KR20110036859A

KR20110036859A - 부프레노르핀 유사체

Info

Publication number: KR20110036859A
Application number: KR1020117004830A
Authority: KR
Inventors: 도날드 제이 카일; 알 리차드 고흐링; 마리안 이 펀디투스
Original assignee: 퍼듀 퍼머 엘피
Priority date: 2008-07-30
Filing date: 2009-07-30
Publication date: 2011-04-11
Also published as: JP2014208640A; EP2703404A1; EP2326651B1; RS53154B; CO6341635A2; DK2326651T3; RU2013106944A; SI2326651T1; JP2012506839A; AU2009277095A1; RU2011107440A; SMT201400023B; EP2326651A1; HK1158622A1; ME01665B; AU2009277095B2; US20110136846A1; IL210391A0; CA2731939C; KR101343395B1

Abstract

본 발명은 하기 나타낸 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 부프레노르핀 유사체 화합물에 관한 것이며, 상기에서, R¹, R², R⁸, R³, R^3a, R^3b, X, Z 및 Y는 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 통증, 및 오피오이드 및 ORL-1 수용체 활성에 의하여 조절되는 다른 상태를 치료하는데 이용된다.

Description

부프레노르핀 유사체{BUPRENORPHINE ANALOGS}

본 발명은 의약 화학 분야에 속한다. 본 발명은 오피오이드 수용체 작용제(opioid receptor agonists)로서 활성을 갖는 신규한 부프레노르핀 유사체에 관한 것이다. 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 오피오이드 작용제 및 ORL1 수용체 길항제로서 이중 활성을 갖는다.

통증은 환자들이 의학적 조언과 치료를 찾게 되는 가장 흔한 증상이다. 급성 통증이 일반적으로 자기-제한적(self-limited)인 반면에, 만성 통증은 3개월 이상 지속되어, 환자의 성격, 생활방식, 기능적 능력 및 삶의 전체적 질을 심각하게 바꿀 수 있다(K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996).

통증은 전통적으로 비-오피오이드 진통제(아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루니살 또는 나프록센 등), 또는 오피오이드 진통제(모르핀, 하이드로모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 펜타닐, 옥시코돈 또는 옥시모르폰 등)를 투여함으로써 관리되었다.

용어 "마약(narcotic)"이 종종 오피오이드를 나타내기 위하여 이용되지만, 이 용어는 오피오이드에 대하여 특별히 적용되는 것은 아니다. 그리스어 "혼미(stupor)"로부터 유래된 용어 "마약"은 원래는 잠을 유도하는 약물을 나타내었으나, 후에는 오피오이드에 관련되어서만 사용되었다(Gutstein Howard B., Akil Huda, "Chapter 21. 오피오이드 Analgesics" (Chapter 21), Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11^th Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653). 법률적 맥락에서, 용어 "마약"은 남용 또는 중독 가능성과 기계론적으로 관련 없는 다양한 물질을 나타낸다(Gutstein Howard B., Akil Huda, "Chapter 21. 오피오이드 Analgesics" (Chapter 21), Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11^th Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653). 따라서, 용어 "마약"은 오피오이드를 나타낼 뿐만 아니라, 오피오이드 외에 다른 수용체를 통하여 그 약리학적 효과를 나타내는, 코카인, 메트암페타민, 엑스터시 등과 같은 약물을 나타낸다. 또한, 용어 "마약"이 그러한 광범위한 관련 없는 약물 - 그 중 다수는 진통 특성을 갖지 않음 - 을 나타내기 때문에, "마약" 특성을 갖는 약물이 반드시 진통제인 것으로 추정할 수 없다. 예를 들어, 엑스터시 및 메트암페타민과 같은 약물은 진통제가 아니며, 통증 치료에 사용되지 않는다.

최근까지, 중추신경계(CNS)에서 오피오이드 수용체의 3개의 주요 군이 증명되었으며, 이들 군은 각각 아형(subtype) 수용체를 갖는다. 이들 수용체 군은 μ,δ, 및 κ로 알려져 있다. 아편제는 이들 수용체에 대하여 높은 친화도를 갖는 반면에 신체에 대하여 내인성(endogenous)이 아니기 때문에, 이러한 수용체에 대한 내인성 리간드를 확인 및 분리하기 위하여 연구가 이어졌다. 이러한 리간드는 각각 엔도르핀(endorphins), 엔케팔린(enkephalins), 및 다이노르핀(dynorphins)으로 확인되었다. 추가적인 실험에 의하여, 공지의 수용체 군에 대하여 높은 정도의 상동성을 갖는 오피오이드 수용체-유사(ORL-1) 수용체(opioid) receptor-like (ORL-1) receptor)가 확인되었다. 이러한 새롭게 발견된 수용체는 약리학적 상동성을 나타내지 않았기 때문에, 단지 구조적 이유에 근거하여 오피오이드 수용체로 분류되었다. 초기에는, μ,δ, 및 κ 수용체에 대하여 높은 친화도를 갖는 비-선택적 리간드는 ORL-1 수용체에 대하여 낮은 친화도를 갖는 것으로 입증되었다. 이러한 특징은 내인성 리간드가 아직까지 발견되지 않았다는 사실과 함께, "고아 수용체(orphan receptor)"로 명명된 ORL-1 수용체에 이르렀다.

후속적인 연구에 의하여 ORL-1 수용체의 내인성 리간드의 분리 및 구조화가 이루어졌다. 이 리간드인 노시셉틴(nociceptin)(고아 FQ(OFQ)로도 알려짐)은 오피오이드 펩티드 군의 일원과 구조적으로 유사한 17개 아미노산이다(C. Altier et al., "ORL1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels." Nature Neuroscience, 2005, 9:31).

ORL-1 수용체 및 그의 내인성 작용제의 발견은 통증 관리를 위하여, 또는 이러한 수용체에 의하여 영향받는 다른 증상에 대하여 투여될 수 있는 신규 화합물 발견에 대한 기회를 제시한다.

ORL-1/노시셉틴 분야에서 많은 간행물들이 뇌에서 ORL-1 수용체의 활성화가 오피오이드-매개 진통을 억제할 수 있다는 것의 증거를 제시한다(예를 들어, D. Barlocco et al., "The opioid-receptor-like 1 (ORL-1) as a potential target for new analgesics." Eur . J. Med . Chem ., 2000, 35:275; J.S. Mogil et al., "Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide." Neurosci ., 1996, 75:333; K. Lutfy et al., "Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat." NeuroReport, 1999, 10:103; M.M. Morgan et al., "Antinociception mediated by the periaqueductal graY는 attenuated by orphanin FQ." NeuroReport, 1997, 8:3431; 및 J. Tian et al., "Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-induced analgesia." NeuroReport, 1997, 8:497).

증가하는 증거들이 전통적인 아편제로 치료받은 환자에서 μ-작용제 내성(tolerance) 발생의 원인이 되는, μ 수용체 작용에 대한 ORL-1에 있어서 더욱 일반화된 조절 역할을 뒷받침한다(예를 들어, J. Tian et al., "Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin." Peptides, 2000, 21:1047; and H. Ueda et al., "Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence." J. Neurosci ., 2000, 20:7640). 또한, ORL-1 활성화는 μ 작용제를 포함하는 몇몇 남용 약물의 보상 특성(rewarding properties)에 대하여 억제 효과를 갖는 것으로 나타났다.

어떤 화합물은 ORL-1 에 대한 적어도 부분적 작용제(partial aagonist)로서 기재되었다(예를 들어, 부프레노르핀 (IC₅₀: 8.4 nM), 펜타닐 (IC₅₀: 약 10,000 nM), 7-벤질리덴날트렉손 (IC₅₀: 약 10,000 nM)(S. Wnendt et al., "Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay." Molec. Pharmacol ., 1999, 56:334-338), 및 에토르핀(IC₅₀: 약 2000 nM) (Hawkinson et al., "Opioid activity profiles indicate similarities between the nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors." Eur . J. Pharmacol, 2000, 389:107-114)). 그러나, 부프레노르핀의 μ 효능(potency)은 그의 ORL-1 효능보다 훨씬 큰 것으로 개시되어 있다.

최근의 데이터는 부프레노르핀의 진통 효능(analgesic efficacy)은 ORL-1 수용체 길항제에 의한 선-치료(pre-treatment)에 의하여 증강되는 것을 나타내었다. 생쥐의 꼬리-회피 시험(tail-flick test)을 이용하여, Lutfy et al.은 부프레노르핀의 전형적인 종형태의(bell-shaped) 용량-반응 곡선(dose-response curve)(저용량 및 고용량은 낮은 진통을 유발하고, 중간-범위 용량은 최대 진통을 나타냄)이 ORL-1 길항제 J-113397에 의한 선-치료에 의하여 제거되고, 진통 효능이 더 높은 범위의 용량에서 향상되는 것을 입증하였다(K. Lutfy et al., "Buprenorphine-induced antinociception is mediated by mu-opioid receptors and compromised by concomitant acivation of opioid receptor-like receptors." J. Neurosci ., 2003, 23:10331-10337).

최근에, 약리학, 독성학, 통증 관리 및 마취 분야의 종합적인 전문가 그룹은 노년층 환자의 만성 고도 통증 치료를 위한 최고의 오피오이드로서 부프레노르핀을 추천하였다(Pergolizzi, et al. (2008). Opioids and the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly: Consensus Statement of an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World Health Organization step III Opioids (buprenorphine, Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxicodone. Pain Practice 8(4): 287-313). 연구된 오피오이드 중에서 부프레노르핀은 가장 우수한 진통 대 부작용 프로파일(analgesic-to-side effect profile)을 제공하는 것으로 알려졌다. 부프레노르핀은 신경병증 통증 치료에 있어서 가장 효과적인 오피오이드이었다. 부프레노르핀은 그 대사(metabolism)가 손상된 신장 기능에 의하여 영향받지 않는 유일한 오피오이드이었다. 부프레노르핀은 호흡 저하에 대하여 천장 효과(ceiling effect)를 나타내는 유일한 오피오이드이었으며, 이는 더 높은 용량이 사용될 수 있다는 것을 나타내는 것이다. 또한, 부프레노르핀은 면역 억제를 유발할 가능성이 가장 적었다. 전문가 패널은 부프레노르핀의 향상된 치료 효능을 그의 독특한 약리학적 프로파일의 결과로 보았다.

부프레노르핀은 동물 모델에서 향상된 부작용 프로파일을 갖는 것으로 나타내어졌다. 보상 및 중독의 동물 모델(animal models of reward and addiction)에서 최근 데이터의 리뷰는 부프레노르핀이 다른 오피오이드에 비하여 낮은 중독성 및 의존성-유도 프로파일(addictive and dependence-inducing profile)을 갖는 것을 나타내었다(Tzschentike (2002). Behavioral pharmacology of buprenorphine, with a focus on preclinical models of reward and addiction. Psychopharmacology 161: 1-16).

본 발명은 통증, 특히 만성 통증을 포함하는 다양한 상태(conditions)의 치료에 유용한 신규 부프레노르핀 유사체 화합물을 제공한다. 더욱 상세하게, 본 발명은 ORL-1, μ, δ, 및/또는 κ 오피오이드 수용체의 일 이상에 대하여 친화도(affinity)를 나타내는, 하기 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 제공한다. 그러한 화합물은 이하에서 전체적으로 "본 발명의 화합물"(각각은 개별적으로 이하에서 "본 발명의 화합물"로 나타내어짐)로 나타내어진다.

본 발명은 신규한 화학식 (I):

[화학식 I]

의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 제공하며,

상기에서,

R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, 및 -(3- 내지 12-원)헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN 및 SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R²는 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원) 헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, C(=O), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH 및 OR⁴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R³은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, C(=O), -(C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Z는 (CH₂)_m이며;

Y는 (CH₂)_n이며;

m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.

본 발명 화학식 (II):

[화학식 II]

상기에서,

R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, (3- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R²는 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^3a 및 R^3b는 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, (=O), -C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로부터 선택되며;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₈)사이클로알킬, ((C₃-C₈)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하며;

R⁷은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, 및 ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-로부터 선택되며;

X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;

Z는 (CH₂)_m이며;

Y는 (CH₂)_n이며;

m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.

본 발명 화학식 (III):

[화학식 III]

상기에서,

R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R² 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-, -(7- 내지 12-원)바이사이클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)바이사이클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질이며; 이들은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -C(할로)₃, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로부터 선택되며;

X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;

Z는 (CH₂)_m이며;

Y가 직접 결합일 때 R⁸이 부재(absent)이면, Y는 (CH₂)_n-CH 또는 직접 결합이며;

m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.

