KR20110086868A - Ｐ２ｘ7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드 - Google Patents

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Abstract

화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
Figure pct00056

[식 중, m, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 는 본원에 정의된 바와 같음]. 또한, 상기 화합물의 제조 방법 및 P2X7 퓨린계 수용체와 연관된 질환 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법이 개시된다.

Description

Ｐ２Ｘ7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드{DIHYDROPYRIDONE AMIDES AS P2X7 MODULATORS}
본 발명은 P2X 퓨린계 수용체와 연관된 질환 치료에 유용한 화합물, 더욱 특별하게는 자가면역 및 염증 질환 치료에 사용될 수 있는 P2X7 조절제에 관한 것이다.
P2X 퓨린계 수용체는 7 개의 서브타입을 가진 ATP-활성화 이온통로성 수용체이다. P2X7 수용체 서브타입 (타입 P2Z 수용체로도 공지되어 있음) 은 비만 세포, 말초 마크로파지, 림프구, 적혈구, 섬유아세포 및 상피 랑게르한스 세포에서 발견되는 리간드-개폐형 이온 채널이다. 상기 면역계 세포 상의 P2X7 수용체의 활성화는 인터류킨-1 베타의 방출을 야기한다 (Solle et al., J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001)). P2X7 수용체는 또한 중추신경계 내의 소신경교세포, 슈반 세포 및 별아교세포에서 발견된다 (Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)). P2X7 의 안타고니스트는 P2X7-매개성 IL-1 베타 방출 및 P2X7-매개성 양이온 유출을 차단하는 것으로 나타났다 (Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)). P2X7 수용체가 결핍된 마우스는 염증반응의 결핍 및 기계적 및 열적 자극에 대한 신경병증적 과민성을 나타냈다 (Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)). 따라서, P2X7 는 염증 응답성에 있어서 역할을 하며 (Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)), 만성 통증의 발병 및 지속에 관여하는 것으로 여겨진다 (Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)).
따라서, P2X7 수용체의 조절은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알러지성 피부염, 천식, 만성 폐색성 폐병, 기도 반응성 증가, 패혈증 쇼크, 사구체신염, 과민성 대장 질환, 당뇨병 및 크론 병과 같은 질환 상태 치료에 이용될 수 있다. P2X7 조절제는 또한 만성 통증, 신경병증 통증 및 염증 진행 및 퇴행성 상태와 관련된 통증을 포함하는 통증 치료에 유용할 수 있다.
따라서, P2X7 수용체의 안타고니스트를 포함하는 P2X 수용체의 조절제로 작용하는 화합물 뿐만 아니라, P2X7 에 의해 매개되는 질환, 상태 및 장애 치료 방법을 필요로 한다. 본 발명은 그러한 필요 뿐만 아니라 여타의 것을 충족시킨다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중:
m 은 0 또는 1 이고;
n 은 0 또는 1 이고;
p 는 0 내지 4 이고;
q 는 0 또는 1 이고;
R1 은:
수소;
C1 - 6알킬;
히드록시-C1 - 6알킬;
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬;
히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는
아미노카르보닐-C1 - 6알킬이고;
R2 은:
임의치환된 아릴;
임의치환된 헤테로아릴;
C3 - 6시클로알킬; 또는
C1 - 6알킬이고;
R3 은:
수소;
C1 - 6알킬;
알킬카르보닐알킬; 또는
알콕시카르보닐알킬이고;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로:
수소; 또는
C1 - 6알킬이고;
R6 은 독립적으로: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 임의치환된 페닐술포닐; 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 -6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1-6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1- 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 니트로이거나; 또는 2 개의 근접한 치환기가 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있고;
A 는 임의치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리임].
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함하는 본 출원에 사용된 하기의 용어들은 하기에 제시된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 명백히 달리 명시되지 않는 한 복수 실체를 포함하는 것에 유의한다.
"알킬"은 탄소수 1 ~ 12 의 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 지칭한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 즉 C1-C6알킬을 지칭한다. 알킬기의 예에는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함된다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 탄소수 2 ~ 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 ~ 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는, 탄소수 2 ~ 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 ~ 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐 등을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소수 1 ~ 6 의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 ~ 6 의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시" 는, 호환되어 사용될 수 있고, 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, tert-부톡시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb- 의 잔기를 의미하며, 이때 Ra 및 Rb 는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 알콕시알킬기의 예시는, 예를 들어 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시" 는 화학식 -O-R-R' 의 잔기를 의미하며, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다.
"알킬카르보닐"은 화학식 -C(O)-R 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알콕시카르보닐" 은 화학식 -C(O)-R 의 기를 의미하며, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다.
"알킬카르보닐알킬" 은 화학식 -R-C(O)-R 의 기를 의미하며, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알콕시카르보닐알킬" 은 화학식 -R-C(O)-R 의 기를 의미하며, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다.
"알콕시카르보닐알콕시" 는 화학식 -0-R-C(O)-R' 의 기를 의미하며, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다.
"알콕시 히드록시알킬" 및 "히드록시 알콕시알킬" 은, 호환하여 사용될 수 있고, 히드록시로 1 회 이상, 그리고 알콕시로 1 회 이상 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 히드록시알킬" 및 "히드록시 알콕시알킬" 은, 예를 들어 2-히드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"히드록시카르보닐알콕시" 는 화학식 -0-R-C(O)-OH 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"알킬아미노카르보닐알콕시" 는 화학식 -0-R-C(O)-NHR' 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"디알킬아미노카르보닐알콕시" 는 화학식 -0-R-C(0)-NR'R" 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 및 R" 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬아미노알콕시" 는 화학식 -O-R-NHR' 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"디알킬아미노알콕시" 는 화학식 -O-R-NR'R' 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 및 R" 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐" 은 화학식 -SO2-R 의 부분을 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐알킬" 은 화학식 -R'-SO2-R" 의 부분을 의미하고, 이때 R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R" 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐알콕시" 는 화학식 -0-R-SO2-R' 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미노" 는 화학식 -NRR' 의 잔기를 의미하고, 이때 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 따라서, "아미노" 는 "알킬아미노" (이때, R 및 R' 중 하나는 알킬이고, 나머지는 수소임) 및 "디알킬아미노" (이때, R 및 R' 는 전부 알킬임) 를 포함한다.
"아미노카르보닐" 은 화학식 -C(O)-R 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 아미노이다.
"알콕시아미노" 는 화학식 -NR-OR' 의 잔기를 의미하고, 이때 R 은 수소 또는 알킬이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술파닐" 은 화학식 -SR 의 잔기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미노알킬" 은 기 -R-R' 를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 아미노이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"아미노알킬" 은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, 등을 포함한다. "아미노알킬" 의 아미노 잔기는 알킬로 1 회 또는 2 회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬" 을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬" 은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "디알킬아미노알킬" 은 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시" 는 기 -OR-R' 를 의미하고, 이때 R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 아미노이고, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"알킬술포닐아미도"는 화학식 -NR'SO2-R 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 알킬이고, R' 는 수소 또는 알킬이다.
"아미노카르보닐옥시알킬" 또는 "카르바밀알킬" 은 화학식 -R-O-C(O)-NR'R" 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R', R" 는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미노알킬아미노카르보닐알킬" 은 화학식 -R-C(O)-NR'-R-NR'R" 의 기를 의미하고, 이때 R 은 알킬렌이고, 각각의 R', R" 은 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알키닐알콕시" 는 화학식 -O-R-R' 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알키닐이다.
"아릴"은 1환-, 2환- 또는 3환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥실릴, 벤조옥사지닐, 벤조옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등, 및 이들의 부분적으로 수소첨가된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬" 은, 호환하여 사용될 수 있고, 라디칼 -RaRb 를 의미하고, 이때 Ra 는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, Rb 는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴기이고; 예를 들어, 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예시이다.
"아릴술포닐" 은 화학식 -SO2-R 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이다.
"아릴옥시" 는 화학식 -O-R 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이다.
"아르알킬옥시" 는 화학식 -O-R-R" 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이다.
"카르복시" 또는 "히드록시카르보닐" 은, 호환하여 사용될 수 있고, 화학식 -C(O)-OH 의 기를 의미한다.
"시아노알킬" 은 화학식 -R'-R" 의 잔기를 의미하고, 이때 R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R" 는 시아노 또는 니트릴이다.
"시클로알킬" 은 단환- 또는 이환 고리로 이루어진 1 가 포화 카르보시클릭 잔기를 의미한다. 바람직한 시클로알킬은 비치고리이거나 또는 알킬로 치환되어 있다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 달리 명시되어 표시되지 않는 한, 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 시클로알킬 잔기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 등 및 이들의 부분적으로 불포화된 (시클로알케닐) 유도체가 포함된다.
