KR20110082665A - 트리메부틴 및 프로키네틱제를 함유하는 안정한 약학 조성물 - Google Patents

트리메부틴 및 프로키네틱제를 함유하는 안정한 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효성분으로서 트리메부틴 및 프로키네틱제(prokinetic agent)를 포함하는 약학 조성물로서, 트리메부틴 100 중량부에 대하여 1 내지 25 중량부의 유기산을 안정화제로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 안정화제로서 유기산을 함유함으로써 유효성분인 트리메부틴의 분해산물의 형성을 효과적으로 억제시킬 수 있어, 우수한 안정성을 가진다.

Description

트리메부틴 및 프로키네틱제를 함유하는 안정한 약학 조성물{Stable pharmaceutical composition comprising trimebutine and prokinetic agent}
본 발명은 유효성분으로서 트리메부틴 및 프로키네틱제(prokinetic agent)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 활성성분인 트리메부틴의 분해산물을 현저하게 감소시킴으로써 우수한 안정성을 갖는 약학 조성물에 관한 것이다.
기능성 소화 장애(functional dyspepsia)란, 위 자체에 기질성 병변이 발견되지 않는데도 환자가 소화기 계통의 증상을 나타내는 임상증후군을 말하며, 유형으로는 상부 위장관형과 하부 위장관형이 존재한다. 특히 우리나라에서 압도적으로 많은 상부 위장관형은 속쓰림, 트림, 구역질, 구토, 소화불량, 식후 상복부 불쾌감, 공복 시 상복부 통증 등이 있으며, 신경성 위장병 및 신경성 위염 등으로 표현될 수 있다. 하부 위장관 영역 질환으로는 수술 후 장폐색, 하부 위장관 영역의 과민성 대장 증후군, 변비, 설사 등이 있다.
기능성 소화 장애의 치료제로서, 세로토닌(Serotonin), 콜레시스토키닌(Cholecystokinin), 오피오이드(Opioid) 수용체, 무스카리닉 수용체 등을 대상으로 한 다양한 약물이 개발되어 사용되고 있다. 구체적으로는, 프로키네틱제(prokinetic agent)로 알려져 있는 위장관 운동 조절제가 기능성 소화 장애의 치료를 위하여 사용되고 있으며, 상기 프로키네틱제로는 파라아미노안식향산 유도체인 메토클로프라미드(metoclopramide); 벤즈이미다졸 유도체인 돔페리돈; 벤즈아미드 유도체인 시사프라이드(cisapride), 모사프라이드(mosapride), 이토프라이드(itopride), 클레보프라이드(clebopride), 레보설프라이드(levosulpride) 등이 있다. 기타 위장관 운동 조절제로서, 대한민국 특허 등록 제 10-0500372호는 3- 또는 4-치환된 4-(아미노메틸)-피페리딘 유도체의 비사이클릭 벤즈아미드를 개시하고 있으며, 유럽특허 제0,309,043호, 유럽특허 제0,299,566호, 국제특허 제WO97/11054호 등도 위장운동 자극활성을 갖는 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 대부분의 프로키네틱제들은 위장관 운동 개선 효과가 상부 위장관의 배출 촉진에 집중되어 있어서 하부 위장관의 운동 기능과의 불균형으로 설사 또는 변비와 같은 기능 장애를 나타낼 수 있는 우려가 있다. 또한, 위장관의 상부와 하부에 모두 소화기능 장애가 있는 경우, 종래의 프로키네틱제들에 의해 이들을 동시에 해소하기에는 한계가 있다.
한편, 엔케팔린 수용체 효능제인 트리메부틴은 위장관 근육 운동을 조절인자인 엔케팔린 수용체(Enkephalin receptor)에 작용하여 항진 또는 저하된 위장관 운동을 정상화 시켜주는 역할을 하는 약물로 알려져 있다. 트리메부틴의 위장관 운동 개선 활성은 주로 하부 장관 영역에 작용한다. 본 발명자들은 엔케팔린 수용체 효능제인 트리메부틴과; 시사프라이드, 모사프라이드, 이토프라이드 등의 프로키네틱제의 복합 조성물을 설계한 바 있으며, 상기 복합조성물이 상하부 위장관 영역 모두에 작용하는 범용의 위장관 운동 개선 활성을 갖는다는 것을 발견한 바 있다(2008년 12월 8일 출원, 대한민국 특허출원 제2008-0124068호). 상기 복합 조성물은 말초 위장관 영역의 수용체에 작용하는 엔케팔린 수용체 효능제인 트리메부틴과 상부 위장관의 운동을 촉진하는 프로키네틱제를 혼합하여 얻어진 제제로서, 상부위장관 개선 효과 뿐 아니라 하부 위장관 영역의 효과적인 운동조절 능력이 상승적으로 보완 개선한다.
