KR20110059606A - 글라티라머 아세테이트의 합성 - Google Patents

글라티라머 아세테이트의 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 1차 보호기 그룹으로 보호된 L-알라닌, L-티로신, L-글루타민산 및 L-라이신을 포함하는 L-라이신 보호된 폴리펩티드를, 물에서 테트라알킬암모늄 하이드록사이드와 반응시켜 1차 보호기 그룹을 제거하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

글라티라머 아세테이트의 합성{SYNTHESIS OF GLATIRAMER ACETATE}
본 출원은 2008년 8월 7일에 출원된 미국 가출원 61/188,216호를 우선권으로 주장한다. 상기 가출원의 전체 내용은 참조로서 본 명세서에 통합된다.
본 출원은 구조상에서 다음의 아미노산 유닛을 포함하는 폴리펩티드의 합성 공정에 관한 것이다: L-알라닌, L-글루타민산, L-라이신, L-티로신. 공중합체-1로서 알려져있는, 글라티라머 아세테이트는 본 발명의 대표적인 폴리펩티드이다.
글라티라머 아세테이트는 다발성 경화증의 치료에 승인되어온 폴리펩티드의 혼합물이다. 자연적으로 발생한 4개의 아미노산: 전형적으로 각각 0.392- 0.462, 0.129-0.159, 0.300-0.374, 및 0.086-01000의 평균 몰 비율을 가지는 L-알라닌, L-글루타민산, L-라이신 및 L-티로신을 함유하는, 화학적으로 합성한 폴리펩티드의 아세테이트 염의 혼합물이다. 글라티라머 아세테이트의 평균 분자량은 4,700 - 11,000 달톤이다.
화학적으로, 글라티라머 아세테이트는 L-알라닌, L-라이신 및 L-티로신, 아세테이트(염)과 함께 L-글루타민산 폴리머로 정해진다. 이의 구조식은 (GIu, Ala, Lys, Tyr) x. XCH3COOH이다. 이의 CAS(Chemical Abstract Service) 번호는 147245-9-2-9이다.
글라티라머 아세테이트를 포함하는, 이 타입의 폴리펩티드의 제조 공정은 U.S. 특허번호 3,849,550 및 5,800,808; U.S. Patent 공개번호 2006/0172942; 2006/0154862; 및 2007/0141663에 기재되어 있다. 이들 특허 및 특허공보의 전체 내용은 여기에 참조로서 통합된다. 이 타입의 폴리펩티드의 제조 공정은 티로신의 N- 카복시언하이드라이드(carboxyanhydride), L-알라닌의 N-카복시언하이드라이드, 보호된 L-글루타민산의 N-카복시언하이드라이드 및 보호된 L-라이신의 N-카복시언하이드라이드의 공중합에 기초하여 보호된 공중합체(protected copolymer)를 형성한다.
보호된 L-글루타민산의 블록해제(deblocking)는 산분해(acidolysis) 또는 가수소분해(첫 블록해제)에 영향을 받고, 염기 절단(base cleavage)(두번째 블록해제)에 의해 L-라이신으로부터 보호기 그룹이 제거된다.
일반적으로, L-라이신은 트리플루오로아세틸 그룹에 의해 보호되고, 피페리딘과 같은 약 염기성인 질소 염기는 L-라이신의 보호기 그룹을 제거하는데 사용된다. 상기 질소 염기는 보통 35 몰 당량(molar equivalents)의 L-라이신보다 많은 양에서 1M 보다 많은 농도를 가진다. 이러한 방법은 경제적이지도 않고 환경적이지도 않다.
그러므로, 글라티라머 아세테이트같은 폴리펩티드의 생산방법의 개선이 바람직하다.
발명의 요약
본 출원은 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다. 상기 폴리펩티드는 L-알라닌, L-티로신, L-글루타민산 및 L-라이신을 포함한다.