"시클로알킬알킬" 은 화학식 -R'-R" 의 잔기를 의미하고, 이때 R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R" 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다.
"시클로알킬알콕시" 는 화학식 -O-R-R' 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이다.
"헤테로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는데, 이때 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되어 있고, 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소 원자이고, Ra 은 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; n 이 0 인 경우, Rd 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 인 경우, Rd 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 대표적인 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필, 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자의 1환식, 2환식 또는 3환식 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점이 방향족 고리 상인 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 각각 선택적으로 치환된, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등, 및 이들의 임의로 수소첨가된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R' 의 기를 의미하며, 이때 R 는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴술포닐" 은 화학식 -SO2-R 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴옥시" 는 화학식 -O-R 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로아르알킬옥시" 는 화학식 -O-R-R" 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드" 는, 호환하여 사용될 수 있고, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬" 은 하나 이상의 수소가 상동이거나 또는 상이한 할로겐으로 치환되어 있는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시 할로알킬에는, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예를 들어, -CF3), 등이 포함된다.
"할로알콕시" 는 화학식 -OR 의 잔기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기이다. 예시 할로알콕시는 디플루오로메톡시이다.
"헤테로시클로아미노" 는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로시클릴" 은 1, 2 또는 3, 또는 4 개의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨) 를 포함하는 1 내지 3 개의 고리로 이루어진 1 가 포화 잔기를 의미한다.
헤테로시클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의치환될 수 있다. 헤테로시클릴 잔기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 임의치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드르이소퀴놀리닐 등이 포함된다.
"헤테로시클릴알킬" 은 화학식 -R-R' 의 잔기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴옥시" 는 화학식 -OR 의 잔기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴알콕시" 는 화학식 -OR-R' 의 잔기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"히드록시알콕시" 는 화학식 -OR 의 잔기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노" 는 화학식 -NR-R' 의 잔기를 의미하고, 이때 R 은 수소, 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, R' 은 본원에서 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노알킬" 은 화학식 -R-NR'-R" 의 잔기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R' 은 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, R" 은 본원에서 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시카르보닐알킬" 또는 "카르복시알킬" 은 화학식 -R-(CO)-OH 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"히드록시카르보닐알콕시" 는 화학식 -0-R-C(O)-OH 의 기를 의미하고, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"히드록시알킬옥시카르보닐알킬" 또는 "히드록시알콕시카르보닐알킬" 은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH 의 기를 의미하고, 이때 각각의 R 은 알킬렌이고, 상동이거나 또는 상이할 수 있다.
"히드록시알킬" 은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환되어 있고, 동일한 탄소 원자는 1 개 이상의 히드록시기를 보유하지 않는, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필이 포함된다.
"히드록시시클로 알킬" 은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 잔기를 의미하고, 이때 시클로알킬 라디칼 중의 1, 2 또는 3 개의 수소 원자는 히드록시 치환기로 치환되어 있다. 대표적인 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 2-, 3- 또는 4-히드록시시클로헥실 등이 포함된다.
"우레아" 또는 "우레이도" 는 화학식 -NR'-C(0)-NR"R"' 의 기를 의미하고, 이때 R', R" 및 R"' 은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카르바메이트" 는 화학식 -0-C(O)-NR'R" 의 기를 의미하고, 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카르복시" 는 화학식 -0-C(O)-OH 의 기를 의미한다.
"술폰아미도" 는 화학식 -SO2-NR'R" 의 기를 의미하고, 이때 R', R" 및 R'" 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 "트리아지닐" 에는 [1,2,4]트리아지닐, [1,2,3]트리아지닐 및 [1,4,5]트리아지닐, 및 이들의 부분적으로 수소첨가된 유도체가 포함된다. 트리아지닐은 본원에 정의한 바와 같이 임의치환될 수 있다. 트리아지닐에 대한 바람직한 치환기에는 옥소, 알킬 및 히드록시알킬이 포함된다. 따라서, 트리아지닐은 예를 들어, 3,5-디옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아진-2-일 및 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아진-2-일을 포함한다.
"아릴", 페닐", "헤테로아릴", "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 과 연관하여 사용되는 경우, "임의치환된" 은, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR, -SO2R (식 중, R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR (식 중, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb (식 중, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R" 은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb 는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 의미한다. "아릴", 페닐", "헤테로아릴", "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 에 대한 특정 바람직한 선택적 치환기에는, 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬술포닐이 포함된다. 더욱 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄술포닐이다.
"이탈기" 는 합성 유기 화학과 연관하여 통상적 의미를 가진 기, 즉 치환 반응 조건 하에 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 티오메틸, 벤젠술포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 임의치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함된다.
"조절제" 는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용에는, 이에 제한되지 않으나, 본원에서 정의된 바와 같은 아고니스트, 안타고니스트 등이 포함된다.
"임의의" 또는 "임의로" 는 후속하여 기재되는 사건 또는 상황이, 반드시 그럴 필요는 없지만, 일어날 수도 있음을 의미하며, 상기 기재는 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 모두 포함한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아마이드, 클로로폼, 염화메틸렌 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 비롯한, 용매와 관련하여 기재된 반응 조건하에서 용매가 불활성임을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안정하고, 무독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지는 않은 약제학 조성물의 제조에 유용한 것이고 인간 약제학 용도뿐만 아니라 수의학적으로 허용가능한 것을 의미한다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 것이고 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 그러한 염은
무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는
모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성되는 염이다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기" 또는 "보호하는 기"는 합성 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미로 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 다른 보호되지 않는 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있게 하는 기를 의미한다. 이러한 발명의 특정한 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들면, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 호환하여 사용되고, 합성 과정동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 기를 지칭한다. 질소 보호기의 예는 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 제거의 용이성 및 후속 반응을 견디는 능력에 대해 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 가두는 경향을 가지므로 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물이 내부에서 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 물질 중 하나와의 조합에 의해 형성되며, 이런 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상체" 는 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 포유동물 강(class)의 임의의 구성원을 의미하고, 비제한적으로, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 사육 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험용 동물, 예컨대 래트, 마우스, 및 기니 피그 등이 포함된다. 비포유동물의 예에는, 비제한적으로, 조류가 포함된다. 용어 "대상체" 는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
"관절염" 은 신체 관절이 손상된 질환 또는 상태 및 상기 관절 손상과 연관된 통증을 의미한다. 관절염에는 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 패혈성 관절염 및 통풍성 관절염이 포함된다.
"통증" 에는, 이에 제한되지 않으나, 염증성 통증; 수술 통증; 내장 통증, 치통; 월경전 통증; 중추성 동통; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 상해; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 상해; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염; 외상후 상해; 과민성 대장 증후군 관련 통증이 포함된다.
"치료 유효량" 은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여되는 경우 그러한 질환 상태를 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료될 질환 상태, 심각성 또는 대상체의 치료된 질환, 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인에 따라 달라진다.
가변적인 것에 관련된 경우, 용어 "상기 정의된 바" 및 "본원에 정의된 바" 는, 존재한다면, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의와 더불어 가변적인 것의 폭넓은 정의를 참조로 포함한다.
질환 상태의 "치료하는 것" 또는 "치료" 에는 하기가 포함된다:
(i) 질환 상태를 예방하는 것, 즉 질환 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 상기 질환 상태의 증상을 나타내거나 경험하지 않은 대상체에 있어서, 질환 상태의 임상적 증상이 발전되지 않도록 유도하는 것.
(ii) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발생을 저지하는 것, 또는
(iii) 질환 상태를 경감시키는 것, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴보를 유도하는 것.
"처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"이 화학 반응을 지칭하는 경우 적절한 조건하에 둘 이상의 반응물을 첨가 또는 혼합하여 나타내고/나타내거나 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 나타내고/나타내거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 처음에 첨가된 두 개의 반응물의 조합으로부터 직접적으로 생성될 필요는 없음을 인식해야 한다(즉, 나타내고/나타내거나 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다).
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 AUTONOMTM v.4.0, IUPAC 계통명의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트 (Beilstein Institute) 전산화된 시스템을 기준으로 한다. 본원에 도시된 화학 구조는 ISIS
Figure pct00002
2.2 버전을 사용하여 만들어졌다. 본원에서의 구조식 중 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 열린 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에 열린 원자가로 나타내어지고, Ra, Rb 또는 Rc 와 같은 변수가 헤테로아릴 고리 상에 나타내어지는 경우, 상기 변수는 열린 원자가 질소에 결합되거나 연결될 수 있다. 구조에 키랄 중심이 존재하지만, 특정 입체화학이 키랄 중심에 있어서 나타나지 않는 경우, 키랄 중심과 관련된 모든 입체이성질체가 상기 구조에 의해 포함된다. 본원에 나타내어지는 구조가 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 모든 상기 호변이성질체는 상기 구조에 포함된다.