본 발명자들은 유효성분으로서 트리메부틴 및 프로키네틱제를 포함하는 복합 제제에 대한 연구를 수행하던 중, 트리메부틴이 저장 중 분해산물이 증가하여 안정성이 낮을 뿐만 아니라, 이토프라이드 등의 프로케네틱제와 배합될 경우 트리메부틴의 분해산물이 더욱 증가한다는 것이 관찰되었다. 본 발명자들은 이러한 안정성에 있어서의 문제점을 해결하기 위한 다양한 연구를 수행하였으며, 놀랍게도 시트르산 등의 유기산을 안정화제로서 사용할 경우 트리메부틴의 분해산물의 생성을 현저하게 억제할 수 있어, 우수한 안정성을 갖는 트리메부틴 및 프로키네틱제의 복합 제제의 설계가 가능하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 우수한 안정성을 갖는, 트리메부틴과 프로키네틱제과의 복합 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 유효성분으로서 트리메부틴 및 프로키네틱제(prokinetic agent)를 포함하는 약학 조성물로서, 트리메부틴 100 중량부에 대하여 1 내지 25 중량부, 바람직하게는 5 내지 20 중량부의 유기산을 안정화제로서 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기 유기산은 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, 말산, 아세트산, 소르브산, 아스코르빈산, 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 프로키네틱제는 모사프라이드 또는 그의 염, 이토프라이드 또는 그의 염, 및 시사프라이드 또는 그의 염로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 상기 트리메부틴 및 프로키네틱제의 중량비가 30:1 ∼ 2:1 의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 산제, 과립제, 펠렛, 정제, 및 캡슐제로 이루어진 군으로부터 선택된 경구용 고형 제제의 형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게는정제 형태일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 필요에 따라, 만니톨, 락토오스, 슈크로오스, 에리쓰리톨, 이소말트, 말티톨, 자일리톨, 소르비톨, 트레할로스, 덱스트로스, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 포도당, 및 과당으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 부형제; 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제; 전분글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 전분, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 또는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산, 글리세릴베헤네이트, 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 안정화제로서 유기산을 함유함으로써 유효성분인 트리메부틴의 분해산물의 형성을 효과적으로 억제시킬 수 있어, 우수한 안정성을 갖는 트리메부틴 및 프로키네틱제의 복합 제제의 설계가 가능하다.
도 1은 비교예 1 및 실시예 1 내지 8의 정제에 대하여 60℃/75% RH 가혹조건에서 2주 동안 안정성 시험을 수행한 결과를 나타낸다.
도 2은 비교예 3, 실시예 9 및 10의 정제에 대하여 60℃/75% RH 가혹조건에서 2주 동안 안정성 시험을 수행한 결과를 나타낸다.
도 3은 비교예 2, 실시예 11 및 12의 정제에 대하여 60℃/75% RH 가혹조건에서 2주 동안 안정성 시험을 수행한 결과를 나타낸다.
본 명세서에서, "프로키네틱제(prokinetic agent)"라 함은 위장관의 수축 빈도 및/또는 강도를 향상시킴으로써 장내용물의 장관강내 통과 속도를 증진시키는 약물을 말한다. 상기 프로키네틱제는 파라아미노안식향산 유도체인 메토클로프라미드(metoclopramide); 벤즈이미다졸 유도체인 돔페리돈; 벤즈아미드 유도체인 시사프라이드(cisapride), 모사프라이드(mosapride), 이토프라이드(itopride), 클레보프라이드(clebopride), 레보설프라이드(levosulpride) 등을 포함한다. 또한, 대한민국 특허 등록 제 10-0500372호, 유럽특허 제0,309,043호, 유럽특허 제0,299,566호, 국제특허 제WO97/11054호 등에 개시된 위장운동 자극활성을 갖는 화합물을 포함한다. 상기 프로키네틱제는 바람직하게는 벤즈아미드 유도체인 시사프라이드 또는 그의 염, 모사프라이드 또는 그의 염, 이토프라이드 또는 그의 염, 클레보프라이드 또는 그의 염, 또는 레보설프라이드 또는 그의 염일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 시사프라이드 또는 그의 염, 모사프라이드 또는 그의 염, 또는 이토프라이드 또는 그의 염일 수 있다. 또한, 상기에서 열거된 프로키네틱제(염 형태를 포함)는 이들의 수화물, 용매화물 또는 다양한 결정형 형태가 제한없이 포함한다.