상기 방법은, 1차 보호기 그룹으로 보호된 L-알라닌, L-티로신, L-글루타민산 및 L-라이신을 포함하는 L-라이신 보호된 폴리펩티드를 수(water) 중에서 테트라알킬암모늄 하이드록사이드와 반응시켜 1차 보호기 그룹을 제거하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드는 테트라 Ci-Cs 알킬암모늄 하이드록사이드이다. 더욱 바람직하게는, 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드는 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 테트라에틸암모늄 하이드록사이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드록사이드이고, 특히 테트라부틸암모늄 하이드록사이드가 바람직하다.
1차 보호기 그룹은 바람직하지 않은 반응으로부터 라이신을 보호할 수 있고 이어서 쉽게 제거될 수 있는 임의의 그룹일 수 있다. 예를 들어, 상기 라이신은 알콕시 또는 아록시(aroxy) 카보닐 그룹 및/또는 알킬 또는 아릴 카보닐 그룹, 더욱 바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐, 트리플루오로아세틸, 2,2,2-트리클로로데톡시카보닐, 트리클로로아세틸, 피코리닐 및 이들의 조합으로부터 선택된 그룹에 의해 카보메이트 및/또는 아미드로서 보호될 수 있다. 특히, 1차 보호기 그룹은 트리플루오로아세틸이 바람직하다.
상기 L-라이신 보호된 폴리펩티드는 임의의 적절한 방법에 의해 제조된다. 바람직하게는 다음 공정을 포함할 수 있다;
a) 2차 보호기 그룹으로 보호된 L-알라닌, L-티로신, L-글루탐산의 N-카복시언하이드라이드 혼합물과 1차 보호기 그룹으로 보호된 L-라이신을 용매에서 중합시켜 보호된 폴리펩티드를 수득함; 및
b) 2차 보호기 그룹을 제거하여 L-lysine 보호된 폴리펩티드를 수득함.
대안적으로, 중합 단계에서 사용된 적어도 하나의 아미노산이 N-카복시언하이라이드(carboxyanhyride)라기보다 N-티오카복시하이드라이드(thiocarboxyanhydride)의 형태에서 존재할 수 있다(U.S. 특허공개 No. 2009/0035816, 참조로서 통합된 전체 내용 참조) .
2차 보호기는 바람직하지 않은 반응으로부터 라이신을 보호할 수 있고 연속적으로 쉽게 제거될 수 있는 임의의 적절한 그룹일 수 있다. 예를 들어, L-글루탐산은 알킬 그룹 및/또는 방향족 그룹, 바람직하게는 사이클로헥실, 벤질, t-부틸, 알릴 에스테르, 아다만틸(adamantyl), 9-플루오레닐메틸, 및 이들의 조합으로부터 선택된 그룹에 의해 에스테르로서 보호될 수 있다. 보다 바람직하게는, 2차 보호기 그룹은 벤질 및 t-부틸로 구성된 그룹으로 선택되고, 특히 벤질이다.
2차 보호기 그룹 제거단계는(즉, 탈보호(deprotecting)) 예를 들어, 염기 분해(base cleavage), 산분해(acidolysis), 가티올분해(thiolysis), 수소화반응(hydrogenation) 또는 효소-촉매 수소분해에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 탈보호화 단계는 상기 보호된 폴리펩티드에 산을 첨가하는 것을 포함한다. 상기 산은 예를 들어, 아세트산, 디옥산, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 미디움(medium)에 용해된 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세틱산 또는 하이드로젠 클로라이드가 될 수 있다. 바람직한 구체예로서, 상기 산은 아세트산에 용해된 하이드로브롬산이다. 바람직하게는, 상기 공정은 탈보호 단계 동안 형성된 반응 혼합물을 C5-C12 알칸, 특히 헵탄에 의해 세척하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 공정에 따라 제조된 폴리펩티드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 글라티라머 아세테이트이다.
