KR20110081715A - 파골 세포내에서 HIF―1α에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA - Google Patents
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Abstract
본 발명은 서열목록 제1서열 및 제2서열의 뉴클레오타이드 서열을 가지며 파골 세포(osteoclast)내에서 HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha)에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA(small interfering RNA)에 관한 것이다. 본 발명의 siRNA는 저산소증에 의한 HIF-1α의 발현을 억제하고 파골세포의 활성을 억제함으로써, 골다공증, 퇴행성 관절염, 류마티스성 관절염, 암에 의한 뼈 파괴 또는 대사성 뼈 질환 등의 파골세포 분화 및 활성화에 의해 야기된 질환 또는 질병을 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 파골 세포내에서 HIF-1α에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA 및 상기 siRNA를 유효성분으로 포함하는 파골세포의 분화 및 활성화로 야기되는 질환 또는 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
뼈는 우리 몸을 지탱하고 신체 장기를 보호하는 중추기관이다. 아울러 신체 기능에 필수적인 무기질의 저장소 역할을 한다. 뼈세포는 콜라겐 단백질과 무기질로 이루어진 뼈 성분을 만들어내는 조골세포(osteoblast)와 그 성분을 녹이는 파골세포(osteoclast)로 이루어져 있다. 이들 두 세포는 뼈의 파괴와 형성의 재형성 (bone remodeling) 과정을 담당하며 두 세포 간의 상호 평형은 건강한 뼈 형성에 필수적이다.
파골세포와 조골세포의 상호작용에 의한 뼈의 재형성 과정은 노화, 호르몬 이상, 염증 등의 작용에 의해 그 항상성을 잃게 된다. 그 결과 성인의 경우 40세 이후에 뼈의 형성보다 파괴가 우세하게 되며 여성의 경우에는 폐경기 이후, 에스트로젠 호르몬이 분비되지 않음에 따라 전체 여성의 3 분의 1 이상에서 골밀도 손실이 심각한 골다공증이 빈발하게 된다. 또한 면역계의 이상으로 발생하는 만성염증은 연골과 뼈의 파괴를 유발하는 류마티스 관절염의 주요 원인으로 인식되고 있다. 이러한 과정 중에 공통적으로 발생하는 뼈의 손실(파괴)에는 파골 세포가 주 원인세포이다.
HIF-1α는 저산소증이 발생하면 발현되는 단백질로 잘 알려져 있다. 그리고 최근에는 HIF-1α가 여러 가지 질환에서 발현되고 또한 메커니즘에 관련되어 있다는 보고가 있다.
따라서, 본 발명에서는 파골세포(osteoclast)의 활성을 억제하고자 파골세포의 활성을 유도한 후 HIF-1α의 발현을 억제하여 파골세포의 활성을 억제하고자 한다.
본 발명자들은 파골세포의 분화 및 활성화로 야기되는 질환 또는 질병을 예방 또는 치료할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 파골 세포내에서 저산소증이 유도되면 발현되는 HIF-1α와 결합하여 HIF-1α를 불활성화 시킬 수 있는 siRNA를 직접 파골세포에 도입시켜, 파골 세포내에서 HIF-1α에 특이적으로 유전자 발현을 감소시켜서 파골세포의 활성을 효과적으로 억제시킴을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 파골 세포(osteoclast)내에서 HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha)에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 파골세포의 분화 및 활성화로 야기되는 질환 또는 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 서열목록 제1서열 및 제2서열의 뉴클레오타이드 서열을 가지며 파골 세포(osteoclast)내에서 HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha)에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA(small interfering RNA)를 제공한다.
본 발명자들은 파골세포의 분화 및 활성화로 야기되는 질환 또는 질병을 예방 또는 치료할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 파골 세포내에서 저산소증이 유도되면 발현되는 HIF-1α와 결합하여 HIF-1α를 불활성화 시킬 수 있는 siRNA를 직접 파골세포에 도입시켜서, 파골 세포내에서 HIF-1α에 특이적으로 유전자 발현을 감소시켜 파골세포의 활성을 효과적으로 억제시킴을 확인하였다.
본 명세서에서 용어 "siRNA”란 특정 mRNA의 절단(cleavage)을 통하여 RNAi(RNA interference) 현상을 유도할 수 있는 짧은 이중사슬 RNA를 의미한다. 표적유전자의 mRNA와 상동인 서열을 가지는 센스 RNA 가닥과 이와 상보적인 서열을 가지는 안티센스 RNA 가닥으로 구성된다. siRNA는 표적 유전자의 발현을 억제할 수 있기 때문에 효율적인 유전자 넉다운 방법으로서 또는, 유전자치료(gene therapy)의 방법으로 제공된다.