본원에 나타낸 모든 특허 및 문헌들은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00003
[식 중:
m 은 O 또는 1 이고;
n 은 0 또는 1 이고;
p 는 0 내지 4 이고;
q 는 0 또는 1 이고;
R1 은:
수소;
C1 - 6알킬;
히드록시-C1 - 6알킬;
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는
히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2 는:
임의치환된 아릴;
임의치환된 헤테로아릴;
C3 - 6시클로알킬; 또는
C1 - 6알킬이고;
R3 은:
수소;
C1 - 6알킬;
알킬카르보닐알킬; 또는
알콕시카르보닐알킬이고;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로:
수소; 또는
C1 - 6알킬이고;
R6 은 독립적으로: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 임의치환된 페닐술포닐; 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 -6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1-6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1- 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 니트로이거나; 또는 2 개의 근접하는 치환기가 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있고;
A 가 임의치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리임].
화학식 I 의 특정 구현예에서, m 은 0 이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, n 은 0 이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 0 내지 3 이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 0 내지 2 이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 또는 2 이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 2 이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, q 는 0 이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, q 는 1 이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 히드록시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 임의치환된 아릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 C1 - 6알킬이다. 특이적 구현예에서, R2 는 C3 -6 분지형 알킬일 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 임의치환된 페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2, 3 또는 4 회 임의치환된 페닐이거나: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 임의치환된 페닐술포닐; 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1-6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1-6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로; 또는 2 개의 인접한 치환기가 C1-2알킬렌디옥시 또는할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2 회 임의치환된 페닐이거나: 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 히드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 시클로프로필메톡시; 아미노; 또는; 또는 2 개의 인접한 치환기가 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2 회 임의치환된 페닐이다: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 -6 알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; 알콕시알콕시; 히드록시알콕시; 알킬술포닐알콕시; 히드록시알킬; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2 회 임의치환된 페닐이다: 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2 회 임의치환된 페닐이다: 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2 회 임의치환된 페닐이다: 할로; 메틸; 메톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 또는 메탄술포닐.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2 회 임의치환된 페닐이다: 플루오로; 클로로; 메틸; 메톡시; 또는 니트릴.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 플루오로로 1 또는 2 회 치환된 페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는: 페닐; 4-플루오로-페닐; 3-플루오로-페닐; 2-플루오로-페닐; 2-클로로-페닐; 3,4-디플루오로-페닐; 3,5-디플루오로-페닐; 3-메틸-페닐; 4-메틸-페닐; 또는 3-시아노-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는: 페닐; 4-플루오로-페닐; 3-플루오로-페닐; 2- 플루오로-페닐; 2-클로로-페닐; 3,4-디플루오로-페닐; 또는 3,5-디플루오로-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-플루오로-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 3-플루오로-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 3,4-디플루오로-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3, R4 및 R5 는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3, R4, R5 및 R1 는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3 는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R4 는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, 각 R6 는 독립적으로: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 임의치환된 페닐술포닐; 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 니트로이거나; 또는 2 개의 근접한 치환기가 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, 각 R6 는 독립적으로: 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 트리플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 히드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 시클로프로필메톡시; 아미노; 또는 니트로; 모르폴리닐; N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시; boc-피페라지닐; N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸; N,N-디메틸아미노메틸; 아미노메틸; boc-아미노메틸;메틸카르보닐아미노메틸; N,N-디-(2-히드록시에틸)-아미노메틸; 모르폴리닐메틸; 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸; 메틸아미노카르보닐; 피페리디닐옥시; tert-부톡시카르보닐메틸; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸; n-프로필; 이소프로필; 히드록시카르보닐메틸; 히드록시프로폭시이거나; 또는 2 개의 근접한 치환기가 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, 각 R6 는 독립적으로: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 -6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 3 또는 4 회 치환된 페닐이다: 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 2 위치에서 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되고, 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 추가로 치환된 페닐이다: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시.
화학식 I 의 특정 구현예에서, 각 R6 은 독립적으로: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 -6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 2 또는 3 회 임의 치환된 페닐이다: 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 2 또는 3 회 임의 치환된 페닐이다: 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 및 메톡시.
화학식 I 의 특정 구현예에서, 각 R6 는 독립적으로: 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, 각 R6 는 독립적으로: 수소; 할로; 에틸; 또는 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, 각 R6 는 독립적으로: 할로; 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, 각 R6 는 독립적으로: 클로로; 또는 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 할로 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 클로로 또는 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 할로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 클로로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 에틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 2 이고, R6 중 하나는 C1 - 6알킬이고, 나머지는 클로로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 2 이고, R6 중 하나는 메틸이고, 나머지는 할로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 2 이고, R6 중 하나는 에틸이고, 나머지는 할로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 2-위치에서 할로 또는 C1 -6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 2-위치에서 클로로 또는 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 2-위치에서 할로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 2-위치에서 C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 2-위치에서 클로로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, p 는 1 이고, R6 는 2-위치에서 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다: 피롤릴; 피라졸릴; 이미다졸릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴; 테트라졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 모르폴리닐, 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 또는 트리아지닐, 각각 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다: 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 또는 트리아지닐, 각각 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴이다: 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 또는 옥사졸리디닐, 각각 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴이다: 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 또는 트리아지닐, 각각 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다: 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 또는 트리아지닐, 각각 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다: 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 또는 트리아지닐, 각각 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴이다: 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴; 또는 옥사졸리디닐, 각각 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴이다: 피리디닐; 트리아지닐, 피리미디닐; 피라지닐; 또는 피리다지닐; 각각 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴이다: 각각 임의치환된 피리디닐 또는 트리아지닐.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 임의치환된 피라졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 임의치환된 [1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 임의치환된 피리미디닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 임의치환된 피라지닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 임의치환된 피리다지닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 임의치환된 피리디닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 임의치환된 티아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 옥소로 1 또는 2 회 임의치환되고, 알킬 또는 히드록시알킬로 1 회 임의치환된 [1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 C1 - 6알킬로 임의치환된 3,5-디옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 C1 - 6알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 히드록시-C1 - 6알킬로 1 또는 2 회 임의치환된 피라졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 기 또는 기들로 1, 2 또는 3 회 임의치환된다: C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시; 히드록시-C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬; 할로; 할로-C1 -6-알킬; C1 -6-알킬술포닐-C1 -6-알킬; C1 -6-알킬술파닐-C1 -6-알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알킬; C3 -6시클로알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 옥소.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 기 또는 기들로 1, 2 또는 3 회 임의치환된다: C1 -6-알킬; 히드록시-C1 -6-알킬; C1 -6- 알콕시-C1 -6-알킬; 할로; 할로-C1 -6-알킬; C1 -6-알킬술포닐-C1 -6-알킬; C1 -6-알킬술파닐-C1 -6-알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 옥소.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 기 또는 기들로 임의치환된다: C1 -6-알킬; 히드록시-C1 -6-알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1-6알킬; 또는 옥소.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 기 또는 기들로 임의치환된다: C1 -6-알킬; 히드록시-C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬; 할로; 할로-C1 -6-알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 옥소.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 기 또는 기들로 1 또는 2 회 임의치환된다: 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2-히드록시-프로필; 이소부틸; 옥소; 또는 2,3-디히드록시-프로필.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 기 또는 기들로 1 또는 2 회 임의치환된다: 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2-히드록시-프로필; 이소부틸; 옥소; 2,3-디히드록시-프로필; 에톡시카르보닐메틸; 2-히드록시-3-메톡시-프로필; 카르복시메틸; 메톡시; 2-(디메틸아미노)-에틸-아미노카르보닐메틸; 또는 2-아세톡시-3-메톡시-프로필.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 기 또는 기들로 1 또는 2 회 임의치환된다: 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2-히드록시-프로필; 옥소; 2,3-디히드록시-프로필; 또는 2-히드록시-3-메톡시-프로필.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 기 또는 기들로 1 또는 2 회 치환된다: 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2-히드록시-프로필; 이소부틸; 옥소; 또는 2,3-디히드록시-프로필.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 메틸로 임의치환되고, 하기로부터 선택되는 1 개의 추가적인 기로 임의치환된다: 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2-히드록시-프로필; 이소부틸; 옥소; 또는 2,3-디히드록시-프로필.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴이다: 피리디닐; 트리아지닐, 피리미디닐; 피라지닐; 또는 피리다지닐; 각각 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2-히드록시-프로필; 옥소; 2,3-디히드록시-프로필; 또는 2-히드록시-3-메톡시-프로필로 1 또는 2 회 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2-히드록시-프로필; 2,3-디히드록시-프로필; 또는 2-히드록시-3-메톡시-프로필로 1 또는 2 회 임의치환된 피라졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 하기로부터 선택되는 5 원 헤테로아릴이다: 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴; 또는 옥사졸리디닐, 각각 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2-히드록시-프로필; 2,3-디히드록시-프로필; 또는 2 -히드록시-3-메톡시-프로필로 1 또는 2 회 임의치환됨.