테트라알킬암모늄 하이드록사이드 염기의 농도는 바람직하게 약 0.5 M이다. 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 염기의 양은, 1차 보호기 그룹으로 보호된 L-라이신의 몰 양과 비교하여 10 미만, 바람직하게는 1.5 ~ 6, 더욱 바람직하게는 약 3 몰 당량이다.
바람직하게는, 1차 보호기 그룹이 제거되고 폴리펩티드가 합성된 ㅎ후, 상기 공정은 투석에 의해 폴리펩티드를 정제하고 분리하는 것을 포함하는 공정을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 이러한 정제 및 분리가 임의의 다른 정제 및 분리 단계 전에 수행된다(만약 있다면). 상기 폴리펩티드는 물에 대하여 단일 투석에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명에 사용된 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 염기는 물 중 약 40% (중량 기준)의 농도를 가질 수 있다. 1차 보호기 그룹으로 보호된 라이신과 비교하여 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 염기의 몰 양은 1.5-6 당량일 수 있다. 1차 보호기 그룹의 제거 동안 사용된 물의 양은 라이신 보호된 폴리펩티드의 양과 비교하여 약 10 중량부일 수 있다. 1차 보호기 그룹 제거 반응의 다른 조건들은 이하를 포함할 수 있다: 반응 온도; 20 ~ 25℃, 반응시간; 24 시간, 및 반응압력; 정상 대기 압력.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 설명에 의해 제조되는 새로운 폴리펩티드를 제공한다.
다른 방법과 비교하여, 본 발명의 공정은 다음의 장점을 가진다:
본 발명은 1차 보호기 그룹을 탈-보호하기 위해, 피페리딘과 같은 약 염기의 질소 염기보다 다소 강한 염기도를 가지는 산소 염기를 가진다. 1차 보호기 그룹의 제거를 달성하기 위하여, 1차 보호기 그룹으로 보호된 라이신과 비교하여 본 발명에서 사용되는 염기의 몰 양은 다른 문헌에 의해 기재된 방법에서 사용되는 질소 염기의 양보다 훨씬 적을 수 있다. 본 발명에서 사용되는 산소 염기의 농도 역시 다른 방법에 따라 사용되는 질소 염기의 것보다 현저히 적을 수 있다.
상기 반응에서 수득한 폴리펩티드의 농도는 다른 공지된 방법에 의해 수득된 것보다 더 높다. 그러므로, 본 발명에 따른 공정은 훨씬 경제적이고, 다른 보고된 방법보다 더 용이한 방법이다. 게다가, 다른 문헌에 의해 기재된 투석 후 작업(workup) 대신, 작업 후 투석이 수행될 수 있기 때문에, 본 발명의 공정은 제조 생산에 대한 작업시간을 줄일 수 있다.
본 발명의 특징이 되는 신규한, 다양한 특성들은 특히 첨부된 청구항에 나타나있고, 설명의 부분을 형성하고 있다. 발명의 더 나은 이해를 위해서, 본 발명의 작용상 장점, 사용에 의한 구체적 대상, 참조는 본 발명의 바람직한 구체예에서 기재될 수 있다.
현재 바람직한 상세한 설명
실시예
다음의 실시예들은 본 발명에 따른 구체예를 설명하기 위해 제공되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체예에 따르면, 이하의 실시예에서 설명하고 있는 바와 같이, 공중합체 제조공정은 L-알라닌의 N-카복시언하이드라이드, γ- 벤질 L-글루탐산의 N-카복시언하이드라이드, N-트리플루오로아세틸라이신의 N-카복시언하이드라이드, 및 L-티로신의 N-카복시언하이드라이드의 중합(polymerization)으로부터 보호된 공중합체(protected copolymer)를 제조하는 것을 포함한다.
33%HBr/HOAc을 처리하고 수 중에서 테트라알킬암모늄 하이드록사이드를 처리하여 보호기 그룹을 제거하고 글라티라머를 수득한다.
