KR20110063228A - 신규한 반응용매 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 반응용매로서의 하기 화학식 1의 이온성 액체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009075196023-PAT00001
상기식에서, R1 및 R2는 각각 C1-C4의 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, X는 I(iodide), NTf2(bis((trifluoromethyl)sulfonyl)amide), OTf(trifluoromethylsulfonate), PF6(hexafluorophosphate) 또는 BF4(tetrafluoroborate) 이다.
이온성 액체, 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨, Baylis-Hillman 반응

Description

신규한 반응용매 및 이의 제조방법{New reaction solvent and preparation thereof}
본 발명은 신규한 반응용매 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
이온성 액체는 100 ℃ 이하에서 녹는 유기 염으로 정의되며, 대부분 유기 양이온과 무기 음이온으로 구성되어 있다. 상온에서 점도가 낮은 액체일 경우, 이온성 액체를 '상온 이온성 액체'(room temperature ionic liquids [RTILs])라 부르며, 최근 '상온 이온성 액체'는 유기 합성 반응, 촉매 반응, 전기화학 공정(electrochemical processes), 그리고 나노재료(nanomaterial) 합성에서 새로운 반응 용매로서 폭넓은 주목을 받고 있다(T. Welton, Chem. Rev., 1999, 99, 2071). 널리 사용되고 있는 전통적인 유기용매와 비교하여 '상온 이온성 액체'는 높은 온도에서의 안정하고, 무시할 정도의 증기압을 가지며, 재사용이 가능하고, 비가연성이라는 친환경적인 장점을 가지므로, 기존의 휘발성 유기 용매를 대체할 수 있는 친환경 용매(green solvent)로 여겨진다.
에틸암모늄 니트레이트(Ethylammonium nitrate)가 1914년에 처음 발표된 이 래, 이미다졸륨(imidazolium), 피리디늄(pyridinium), 암모늄(ammonium), 포스포늄(phosphonium) 등을 포함한 수많은 상온 이온성 액체(RTILs)의 양이온이 개발되었다. 이들 중 1-부틸-3-메틸이미다졸륨(1-butyl-3-methylimidazolium ([bmim]))과 같은 1,3-디알킬이미다졸륨 양이온(1,3-dialkyl imidazolium cations)이 가장 일반적인 상온 이온성 액체(RTILs)로 사용되고 있다(그림 1).
Figure 112009075196023-PAT00002
그림 1. 1-부틸-3-메틸이미다졸륨(1-Butyl-3-methylimidazolium ([bmim]))과 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸륨(1-butyl-2,3-dimethylimidazolium ([bdmim])) 이온성액체.
이러한 1,3-디알킬이미다졸륨 양이온(1,3-dialkylimidazolium cation)의 C-2위치의 수소는 acidic하여 약염기 조건에서 쉽게 제거되어 카벤(carbene)을 형성하는데, 이렇게 형성된 카벤(carbene)은 금속 촉매에 리간드로 작용하여 Heck 반응과 Suzuki coupling에서 금속 촉매의 활성을 증가시키는 유리한 영향을 미친다. 그러나, Horner-Wadsworth-Emmons 반응, Knoevenagel condensation, ClaisenSchmidt condensation, 그리고 Baylis-Hillman 반응에서의 카벤(carbene)은 원하는 화학 변화를 상당 부분 방해한다(S. Chowdhury, R. S. Mohan and J. L. Scott, Tetrahedron, 2007, 63, 2363). 특히, Baylis-Hillman 반응의 경우, 하기 [반응식 1]과 같이 C-2 수소가 제거된 후, 형성된 이미다졸륨 카벤(imidazolium carbene)이 친핵체(nucleophile)로 작용하여, 직접 알데히드와 반응하게 되고 부산물 3을 생성한다(V. K. Aggarwal, I. Emme and A. Mereu, Chem . Commun ., 2002, 1612).
[반응식 1] 1-부틸-3-메틸이미다졸륨(1-butyl-3-methylimidazolium ([bmim])) 이온성 액체와 벤즈알데히드(benzaldehyde)의 부반응
Figure 112009075196023-PAT00003
또한, [반응식 1]과 같은 부반응은 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸륨(1-butyl-2,3-dimethyl imidazolium([bdmim]))의 C-2 위치에 메틸치환체를 도입하여 C-2 수소제거 반응을 억제할 수 있으나, C-2 메틸기 또한 트리에틸아민 염 기(triethylamine base)의 존재 하에서 천천히 proton exchange가 일어난다(S. T. Handy and M. Okello, J. Org . Chem., 2005, 70, 1915). 따라서, 공지된 이온성 액체는 염기성 조건 반응에 적합하지 않은 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 염기성 조건에서 화학적으로 안정한 반응용매로서 이온성 액체인 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 염을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 염의 1,3 위치에 서로 다른 알킬 치환체를 도입하여 물리 화학적 성질을 조절할 수 있도록 효율적인 합성방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 반응용매로서의 하기 화학식 1의 이온성 액체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009075196023-PAT00004
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 C1-C4의 알킬기 또는 벤질기이며, X는 I (iodide), NTf2(bis((trifluoromethyl)sulfonyl)amide), OTf (trifluoromethylsulfonate), PF6(hexafluorophosphate) 또는 BF4(tetrafluoroborate) 이다.
본 발명의 [화학식 1] 화합물에서, R1 및 R2는 각각 벤질기, 메틸기 또는 n-부틸기인 것이 바람직하며, R1 및 R2는 모두 n-부틸기인 것이 보다 더 바람직하다.
또한, 본 발명의 [화학식 1] 화합물에서, R1 및 R2는 각각 서로 상이한 것이 바람직하며, R1은 벤질기이고 R2는 메틸기이거나, R1은 n-부틸기이고 R2는 메틸기인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명에서 "반응용매"는 일반적으로 유기 화학반응에 사용되는 용매를 의미하므로, 전류를 통과시키는 전해액과는 전혀 상이한 것을 의미한다. 특히 염기성 조건의 반응에 사용되는 "반응용매"가 바람직하다. 여기서, 염기성 조건의 반응은 반응 중에 약염기 또는 강염기가 사용되거나 반응 중에 이들이 생성되는 반응을 의미하며, 예를 들어, Horner-Wadsworth-Emmons 반응, Knoevenagel condensation 반응, Claisen-Schmidt condensation 반응, 및 Baylis-Hillman 반응 등이 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 [화학식1] 화합물에서 X가 요오도인 [화학식 6] 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
a) 하기 [화학식 2] 화합물과 트리알킬실릴아세틸렌을 반응시켜 [화학식 3] 화합물을 제조하는 단계;
b) [화학식 3]화합물을 불화염, 산 또는 염기하에서 반응시켜 [화학식 4] 화합물을 제조하는 단계; 및
c) [화학식 4] 화합물과 [화학식 5] 화합물과 반응시켜 [화학식 6] 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 [화학식 6] 화합물의 제조방법.
[화학식 2]
Figure 112009075196023-PAT00005
[화학식 3]
Figure 112009075196023-PAT00006
[화학식 4]
Figure 112009075196023-PAT00007
[화학식 5]
Figure 112009075196023-PAT00008
[화학식 6]
Figure 112009075196023-PAT00009
[화학식 1]
Figure 112009075196023-PAT00010
상기 식에서,
R1은 C1-C4의 알킬기 또는 벤질기이며,
R2는 C1-C4의 알킬기이고,
X는 NTf2(bis((trifluoromethyl)sulfonyl)amide), OTf(trifluoromethylsulfonate), PF6(hexafluorophosphate) 또는 BF4(tetrafluoroborate) 이다.
본 발명에서 출발물질인 [화학식 2]화합물을 시중에서 용이하게 구입할 수 있는 물질이거나, 공지된 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, [화학식2] 화합물이 n-부틸아자이드인 경우 n-부틸클로라이드와 소듐아자이드를 DMF(dimethylforamide) 용매 중에서 가열 교반시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 반응 물질인 트리알킬실릴아세틸렌은 예를 들어, 트리메틸실릴아세틸렌, 트리에틸실릴아세틸렌, t-부틸디메틸실릴아세틸렌, 디메틸페닐실릴아세틸렌, 트리이소프로필실릴아세틸렌 등과 같이 다양한 실릴아세틸렌을 사용할 수 있으며, 이는 시중에서 구입하거나 트리알킬실릴할라이드와 아세틸렌을 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, a)단계 반응은 실온에서 촉매없이 반응이 진행되기도 하나, 반응시간이 10일 이상 길어질 수 있다. 따라서, 가열 또는 구리촉매하에서 수행되는 것이 바람직하다. 여기서 가열은 약 50 내지 120 ℃에서 반응시킬 수 있으며, 60 내지 100 ℃가 보다 더 바람직하다.