siRNA는 RNA끼리 짝을 이루는 이중사슬 RNA 부분이 완전히 쌍을 이루는 것에 한정되지 않고 미스매치(대응하는 염기가 상보적이지 않음), 벌지(일방의 사슬에 대응하는 염기가 없음) 등에 의하여 쌍을 이루지 않는 부분이 포함될 수 있다. 전체 길이는 10 내지 100 염기, 바람직하게는 12 내지 70 염기, 보다 바람직하게는 14 내지 50 염기, 가장 바람직하게는 15 내지 30 염기이다. siRNA 말단 구조는 표적유전자의 발현을 RNAi 효과에 의하여 억제할 수 있는 것이면 평활(blunt)말단 혹은 점착(cohesive) 말단 모두 가능하다. 점착 말단 구조는 3 말단 돌출한 구조와 5 말단 쪽이 돌출한 구조 모두 가능하다. 돌출하는 염기 수는 한정되지 않는다. 예를 들어, 염기 수로는 1 내지 8 염기, 바람직하게는 2 내지 6 염기로 할 수 있다.
또한, siRNA는 표적유전자의 발현억제 효과를 유지할 수 있는 범위에서 예를 들어, 한 쪽 말단의 돌출 부분에 저분자 RNA(예를 들어, tRNA, rRNA, 바이러스 RNA와 같은 천연의 RNA분자 또는 인공의 RNA분자)를 포함할 수 있다. siRNA 말단구조는 양측 모두 절단 구조를 가질 필요는 없고, 이중사슬 RNA의 일방의 말단 부위가 링커 RNA에 의하여 접속된 스템 루프형 구조일 수도 있다. 링커의 길이는 스템 부분의 쌍을 이루는 데 지장이 없는 길이면 특별히 한정되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 “특이적” 또는 “특이적인”은 세포내에서 다른 유전자에 영향을 미치지 않고 목적 유전자만 억제하는 능력을 의미하고, 본 발명에서는 HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha) 특이적이다. 본 발명의 siRNA는 HIF-1α 특이적으로 작동하도록 서열목록 제4서열 HIF-1α의 1185-1203 뉴클레오타이드에 해당하는 mRNA와 상동인 서열을 포함하는 센스 RNA 가닥과 이와 상보적인 서열을 포함하는 안티센스 RNA 가닥을 가진다.
상기에서 “유전자 발현의 감소(Inhibition of gene expression)” 란 목적 유전자에서 생성된 mRNA 및/또는 단백질의 수준이 제거 또는 감소된 것을 의미하고, 이는 mRNA의 절단(cleavage)을 통해 일어나는 RNA 간섭(RNAi: RNA interference) 현상에 의한다.
siRNA를 제조하는 방법은 시험관에서 siRNA를 직접 합성한 뒤, 형질전환(transfection) 과정을 거쳐 세포 안으로 도입시키는 방법과 siRNA가 세포 안에서 발현되도록 제조된 siRNA 발현 벡터 또는 PCR-derived siRNA 발현 카세트를 세포안으로 형질전환 또는 감염(infection) 시키는 방법이 있다. siRNA를 제조하고 세포 또는 동물로 도입하는 방법의 결정은 실험의 목적 및 표적 유전자 산물의 세포 생물학적 기능에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 siRNA는 HIF-1α mRNA를 특이적으로 감소시킬 수 있으면 서열과 길이는 특별히 제한되지 않으며, siRNA가 파골 세포내 HIF-1α의 세포내 수준을 감소시키고 파골세포의 활성을 억제할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 HIF-1α에 특이적인 siRNA는 서열목록 제4서열 HIF-1α의 1185-1203 뉴클레오타이드에 해당하는 서열을 포함하는 핵산이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 서열목록 제1서열 및 제2서열의 뉴클레오타이드 서열을 가지며 파골 세포(osteoclast)내에서 HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha)에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 파골세포의 분화 및 활성화로 야기되는 질환 또는 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료되는 질병 또는 질환은 골다공증, 퇴행성 관절염, 류마티스성 관절염, 암에 의한 뼈 파괴 또는 대사성 뼈 질환이고, 보다 바람직하게는 골다공증, 퇴행성 관절염 또는 류마티스성 관절염이고, 가장 바람직하게는 퇴행성 관절염 또는 류마티스성 관절염이다.
본 명세서에서 용어 “약제학적 유효량”은 상술한 본 발명 유효성분의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입 및 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 파골 세포내에서 HIF-1α에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA를 제공한다.
(b) 본 발명의 siRNA는 저산소증에 의해 활성화된 파골세포를 억제하여 골다공증, 퇴행성 관절염, 류마티스성 관절염, 암에 의한 뼈 파괴 또는 대사성 뼈 질환 등의 파골세포 분화 및 활성화에 의해 야기된 질환 또는 질병을 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1 및 도 2는 정상 파골 세포를 보여주는 사진이다.
도 3은 저산소증에서 파골세포의 형태 변화를 보여주는 사진이다.
도 4는 저산소증과 siRNA처리 후 파골 세포의 형태 변화를 보여주는 사진이다.
