KR20110080077A - 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 테트라히드로퓨란 - Google Patents

베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 테트라히드로퓨란 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광확활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 테트라히드로퓨란에 관한 것으로, 상기 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법은 인돌, 피롤 또는 아민기가 치환된 벤젠을 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드에 키랄 아민 촉매의 존재하에 1,4-첨가반응시키는 촉매반응 단계를 포함한다.
상기 방법은 종래보다 공정이 단순하여 손쉽게 많은 물질의 합성에 중간체로 이용되는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤과 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 높은 수율로 얻을 수 있다. 또한, 중금속 촉매를 사용하지 않고 유기화합물 자체를 촉매로 사용하여 공정이 용이하고 별도의 중금속 촉매 제거 공정이 필요치 않다.

Description

베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 테트라히드로퓨란 {Method of preparing β-sustituted chiral γ-lactol,γ-lactone and 3-substituted chiral tetrahydrofurane and chiral γ-lactol, γ-lactone and chiral tetrahydrofurane prepared by thereof}
본 발명은 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 테트라히드로퓨란에 관한 것으로, 구체적으로는 중금속 촉매를 사용하지 않아 공정이 간단하고, 거울상 선택성이 높은 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 높은 수율로 얻을 수 있는 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 테트라히드로퓨란에 관한 것이다.
광학활성의 감마-락톤은 다양한 용도의 키랄 화합물의 제조에 이용되는 유용한 키랄 중간체이다. 거울상 선택적으로 순수한 감마-락톤은 약리활성을 나타내는 여러 천연물에 분포하고 있고, 이러한 천연물을 합성하는 데 중요한 역할을 담당하고 있다. 농약, 의약의 중간체, 고분자 용제 및 중합촉매등으로 사용되어지며, 감마-락탐 및 감마-아미노 알코올의 합성에 전구체로 유용하다.
이러한 감마-락톤의 중요성 때문에 보다 쉽고 효과적으로 합성하려는 노력들이 진행되고 있다. 현재까지 개발된 광학활성의 감마-락톤의 제조 방법은 크게 세 가지 형태로 나눌 수 있다. 첫 째로 라세믹 감마-락톤 화합물을 효소를 이용해 분리하는 방법이 있다 (참조문헌: (a) Forzato, C.; Gandolfi, R.; Molinari, F.; Nitti, P.; Pitacco, G.; Valentin, E. Tetrahedron : Asymmetry 2001, 12, 1039. (b) Brenna, E.; Negri, D. C.; Fuganti, C.; Serra, S. Tetrahedron : Asymmetry 2001, 12, 1871.). 그러나 이 방법에서는 실제 원하는 감마-락톤 화합물을 최대 50% 까지만 얻을 수 있기 때문에 효율성 면에서 떨어진다. 두 번째는 키랄 보조기를 이용해 광학활성의 감마-락톤을 합성하는 방법이다 (참고문헌: (a) Koch, S. S. C.; Chamberlin, A. R. J. Org . Chem . 1993, 58, 2725. (b) de L. Vanderiei, J. M.; Coelho, F.; Almeida, W. P. Synth . Commun . 1998, 28, 3047.) 이 방법에서는 광학활성의 감마-락톤 화합물을 얻기 위해 적절한 키랄한 물질을 보조기로 사용하여야 한다. 이러한 키랄 보조기는 회수하여 재사용이 가능하다고 하나, 실제로는 재사용되는 경우가 극히 드물므로 비용 소모가 많다. 세 번째 방법은 현재 가장 많이 연구된 방법으로 키랄 환경을 가지는 금속 촉매를 이용하여 감마-락톤을 합성하는 방법이다. 상기 세 번째 방법은 작은 촉매량을 사용해 높은 거울상 선택성을 가지는 광학활성의 감마-락톤을 만들수 있는 특징을 가지지만, 로듐(Rh), 코발트(Co) 등과 같은 중금속을 촉매로 사용하고 있다. 이러한 중금속들은 높은 촉매 효과를 보이기는 하지만, 가격적으로 비쌀 뿐만 아니라, 합성된 화합물을 이용해 의약을 개발할 경우, 잔류하는 중금속을 필히 제거해야 하는 단점을 가지고 있다.