또한, a)단계의 구리촉매는 구리1 및 2가 모두 사용가능하며, 그 예로, 황산구리(CuSO4), 구리(II) 아세테이트(Cu(OAc)2), 염화제2구리(CuCl2), 염화제1구리(CuCl), 브롬화제1구리(CuBr), 요오드화제1구리(CuI) 등을 사용할 수 있으며, 황산구리나 요오드화제1구리가 보다 바람직하다. 또한, 구리(II)가 촉매를 사용할 때는 소듐아스코르베이트 등과 같은 환원제와 함께 사용하는 것이 바람직하며, 구리(I)가 촉매를 사용할 때는 트리알킬아민, 탄산수소나트륨(NaHCO3)과 같은 염기를 함께 사용할 수도 있다. 여기서 구리촉매의 사용량은 출발물질인 [화학식2] 화합물의 몰대비 0.01 내지 0.5 몰 가량 사용하는 것이 바람직하며, 0.05 몰 사용하는 것이 보다 더 바람직하다. 그러나, 이의 사용량은 반응 온도, 반응 용매의 종류에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, a) 단계의 반응용매는 극성 용매가 바람직하며, 예 를 들어, DMF, DMSO(dimethylsulfoxide), C1-C4 알코올과 물의 혼합 용매, THF, acetonitrile, toluene, benzene, methylenechloride, chloroform 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 상온(15 내지 30 ℃)이 바람직하며, 반응 시간은 1 내지 48시간이 바람직하나, 반응온도, 촉매의 사용량에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, b)단계의 불화염은 예를 들어, KF, Bu4NF과 같이 F- 이온이 들어간 시약의 염을 사용할 수 있고, 산 또는 염기는 예를, 들어 HF과 같이 F- 이온이 들어간 시약의 산, 또는 K2CO3, LiOH, NaOH 등과 같은 염기를 사용할 수 있으며, TBAF(Tetra-n-butylammonium fluoride)가 보다 더 바람직하다. 4차 알킬암모늄염의 사용량은 [화학식 3] 화합물의 몰대비 1 내지 2 몰이 바람직하며, 반응용매는 THF, diethylether, acetonitrile, toluene, benzene, methylenechloride, chloroform 등을 사용할 수 있으며, 반응 시간 및 반응 온도는 a)단계에서 언급한 바와 같다.
본 발명의 제조방법에서, c)단계의 반응 물질인 [화학식 5] 화합물인 C1-C4알킬 요오드 화합물은 구체적으로 요오드화메틸, 요오드화에틸, 요오드화프로필, 요오드화이소프로필, 요오드화n-부틸, 요오드화이소부틸 또는 요오드화t-부틸이며, 요오드화메틸 또는 요오드화n-부틸이 바람직하다. c) 단계의 반응 온도는 약 20 내지 약 100 ℃이 바람직하며, 70 내지 90 ℃가 보다 바람직하고, 반응시간은 12시 간 내지 30시간이 바람직하다. 반응용매는 별도로 사용하지 않아도 되며, 사용할 경우, THF, diethylether, acetonitrile, toluene, benzene, methylenechloride, chloroform, DMF, DMSO 등을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 [화학식 6] 화합물의 제조방법에 추가하여 [화학식 6] 화합물과 LiNTf2, KOTf, LiPF6 또는 AgBF4과 반응시켜 하기 [화학식 1] 화합물을 제조하는 [화학식 1]화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112009075196023-PAT00011
상기 식에서,
R1은 C1-C4의 알킬기 또는 벤질기이며,
R2는 C1-C4의 알킬기이고,
X는 NTf2(bis((trifluoromethyl)sulfonyl)amide), OTf(trifluoromethylsulfonate), PF6(hexafluorophosphate) 또는 BF4(tetrafluoroborate) 이다.
본 발명의 [화학식 1] 화합물 제조방법에서, LiNTf2, KOTf, LiPF6 또는 AgBF4의 사용량은 [화학식 6] 화합물의 몰량 대비 약 0.9 내지 1.1 몰 사용하는 것이 바람직하며, 1 몰 사용하는 것이 보다 더 바람직하다. 이때 반응용매는 물을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 약 20 내지 약 60 ℃이 바람직하며, 약 40 ℃가 보다 바람직하며, 반응시간은 12 시간 내지 약 36시간이 바람직하나, 반응온도에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물인 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체를 합성하는 방법을 예를 들어보면 다음의 [반응식 2]와 같다:
[반응식 2] 1-벤질-3- 메틸 -1,2,3-트리아졸륨([ BnmTr ][X]) 이온성 액체 합성
Figure 112009075196023-PAT00012
(a) CuSO4, Sodium ascorbate, t-BuOH/H2O (1/1), rt, 1 d;
(b) TBAF, THF, rt, 6 h;
(c) CH3I, 80 ℃, 17 h;
(d) (9a): LiNTf2, H2O, 40 ℃, 1 d; (9b): KOTf, H2O, 40 ℃, 1 d; (9c): LiPF6, H2O, 40 ℃, 1 d; (9d): AgBF4, H2O, 40 ℃, 1 d.
벤질아자이드(benzyl azide, 4)와 1-트리메틸실릴아세틸렌(1-trimethylsilylacetylene, 5)을 반응 물질로 하여 구리를 촉매로 한, Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition으로 손쉽게 합성할 수 있다(반응식 2). 위 반응은 "click" 반응이라 하며 1, 4 위치에 치환체가 있는 1,2,3-트리아졸의 합성에 유용하다. 본 발명에서는 1-트리메틸실릴아세틸렌을 이용하여 "click" 반응을 한 후, 1,2,3-트리아졸의 4번 위치에 도입된 트리메틸실릴기를 TBAF을 이용하여 제거하는 방법으로 4번 위치의 치환체가 없고, 1 위치에만 치환체를 도입하는 방법을 고안하여 사용하였다. 그 후 1번 치환체와 다른 다양한 알킬할로겐을 사용한 알킬화반응은 1,3위치에 서로 다른 치환체를 손쉽게 도입할 수 있다.
1-벤질-1,2,3-트리아졸(1-Benzyl-1,2,3-triazole, 7)을 1당량의 요오드화 메틸 (methyl iodide)과 80 ℃에서 반응하여 고순도의 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(1-benzyl-3-methyl-1,2,3-triazolium iodide salt, 8)을 정량적으로 얻을 수 있었다. 8과 LiNTf2, KOTf, LiPF6, 또는 AgBF4과 음이온 치환반응을 하여 다양한 음이온의 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨염 9a-9d를 얻을 수 있었다. 9a와 9b는 상온에서 액체 상태이고 9c와 9d는 100 ℃ 이하의 녹는점를 가지는 고체이므로 9a-9d는 이온성 액체라 규정할 수 있다.
본 발명의 화합물인 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체를 합성하는 방법을 예를 들어보면 다음의 [반응식 3]와 같다:
[반응식 3]1-부틸-3- 메틸 -1,2,3-트리아졸륨([ bmTr ][X]) 이온성 액체의 합성
Figure 112009075196023-PAT00013
(a) NaN3, DMF, 80 ℃, 20 h. (b) 5, CuI, DMF, 80 ℃, 40 h.; (c) TBAF, THF, rt, 6 h.; (d) CH3I, 80 ℃, 1 d.; (e) (14a): LiNTf2, H2O, 40 ℃, 1 d.; (14b): KOTf, H2O, 40 ℃, 1 d.; (14c): LiPF6, H2O, 40 ℃, 1 d.; (14d): AgBF4, H2O, 40 ℃, 1 d.
1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨염([bmTr][X])은 가장 널리 사용되는 1-부틸-3-메틸 이미다졸륨([bmim][X]) 이온성 액체와 구조적으로 유사하다. 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨염([bmTr][X])(14a-14d)은 세 단계로 합성하였다(반응식 4). 부틸클로라이드(n-Butyl chloride, 10)와 소듐 아자이드(NaN3)를 출발 물질로 하여 부틸 아자이드(n-butyl azide)를 생성하고, 반응을 종료하지 않고 직접 1-트리메틸실릴아세틸렌을 가하여 Cu를 촉매로 한 "click" 반응을 시행한다. 이는 벤질아자이드(benzyl azide, 4)의 click 반응과 다르게 1-부틸-4-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸(4-TMS-substituted 1,2,3-triazole, 11)과 TMS가 제거된 1-부틸-1,2,3-트리아졸 (1-butyl-1,2,3-triazole, 12)를 생성하였다. TBAF을 사용하여 TMS를 제거하여 11에서 12를 합성하고, 80 ℃에서 요오드화 메틸(CH3I)과 반응하여 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(13)을 97%의 수율로 얻을 수 있었다. 요오드염 13과 LiNTf2, KOTf, LiPF6, 또는 AgBF4의 음이온 치환반응으로 원하는 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨염(14a-14d)를 얻을 수 있었다. 합성한 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨염, 13과 14a-14d, 모두 상온에서 액체 상태로 존재하였다.