도 5는 TRAP 염색을 이용한 파골 세포의 형태 변화를 보여주는 사진이다. 좌측 패널은 저산소증에서의 파골 세포의 사진이고 우측 패널은 저산소증에서 siRNA처리 후 파골세포의 사진이다.
도 6 및 도 7은 뼈를 코팅한 OSS 플레이트에서의 파골세포의 형태 변화를 보여주는 사진이다. 좌측 패널은 저산소증에서의 파골 세포의 사진이고 우측 패널은 저산소증에서 siRNA처리 후 파골 세포의 사진이다.
도 3은 저산소증에서 파골세포의 형태 변화를 보여주는 사진이다.
도 4는 저산소증과 siRNA처리 후 파골 세포의 형태 변화를 보여주는 사진이다.
도 5는 TRAP 염색을 이용한 파골 세포의 형태 변화를 보여주는 사진이다. 좌측 패널은 저산소증에서의 파골 세포의 사진이고 우측 패널은 저산소증에서 siRNA처리 후 파골세포의 사진이다.
도 6 및 도 7은 뼈를 코팅한 OSS 플레이트에서의 파골세포의 형태 변화를 보여주는 사진이다. 좌측 패널은 저산소증에서의 파골 세포의 사진이고 우측 패널은 저산소증에서 siRNA처리 후 파골 세포의 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
실험재료 및 방법
1. siRNA의 제조
먼저 HIF-1의 cDNA 서열에 HIF-1α의 siRNA를 디자인하기 위하여 50-100개 정도의 뉴클레오타이드를 시작으로 시작코돈(ATG)의 하류 쪽으로 설계하였다. 서열 중에서 어떤 뉴클레오타이드나 퓨린(A,G)이나 피리미딘(C,U)를 고려하여 디자인하였고, 인트론 부분을 피하여 디자인 하였다. 또한 G+C 비율을 50% 이상 되지 않게 하였고, 동일한 뉴클레오타이드가 4개 이상 반복 되지 않게 하였다. 이와 같은 설계를 통하여 서열목록 제1서열 및 제2서열로 이루어진 siRNA를 디자인하였다.
2. 파골세포(Osteoclast) 배양
마우스(샘타코, 청주, 한국)의 골수세포(Bone marrow cell)를 이용하였다. 마우스의 허벅다리에서 전혈을 추출한 후 주사기를 이용하여 세포를 떨어뜨린 다음 배지(DMEM, Gibco, USA)에서 배양을 유도하였다. 먼저 PBS를 준비 한 다음 이곳에 전혈과 미리 섞어놓은 배지와 함께 배지에서 배양하였다. 그런 다음 얼음에서 1시간 동안 방치하여 세포의 기능을 잠시 정지시켰다. 다시 배지를 모아서 원심분리를 실시하였다. 이때 원심분리는 2,500 rpm에서 10분 동안 실시하여 세포와 전혈과 같은 조직들을 분리시켰다. 하층액의 조직은 버리고 상층액의 세포는 다시 배지에 넣고 5% 인큐베이터에서 배양하였다. 이때 사용되는 배지는 F12K(invitrogen. USA) 및 FBS(Gibco, USA)를 사용하였다. 1일 동안 5% 인큐베이터에서 배양한 후 세포가 배양되고 있는 배양액에 다음과 같은 효소를 첨가하여 파골세포의 분화를 유도하였다. 첨가되는 효소는 RANKL(Santacluse, USA)를 10 ug/mL 첨가하여 분화를 유도하였다. RANKL는 매일 한 번씩 첨가하여 3일 동안 첨가하였다. 5일 뒤에는 도 1 및 2와 같은 형태의 파골세포가 분화되었다.
3. 저산소증 유도
분화된 파골 세포에 저산소증을 유도하여 HIF-1α의 발현을 유도하였다. 저산소증은 1% 산소가 들어있는 인큐베이터를 사용하였다. 상기 실험방법 2에서 파골세포가 분화되어 있는 세포를 사용하였다. 분화된 세포를 1% 산소가 있는 인큐베이터에 첨가하여 저산소증을 유발하였다. 1% 산소에 대한 측정은 매일 하루에 한번 실시하였다. 저산소증은 3일 동안 실시하였으며, 이 과정에서 서열목록 제1서열 및 제2서열로 이루어진 siRNA-HIF-1α를 첨가하였다.
4. siRNA-HIF-1α 유도
디자인된 제1서열 및 제2서열로 이루어진 siRNA-HIF-1α를 리포펙타민(Invitrogen, USA)과 같이 처리하여 세포에 처리하였다. 그런 다음 1% 인큐베이터 안에서 1시간 동안 방치하였다. 1시간이 지난 후 다시 리포펙타민(Invitrogen, USA)을 처리하여 24시간 동안 1% 인큐베이터 안에서 반응을 실시하였다.
실험결과
1. 파골 세포의 배양
마우스의 골수 세포에서 파골세포 분화를 유도하여 도 1 및 2와 같은 결과를 얻을 수 있었다. 타원형 및 원형의 거대세포가 분포되어있는 것을 확인할 수 있었다.