본 발명의 어떤 형태의 목적은 현재 이용가능한 화합물, 예를 들어, JTC-801(WO 99/48492; 및 Shinkai et al., "4-aminoquinolines: Novel nocicepetin antagonists with analgesic activity," J. Med . Chem ., 2000, 43:4667-4677에 기재됨) 및 J-113397(WO 98/54168; 및 Kawamoto et al., "Discovery of the first potent and selective small molecule opioid receptore-like (ORL1) antagonist: 1-[(3R,4R)-1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-벤즈imidazol-2-one (J-113397)," J. Med . Chem ., 1999, 42:5061-6063에 기재된)보다 우수한 ORL-1 수용체에서의 길항제 활성을 갖는 신규한 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다.

어떤 본 발명의 화합물은 현재 이용가능한 화합물, 예를 들어 모르핀보다 더 우수한 μ, δ 및/또는 κ 수용체에서의 작용제 활성을 갖는다.

어떤 본 발명의 화합물은 (i) ORL-1 수용체에서의 길항제 활성; 및 (ii) μ, δ 및/또는 κ 수용체의 일 이상에서의 작용제 활성을 모두 갖는다. 어떤 본 발명의 화합물은 (i) ORL-1 수용체에서의 길항제 활성; 및 (ii) μ 수용체에서의 작용제 활성을 모두 갖는다.

본 발명의 화합물은 진통제(analgesics); 항염증제(anti-inflammatories); 이뇨제(diuretics); 마취제(anesthetics); 신경보호제(neuroprotective agents); 항고혈압제(anti-hypertensives); 불안완화제(anxiolytics); 식욕조절제(agents for appetite control); 청각 조절제(hearing regulators); 진해제(anti-tussives); 항천식제(anti-asthmatics); 항간질제(anti-epileptics); 항경련제(anti-convulsants); 운동 활성 조절제(modulators of locomotor activity); 학습 및 기억 조절제(modulators of learning and memory); 신경전달물질 방출 조절제(regulators of neurotransmitter release); 호르몬 방출 조절제(modulators of hormone release); 신장 기능 조절제(kidney function modulators); 항우울제(anti-depressants); 알츠하이머병 또는 다른 치매에 기인한 기억 손상 치료제(agents to treat memory loss due to Alzheimer's disease or other dementias); 알코올 및/또는 중독 약물의 금단 치료제(agents to treat withdrawal from alcohol and/or drugs of addiction); 또는 수분 균형(water balance), 소듐 분비(sodium excretion), 동맥 혈압 이상(arterial blood pressure disorders), UI, 궤양(ulcers), IBD, IBS, 중독성 장애(addictive disorders), 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨증(parkinsonism), 불안(anxiety), 간질(epilepsy), 뇌졸중(stroke), 발작(seizure), 소양증 상태(pruritic conditions), 정신병(psychosis), 인지 장애(cognitive disorders), 기억 결핍(memory deficits), 억제된 뇌 기능(restricted brain function), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), ALS, 치매(dementia), 망막증(retinopathy), 근육 경련(muscle spasms), 편두통(migraines), 구토(vomiting), 운동 장애(dyskinesia), 및/또는 우울증(depression)(각각 "상태(Condition)")을 조절하기 위한 제제로 이용될 수 있다.

본 발명은 이를 필요로 하는 동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상태의 치료 방법을 제공한다. 어떤 형태에서, 상태는 만성 또는 급성 통증이다. 본 발명의 화합물은 만성 통증을 치료하는데 특히 유용하다. 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체 길항제이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 일 이상의 μ, δ 및/또는 κ 수용체에서 작용제이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체 길항제이며, 또한 μ, δ 및/또는 κ 수용체의 일 이상에서의 작용제이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체 길항제, 및 μ 수용체에서의 작용제이다. 어떤 비제한적 형태에서, 본 발명의 화합물은 동등한 수준의 진통(analgesia) 및/또는 항통각과민(anti-hyperalgesia) 효과를 나타내는 용량으로 투여된 경우, 현재 이용가능한 진통제 오피오이드 화합물보다 적은 부작용 및/또는 덜 심각한 부작용을 나타낸다.

어떤 비제한적 형태에서, 본 발명의 화합물은 실질적으로 선형의(linear) 용량 반응 곡선(dose response curve)을 나타내어, 대부분의 오피오이드 진통제에서 관찰되었던 종 형태의(bell-shaped) 용량 반응 곡선(즉, 저용량 및 고용량은 현저한 진통을 나타내지 않는 반면, 중간 범위 용량은 진통을 나타냄)이 본 발명의 화합물에 대해서는 관찰되지 않는다. 따라서, 환자에게서 본 발명의 화합물의 유효 용량(effective dose)으로 적정하는 것(titrate)이 종래의 오피오이드 진통제보다 더 쉬울 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 종래 오피오이드에 내성이 생기게 되어, 종래 오피오이드가 더 이상 효과적인 치료제가 아니게 된 환자에게서 효과적인 진통 및/또는 항통각과민 효과를 나타낼 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은, 효과적인 치료를 위하여 충분히 높은 용량의 종래 오피오이드가 호흡 저하와 같은 심각한 부작용을 유발하는 환자에게서 호흡 저하와 같은 부작용을 유발하지 않는 용량으로 효과적인 진통 및/또는 항통각과민 효과를 나타낼 것으로 예상된다.

본 발명은 이를 필요로 하는 동물에게 상태-예방 유효량(Condition-preventing effective amount)의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상태 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 동물의 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 약학적 조성물은 즉시 방출 제제(immediate release formulations), 또는 조절 방출 제제(controlled release formulations)로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 경구, 피내, 근육내, 복강내, 장관외, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 경점막, 직장, 흡입에 의하여, 또는 국부(특히 귀, 코, 눈 또는 피부)에 대한 투여를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 당업계에 공지된 다수의 상이한 경로에 의한 투여를 위하여 제제화될 수 있다.

본 발명은 또한 약학적 조성물을 형성하기 위하여 본 발명의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 컨테이너를 포함하는 컨테이너를 포함하는 키트에 관한 것이다.

도 1은 약물 투여전(기준선), 및 물, 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 30 ㎎/㎏의 화합물 11 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서의 산소 분압(oxygen tension)을 나타낸다.
도 2는 약물 투여전(기준선), 및 물, 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 30 ㎎/㎏의 화합물 11 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서의 산소 포화도(oxygen saturation)를 나타낸다.
도 3은 약물 투여전(기준선), 및 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 30 ㎎/㎏의 화합물 11 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서의 이산화탄소 분압(carbon dioxide tension)을 나타낸다.
도 4는 약물 투여전(기준선), 및 물, 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 30 ㎎/㎏의 화합물 11 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서 총 이산화탄소(비카보네이트 포함)를 나타낸다.
도 5는 약물 투여전(기준선), 및 물, 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 30 ㎎/㎏의 화합물 11 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서의 혈액 pH를 나타낸다.
도 6은 약물 투여전(기준선), 및 물, 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 200 ㎎/㎏의 화합물 6 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 및 5시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서의 산소 분압을 나타낸다.
도 7은 약물 투여전(기준선), 및 물, 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 30 ㎎/㎏의 화합물 6 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 및 5시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서의 산소 포화도를 나타낸다.
도 8은 약물 투여전(기준선), 및 물, 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 30 ㎎/㎏의 화합물 6 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 및 5시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서의 이산화탄소 분압을 나타낸다.
도 9는 약물 투여전(기준선), 및 물, 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 30 ㎎/㎏의 화합물 6 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 및 5시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서의 총 이산화탄소(비카보네이트 포함)를 나타낸다.
도 10은 약물 투여전(기준선), 및 물, 30 ㎎/㎏의 모르핀, 또는 3, 10 또는 30 ㎎/㎏의 화합물 6 중 어느 하나의 투여 후 1, 3, 및 5시간에서, 쥐의 호흡 측정으로써, 수집된 혈액 샘플에서의 혈액 pH를 나타낸다.
도 11은 FCA를 백서 족부 주사(intraplantar injection) 받은 쥐에서, 약물 전(투여 전 PWT)에 비하여, 30 ㎎/㎏ 인도메타신 또는 1, 3 또는 10 ㎎/㎏ 화합물 11 중 어느 하나의 투여 후 1, 3 및 5시간에서, 기계적 통각과민의 MPE(% 반전)을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 신규한 부프레노르핀 유사체이다. 이는 통증과 같은 일 이상의 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 진통제 내성(analgesic tolerance) 및 신체 의존성(physical dependence) 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 중추적으로 또는 말초적으로, 또는 중추적 및 말초적으로 ORL-1 수용체로부터 약역학적 반응(pharmacodynamic response)을 조절하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 중추적으로 또는 말초적으로, 또는 중추적 및 말초적으로 일 이상의 오피오이드 수용체(μ, δ, κ)로부터 약역학적 반응을 조절하는데 유용하다. 약역학적 반응은 일 이상의 수용체를 자극(효능 작용)하거나, 또는 억제(길항 작용)하는 화합물에 따른 결과일 수 있다. 어떤 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체를 억제(또는 길항 작용)할 수 있는 반면에, 일 이상의 다른 수용체를 자극(또는 효능 작용)할 수 있다(예를 들어, μ, δ, 및/또는 κ 작용제로서). 작용제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 완전 작용제 또는 부분적 작용제일 수 있다.

어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제와 조합으로 이용될 수 있다. 다른 치료제는 μ-오피오이드 작용제, 비-오피오이드 진통제, 비스테로이드성 항염증제, Cox-II 억제제, 항구토제, β-아드레날린 차단제, 항경련제, 항우울제, Ca² ⁺-채널 차단제,항암제, 또는 그 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다양한 목적 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

본 발명은 화학식 (I):

[화학식 I]

로 표현되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 제공하며,

상기에서,

R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, 및 -(3- 내지 12-원) 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN 및 SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R²는 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 각각은 OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, C(=O), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH 및 OR⁴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

Z는 (CH₂)_m이며;

Y는 (CH₂)_n이며;

m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.

어떤 형태에서, 본 발명은 화학식 (IA):

[화학식 IA]

로 표현되는 화합물을 제공하며, 상기에서 R¹, R², R³, Y 및 Z는 화학식 (I)에 대하여 상기 정의된 바와 같다.

어떤 형태에서, 본 발명은 화학식 (IB):

[화학식 IB]

일 형태에서, R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된다. 더욱 특정한 형태에서, R¹은 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R¹은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알케닐이다. 더욱 특정한 형태에서, R¹은 에테닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R¹은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이다.

다른 형태에서, R¹은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐이다.

다른 형태에서, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이다. 더욱 특정한 형태에서, R¹은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 및 사이클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R¹은 -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, 또는 -(3- 내지 12-원)헤테로사이클이며, 이들 각각은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된다.

일 형태에서, R²는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬이다. 더욱 특정한 형태에서, R²는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R²는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알케닐이다. 더욱 특정한 형태에서, R²는 2-메틸-부트-2-에닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R²는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알키닐이다. 더욱 특정한 형태에서, R²는 선택적으로 치환된 프로피닐이다.

다른 형태에서, R²는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이다.

다른 형태에서, R²는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐이다.

다른 형태에서, R²는 -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, 및 -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R²는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(5- 내지 12-원)아릴이다. 더욱 특정한 형태에서, R²는 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, 및 SH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

다른 형태에서, R²는 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원) 헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클이며, 이들 각각은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된다.

일 형태에서, R³은 수소이다.

다른 형태에서, R³은 OH이다.

다른 형태에서, R³은 -(C₁-C₆)알킬이다. 더욱 특정한 형태에서, R³은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 형태에서, R³은 -CH₂(할로)이다. 더욱 특정한 형태에서, R³은 CH₂F 및 CH₂Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 형태에서, Z는 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-이다.

또 다른 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 부재(absent)이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-이고, Y는 부재이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y 및 Z는 모두 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-이고, Y는 부재이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-이고, Y는 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 부재이고, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-CH₂-이고, Z는 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-이고, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-CH₂-이고, Z는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-이고, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 (5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 (5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R³은 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R³은 OH이다.

또한, 본 발명은 화학식 (II):

[화학식 II]

의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 제공하며,

상기에서,

R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, (3- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^3a 및 R^3b는 각각 독립적으로 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, (=O), -(C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)이며;

R⁷은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-로부터 선택되며;

X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;

Z는 (CH₂)_m이며;

Y는 (CH₂)_n이며;

m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.