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는: 피롤-1-일; 1-(2-히드록시-에틸) 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-메틸-2H-테트라졸-5-일; 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일; 1H-피라졸-3-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 1-(2-히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-이소부틸-2H-피라졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 피라졸-1-일; 2-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-2H-피라졸-3-일; 2-메틸-2H-피라졸-3-일; 5-에틸-2H-피라졸-3-일; 4,5-디메틸-2H-피라졸-3-일; 3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 5-에틸-1H-피라졸-3-일 1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1,5-디메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 3-메틸-이속사졸-5-일; 3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일; 4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일; 2-프로필-2H-피라졸-3-일; 4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸; 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 5-메틸-이속사졸-3-일; 1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 피라진-2-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 5-메틸-피라진-2-일; 피롤리딘-1-일; 모르폴린-4-일; 4-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 4-메틸-이미다졸-1-일; 1-(에톡시카르보닐메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 2-메틸-피리미딘-4-일; 5-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-4-일; 피리딘-4-일; 4-에틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일; 1-메틸-1H-피라졸-3-일; [1,2,4]트리아졸-4-일; 1-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 1-((R)-2-히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((S)-2-히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일; 6-메틸-피라진-2-일; 4-메틸-피리미딘-2-일; 6-옥소-1,6-디히드로-피라진-2-일; 5-메틸-1-(히드록시카르보닐메틸)-1H-피라졸-3-일; 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일; 6-옥소-6H-피리다진-1-일; 2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일; 2-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 1-(2-히드록시-에틸)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일; 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 1-[(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일; 1-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일; 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 1-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일; 4-에틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일; 4-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일; 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일; 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일; 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일; 또는 1-(2-아세톡시-3-메톡시)-프로필-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는: 1-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일; 2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일; 또는 4-에틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 피롤-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-메틸-2H-테트라졸-5-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-메틸-피리딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-(2-히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-이소부틸-2H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 6-메틸-피리딘-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 피라졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-2H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-메틸-2H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-에틸-2H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4,5-디메틸-2H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-에틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1,5-디메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 3-메틸-이속사졸-5-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-메틸-피라졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-프로필-2H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-메틸-이속사졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 6-메틸-피리다진-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-메틸-피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 피롤리딘-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 모르폴린-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-메틸-이미다졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-(에톡시카르보닐메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 피리미딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 피리미딘-5-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-메틸-피리미딘-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 티아졸-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-메틸-티아졸-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 피리딘-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-에틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 [1,2,4]트리아졸-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-((R)-2-히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-((S)-2-히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 6-메틸-피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-메틸-피리미딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 6-옥소-1,6-디히드로-피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-메틸-1-(히드록시카르보닐메틸)-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 6-옥소-6H-피리다진-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-(2-히드록시-에틸)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 6-메톡시-피리다진-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-[(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-메틸]-5- 메틸-1H-피라졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-6-옥소-1,6- 디히드로-피리다진-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-6-옥소-1,6- 디히드로-피리다진-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-에틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 4-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는 1-(2-아세톡시-3-메톡시)-프로필-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, A 는: 피롤-1-일; 2-히드록시-5-메틸-피라졸-3-일; 2-메틸-테트라졸-5-일; 1,5-디메틸-피라졸-3-일; 피라졸-3-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 1-(2-히드록시-프로필)-5-메틸-피라졸-3-일; 2-이소부틸-피라졸-3-일; 1-메틸-테트라졸-5-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 피라졸-1-일; 2-메틸-피라졸-3-일; 5-에틸-피라졸-3-일; 4,5-디메틸-피라졸-3-일; 3,5-디옥소-4-5-디히드로[1,2,4]트리아진-2-일; 5-에틸-1H-피라졸-3-일; 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일; 5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1,5-디메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 3-메틸-이속사졸-5-일; 3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일; 4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일; 2-프로필-피라졸-3-일; 4,5-디메틸- [1,2,4]트리아졸-3-일; 2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸; 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아진-2-일; 5-메틸-피라졸-3-일; 4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아진-2-일; 및 5-메틸-이속사졸-3-일이다.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 더욱 구체적으로는 화학식 II 의 것일 수 있다:
Figure pct00004
[식 중:
r 은 O 내지 3 이고;
R6 은: 수소; C1 - 6알킬; 또는 할로이고;
R7 은: 수소; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 임의치환된 페닐술포닐; 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1-6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1-6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1-6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 니트로이고;
각각의 R11 은 독립적으로: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 또는 니트릴이고;
Ra 은 R1 이고;
A 및 R1 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 II 의 특정 구현예에서, 대상 화합물은 더 구체적으로는 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 의 것일 수 있다;
Figure pct00005
[식 중, p, R6, R7, R11 및 Ra 는 본원에 정의된 바와 같음].
특정 구현예에서, 대상 화합물은 화학식 IIa 의 것이다.
특정 구현예에서, 대상 화합물은 화학식 IIb 의 것이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R6 는 할로 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R6 는 C1 - 6알킬이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R6 는 클로로 또는 메틸이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R6 는 메틸이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R6 는 에틸이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R7 은: 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 트리플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 히드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 시클로프로필메톡시; 아미노; 또는 니트로; 모르폴리닐; N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시; boc-피페라지닐; N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸; N,N-디메틸아미노메틸; 아미노메틸; boc-아미노메틸j메틸카르보닐아미노메틸; N,N-디-(2-히드록시에틸)- 아미노메틸; 모르폴리닐메틸; 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸; 메틸아미노카르보닐; 피페리디닐옥시; tert-부톡시카르보닐메틸; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸; n-프로필; 이소프로필; 히드록시카르보닐메틸; 또는 히드록시프로폭시이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R7 은: 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 히드록시프로폭시이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R7 은: 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 히드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R7 은: 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 및 메톡시이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R7 은: 수소; 또는 할로이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R7 은: 수소; 또는 클로로이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R7 은 수소이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, r 은 0, 1 또는 2 이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, r 은 1 또는 2 이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, r 은 1 이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, 각 R11 은 독립적으로: 할로; C1-6알킬; 또는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, 각 R11 은 독립적으로 플루오로 또는 메틸이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R11 은 할로이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, R11 은 플루오로이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, r 은 1 이고, R11 은 할로이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, r 은 1 이고, R11 은 3-할로 또는 4-할로이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, r 은 1 이고, R11 은 플루오로이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, r 은 1 이고, R11 은 3-플루오로 또는 4-플루오로이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, r 은 1 이고, R11 은 4-플루오로이다.
화학식 II, IIa 및 IIb 의 특정 구현예에서, Ra 는 수소이다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, P2X7 수용체에 의해 매개되거나 또는 그렇지 않으면 관련되는 질환 또는 상태 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 P2X3 저해제와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증, 순환계 또는 당뇨병 상태 치료 방법을 제공한다.
질환은 염증 질환, 예컨대 관절염, 더욱 특별하게는 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알러지성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 반응성 증가, 패혈증 쇼크, 사구체신염, 과민성 대장 질환 및 크론 병일 수 있다.
질환은 통증 상태, 예컨대 염증성 통증, 수술 통증; 내장 통증, 치통; 월경전 통증; 중추성 동통; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 상해; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 상해; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염; 외상후 상해; 과민성 대장 증후군 관련 통증일 수 있다.
질환은 순환계 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식 또는 기관지 경련, 또는 위장관 (GI) 장애, 예컨대 과민성 대장증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD), 담석 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 연관된 통증 등을 포함하는, 위장 장애일 수 있다.
질환은 당뇨일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물이, P2X7 에 대한 pIC50 값과 함께 표 1 에 제시된다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
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Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
합성
본 발명의 화합물은 하기 제시된 기재된 예시 합성 반응식에서 서술된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 판매업체, 예컨대 Aldrich Chemical Co. 로부터 입수가능하거나, 또는 표준 참고문헌에서 제시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 [Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 에 따라 제조된다. 하기 합성 반응식들은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법들의 예시이고, 이러한 합성 반응식에 대해서는 다양한 변형이 성립될 수 있으며, 이는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하는 당업자에게 제안될 것이다. 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 요구되는 경우, 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는, 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 상기 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는, 통상적인 방법을 사용하여 특징지어질 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 기재된 반응은 바람직하게 불활성 분위기 하에서, 대기압에서, 약 -78℃ ~ 약 150℃, 더욱 바람직하게 약 0℃ ~ 약 125℃의 반응 온도 범위에서, 및 가장 바람직하게 및 용이하게는 약 실온 (또는 상온), 예를 들어, 약 20℃에서 수행된다.