본 발명은 유효성분으로서 트리메부틴 및 프로키네틱제를 포함하는 약학 조성물로서, 트리메부틴 100 중량부에 대하여 1 내지 25 중량부의 유기산을 안정화제로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
안정화제로서 사용되는 상기 유기산은 프로키네틱제에 의한 트리메부틴의 분해 산물 생성을 억제하는 기능을 한다. 상기 유기산은 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, 말산, 아세트산, 소르브산(sorbic acid), 아스코르빈산, 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 유기산의 함량은 트리메부틴 100 중량부에 대하여 1 내지 25 중량부, 바람직하게는 5 내지 20 중량부의 범위일 수 있다. 상기 유기산의 함량이 1 중량부 미만일 경우 트리메부틴의 안정성 개선 효과가 만족스럽지 못할 수 있으며, 20 중량부를 초과할 경우에는 복용시 자극성을 유발할 수 있고, 또한 불필요한 유기산이 체내로 흡수될 수 있다.
또한, 상기 트리메부틴 및 프로키네틱제의 함량은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 알려져 있는 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 트리메부틴의 단위 제형(unit dosage form)당 함량은 50∼300 mg, 바람직하게는 약 100 mg 일 수 있다. 프로키네틱제 중, 예를 들어 모사프라이드 또는 그의 염의 단위 제형당 함량은 1∼20 mg (자유염기 로서), 바람직하게는 약 5 mg (자유염기 로서)일 수 있으며, 이토프라이드 또는 그의 염의 단위 제형당 함량은 10∼100 mg (자유염기 로서), 바람직하게는 약 50 mg (자유염기 로서)일 수 있고, 시사프라이드 또는 그의 염의 단위 제형당 함량은 1∼30 mg (자유염기 로서), 바람직하게는 약 10 mg (자유염기 로서)일 수 있다. 따라서, 트리메부틴 및 프로키네틱제의 중량비는 상기한 치료학적으로 유효한 양을 감안하여 정해질 수 있으며, 예를 들어 30:1 ∼ 2:1 의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 산제, 과립제, 펠렛, 정제, 및 캡슐제로 이루어진 군으로부터 선택된 경구용 고형 제제의 형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게는정제 형태일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 필요에 따라 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어 통상의 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 추가로 함유할 수 있다.
상기 부형제로는 만니톨, 락토오스, 슈크로오스, 에리쓰리톨, 이소말트, 말티톨, 자일리톨, 소르비톨, 트레할로스, 덱스트로스, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 포도당, 및 과당으로부터 1 종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 d-만니톨을 사용할 수 있다. 상기 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스을 사용할 수 있다. 또한, 상기 붕해제로는 전분글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 전분, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 전분 글리콜산 나트륨을 사용할 수 있다. 상기 활택제로는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산, 글리세릴베헤네이트, 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기한 성분들 즉, 트리메부틴, 프로키네틱제, 및 유기산을 사용하고, 필요에 따라 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 사용하여, 경구용 고형 제제형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 트리메부틴, 프로키네틱제, 유기산, 및 첨가제를 사용하여, 습식과립법에 의해 정제 형태로 제조될 수 있다. 정제 제제화 과정에서 얻어지는 상기 과립은 트리메부틴, 프로키네틱제, 및 유기산을 모두 포함하거나; 트리메부틴 및 프로키네틱제를 포함하거나(이 경우, 얻어진 과립과 유기산을 혼합하여 타정하게 된다); 트리메부틴 및 유기산을 포함할 수 있다(이 경우, 얻어진 과립과 프로키네틱제를 혼합하여 타정하게 된다).
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 (a) 트리메부틴과 프로키네틱제를 함유하는 과립을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 과립, 유기산, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다. 단계 (a)의 상기 과립은 습식과립법 혹은 건식과립법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 과립은 트리메부틴, 프로키네틱제(예를 들어, 모사프라이드 또는 그의 염), 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물로부터, 결합액(예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스 용액)을 사용하여, 제조된 습식 과립(wet granules)을 통상의 건조 방법, 예를 들어 열풍건조, 분무건조 등으로 건조시킴으로써 얻을 수 있다.