3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란 또한 약리활성을 나타내는 여러 가지 중요한 천연물에 분포하고 있고, 이러한 천연물을 합성하는 데 중요한 역할을 담당하고 있다. 그러나, 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 거울상 선택적인 합성은 구조적인 요인으로 인해 쉽지가 않다. 현재 이 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 합성 방법으로는 키랄 환경을 가지는 금속 촉매를 이용한 방법만이 알려져 있다 (참고문헌: Loy, R. N.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem . Soc. 2009, 131, 2786). 이 방법에서도 다양한 치환기의 도입이 가능한 것이 아니라 메틸알코올기가 도입된 경우에 한정되고 있다.
상기의 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 목적은 중금속 촉매를 사용하지 않아 공정이 간단하고, 거울상 선택성이 높은 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 높은 수율로 얻을 수 있는 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광학활성의 감마-락톨, 감마-락톤 및 테트라히드로퓨란을 제공하는데 있다.
상기의 목적을 달성하고자 본 발명은,
인돌, 피롤 또는 아민기가 치환된 벤젠을 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드(γ-hydroxyα,β-unsaturated aldehyde)에 키랄 아민 촉매의 존재하에 1,4-첨가 반응시키는 촉매반응 단계를 포함하는 베타 위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법을 제공한다.
상기 인돌은 하기 화학식 1 로 표현될 수 있다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1 에서,
R1 은 탄소수 1 내지 14 의 치환 또는 비치환된 알킬기, 아릴기 또는 알릴기이며,
R2 는 수소, 탄소수 1 내지 14 의 알킬기, 알콕시기 또는 할로젠기이다.)
상기 피롤은 하기 화학식 2 로 표현될 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00002
(상기 화학식 2 에서,
R3 은 탄소수 1 내지 14 의 치환 또는 비치환된 알킬기, 알릴기 또는 아릴기이다)
상기 아민기가 치환된 벤젠은 하기 화학식 3 으로 표현될 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00003
(상기 화학식 3 에서,
R4 은 탄소수 1 내지 10 의 디알킬아민이고,
R5 은 수소 또는 탄소수 1 내지 10 의 알킬 알콕시기이다.)
상기 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드는 하기 화학식 4 로 표현될 수 있다:
[화학식 4]
Figure pat00004

상기 키랄 아민 촉매는 하기 화학식 5 또는 6 으로 표현되는 화합물 또는 이들의 혼합물일 수 있다:
[화학식 5]
Figure pat00005
[화학식 6]
Figure pat00006

상기 촉매 반응은 -40 내지 -10 ℃에서 2 내지 50 시간 동안 유기용매에서 진행될 수 있다.
상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 벤젠, 디에틸에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 촉매 반응에서 인돌, 피롤 또는 아민기가 치환된 벤젠과 감마-히드록시 알파, 베타 불포화 알데히드는 1:1 내지 1:3 의 몰비로 반응시킬 수 있다.
상기 키랄 아민 촉매는 인돌, 피롤 또는 아민기가 치환된 벤젠에 대하여 5 내지 20 몰% 로 첨가될 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 달성하고자 본 발명은,
상기 방법에 의해 제조된 감마-락톨을 산화시키는 산화반응 단계를 포함하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤의 제조 방법을 제공한다.
상기 산화반응은 피리디늄 클로로크로메이트에 의해 수행될 수 있다.
상기 피리디늄 클로로크로메이트는 상기 감마-락톨에 대해 1 내지 5 당량으로 상기 산화반응에 첨가될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하고자 본 발명은,
상기 방법에 의해 제조된 감마-락톨을 환원시키는 환원반응 단계를 포함하는 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법을 제공한다.
상기 환원반응은 트리플루오로보론에테르와 트리에틸실란에 의해 수행될 수 있다.
상기 트리플루오로보론에테르와 트리에틸실란는 감마-락톨에 대해 1 내지 2 당량으로 상기 환원반응에 첨가될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
상기 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤의 제조 방법에 의해 제조된 광학활성의 감마-락톤을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
상기 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법에 의해 제조된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 제공한다.
본 발명의 제조 방법에 의해 종래보다 간단한 방법으로 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤과 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 의해 거울상 선택성이 높은 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤과 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤과 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 수율이 높아 효율적이다.