하기의 반응식 A 는 X 가 할로이고, 각 경우 상동이거나 또는 상이할 수 있고, Y 가 이탈기이고, A, p, q, R1, R6 및 R11 가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 특이적 화합물 제조에 이용가능한 한가지 합성 과정을 설명한다.
Figure pct00040
반응식 A
반응식 A 의 단계 1 에서, 그리냐드 반응이 수행되며, 여기서 니코틴산 화합물 a 는 페닐 마그네슘 할라이드 화합물 b 와 반응하여 페닐 디히드로피리돈 카르복실산 화합물 c 를 제공한다. 많은 경우에 있어서, 예를 들어 시판되어 입수가능한 6-클로로-니코틴산이 화합물 a 로 사용될 수 있다. 수많은 페닐 마그네슘 브로마이드 화합물이 공지된 기법으로 쉽게 제조될 수 있으며, 화합물 b 로 사용될 수 있다. 단계 2 에서, 디히드로피리돈 화합물 c 는 선택적으로 개질되어 이탈기 Y 를 화합물 d 의 아실 잔기에 도입한다. 카르복실산 유도체 화합물 d 는, 예를 들어 이탈기 Y 의 성질에 따라 카르복실산 할라이드, 카르복실레이트 에스테르 또는 카르복실산 무수물을 포함할 수 있다. 다수의 경우, Y 는 할로, 예컨대 클로로여서, 화합물 d 가 카르복실산 화합물 c 을 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 유사 할로겐화제로 처리하여 제조될 수 있다.
단계 3 에서, 아미드 커플링 반응이 수행되며, 이때 아닐린 화합물 e 를 화합물 d 와 반응시켜 디히드로피리돈아미드 화합물 f 를 제공하며, 이는 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물이다. 수많은 아닐린 화합물 e 는 시판되어 입수가능하거나, 또는 당업계에 널리 공지된 합성 과정을 이용해 쉽게 제조된다. 그러한 아닐린 화합물은 많은 구현예에서 하기 실험예에 제시한 바와 같이 해당하는 아릴 니트로 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 반응식 A 의 과정에서, 아닐린 화합물 a 는 치환된 페닐 화합물로 나타낸다. 기타 아릴 아민, 예컨대 나프틸아민이 본 발명에 사용될 수 있다. 반응식 A 의 과정에 있어 많은 변형이 가능하며, 당업자에게는 자체로 공지되어 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서 단계 2 는 생략될 수 있고, EDCI, HATU, BOP, PyBOP 등을 사용하는 여타 아미드 커플링 반응 과정이 단계 3 에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 제조를 위한 특이적인 상세사항들은 하기 실시예 부분에 기재된다.
효용
본 발명의 화합물은, 광범위한 염증 질환 및 상태, 예컨대 이에 제한되지 않으나 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 전신성 홍반 루푸스 및 소아 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태 치료에 이용될 수 있다. 대상체 화합물은 급성 호흡곤란 증후군, 폐섬유증, 천식, 규폐증 및 만성 폐렴 질환을 포함하는 폐 장애 또는 폐렴 치료에 유용할 것이다,
본 발명의 화합물은 또한, 이에 제한되지 않으나, 염증성 통증, 예컨대 관절염 (류마티스성 관절염 및 골관절염을 포함)과 연관된 통증; 수술 통증; 내장 통증, 치통; 월경전 통증; 중추성 동통; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 상해; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 상해; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염; 외상후 상해 (골절 및 스포츠 상해를 포함); 기능성 장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 관련 통증의 치료에 있어서 진통제로서 유용한 것으로 밝혀질 것으로 예상된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 기관지 경련 등을 포함하는 호흡 장애를 치료하는데 유용하다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 과민성 대장증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD), 담석 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 연관된 통증 등을 포함하는, 위장 장애를 치료하기에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 근육 경화증 (muscular sclerosis) 및 당뇨 치료에도 유용하다.
투여 및 약제학적 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 적당한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여의 표적이 되는 징후, 및 담당 전문의의 선호도 및 경험에 따라, 통상적으로 1 일 1-500 mg, 바람직하게는 1 일 1-100 mg, 및 가장 바람직하게는 1 일 1-30 mg 이다. 상기 질환을 치료하는 당업자는, 과도한 실험 없이 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 따라, 제시된 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다
본 발명의 화합물은 경구 (구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구 (근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내 포함) 투여에 적당한 것을 포함하는 약제학적 제형물로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적당한 형태로 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 경구로서, 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 용이한 1 일 투여량 계획을 사용하는 것이다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물 및 단위 투여량 형태를 취할 수 있다. 약제학적 조성물 및 단위 투여량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 사용하거나 사용하지 않고, 통상적인 비율로의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 상기 단위 투여량 형태는 사용하고자 하는 1 일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 경구용으로는 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형물, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서, 또는 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용으로는 좌제의 형태로; 또는 비경구용으로는 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1 mg 또는, 더욱 폭넓게는, 약 0.01 내지 약 100 mg 의 활성 성분을 함유하는 제형물이 적당한 대표적인 단위 투여량 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 각종 경구 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물 및 투여량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 샤쉐, 좌제, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 % 의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 담체에는, 비제한적으로, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제" 는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 그와 연관된 담체에 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형물을 포함하는 것으로 의도된다.
유사하게는, 샤쉐 및 마름모정이 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 샤쉐, 및 마름모정은 경구 투여에 적당한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적당한 다른 형태에는 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용되기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다.
에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들어, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 적당한 착색제, 향미료, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 기타 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함되며, 이는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주사) 용으로 제형화될 수 있고, 앰플, 예비 충전 주사, 소부피 주사의 단위 용량 형태 또는 방부제가 첨가된 다용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함되고, 이는 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 사용 전 적당한 비히클, 예컨대, 무균의 무발열원수로 구성되도록, 용액으로부터의 동결건조에 의해, 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적당한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 수 있다. 구강 내 국소 투여에 적당한 제형물에는 유향 기제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 제제를 포함하는 마름모정; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들어, 교반에 의해 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분사체가 적합한 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 분사를 이용하여 비강에 직접적으로 적용된다. 제형물은 단일 또는 다용량 형태로 제공될 수 있다. 대용량 형태에 있어서 점적기 또는 피펫의 경우에는, 환자가 적합한, 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하게 함으로써 달성될 수 있다. 분사의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분사 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강 내 투여를 포함하여 기도로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 5 마이크론 이하를 가질 것이다. 이와 같은 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적당한 추진체, 예컨대 클로로플루오로탄소 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 이용하여 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적당한 분말 기제, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지 또는 캡슐로 제시될 수 있다.
원하는 경우, 제형물은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적당한 장 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 흔히 피부 접착용 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상의 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대, 아존 (1-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예컨대, 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있고, 또는 패키지 형태에서 적합한 수의 이들 중 임의의 것일 수 있다.
기타 적당한 약제학적 담체 및 이들의 제형물은 [Remington: The Science and Practice Pharmacy 1995, E. W. Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형물은 하기에 기재되어 있다.
실시예
하기 제조 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 실행할 수 있도록 제시된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 이의 설명이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 융점 (즉, MP)을 포함하는 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가되었던 2 개 시약의 조합으로부터 직접적으로 수득되는 것은 아닐 수 있으며, 즉, 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 하기 약어는 제조 및 실시예에서 사용될 수 있다.
약어
BETBDMS 2-브로모에톡시 tert-부틸디메틸실란
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIPEA 디이소프로필 에틸아민 (Hunig's base)
DME 1,2-디메톡시에탄 (glyme)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMFDMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO 디메틸 술폭시드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
gc 기체 크로마토그래피
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOBt N-히드록시벤조트리아졸
hplc 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
IPBAPE 이소프로페닐붕산 피나콜 에스테르
mCPBA m-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
NMM N-메틸 모르폴린
NMP N-메틸 피롤리디논
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
TBAF 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드
tBDMSiCl tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드
tBDMSIBr tert-부틸-디메틸실릴 브로마이드
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
LDA 리튬 디이소프로필아민
TBDMS tert-부틸 디메틸실릴 클로라이드
TLC 박층 크로마토그래피
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-잔텐
제조예 1
4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카르복실산
본 제조에 이용한 합성 과정을 반응식 B 에서 개요한다.
Figure pct00041
반응식 B
4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 2M; 130 ml) 를 0℃ 에서 6-클로로니코틴산 (12.92 g) 의 150 mL 의 THF 중 교반 용액에 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -60℃ 로 냉각시키고, 아세트산 (105 ml) 을 적가해, 그 결과 고체가 형성되었다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 상온으로 승온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 켄칭했다. 혼합물을 물 및 아세틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔사를 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 정치시, 고체 석출물이 형성되어, 이를 수집하고 건조시켜 10.04 g 의 4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산을 백색 고체로 수득했다.