한편, 1H-1,2,3-트리아졸을 알킬화하는 방법 중, 로 1H-1,2,3-트리아졸(1H- 1,2,3-triazole)에 직접 알킬화(alkylation)를 하는 경우, 위치이성체(regioisomers)의 혼합물이 생성되거나, 디알킬화가 일어난 (symmetrically dialkylated) 화합물이 생성되기 때문에, 1-벤질-3-메틸과 같이 1,3 위치에 서로 다른 치환체가 도입된 (unsymmetrically substituted) 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 염의 합성에는 문제가 있다(반응식 4). 본 발명에서 사용한 1-트리메틸실릴아세틸렌을 이용한 "click" 반응은 이런 문제점을 해결하였다. 특히 이온성 액체는 결정화를 막기 위해 구조적 비대칭성이 중요하며, 그 물리 화학적 성질을 조절하기 위해 다양한 구조의 치환체 도입이 용이해야 하므로, 1,3 위치에 서로 다른 치환체를 용이하게 도입하는 것은 이온성 액체 개발에 매우 중요한 요소이다.
[반응식 4] 1H-1,2,3-트리아졸에 직접 알킬화의 문제점
Figure 112009075196023-PAT00014
본 발명의 화합물인 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체를 합성하는 방법을 예를 들어보면 다음의 [반응식 5]와 같다:
[반응식 5] 1,3- 디부틸 -1,2,3-트리아졸륨([ dbTr ][X]) 이온성 액체의 합성
Figure 112009075196023-PAT00015
(a) NaH, n-butyliodide (5 equiv.), CH3CN, 80 ℃, 19 h.; (b) n-Butyliodide (1equiv.), Neat, 80 ℃, 15 h.; (c) (17a) LiNTf2, H2O, 40 ℃, 15 h.; (17b) KOTf, H2O, 40 ℃, 11 h.; (17c) LiPF6, H2O, 40 ℃, 22 h.; (17d) AgBF4, H2O, 40 ℃, 20 h.
1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨염([dbTr][X])(17a-17d)는 할로겐화 알킬 (alkyl halide)를 사용하여 직접적인 알킬화 반응(alkylation)을 통하여 합성하였 다. 아세토니트릴(CH3CN)에서 1H-1,2,3-트리아졸(15)과 1당량의 수소화 나트륨(NaH)을 먼저 혼합하고, 여기에 과량의 부틸아이오다이드(n-butyl iodide)를 더하여 원하는 화합물 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염 16을 75%의 수율로 얻었다(반응식 5). 다른 방법으로, 1-부틸-1,2,3-트리아졸(12)과 1당량의 부틸아이오다이드를 80 ℃에서 반응하여 95%의 수율로 동일한 화합물 16을 얻을 수 있었다. 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염 16과 LiNTf2, KOTf, LiPF6, 또는 AgBF4의 치환반응으로 원하는 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨염 ([dbTr][X])(17a-17d)를 상온 이온성 액체로서 얻을 수 있었다.
본 발명에서 합성한 [BnmTr], [bmTr], 그리고 [dbTr]인 세 가지 형태의 새로운 1,2,3-트리아졸륨 염인 9a, 9b, 13, 14a-14d, 16, 그리고 17a-17d는 상온에서 액체 상태이며 9c와 9d는 100 ℃ 이하에서 녹는 염 상태이다.
본 발명의 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체는 음이온을 변화시켜 물 및 다양한 유기용매에 대한 섞임성을 변화시킬 수 있으므로 회수-재사용이 가능한 효과가 있으며, 기존의 1,3-디알킬-이미다졸륨 이온성 액체에 비해 염기성 조건에서 화학적으로 더욱 안정하여 염기성조건에서 진행하는 반응용매로 보다 적합하며, 특히 Baylis-Hillman 반응을 기존의 1,3-디알킬-이미다졸륨 이온성 액체보다 향상된 수득율을 제공하는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 1-트리메틸실릴아세틸렌을 이용하는 Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition 반응을 사용하여 1,3 위치에 서로 다른 길이의 알킬기를 갖는 1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체를 합성할 수 있었으며, 알킬기를 변화시켜 다양한 물리 화학적 성질을 갖는 이온성 액체를 합성할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예 및 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 제조예 및 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Aldrich사, Alfa Aesar사, Acros사 또는 Cambridge Isotope Labortories사로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 데이터는 Unity 400(Varian 사) 기계로 측정한 값이며, Mass 데이터는 JMS-AX 505wA와 JMS-HX/HX 110A(JEOL 사) 기계로 측정한 값이다.
< 실시예 A> 1-벤질-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 이온성 액체의 합성
< 실시예 A-1> 1-벤질-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 비스( 트리플루오로메틸술포 닐)아미드 염(9a)의 합성[ BnmTr ][ NTf 2 ]
A-1-1 : 1-벤질-4- 트리메틸실릴 -1,2,3- 트리아졸(6)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 벤질아자이드 (0.266 g, 2.00 mmol), 트리메틸실릴아 세틸렌 (0.196 g, 2.00 mmol), 황산구리 (0.016g, 0.100mmol) 및 아스코르브산 나트륨(sodium ascorbate)(0.040 g, 0.200 mmol)를 t-부탄올과 물[1/1(v/v), 4 mL])에 녹여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 멈춘 뒤, 용매를 감압 농축하여 생성된 고체를 거르고, CH2Cl2로 씻었다. 여과액을 감압 농축하여 1-벤질-4-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸(6)(0.46 g, 100%)를 갈색 고체 상태로 얻었다.
TLC: R f 0.14 (3:1(v/v)=hexane/EtOAc). mp: 54-56℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s,1H), 7.38-7.36 (m,3H), 7.28 (d, 2H, J = 2.0Hz), 5.56 (s, 2H), 0.30 (s, 9H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 147.4, 135.2, 129.3, 128.9, 128.8, 128.3, 53.7, -0.9.LRMS (FAB) m/z (rel int): 91 ([C7H7]+, 63), 232 ([M+H]+, 100). HRMS m/z calcd for C12H18N3Si 232.1270; found 232.1270.
A-1-2: 1-벤질-1,2,3- 트리아졸(7)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 <실시예 A-1-1>에서 제조한 1-벤질-4-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸(6)(2.26 g, 9.78 mmol)를 THF 9.8 mL에 녹여 교반하였다. 여기에 테트라부틸암모늄 플로라이드(TBAF)(1M THF 용액, 11.7 mL, 11.7 mmol)를 천천히 가하였다. 이를 상온에서 6시간 동안 교반하고 반응을 멈춘 뒤 용매를 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 1/3(v/v))로 정제하여 1-벤질-1,2,3-트리 아졸 (7) (1.49 g, 96%)을 흰색의 고체 상태로 얻었다.
TLC: R f 0.12 (3:1(v/v)= hexane/EtOAc). mp: 61-63 ℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.71 (s,1H), 7.47 (s,1H), 7.40-7.35 (m,3H), 7.28-7.25 (m,2H), 5.56 (s,2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ134.9, 134.5, 129.3, 129.0, 128.2, 123.5, 54.2. LRMS (FAB) m/z (rel int): 91 ([C7H7]+, 63), 160 ([M+H]+, 80). HRMS m/z calcd for C9H10N3 160.0875; found 160.0872.
A-1-3 : 1-벤질-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 요오드 염(8)의 합성 [ BnmTr ][I]
5 mL 용량의 바이알에 <실시예 A-1-2>에서 제조한 1-벤질-1,2,3-트리아졸 (7)(1.97 g, 12.4 mmol)과 요오드화메틸 (1.76 g, 12.4 mmol)을 넣고 80 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 17시간 뒤, 상온으로 식히고 감압 농축하여 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(8)(3.62 g, 97%)을 연한 노란색의 고체 상태로 얻었다.
mp: 127.5-129.5 ℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.34 (brs, 1H), 9.19 (brs, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 4.51 (s, 3H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ8.98 (d, 1H, J = 1.2Hz), 8.86 (d, 1H, J = 1.2Hz), 7.49-7.42 (m,5H), 5.89 (s, 2H), 4.30 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 133.0, 132.1, 130.8, 129.2, 129.0, 128.8, 56.0, 40.0. LRMS (FAB) m/z (rel int): 91 ([C7H7]+, 24), 174 ([C10H12N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H12N3 174.1031; found 174.1027.
A-1-4 :1-벤질-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 비스(트리플루오로메틸술포닐)아미 드 염(9a)의 합성
5 mL 용량의 바이알에 <실시예 A-1-3>에서 제조한 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(8)(0.330 g, 1.10 mmol)과 LiNTf2 (Lithium bis((trifluoromethylsulfonyl))amide, 0.315 g, 1.10 mmol), 증류수 1.6 mL를 넣고 40 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물 층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 목적하는 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 비스(트리플루오로메틸술포닐)아미드 염 (9a)(0.496 g, 100%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s,1H), 8.38 (s,1H), 7.45 (brs, 5H), 5.72 (s, 2H), 4.36 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 132.1, 130.7, 130.6, 130.6, 130.0, 129.6, 119.9 (q, J CF = 319.1 Hz), 57.8, 40.5. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 91 ([C7H7]+, 24), 174 ([C10H12N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H12N3 174.1031; found 174.1027. Anal. Calcd for C12H12F6N4O4S2: C, 31.72; H, 2.66; N, 12.33; S, 14.11. Found: C, 31.76; H, 2.70; N, 12.34; S, 14.37.