본 발명의 제조 방법은 값비싼 중금속 촉매를 사용하지 않으므로 비용이 절감되고 합성 후 잔류하는 금속촉매를 제거할 필요가 없다.
이하, 당업자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명을 상세히 설명한다.
우선, 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법을 설명한다.
본 발명의 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법은 촉매반응 단계를 포함한다. 상기 방법에 의해 중금속 촉매를 사용하지 않고 종래보다 간단한 공정으로 거울상 선택성이 높은 베타 위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨을 높은 수율로 합성할 수 있다.
하기 반응식 1 은 상기 촉매반응 단계를 간략히 나타낸 것이다:
[반응식 1]
Figure pat00007
상기 반응식 1 을 참조하면, 상기 촉매반응 단계는 인돌, 피롤 또는 아민기가 치환된 벤젠을 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드(γ-hydroxyα,β-unsaturated aldehyde)에 키랄 아민 촉매의 존재하에 1,4-첨가 반응시키는 단계이다.
상기 인돌은 하기 화학식 1 로 표현될 수 있다:
[화학식 1]
Figure pat00008
상기 화학식 1 에서, R1은 탄소수 1 내지 14 의 치환 또는 비치환된 알킬기, 알릴기, 또는 아릴기에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 상기 알킬기는 메틸기일 수 있다. R2는 수소, 탄소수 1 내지 14 의 알킬기, 알콕시기 또는 할로젠기에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 상기 알킬기는 메틸기일 수 있다.
상기 피롤은 하기 화학식 2 로 표현될 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00009
상기 화학식 2 에서 R3은 탄소수 1 내지 14 의 치환 또는 비치환된 알킬기, 알릴기, 아릴기에서 선택될 수 있으며, 상기 알킬기는 바람직하게는 메틸기이다.
상기 아민기가 치환된 벤젠은 하기 화학식 3 으로 표현될 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00010
상기 화학식 3 에서, R4 은 탄소수 1 내지 10 의 디알킬아민이고, R5 은 수소 또는 탄소수 1 내지 10 의 알킬알콕시이다.
상기 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드는 하기 화학식 4 로 표현될 수 있다:
[화학식 4]
Figure pat00011
상기 1,4-첨가 반응에서 인돌, 피롤 또는 아민기가 치환된 벤젠과 감마-히드록시 알파, 베타 불포화 알데히드는 1:1 내지 1:3 의 몰비로 반응시킬 수 있다. 1:1 보다 낮은 비율로 반응시키는 경우 인돌, 피롤 또는 아민기가 치환된 벤젠의 1,4-첨가반응이 제대로 일어나지 않아 수율이 낮으며, 1:3 을 초과하는 경우 수율의 향상이 크지 않아 효율적이지 못하다.
상기 키랄 아민 촉매는 하기 화학식 5 또는 6 으로 표현되는 화합물 또는 이들의 혼합물일 수 있다:
[화학식 5]
Figure pat00012
[화학식 6]
Figure pat00013
상기 키랄 아민 촉매는 인돌, 피롤 또는 아민기가 치환된 벤젠에 대하여 5 내지 20 몰% 로 첨가할 수 있다. 5 몰% 미만으로 첨가되면 촉매반응이 제대로 일어나지 않아 반응의 수율이 낮으며, 20 몰% 를 초과하여 첨가되는 경우 반응의 수율의 증가가 미미하여 효율적이지 못하다.
상기 촉매반응은 -40 내지 -10 ℃ 에서 유기용매하에서 진행된다. -40 ℃ 보다 낮은 온도에서 진행될 경우 반응 속도가 느려 반응시간이 길어지며, -10 ℃ 보다 높은 온도에서 진행될 경우 반응이 조기에 종결되어 반응 수율이 감소할 수 있다. 상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 벤젠, 디에틸에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 메탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 메틸렌클로라이드와 이소프로판올의 9:1 부피비 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 유기용매의 농도는 0.1 내지 1.0 M 일 수 있으며, 바람직하게는 0.3 M 일 수 있다. 1.0 M을 초과하면 반응물의 용해가 제대로 일어나지 않으며, 0.1 M 미만이면 초과하면 반응속도가 느려질 수 있다.