제조예 2
(R) 및 (S) 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카 르복실산의 키랄 분리
4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산의 (R) 및 (S) 이성질체를 초임계 CO2 유체 크로마토그래피용으로 고안된 30 mm LD. x 250 mm 길이의 R,R Whelk-01 (Regis Technologies) 키랄 컬럼을 이용해 분리했다. 라세미 4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산을 5% THF/95% 메탄올 용액에 용해시켜 100 mg/ml 농도를 수득했다. 상기 용액을 여과하고, 40℃ 로 승온시켰다. 용액을 1.7 mL 증분으로 35% 메탄올 (HPLC 등급) 로 용출시키는, 65% 초임계 CO2 에서 40℃ 에서의 컬럼 상에 적용시켰다. (S) 이성질체는 첫번째 분획 ([알파]=+197.3° (CHCl3 c=0.629), mp. 210-212℃) 으로부터 회수했고, (R) 이성질체는 두번째 분획 ([알파]= -197.4° (CHCl3 c=0.618), mp. 213-215℃) 으로부터 회수했다. 쌓인 주입물들은 7 분의 단일 가동 시간으로 빼냈다.
제조예 3
3-(5-아미노-2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸 -1- 카르복실산 벤질 에스테르
본 제조에 이용된 합성 과정은 반응식 C 에 개요한다.
Figure pct00042
반응식 C
단계 1 1-(2- 플루오로 -4- 메틸 - 5니트로 - 페닐 )- 에타논
질산구리(II) (3.175 g) 를 실온에서 1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논 (2.74 g) 의 클로로포름 (30 ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물 중 용액에 조금씩 첨가했다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 얼음에 첨가했다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 3.17 g 의 1-(2-플루오로-4-메틸-5니트로-페닐)-에타논을 붉은 오일로 수득해, 이를 추가 정제없이 바로 사용했다.
단계 2 1-(5-아미노-2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )- 에타논
에탄올 (10 ml) 중 1-(2-플루오로-4-메틸-5-니트로-페닐)-에타논 (3.17 g) 을 Pd/C (200 mg) 상에서 풍선압 하에 밤새 수소첨가했다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 회색 고체로 농축해, 이를 재결정화 (EtOAc 헥산) 하여 1.625 g 의 1-(5-아미노-2-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논을 오프-화이트 분말로 수득했다.
단계 3 (5-아세틸-4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 카르밤산
tert-부틸 에스테르 "BOC" 무수물 (2.451 g) 을 1-(5-아미노-2-플루오로-4-메틸-페닐)-에타논 (1.625 g) 및 DMAP (20 mg) 의 THF (10 ml) 중 0℃ 용액에 한 부로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 헥산 중의 "플래쉬 크로마토그래피" 0 내지 30% EtOAc 로 (5-아세틸-4-플루오로-2-메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.45 g) 를 백색 고체로 수득했다.
단계 4 [4- 플루오로 -2- 메틸 -5-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
(5-아세틸-4-플루오로-2-메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (425 mg) 및 (1,1-디메톡시-에틸)-디메틸-아민 (653 mg) 의 DMF (2 ml) 중 용액을 90℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOH (25 ml) 및 THF (5 ml) 의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 히드라진 히드레이트 (5 ml) 를 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 첨가한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 "플래쉬 크로마토그래피" (헥산 중 0 내지 30% EtOAc) 로 정제해 370 mg 의 [4-플루오로-2-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
단계 5 3-(5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-5- 메틸 -2H-피라졸-1- 카르복실산 벤질 에스테르
벤질클로로 포르메이트 (104 mg) 를 실온에서 [4-플루오로-2-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 DIPEA 의 CH2Cl2 (2 ml) 중 용액에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 10% 시트르산 수용액을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔사의 "플래쉬 크로마토그래피" (헥산 중 0 내지 20% EtOAc) 로 210 mg 의 3-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-1-카르복실산 벤질 에스테르를 백색 고체로 수득했다.
단계 6 3-(5-아미노-2- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸 -1- 카르복실산 벤질 에스테르
3-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-1-카르복실산 벤질 에스테르 (320 mg) 를 단계 2 의 과정에 따라 10% Pd/C (40 mg) 를 이용해 수소첨가하여 3-(5-아미노-2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-피라졸-1-카르복실산 벤질 에스테르 (205 mg) 를 백색 고체로 수득했다.
제조예 4
2- 메틸 -5-(5- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민
본 제조에 이용한 합성 과정을 반응식 D 에 개요한다.
Figure pct00043
반응식 D
단계 1 5- 메틸 -3-(4- 메틸 -3-니트로- 페닐 )-1H- 피라졸
1-(4-메틸-3-니트로-페닐)-에타논 및 (1,1-디메톡시-에틸)-디메틸-아민의 DMF 중 용액을 90℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOH (25 ml) 및 THF (5 ml) 의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 히드라진 히드레이트 (5 ml) 를 0℃ 에서 첨가했다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 "플래쉬 크로마토그래피" (헥산 중 0 내지 30% EtOAc) 로 정제해 8.5 g 의 5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸을 황색 고체로 수득해, 이를 EtOAc 로부터 재결정화하여 8.2 g 의 황색 분말을 수득했다.
단계 2 2- 메틸 -5-(5- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민
5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸 (8.2 g) 을 에탄올에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐 (10%) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 풍선압 하의 기압식 수소첨가에 5 시간 동안 실온에서 적용시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 414 mg 의 미정제 2-메틸-5-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민을 백색 고체로 수득해, 이를 추가 정제없이 직접 사용했다.
제조예 5
5-{1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-2- 메틸 - 페닐아민
본 제조에 이용한 합성 과정을 반응식 E 에 개요한다.
Figure pct00044
반응식 E
단계 1 1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-5- 메틸 -3-(4- 메틸 -3-니트로- 페닐 )-1H- 피라졸
5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸, tert-부틸-디메틸실릴 브로마이드, CS2CO3 및 NaI 의 NMP 중 용액을 전자레인지에서 100℃ 로 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 "플래쉬 크로마토그래피" (헥산 중 0 내지 30% EtOAc) 로 정제하여 867 mg 의 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸을 오일로 수득했는데, 이는 또한 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-3-메틸-5-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸을 주된 생성물로 포함했다.
단계 2 5-{1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-2- 메틸 - 페닐아민
1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸 (867 mg) 을 에탄올에 용해시키고, 활성탄 상의 팔라듐 (10%) 을 첨가했다. 혼합물을 풍선압 하의 기압식 수소첨가에 5 시간 동안 실온에서 적용시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 5-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-2-메틸-페닐아민을 백색 고체로 수득해, 이를 추가 정제없이 바로 사용했다.
실시예 1
(S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카르복실산 [4-클로로-5-(2-히드록시- 에톡시 )-2- 메틸 - 페닐 ]-아미드
본 제조에 이용된 합성 과정을 반응식 F 에 개요한다.
Figure pct00045
반응식 F
옥살릴클로라이드 (76 mg) 를 실온에서 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (94 mg) 의, 2 방울의 DMF 를 포함하는 디클로로메탄 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거해 미정제 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 클로라이드를 수득하고, 이를 플라스크에서 제거하지 않았다. 디클로로메탄 (10 mL) 을 첨가하고, 산 클로라이드의 디클로로메탄 용액을 2-메틸-5-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (75 mg) 및 트리에틸 아민 (0.97 g) 의 디클로로메탄 (30 ml) 중 교반 용액에 첨가했다. 반응물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 상온에서 20 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올) 로 정제하여 38 mg 의 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [2-메틸-5-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아미드를 고체로 수득했다. 상기 과정으로 제조한 추가 화합물을 표 1 에 제시한다.
실시예 2
(S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카르복실산 {5-[1-(2-히드록시-에틸)-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-2- 메틸 - 페닐 }-아미드
본 제조에 이용한 합성 과정을 반응식 G 에 개요한다.
Figure pct00046
반응식 G
단계 1 (S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카르복실산 (5-{1-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )에틸]-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-2-메틸- 페닐 )-아미드
(S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (138 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (155 mg) 및 HATU (152 mg) 의 NMP (1 ml) 중 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 5-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-2-메틸-페닐아민 (94 mg) 의 NMP (1 ml) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출했다. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 "플래쉬 크로마토그래피" (CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH) 로 정제해 62.2 mg 의 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (5-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-2-메틸-페닐)-아미드를 무정형 고체로 수득했다.
단계 2 (S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카 르복실산 {5-[1-(2-히드록시-에틸)-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-2- 메틸 - 페닐 )-아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M) 를 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (5-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-2-메틸-페닐)-아미드 (66 mg) 의 THF 중 0℃ 용액에 적가했다. 혼합물을 0℃ 에서 5 분 동안 적가한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배했다. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시까지 감압 하에 농축했다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 내지 8% CH3OH) 에 의한 미정제 생성물의 정제로 24 mg 의 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 {5-[1-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-메틸-페닐}-아미드를 고체로 수득했다, MS (M+H) = 419.