투석에 의해 공중합체를 정제하고 아세트산을 처리하여 아세테이트 염을 형성함으로써 글라티라머 아세테이트를 수득할 수 있다. 실시예에서, 이를 위한 공정은 4가지의 N-카복시언하이드라이드 중합, 2번의 정제단계 및 1번의 아세테이트 염 형성 단계를 포함할 수 있다.
실시예 1: 보호된 공중합체 제조
L-알라닌의 N-카복시언하이드라이드(4. Og, 34.78 mmol) , γ- 벤질 L-글루탐산의 N-카복시언하이드라이드(3.Og, 11.39 mmol), N-트리플루오로아세틸라이신의 N-카복시언하이드라이드(7.47 g, mol), 및 L-티로신의 N-카복시언하이드라이드(1.6g, 7.73 mmol)를 싱글-넥 플라스크에 자석 교반기와 함께 두었다. 건-다이옥산(dry dioxane) 289 mL를 첨가하여 이들 혼합물을 용해시켰다. 증류한 디에틸아민(60 μL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 기계적으로 24시간 동안 상온에서 교반시켰다. 아세톤(116mL)을 첨가하고 상기 용액을 아세톤(173mL) 및 물(578mL)의 혼합물에 천천히 부었다.
상기 현탁액을 교반하고 여과하였다. 수득한 고체물을 NMT 45°C 진공 하에서 건조하여 12.02g의 보호된 공중합체를 수득하였다(94.7% of yield).
실시예 2 : poly [L-AIa, 5- benzyl-L-Glu, N6-TFA-L-Lys, L-Tyr]로부터 벤질 보호기 그룹의 제거 및 poly [L-AIa, L- GIu, N6-TFA-L-Lys, L-Tyr] 형성
실시예 1에서 합성된, 보호된 공중합체 12.02g을 72mL의 33%HBr/HOAc에 현탁하였다. 용액이 깨끗해질때까지 상기 혼합물을 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추출하고 n-헵탄(19OmL)으로 세척하였다. 혼합물의 아래층을 물(24OmL) 및 n-헵탄(12OmL) 혼합물로 옮겼다. 침전물을 여과하고 건조하여 흰색 고체로서 트리플루오로아세틸-글라티라머를 얻었다.
실시예 3: poly [L-AIa, L-GIu, N6-TFA-L-Lys, L-Tyr]로부터 트리플루오로아세틸 보호기 그룹의 제거 및 poly [L- AIa, L-GIu, L-Lys, L-Tyr]의 형성
실시예 2에서 합성된 트리플루오로아세틸-글라티라머 9.5g을, 물(120.2mL) 및 수 중(52.2mL, 3eq) 40% 테트라부틸암모늄 하이드록사이드와 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 아세트산(2OmL)으로 pH 3~4가 되도록 조절하여 글라티라머 아세테이트 용액을 수득하였다. 3 KDa 멤브레인을 사용하여 초미세여과법(Ultrafiltration)을 수행함으로써 저분자량 불순물들을 제거하였다.
연속적으로 수(water) 초미세여과법을 2회 실행한 후, 결과 용액을 농축하고 동결건조하여 순수 흰색 고체로서 글리타머 아세테이트를 수득하였다(4.7g, 60% yield) .
실시예 4: poly [L-AIa, L-GIu, Nβ-TFA-L-Lys, L-Tyr]로부터 트리플루오로아세틸 보호기 그룹의 제거 및 poly [L-AIa, L-GIu, L-Lys, L-Tyr] 형성
실시예 2에서 합성된 트리플루오로아세틸-글라티라머 0.12g을, 물(1.2mL) 및 수 중(0.32mL, 3eq) 25% 테트라메틸암모늄 하이드록사이드와 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 아세트산(0.2mL)으로 pH 3~4가 되도록 조절하여 글라티라머 아세테이트 용액을 수득하였다. 3 KDa 멤브레인을 사용하여 초미세여과법(Ultrafiltration)을 수행함으로써 저분자량 불순물들을 제거하였다.