상기 촉매반응은 2 내지 50 시간 동안 진행될 수 있다. 바람직하게는 24 내지 48 시간 동안 진행될 수 있다. 2 시간 미만으로 수행되는 경우 감마-락톨의 수율이 저하되며, 50 시간을 초과하는 경우 수율의 향상없이 반응시간만 길어질 수 있다.
상기 촉매반응에 산을 첨가할 수 있다. 산을 첨가하는 경우 거울상 선택성이 증가되므로 당업자의 필요에 따라 산을 첨가할 수 있다. 상기 산은 당업계에 공지된 것이 제한없이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 황산, 염산, 인산, 질산, 탄산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 벤조산등이 있으며, 바람직하게는 트리플루오르아세트산을 사용할 수 있다. 상기 산의 농도는 사용된 촉매의 양과 같은 농도를 사용한다.
이하, 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤의 제조 방법을 설명한다.
본 발명의 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤은 산화반응 단계를 포함한다.
하기 반응식 2 는 상기 산화반응을 간략하게 나타낸 것이다:
[반응식 2]
Figure pat00014
상기 반응식 2 를 참조하면, 상기 산화반응 단계는 상기에서 제조된 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨을 산화시켜 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤을 제조하는 단계이다. 상기 산화반응에 의해 감마-락톨로부터 손쉽게 감마-락톤을 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 거울상 선택성이 높은 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤을 높은 수율로 얻을 수 있다.
상기 산화반응은 다양한 산화제를 사용하여 수행될 수 있으며, 상기 산화제로는 바람직하게는 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate, PCC)를 사용할 수 있다. 상기 피리디늄 클로로크로메이트는 1 내지 5 M 로 첨가할 수 있으며, 바람직하게는 2 M 로 첨가할 수 있다. 1 M 미만으로 첨가되면 산화가 제대로 일어나지 않아 반응의 수율이 낮아지며, 5 M 을 초과하여 첨가되면 반응의 수율 상승효과가 미미하므로 효율적이지 못하다.
다음으로, 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법을 설명한다.
본 발명의 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법은 환원반응 단계를 포함한다. 상기 방법에 의해 감마-락톨로부터 손쉽게 3번 위치가 치환된 테트라히드로퓨란을 얻을 수 있을 뿐만 아니라 거울상 선택성이 높은 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 높은 수율로 얻을 수 있다.
상기 환원반응 단계는 상기 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨을 환원시켜 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 제조하는 단계이다.
하기 반응식 3 은 상기 환원반응을 간략하게 나타낸 것이다.
[반응식 3]
Figure pat00015
상기 반응식 3 을 참조하면, 감마-락톨은 환원반응에 의해 쉽게 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란으로 전환된다.
상기 환원반응은 다양한 환원제를 사용하여 수행될 수 있으며, 상기 환원제로는 바람직하게는 트리플루오로보론에테르 및 트리에틸실란을 사용할 수 있다. 상기 트리플루오로보론에테르 및 트리에틸실란는 상기 감마-락톨에 대해 1 내지 2 당량으로 상기 환원반응에 첨가될 수 있다. 상기 트리플루오로보론에테르 및 트리에틸실란이 1 당량 미만으로 포함되는 경우 테트라히드로퓨란의 수율이 저하될 수 있으며, 2 당량을 초과하여 포함되는 경우 수율의 증가가 미미하여 비효율적이다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
< 실시예 1> 인돌 베타위치 치환 감마- 락톨의 합성
1-1. (4-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N-메틸인돌 121 mg(1.0 mmol)과 상기 화학식 6 의 촉매 25 mg (0.10 mmol)을 플라스크에 담고, 메틸렌 클로라이드 1.8 ㎖ 와 이소프로판올 0.2 ㎖를 적가하였다. 이 반응 플라스크를 -40 ℃의 저온 반응기에 위치시키고, 1 N 트리플푸오로아세트산 0.1 ㎖(0.10 mmol)를 가하였다. 10 분간 교반한 후에 4-히드록시-2-부테날(4-hydroxy-but-2-enal) 170 mg (2.00 mmmol)을 주입하였다. 상기 반응 용액을 N-메틸인돌이 완전히 반응할 때까지 지속적으로 교반하였으며, 반응을 -40 ℃에서 24 시간 동안 수행하였다. 상기 반응이 완료되었음은 TLC(thin-layer chromatography)를 통해서 확인하였다. 이어서, 반응 결과물을 40% 에틸아세테이트/헥산으로 ICN 60 실리카 겔 63(32~64mesh)을 사용하는 강제-흐름 크로마토그래피(forced-flow chromatography)로 정제하여 무색의 표제 화합물을 얻었다(215 mg, 99% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.07-7.27 (m, 4H), 6.95 (s, 0.4H), 6.85 (s, 0.6H), 5.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.8 Hz, 0.6H), 4.25 (t, J = 7.8 Hz, 0.4H), 3.88-4.12 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.10-2.77 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 137.6, 137.5, 127.5, 127.3, 125.9, 125.5, 122.1, 121.7, 119.5, 119.4, 119.2, 119.1, 115.1, 114.2, 109.7, 109.6, 99. 6, 99.2, 73.4, 72.4, 40.9, 40.8, 36.3, 34.3, 32.9