어떤 형태에서, 본 발명은 화학식 (IIA):

[화학식 IIA]

로 표현되는 화합물을 제공하며, 상기에서 R¹, R², R^3a, R^3b, X, Y 및 Z는 화학식 (II)에 대하여 상기 정의된 바와 같다.

어떤 형태에서, 본 발명은 화학식 (IIB):

[화학식 IIB]

일 형태에서, R¹은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬이다. 더욱 특정한 형태에서, R¹은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R²는 -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, 또는 -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐이며, 이들 각각은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R²는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(5- 내지 12-원)아릴이다. 더욱 특정한 형태에서, R²는 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, (=O), 및 SH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

다른 형태에서, Y는 CH₂이고, R²는 페닐이다.

다른 형태에서, R²는 벤질이다.

다른 형태에서, R²는 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클이며, 이들 각각은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된다.

일 형태에서, R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 수소이다.

다른 형태에서, R^3a 및 R^3b는 모두 수소이다.

다른 형태에서, R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

다른 형태에서, R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이다. 더욱 특정한 형태에서, R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 형태에서, R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 -CH₂(할로)이다. 더욱 특정한 형태에서, R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 CH₂F 및 CH₂Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 형태에서, X는 (C₁-C₆)알콕시이다.

다른 형태에서, X는 메톡시이다.

다른 형태에서, X는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-이다.

또 다른 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 부재이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-이고, Y는 부재이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y 및 Z는 모두 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-이고, Y는 부재이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-이고, Y는 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 부재이고, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-CH₂-이고, Z는 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-이고, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-CH₂-이고, Z는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-이고, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 (5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 (5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 (5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 (5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 (5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z 및 Y는 모두 -CH₂-, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 (5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 -CH₂-CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂이고, Y는 부재이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원) 아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

본 발명의 특정 화합물은:

7α-(알릴옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-(벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-(프로파르길옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-(벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-(알릴옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-(프로파르길옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 포함한다.

본 발명의 특정 화합물은 또한:

22-사이클로프로필-7α-(사이클로헥실메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-(4-클로로벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-((3,4-디클로로)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-(사이클로헥실메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-((2-나프틸)메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-((3,4-디클로로)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-((3-메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-((4-tert-부틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-((트랜스-3-페닐프로프-2-에닐)옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

또한, 본 발명은 화학식 (III):

[화학식 III]

상기에서,

X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;

Z는 (CH₂)_m이며;

Y가 직접 결합일 때 R⁸이 부재이면, Y는 (CH₂)_n-CH 또는 직접 결합이며;

m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.

어떤 형태에서, 본 발명은 화학식 (IIIA):

[화학식 IIIA]

로 표현되는 화합물을 제공하며, 상기에서 R¹, R², R⁸, R^3a, R^3b, X, Y 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 상기 정의된 바와 같다.

어떤 형태에서, 본 발명은 화학식 (IIIB):

[화학식 IIIB]

일 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬이다. 더욱 특정한 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

일 형태에서, R² 및 R⁸은 모두 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬이다. 더욱 특정한 형태에서, R² 및 R⁸은 모두 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알케닐이다. 더욱 특정한 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 2-메틸-부트-2-에닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알키닐이다. 더욱 특정한 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 선택적으로 치환된 프로피닐이다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬다.

다른 형태에서, R² 및 R⁸은 모두 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐이다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, 또는 -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐이며, 이들 각각은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(5- 내지 12-원)아릴이다. 더욱 특정한 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, (=O), SH, 페닐, -C(할로)₃, -OC(할로)₃, 및 -O(C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

다른 형태에서, R² 및 R⁸은 모두 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 -(5- 내지 12-원)아릴이다. 더욱 특정한 형태에서, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, (=O), 및 SH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클이며, 이들 각각은 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된다.

일 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 수소이다.

다른 형태에서, R² 및 R⁸은 모두 수소이다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH이다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이다. 더욱 특정한 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 형태에서, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이다.

다른 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -CH₂(할로)이다. 더욱 특정한 형태에서, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 CH₂F 및 CH₂Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 형태에서, X는 (C₁-C₆)알콕시이다.

다른 형태에서, X는 메톡시이다.

다른 형태에서, X는 OH이다.

일 형태에서, Z는 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH이다.

또 다른 형태에서, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이다.

다른 형태에서, Y는 직접 결합이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH이고, Z는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-이고, Y는 직접 결합이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-이고, Y는 -CH이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-CH이다.

다른 형태에서, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 직접 결합이고, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-CH이고, Z는 -CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH이고, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH₂-CH이고, Z는 -CH₂-CH₂-이다.

다른 형태에서, Y는 -CH₂-CH이고, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-이다.

일 형태에서, Y는 -CH이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 페닐이다.

다른 형태에서, Y는 직접 결합이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 벤질이다.

일 형태에서, Y는 -CH이고, R² 및 R⁸은 모두 페닐이다.

다른 형태에서, Y는 직접 결합이고, R²는 벤질이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b은 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b은 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b은 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b은 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b은 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b은 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b은 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b은 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b은 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 (C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R^{1은 -}(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은-(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R^{1은 -}(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R^{1은 -}(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은-(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은-(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R^{1은 -}(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬이고-, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬이고-, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R^{1은 -}(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-CH이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₃-C₁₂)사이클로알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 -(5- 내지 12-원)아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R² 또는 R⁸은 -(5- 내지 12-원) 아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₁-C₆)알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알케닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(C₂-C₆)알키닐이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 -(5- 내지 12-원) 아릴이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, Y는 직접 결합이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, R²는 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, (Y-R²R⁸)은디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 -(C₁-C₆)알킬이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 -(C₁-C₆)알콕시이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐프로필이고, R^3a 및 R^3b는 모두 H이다.

일 형태에서, X는 OH이고, Z는 -CH₂-이고, R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이고, (Y-R²R⁸)은 디페닐 프로필이고, R^3a 및 R^3b의 적어도 하나는 OH이다.

특정한 본 발명의 화합물은 하기:

22-사이클로프로필-7α-((3-메틸-벤질옥시메틸-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-(2-나프틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-((4-tert-부틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-((3-페닐-프로프-2-엔일옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-((2-메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-(1-나프틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

22-사이클로프로필-7α-(사이클로부틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-((2-메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-((4-피리딜메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-((4-트리플루오로메톡시)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-(1-나프틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-(사이클로부틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-(3-메톡시)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;

7α-(벤질옥시메틸)-6,14-엔도에타노테트라하이드로오리파빈;

7α-(디페닐메틸옥시메틸)-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-17-메틸-6a,14a-에타노-모르피난;

17-사이클로프로필메틸-7α-(3-트리플루오로메톡시)벤질옥시메틸-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-6α,14α-에타노-모르피난;

3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-17-메틸-7α-(4-페닐)벤질옥시메틸-6α,14α-에타노-모르피난;

17-사이클로프로필메틸-7α-(3-피리딜)옥시메틸-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-6α,14α-에타노-모르피난;

7α-(4-브로모)벤질옥시메틸-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-17-메틸-6α,14α-에타노-모르피난;

7α-(1-나프틸메틸옥시메틸)-17-사이클로프로필-메틸-6-메톡시-4,5α-에폭시-6α,14α-에타노-모르피난;

7α-(4-메틸벤질옥시메틸)-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-17-메틸-6α,14α-에타노-모르피난;

7α-벤질옥시메틸-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-8β-메틸-17-n-메틸-6α,14α-에타노-모르피난;

7α-(사이클로옥틸메틸)-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-17-메틸-6α,14α-에타노-모르피난;

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "-(C₁-C₁₀)알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 가지달린 비-사이클릭 포화 탄화수소를 나타낸다. 직쇄 -(C₁-C₁₀) 알킬기의 예는 메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다. 가지달린 -(C₁-C₁₀)알킬기의 예는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 5-메틸헥실, 6-메틸헵틸 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "-(C₁-C₆)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 가지달린 비-사이클릭 포화 탄화수소를 나타낸다. 직쇄 -(C₁-C₆)알킬기의 예는 메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함한다. 분지쇄 -(C₁-C₆)알킬기의 예는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 및 1,2-디메틸프로필, 메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "-(C₂-C₁₂)알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 가지달린 비-사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 직쇄 및 가지달린 -(C₂-C₁₂)알케닐기의 예는 -비닐, 알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, 3-헥세닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "-(C₂-C₆)알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 가지달린 비-사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 직쇄 및 가지달린 -(C₂-C₆)알케닐기의 예는 -비닐, 알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "-(C₂-C₁₂)알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 가지달린 비-사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 직쇄 및 가지달린 -C₂-C₁₂)알키닐기의 예는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "-(C₂-C₆)알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 가지달린 비-사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 직쇄 및 가지달린 -(C₂-C₆)알키닐기의 예는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1 부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "-(C₃-C₁₂)사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소를 나타낸다. -(C₃-C₁₂)사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 및 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 및 적어도 하나의 포화 사이클릭 알킬 고리를 갖는 바이사이클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬의 예는 -인다닐, -노르보르닐, -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐, -퍼하이드로나프탈레닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬"은 8 내지 20개의 탄소 원자, 및 적어도 하나의 포화 사이클릭 알킬 고리를 갖는 트리사이클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬의 예는 -피레닐, -아다만틸, -1,2,3,4-테트라하이드로안트라세닐, -퍼하이드로안트라세닐 -아세안트레닐, -1,2,3,4-테트라하이드로페난트레닐, -5,6,7,8-테트라하이드로페난트레닐, -퍼하이드로페난트레닐, 테트라데카하이드로-1H-사이클로헵타[a]나프탈레닐, 테트라데카하이드로-1H-사이클로옥타[e]인데닐, 테트라데카하이드로-1H-사이클로헵타[e]아줄레닐, 헥사데카하이드로사이클로옥타[b]나프탈레닐, 헥사데카하이드로사이클로헵타[a]헵탈레닐, 트리사이클로-펜타데카닐, 트리사이클로-옥타데카닐, 트리사이클로-노나데카닐, 트리사이클로-아이코사닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "-(C₄-C₁₂)사이클로알케닐"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 사이클릭 탄화수소를 나타낸다. -(C₃-C₁₂)사이클로알케닐의 예는 -사이클로펜테닐, -사이클로펜타디에닐, -사이클로헥세닐, -사이클로헥사디에닐, -사이클로헵테닐, -사이클로헵타디에닐, -사이클로헵타트리에닐, -사이클로옥테닐, -사이클로옥타디에닐, -사이클로옥타트리에닐, -사이클로옥타테트라에닐, -사이클로노네닐, -사이클로노나디에닐, -사이클로데세닐, -사이클로데카디에닐, -노르보르네닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 및 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 바이-사이클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐의 예는 -바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔일, -인데닐, -펜탈레닐, -나프탈레닐, -아줄레닐, -헵탈레닐, -1,2,7,8-테트라하이드로나프탈레닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐"은 하나의 고리에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 및 8 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 트리-사이클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐의 예는 -안트라세닐, -페난트레닐, -페날레닐, -아세나프탈레닐, as-인다세닐, s-인다세닐, 2,3,6,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-사이클로옥타[e]인데닐, 2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-사이클로헵타[a]나프탈레닐, 8,9,10,11-테트라하이드로-7H-사이클로헵타[a]나프탈레닐, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-도데카하이드로-1H-사이클로헵타[a]헵탈레닐, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카하이드로-디사이클로헵타[a,c]사이클로옥테닐, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-도데카하이드로-1H-디벤조[a,d]사이클로노네닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-(3- 내지 12-원)헤테로사이클" 또는 "-(3- 내지 12-원)헤테로사이클로"은 포화, 불포화, 비-방향족, 또는 방향족인 3- 내지 12-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 3-원 헤테로사이클은 1개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 4-원 헤테로사이클을 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 5-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 6-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고; 7-원 헤테로사이클은 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 질소(4급화될 수 있음), 산소, 및 황(설폭사이드 및 설폰을 포함)으로부터 독립적으로 선택된다. -(3- 내지 12-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. -(3- 내지 12-원)헤테로사이클의 예는 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클" 또는 "-(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로"은 포화, 불포화, 비-방향족, 또는 방향족인 7- 내지 12-원 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클은 질소(4급화될 수 있음), 산소, 및 황(설폭사이드 및 설폰을 포함)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. -(7- to 10-원)바이사이클로헤테로사이클의 예는 -퀴놀리닐, -이소퀴놀리닐, -크로모닐, -쿠마리닐, -인돌릴, -인돌리지닐, -벤조[b]퓨라닐, -벤조[b]티오페닐, -인다졸릴, -푸리닐, -4H-퀴놀리지닐, -이소퀴놀릴, -퀴놀릴, -프탈라지닐, -나프티리디닐, -카바졸릴, -β-카르볼리닐, -인돌리닐, 이소인돌리닐, -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피롤로피롤릴 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이 "-(5- 내지 12-원)아릴"은 모노- 및 바이사이클릭 고리계를 모두 포함하는, 5 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릭 고리를 의미한다. -(5- 내지 12-원)아릴의 예는 -인데닐, -페닐, -나프틸, -아세나프틸, -안트릴, -페난트릴 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-(5- 내지 12-원)헤테로아릴"은 모노- 및 바이사이클릭 고리계를 모두 포함하는, 5 내지 12-원의 방향족 헤테로사이클 고리를 의미하며, 여기에서 적어도 하나의 탄소 원자(고리의 1개 또는 2개에서의)는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되거나, 또는 고리의 1개 또는 2개에서 적어도 2개의 탄소 원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 일 형태에서, 바이사이클릭 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴 고리의 1개는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. 다른 형태에서, 바이사이클릭 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴 고리의 2개는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. -(5- 내지 12-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 티에닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-CH₂(할로)"는 메틸기의 1개의 수소가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -CH₂(할로)기의 예는 -CH₂F, -CH₂Cl, -CH₂Br, 및 -CH ₂I를 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-CH(할로)₂"는 메틸기의 2개 수소가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -CH(할로)₂ 기의 예는 -CHF₂, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHBrCl, -CHClI, 및 -CHI₂이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "-C(할로)₃"는 메틸기의 수소 각각이 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -C(할로)₃ 기의 예는 -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, 및 -CI₃를 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나, 또는 치환된 기를 나타낸다.

