KR20110048676A - 올메사탄 유도체를 포함하는 고혈압 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 고혈압, 동맥경화 및 출혈성 심부전증의 치료 또는 예방에 유용한 신규 화합물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.

올메사탄 프로드럭, 고혈압

Description

올메사탄 유도체를 포함하는 고혈압 치료용 약학 조성물{Anti-hypertensive pharmaceutical composition containing olmesartan derivative}

본 발명은 고혈압, 동맥경화 또는 출혈성 심부전증의 치료 또는 예방에 유용한 신규 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 신규 화합물의 의약 용도에 관한 것이다.

올메사탄(olmesartan)은 안지오텐신 II 수용체 길항제로 고혈압의 치료에 널리 사용되는 이미다졸 계열의 약물이다. 그러나 올메사탄의 생체이용률은 극히 낮으며, 이러한 낮은 생체이용률을 극복하기 위하여 프로드럭(prodrug) 형태의 올메사탄 메독소밀(medoxomil)이 개발되어 시판 중이다(대웅제약, 올메텍 정™).

그러나, 올메사탄 메독소밀의 생체이용률 또한 약 26%로 극히 낮아 생체이용률이 개선된 새로운 올메사탄 유도체의 개발이 필요한 실정이다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 흡수율, 즉 생체이용률이 개선된 새로운 올메사탄 유도체를 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 올메사탄(olmesartan) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 올메사탄 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 고혈압, 출혈성 심부전증 또는 동맥경화의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 상기 올메사탄 유도체가 다른 여러 올메사탄 프로드럭(prodrug)들 보다 생체흡수율이 뛰어나다는 놀라운 발견에 기초한다.

본 발명의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 독성이 없거나 적은 산 또는 염기로 제조된 염들을 말한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성일 경우 산(acid) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산과 적당한 비활성 용매로 그러한 화합물의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 프로피온산, 이소부틸산, 옥살산, 사과산, 말론산, 안식향산, 호박산, 수버릭(suberic), 푸마르산, 만데릭산, 프탈릭산, 벤젠설폰산, p-토릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산, 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소, 아인산(phosphorous acid) 등으로 형성된 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 알지네이트(arginate) 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 같은 유기산의 유사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태를 포함하며, 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명은 또한 올메사탄 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 올메사탄 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 혹은 어떤 편리한 운반체, 부형제 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회투여 또는 반복투여 제형일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.

예를 들어, 산제는 본 발명의 올메사탄 유도체와 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염; 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제; 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 활택제화 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 치료해야할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약제학적으로 허용되는 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다. 일정 시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있는 데포(depot) 제형 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명은 또한 올메사탄 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고혈압, 동맥경화 및/또는 출혈성 심부전증의 치료 또는 예방 용도, 즉, 올메사탄 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 고혈압, 동맥경화 또는 출혈성 심부전증의 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.

상기 언급된 질환, 특히 고혈압의 치료를 위한 사용에 있어 본 발명의 화합물은 매일 약 0.2 mg 내지 약 200 mg이 투여될 수 있으며, 약 2 mg 내지 약 60 mg의 1일 투여 용량이 바람직하다. 그러나 상기 투여량은 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성, 사용된 화합물 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량이 나누어지고 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다. 상기 투여량은 고혈압의 치료 및 출혈성 심부전증의 치료, 즉 혈압을 강하시키고, 심장에 부과된 혈액동력학을 조절하여 출혈을 감소시키는데 유효한 양이다.

본 발명은 고혈압, 동맥경화 또는 출혈성 심부전증의 치료 또는 예방에 유용하며, 생체 흡수율이 개선된 약학 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실시예 1> 본 발명에 따른 올메사탄 프로드럭(유도체)의 합성

새로운 올메사탄 유도체는 다음과 같이 2단계로 제조하였다.

4-(2- 하이드록시프로판 -2-일-2-프로필-1-((2'-(1- 트리틸 -1H- 테트라졸 -5-일)비페닐-4-일) 메틸 )-1H- 이미다졸 -5- 카르복실산의 제조 (1단계)

아세톤(200 mL)에 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실 에스터 1(20 g, 83.6 mmol), 5-(4'-(브로모메칠)비페닐-2-일)-1-트리틸-1H-테트라졸 2(51.3 g, 92.0 mmol), K₂CO₃(40 g) 및 PEG 200(2.0 g)을 용해시킨 후 15시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 감압농축시킨 후 이소프로필알코올(280 mL)에 녹여 수산화칼륨(9.4 g, 167.2 mmol)과 함께 4시간 동안 50-60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압농축 후 증류수(200 mL)에 녹여 메틸렌클로라이드(50 mL)로 세척하였다. 물 층을 2N 염산을 이용하여 pH 4로 조절하였다. 생성된 미세 고형물을 여과시키고, 물로 세척하여 상기 화합물 3(45.1 g, 78.3%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J =7.2 Hz, 1H),7.43 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 9H), 7.02 (d, J =8.1 Hz, 2H), 6.87-6.85 (m, 8H), 5.58 (s, 2H), 2.41 (t, J =6.6 Hz, 2H), 1.46 (m, 8H), 0.73 (t, J =7.4 Hz, 3H)