1-2. (4-(1-아릴-1H-인돌-3-일) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N-아릴인돌 39 mg (0.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 40% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 감마-락톨을 얻었다(58 mg, 95% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.11-7.29 (m, 4H), 6.93 (s, 0.4H), 6.85 (s, 0.6H), 5.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05-5.24 (m, 2H), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 7.8 Hz, 0.6H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 0.4H), 3.88-4.12 (m, 2H), 2.10-2.77 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 137.7, 137.6, 135.2, 127.2, 127.1, 125.8, 125.5, 122.0, 121.7, 119.6, 119.4, 119.1, 119.0, 117.2, 115.0, 114.7, 109.7, 109.5, 99. 3, 99.0, 73.2, 72.4, 51.3, 48.7, 48.5, 35.9, 34.2, 32.7
1-3. (4-(1-벤질-1H-인돌-3-일) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N-벤질인돌 52 mg (0.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 40% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 감마-락톨을 얻었다(73 mg, 95% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.06-7.66 (m, 9H), 6.94 (s, 0.4H), 6.86 (s, 0.6H), 5.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.28, (s, 2H), 3.88-4.55 (m, 3H), 2.10-2.77 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 137.7, 137.6, 131.8, 128.7, 127.9, 127.4, 127.3, 125.8, 125.5, 124.6, 122.0, 121.6, 119.6, 119.4, 119.2, 119.0, 115.0, 114.3, 109.8, 109.7, 98. 8, 98.7, 73.4, 72.4, 50.2, 50.1, 36.3, 34.3, 32.9
1-4. (4-(1-벤질-5- 메톡시 -1H-인돌-3-일) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N-벤질-5-메톡시-인돌 60 mg (0.25 mmol)을 사용하고, -30 ℃에서 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 40% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 감마-락톨을 얻었다(78 mg, 97% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.05-7.70 (m, 8H), 6.88 (s, 0.4H), 6.76 (s, 0.6H), 5.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.28, (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.84-4.57 (m, 3H), 2.08-2.75 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 154.3, 154.1, 138.1, 137.9, 131.6, 128.6, 127.3, 125.7, 125.4, 124.3, 119.8, 119.5, 119.0, 118.8, 115.2, 114.7, 109.6, 109.4, 98.8, 98.7, 73.4, 72.4, 59.3, 50.3, 50.2, 36.4, 34.3, 32.8
1-5. (4-(1-벤질-5- 벤질옥시 -1H-인돌-3-일) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N-벤질-5-벤질옥시-인돌 78 mg (0.25 mmol)을 사용하고, -20 ℃에서 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 40% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 감마-락톨을 얻었다(99 mg, 99% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.07-7.72 (m, 13H), 6.85 (s, 0.4H), 6.77 (s, 0.6H), 5.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.55, (s, 2H), 5.28, (s, 2H), 3.88-4.59 (m, 3H), 2.11-2.78 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 154.3, 154.1,142.5, 138.0, 137.8, 131.5, 128.9, 127.0, 125.6, 125.4, 124.5, 119.8, 119.6, 119.0, 118.8, 115.0, 114.7, 109.7, 109.5, 98.9, 98.7, 79.3, 73.4, 72.7, 50.4, 50.2, 36.7, 34.5, 32.6