2. 저산소증에서의 파골세포의 양상 변화
도 3은 저산소증에서 세포의 변화되어진 사진으로서 시간이 지남에 따라 세포의 크기가 거대해지고, 세포의 융합이 진행되어 파골세포로서의 기능이 진행되어지고 있는 모습을 보여준다. 도 4는 저산소증과 siRNA를 처리하여 얻어진 결과로서 세포의 형태가 크게 변화되고 있지 않는 모습을 보여준다.
3. TRAP 염색을 이용한 파골세포의 형태변화
도 5에서 확인할 수 있는 듯이, 저산소증에서의 파골세포(좌측 패널)와 비교하여 siRNA 처리 후 파골세포(우측 패널)의 크기가 크게 감소됨을 확인 할 수 있었다.
4. 뼈가 코팅된 OSS 플레이트에서의 파골세포의 형태 변화
도 6 및 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 뼈가 코팅된 OSS 플레이트에서의 파골세포의 파골기능의 결과를 볼 때, siRNA의 역할이 파골세포의 기능을 감소시킴을 알 수 있었다.
결론적으로 siRNA 처리 후 파골세포의 크기가 크게 감소되어 세포의 형태, TRAP 염색 또는 뼈가 코팅된 OSS 플레이트에서의 파골세포의 파골기능에까지의 결과를 볼 때, 본 발명의 siRNA은 파골세포의 기능을 감소시킴을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
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<223> HIF-1 alpha nucleotide sequence
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caccctcttc gtcgcttcgg ccagtgtgtc gggctgggcc ctgacaagcc acctgaggag 60
aggctcggag ccgggcccgg accccggcga ttgccgcccg cttctctcta gtctcacgag 120
gggtttcccg cctcgcaccc ccacctctgg acttgccttt ccttctcttc tccgcgtgtg 180
gagggagcca gcgcttaggc cggagcgagc ctgggggccg cccgccgtga agacatcgcg 240
gggaccgatt cacc atg gag ggc gcc ggc ggc gcg aac gac aag aaa 287
Met Glu Gly Ala Gly Gly Ala Asn Asp Lys Lys
1 5 10
aag ata agt tct gaa cgt cga aaa gaa aag tct cga gat gca gcc aga 335
Lys Ile Ser Ser Glu Arg Arg Lys Glu Lys Ser Arg Asp Ala Ala Arg
15 20 25
tct cgg cga agt aaa gaa tct gaa gtt ttt tat gag ctt gct cat cag 383
Ser Arg Arg Ser Lys Glu Ser Glu Val Phe Tyr Glu Leu Ala His Gln
30 35 40
ttg cca ctt cca cat aat gtg agt tcg cat ctt gat aag gcc tct gtg 431
Leu Pro Leu Pro His Asn Val Ser Ser His Leu Asp Lys Ala Ser Val
45 50 55
atg agg ctt acc atc agc tat ttg cgt gtg agg aaa ctt ctg gat gct 479
Met Arg Leu Thr Ile Ser Tyr Leu Arg Val Arg Lys Leu Leu Asp Ala
60 65 70 75
ggt gat ttg gat att gaa gat gac atg aaa gca cag atg aat tgc ttt 527
Gly Asp Leu Asp Ile Glu Asp Asp Met Lys Ala Gln Met Asn Cys Phe
80 85 90
tat ttg aaa gcc ttg gat ggt ttt gtt atg gtt ctc aca gat gat ggt 575
Tyr Leu Lys Ala Leu Asp Gly Phe Val Met Val Leu Thr Asp Asp Gly
95 100 105
gac atg att tac att tct gat aat gtg aac aaa tac atg gga tta act 623
Asp Met Ile Tyr Ile Ser Asp Asn Val Asn Lys Tyr Met Gly Leu Thr
110 115 120
cag ttt gaa cta act gga cac agt gtg ttt gat ttt act cat cca tgt 671
Gln Phe Glu Leu Thr Gly His Ser Val Phe Asp Phe Thr His Pro Cys
125 130 135
gac cat gag gaa atg aga gaa atg ctt aca cac aga aat ggc ctt gtg 719
Asp His Glu Glu Met Arg Glu Met Leu Thr His Arg Asn Gly Leu Val
140 145 150 155
aaa aag ggt aaa gaa caa aac aca cag cga agc ttt ttt ctc aga atg 767
Lys Lys Gly Lys Glu Gln Asn Thr Gln Arg Ser Phe Phe Leu Arg Met
160 165 170
aag tgt acc cta act agc cga gga aga act atg aac ata aag tct gca 815
Lys Cys Thr Leu Thr Ser Arg Gly Arg Thr Met Asn Ile Lys Ser Ala
175 180 185
aca tgg aag gta ttg cac tgc aca ggc cac att cac gta tat gat acc 863
Thr Trp Lys Val Leu His Cys Thr Gly His Ile His Val Tyr Asp Thr
190 195 200
aac agt aac caa cct cag tgt ggg tat aag aaa cca cct atg acc tgc 911
Asn Ser Asn Gln Pro Gln Cys Gly Tyr Lys Lys Pro Pro Met Thr Cys
205 210 215