상기 과정으로 제조한 추가적인 화합물을 표 1 에 제시한다.
실시예 3
(S)4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카르복실산 [4-플 루오 로-2- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]- 페닐 ]-아미드
본 제조에 이용한 합성 과정을 반응식 H 에 개요한다.
Figure pct00047
반응식 H
단계 1 3-(2- 플루오로 -5-{[(S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,2,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3-카르보닐]-아미노}-4- 메틸 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸 -1- 카르복실산 벤질 에스테르
3-(5-아미노-2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-피라졸-1-카르복실산 벤질 에스테르 (205 mg) 및 (S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 (94 mg) 을 실시예 2 의 단계 1 의 과정에 따라 3-(2-플루오로-5-{[(S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-4-메틸-페닐)-5-메틸-피라졸-1-카르복실산 벤질 에스테르 (290 mg) 로 변환시켰다.
단계 2 (S)4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카르 복실산 [4- 플루오로 -2- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]- 페닐 ]-아미드
에탄올 (5 ml) 중 3-(2-플루오로-5-{[(S)-4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-4-메틸-페닐)-5-메틸-피라졸-1-카르복실산 벤질 에스테르 (290 mg) 및 10% Pd/C 를 풍선압 하에 수소첨가하여 (S)4-(4-플루오로-페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복실산 [4-플루오로-2 -메틸-1H-피라졸-3-일]-페닐]-아미드 (210 mg) 를 수득했다; MS (M+H) = 423.
상기 과정으로 제조한 추가 화합물을 표 1 에 제시한다.
실시예 4
제형물
하기 표에 나타낸 바와 같이 각종 경로에 의한 전달을 위한 약제학적 제제를 제형화하였다. 표에서 사용된 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 의미한다.
Figure pct00048
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg 을 함유하도록 캡슐 내로 분배하고; 1 개의 캡슐은 1 일 총 투여량과 유사할 것이다.
Figure pct00049
상기 성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 그 후, 상기 제형물을 건조시키고, 적당한 타정기를 이용하여 정제 (약 20 mg의 활성 화합물 함유)로 형성시킨다.
Figure pct00050
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시킨다.
비경구 제형물
Figure pct00051
활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시킨다. 그 후, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여, 용액을 등장성이 되게 한다. 나머지 주사용수로 용액의 중량을 보충한 후, 0.2 마이크론 막 여과기를 통해 여과시키고, 무균 조건 하에서 패키징한다.
좌제 제형물
Figure pct00052
상기 성분들을 함께 용융시키고, 증기조 상에서 혼합하고, 총 중량 2.5 g 을 함유하도록 성형틀에 붓는다.
국소 제형물
Figure pct00053
물을 제외한 상기 성분들을 모두 조합하고, 교반하면서, 약 60℃ 로 가열한다. 그 후, 충분한 양의 약 60℃ 의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 상기 성분들을 유화시킨 후, 물을 충분히 약 100 g 첨가한다.
비강 스프레이 제형물
약 0.025-0.5 % 의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 분사 제형물로서 제조한다. 상기 제형물은 임의로 비활성 성분, 예컨대, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등을 함유한다. pH 를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 상기 비강 분사 제형물은 통상적으로 작업 당 약 50-100 μL 의 제형물을 전달하는, 비강 분사 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 통상의 투여 계획은 4-12 시간 마다 2-4 분사이다.
실시예 5
세포내 칼슘 유출 ( FLIPR ) 검정
화합물 및 시약 제조
화합물의 원액 용액은 분말로부터 10 mM DMSO 원액 용액으로 제조했다. 상기 용액을 상기 실험의 2 주 기간 동안 RT 에서 저장해 DMSO 원액의 냉동-해동을 막았다. DMSO 원액을 10 μM 의 농도로 적당한 검정 완충액에 첨가한 후, 시험할 최종 농도까지 연속하여 희석했다. 상기 프로세스 동안 관찰가능한 석출물이 생기지 않았다. 화합물 뿐만 아니라 ATP (Sigma A7699) 및 BzATP (Sigma B6396) 의 수용액은 각 실험일마다 새로 제조했다.
세포 배양: 1321 N1 - hP2X 7 및 HEK293 - rP2X 7
전장 인간 P2X7 유전자를 안정하게 발현하는 132 IN1 세포 (1321N1-hP2X7) 및 전장 래트 P2X7 유전자를 안정하게 발현하는 HEK293 세포 (HEK293-rP2X7) 를 Roche Cell Culture Facility 로부터 입수했다. 132 IN1-hP2X7 세포를 10% FBS 및 250 μg/mL G418 을 보충한 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) 고농도 글루코오스에서 배양했다. HEK293-rP2X7 세포를 10% FBS, 1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 2 mM L-글루타민 및 500 μg/ml G418 을 보충한 DMEM/F-12 에서 배양했다. 세포는 70% 컨플루언트를 초과하게 되지 않도록 분주했다.
세포내 칼슘 유출 ( FLIPR )
실험 전날, 1321N1-hP2X7 또는 HEK293-rP2X7 세포를 칼슘이 없는 PBS + Versene 가 있는 현탁액에 풀고, 칼슘이 없는 PBS 를 이용한 원심분리로 세척해 Versene 를 제거했다. 세포를 2.5 x 105 세포/mL 의 밀도로 생장 배지에 재현탁시키고, 벽이 까맣고 바닥이 투명한 96 웰 플레이트 (50,000 세포/웰) 에 시딩하여 약 18 시간 동안 둔 후 세포내 칼슘 유출 실험을 했다. 실험 당일, 플레이트를 FLIPR 완충액 (10 mM Hepes, 2.5 mM 프로베네시드 및 2 mM 염화칼슘을 보충한 칼슘 및 마그네슘이 없는 Hank's Balanced Salt Solution (HBSS)) 으로 BIO-TEK 96 채널 플레이트 세척기를 이용해 세척하고, 2 mM 플루오-3 염료와 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션했다. 이어서, 염료를 플레이트 세척으로 제거하고, 세포를 20 분간 실온에서 안타고니스트 또는 비히클 (FLIPR 완충액) 을 이용해 평형화되도록 했다. 아고니스트 (hP2X7 에 대해서는 100 μM BzATP 최종 농도; rP2X7 에 대해서는 5 μM BzATP 최종 농도) 를 FLIPR 에 이어 첨가하고, 형광 측정은 60 초 동안은 1 초 간격으로, 추가 4 분 동안은 3 초 간격으로 했다 (총 5 분). 5 μM 이오노마이신을 최종 첨가했고, 최대 BzATP-유발 형광을 최대 이오노마이신-유발 형광에 대해 정규화했다.
실시예 6
인간 전혈 IL -1β 방출 검정
화합물 및 시약 제조
DMSO (Sigma D2650) 중의 화합물의 10 mM 원액 용액을 제조하여, 바로 사용하거나 또는 -20℃ 에 저장했다. 화합물의 적당한 (20Ox) 일련의 희석물을 DMSO 중에 제조한 후, Dulbecco's 인산염 완충 식염수 (DPBS; Mediatech Inc., 21-030) 를 이용해 1 내지 20 (20x) 로 새롭게 희석해, 혈액 중 최종 DMSO 농도가 언제나 0.5% 가 되도록 했다.
30 mM ATP (Sigma A7699) 를 사용 직전에 50 mM HEPES (Gibco 15630) 중에 제조하고, pH 는 1 M 수산화나트륨을 이용해 7.2 로 조정했다.
혈액 공여자
인간 혈액 공여자에게는 채혈하기 적어도 24 시간 전부터 의약품을 제공하지 않고, 알콜 또는 카페인의 이용을 제한했다. 혈액을 나트륨 헤파린 진공용기 튜브에 채혈하여, 동일자로 사용했다.
검정 방법
검정에 사용한 OptEIA 인간 IL-1β ELISA Set, OptEIA 코팅 완충액, 검정 희석물 및 TMB 기질 시약 셋트를 BD Pharmingen 에서 구입했다. 혈액을 Dulbecco's PBS 를 이용해 1:1 로 희석했고, LPS (Escherichia Coli 0127:B8, Sigma L3129) 를 최종 농도 25 ng/mL 가 되도록 첨가하고, 2 시간 동안 37℃ 에서 인큐베이션했다. 48 μL 의 상기 LPS 프라이밍 혈액을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 적당한 웰 내의 5% DMSO/PBS 중의 10x 화합물 6 μL 에 첨가했다. 혈액 및 화합물을 혼합하고, 30 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션되도록 했다. 6 μl 의 30 mM ATP 를 LPS-프라이밍된 혈액 + 화합물에 첨가하고, 완전히 혼합하고, 30 분 더 37℃ 에서 인큐베이션했다. 96 μL 의 ELISA 검정 완충액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 4℃, 1,200 rpm 에서 10 분 동안 원심분리했다. 상청액을 제거하고, IL-1β 에 대해서는 OptiEIA 키트를 이용해 제조사의 프로토콜에 따라 (혈장은 검정 전에 -20℃ 에서 냉동시킬 수 있음) 검정했다. IC50 를 XLfit 를 이용해 계산했다.