1-6. (4-(1-벤질-5- 브로모 -1H-인돌-3-일) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N-벤질-5-브로모-인돌 72 mg (0.25 mmol)을 사용하고, -20 ℃에서 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 감마-락톨을 얻었다(47 mg, 51% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.10-7.67 (m, 8H), 6.90 (s, 0.4H), 6.85 (s, 0.6H), 5.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.65, (s, 2H), 3.90-4.57 (m, 3H), 2.08-2.70 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 138.9, 138.7, 131.5, 128.5, 127.7, 127.4, 127.3, 125.8, 125.5, 124.5, 122.1, 121.8, 119.7, 119.6, 119.1, 118.9, 115.0, 114.8, 109.7, 109.6, 98.7, 98.6, 73.7, 72.8, 50.3, 50.1, 36.5, 34.2, 32.7
< 실시예 2> 피롤 베타위치 치환 감마- 락톨의 합성
2-1. (4-(1-아릴-1H-피롤-3-일) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N-아릴피롤 54 mg (0.50 mmol)과 상기 화학식 6 의 촉매 13 mg (0.05 mmol)을 플라스크에 담고, 메틸렌 클로라이드 0.9 ㎖ 와 이소프로판올 0.1 ㎖를 적가하였다. 이 반응 플라스크를 -40 ℃의 저온 반응기에 위치시키고, 1 N 트리플푸오로아세트산 0.05 ㎖(0.05 mmol)를 가하였다. 10 분간 교반한 후에 4-히드록시-2-부테날(4-hydroxy-but-2-enal) 66 mg (0.75 mmmol)을 주입하였다. 상기 반응 용액을 N-아릴피롤이 완전히 반응할 때까지 지속적으로 교반하였으며, 반응을 -40 ℃에서 4시간 동안 수행하였다. 상기 반응이 완료되었음은 TLC(thin-layer chromatography)를 통해서 확인하였다. 이어서, 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산으로 ICN 60 실리카 겔 63(32~64mesh)을 사용하는 강제-흐름 크로마토그래피(forced-flow chromatography)로 정제하여 무색의 표제 화합물을 얻었다(42 mg, 44% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.21-6.42 (m, 3H), 5.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05-5.24 (m, 2H), 4.26-4.73 (m, 3H), 3.78-4.10 (m, 2H), 2.15-2.75 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 132.5, 129.7, 129.5, 122.4, 122.2, 116.2, 115.1, 114.2, 109.8, 109.6, 73.4, 72.4, 58.1, 57.8, 36.4, 34.4, 32.8
2-2. (4-(1-벤질-1H-피롤-3-일) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N-벤질인돌 40 mg (0.25 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 감마-락톨을 얻었다(25 mg, 42% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.11-7.38 (m, 5), 6.24-6.45 (m, 3H), 5.66-5.72 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.75-4.44 (m, 3H), 2.10-2.78 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 131.7, 129.7, 129.5, 128.7, 127.5, 124.4, 122.3, 122.0, 115.0, 114.5, 109.7, 109.5, 73.5, 72.7, 59.3, 59.1, 36.7, 34.0, 32.4
< 실시예 3> 아민기를 가지는 벤젠으로 베타위치 치환된 감마- 락톨의 합성
3-1. (4-(4-디메틸아미노-2- 메톡시페닐 ) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N,N-디메틸-m-애니시딘 38 mg (0.25 mmol)과 상기 화학식 6의 촉매 13 mg (0.05 mmol)을 플라스크에 담고, 메틸렌 클로라이드 0.5 ㎖를 적가하였다. 이 반응 플라스크를 -10 의 저온 반응기에 위치시키고, 1 N 트리플푸오로아세트산 0.05 ㎖(0.05 mmol)를 가하였다. 10 분간 교반한 후에 4-히드록시-2-부테날(4-hydroxy-but-2-enal) 43 mg (0.38 mmmol)을 주입하였다. 상기 반응 용액을 N,N-디메틸-m-애니시딘이 완전히 반응할 때까지 지속적으로 교반하였으며, 반응을 -10 ℃에서 36 시간 동안 수행하였다. 상기 반응이 완료되었음은 TLC(thin-layer chromatography)를 통해서 확인하였다. 이어서, 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산으로 ICN 60 실리카 겔 63(32~64mesh)을 사용하는 강제-흐름 크로마토그래피(forced-flow chromatography)로 정제하여 무색의 표제 화합물을 얻었다(57 mg, 97% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.25-6.43 (m, 2H), 5.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74-4.12 (m, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.11-2.74 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 157.3, 157.1, 150.9, 150.4, 127.5, 127.3, 121.7, 121.5, 115.3, 115.0, 96.9, 96.8, 73.5, 72.7, 55.4, 41.0, 36.3, 34.1, 32.6