ttg gtg ctg att tgt gaa ccc att cct cac cca tca aat att gaa att 959
Leu Val Leu Ile Cys Glu Pro Ile Pro His Pro Ser Asn Ile Glu Ile
220 225 230 235
cct tta gat agc aag act ttc ctc agt cga cac agc ctg gat atg aaa 1007
Pro Leu Asp Ser Lys Thr Phe Leu Ser Arg His Ser Leu Asp Met Lys
240 245 250
ttt tct tat tgt gat gaa aga att acc gaa ttg atg gga tat gag cca 1055
Phe Ser Tyr Cys Asp Glu Arg Ile Thr Glu Leu Met Gly Tyr Glu Pro
255 260 265
gaa gaa ctt tta ggc cgc tca att tat gaa tat tat cat gct ttg gac 1103
Glu Glu Leu Leu Gly Arg Ser Ile Tyr Glu Tyr Tyr His Ala Leu Asp
270 275 280
tct gat cat ctg acc aaa act cat cat gat atg ttt act aaa gga caa 1151
Ser Asp His Leu Thr Lys Thr His His Asp Met Phe Thr Lys Gly Gln
285 290 295
gtc acc aca gga cag tac agg atg ctt gcc aaa aga ggt gga tat gtc 1199
Val Thr Thr Gly Gln Tyr Arg Met Leu Ala Lys Arg Gly Gly Tyr Val
300 305 310 315
tgg gtt gaa act caa gca act gtc ata tat aac acc aag aat tct caa 1247
Trp Val Glu Thr Gln Ala Thr Val Ile Tyr Asn Thr Lys Asn Ser Gln
320 325 330
cca cag tgc att gta tgt gtg aat tac gtt gtg agt ggt att att cag 1295
Pro Gln Cys Ile Val Cys Val Asn Tyr Val Val Ser Gly Ile Ile Gln
335 340 345
cac gac ttg att ttc tcc ctt caa caa aca gaa tgt gtc ctt aaa ccg 1343
His Asp Leu Ile Phe Ser Leu Gln Gln Thr Glu Cys Val Leu Lys Pro
350 355 360
gtt gaa tct tca gat atg aaa atg act cag cta ttc acc aaa gtt gaa 1391
Val Glu Ser Ser Asp Met Lys Met Thr Gln Leu Phe Thr Lys Val Glu
365 370 375
tca gaa gat aca agt agc ctc ttt gac aaa ctt aag aag gaa cct gat 1439
Ser Glu Asp Thr Ser Ser Leu Phe Asp Lys Leu Lys Lys Glu Pro Asp
380 385 390 395
gct tta act ttg ctg gcc cca gcc gct gga gac aca atc ata tct tta 1487
Ala Leu Thr Leu Leu Ala Pro Ala Ala Gly Asp Thr Ile Ile Ser Leu
400 405 410
gat ttt ggc agc aac gac aca gaa act gat gac cag caa ctt gag gaa 1535
Asp Phe Gly Ser Asn Asp Thr Glu Thr Asp Asp Gln Gln Leu Glu Glu
415 420 425
gta cca tta tat aat gat gta atg ctc ccc tca ccc aac gaa aaa tta 1583
Val Pro Leu Tyr Asn Asp Val Met Leu Pro Ser Pro Asn Glu Lys Leu
430 435 440
cag aat ata aat ttg gca atg tct cca tta ccc acc gct gaa acg cca 1631
Gln Asn Ile Asn Leu Ala Met Ser Pro Leu Pro Thr Ala Glu Thr Pro
445 450 455
aag cca ctt cga agt agt gct gac cct gca ctc aat caa gaa gtt gca 1679
Lys Pro Leu Arg Ser Ser Ala Asp Pro Ala Leu Asn Gln Glu Val Ala
460 465 470 475
tta aaa tta gaa cca aat cca gag tca ctg gaa ctt tct ttt acc atg 1727
Leu Lys Leu Glu Pro Asn Pro Glu Ser Leu Glu Leu Ser Phe Thr Met
480 485 490
ccc cag att cag gat cag aca cct agt cct tcc gat gga agc act aga 1775
Pro Gln Ile Gln Asp Gln Thr Pro Ser Pro Ser Asp Gly Ser Thr Arg
495 500 505
caa agt tca cct gag cct aat agt ccc agt gaa tat tgt ttt tat gtg 1823
Gln Ser Ser Pro Glu Pro Asn Ser Pro Ser Glu Tyr Cys Phe Tyr Val
510 515 520
gat agt gat atg gtc aat gaa ttc aag ttg gaa ttg gta gaa aaa ctt 1871
Asp Ser Asp Met Val Asn Glu Phe Lys Leu Glu Leu Val Glu Lys Leu
525 530 535
ttt gct gaa gac aca gaa gca aag aac cca ttt tct act cag gac aca 1919
Phe Ala Glu Asp Thr Glu Ala Lys Asn Pro Phe Ser Thr Gln Asp Thr
540 545 550 555
gat tta gac ttg gag atg tta gct ccc tat atc cca atg gat gat gac 1967