또 다른 구현에 있어서, 본 발명의 약학 조성물은 (a') 트리메부틴과 유기산을 함유하는 과립을 제조하는 단계; 및 (b') 상기 과립, 프로키네틱제(또는 과립형태의 프로키네틱제), 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다. 단계(a')의 상기 과립은 습식과립법 혹은 건식과립법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 과립은 트리메부틴, 유기산, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물로부터, 결합액(예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스 용액)을 사용하여, 제조된 습식 과립(wet granules)을 통상의 건조 방법, 예를 들어 열풍건조, 분무건조 등으로 건조시킴으로써 얻을 수 있다. 단계(b')의 상기 혼합물은 단계(a')에서 얻어진 과립, 프로키네틱제, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물로서, 바람직하게는 상기 프로키네틱제는 과립형태의 프로키네틱제 예를 들어, 통상의 과립화 공정에 따라 얻어진 이토프라이드(또는 그의 염) 과립 형태로 혼합되는 것이 타정성 측면에서 우수하다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트리메부틴, 프로키네틱제 및 유기산을, 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 타정함으로써 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 트리메부틴, 프로키네틱제 및 유기산을 함유하는 과립을, 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 타정함으로써 얻어질 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-3.
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 1에서 각 성분의 함량은 1 정당 중량(단위: mg)을 나타낸다. 트리메부틴, 모사프라이드, 시트르산, 콜로이드성이산규소, 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 고속교반형 혼합조립기(NMG-1L) 중에서 500 rpm으로 3분간 균등하게 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰오스를 정제수에 약 27% w/w로 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여, 습식과립(wet granules)을 제조하였다. 얻어진 습식과립을 60 ℃에서 3시간 동안 오븐에서 건조한 후, 전분글리콜산나트륨, 만니톨 및 스테아릴푸마르산나트륨과 함께 비닐백에서 10분간 후혼합하고, 단발타정기(Fette F1)로 타정하여 정제를 제조하였다.
구성성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3
트리메부틴 100 100 100
모사프라이드 5.29 5.29 5.29
만니톨 (과립제조시 첨가) 32.71 27.71 17.71
만니톨 (후혼합시 첨가) 37 37 37
시트르산 5 10 20
히드록시프로필셀룰로오스 4 4 4
전분글리콜산나트륨(과립제조시 첨가) 4 4 4
전분글리콜산나트륨(후혼합시 첨가) 4 4 4
콜로이드성이산화규소 4 4 4
스테아릴푸마르산나트륨 4 4 4
총중량 200 200 200
실시예 4-8.
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 2에서 각 성분의 함량은 1 정당 중량(단위: mg)을 나타낸다. 트리메부틴, 모사프라이드, 콜로이드성이산규소, 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 고속교반형 혼합조립기(NMG-1L) 중에서 500 rpm으로 3분간 균등하게 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰오스를 정제수에 약 27% w/w로 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여, 습식과립(wet granules)을 제조하였다. 얻어진 습식과립을 60 ℃에서 3시간 동안 오븐에서 건조한 후, 유기산, 전분글리콜산나트륨, 만니톨 및 스테아릴푸마르산나트륨과 함께 비닐백에서 10분간 후혼합하고, 단발타정기(Fette F1)로 타정하여 정제를 제조하였다.
구성성분 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
트리메부틴 100 100 100 100 100
모사프라이드 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29
만니톨 (과립제조시 첨가) 27.71 27.71 27.71 27.71 27.71
만니톨 (후혼합시 첨가) 37 37 37 37 37
시트르산 10 - - - -
타르타르산 - 10 - - -
숙신산 - - 10 - -
글루탐산 - - - 10 -
아스파르트산 - - - - 10
히드록시프로필셀룰로오스 4 4 4 4 4
전분글리콜산나트륨
(과립제조시 첨가)		 4 4 4 4 4
전분글리콜산나트륨
(후혼합시 첨가)		 4 4 4 4 4
콜로이드성이산화규소 4 4 4 4 4
스테아릴푸마르산나트륨 4 4 4 4 4
총중량 200 200 200 200 200
실시예 9-10.
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 3에서 각 성분의 함량은 1 정당 중량(단위: mg)을 나타낸다. 트리메부틴, 유기산(시트르산 또는 타르타르산), 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 고속교반형 혼합조립기(NMG-1L) 중에서 500 rpm으로 3분간 균등하게 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰오스를 정제수에 약 27% w/w로 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여, 습식과립(wet granules)을 제조한 다음, 60 ℃에서 3시간 동안 오븐에서 건조하여 과립(트리메부틴-과립)을 얻었다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 약 30% w/w로 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여, 이토프라이드의 습식과립(wet granules)을 제조한 후, 60 ℃에서 3시간 동안 오븐에서 건조하여 이토프라이드-과립을 얻었다. 상기 트리메부틴-과립, 이토프라이드-과립, 만니톨, 전분글리콜산나트륨, 콜로이드성이산화규소 및 스테아릴 푸마르산나트륨을 비닐백에서 10분간 후혼합하고, 단발타정기(Fette F1)로 타정하여 정제를 제조하였다.