다르게 표시되지 않으면, 선택적으로 치환된 기 상의 선택적인 치환기는 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 벤질, (=O), 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, OR⁴ (예를 들어, -OC(할로)₃ 및 -O(C₁-C₆)알킬), CONR⁵R⁶,및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기를 포함하며, 여기에서 R⁴는-(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -C(할로)₃, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₈)사이클로알킬, ((C₃-C₈)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하며; R⁷은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, 및 ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 수용체에 결합하고, 내인성 리간드(endogenous ligand)의 조절 효과(regulatory effect)를 모방하는 화합물은 "작용제"로 정의된다. 수용체에 결합하고, 작용제로서 부분적으로만 효과적인 화합물은 "부분적 작용제"로 정의된다. 수용체에 결합하지만, 조절 효과를 발생하지 않고, 다른 제제의 수용체에 대한 결합을 차단하는 화합물은 "길항제"로 정의된다(Ross and Kenakin, "Ch.2: Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect," pp. 31-32, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10th ed(J.G. Hardman, L.E. Limbird and A.Goodman-Gilman eds., 2001 참조)).

본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 화학식 II 또는 화학식 III의 프로드러그 형태일 수 있다. 프로드러그는 생체내에서 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 활성 화합물을 방출하는, 공유적으로 결합된 담체 분자이다. 프로드러그의 비제한적 예는 체내에서 효소의 작용에 의하여 활성 화합물로 대사될 수 있는 본 발명의 화합물의 에스테르를 전형적으로 포함할 것이다. 그러한 프로드러그는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 의 화합물을 숙신산 무수물과 같은 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 동위원소-표지(즉, 방사성-표지)될 수 있다. 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하며, 바람직하게는 ³H, ¹¹C, 및 ¹⁴C이다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 본 개시의 관점으로부터 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 삼중수소화된(tritiated) 본 발명의 화합물은 예를 들어, 트리튬(tritium)에 의한 촉매 탈할로겐화(catalytic dehalogenation)에 의하여 특정 화합물에 트리튬을 도입시킴으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 염기 존재하에, 적합한 촉매, 예를 들어, Pd/C의 존재하에 적합하게 할로겐 치환된 본 발명의 화합물의 전구체를 트리튬 기체와 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 삼중수소화 화합물의 다른 적합한 제조방법은 Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol 1, Labeled Compounds ( Part A), Chapter 6(1987)에서 찾을 수 있다. ¹⁴C-표지된 화합물은 ¹⁴C 탄소를 갖는 출발 물질을 채용함으로써 제조될 수 있다.

동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물은 오피오이드 또는 ORL-1 수용체에 대한 화합물의 결합을 시험하기 위한 방사성 리간드로 이용될 수 있다. 예를 들어, 방사성-표지된 본 발명의 화합물은 수용체에 대한 시험 또는 후보 화합물의 특정 결합을 특성화하는데 이용될 수 있다. 그러한 방사성-표지된 화합물을 이용하는 결합 분석은 화학 구조-활성 관계의 평가를 위한 동물 시험에 대한 대안을 제공할 수 있다. 비제한적 형태에서, 본 발명은 오피오이드 또는 ORL-1 수용체에 결합할 수 있는 능력에 대하여 후보 화합물을 스크리닝하는 방법을 제공하며, 이 방법은 a) 방사성-표지된 화합물을 수용체에 결합시키는 조건 하에서, 고정량의 방사성-표지된 화합물을 수용체에 도입하여, 복합체를 형성하는 단계; b) 복합체를 후보 화합물로 적정(titrating)하는 단계; 및 c) 상기 수용체에 대한 후보 화합물의 결합을 결정하는 단계를 포함한다.

본문에 개시된 본 발명의 화합물은 일 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태가 발생할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 형태 및 그들의 라세믹 및 분할된 형태, 및 그 혼합물, 및 그 용도를 포함한다. 개별적인 거울상 이성질체는 본 개시의 관점으로부터 당업자에게 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 본문에 개시된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하하적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 다르게 특정되지 않으면, 그들은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함한다. 모든 호변이성질체도 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 공간에서 그 원자들의 배향(orientation)만이 다른 개별적인 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반명이다. 이는 거울상 이성질체 및 서로 거울 이미지가 아닌 1개를 초과하는 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.

용어 "키랄 중심(chiral center)"은 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 나타낸다.

용어 "거울상 이성질체" 및 "거울상 이성질체성"은 그의 거울 이미지와 겹쳐질 수 없어, 거울상이성질체가 일 방향으로 편광 광의 평면을 회전하고, 그의 거울 이미지는 반대 방향으로 편광 광의 평면을 회전하는, 광학적으로 활성인 분자를 나타낸다.

용어 "라세믹(racemic)"은 광학적으로 비활성인, 동등부의 거울상이성질체의 혼합물을 나타낸다.

용어 "분할(resolution)"은 분자의 2개의 거울상이성질체 형태의 하나의 분리(separation), 또는 농축(concentration), 또는 결여(depletion)를 나타낸다.

용어 "a" 및 "an"은 일 이상을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 개시된 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명은 개시된 화합물의 임의의 모든 비독성의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기 및 유기 산 부가염 및 염기성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 소듐염, 포타슘염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리토 금속; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염과 같은 유기 아민 염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 등과 같은 무기 산 염; 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등과 같은 유기 산 염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트와 같은 설포네이트; 아르기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산염을 포함한다.

산 부가염은 본 발명의 특정 화합물의 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 산의 용액과 혼합하는 것에 의하여 형성될 수 있다. 염기성 염은 본 발명의 특정 화합물의 용액을 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 콜린 하이드록사이드, 소듐 카보네이트 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 염기를 혼합하는 것에 의하여 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 개시된 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 용매화물을 포함한다. 용어 "용매화물(solvate)"은 본 명세서에 사용된 바와 같이 예를 들어, 용매 분자 : 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 비가 2:1, 1:1 또는 1:2인 경우, 각각 이용매화물(disolvate), 일용매화물(monosolvate) 또는 반용매화물(hemisolvate)과 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 용매 분자와의 조합(combination), 물리적 회합(physical association) 및/또는 용매화(solvation)이다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 어떤 경우, 예를 들어, 일 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자로 포함되는 경우, 용매화물은 분리될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 이용된 바와 같이 "용매화물"은 용액상(solution-phase) 용매화물 및 분리가능한(isolatable) 용매화물을 모두 포함한다. 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물의 하나의 형태는 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 서브그룹에 관한 것이다. 용매화물은 약리학적 균등물로서 전형적으로 작용할 수 있다. 용매화물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, M. Caira et al ., J. Pharmaceut . Sci., 93(3):601-611(2004)은 플루코나졸(fluconazole)의, 에틸 아세테이트와의, 및 물과의 용매화물 제조를 기재한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조가 E. C. van Tonder et al ., AAPS Pharm . Sci . Tech ., 5(1):Article 12(2004), 및 A.L.Bingham et al., Chem . Commun ., 603-604(2001)에 의해 기재되어 있다. 용매화물을 제조하는 전형적인 비제한적 방법은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매, 물 또는 그 혼합물)에 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하는데 충분한 속도로 용액을 냉각시키고, 공지 방법, 예를 들어, 여과에 의하여 결정을 분리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예를 들어, 적외선 분광법이 용매화물의 결정에서 용매의 존재를 확인하기 위하여 이용될 수 있다.

본 발명은 또한 상태의 치료 또는 예방용 의약 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일 형태에서, 상태는 급성 또는 만성 통증과 같은 통증을 포함한다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물은 μ, δ, 및/또는 κ 수용체에서 작용제 활성을 갖는다. 다른 형태에서 본 발명의 화합물은 μ 수용체에서 작용제 활성을 갖는다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 ORL-1 수용체에서 길항제 활성을 갖는다. 다른 형태에서, 어떤 본 발명의 화합물은 하나의 수용체를 자극할 수 있고(예를 들어, μ, δ, 및/또는 κ 작용제), 다른 수용체를 억제할 수 있다(예를 들어, ORL-1 길항제). 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 μ 수용체에서 작용제이고, ORL-1 수용체에서 길항제이다.

화합물의 합성

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 본 개시의 관점에서 통상적인 유기 합성을 이용하여, 또는 하기 반응식에 나타내어진 예시적 방법에 의하여 제조될 수 있다.

[반응식 A]

테바인, A를 50~100℃에서 아세토니트릴 (ACN)과 같은 적합한 용매에서, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)와 같은 적합한 시약과 반응시킴으로써, N-탈메틸화여, 2급 아민 B를 제공한다. 화합물 B를 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에, ACN, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸 설폭사이드 (DMSO)와 같은 적합한 용매에서 알킬 할라이드로 알킬화함으로써, 화합물 C를 제조한다. 또한, 화합물 B를 디클로로메탄 (DCM)과 같은 적합한 용매에서 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 이용하여 알데하이드 또는 케톤에 의하여 환원성 아민화(reductive amination)함으로써, 화합물 C를 제조할 수 있다. 화합물 C를 50~100℃에서 용매로서 과량의 α,β 불포화 알데하이드와 반응시킴으로써, 화합물 D를 제조한다. 화합물 D를 탄소 상의 팔라듐 (Pd/C)과 같은 촉매의 존재 하에, 에탄올 (EtOH)과 같은 적합한 용매에서, 수소화함으로써, 화합물 E를 제조한다. 3~10일 동안 화합물 E를 연속적으로 수소화함으로써, 화합물 F를 제조한다. 화합물 F를 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에, DMF와 같은 적합한 용매에서 알킬 할라이드와 반응시킴으로써, 화합물 G를 제조한다. Z = (CH₂)_m이고, m = 1인 알데하이드 E는 당업자에게 공지된 다수의 "동족체화(homologation)" 기술에 의하여 Z = (CH₂)_m이고, m >1로 "동족체화"될 수 있다. 그러한 동족체화 기술의 예는 알콕시알켄의 합성 및 후속적인 가수분해 (A.F. Kluge and I.S. Cloudsdale, "Phosphonate reagents for the synthesis of enol ethers and one-carbon homologation to aldehydes", J. Org . Chem ., 1979, 44:4847), 니트로알켄의 합성 및 후속적인 환원/가수분해 (N. Ono, " The Nitro Group in Organic Synthesis ", Wiley-VCH, New York, 2001, p. 165-167), 및 α,β-불포화 알데하이드의 합성 및 후속적인 환원 (J.C. Stowell, " Carbanions in Organic Synthesis ", John Wiley & Sons, New York, 1979, p. 184-185)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[반응식 B]

테바인, A를 25~65℃에서 테트라하이드로퓨란 (THF)과 같은 적합한 용매에서 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드 (L-Selectride, Aldrich)와 같은 적합한 시약과 반응시킴으로써 O-탈메틸화하여(예를 들어 Rice, K.C., et al . J. Org . Chem., 1996, 61, 6774), 페놀 H (R = H)를 제공한다. H의 페놀기를 적합한 보호기 (P)로 보호하여, H (R = P)를 제공한다(예를 들어 Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, NY, 1981). 화합물 H (R = P)를 반응식 A의 과정(A → B)에 따라 DEAD와 반응시켜, 2급 아민 I를 제공한다. 알킬화 또는 환원성 아민화에 의하여 반응식 A의 과정(B → C)에 따라 화합물 J를 I로부터 제조한다. 50~100℃에서, 용매로 과량의 α,β-불포화 알데하이드와 화합물 J를 반응시킴으로써 화합물 K를 제조한다. 탄소 상의 팔라듐 (Pd/C)과 같은 촉매 존재 하에, 에탄올과 같은 적합한 용매에서 화합물 K를 수소화시킴으로써 화합물 L을 제조한다. 화합물 L을 소듐 하이드라이드와 같은 염기 존재 하에 DMF와 같은 적합한 용매에서 알킬 할라이드와 반응시킴으로써, 화합물 M (R = P)을 제조한다. 문헌 방법 (예를 들어 Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, NY, 1981)에 따라 화합물 M에서 보호기 (P)를 제거하여(R = P), 화합물 M (R = H)을 제공한다.