실시예 7
천식 및 폐 기능에 대한 생체내 검정
BALb/cJ 마우스를 표준 면역 프로토콜에 의해 면역조치하였다. 즉, 마우스 (N=8/군)를 0일 및 14일째에 명반 중 난백알부민 (OVA; 10 μg)으로 복강내 면역조치하였다. 이어서 21일 및 22일째에 마우스를 에어로졸화된 OVA (5%)로 시험하였다. 20일째로부터 모든 동물에 비히클 (p.o.) 또는 본 발명의 화합물 (100 mg/kg p.o.)을 제공하였다. 에어로졸 메타콜린 시험에 반응하는 PenH 를 측정하는 벅스코 시스템 (Buxco system)을 이용하여 23일째에 폐 기능을 측정하였다. 이어서 마우스를 안락사시키고, 혈장 샘플을 연구 마지막에 채혈하였다.
본 발명은 그의 특정한 구현예를 참조하여 기재되어 있으나, 본 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 유사물이 치환될 수 있음을 당업자가 이해해야 한다. 또한, 구체적인 상황, 물질, 물질 조성물, 방법, 방법 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 취지 및 범위에 적합하게 하는 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 여기에 첨부된 특허청구 범위의 범주에 포함되는 것이다.

Claims (28)

  1. 화학식 I 의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure pct00054

    [식 중:
    m 은 0 또는 1 이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    p 는 0 내지 4 이고;
    q 는 0 또는 1 이고;
    R1 은:
    수소;
    C1 - 6알킬;
    히드록시-C1 - 6알킬;
    C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬;
    히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는
    아미노카르보닐-C1 - 6알킬이고;
    R2 은:
    임의치환된 아릴;
    임의치환된 헤테로아릴;
    C3 - 6시클로알킬; 또는
    C1 - 6알킬이고;
    R3 은:
    수소;
    C1 - 6알킬;
    알킬카르보닐알킬; 또는
    알콕시카르보닐알킬이고;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로:
    수소; 또는
    C1 - 6알킬이고;
    R6 은 독립적으로: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 임의치환된 페닐술포닐; 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 -6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1-6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1- 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 니트로이거나; 또는 2 개의 근접한 치환기가 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있고;
    A 는 임의치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리임].
  2. 제 1 항에 있어서,
    m 이 0 또는 1 이고;
    n 이 0 또는 1 이고;
    p 가 0 내지 4 이고;
    q 가 0 또는 1 이고;
    R1 이:
    수소;
    C1 - 6알킬;
    히드록시-C1 - 6알킬;
    C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는
    히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
    R2 가:
    임의치환된 아릴;
    임의치환된 헤테로아릴;
    C3 - 6시클로알킬; 또는
    C1 - 6알킬이고;
    R3 가:
    수소;
    C1 - 6알킬;
    알킬카르보닐알킬; 또는
    알콕시카르보닐알킬이고;
    R4 및 R5 가 각각 독립적으로:
    수소; 또는
    C1 - 6알킬이고;
    R6 가 독립적으로: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 임의치환된 페닐술포닐; 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1-6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1- 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 또는 니트로이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성하고;
    A 가 임의치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, m 이 0 인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, q 가 0 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R3, R4, R5 및 R1 가 수소인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, p 가 1 또는 2 인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 임의치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 또는 치환기들로 1, 2, 또는 3 회 임의치환된 페닐인 화합물: 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 히드록시에톡시; 히드록시메틸; 히드록시에틸; 또는 시클로프로필메톡시.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 또는 치환기들로 1 또는 2 회 치환된 페닐인 화합물: 플루오로; 클로로; 메틸; 메톡시; 또는 니트릴.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 플루오로로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고, 더욱 바람직하게는 R2 가 4-플루오로-페닐인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 가: 수소; 할로; 또는 메틸인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, p 가 1 이고, R6 가 메틸인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기로부터 선택되는 5 또는 6 원 헤테로아릴인 화합물: 피롤릴; 피라졸릴; 이미다졸릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴; 테트라졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 모르폴리닐, 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 또는 트리아지닐, 이들 각각은 임의치환됨.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 기 또는 기들로 1, 2 또는 3 회 임의치환된 화합물: C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시; 히드록시-C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬; 할로; 할로-C1 -6-알킬; C1 -6-알킬술포닐-C1 -6-알킬; C1 -6-알킬술파닐-C1 -6-알킬; 히드록시 C1 - 6알콕시-C1 -6-알킬; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 옥소.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴인 화합물: 피리디닐; 트리아지닐, 피리미디닐; 피라지닐; 또는 피리다지닐; 이들 각각은 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2-히드록시-프로필; 옥소; 2,3-디히드록시-프로필; 또는 2-히드록시-3-메톡시-프로필로 1 또는 2 회 임의치환됨.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기로부터 선택되는 5-원 헤테로아릴인 화합물: 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴; 또는 옥사졸리디닐, 이들 각각은 메틸; 에틸; 프로필; 2-히드록시에틸; 2 -히드록시-프로필; 2,3-디히드록시-프로필; 또는 2-히드록시-3-메톡시-프로필로 1 또는 2 회 임의치환됨.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가: 피롤-1-일; 1-(2-히드록시-에틸) 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-메틸-2H-테트라졸-5-일; 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일; 1H-피라졸-3-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 1-(2-히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-이소부틸-2H-피라졸-3-일; 1-메틸-1H-테트라졸-5-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 피라졸-1-일; 2-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-2H-피라졸-3-일; 2-메틸-2H-피라졸-3-일; 5-에틸-2H-피라졸-3-일; 4,5-디메틸-2H-피라졸-3-일; 3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 5-에틸-1H-피라졸-3-일 1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1,5-디메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 3 메틸-이속사졸-5-일; 3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일; 4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일; 2-프로필-2H-피라졸-3-일; 4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸; 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 5-메틸-이속사졸-3-일; 1-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 피라진-2-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 5-메틸-피라진-2-일; 피롤리딘-1-일; 모르폴린-4-일; 4-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 4-메틸-이미다졸-1-일; 1-(에톡시카르보닐메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 2-메틸- 피리미딘-4-일; 5-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-4-일; 피리딘-4-일; 4-에틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일; 1-메틸-1H-피라졸-3-일; [1,2,4]트리아졸-4-일; 1-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 1-((R)-2-히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((S)-2-히드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 3-메틸-6-옥소-6H- 피리다진-1-일; 6-메틸-피라진-2-일; 4-메틸-피리미딘-2-일; 6-옥소-1,6-디히드로-피라진-2-일; 5-메틸-1-(히드록시카르보닐메틸)-1H-피라졸-3-일; 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일; 6-옥소-6H-피리다진-1-일; 2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일; 2-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 1-(2-히드록시-에틸)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일; 2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 1-[(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-메틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일; 1-(2-히드록시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일; 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 1-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일; 5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일; 4-에틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일; 4-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일; 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일; 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일; 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일; 또는 1-(2-아세톡시-3-메톡시)-프로필-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가: 1-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 4-(2-히드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 1-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일; 2-(2-히드록시-에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2-((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일; 2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일; 또는 4-에틸-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 의 것인 화합물:
    Figure pct00055

    [식 중:
    p 는 O 내지 3 이고;
    R6 은: 수소; C1 - 6알킬; 또는 할로이고;
    R7 은: 수소; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 임의치환된 페닐술포닐; 니트릴; 히드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 히드록시카르보닐; 히드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1-6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 히드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬-C1-6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1-6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 히드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로이고;
    각각의 R11 은 독립적으로: 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 또는 니트릴이고;
    Ra 은 R1 이고;
    A 및 R1 는 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
  22. 제 21 항에 있어서, r 이 1 이고, R11 이 할로인 화합물.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R7 이 수소인 화합물.
  24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 가 메틸인 화합물.
  25. 하기를 함유하는 조성물:
    (a) 약제학적으로 허용되는 담체; 및
    (b) 제 1 항의 화합물.
  26. 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 관절염 치료에 사용하기 위한 화합물.
  28. 본원에 정의된 바와 같은, 특히 신규한 화합물, 중간체, 의약, 용도 및 프로세스와 관련된 본 발명.
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