< 실시예 A-2> 1-벤질-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 트리플루오로메탄설포네이트 염(9b)의 합성 [ BnmTr ][ OTf ]
5 mL 용량의 바이알에 <실시예 A-1-3>에서 제조한 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염 (8) (1.00 g, 3.33 mmol)과 KOTf (Potassium trifluoromethylsulfonate, 0.670 g, 3.33 mmol), 증류수 4.8 mL를 넣고 40 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 목적하는 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 트리플루오로메탄설포늄 염(9b)(0.619 g, 57%)을 갈색 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 4.42 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 132.4, 131.4, 131.0, 130.2, 129.7, 129.6, 120.7 (q, J CF = 318.3Hz), 57.7, 40.8. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 91 ([C7H7]+, 30), 174 ([C10H12N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H12N3 174.1031; found 174.1035.
< 실시예 A-3> 1-벤질-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 헥사플루오로포스페이트 염 (9c)의 합성 [ BnmTr ][ PF 6 ]
5 mL 용량의 바이알에 <실시예 A-1-3>에서 제조한 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(8)(0.600 g, 1.99 mmol)과 LiPF6 (Lithium hexafluorophosphate, 0.309g,1.99mmol), 증류수 2.0 mL를 넣고 40 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음, 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 헥사풀루오로포스페이트 염(9c)(0.606 g, 95%)를 노란색의 고체 상태로 얻었다.
mp: 90.5-92.5 ℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 5.70 (s, 2H), 4.36 (s, 3H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.96 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 5H), 5.88 (s, 2H), 4.30 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ133.0, 132.1, 130.8, 129.2, 129.1, 128.8, 56.0, 39.5. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 91 ([C7H7]+, 26), 174 ([C10H12N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H12N3 174.1031; found 174.1036. Anal. Calcd for C10H12F6N3P: C, 37.63; H, 3.79; N, 13.16. Found: C, 37.80; H, 3.88; N, 13.31.
< 실시예 A-4> 1-벤질-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 테트라플루오로보레이트 염 (9d)의 합성 [ BnmTr ][ BF 4 ]
5 mL 용량의 바이알에 <실시예 A-1-3>에서 제조한 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(8)(0.806 g, 2.68 mmol)과 AgBF4 (silver tetrafluoroborate, 0.521 g,2.68 mmol), 증류수 2.7 mL를 넣고 40 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1-벤질-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 테트라플루오로보레이트 염(9d)(0.603 g, 62%)를 흰색의 고체 상태로 얻었다.
mp: 74.3-76.3 ℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H) ,8.49 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 4.30 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ132.3, 131.7, 130.9, 130.1, 129.6, 129.5, 57.5, 40.4. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 91 ([C7H7]+, 39), 174 ([C10H12N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H12N3 174.1031; found 174.1026. Anal. Calcd for C10H12BF4N3: C, 46.01; H, 4.63; N, 16.10. Found: C, 46.15; H, 4.57; N, 16.33.
< 실시예 B> 1-부틸-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 이온성 액체의 합성
< 실시예 B-1> 1-부틸-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 비스( 트리플루오로메틸술포 닐) 아미드염 (14a) 이온성 액체의 합성 [ bmTr ][ NTf 2 ]
B-1-1 : 1-부틸-4- 트리메틸실릴 -1,2,3- 트리아졸(11)과 1-부틸-1,2,3- 트리아 졸(12)의 합성
25 mL 용량의 바이알에 클로로부탄 (0.266 g, 2.87 mmol), 소듐 아자이드 (0.476 g, 7.32 mmol)를 DMF 3.7 mL에 녹여 80 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 상온으로 식히고 트리메틸실릴아세틸렌 (0.359 g, 3.66 mmol), CuI (0.070 g, 0.366 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 40시간 동안 80 ℃에서 교반한 후, 상온으로 식히고 컬럼크로마토그래피 (Hexane/EtOAc = 1/5)로 정제하여 연한 노란색의 액체 상태의 1-부틸-4-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸 (11) (0.114 g, 16%)과 1-부틸-1,2,3-트리아졸 (12) (0.229 g, 64%)을 얻었다.
1-부틸-4- 트리메틸실릴 -1,2,3- 트리아졸 (11)- TLC: R f 0.42 (3:1 hexane/EtOAc). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 4.38 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.89 (m, 2H), 1.37 (sextet, 2H, J = 7.4Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.4Hz), 0.33 (s, 9H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 146.7, 128.9, 49.7, 32.7, 20.0, 13.7, -0.9. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 198 ([M+H]+, 100). HRMS m/z calcd for C9H20N3Si 198.1427; found 198.1425.
1-부틸-1,2,3- 트리아졸 (12) - TLC: R f 0.16 (3:1=hexane/EtOAc(v/v). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.40 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.90 (m, 2H), 1.36 (sextet, 2H, J = 7.4Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 134.0, 123.3, 50.1, 32.5, 19.9, 13.7. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 126 ([M+H]+, 86). HRMS m/z calcd for C6H12N3 126.1031; found 126.1032.
B-1-2 : 1-부틸-1,2,3- 트리아졸(12)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 <실시예 B-1-1>에서 제조한 1-부틸-4-트리메틸실릴-1,2,3-트리아졸(11)(2.15 g, 10.9 mmol)를 THF 10.9 mL에 녹여 교반하였다. 여기에 TBAF(1M THF 용액, 16.3 mL, 16.3 mmol)를 천천히 가하였다. 이를 상온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응을 멈춘 뒤 용매를 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피 (Hexane/EtOAc = 1/3(v/v))로 정제하여 1-부틸-1,2,3-트리아졸(12)(1.32 g, 97%)을 연한 노란색의 액체 상태로 얻었다.
TLC: R f 0.16 (3:1 hexane/EtOAc). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.40 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.90 (m, 2H), 1.36 (sextet, 2H, J = 7.4Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 134.0, 123.3, 50.1, 32.5, 19.9, 13.7. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 126 ([M+H]+, 86). HRMS m/z calcd for C6H12N3 126.1031; found126.1032.
B-1-3 : 1-부틸-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 요오드 염(13)의 합성 [ bmTr ][I]
5 mL 용량의 바이알에<실시예 B-1-2>에서 제조한 1-부틸-1,2,3-트리아졸(12)(3.52 g, 28.1 mmol)과 요오드화메틸(3.99 g, 28.1 mmol)을 넣고 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 24시간 뒤, 상온으로 식히고 감압 농축하여 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드 염(13)(7.26 g, 97%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.42 (s,1H), 9.38 (s,1H), 4.79 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.55 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.44 (sextet, 2H, J = 7.4Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 132.3, 131.4, 54.2, 41.3, 31.5, 19.4, 13.4. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 140 ([C7H14N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C7H14N3 140.1188; found 140.1186. Anal. Calcd for C7H14IN3: C, 31.48; H, 5.28; N, 15.73. Found: C, 31.51; H, 5.24; N, 15.65.
B-1-4 : 1-부틸-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 비스(트리플루오로메틸술포닐)아미 드 염(14a)의 합성
5 mL 용량의 바이알에 <실시예 B-1-3>에서 제조한 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드 염(13)(43.1 mg, 0.161 mmol)과 LiNTf2 (46.3 mg, 0.161 mmol), 증류수 (0.8 mL)를 넣고 40 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 비스(트리플루오로메틸술포닐)아미드 염(14a)(60.9 mg, 90%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.60 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.39 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.43 (sextet, 2H, J = 7.4Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 131.5, 130.5, 119.9 (q, J CF = 319.1Hz), 54.2, 40.4, 31.2, 19.4, 13.2. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 140 ([C7H14N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C7H14N3 140.1188; found 140.1188. Anal. Calcd for C9H14F6N4O4S2: C, 25.72; H, 3.36; N, 13.33; S, 15.26. Found: C, 25.98; H, 3.27; N, 13.26; S, 15.36.
< 실시예 B-2> 1-부틸-3- 메틸 -1,2,3- 트리아조륨 트리플루오로메탄설포네이트 염(14b)의 합성 [ bmTr ][ OTf ]
5 mL 용량의 바이알에<실시예 B-1-3>에서 제조한 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드 염(13)(0.234 g, 0.874 mmol)과 KOTf (0.168 g, 0.874 mmol), 증류수(1.3 mL)를 넣고 40 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 IPA/CHCl3 (1/4(v/v))으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아조륨 트리플루오로메탄설포네이트 염(14b)(0.213 g, 84%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 4.66 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.44 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.42 (sextet, 2H, J = 7.4Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 132.0, 131.1, 120.6 (q, J CF = 318.2Hz), 54.0, 40.6, 31.3, 19.4, 13.3. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 140 ([C7H14N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C7H14N3 140.1188; found 140.1186. Anal. Calcd for C8H14F3N3O3S: C, 33.22; H, 4.88; N, 14.53. Found: C, 33.45; H, 5.05; N,14.14.