3-2. (4-(4- 디벤질아미노 -2- 메톡시페닐 ) 테트라히드로퓨란 -2-올)의 합성
N,N-디밴질-m-애니시딘 76 mg (0.25 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3-1 과 동일한 방법으로 감마-락톨을 합성하였다. 반응 결과물을 30% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 감마-락톨을 얻었다(37 mg, 38% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.11-7.39 (m, 10H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23-6.44 (m, 2H), 5.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 4H), 3.72-4.13 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.14-2.75 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 156.4, 156.2, 149.7, 149.6, 137.2, 127.0, 125.9, 125.5, 125.4, 125.1, 122.7, 122.5, 113.2, 113.0, 95.8, 95.7, 73.7, 72.9, 53.7, 53.2, 36.5, 34.7, 32.8
상기 실시예 1 내지 2에 의해 합성된 베타 위치가 치환된 감마-락톤을 하기 표 1 에 나타내었다.
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
< 실시예 4> 베타위치가 치환된 감마-락톤(4-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 디히드로퓨란 -2-온)의 합성
상기 실시예 1-1에서 합성된 4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)테트라히드로퓨란-2-올 43 mg (0.20 mmol)에 메틸렌 클로라이드 1.0 ㎖를 적가하였다. 이어 상온에서 피리디듐 클로로메이트를 첨가하였다. 2 시간 후에 추가적으로 1 당량의 피리디늄 클로라이드를 첨가하였다. 24 시간 후에 결과물을 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 표제 화합물을 얻었다 (28 mg, 65% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.53 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.35 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (t J = 7.5 Hz, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.71-3.00 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 177.2, 137.6, 126.6, 125.6, 122.5, 119.7, 118.8, 113.2, 110.0, 73.9, 35.5, 33.4, 33.0
< 실시예 5> 3번 위치가 치환된 테트라히드로퓨란(1- 메틸 -3-( 테트라히드로퓨란 -3-일)-1H- indole )의 합성
상기 실시예 1-1에서 합성된 4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)테트라히드로퓨란-2-올 33 mg (0.15 mmol)에 메틸렌 클로라이드 0.8 ㎖를 적가하였다. 이 반응 용액에 트리에틸실란 48 ㎕ (0.30 mmol)을 첨가한 후 -40 ℃의 저온 반응기에 위치시키고, 트리플루오로보론에테르 55 ㎕ (0.45 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 10분간 교반 후 상온으로 온도를 올려 추가로 3 시간 동안 교반한 후, 물과 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 추출액을 포화 소듐하이드로겐카보네이트 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 10% 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 67% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 0.9, 6.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 3.6, 6.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 137.2, 127.2, 125.2, 121.8, 119.2, 118.8, 115.6, 109.4, 73.7, 68.2, 36.4, 33.4, 32.7
< 실험예 1> 실시예 1 내지 3의 감마- 락톨의 거울상 선택성의 확인
상기 실시예 1 내지 3 에서 합성된 감마-락톨은 실시 예 4의 방법을 통해 감카-락톤을 만든 후 키랄 HPLC를 사용하여 거울상 선택성을 측정하였다. 컬럼은 다음과 같은 Chiralcel 컬럼을 사용하였다: OD-H (25 cm), OD guard (5 cm), AD (25 cm) 및 AD guard (5 cm). 그 결과는 하기 표 2 와 같다.
Figure pat00019
각 실시예의 HPLC 조건은 하기와 같다.
실시예 1-1: AD-H 컬럼, 10% 이소프로판올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 220 nm; minor isomer t r = 15.4 min, major isomer t r = 17.3 min.
실시예 1-2: AD-H 컬럼, 10% 이소프로판올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 220 nm; minor isomer t r = 12.6 min, major isomer t r = 13.5 min.