Asp Leu Asp Leu Glu Met Leu Ala Pro Tyr Ile Pro Met Asp Asp Asp
560 565 570
ttc cag tta cgt tcc ttc gat cag ttg tca cca tta gaa agc agt tcc 2015
Phe Gln Leu Arg Ser Phe Asp Gln Leu Ser Pro Leu Glu Ser Ser Ser
575 580 585
gca agc cct gaa agc gca agt cct caa agc aca gtt aca gta ttc cag 2063
Ala Ser Pro Glu Ser Ala Ser Pro Gln Ser Thr Val Thr Val Phe Gln
590 595 600
cag act caa ata caa gaa cct act gct aat gcc acc act acc act gcc 2111
Gln Thr Gln Ile Gln Glu Pro Thr Ala Asn Ala Thr Thr Thr Thr Ala
605 610 615
acc act gat gaa tta aaa aca gtg aca aaa gac cgt atg gaa gac att 2159
Thr Thr Asp Glu Leu Lys Thr Val Thr Lys Asp Arg Met Glu Asp Ile
620 625 630 635
aaa ata ttg att gca tct cca tct cct acc cac ata cat aaa gaa act 2207
Lys Ile Leu Ile Ala Ser Pro Ser Pro Thr His Ile His Lys Glu Thr
640 645 650
act agt gcc aca tca tca cca tat aga gat act caa agt cgg aca gcc 2255
Thr Ser Ala Thr Ser Ser Pro Tyr Arg Asp Thr Gln Ser Arg Thr Ala
655 660 665
tca cca aac aga gca gga aaa gga gtc ata gaa cag aca gaa aaa tct 2303
Ser Pro Asn Arg Ala Gly Lys Gly Val Ile Glu Gln Thr Glu Lys Ser
670 675 680
cat cca aga agc cct aac gtg tta tct gtc gct ttg agt caa aga act 2351
His Pro Arg Ser Pro Asn Val Leu Ser Val Ala Leu Ser Gln Arg Thr
685 690 695
aca gtt cct gag gaa gaa cta aat cca aag ata cta gct ttg cag aat 2399
Thr Val Pro Glu Glu Glu Leu Asn Pro Lys Ile Leu Ala Leu Gln Asn
700 705 710 715
gct cag aga aag cga aaa atg gaa cat gat ggt tca ctt ttt caa gca 2447
Ala Gln Arg Lys Arg Lys Met Glu His Asp Gly Ser Leu Phe Gln Ala
720 725 730
gta gga att gga aca tta tta cag cag cca gac gat cat gca gct act 2495
Val Gly Ile Gly Thr Leu Leu Gln Gln Pro Asp Asp His Ala Ala Thr
735 740 745
aca tca ctt tct tgg aaa cgt gta aaa gga tgc aaa tct agt gaa cag 2543
Thr Ser Leu Ser Trp Lys Arg Val Lys Gly Cys Lys Ser Ser Glu Gln
750 755 760
aat gga atg gag caa aag aca att att tta ata ccc tct gat tta gca 2591
Asn Gly Met Glu Gln Lys Thr Ile Ile Leu Ile Pro Ser Asp Leu Ala
765 770 775
tgt aga ctg ctg ggg caa tca atg gat gaa agt gga tta cca cag ctg 2639
Cys Arg Leu Leu Gly Gln Ser Met Asp Glu Ser Gly Leu Pro Gln Leu
780 785 790 795
acc agt tat gat tgt gaa gtt aat gct cct ata caa ggc agc aga aac 2687
Thr Ser Tyr Asp Cys Glu Val Asn Ala Pro Ile Gln Gly Ser Arg Asn
800 805 810
cta ctg cag ggt gaa gaa tta ctc aga gct ttg gat caa gtt aac 2732
Leu Leu Gln Gly Glu Glu Leu Leu Arg Ala Leu Asp Gln Val Asn
815 820 825
tgagcttt ttcttaattt cattcctttt tttggacact ggtggctcac tacctaaagc 2790
agtctattta tattttctac atctaatttt agaagcctgg ctacaatact gcacaaactt 2850
ggttagttca atttttgatc ccctttctac ttaatttaca ttaatgctct tttttagtat 2910
gttctttaat gctggatcac agacagctca ttttctcagt tttttggtat ttaaaccatt 2970
gcattgcagt agcatcattt taaaaaatgc acctttttat ttatttattt ttggctaggg 3030
agtttatccc tttttcgaat tatttttaag aagatgccaa tataattttt gtaagaaggc 3090
agtaaccttt catcatgatc ataggcagtt gaaaaatttt tacacctttt ttttcacatt 3150
ttacataaat aataatgctt tgccagcagt acgtggtagc cacaattgca caatatattt 3210
tcttaaaaaa taccagcagt tactcatgga atatattctg cgtttataaa actagttttt 3270
aagaagaaat tttttttggc ctatgaaatt gttaaacctg gaacatgaca ttgttaatca 3330