< 실시예 B-3> 1-부틸-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 헥사플루오로포스페이트 염(14c)의 합성 [ bmTr ][ PF 6 ]
5 mL 용량의 바이알에<실시예 B-1-3>에서 제조한 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드 염(13)(0.198 g, 0.742 mmol)과 LiPF6 (0.115g, 0.742mmol), 증류수 (1.5 mL)를 넣고 40 ℃에서 11시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 IPA/CHCl3(1/4(v/v))으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음, 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 헥사플루오로포스페이트 염(14c)(0.176 g, 83%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다. 이를 참고문헌에 따라 탈색하였다(M. J. Earle, C. M. Gordon, N. J. Plechkova, K. R. Seddon and T. Welton, Anal . Chem ., 2007, 79, 758).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.58 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.36 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.41 (sextet, 2H, J = 7.4Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 131.8, 130.7, 54.1, 40.4, 31.3, 19.5, 13.4. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 140 ([C7H14N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C7H14N3 140.1188; found 140.1186. Anal. Calcd for C7H14F6N3P: C, 29.48; H, 4.95; N, 14.74. Found: C, 29.61; H, 4.95; N, 14.82.
< 실시예 B-4> 1-부틸-3- 메틸 -1,2,3- 트리아졸륨 테트라플루오로보레이트 염 (14d)의 합성 [ bmTr ][ BF 4 ]
5 mL 용량의 바이알에<실시예 B-1-3>에서 제조한 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드 염(13)(99.6 mg, 0.373 mmol)과 AgBF4 (73.3mg, 0.373mmol), 증류수 (0.8 mL)를 넣고 40 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 IPA(이소프로필알코올)/CHCl3 (1/4(v/v))으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 테트라플루오로보레이트 염(14d)(62.6 mg, 74%)을 연한 노란색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.59 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.37 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.42 (sextet, 2H, J = 7.4Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 132.0, 130.9, 53.9, 40.2, 31.3, 19.5, 13.4. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 140 ([C7H14N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C7H14N3 140.1188; found 140.1182. Anal. Calcd for C7H14BF4N3: C, 37.04; H, 6.22; N, 18.51. Found: C, 37.49; H, 6.29; N, 18.01.
< 실시예 C> 1,3- 디부틸 -1,2,3- 트리아졸륨 이온성 액체 합성
< 실시예 C-1> 1,3- 디부틸 -1,2,3- 트리아졸륨 비스(트리플루오로메틸술포닐)아 미드 염(17a)의 합성 [ dbTr ][ NTf 2 ]
C-1-1 : 1,3- 디부틸 -1,2,3- 트리아졸륨 요오드염 (16)의 합성
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 NaH (0.157 g, 6.21 mmol)와 CH3CN (5 mL)를 넣고 0 ℃에서 교반한다. 30분 후, 1H-1,2,3-트리아졸 (0.358g,5.18mmol)를 가한다. 20분 후, 부틸아이오다이드 (4.81 g, 25.9 mmol)를 가하고, 이를 80 ℃에서 19시간 동안 교반하였다. 상온으로 식힌 후, 컬럼크로마토그래피 (Hexane/EtOAc = 1/1 (v/v)→ CH2Cl2/MeOH=4/1(v/v))로 정제하여 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(16)(1.21 g, 75%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.44 (s, 2H), 4.77 (t, 4H, J = 7.4Hz), 2.05 (m, 4H), 1.43 (sextet, 4H, J = 7.4Hz), 1.00 (t, 6H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 131.6, 54.3, 31.6, 19.5, 13.5. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 182 ([C10H20N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H20N3 182.1657; found 182.1651. Anal. Calcd for C10H20IN3: C, 38.85; H, 6.52; N, 13.59. Found: C, 39.32; H, 6.71; N,12.94.
C-1-1' : 1,3- 디부틸 -1,2,3- 트리아졸륨 요오드염 (16)의 합성 [ dbTr ][I]
<실시예 B-1-2>에서 제조한 부틸트리아졸 12를 출발 물질로 하여 5 mL 용량의 바이알에 부틸트리아졸(12)(36.5 mg, 0.292 mmol)과 부틸아이오다이드(53.7 mg, 0.292 mmol)을 넣고 80 ℃에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상온으로 식히고 감압 농축하여 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(16)(86 mg, 95%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다.
C-1-2 : 1,3- 디부틸 -1,2,3- 트리아졸륨 비스(트리플루오로메틸술포닐)아미드 염(17a)의 합성
5 mL 용량의 바이알에 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(16)(37 mg, 0.120 mmol)과 LiNTf2 (34.4 mg, 0.120 mmol), 증류수 (0.6 mL)를 넣고 40 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 IPA(이소프로필알코올)/CHCl3 (1/4(v/v))으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음, 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 비스(트리플루오로메틸술포닐)아미드 염(17a)(55.1 mg, 100%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 2H), 4.61 (t, 4H, J = 7.4Hz), 2.03 (m, 4H), 1.42 (sextet, 4H, J = 7.4Hz), 1.00 (t, 6H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 130.9, 119.9 (q, J CF = 319.1Hz), 54.3, 31.3, 19.5, 13.3. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 182 ([C10H20N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H20N3 182.1657; found 182.1661. Anal. Calcd for C12H20F6N4O4S2: C, 31.17; H, 4.36; N, 12.12; S, 13.87. Found: C, 31.55; H, 4.35; N, 12.07; S, 13.80.
< 실시예 C-2>1,3- 디부틸 -1,2,3- 트리아졸륨 트리플루오로메탄설포네이트 염(17b)의 합성 [ dbTr ][ OTf ]
5 mL 용량의 바이알에 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(16)(0.328 g, 1.06 mmol)과 KOTf (0.204 g, 1.06 mmol), 증류수 (1.5 mL)를 넣고 40 ℃에서 11시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 IPA(이소프로필알코올)/CHCl3 (1/4(v/v))으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음, 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 트리플루오로메탄설포네이트 염(17b)(0.331 g, 94%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 2H), 4.68 (t, 4H, J = 7.4Hz), 2.02 (m, 4H), 1.41 (sextet, 4H, J = 7.4Hz), 0.99 (t, 6H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 131.0, 120.6 (q, J CF = 318.2Hz), 53.9, 31.3, 19.3, 13.2. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 182 ([C10H20N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H20N3 182.1657; found 182.1661. Anal. Calcd for C11H20F3N3O3S: C, 39.87; H, 6.08; N, 12.68. Found: C, 39.89; H, 6.28; N, 13.08.
< 실시예 C-3> 1,3- 디부틸 -1,2,3- 트리아졸륨 헥사플루오로포스페이트 염 (17c)의 합성 [ dbTr ][ PF 6 ]
5 mL 용량의 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(16)(0.362 g, 1.17 mmol)과 LiPF6 (0.182g,1.17mmol), 증류수 (1.7 mL)를 넣고 40 ℃에서 22시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 IPA(이소프로필알코올)/CHCl3 (1/4(v/v))으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 헥사플루오로포스페이트 염(17c)(0.359 g, 94%)을 갈색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 2H), 4.61 (t, 4H, J = 7.4Hz), 2.01 (m, 4H), 1.41 (sextet, 4H, J = 7.4Hz), 0.99 (t, 6H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 130.9, 54.2, 31.4, 19.5, 13.4. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 182 ([C10H20N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H20N3 182.1657; found 182.1661. Anal. Calcd for C10H20F6N3P: C, 36.70; H, 6.16; N, 12.84. Found: C, 36.68; H, 6.19; N, 12.90.
< 실시예 C-4> 1,3- 디부틸 -1,2,3- 트리아졸륨 테트라플루오로보레이트 염 (17d)의 합성 [ dbTr ][ BF 4 ]
5 mL 용량의 바이알에 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 요오드염(16)(0.279 g, 0.903 mmol)과 AgBF4 (0.178 g,0.903 mmol), 증류수 (1.3 mL)를 넣고 40 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 상온으로 식히고 물층을 IPA(이소프로필알코올)/CHCl3 (1/4(v/v))으로 추출하였다. 유기층을 증류수로 씻어준 다음 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 1,3-디부틸-1,2,3-트리아졸륨 테트라플루오로보레이트 염(17d)(0.217 g, 89%)을 노란색의 액체 상태로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 2H), 4.62 (t, 4H, J = 7.4Hz), 2.00 (m, 4H), 1.40 (sextet, 2H, J = 7.4Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.4Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 131.1, 54.0, 31.4, 19.5, 13.4. LRMS (FAB) m/z (rel int): (pos) 182 ([C10H20N3]+, 100). HRMS m/z calcd for C10H20N3 182.1657; found 182.1657. Anal. Calcd for C10H20BF4N3: C, 44.63; H, 7.49; N, 15.62. Found: C, 44.66; H, 7.41; N, 15.51.