연속적으로 수(water) 초미세여과법을 2회 실행한 후, 결과 용액을 농축하고 동결건조하여 순수 흰색 고체로서 글리타머 아세테이트를 수득하였다(39mg, 42% yield).
실시예 5 : poly [L-AIa, L-GIu, Nβ-TFA-L-Lys, L-Tyr]로부터 트리플루오로아세틸 보호기 그룹의 제거 및 poly [L-AIa, L-GIu, L-Lys, L-Tyr]형성
실시예 2에서 합성된 트리플루오로아세틸-글라티라머 0.2Og을, 물(2.OmL) 및 수 중(1.02mL, 3eq) 20% 테트라에틸암모늄 하이드록사이드와 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 아세트산(O.SmL)으로 pH 3~4가 되도록 조절하여 글라티라머 아세테이트 용액을 수득하였다. 3 KDa 멤브레인을 사용하여 초미세여과법(Ultrafiltration)을 수행함으로써 저분자량 불순물들을 제거하였다.
연속적으로 수(water) 초미세여과법을 2회 실행한 후, 결과 용액을 농축하고 동결건조하여 순수 흰색 고체로서 글리타머 아세테이트를 수득하였다(76.7mg, 49% yield).
본 발명은 실시예로서 나타낸 상기 기재된 구체예에 의해 제한되지 않으며 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 범위 내에서 다양한 방법으로 변경될 수 있다.

Claims (18)

  1. 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 상기 폴리펩티드는 L-알라닌, L-티로신, L-글루타민산 및 L-라이신을 포함하고, 상기 방법은 1차 보호기 그룹으로 보호된 L-알라닌, L-티로신, L-글루타민산 및 L-라이신을 포함하는 L-라이신 보호된 폴리펩티드를 물에서 테트라알킬암모늄 하이드록사이드와 반응시켜 1차 보호기 그룹을 제거하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드는 테트라 Ci-Cs 알킬암모늄 하이드록사이드인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드는 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 테트라에틸암모늄 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드는 테트라부틸암모늄 하이드록사이드인 것인 제조방법
  5. 제1항에 있어서, 1차 보호기 그룹은 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아록시카보닐 및 이들의 치환된 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 1차 보호기 그룹은 트리플루오로아세틸인 것인 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, L-라이신 보호된 폴리펩티드는 다음의 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    a) 2차 보호기 그룹으로 보호된 L-알라닌, L-티로신, L-글루탐산의 N-카복시언하이드라이드 혼합물과 1차 보호기 그룹으로 보호된 L-라이신을 용매에서 중합시켜 보호된 폴리펩티드를 수득함; 및
    b) 2차 보호기 그룹을 제거하여 L-lysine 보호된 폴리펩티드를 수득함
  8. 제6항에 있어서, 상기 2차 보호기는 a)단계에서 보호된 폴리펩티드를 아세트산에 용해된 하이드로브롬산과 반응시킴으로써 제거되는 것인 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 방법은 아세트산에 용해된 하이드로브롬산과 보호된 폴리펩티드의 반응동안 형성된 반응 혼합물을 C5-C12 알칸으로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 C5-C12 알칸은 헵탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 2차 보호기 그룹은 벤질 및 t-부틸로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 2차 보호기 그룹은 벤질인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글라티라머 아세테이트인 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 염기의 양은 1차 보호기 그룹으로 보호된 L-라이신에 대하여 10 몰 당량 미만인 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 염기의 양은 1차 보호기 그룹으로 보호된 L-라이신에 대하여 1.5 ~ 6 몰 당량인 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 염기의 양은 1차 보호기 그룹으로 보호된 L-라이신에 대하여 약 3 몰 당량인 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 방법은 어떠한 다른 단계의 폴리펩티드 정제 및 분리 공정 전에, 투석에 의해 상기 폴리펩티드를 정제하고 분리하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제1항의 방법에 의해 제조된 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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