[반응식 C]

반응식 B에 나타낸 방법(A → H)에 따라, 화합물 C를 O-탈메틸화하고, 얻어진 페놀기를 적합한 보호기 (P)로 보호하여, J를 제공한다.

[반응식 D]

트리페닐포스핀 및 DEAD를 이용하여 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction (Hughes, D.L. Org . Prep . 1996, 28, 127))을 통하여 화합물 N을 화합물 L로부터 제조한다. 문헌 방법 (예를 들어 Greene, T.W. "Protective Groups in Organic SYnthesis", J. Wiley & Sons, NY, 1981)에 따라 화합물 N에서 보호기 (P)를 제거하여, 화합물 O를 제공한다.

화합물의 시험

μ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법 : μ-오피오이드 수용체에 대한 방사성 리간드 용량-치환 결합 분석(Radioligand dose-displacement binding assays)은 최종 부피 500㎕ 결합 버퍼(10mM MgCl₂, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4) 중의 5㎎ 멤브레인 단백질/웰을 갖는 0.3nM[³H]-디프레노르핀(diprenorphine)(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 이용하였다. 반응은 증가하는 농도의 비표지 날록손 부 재하에, 또는 존재하에 수행되었다. 모든 반응은 상온에서, 2시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은 96-웰 조직 수확기(Perkin Elmer, Shelton, CT)를 이용하여 0.5% 폴리에틸렌이민에 미리 담긴 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Perkin Elmer, Shelton, CT) 상에서의 급속 여과에 의하여 종결하고, 500㎕의 매우 찬 결합 버퍼로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. BetaScint 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 첨가하고(50㎕/웰), 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count를 이용하여 계수하였다. 데이터는 GraphPad PRISM v.3.0 (San Diego, Calif.)의 1-부위 경쟁 곡선 피팅 기능, 또는 1-부위 경쟁 곡선피팅용 인-하우스 기능을 이용하여 분석되었다.

μ-오피오이드 수용체 결합 데이터 : 일반적으로, Ki 값이 낮을수록, 본 발명의 화합물은 통증 또는 다른 상태를 치료 또는 예방하는데 더욱 효과적일 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에의 결합에 대하여 약 1000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 형태에서 본 발명의 화합물은 μ-오피오이드 수용체에의 결합에 대하여 약 300 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 100 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.

μ-오피오이드 수용체 기능성 분석 방법 : [³⁵S]GTPγS 기능성 분석은 바로 해동된 μ-수용체 멤브레인(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 이용하여 수행되었다. 분석 반응물은 하기 시약들을 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl₂, 2OmM HEPES, pH 7.4)에 순서대로 첨가함으로써 제조되었다(표시된 최종 농도): 멤브레인 단백질(0.026㎎/㎖), 사포닌(10㎎/㎖), GDP(3mM) 및 [³⁵S]GTPγS(0.20nM; Perkin Elmer, Shelton, CT)). 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 제조된 작용제 ([D-Ala2, N-methyl-Phe4-Gly-ol5]-엔케팔린(enkephalin))(DAMGO)의 2Ox 농축 스톡 용액 10㎕를 함유하는 96-쉘로우 웰 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. 플레이트를 교반하면서 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 반응은 96-웰 조직 수확기(Perkin Elmer, Shelton, CT)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/B 필터 플레이트(Perkin Elmer, Shelton, CT) 상에서의 급속 여과에 의하여 종결한 후, 매우 찬 세척 버퍼(wash buffer)(10mM NaH₂PO₄, 10mM Na₂HPO₄, pH 7.4) 200㎕로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. BetaScint 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 첨가하고(50㎕/웰), 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count를 이용하여 계수하였다. 데이터는 GraphPad PRISM v.3.0의 S자형 용량-반응 곡선 피팅 기능, 또는 비선형, S자형 용량-반응 곡선-피팅용 인-하우스 기능을 이용하여 분석되었다.

μ-오피오이드 수용체 기능성 데이터 : μ GTP EC₅₀은 μ-오피오이드 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약 5000 이하의 μ GTP EC₅₀ (nM)를 가질 것이다. 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 2000 이하의; 또는 약 1000 이하의; 또는 약 100 이하의; 또는 약 10 이하의; 또는 약 1 이하의; 또는 약 0.1 이하의 μ GTP EC₅₀ (nM)를 가질 것이다.

μ GTP E_max(%)는 표준 μ 작용제인 DAMGO에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 일반적으로, μ GTP E_max(%) 값은 통증 또는 다른 상태를 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 효능을 나타내는 측정치이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 약 10%보다 큰; 또는 약 20%보다 큰 μ GTP E_max(%)를 가질 것이다. 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 50%보다 큰; 또는 약 65%보다 큰; 또는 약 75%보다 큰; 또는 약 85%보다 큰; 또는 약 100%보다 큰 μ GTP E_max(%)를 가질 것이다.

κ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법 : 카파 오이오이드 수용체(카파(kappa))(인 하우스에서 클로닝됨)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인을, 매우 찬 저장성 버퍼(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10㎖/10㎝ 접시)에 세포를 용해한 후, 조직 분쇄기/Teflon 막자로 균질화함으로써 제조하였다. 멤브레인을 4℃에서 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써 수집하고, 펠렛을 최종 농도 1-3㎎/㎖로 저장성 버퍼에 재현탁하였다. 단백질 농도를, 표준으로 소 혈청 알부민을 갖는 BioRad 단백질 분석을 이용하여 결정하였다. 카파 수용체 멤브레인의 부분 표본을 -80℃에서 저장하였다.

방사성 리간드 용량 치환 분석(Radioligand dose displacement assays)은 최종 농도 200㎕ 결합 버퍼(5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4) 중의 15㎍ 멤브레인 단백질(HEK 293 세포에서 발현된 재조합 카파 오피오이드 수용체, 인-하우스 제조)을 갖는 0.4nM [³H]-U69,593(GE Healthcare, Piscataway, NJ; 40 Ci/mmole)을 이용하였다. 비-특이적 결합은 10μM 비표지 날록손 또는 U69,593의 존재하에 결정되었다. 모든 반응은 약 25℃의 온도에서 1시간 동안 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담긴 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Perkin Elmer, Shelton, CT) 상에서의 급속 여과에 의하여 종결되었다. 수확은 H96-웰 조직 수확기(Perkin Elmer, Shelton, CT)를 이용하여 수행되었으며, 이후, 200㎕ 매우 찬 결합 버퍼로 5번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 1-2시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer, Shelton, CT)를 첨가하였고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다.

κ-오피오이드 수용체 결합 데이터 : 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이상의 κ 수용체에 대한 Ki (nM)를 가질 것이다(이는 본 발명의 목적을 위하여, κ 수용체에 대하여 결합하지 않는 것으로 이해됨). 어떤 본 발명의 화합물은 κ 수용체에 대하여 약 20,000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이하; 또는 약 5000 이하; 또는 약 1000 이하; 또는 약 500 이하; 또는 약 450 이하; 또는 약 350 이하; 또는 약 200 이하; 또는 약 100 이하; 또는 약 50 이하; 또는 약 10 이하; 또는 약 1 이하; 또는 약 0.1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.

κ-오피오이드 수용체 기능성 분석 방법 : 기능성 [³⁵S]GTPγS 결합 분석을 하기와 같이 수행하였다. 카파 오피오이드 수용체 멤브레인 용액을, 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl₂, 2OmM HEPES, pH 7.4)에 최종 농도 0.026㎍/㎕ 카파 멤브레인 단백질(인-하우스), lO㎍/㎖ 사포닌, 3μM GDP 및 0.20nM [³⁵S]GTPγS를 순서대로 첨가함으로써 제조하였다. 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을, DMSO에서 제조된 2Ox 농축 스톡 용액 10㎕를 함유하는 96-쉘로우 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진동시키면서 약 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/B 필터 플레이트(Perkin Elmer, Shelton, CT) 상에서 급속 여과에 의하여 반응을 종결한 후, 200㎕ 매우 찬 결합 버퍼(10mM NaH₂PO₄, 10mM Na₂HPO₄, pH 7.4)로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 첨가하였고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다.

κ-오피오이드 수용체 기능성 데이터 : κ GTP EC₅₀은 κ 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 어떤 본 발명의 화합물은 κ 오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여, 약 20,000 이하의 κ GTP EC₅₀ (nM)을 가질 것이다. 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이하; 또는 약 5000 이하; 또는 약 2000 이하; 또는 약 1500 이하; 또는 약 1000 이하; 또는 약 600 이하; 또는 약 100 이하; 또는 약 50 이하; 또는 약 25 이하; 또는 약 10 이하; 또는 약 1 이하; 또는 약 0.1 이하의 κ GTP EC₅₀ (nM)을 가질 것이다.

κ GTP E_max(%)는 U69,593에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 어떤 본 발명의 화합물은 약 1%보다 큰; 또는 약 5%보다 큰; 또는 약 10%보다 큰; 또는 약 20%보다 큰 κ GTP E_max(%)를 가질 것이다. 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 50%보다 큰; 또는 약 75%보다 큰; 또는 약 90%보다 큰; 또는 약 100%보다 큰 κ GTP E_max(%)를 가질 것이다.

δ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법 : δ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법은 하기와 같이 수행되었다. 방사성 리간드 용량-치환분석은 최종 부피 500㎕의 결합 버퍼(5mM MgCl₂, 5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4) 중의, 5㎍ 멤브레인 단백질(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 갖는 0.3nM[³H]-날트린돌(Naltrindole)(Perkin Elmer, Shelton, CT; 33.0 Ci/mmole)을 이용하였다. 비-특이적 결합은 25μM 비표지 날록손 존재 하에 결정되었다. 모든 반응은 약 25℃에서 1시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은, 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담긴 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Perkin Elmer, Shelton, CT) 상의 급속 여과에 의하여 종결되었다. 수확은 96-웰 조직 수확기(Perkin Elmer, Shelton, CT)를 이용하여 수행되었으며, 이후 500㎕ 매우 찬 결합 버퍼로 5번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 1-2 시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션칵테일(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 첨가하였고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다.

δ-오피오이드 수용체 결합 데이터 : 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이상의 δ 수용체에 대한 Ki (nM)를 가질 것이다(이는 본 발명의 목적을 위하여, δ 수용체에 대하여 결합하지 않는 것으로 이해됨). 어떤 본 발명의 화합물은 δ 수용체에 대하여 약 20,000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이하의; 또는 약 9000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 7500 이하의; 또는 약 6500 이하의; 또는 약 5000 이하의; 또는 약 3000 이하의; 또는 약 2500 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 1000 이하의; 또는 약 500 이하의; 또는 약 350 이하의; 또는 약 250 이하의; 또는 약 100 이하의; 또는 약 10 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.

δ-오피오이드 수용체 기능성 분석 방법 : 기능성 [³⁵S]GTPγS 결합 분석은 하기와 같이 수행되었다. 델타 오피오이드 수용체 멤브레인 용액을, 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl₂, 2OmM HEPES, pH 7.4)에, 최종 농도 0.026㎍/㎕ 델타 멤브레인 단백질(Perkin Elmer, Shelton, CT), 10㎍/㎖ 사포닌, 3μM GDP 및 0.20nM [³⁵S]GTPyS를 순서대로 첨가함으로써 제조하였다. 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 DMSO에서 제조된 2Ox 농축 스톡 용액 10㎕을 함유하는 96-쉘로우 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진동시키면서 약 25℃의 온도에서 30분 동안 배양하였다. 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/B 필터 플레이트(Perkin Elmer, Shelton, CT) 상의 급속 여과에 의하여 반응을 종결한 후, 200㎕의 매우 찬 결합 버퍼(10mM NaH₂PO₄, 10mM Na₂HPO₄, pH 7.4)로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 1-2시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 첨가하고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-count에서 계수하였다.