구성성분 실시예 9 실시예 10
트리메부틴 100 100
이토프라이드 50 50
만니톨 (과립제조시 첨가) 27.25 27.25
만니톨 (후혼합시 첨가) 39 39
시트르산 12.5 -
타르타르산 - 12.5
히드록시프로필셀룰로오스
(트리메부틴-과립 제조시 첨가)		 3 3
히드록시프로필셀룰로오스
(이토프라이드-과립 제조시 첨가)		 2 2
전분글리콜산나트륨 (과립제조시 첨가) 5 5
전분글리콜산나트륨 (후혼합시 첨가) 5 5
콜로이드성이산화규소 1.25 1.25
스테아릴푸마르산나트륨 5 5
총중량 250 250
실시예 11-12.
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 4에서 각 성분의 함량은 1 정당 중량(단위: mg)을 나타낸다. 트리메부틴, 시사프라이드, 콜로이드성이산규소, 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 고속교반형 혼합조립기(NMG-1L) 중에서 500 rpm으로 3분간 균등하게 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰오스를 정제수에 약 27% w/w로 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여, 습식과립(wet granules)을 제조하였다. 얻어진 습식과립을 60 ℃에서 3시간 동안 오븐에서 건조한 후, 유기산, 전분글리콜산나트륨, 만니톨 및 스테아릴푸마르산나트륨과 함께 비닐백에서 10분간 후혼합하고, 단발타정기(Fette F1)로 타정하여 정제를 제조하였다.
구성성분 실시예 11 실시예 12
트리메부틴 100 100
시사프라이드 10 10
만니톨 (과립제조시 첨가) 30 30
만니톨 (후혼합시 첨가) 30 30
숙신산 10 -
글루탐산 - 10
히드록시프로필셀룰로오스 4 4
전분글리콜산나트륨 (과립제조시 첨가) 4 4
전분글리콜산나트륨 (후혼합시 첨가) 4 4
콜로이드성이산화규소 4 4
스테아릴푸마르산나트륨 4 4
총중량 200 200
비교예 1 및 2
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 5에서 각 성분의 함량은 1 정당 중량(단위: mg)을 나타낸다. 트리메부틴, 프로키네틱제(모사프라이드 또는 시사프라이드), 콜로이드성이산규소, 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 고속교반형 혼합조립기(NMG-1L) 중에서 500 rpm으로 3분간 균등하게 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰오스를 정제수에 약 27% w/w로 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여, 습식과립(wet granules)을 제조하였다. 얻어진 습식과립을 60 ℃에서 3시간 동안 오븐에서 건조한 후, 전분글리콜산나트륨, 만니톨 및 스테아릴푸마르산나트륨과 함께 비닐백에서 10분간 후혼합하고, 단발타정기(Fette F1)로 타정하여 정제를 제조하였다.
구성성분 비교예 1 비교예 2
트리메부틴 100 100
모사프라이드 5.29 -
시사프라이드 - 10
만니톨 (과립제조시 첨가) 37.71 35
만니톨 (후혼합시 첨가) 37 35
히드록시프로필셀룰로오스 4 4
전분글리콜산나트륨(과립제조시 첨가) 4 4
전분글리콜산나트륨(후혼합시 첨가) 4 4
콜로이드성이산화규소 4 4
스테아릴푸마르산나트륨 4 4
총중량 200 200
비교예 3
하기 표 6의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 6에서 각 성분의 함량은 1 정당 중량(단위: mg)을 나타낸다. 트리메부틴, 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 고속교반형 혼합조립기(NMG-1L) 중에서 500 rpm으로 3분간 균등하게 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰오스를 정제수에 약 27% w/w로 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여, 습식과립(wet granules)을 제조한 다음, 60 ℃에서 3시간 동안 오븐에서 건조하여 과립(트리메부틴-과립)을 얻었다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 약 30% w/w로 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여, 이토프라이드의 습식과립(wet granules)을 제조한 후, 60 ℃에서 3시간 동안 오븐에서 건조하여 이토프라이드-과립을 얻었다. 상기 트리메부틴-과립, 이토프라이드-과립, 만니톨, 전분글리콜산나트륨, 콜로이드성이산화규소 및 스테아릴 푸마르산나트륨을 비닐백에서 10분간 후혼합하고, 단발타정기(Fette F1)로 타정하여 정제를 제조하였다.