tataataatg attcttaaat gctgtatggt ttattattta aatgggtaaa gccatttaca 3390
taatatagaa agatatgcat atatctagaa ggtatgtggc atttatttgg ataaaattct 3450
caattcagag aaatcatctg atgtttctat agtcactttg ccagctcaaa agaaaacaat 3510
accctatgta gttgtggaag tttatgctaa tattgtgtaa ctgatattaa acctaaatgt 3570
tctgcctacc ctgttggtat aaagatattt tgagcagact gtaaacaaga aaaaaaaaat 3630
catgcattct tagcaaaatt gcctagtatg ttaatttgct caaaatacaa tgtttgattt 3690
tatgcacttt gtcgctatta acatcctttt 3720
<210> 4
<211> 826
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Glu Gly Ala Gly Gly Ala Asn Asp Lys Lys Lys Ile Ser Ser Glu
1 5 10 15
Arg Arg Lys Glu Lys Ser Arg Asp Ala Ala Arg Ser Arg Arg Ser Lys
20 25 30
Glu Ser Glu Val Phe Tyr Glu Leu Ala His Gln Leu Pro Leu Pro His
35 40 45
Asn Val Ser Ser His Leu Asp Lys Ala Ser Val Met Arg Leu Thr Ile
50 55 60
Ser Tyr Leu Arg Val Arg Lys Leu Leu Asp Ala Gly Asp Leu Asp Ile
65 70 75 80
Glu Asp Asp Met Lys Ala Gln Met Asn Cys Phe Tyr Leu Lys Ala Leu
85 90 95
Asp Gly Phe Val Met Val Leu Thr Asp Asp Gly Asp Met Ile Tyr Ile
100 105 110
Ser Asp Asn Val Asn Lys Tyr Met Gly Leu Thr Gln Phe Glu Leu Thr
115 120 125
Gly His Ser Val Phe Asp Phe Thr His Pro Cys Asp His Glu Glu Met
130 135 140
Arg Glu Met Leu Thr His Arg Asn Gly Leu Val Lys Lys Gly Lys Glu
145 150 155 160
Gln Asn Thr Gln Arg Ser Phe Phe Leu Arg Met Lys Cys Thr Leu Thr
165 170 175
Ser Arg Gly Arg Thr Met Asn Ile Lys Ser Ala Thr Trp Lys Val Leu
180 185 190
His Cys Thr Gly His Ile His Val Tyr Asp Thr Asn Ser Asn Gln Pro
195 200 205
Gln Cys Gly Tyr Lys Lys Pro Pro Met Thr Cys Leu Val Leu Ile Cys
210 215 220
Glu Pro Ile Pro His Pro Ser Asn Ile Glu Ile Pro Leu Asp Ser Lys
225 230 235 240
Thr Phe Leu Ser Arg His Ser Leu Asp Met Lys Phe Ser Tyr Cys Asp
245 250 255
Glu Arg Ile Thr Glu Leu Met Gly Tyr Glu Pro Glu Glu Leu Leu Gly
260 265 270
Arg Ser Ile Tyr Glu Tyr Tyr His Ala Leu Asp Ser Asp His Leu Thr
275 280 285
Lys Thr His His Asp Met Phe Thr Lys Gly Gln Val Thr Thr Gly Gln
290 295 300
Tyr Arg Met Leu Ala Lys Arg Gly Gly Tyr Val Trp Val Glu Thr Gln
305 310 315 320
Ala Thr Val Ile Tyr Asn Thr Lys Asn Ser Gln Pro Gln Cys Ile Val
325 330 335
Cys Val Asn Tyr Val Val Ser Gly Ile Ile Gln His Asp Leu Ile Phe
340 345 350
Ser Leu Gln Gln Thr Glu Cys Val Leu Lys Pro Val Glu Ser Ser Asp
355 360 365
Met Lys Met Thr Gln Leu Phe Thr Lys Val Glu Ser Glu Asp Thr Ser
370 375 380
Ser Leu Phe Asp Lys Leu Lys Lys Glu Pro Asp Ala Leu Thr Leu Leu
385 390 395 400
Ala Pro Ala Ala Gly Asp Thr Ile Ile Ser Leu Asp Phe Gly Ser Asn
405 410 415
Asp Thr Glu Thr Asp Asp Gln Gln Leu Glu Glu Val Pro Leu Tyr Asn
420 425 430
Asp Val Met Leu Pro Ser Pro Asn Glu Lys Leu Gln Asn Ile Asn Leu
435 440 445
Ala Met Ser Pro Leu Pro Thr Ala Glu Thr Pro Lys Pro Leu Arg Ser
450 455 460
Ser Ala Asp Pro Ala Leu Asn Gln Glu Val Ala Leu Lys Leu Glu Pro
465 470 475 480
Asn Pro Glu Ser Leu Glu Leu Ser Phe Thr Met Pro Gln Ile Gln Asp
485 490 495
Gln Thr Pro Ser Pro Ser Asp Gly Ser Thr Arg Gln Ser Ser Pro Glu
500 505 510
Pro Asn Ser Pro Ser Glu Tyr Cys Phe Tyr Val Asp Ser Asp Met Val
515 520 525
