨, 벤조산 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.05%(w/w)∼0.5%(w/w), 바람직하게는 0.3%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.2%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 완충제는 디소듐 하이드로젠 오르소포스페이트, 소듐 하이드로젠 오르소포스페이트 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.01%(w/w)∼1.00%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.05%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 산화방지제는 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.001%(w/w)∼5%(w/w), 바람직하게는 0.1%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.01%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 킬레이트제는 디소듐 EDTA 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 0.01%(w/w)∼1%(w/w), 바람직하게는 0.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.1%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 보습제는 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 등을, 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 포함하는 군에서 선택되어, 약 5%(w/w)∼40%(w/w), 바람직하게는 30%(w/w), 더욱 바람직하게는 25%(w/w)의 비율을 형성하고,
상기 물, 바람직하게는 정제수는 20%(w/w)∼75%(w/w), 바람직하게는 35%(w/w)∼50%(w/w), 더욱 바람직하게는 40%(w/w)∼43%(w/w) 범위의 양으로 존재하는 것인 1차 및 2차 피부 감염의 치료 방법.