구성성분 비교예 3
트리메부틴 100
이토프라이드 50
만니톨 (과립제조시 첨가) 39.75
만니톨 (후혼합시 첨가) 39
히드록시프로필셀룰로오스(트리메부틴-과립 제조시 첨가) 3
히드록시프로필셀룰로오스(이토프라이드-과립 제조시 첨가) 2
전분글리콜산나트륨 (과립제조시 첨가) 5
전분글리콜산나트륨 (후혼합시 첨가) 5
콜로이드성이산화규소 1.25
스테아릴푸마르산나트륨 5
총중량 250
시험예 - 안정성 시험
실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 3에서 얻어진 정제를, 밀폐된 HDPE 용기에 중에서, 60℃/75% RH의 가혹조건에서 2주 동안 안정성 시험을 수행하였다. 트리메부틴의 유연물질은 254nm 파장에 C18 250×4.6mm 칼럼을 사용하여 HPLC로 분석하였다. 칼럼의 온도는 40℃, 유속은 1.0ml/min이었다. 안정성 시험결과는 도 1 내지 도 3과 같다.
유기산을 포함하지 않는 트리메부틴 및 모사프라이드 함유 정제는 60℃/75% RH의 가혹조건에서 2주 후에 트리메부틴의 최대 개개유연물질이 0.44%, 총 유연물질 0.5%가 생성된 반면, 본 발명에 따라 유기산을 포함하는 정제는 최대 개개유연물질 및 총 유연물질이 현저하게 감소되어 높은 안정성을 나타내었다(도 1 참조). 특히, 시트르산 20mg을 함유하는 실시예 3에서 제조한 정제는 60℃/75% RH의 가혹조건에서 2주 후에 트리메부틴의 최대 개개유연물질이 0.07%, 총 유연물질 0.08% 수준이므로, 가장 높은 안정성을 나타내었다.
유기산을 포함하지 않는 트리메부틴 및 이토프라이드 함유 정제는 60℃/75% RH의 가혹조건에서 2주 후에 트리메부틴의 최대 개개유연물질이 0.82%, 총 유연물질 0.87%가 생성된 반면, 본 발명에 따라 유기산을 포함하는 정제는 최대 개개유연물질 및 총 유연물질이 현저하게 감소되어 높은 안정성을 나타내었다(도 2 참조). 특히 활성성분의 과립을 별도로 제조한 정제(예를 들어, 트리메부틴 및 이토파라이드 함유 정제)에서도 유기산이 트리메부틴의 유연물질의 생성을 감소시키는 것은 매우 주목할 만하다.
유기산을 포함하지 않는 트리메부틴 및 시사프라이드 함유 정제는 60℃/75% RH의 가혹조건에서 2주 후에 트리메부틴의 최대 개개유연물질이 0.54%, 총 유연물질 0.62%가 생성된 반면, 본 발명에 따라 유기산을 포함하는 정제는 최대 개개유연물질 및 총 유연물질이 현저하게 감소되어 높은 안정성을 나타내었다(도 3 참조).

Claims (8)

  1. 유효성분으로서 트리메부틴 및 프로키네틱제(prokinetic agent)를 포함하는 약학 조성물로서, 트리메부틴 100 중량부에 대하여 1 내지 25 중량부의 유기산을 안정화제로서 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기산의 함량이 트리메부틴 100 중량부에 대하여 5 내지 20 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기산이 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, 말산, 아세트산, 소르브산, 아스코르빈산, 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로키네틱제가 모사프라이드 또는 그의 염, 이토프라이드 또는 그의 염, 및 시사프라이드 또는 그의 염로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리메부틴 및 프로키네틱제의 중량비가 30:1 ∼ 2:1 의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 산제, 과립제, 펠렛, 정제, 및 캡슐제로 이루어진 군으로부터 선택된 경구용 고형 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약학 조성물이 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 만니톨, 락토오스, 슈크로오스, 에리쓰리톨, 이소말트, 말티톨, 자일리톨, 소르비톨, 트레할로스, 덱스트로스, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 포도당, 및 과당으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 부형제;
    폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제;
    전분글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 전분, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 또는
    이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산, 글리세릴베헤네이트, 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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