1-( 아다만틸카르보닐 ) 메틸 -1-((2'-(1H- 테트라졸 -5-일)비페닐-4-일) 메틸 )-4-(2-하 이드로프 로판-2-일)-2-프로필-1H- 이미다졸 -5- 카르복실 에스터의 합성 (2단계)

디메틸 아세트아미드(70 mL)에 4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 3(10 g, 14.52 mmol) 및 탄산칼륨 분말(2.4 g, 17.4 mmol)을 가하여 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 화합물 4-3(5.0 g, 21.8 mmol)과 요오드화칼륨(1.2 g, 7.3 mmol)을 상기 혼합물에 가하여 60℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 이후, 물을 이용하여 상기 혼합물에서 디메틸 아세트아미드를 제거하였고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트를 가하고 여과하여 남은 물을 제거하였다. 상기 혼합물을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:노르말 헥산=1:7)로 분리하여 백색의 화합물 5-3(12.2 g, 95.4%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.73 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 9H), 7.05 (d, J =4.1 Hz, 2H), 6.85-6.78 (m, 8H), 5.75 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 2.45 (t, J =7.8 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.70-1.46 (m, 14H), 1.44 (s, 6H), 0.74 (t, J =7.8 Hz, 3H)

아세톤과 물의 혼합용액(아세톤:물=3.5:1) 57 mL에 상기 화합물 5-3(10 g, 11.3 mmol)과 염산(2.9 mL, 33.9 mmol)를 가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 내용물에 171 mL의 물을 적가하고 30분 동안 교반하였다. 이후, 여과하여 트리탄올(tritanol)을 제거하고, 감압농축하여 아세톤을 제거하였다. 남은 물 층을 탄산수소나트륨으로 pH 5가 되도록 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 맑은 에틸 아세테이트 추출물에 마그네슘 설페이트를 가하여 건조시키고, 감압농축 시켰다. 이 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(아세테이트:노르말 헥산=1:2)로 분리하여 본 발명에 따른 올메사탄 유도체인 화합물 6-3(1-(아다만틸카르보닐)메틸-1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-4-(2-하이드로프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실 에스터)(6.6 g, 92.3%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.69-7.49 (m, 4H), 7.06 (d, J =8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J =8.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.57 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.70-1.52 (m, 14H), 1.47 (s, 6H), 0.86 (t, J =7.3 Hz, 3H)

<실시예 2> 비교예들의 합성

상기 본 발명에 따른 올메사탄 유도체의 합성 방법과 유사한 방법으로 하기 비교예 1-9를 합성하였다.

예를 들어, 비교예 2 및 4는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

[비교예 2의 제조] (2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로피리미딘 -5-일) 메틸 1-((2'-(1H- 테트라졸 -5-일)비페닐-4-일) 메틸 )-4-(2- 하이드로옥시프로판 -2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5- 카르복실에스터의 합성

디메틸 아세트아미드(50 mL)에 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 3(10 g, 14.52 mmol), 5-(클로로메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 7(3.5 g, 21.8 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(2.4 g, 29.04 mmol)을 넣고 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물에서 물을 이용하여 디메틸 아세트아미드를 제거하 고 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트를 가하고 여과하여 남은 물을 제거하였다. 상기 혼합물을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:노르말 헥산=1:4)로 분리하여 백색의 화합물 8(9.6 g, 81.3%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.05 (d, J =13.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.51-7.32 (m, 9H), 7.01 (d, J =8.1 Hz, 2H), 6.89 (m, 8H), 5.43 (d, J =6.5 Hz, 3H), 4.85 (s, 2H), 2.59 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.57 (q, J =7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J =7.4 Hz, 3H)