δ-오피오이드 수용체 기능성 데이터 : δ GTP EC₅₀은 δ 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 어떤 본 발명의 화합물은 약 20,000 이하의; 또는 약 10,000 이하의 δ GTP EC₅₀ (nM)를 가질 것이다. 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 3500 이하의; 또는 약 1000 이하의; 또는 약 500 이하의; 또는 약 100 이하의; 또는 약 90 이하의; 또는 약 50 이하의; 또는 약 25 이하의; 또는 약 10 이하의 δ GTP EC₅₀ (nM)를 가질 것이다.

δ GTP E_max(%)는 메트-엔케팔린(met-enkephalin)에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 어떤 본 발명의 화합물은 약 1%보다 큰; 또는 약 5%보다 큰; 또는 약 10%보다 큰 δ GTP E_max(%)를 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 30%보다 큰 δ GTP E_max(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 50%보다 큰; 또는 약 75%보다 큰; 또는 약 90%보다 큰 δ GTP E_max(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 100% 이상의 δ GTP E_max(%)를 가질 것이다.

ORL -1 수용체 결합 분석 방법: 인간 오피오이드 수용체-유사 수용체(ORL-1)(Perkin Elmer, Shelton, CT)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인(membrane)을, 매우 찬 저장성 버퍼(2.5mM MgCl₂, 50mM HEPES, pH 7.4)(l0㎖/10cm 접시)에서 세포를 용해한 후, 조직 분쇄기/Teflon 막자로 균질화함으로써 제조하였다. 4℃에서, 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써, 멤브레인을 수집하고, 펠렛을 저장성 버퍼에 최종 농도 1-3㎎/㎖으로 재현탁시켰다. 단백질 농도는 표준으로 소 혈청 알부민을 갖는 BioRad 단백질 분석 시약을 이용하여 결정되었다. ORL-1 수용체 멤브레인의 부분 표본을 -80℃에서 저장하였다.

방사성 리간드 결합 분석(Radioligand binding assays)(스크리닝 및 용량치환(screening and dose-displacement))은 최종 부피 500㎕ 결합 버퍼(결합 버퍼)(10mM MgCl₂, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4) 중의 12㎍ 멤브레인 단백질을 갖는 0.1nM[³H]-노시셉틴(nociceptin)(Perkin Elmer, Shelton, CT); 87.7 Ci/mmole)을 이용하였다. 비특이적 결합은 10nM 비표지된 노시셉틴(American Peptide Company)의 존재 하에 결정되었다. 모든 반응은 상온에서 1시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담긴 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Perkin Elmer, Shelton, CT)) 상에서의 급속 여과(rapid filtration)에 의하여 종결되었다. 수확(Harvesting)은 96-웰 조직 수확기(Perkin Elmer, Shelton, CT)를 이용하여 수행되었으며, 이어서 500㎕ 매우 찬 결합 버퍼로 3번 여과 세척(three filtration)하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 첨가하고, 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다. 스크리닝 및 용량-치환 실험으로부터의 데이터는 각각 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 및 GraphPad PRISM™, v.3.0의 곡선 피팅 기능(curve fitting functions)을 이용하여, 또는 1-부위 경쟁 곡선-피팅(one-site competition curve-fitting)용 인-하우스 기능(in-house function)을 이용하여 분석하였다.

ORL -1 수용체 결합 데이터 : 어떤 본 발명의 화합물은 약 1000 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 500 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 300 이하의; 또는 약 100 이하의; 또는 약 50 이하의; 또는 약 20 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 10 이하의; 또는 약 1 이하의; 또는 약 0.1 이하의 Ki (nM)를 가질 것이다.

ORL-1 수용체 [ ³⁵ S]GTPγS 결합 분석 방법 : 인간 오피오이드 수용체-유사 수용체(ORL-1)(Perkin Elmer, Shelton, CT)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인을, 매우 찬 저장성 버퍼(2.5mM MgCl₂, 50mM HEPES, pH 7.4)(l0㎖/10cm 접시)에 세포를 용해한 후, 조직 분쇄기/Teflon 막자로 균질화함으로써 제조하였다. 멤브레인을 4℃에서, 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써, 멤브레인을 수집하고, 펠렛을 최종 농도 1-3㎎/㎖로 저장성 버퍼에 재현탁시켰다. 단백질 농도는 표준으로 소 혈청 알부민을 갖는 BioRad 단백질 분석 시약을 이용하여 결정되었다. ORL-1 수용체 멤브레인의 부분 표본을 -80℃에서 저장하였다.

기능성 결합 분석은 하기와 같이 수행되었다. 최종 농도 0.026㎍/㎕의 ORL-1 멤브레인 단백질, 10㎍/㎖ 사포닌, 3μM GDP 및 0.2OnM [35S]GTPγS를 순서대로 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM ㎎Cl2, 2OmM HEPES, pH 7.4)에 첨가함으로써, ORL-1 멤브레인 용액을 제조하였다. 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 DMSO에서 제조된 작용제/노시셉틴의 2Ox 농축 스톡 용액 10㎕를 함유하는 96-쉘로우 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진동시키면서 약 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/B 필터 플레이트(Perkin Elmer, Shelton, CT) 상에서 급속 여과함으로써 반응을 종결한 후, 200㎕ 매우 찬 결합 버퍼(10mM NaH₂PO₄, 10mM Na₂HPO₄, pH 7.4)로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer, Shelton, CT)을 첨가하고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다. 데이터는 GraphPad PRISM v.3.0의 S자형 용량-반응 곡선 피팅 기능(sigmoidal dose-response curve fitting functions), 또는 비-선형, S자형 용량-반응 곡선 피팅용 인-하우스 기능을 이용하여 분석되었다.

ORL -1 수용체 기능성 데이터 : ORL-1 GTP EC₅₀은 ORL-1 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 어떤 형태에서, 높은 결합 친화도(즉, 낮은 K_i 값)를 갖는 본 발명의 화합물은 약 10,000보다 큰 ORL-1 GTP EC₅₀ (nM)를 가질 것이다(즉, 치료 농도(therapeutic concentrations)로 자극하지 않을 것이다). 어떤 형태에서 본 발명의 화합물은 약 20,000 이하의 ORL-1 GTP EC₅₀ (nM)을 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 10,000 이하의; 또는 약 5000 이하의; 또는 약 1000 이하의 ORL-1 GTP EC₅₀ (nM)를 가질 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 약 100 이하의; 또는 약 10 이하의; 또는 약 1 이하의; 또는 약 0.1 이하의 ORL-1 GTP EC₅₀ (nM)를 가질 것이다.

ORL-1 GTP E_max(%)는 표준 ORL-1 작용제인 노시셉틴에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 10%보다 작은 ORL-1 GTP E_max를 가질 것이다(이는 본 발명의 목적을 위하여, ORL-1 수용체에서 길항제 활성을 갖는 것으로 이해됨). 어떤 본 발명의 화합물은 1%보다 큰; 또는 5%보다 큰; 또는 10%보다 큰 ORL-1 GTP E_max (%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 20%보다 큰; 또는 50%보다 큰; 또는 75%보다 큰; 또는 88%보다 큰; 또는 100%보다 큰 ORL-1 GTP E_max를 가질 것이다.

통증 예방 또는 치료에 대한 생체내 분석

시험 동물 : 각 실험은 실험 시작시에 200-260g 사이의 중량인 쥐(rat)를 이용한다. 쥐는 그룹으로 수용되고, 투여 전 16시간 동안 음식이 제거된 본 발명의 화합물 경구 투여 전을 제외하고는, 모든 시간 물 및 음식을 자유롭게 이용하였다. 대조군(control group)은 본 발명의 화합물로 치료받은 쥐에 대한 비교로 작용한다. 대조군은 본 발명의 화합물에 대한 담체를 투여받는다. 대조군에 투여된 담체의 부피는 시험군에 투여된 담체 및 본 발명의 화합물의 부피와 동일하다.

급성 통증 : 급성 통증의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 쥐 꼬리 치기 시험(tail flick test)이 이용될 수 있다. 쥐를 손으로 부드럽게 억누르고, 꼬리 치기 유닛(tail flick unit)(Model 7360, 이탈리아의 Ugo Basile로부터 구입가능)을 이용하여 끝으로부터 5㎝ 지점에서 방사열의 집속빔(focused beam)에 꼬리를 노출시켰다. 꼬리 치기 잠복기(tail flick latencies)는 열적 자극의 개시와 꼬리 치기 사이의 간격으로 정의된다. 20초 내에 반응하지 않는 동물은 꼬리 치기 유닛으로부터 제거하고, 20초의 회피 잠복기(withdrawal latency)로 할당된다. 꼬리 치기 잠복기는 본 발명의 화합물의 투여 직전(치료-전), 및 투여 후 1, 3 및 5시간에 측정되었다. 데이터는 꼬리 치기 잠복기로 표현되며, 최대 가능 효과의 퍼센티지(% MPE), 즉, 20초는 하기와 같이 계산된다:

쥐 꼬리 치기 시험은 F.E. D'Amour et al ., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol . Exp . Ther. 72:74-79 (1941)에 기재되어 있다.

염증성 통증 : 염증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 염증성 통증의 프로인드 완전 보조제(Freund's complete adjuvant("FCA")) 모델을 이용하였다. 쥐 뒷발의 FCA-유도 염증은 지속적인 염증성 기계적 통각과민(persistent inflammatory mechanical hyperalgesia)의 전개와 관련되며, 임상적으로 유용한 진통 약물의 항-통각과민 작용(anti-hyperalgesic action)의 신뢰성 있는 예측을 제공한다(L. Bartho et al., "Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in inflammation," Naunyn - Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). 각 동물의 왼쪽 뒷발에 50% FCA의 50 ㎕ 발바닥 주사(intraplantar injection)를 투여하였다. 하기에 기재된 바와 같이, FCA 주사전(기준선), 및 투여 후 24시간에, PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극(noxious mechanical stimuli)에 대한 반응에 대하여 동물을 평가하였다. 다음으로, 쥐에 1, 3, 또는 10㎎/kg의 본 발명의 화합물; 셀레브렉스(Celebrex), 인도메타신 또는 나프록센으로부터 선택된 30㎎/kg의 컨트롤; 또는 담체의 어느 하나의 단일 주사(single injection)를 투여하였다. 다음으로, 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에 결정하였다. 각 동물에 대한 통각과민의 퍼센트 반전(Percentage reversal)은 하기와 같이 정의되었다:

본 발명의 화합물은 FCA 시험에서 현저한 항-통각과민(anti-hyperalgesia)을 유도하였으며, ED₅₀ 용량에서 부작용이 관찰되지 않았다. 예를 들어, 화합물 11은 3.6 ㎎/㎏의 ED₅₀을 가졌으며, 이 용량에서 부작용이 관찰되지 않았다(도 11 참조). 10 ㎎/㎏의 진통(즉, 항-통각과민보다 많은) 용량에서, 쥐는 약간 감소된 활성을 나타내었으나, 기민한(alert) 상태로 유지되었고, 환경 변화에 대하여 적응되었다.

신경병증성 통증 : 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 셀처 모델(Seltzer model) 또는 청 모델(Chung model)이 이용될 수 있다.