실시예 1-3: AD-H 컬럼, 10% 이소프로판올/헥산, 1.2 ㎖/min flow, λ= 220 nm; minor isomer t r = 18.9 min, major isomer t r = 21.4 min.
실시예 1-4: AD-H 컬럼, 10% 이소프로판올/헥산, 1.2 ㎖/min flow, λ= 220 nm; minor isomer t r = 25.3 min, major isomer t r = 27.2 min.
실시예 1-5: AD-H 컬럼, 10% 이소프로판올/헥산, 1.2 ㎖/min flow, λ= 220 nm; minor isomer t r = 40.2 min, major isomer t r = 44.3 min.
실시예 1-6: AD-H 컬럼, 10% 이소프로판올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 220 nm; minor isomer t r = 23.1 min, major isomer t r = 27.2 min.
실시예 2-1: AD-H 컬럼, 2% 이소프로판올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 220 nm; major isomer t r = 44.4 min, minor isomer t r = 49.7 min.
실시예 2-2: OD-H 컬럼, 10% 이소프로판올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 220 nm; minor isomer t r = 63.8 min, major isomer t r = 69.5 min.
실시예 3-1; AD-H 컬럼, 10% 이소프로판올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 220 nm; major isomer t r = 11.6 min, minor isomer t r = 13.3 min.
실시예 3-2: AD-H 컬럼, 10% 이소프로판올/헥산, 1.0 ㎖/min flow, λ= 220 nm; minor isomer t r = 20.8 min, major isomer t r = 23.8 min.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의하면 거울상 선택성이 높은 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤과 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 높은 수율로 얻을 수 있다. 또한, 제조 방법이 종래에 비해 간단하여 보다 손쉽게 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤과 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란을 얻을 수 있을 뿐더러, 금속촉매를 사용하지 않아 별도의 금속촉매 제거 공정이 필요하지 않다.

Claims (15)

  1. 인돌, 피롤 또는 아민기가 치환된 벤젠을 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드에 키랄 아민 촉매의 존재하에 1,4-첨가반응시키는 촉매반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 베타 위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 인돌이 하기 화학식 1 로 표현되는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00020

    (화학식 1 에서,
    R1 은 탄소수 1 내지 14 의 치환 또는 비치환된 알킬기, 알릴기 또는 아릴기이며,
    R2 는 수소, 탄소수 1 내지 14 의 치환 또는 비치환된 알킬기, 알콕시기 또는 할로젠기이다.)
  3. 제1항에 있어서,
    상기 피롤이 하기 화학식 2 로 표현되는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00021

    (화학식 2 에서,
    R3 은 탄소수 1 내지 14 의 치환 또는 비치환된 알킬기, 알릴기 또는 아릴기이다)
  4. 제1항에 있어서,
    상기 아민기가 치환된 벤젠이 하기 화학식 3 로 표현되는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure pat00022

    (상기 화학식 3 에서,
    R4 은 탄소수 1 내지 10 의 디알킬아민이고,
    R5 은 수소 또는 탄소수 1 내지 10 의 알킬 알콕시기이다.)
  5. 제1항에 있어서,
    상기 감마-히드록시 알파, 베타-불포화 알데히드가 하기 화학식 4 로 표현되는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00023
  6. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 아민 촉매가 하기 화학식 5 내지 6 으로 표현되는 화합물 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00024

    [화학식 6]
    Figure pat00025
  7. 제1항에 있어서,
    상기 촉매반응이 -40 내지 -10 ℃ 에서 2 내지 50 시간 동안 유기용매에서 진행되는 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 유기용매가 메틸렌클로라이드, 벤젠, 디에틸에테르, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 감마-락톨을 산화시키는 산화반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 베타 위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 산화반응이 피리디늄 클로로크로메이트에 의해 진행되는 것을 특징으로 하는 베타 위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 감마-락톨을 환원시키는 환원반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 환원반응이 트리플루오로보론에테르와 트리에틸실란에 의해 진행되는 것을 특징으로 하는 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톨.
  14. 제9항 또는 제10항의 방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 베타위치가 치환된 광학활성의 감마-락톤.
  15. 제11항 또는 제12항의 방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 3번 위치가 치환된 광학활성의 테트라히드로퓨란.
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