< 실험예 1> 다양한 1,3- 디알킬 -1,2,3- 트리아졸륨 이온성 액체에서 p- 클로로 벤즈알데히드와 메틸 아크릴레이트의 Baylis - Hillman 반응 수율 향상 확인
Baylis-Hillman 반응에서 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체의 반응성을 비교하기 위해, 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체 (0.1 mL) 존재 하에서 p-클로로벤즈알데히드 (p-chlorobenzaldehyde, 1 mmol), 메틸 아크릴레이트 (methylacrylate, 2 mmol), 그리고 DABCO(2 mmol)의 Baylis-Hillman 반응을 시행하였다. 모든 반응은 상온에서 24 시간 동안 진행하였으며, 생성된 18a는 컬럼크로마토 그래피를 통하여 정제하였다. 상온에서 고체 염인 [BnmTr][I](8), [BnmTr][PF6] (9c),그리고 [BnmTr][BF4] (9d)를 제외한 상온 이온성 액체로 반응을 진행하였다. 그 결과는 하기 [표 1]과 같다.
[표 1] 다양한 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체에서 p-클로로벤즈알데히드 (p-chloro benzaldehyde)와 메틸 아크릴레이트(methylacrylate)의 BaylisHillman 반응 a
Figure 112009075196023-PAT00016
상기 [표 1]에서 나타낸바와 같이, 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체는 Baylis-Hillman 반응에서 좋은 반응 속도와 수득율을 보였다. 특히, [bmTr][PF6](14c)와 [dbTr][NTf2](17a)(entries 6 and 9)를 이용한 Baylis-Hillman 반응의 경우 90%가 넘는 수득율 결과를 보였다.
또한, 기존에 널리 사용되는 이미다졸륨 이온성 액체인 [bmim][PF6]와 본 발명에서 개발한 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체의 비교에 초점을 두어, 같은 반응 조건에서 Baylis-Hillman 반응을 확인하였다 (entry 13). 예상과 같이 [BnmTr][NTf2] (9a), [bmTr][I] (13), 그리고 [bmTr][OTf] (14b)를 제외한 대부분의 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체는 이미다졸륨 이온성 액체인 [bmim][PF6]보다 좋은 수율을 보였다(74-96% vs 67%). 특히, 같은 PF6 음이온을 가지는 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체, [bmTr][PF6](14c)과 [dbTr][PF6](17c)(entries 6 and 11)는 [bmim][PF6]보다 더 높은 수율을 보였다(96% and 80% vs 67%). 이로 미루어 볼 때, 염기성 반응 조건에서 [bmim] 양이온의 C-2 수소의 탈수소(deprotonation)로 생성되는 문제점은 본 발명의 [bmTr] 또는 [dbTr]를 이용한 이온성 액체로 해결할 수 있다.
< 실험예 2> 1,3- 디알킬 -1,2,3- 트리아졸륨 이온성 액체에서 알데히드와 메틸 아크릴레이트의 Baylis - Hillman 반응 실험방법
실험예 1의 결과를 바탕으로 Baylis-Hillman 반응을 시행하기 위한 최선의 ionic liquid로 [bmTr][PF6](14c)를 선택하였다. [bmTr][PF6](14c)를 이용하여 지방족 (aliphatic), 방향족(aromatic), 그리고 알파,베타-불포화 (α,β-unsaturated) 알데히드와 같은 다양한 알데히드를 출발 물질로 하여 Baylis-Hillman 반응을 시행하였다. 즉, 1 mL 용량의 둥근 바닥 플라스크에 알데히드(1.00 mmol)와 DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, 0.230 g, 2.01 mmol)를 Ar-degassed [bmTr][PF6] 0.1 mL에 녹였다. 메틸 아크릴레이트 (0.173 g, 2.01 mmol)을 가한 뒤, 상온에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 원하는 화합물 18b-18k을 얻었다. 그 결과는 하기 [표 2]와 같다.
[표 2] [bmTr][PF6] a 이온성 액체에서 다양한 알데히드와 메틸 아크릴레이트(methyl acrylate)의 BaylisHillman 반응
Figure 112009075196023-PAT00017
상기 [표 2]에서 나타난 바와 같이, p-니트로페닐(p-nitrophenyl), 4-피리딜(4-pyridyl), 또는 p-트리플루오로에틸페닐기(p-trifluoromethylphenyl group)(entries 1, 4, and 10)를 가지는 기질의 반응이 빠르게 진행되었다. 위의 결과로 볼 때, p-니트로벤즈알데히드(p-nitrobenzaldehyde)의 니트로기(nitro group)와 4-피리딘카복시알데히드(4-pyridine carboxaldehyde)의 피리딘 안의 질소에 의한 전자 끌기 공명효과(electron-withdrawing resonance effect)가 Baylis-Hillman 반응을 가속화하는 것으로 보인다. 반면, 지방족 알데히드(aliphatic aldehyde)(entry 8)와 전자공여 작용기 (electron-donating groups)를 가지는 방향족 알데히드(aromatic aldehydes)(entries 6 and 9)의 경우, 상대적으로 반응 속도가 느리고, 중간 정도의 수율로 반응이 진행되었다.
또한, 본 발명에서 개발한 트리아졸륨 이온성 액체 [bmTr][PF6](14c)는 기존에 널리 쓰이는 이미다졸륨 이온성 액체 [bmim][PF6]와 구조적으로 유사하지만, C(2)를 N으로 치환함으로써 염기에 안정하고 염기를 사용하는 Baylis-Hillman 반응에서 [bmim][PF6]보다 높은 수득율을 보임을 확인할 수 있었다.
메틸 3-(4- 클로로페닐 )-3- 하이드록시 -2- 메틸렌프로파노에이트 (18a)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 5/1)로 정제하여 원하는 화합물 18a (0.218 g, 96%)를 흰색 고체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.31 (3:1 hexane/EtOAc). mp : 40.7 ℃ (Lit.,: 42 ℃). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.32 (s, 4H), 6.35 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.54 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.03 (d, 1H, J = 6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ166.8, 141.8, 140.0, 133.8, 128.8, 128.2, 126.6, 72.9, 52.3.
메틸 3- 하이드록시 -2-메틸렌-3-(4- 피리디닐 ) 프로파노에이트 (18b)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 1/5)로 정제하여 원하는 화합물 18b (0.181 g, 93%)를 아이보리 결정 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.22 (1:5 = hexane/EtOAc(v/v)). mp : 129.5 ℃ (Lit., : 143-144 ℃ (from EtOH)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.59 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.28 (d, 1H, J = 6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 166.6, 150.8, 149.9, 141.1, 127.4, 121.6, 72.4, 52.4. LRMS (FAB) m/z (rel int) : 194 ([M], 35). HRMS m/z calcd for C10H12NO3 194.0817 ; found 194.0813.
메틸 3-(2- 퓨릴 )-3- 하이드록시 -2- 메틸렌프로파노에이트(18c)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 5/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 18c(0.156 g, 86%)를 연한 노란색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.46 (2:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.38 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H, J = 3.2, 2.0 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.94 (s, 1H), 5.59 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.05 (d, 1H, J = 6.4 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 166.7, 154.3, 142.6, 139.6, 127.1, 110.6, 107.4, 67.7, 52.3. LRMS (FAB) m/z (rel int) : 165 ([M-OH]+, 100), 182 ([M], 10), 205 ([M+Na]+, 10). HRMS m/z calcd for C9H10O4 182.0579 ; found 182.0574.
메틸 3-(4- 플로로페닐 )-3- 하이드록시 -2- 메틸렌프로파노에이트(18d)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 18d (0.171 g, 80%)를 무색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.48 (2:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.35 (dd, 2H, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 8.8Hz), 6.34 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.55 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.74 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 5.6 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 166.9, 162.6 (d, J CF = 244.3 Hz), 142.1, 137.2 (d, J CF = 3.0 Hz), 128.5 (d, J CF = 7.5Hz), 126.3, 115.5 (d, J CF = 21.0 Hz), 72.9, 52.2. LRMS (FAB) m/z (rel int): 193 ([M-OH]+, 91), 233 ([M+Na]+, 14).
메틸 3- 하이드록시 -3-(4- 나이트로페닐 )-2- 메틸렌프로파노에이트(18e)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 18e(0.187 g, 79%)를 노란색의 결정 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.33 (2:1= hexane/EtOAc(v/v)). mp : 70.2 °C (Lit., : 73-74 °C). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.21 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.40 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.63 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.25 (d, 1H, J = 6.4 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 166.6, 148.8, 147.7, 141.2, 127.5, 127.5, 123.9, 73.0, 52.4. LRMS (FAB) m/z (rel int) : 238 ([M+H]+, 5), 260 ([M+Na]+, 5).