셀처 모델에서, 신경병증성 통증의 부분적 좌골 신경 결찰 모델(partial sciatic nerve ligation model)이 쥐에서 신경병증성 통각과민을 생성하기 위하여 이용된다(Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)). 왼쪽 좌골 신경의 부분적 결찰을 이소플루란/0₂ 흡입 마취하에서 수행한다. 마취 유도 후에, 쥐의 왼쪽 넓적다리를 면도하고, 좌골 신경을 작은 절개를 통하여 높은 넓적다리 수준에서 노출시키고, 후방 이두박근 반건양근 신경(posterior biceps semitendinosus nerve)이 총 좌골신경(posterior biceps semitendinosus nerve)으로 나뉘어지는 지점에 대한 말단의 트로캔터(trocanther)에 가까운 부위의 주위 연결 조직을 조심스럽게 제거하였다. 7-0 실크 봉합사(silk suture)를 3/8 커브, 리버스드-커팅 미니-니들(3/8 curved, reversed-cutting mini-needle)로 신경에 삽입하고, 단단하게 결찰하여, 신경 두께의 등쪽(dorsal) ⅓ 내지 ½이 결찰 내에 유지되도록 한다. 상처를 단일 근육 봉합사(4-0 나일론(Vicryl)) 및 베트본드 조직 접착제(vetbond tissue glue)로 닫았다. 수술 후에, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌린다. 샴-처리된(Sham-treated) 쥐는 좌골 신경이 처리되지 않은 것을 제외하고는 동일한 수술 과정을 겪는다. 수술 후에, 동물의 중량을 재고, 마취로부터 회복될 때까지 따뜻한 패드 위에 둔다. 다음으로, 행동 시험이 시작될 때까지 동물을 우리에 되돌려 놓았다. 수술전(기준선), 다음으로 동물의 뒷발에 대한 약물 투여 바로 직전에, 및 투여 후 1, 3 및 5시간에, 하기와 같이, PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응에 대하여 동물을 평가한다. 신경병증성 통각과민의 퍼센티지 반전(Percentage reversal)은 하기와 같이 정의된다:

청 모델에서, 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델(spinal nerve ligation model)이 래트에서, 기계적 통각과민, 열적 통각과민 및 촉각 이질통(tactile allodynia)을 생성하기 위하여 이용된다. 수술은 이소플루란/O₂ 흡입 마취 하에서 수행된다. 마취 유도 후에, 3㎝ 절개하고, 왼쪽 척추주위근을 L₄-S₂ 수준에서 극돌기(spinous process)로부터 분리한다. L₄-L₆ 척수 신경을 시각적으로 확인하기 위하여, L₆ 횡돌기(transverse process)를 한 쌍의 소형 론저로 조심스럽게 제거한다. 왼쪽 L₅(또는 L₅ 및 L₆) 척수 신경(들)을 분리하고, 실크사로 단단히 결찰한다. 완전한 지혈을 확인하고, 상처를 나일론 봉합사 또는 스테인레스 스틸 스태이플과 같은 비흡수성 봉합사를 이용하여 봉합한다. 샴-처리된(Sham-treated) 래트는 척수 신경이 처리되지 않은 것을 제외하고는 동일한 수술 과정을 겪는다. 수술 후에, 동물의 중량을 재고, 염류 또는 링거 락테이트의 피하(s.c.) 주사를 투여하고, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌리고, 마취로부터 회복될 때까지 따뜻한 패드 상에 둔다. 다음으로, 행동 시험이 시작될 때까지 동물은 그 우리로 되돌려 보낸다. 수술전(기준선), 및 동물의 왼쪽 뒷발에 대한 본 발명의 화합물의 투여 직전, 및 투여 후 1, 3 및 5 시간에, 전술한 바와 같이, PWT를 결정함으로써, 유해한 기계적 자극에 대한 반응에 대하여 동물을 평가한다. 또한, 동물은 하기 기재된 바와 같이, 유해한 열적 자극에 대한 반응에 대하여, 또는 통각 이질통에 대하여 평가될 수 있다. 신경병증성 통증에 대한 청 모델은 S. H. Kim, "An Expenmental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992)

기계적 통각과민의 평가로서 기계적 자극에 대한 반응: 발 압력 분석(paw pressure assay)이 기계적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 분석에 있어서, 유해한 기계적 자극에 대한 뒷발 회피 역치(hind paw withdrawal thresholds(PWT))는 C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol . Biochem and Behavior 31:451-455 (1988)에 기재된 바와 같이 애널제시미터(analgesymeter)(Model 7200, 이탈리아 Ugo Basile로부터 구입가능)를 이용하여 결정된다. 뒷발에 적용될 수 있는 최대 중량은 250g으로 설정되고, 종말점은 발의 완전한 회피로 취해진다. PWT는 각 시점에서 각 쥐에 대하여 한번 결정되고, 단지 영향받은(동측성(ipsilateral) 발만이 시험되거나, 또는 영향받은(동측성) 또는 대측성(contralateral)(비-손상된) 발 모두가 시험된다.

열적 통각과민의 평가로서 열적 자극에 대한 반응 : 발바닥 시험(plantar test)이 열적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 시험에 있어서, 유해한 열적 자극에 대한 뒷발 회피 잠복기(hind paw withdrawal latencies)는 K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)에 기재된 기술에 따라 발바닥 시험 장치(plantar test apparatus)(이탈리아 Ugo Basile로부터 구입가능)를 이용하여 결정된다. 최대 노출 시간은 조직 손상을 방지하기 위하여 32초로 설정하고, 열원으로부터 임의의 방향으로 향하는 발 회피는 종말점으로 취해진다. 3개의 잠복기는 각 시점에서 결정되고, 평균내어진다. 단지 영향받은(동측성) 발만이 시험되거나, 동측성 및 대측성(비손상된) 발 모두가 시험된다.

통각 이질통의 평가 : 통각 이질통을 평가하기 위하여, 래트를 와이어 메쉬 바닥을 구비한 투명한 플렉시글라스 우리에 넣고, 적어도 15분의 시간 동안 습관화한다. 습관화 후에, 폰 프레이 모노필라멘트 시리즈(a series of von Frey monofilaments)를 각 쥐의 왼쪽(수술받은) 발의 발바닥 표면에 제시한다. 폰 프레이 모노필라멘트 시리즈는 증가하는 직경의 6개의 모노필라멘트로 구성되며, 가장 작은 직경의 섬유가 제일 먼저 제시된다. 5번의 시험이 각 필라멘트로 수행되며, 각 시험은 약 2분 간격으로 분리된다. 각 제시(presentation)는 4-8초의 시간 동안, 침해수용성 회피 거동(nociceptive withdrawal behavior)이 관찰될 때까지 지속된다. 움찔거림(flinching), 발 회피(paw withdrawal) 또는 발의 핥음(licking)은 침해수용성 거동 반응(nociceptive behavioral responses)으로 간주된다.

호흡 저하의 평가 : 호흡 저하(respiratory depression)를 평가하기 위하여, 쥐에 대퇴 동맥 캐뉼라를 이식하여 준비하였고, 이를 통하여 혈액 샘플을 취했다. 약물 투여 전, 치료 후 1, 3, 5, 및 24시간에 혈액 샘플을 취했다. 혈액 샘플을 동맥 혈액 가스 분석기(예를 들어, IDEXX VetStat with Respiratory/Blood Gas test cartridges)를 이용하여 처리하였다. 유사한 장치는 혈액 가스 분석기에 대한 표준 툴이다(예를 들어, D. Torbati et al., 2000 Intensive Care Med . (26) 585-591). 예를 들어, 화합물 11은 항-통각과민에 대하여 ED₅₀ 용량에서 호흡 저하를 유도하지 않았고, 염증성 통증의 FCA 모델에서 진통 (10 ㎎/㎏)인 것으로 나타내어진 더 높은 용량에서 호흡 저하를 유도하지 않았다(도 1 내지 5 참조).

하기 표는 물이 투여된 쥐와 비교하여, 약물-치료된 쥐에서의 혈액 가스 측정치의 통계학적 분석을 나타낸다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

유사하게, 20 ㎎/㎏ 이하의 용량에서, 화합물 6은 호흡 저하를 유도하지 않았다(도 6 내지 10 참조).

위운동(Gastric Motility)의 평가 : 10 ㎖/㎏ 부피의 경구 위관 영양에 의하여, 비히클, 참조 화합물 또는 시험 물품으로 동물을 처치하였다. 용량 투여 후 1시간에, 10 ㎖/㎏ 부피의 챠콜밀 용액(charcoal meal solution)(물 중의 1% 카르복시메틸셀룰로오스 용액에서 1% 비활성화 숯 분말)으로 모든 동물을 처치하였다. 용량 투여 후 2시간에(챠콜 투여 후 1시간), 이산화탄소 흡입 또는 이소플루란 과투여에 의하여 동물을 희생시키고, 챠콜밀의 수송(transit)을 확인하였다. 위 및 소장을 조심스럽게 제거하고, 각각 식염수에 담가진 흡수제 표면에 놓았다. 유문과 가장 멀리 진행된 챠콜밀 사이의 거리를 측정하고, 유문과 회맹 접합부 사이의 거리와 비교하였다. 챠콜밀 수송은 운반된 소장 길이의 퍼센티지로 표현되었다. 예를 들어, 화합물 11은 위운동의 용량-의존적 억제(dose-dependent inhibition)를 유도하였다.

약학적 조성물

그의 활성에 기인하여, 본 발명의 화합물은 인간 및 수의과 의약에 이롭게 이용된다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 동물의 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 오피오이드 및/또는 ORL-1 수용체의 조절(modulation)을 필요로 하는 임의의 동물에게 투여될 수 있다.

동물에게 투여될 때, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 의료진에 의하여 결정되는 임의의 적합한 경로에 의하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 장관외, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의하여, 또는 국부(특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 대한 투여)를 포함한다. 전달은 국부성 또는 전신성일 수 있다. 어떤 형태에서, 투여는 본 발명의 화합물의 혈류 내로의 방출에 이를 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말 함유 캡슐, 다중미립자 함유 캡슐, 로젠지(lozenge), 서방형 포뮬레이션, 좌약, 에어로졸, 스프레이, 또는 이용에 적합한 다른 형태를 취할 수 있다. 일 형태에서, 조성물은 캡슐 형태이다(예를 들어, 미국특허 제5,698,155호 참조). 적합한 약학적인 부형제의 다른 예는 본 명세서에 참조로 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)에 기재되어 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 동물에 대한 적합한 투여를 위한 형태를 제공하도록, 적합한 양의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 그러한 약학적 부형제는 희석제, 현탁제, 가용화제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제, 윤활제 등일 수 있다. 약학적인 부형제는 물, 또는 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은, 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 포함하는 오일과 같은 액체일 수 있다. 약학적인 부형제는 염류(saline), 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 이용될 수 있다. 일 형태에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 동물에게 투여되는 경우 살균된다. 물은 본 발명의 화합물이 정맥내 투여되는 경우 특히 유용한 부형제이다. 식염수(saline solutions) 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액도 특히 주사가능한 용액용, 액체 부형제로서 채용될 수 있다. 또한, 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명 조성물은 바람직한 경우, 미소량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 경구 제형을 제제화하는데 이용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 특정 예는 Handbook of Pharmaceutical Excipients , American Pharmaceutical Association(1986)에 기재되어 있다.

어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여용으로 제제화된다. 경구 전달되는 본 발명의 화합물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 겔캡, 당의정, 로젠지(lozenges), 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 시럽, 또는 엘릭시르(elixirs)의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물이 경구 정제에 포함되는 경우, 그러한 정제는 압축되거나, 정제 분쇄되거나, 장용-코팅되거나, 당-코팅되거나, 필름-코팅되거나, 다중 압축되거나, 또는 다중 층을 형성할 수 있다.

경구 투여되는 본 발명의 화합물은 안정하고, 약학적으로 맛있는 제형을 제공하기 위하여 예를 들어, 프럭토오스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 노루발풀 오일, 또는 체리와 같은 풍미제; 착색제; 및 보존제, 및 안정화제와 같은 일 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 정제(압축 또는 몰딩된), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 알약을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol, ed., 16th ed , Mack Publishing, Easton, PA 1980)에 기재되어 있다. 액체 경구 제형은 선택적으로 일 이상의 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 착색제, 풍미제 등을 함유하는, 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액 및 비-포말(non-effervescent) 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 액체 경구 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 Marcel Dekker, Inc.에 의하여 간행된 Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems,(Lieberman, Rieger and Banker, eds.)에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물이 주사(예를 들어, 연속 주입 또는 볼루스 주사)에 의하여 장관외 투여를 위하여 제제화되는 경우, 제제는 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클의 에멀젼일 수 있고, 그러한 제제는 일 이상의 안정화제, 현탁제, 분산제와 같은 약학적으로 필요한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 장관외 주사되는 경우, 화합물은 예를 들어, 등장성 멸균 용액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 주사가능한 제제로서의 재구성(reconstitution)을 위한 분말 형태일 수 있다.