아세톤과 물의 혼합 용액(아세톤:물=3.5:1) 60 mL에 (2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸 4-(2-하이드로옥소프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실에스터(10 g, 12.3 mmol)와 염산(3.13 mL, 36.9 mmol)을 가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 내용물에 180 mL의 물을 적가하고 30분 동안 교반한 후, 여과하여 트리탄올(tritanol)을 제거하였다. 그 후, 감압농축하여 아세톤을 제거하였다. 남은 물 층을 탄산수소나트륨으로 pH 5가 되도록 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 맑은 에틸 아세테이트 추출물에 마그네슘 설페이트를 가하여 건조시키고, 감압농축시켰다. 이 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(아세테이트:노르말 헥산=1:2)로 분리하여 백색의 화합물 (2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실에스터 9(6.4 g, 91.4%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.07 (d, J =13.1 Hz, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.56 (t, J =7.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J =8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J =8.2 Hz, 2H), 5.43 (d, J =6.5 Hz, 3H), 4.85 (s, 2H), 2.59 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.57 (q, J =7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J =7.4 Hz, 3H)

[비교예 4의 제조] 1-((2'-(1H- 테트라졸 -5-일)비페닐-4-일) 메틸 )-4-(2- 하이드로옥시프로판 -2-일)-N-(6- 나이드로헥실 )-2-프로필-1H- 이미다졸 -5- 카르복실 아미드의 합성

디메틸포름아미드(50 mL)에 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 3(10 g, 14.52 mmol), 6-나이드로헥산-1-아민 10(2.8 g, 18.9 mmol), 하이드록시벤조트리아 졸(2.6 g, 18.9 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디미드(4.2 g, 21.78 mmol) 및 트리에틸아민(3.04 mL, 21.78 mmol)을 넣고 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물에서 물을 이용하여 디메틸포름아미드를 제거하고 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트를 가하고 여과하여 남은 물을 제거하였다. 상기 혼합물을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:노르말 헥산=1:3)로 분리하여 백색의 화합물 11(9.3 g, 78.8%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 7.75 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 10H), 7.01 (d, J =5.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J =6.8 Hz, 8H), 6.19 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.49 (t, J =6.9 Hz, 2H), 3.18 (q, J =7.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J =7.7 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.51-1.43 (m, 4H), 1.29-1.27 (m, 4H), 0.75 (t, J =7.2 Hz, 3H)

상기 비교예 2와 동일한 방법으로 트리탄올(tritanol)을 제거하여 백색의 화합물 12(6.1 g, 88.4 %)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.61 (t, J =5.1 Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.03 (d, J =8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.6 (s, 2H), 4.52 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.19 (q, J =7.4 Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 10H), 1.32 (s, 4H), 0.85 (t, J =7.3 Hz, 3H)

<실험예 1> 프로드럭의 혈장 내 가수분해 확인

합성한 화합물들이 실제 신체에 흡수되어 활성 대사체인 올메사탄으로 가수분해되는지 확인하였다.

시판 중인 비교예인 올메사탄 메독소밀, 본 발명에 따른 올메사탄 유도체 및 각각의 비교예들을 잘 녹는 유기 용매(메탄올 또는 아세토니트릴)에 1 mg/ml의 농도로 녹였다. 37.5℃로 미리 가온한 혈장 1.2 ml에 상기 시험 화합물이 용해된 용액 50 마이크로리터를 넣고 30분간 37.5℃를 유지하며 흔들어주었다. 반응이 끝나면 5 ml의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결시키고, 5분간 원심분리하여 상등액을 HPLC로 분석하였다.

분석 조건은 다음과 같다. HPLC 시스템으로는 Agilent사 제품을 사용하였고, 칼럼으로는 ODS C18(4.6×25 mm)을 사용하였으며, 유속은 1.0 ml/min이었고, 주입 부피는 20 마이크로리터이었으며, 측정 파장은 250 nm이었다. 이동상은 아래와 같았다.

0~10분 완충액 A : 완충액 B = 75 : 25

10~35분 완충액 A : 완충액 B = 0 : 100

35~45분 완충액 A : 완충액 B = 0 : 100

45~50분 완충액 A : 완충액 B = 75 : 25

(기본 완충액으로 인산이수소칼륨 4.08 g을 물 2000 mL에 녹인 후 0.015 mol/L 인산 수용액을 가지고 pH 3.5로 조절한 액을 사용하였으며, 완충액 A는 기본 완충액 1600 mL와 아세토나이트릴 400 mL을 혼합한 액이었고, 완충액 B는 기본 완충액 420 mL와 아세토나이트릴 1580 mL을 혼합한 액이었다.)

그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

	반응 전 약물 면적	반응 후 약물 면적	반응 후 활성대사체(올메사탄)
올메사탄 메독소밀	2646118	N.D.	2134659
비교예 1	3572269	3223514	N.D.
비교예 2	3237542	3118936	N.D.
비교예 3	2791679	2797040	N.D.
비교예 4	2054331	2068094	N.D.
비교예 5	2383693	2356513	N.D.
비교예 6	2630884	2599218	N.D.
비교예 7	2608925	2116877	N.D.
본 발명 올메사탄 유도체	3967496	3165078	394765
비교예 9	-	-	1474680
비교예 8	2328102	2269815	-

(N.D.: 검출되지 않음.)