메틸 3- 하이드록시 -2-메틸렌-3- 페닐프로파노에이트(18f)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 18f (0.149 g, 77%)를 무색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.50 (3:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.40-7.29 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.58 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.98 (d, 1H, J = 6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 166.9, 142.2, 141.5, 128.6, 128.0, 126.8, 126.2, 73.3, 52.1. LRMS (FAB) m/z (rel int) : 175 ([M-OH]+, 77), 215 ([M+Na]+, 20).
메틸 3- 하이드록시 -3-(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )-2- 메틸렌프로파노에이트(18g)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 2/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 18g (0.230 g, 81%)를 노란색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.22 (2:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.61 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.03 (brs, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 167.0, 153.4, 142.1, 137.6, 137.1, 126.3, 103.8, 73.3, 60.9, 56.2, 52.2. LRMS (FAB) m/z (rel int) : 265 ([M-OH]+, 84), 282 ([M], 100), 305 ([M+Na]+, 17).
메틸 3- 하이드록시 -2-메틸렌-5- 페닐 -4- 펜티노에이트(18h)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 5/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 18h (0.147 g, 66%)를 무색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.30 (3:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.33-6.28 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.13 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 2.88 (d, 1H, J = 6.4 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 167.1, 153.4, 142.0, 137.7, 137.0, 126.4, 103.8, 73.5, 61.0, 56.3, 52.2. LRMS (FAB) m/z (rel int) : 201 ([M-OH]+, 10), 218 ([M], 4), 241 ([M+Na]+, 4). HRMS m/z calcd for C13H14O3 218.0943 ; found 218.0939.
메틸 3- 하이드록시 -2- 메틸렌펜테이노에이트(18i)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 5/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 18i (82.1 mg, 47%)를 무색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.33 (2:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.22 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.39 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.00 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 167.2, 142.7, 125.1, 71.9, 52.0, 36.1, 28.2, 22.7, 14.2. LRMS (FAB) m/z (rel int) : 173 ([M+H]+, 51), 195 ([M+Na]+, 6), 367 ([2M+Na]+, 19).
메틸 3- 하이드록시 -3-(4- 메톡시페닐 )-2- 메틸렌프로파노에이트(18j)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 18j (91.3 mg, 41%)를 흰색의 고체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.36 (2:1=hexane/EtOAc(v/v)). mp : 43.9 ℃ (Lit., : 54-56 ℃). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.33 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.53 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.84 (d, 1H, J = 4.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 167.0, 159.5, 142.4, 133.7, 128.1, 125.8, 114.0, 73.0, 55.5, 52.1.
메틸 3- 하이드록시 -2-메틸렌-3-(4- 트라이플로로메틸페닐 ) 프로파노에이트 (18k)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 18k (0.174 g, 67%)를 무색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.37 (3:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.61 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.61 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.16 (d, 1H, J = 6.0Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 166.8, 145.5, 141.6, 130.2 (q, J CF = 32.0 Hz), 127.0, 127.0, 125.6 (q, J CF = 3.8 Hz), 124.3 (q, J CF = 270.2 Hz), 73.0, 52.3.
< 실험예 3> 1,3- 디알킬 -1,2,3- 트리아졸륨 이온성 액체에서 알데히드와 아크 릴로나이트릴의 Baylis - Hillman 반응 실험방법
[bmTr][PF6](14c)의 Baylis-Hillman 반응에 대한 적용성을 살펴보기 위해 또 다른 마이클 수용체(Michael acceptor)로서 아크릴로니트릴(acrylonitrile)와 다양한 알데히드를 사용하여 반응성을 확인해 보았다. 즉, 1 mL 용량의 둥근 바닥 플라스크에 알데히드(1.00 mmol)과 DABCO(0.230 g, 2.01 mmol)를 Ar-degassed [bmTr][PF6] 0.1 mL에 녹였다. 아크릴로니트릴 (0.107 g, 2.01 mmol)을 가한 뒤, 상온에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 원하는 화합물 19a 내지 19j를 얻었다(표 3).
[표 3] [bmTr][PF6] a 이온성 액체에서 다양한 알데히드와 아크릴로니트릴(acrylonitrile)의 Baylis-Hillman 반응
Figure 112009075196023-PAT00018
실험예2의 메틸 아크릴레이트의 반응과 비교하여, 모든 반응이 짧은 반응 시간에 걸쳐 높은 수율로 진행되었다. 치환체에 관계없이, 거의 모든 기질이 정량적으로 원하는 Baylis-Hillman 생성물을 얻을 수 있었다. 반면, 퍼퓨랄 (furfural)은 원하는 화합물인 19d가 반응 중에 빠르게 분해하여 중간 정도의 수율로 얻을 수 있었다 (entry 4). 19d는 3급 아민염기 (tertiary amine base)를 사용한 반응 조건에서 불안정한 것으로 보고되어 있다 (V. K. Aggarwal, I. Emme and S. Y. Fulford, J. Org . Chem., 2003, 68, 692.).
3-(4- 클로로페닐 )-3- 하이드록시 -2- 메틸렌프로페인나이트릴 (19a)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19a (0.196 g, 99%)를 무색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.21 (3:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.39 (AB quartet, 2H, J = 8.8 Hz), 7.35 (AB quartet, 2H, J = 8.8 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.32 (m, 1H), 2.30 (d, 1H, J = 4.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 137.8, 135.1, 130.3, 129.3, 128.1, 126.1, 116.9, 73.7.
3-(4- 플로로페닐 )-3- 하이드록시 -2- 메틸렌프로페인나이트릴(19b)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19b (0.177 g, 99%)를 연한 노란색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.20 (3:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.39 (dd, 2H, J = 8.4, 5.2 Hz), 7.10 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.34 (d, 1H, J = 4.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 163.1 (d, J CF = 246.4 Hz), 135.2 (d, J CF = 2.8 Hz), 130.2, 128.5 (d, J CF = 8.4 Hz), 126.3, 117.0, 116.0 (d, J CF = 21.7 Hz), 73.6.
3- 하이드록시 -2-메틸렌-3-(4- 피리디닐 ) 프로페인나이트릴 (19c)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 1/5(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19c (0.160 g, 99%)를 주황색의 고체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.16 (1:5=hexane/EtOAc(v/v)). mp : 102.6 ℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.65 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 5.35 (s, 1H), 2.73 (s, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 149.8, 149.6, 132.1, 125.9, 121.2, 117.0, 71.6.
3-(2- 퓨릴 )-3- 하이드록시 -2- 메틸렌프로파인나이트릴 (19d)의 합성
컬럼크로마토그래피 (Hexane/EtOAc = 4/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19d (76.4 mg, 51%)를 노란색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.50 (1:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.44 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H, J = 3.2, 1.6 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.37 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 2.38 (d, 1H, J = 5.6 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 151.6, 143.6, 131.4, 123.6, 116.8, 111.0, 109.0, 68.0.
3- 하이드록시 -2-메틸렌-3-(4- 나이트로페닐 ) 프로페인나이트릴 (19e)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19e (0.198 g, 97%)를 연한 노란색의 결정 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.38 (1:1=hexane/EtOAc(v/v)). mp : 72.1 ℃ (Lit.,24 : 72-75 ℃). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.46 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.52 (d, 1H, J = 4.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 148.4, 146.0, 131.1, 127.6, 125.6, 124.3, 116.4, 73.6.
3- 하이드록시 -2-메틸렌-3- 페닐프로페인나이트릴(19f)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19f (0.158 g, 99%)를 탁한 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.22 (3:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.42-7.37 (m, 5H), 6.13 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.33 (m, 1H), 2.26 (d, 1H, J = 4.0 Hz). 13C-NMR (100MHz, CDCl3) : δ 139.3, 130.1, 129.1, 126.7, 126.3, 117.1, 74.2.
3- 하이드록시 -3-(3,4,5- 트라이메톡시페닐 )-2- 메틸렌프로페인나이트릴(19g)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 2/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19g (0.294 g, 99%)를 흰색 결정 상태로 얻었다.
TLC : R f 0.19 (1:1=hexane/EtOAc(v/v)). mp : 78.5 ℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.61 (s, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.25 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 2.35 (d, 1H, J = 4.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 153.7, 138.4, 135.1, 129.9, 126.3, 117.2, 103.7, 74.5, 61.1, 56.4.
3- 하이드록시 -2-메틸렌-5- 페닐 -4- 펜틴나이트릴(19h)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19h (0.162 g, 87%)를 노란색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.18 (3:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.43-7.29 (m, 5H), 6.76 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 12.0, 6.8 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.94 (m, 1H), 2.07 (d, 1H, J = 4.4 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 135.8, 133.9, 130.3, 128.9, 128.6, 127.0, 126.8, 125.6, 117.2, 73.0.
3- 하이드록시 -3-(4- 메톡시페닐 )-2- 메틸렌프로페인나이트릴(19i)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19i (0.187 g, 98%)를 노란색의 액체 상태로 얻었다. Spectral data를 참고문헌과 비교하여 확인하였다.