Asn Glu Phe Lys Leu Glu Leu Val Glu Lys Leu Phe Ala Glu Asp Thr
530 535 540
Glu Ala Lys Asn Pro Phe Ser Thr Gln Asp Thr Asp Leu Asp Leu Glu
545 550 555 560
Met Leu Ala Pro Tyr Ile Pro Met Asp Asp Asp Phe Gln Leu Arg Ser
565 570 575
Phe Asp Gln Leu Ser Pro Leu Glu Ser Ser Ser Ala Ser Pro Glu Ser
580 585 590
Ala Ser Pro Gln Ser Thr Val Thr Val Phe Gln Gln Thr Gln Ile Gln
595 600 605
Glu Pro Thr Ala Asn Ala Thr Thr Thr Thr Ala Thr Thr Asp Glu Leu
610 615 620
Lys Thr Val Thr Lys Asp Arg Met Glu Asp Ile Lys Ile Leu Ile Ala
625 630 635 640
Ser Pro Ser Pro Thr His Ile His Lys Glu Thr Thr Ser Ala Thr Ser
645 650 655
Ser Pro Tyr Arg Asp Thr Gln Ser Arg Thr Ala Ser Pro Asn Arg Ala
660 665 670
Gly Lys Gly Val Ile Glu Gln Thr Glu Lys Ser His Pro Arg Ser Pro
675 680 685
Asn Val Leu Ser Val Ala Leu Ser Gln Arg Thr Thr Val Pro Glu Glu
690 695 700
Glu Leu Asn Pro Lys Ile Leu Ala Leu Gln Asn Ala Gln Arg Lys Arg
705 710 715 720
Lys Met Glu His Asp Gly Ser Leu Phe Gln Ala Val Gly Ile Gly Thr
725 730 735
Leu Leu Gln Gln Pro Asp Asp His Ala Ala Thr Thr Ser Leu Ser Trp
740 745 750
Lys Arg Val Lys Gly Cys Lys Ser Ser Glu Gln Asn Gly Met Glu Gln
755 760 765
Lys Thr Ile Ile Leu Ile Pro Ser Asp Leu Ala Cys Arg Leu Leu Gly
770 775 780
Gln Ser Met Asp Glu Ser Gly Leu Pro Gln Leu Thr Ser Tyr Asp Cys
785 790 795 800
Glu Val Asn Ala Pro Ile Gln Gly Ser Arg Asn Leu Leu Gln Gly Glu
805 810 815
Glu Leu Leu Arg Ala Leu Asp Gln Val Asn
820 825
Claims (3)
- 서열목록 제1서열 및 제2서열의 뉴클레오타이드 서열을 가지며 파골 세포(osteoclast)내에서 HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha)에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA(small interfering RNA).
- (a) 서열목록 제1서열 및 제2서열의 뉴클레오타이드 서열을 가지며 파골 세포(osteoclast)내에서 HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha)에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 파골세포의 분화 및 활성화로 야기되는 질환 또는 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 파골세포의 분화 및 활성화로 야기되는 질환 또는 질병은 골다공증, 퇴행성 관절염, 류마티스성 관절염, 암에 의한 뼈 파괴 및 대사성 뼈 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020100002012A KR20110081715A (ko) | 2010-01-08 | 2010-01-08 | 파골 세포내에서 HIF―1α에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020100002012A KR20110081715A (ko) | 2010-01-08 | 2010-01-08 | 파골 세포내에서 HIF―1α에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110081715A true KR20110081715A (ko) | 2011-07-14 |
Family
ID=44920165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020100002012A KR20110081715A (ko) | 2010-01-08 | 2010-01-08 | 파골 세포내에서 HIF―1α에 특이적으로 유전자 발현을 감소시키는 siRNA |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20110081715A (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014104406A1 (ja) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | 学校法人慶應義塾 | 骨粗鬆症治療剤及び治療剤のスクリーニング方法 |
-
2010
- 2010-01-08 KR KR1020100002012A patent/KR20110081715A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014104406A1 (ja) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | 学校法人慶應義塾 | 骨粗鬆症治療剤及び治療剤のスクリーニング方法 |
JPWO2014104406A1 (ja) * | 2012-12-27 | 2017-01-19 | 学校法人慶應義塾 | 骨粗鬆症治療剤及び治療剤のスクリーニング方法 |
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