비교예 1-8의 경우 혈장과 반응시킨 다음 본래의 약물인 유도체의 피크 면적에 근소한 변화는 있었으나, 활성 대사체인 분리된 올메사탄이 거의 검출되지 않았다. 따라서 비교예 1-8은 올메사탄의 프로드럭으로 사용되기 어려울 것으로 예상되었다.

올메사탄 메독소밀 및 비교예 9의 경우 혈장과 반응시킨 후 많은 양의 올메사탄이 형성되었다. 비교예 9의 경우 프로드럭 자체에 대한 분석은 실시하지 않았으나, 혈장과 반응시킨 후 생성되는 활성체인 올메사탄의 생성은 확인하였다.

본 발명에 따른 올메사탄 프로드럭의 경우 혈장과 반응하여 많은 양의 올메사탄이 생성되지 않았으나, 혈장 이용 평가방법의 한계와 in vitro 실험과 in vivo 실험의 차이를 감안할 때 그 이용 가능성은 무시할 수 없었다.

<실험예 2> 쥐(rat)를 이용한 흡수 평가

혈장 이용 가수분해 평가만으로 실제 생체흡수율을 판단하는 것은 매우 어려우므로 쥐를 이용하여 프로드럭의 흡수 및 혈액 내 올메사탄의 생성량을 평가하였다.

20mg/5ml/Kg이 되도록 현탁액 제조하고, 이를 쥐(n=4)에 투약하여 시판 의약품인 올메사탄 메독소밀과의 약물 동태를 비교하였다. 구체적으로, pH 6.8 인산 완충액에 올메사탄 메독소밀을 현탁하여 20mg/5ml/Kg이 되도록 시험 물질을 제조 후 투약하고, 비교예 및 본 발명에 따른 올메사탄 유도체에 대해서는 분자량에 비례하여 같은 몰(mole) 농도를 갖도록 현탁액을 제조하여 쥐에 투약하였다. 투약 후 한 시간에 한 번씩 혈액을 채취하여 혈액 내의 올메사탄 농도를 분석하였다. 분석은 LC/MS/MS를 이용하였다.

그 결과를 하기 표 2와 3 및 도 1에 나타내었다.

Time(hr)	올메사탄 메독소밀	비교예 1	비교예 2	본 발명 올메사탄 유도체	비교예 9
0	3.0	1.7	2.0	1.8	1.3
0.5	124.3	6.5	4.9	1157.9	24.4
1	131.0	14.7	1.8	1000.2	28.6
2	114.6	2.9	1.8	828.7	20.4
3	87.2	2.8	1.6	584.2	11.9
4	52.1	8.0	2.9	569.1	7.4
6	38.0	1.1	2.0	344.9	6.2
8	30.1	1.9	2.4	198.8	4.9
10	33.3	0.9	5.7	89.4	3.0

(단위: ng/ml)

	올메사탄 메독소밀	비교예 1	비교예 2	본 발명 올메사탄 유도체	비교예 9
AUC(last)	501.9	32.8	21.7	4715.7	100.4
Cmax(ng/ml)	153.6	17.9	8.0	1157.9	32.6
Tmax(시간)	1.0	0.8	3.8	0.5	0.8

비교예 1 및 2의 경우에는 in vitro 혈장 이용 실험과 유사하게 쥐의 혈액 내에서 올메사탄이 거의 검출되지 않았다. 본 발명에 따른 유도체인 올메사탄 프로드럭의 경우에는 대조군인 올메사탄 메독소밀에 비해 AUC가 거의 10배 높았다. 비교예 9의 경우에는 in vitro 혈장 이용 실험에서는 많은 양의 올메사탄이 생성되었으나, 쥐를 이용한 흡수 평가 실험에서는 매우 낮은 생체흡수율을 나타내었다.

도 1은 올메사탄 메독소밀, 본 발명에 따른 올메사탄 유도체 및 비교예로 사용된 일부 올메사탄 유도체들을 쥐에게 경구 투여한 후 혈액 내에 존재하는 활성체인 올메사탄의 농도를 시간별로 측정한 결과이다.

Claims (2)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 올메사탄(olmesartan) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

   <화학식 1>

   
2. 제1항의 올메사탄 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 고혈압, 출혈성 심부전증 또는 동맥경화의 치료 또는 예방용 약학 조성물.

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