TLC : R f 0.17 (3:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.27 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.26 (d, 1H, J = 4.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 160.3, 131.6, 129.6, 128.2, 126.6, 117.2, 114.6, 74.0, 55.5.
3- 하이드록시 -2-메틸렌-3-(4- 트라이플로로메틸페닐 ) 프로페인나이트릴 (19j)의 합성
컬럼크로마토그래피(Hexane/EtOAc = 3/1(v/v))로 정제하여 원하는 화합물 19j (0.212 g, 93%)를 연한 노란색의 액체 상태로 얻었다.
TLC : R f 0.24 (3:1=hexane/EtOAc(v/v)). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.41 (m, 1H), 2.44 (d, 1H, J = 4.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 143.1, 131.2 (q, J CF = 32.4 Hz), 130.8, 127.0, 126.1 (q, J CF = 3.8 Hz), 125.9, 124.1 (q, J CF = 270.5 Hz), 116.7, 73.7.
< 실험예 4> 본 발명의 이온성 액체의 다양한 용매와의 섞임성 확인
일반적으로 생성물과 부산물은 유기 용매나 물을 이용하여 단순 추출을 통해 이온성 액체층에서 분리할 수 있고, 생성물과 부산물의 분리 후, 이온성 액체는 재사용할 수 있다. 그러므로, 다양한 용매에 대한 이온성 액체의 용해도는 재사용시 중요 요인으로 작용한다. 따라서, 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체의 재활용 가능성을 확인하기 위해 여러 용매에 대한 용해도를 확인해 보았다(표4).
[표 4] 다양한 1,3-디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체와 다양한 유전상수 (dielectric constant b )의 용매와의 섞임성 (Miscibility a )
Figure 112009075196023-PAT00019
용해도는 용매의 유전 상수 (dielectric constant)와 상관 관계가 있다. 1,3- 디알킬-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체는 헥산(hexane)과 에테르(Et2O)에 녹지 않지만 디클로로메탄(CH2Cl2)이나 아세트산 에틸(ethylacetate)에는 녹았다. 물에 대한 용해도는 이온성 액체의 음이온에 의해 결정되었다. NTf2 염과 PF6 염은 물에 녹지 않았으나, BF4 염은 녹았다. 1-부틸-3-메틸-1,2,3-트리아졸륨 이온성 액체 [bmTr][PF6]의 용해도는 도.1 에서 확인된다(도. 1은 일반 용매와 [bmTr][PF6]의 섞임성을 나타내며, 구체적으로, A : Hexane (상층) 및 [bmTr][PF6] (하층), B: Et2O (상층) 및 [bmTr][PF6] (하층), C : EtOAc 및 [bmTr][PF6] (섞임), D: CH2Cl2 및 [bmTr][PF6] (섞임), E: H2O (상층) 및 [bmTr][PF6] (하층)을 나타낸다).
< 실험예 5> 본 발명의 이온성 액체의 반복 사용 효과 확인
화학적 안정성과 비휘발성으로 인해 이온성 액체는 여러 번의 회수-재사용이 가능하며, 환경을 해치는 폐기물의 생성과 반응 과정에서 생기는 폐기물 처리 비용을 줄여 "친환경 용매"의 기준을 만족한다. 따라서 p-클로로벤즈알데히드와 아크릴로니트릴의 반응에서 본 발명에서 개발한 [bmTr][PF6](14c)의 회수-재사용이 가능한지 여부를 하기와 같은 방법으로 확인 하였으며, 그 결과는 [표 5]와 같다.
실험 방법: [ bmTr ][ PF 6 ] 이온성 액체의 재사용
1 mL 용량의 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로벤즈알데하이드 (0.431 g, 3.01 mmol), 아크릴로니트릴 (0.321 g, 6.02 mmol), 그리고 DABCO (0.69 g, 6.03 mmol)를 [bmTr][PF6] (0.409 g, 0.3 mL)에 녹였다. 상온에서 교반하면서 반응상태를 TLC로 확인했다.
방법 A : 반응이 종료된 후, 에테르 (5X5 mL)를 이용하여 생성물을 [bmTr][PF6]에서 추출하였다. 에테르 층을 감압 농축한 후, 컬럼크로마토그래피 (hexane/EtOAc = 3/1(ㅍ/v))로 정제하여 원하는 화합물 19a (0.553 g, 95%)를 얻었다. 회수한 이온성 액체 (0.414 g)는 감압하여 다음 반응에 재사용 하였다.
방법 B : 반응이 종료된 후, 컬럼크로마토그래피 (hexane/EtOAc = 3/1(v/v) → MeOH)로 정제하여 원하는 화합물 19a (0.577 g, 99%)와 이온성 액체 (0.563 g)를 얻었다. 회수한 이온성 액체는 감압하여 다음 반응에 재사용하였다.
[표 5] 이온성 액체 [bmTr][PF6] a 의 회수-재사용
Figure 112009075196023-PAT00020
상기 [표 5]에서 살펴본 바와 같이, 방법 B는 방법 A와 달리 별도의 추출과 정 없이 컬럼크로마토 그래피를 이용하여 [bmTr][PF6](14c)를 회수한 결과이다. 그 결과, 두 방법 모두 4차례의 [bmTr][PF6](14c) 회수-재사용 시도에서 수율의 큰 변화 없이 생성물을 얻을 수 있었다(표 5).
도 1은 일반 용매와 [bmTr][PF6]의 섞임성을 나타내는 사진이다.

Claims (17)

  1. 반응용매로서의 하기 화학식 1의 이온성 액체:
    [화학식 1]
    Figure 112009075196023-PAT00021
    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 C1-4의 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, X는 I(iodide), NTf2(bis((trifluoromethyl)sulfonyl)amide), OTf(trifluoromethylsulfonate), PF6(hexafluorophosphate) 또는 BF4(tetrafluoroborate)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 벤질기, 메틸기 또는 n-부틸기인 이온성 액체.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R2는 n-부틸기인 이온성 액체.
  4. 제2항에 있어서, R1 및 R2는 각각 서로 상이한 것인 이온성 액체.
  5. 제4항에 있어서, R1은 벤질기이고, R2는 메틸기인 이온성 액체.
  6. 제4항에 있어서, R1은 n-부틸기이고, R2는 메틸기인 이온성 액체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 반응용매가 염기성 조건의 반응용매인 이온성 액체.
  8. 제7항에 있어서, 염기성 조건 반응이 Baylis-Hillman 반응인 이온성 액체.
  9. a) 하기 [화학식 2] 화합물과 트리알킬실릴아세틸렌을 반응시켜 [화학식 3] 화합물을 제조하는 단계;
    b) [화학식 3]화합물을 불화염, 산 또는 염기 하에 반응시켜 [화학식 4] 화합물을 제조하는 단계; 및
    c) [화학식 4] 화합물과 [화학식 5] 화합물과 반응시켜 [화학식 6] 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 [화학식 6] 화합물의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112009075196023-PAT00022
    [화학식 3]
    Figure 112009075196023-PAT00023
    [화학식 4]
    Figure 112009075196023-PAT00024
    [화학식 5]
    Figure 112009075196023-PAT00025
    [화학식 6]
    Figure 112009075196023-PAT00026
    상기 식에서,
    R1은 C1-C4의 알킬기 또는 벤질기이며,
    R2는 C1-C4의 알킬기이다.
  10. 제9항에 있어서, a)단계는 가열 또는 구리촉매하에서 수행되는 것인 [화학 식 6]화합물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, a)단계의 가열은 60 내지 100 ℃에서 수행되는 것인 [화학식 6]화합물의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, a)단계의 구리촉매가 요오드화제1구리인 [화학식 6]화합물의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, a)단계의 구리촉매가 황산구리 및 구리(II)아세테이트 중에서 선택된 1종 및 환원제인 [화학식 6]화합물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 환원제가 소듐아스코르베이트인 [화학식 6]화합물의 제조방법.
  15. 제9항에 있어서, a) 단계의 트리알킬실릴아세틸렌이 트리메틸실릴아세틸렌, 트리에틸실릴아세틸렌, t-부틸디메틸실릴아세틸렌, 디메틸페닐실릴아세틸렌 또는 트리이소프로필실릴아세틸렌인 [화학식 6] 화합물의 제조방법.
  16. 제9항에 있어서, b)단계의 불화염, 산 또는 염기가 Bu4NF, KF, HF, K2CO3, LiOH 또는 NaOH 인 [화학식 6]화합물의 제조방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항의 [화학식 6] 화합물과 LiNTf2, KOTf, LiPF6 또는 AgBF4과 반응시켜 하기 [화학식 1] 화합물을 제조하는 [화학식 1]화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112009075196023-PAT00027
    상기 식에서,
    R1은 C1-4의 알킬기 또는 벤질기이며,
    R2는 C1-4의 알킬기이고,
    X는 NTf2(bis((trifluoromethyl)sulfonyl)amide), OTf(trifluoromethylsulfonate), PF6(hexafluorophosphate) 또는 BF4(tetrafluoroborate) 다.
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