어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제제화된다. 전형적으로, 그러한 조성물은 멸균 등장성 수성 버퍼를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 본 발명의 화합물은 주사 부위의 통증을 경감시키기 위하여 벤조카인 또는 프릴로카인과 같은 국부 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사셰트(sachette)와 같은 기밀 밀봉된 용기 내의 동결 건조 분말 또는 물-무함유 농축물로서, 개별적으로, 또는 단위 제형(unit dosage form) 내에 함께 혼합되어 공급된다. 본 발명의 화합물이 주입에 의하여 투여되는 경우, 이는 예를 들어, 무균 약학적 등급 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물이 주사에 의하여 투여되는 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 물 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.

본 발명의 화합물이 화합물이 흡입에 의하여 투여되는 경우, 이는 건조 에어로졸로 제제화되거나, 또는 수성 또는 부분 수성 용액으로 제제화될 수 있다.

다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 소낭(vesicle), 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); 및 Treat et al ., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989) 참조).

어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 국부적으로 투여된다. 이는 예를 들어, 수술 중 국부 주입에 의하여, 국부 적용, 예를 들어 수술 후 상처 드레싱과 함께, 주사에 의하여, 카테터에 의하여, 좌약제 또는 관장제에 의하여, 또는 시알래스틱 멤브레인(sialastic membranes)과 같은 멤브레인을 포함하는, 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질인 이식물에 의하여 이루어질 수 있다.

어떤 형태에서, 본 발명의 화합물은 즉시 방출 형태로 전달될 수 있다. 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 조절-방출 시스템(controlled-release system) 또는 서-방출 시스템(sustained-release system)으로 전달될 수 있다. 조절-방출 또는 지속-방출 약학적 조성물은 그들의 비-조절 또는 비-서-방출 대응물에 의하여 얻어지는 결과에 비하여 향상된 약물 치료의 일반적 목표를 가질 수 있다. 일 형태에서, 조절- 또는 서-방출 조성물은 최소 시간에 상태(또는 그 증상)를 치료 또는 예방하기 위하여 최소량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 조절- 또는 서-방출 조성물의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도 및 증가된 순응성을 포함한다. 또한, 조절- 또는 서-방출 조성물은 작용 개시 시간 또는 본 발명의 화합물의 혈액 수준과 같은 다른 특성에 유리하게 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 유해한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.

조절- 또는 서-방출 조성물은 원하는 치료학적 또는 예방적 효과를 즉각 발휘하는 상당량의 본 발명의 화합물을 초기에 방출하고, 연장된 시간 기간에 걸쳐 이러한 치료학적 또는 예방적 효과의 수준을 유지하는 다른 양의 본 발명의 화합물을 점진적으로 및 계속적으로 방출할 수 있다. 신체에서 본 발명의 화합물의 일정한 수준을 유지하기 위하여, 본 발명의 화합물은 신체로부터 대사 및 배설되는 양의 본 발명의 화합물을 대체하는 속도로 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 조절- 또는 서-방출은 pH 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 유효성(availability), 물의 농도 또는 유효성, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 다양한 조건에 의하여 자극될 수 있다.

본 발명에 따른 이용을 위한 조절-방출 및 서-방출 수단은 당업자에게 공지된 것으로부터 선택될 수 있다. 예는 각각 참조로 본 명세서에 포함되는, 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 및 제5,733,566호에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러한 제형은 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 다중미립자, 리포좀, 마이크로스피어, 또는 그 조합을 이용하여 일 이상의 활성 성분의 조절- 또는 서-방출을 제공하기 위하여 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 것을 포함하는, 당업자에게 공지된 적합한 조절- 또는 서-방출 제제는 본 발명의 활성 성분에 대하여 이용하기 위하여 쉽게 선택될 수 있다. Goodson, "Dental Applications" (pp. 115-138) in Medical Applications of Controlled Release , Vol . 2, Applications and Evaluation, R.S. Langer and D.L. Wise eds., CRC Press (1984) 참조. Langer, Science 249:1527-1533 (1990)에 의한 리뷰에 논의된 다른 조절- 또는 서-방출 시스템은 본 발명에 따른 이용을 위하여 선택될 수 있다. 일 형태에서, 펌프가 이용될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit . Ref. Biomed . Eng . 14:201 (1987); Buchwald et al ., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al ., N. Engl . J. Med . 321:574 (1989)). 다른 형태에서, 폴리머 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol . Chem . 23:61 (1983); Levy et al ., Science 228:190 (1985); During et al ., Ann . Neurol . 25:351 (1989); 및 Howard et al ., J.　 Neurosurg . 71:105 (1989)). 또 다른 형태에서, 조절- 또는 서-방출 시스템은 본 발명의 화합물의 타겟 근처, 예를 들어 척추, 뇌 또는 위장관에 놓여져, 전신 용량의 일부만을 필요로 할 수 있다.

정제 또는 알약 형태인 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시킴으로써 연장된 시간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위하여 코팅될 수 있다. 삼투적으로 활성인 구동 화합물(driving compound)을 둘러싸는 선택적 투과성인 멤브레인이 경구 투여 조성물에 대하여 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의하여 흡수되며, 구동 화합물이 팽윤되어 구멍(aperture)을 통하여 제제 또는 제제 조성물을 대체한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 포뮬레이션의 급등하는 프로파일(spiked profiles)과 반대로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질(time-delay material)도 이용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 및 마그네슘 카보네이트와 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일 형태에서, 부형제는 약학적 등급(pharmaceutical grade)의 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은 조절- 또는 서-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡, 및 당의정과 같은, 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형(single unit dosage)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상태의 치료 또는 예방에 효과적인 본 발명의 화합물의 양은 표준 임상 기술에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 시험관 내 및/또는 생체내 분석이 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위하여 선택적으로 채용될 수 있다. 채용되어야 하는 정확한 용량(dose)은 예를 들어, 투여 경로 및 상태의 심각도에 따라 달라지며, 의사의 판단 및/또는 각각의 동물의 환경에 따라 결정될 수 있다. 그 다른 형태에서, 무엇보다도, 치료되어야 하는 동물의 중량, 나이, 성별 및 신체 조건(예를 들어, 간 및 신장 기능), 치료되어야 하는 고통, 증상의 심각도, 투여 간격의 빈도, 임의의 유해한 부작용의 존재, 및 이용된 특정 화합물과 같은 전형적인 인자에 따라 투여(dosing)에 있어서 변화가 이루어질 수 있다.

적합한 유효 투여량(effective dosage amounts)은 전형적으로는 1일에 동물 체중 ㎏ 당, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 2500 ㎎/㎏, 또는 1일에, 동물 체중 ㎏ 당, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1000 ㎎/㎏이지만, 이들은 1일에 동물 체중 ㎏ 당, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 3000 ㎎/㎏의 범위일 수 있다. 일 형태에서, 유효 투여량은 1일에, 동물 체중 ㎏ 당, 약 100 ㎎/㎏ 이하이다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 1일에, 동물 체중 ㎏ 당, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물이며, 다른 형태에서, 1일에, 동물의 체중 ㎏ 당, 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 이며, 다른 형태에서, 1일에, 동물의 체중 ㎏ 당, 약 0.025 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏이다.

투여는 단일 용량(single dose)으로서, 또는 분할된 용량(divided dose)으로서 이루어질 수 있다. 일 형태에서, 유효 투여량(effective dosage amount)은 상태가 완화될 때까지, 약 24시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 12시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 8시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 6시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 4시간 마다 투여된다. 본 명세서에 기재된 유효 투여량은 투여된 총량을 나타내며, 즉 일 이상의 본 발명의 화합물이 투여되는 경우 유효 투여량은 본 발명의 화합물 총량에 상응한다.

ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관 내에서 본 발명의 화합물과 접촉하는 경우, 세포 내에서 ORL-1 수용체 기능을 억제 또는 활성화하기 위한 유효량은 전형적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 중의 화합물의 용액 또는 현탁액 ℓ 당, 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-4 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-5 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-6 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-9 mol/ℓ의 범위일 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01㎕ 내지 약 1㎖일 것이다. 다른 형태에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200㎕일 것이다.

μ-오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관 내에서 본 발명의 화합물과 접촉하는 경우, 세포 내에서 μ-오피오이드 수용체 기능을 억제 또는 활성화하기 위한 유효량은 전형적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 중의 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액 ℓ 당, 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-4 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-5 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-6 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-9 mol/ℓ의 범위일 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01㎕ 내지 약 1㎖일 것이다. 다른 형태에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200㎕일 것이다.

δ-오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관 내에서 본 발명의 화합물과 접촉하는 경우, 세포 내에서 δ-오피오이드 수용체 기능을 억제 또는 활성화하기 위한 유효량은 전형적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 중의 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액 ℓ 당, 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-4 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-5 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-6 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-9 mol/ℓ의 범위일 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01㎕ 내지 약 1㎖일 것이다. 다른 형태에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200㎕일 것이다.

κ-오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관 내에서 본 발명의 화합물과 접촉하는 경우, 세포 내에서 κ-오피오이드 수용체 기능을 억제 또는 활성화하기 위한 유효량은 전형적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 중의 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액 ℓ 당, 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-4 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-5 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-6 mol/ℓ, 또는 약 10^-12 mol/ℓ 내지 약 10^-9 mol/ℓ의 범위일 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01㎕ 내지 약 1㎖일 것이다. 다른 형태에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200㎕일 것이다.

본 발명의 화합물은 인간에게 이용되기 전에 원하는 치료학적 또는 예방적 활성에 대하여 시험관 내에서 또는 생체 내에서 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템이 안전성 및 효능을 증명하기 위하여 이용될 수 있다. 어떤 본 발명의 화합물은 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏ 범위의 염증성 통증 치료에 대한 ED₅₀ 을 가질 것이다. 예를 들어, 화합물 11은 ED₅₀이 약 3.6 ㎎/㎏로 전술한 바와 같은 염증성 통증 모델에서 효과적이었다. 어떤 본 발명의 화합물은 호흡 저하를 유도하지 않는 용량에서 현저한 진통 및/또는 항통각과민 효과를 제공할 것이다. 예를 들어, 항통각과민 ED₅₀ 용량에서, 및 10 ㎎/㎏의 더 높은 진통 용량에서, 약물 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에서 혈액 가스의 측정값(산소 분압, 산소 포화도, 이산화탄소 분압, 총 이산화탄소 및 pH)은 맹물을 받은 쥐와 비교하여 화합물 11을 받은 쥐에서 차이가 없었다. 이와 달리, 모르핀과 같은 종래 오피오이드를 유효 용량 받은 쥐로부터의 혈액 샘플에서, 산소 분압, 산소 포화도 및 pH는 현저하게 감소한 반면, 이산화탄소는 현저하게 증가하였다.

상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 상태를 치료 또는 예방하는 방법은 본 발명의 화합물(즉, 제1 치료제)에 더하여 유효량의 제2 치료제를 공동-투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 제2 치료제의 유효량은 공지되어 있거나, 또는 본 개시 및 공개된 임상 연구의 관점에서 의료진에 의하여 결정될 수 있을 것이다.본 발명의 일 형태에서, 제2 치료제가 상태(예를 들어, 통증)의 치료를 위하여 동물에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물(즉, 제1 치료제)의 최소 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않은 경우의 최소 유효량보다 적을 것이다. 이 형태에서, 본 발명의 화합물은 및 제2 치료제는 상태를 치료 또는 예방하는데 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 대안으로, 제2 치료제는 제1 치료제가 투여되는 상태와 상이한 이상을 치료 또는 예방하기 위하여 이용될 수 있다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물은, 유효량의 본 발명의 화합물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 단일 조성물로서, 제2 치료제와 동시에 투여된다. 또는 대안으로, 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 제2 조성물이 동시에 투여된다. 다른 형태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 유효량의 제2 치료제의 투여 전에 또는 투여 후에 투여된다. 이 형태에서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제가 그 치료학적 효과를 발휘하는 동안 투여되며, 또는 제2 치료제는 본 발명의 화합물이 상태를 치료 또는 예방하기 위한 그의 치료학적 효과를 발휘하는 동안 투여된다.

제2 치료제는 오피오이드 작용제(opioid agonist), 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesic), 비-스테로이드 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory agent), 항편두통제(antimigraine agent), Cox-Ⅱ 억제제(Cox-Ⅱ inhibitor), 5-리폭시게나제 억제제(5-lipoxygenase inhibitor), 항구토제(anti-emetic), β-아드레날린 차단제(β-adrenergic blocker), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), Ca²⁺-채널 차단제(Ca²⁺-channel blocker), 항암제(anti-cancer agent), UI 치료 또는 예방제, 불안(anxiety) 치료 또는 예방제, 기억 장애(memory disorder) 치료 또는 예방제, 비만(obesity) 치료 또는 예방제, 변비(constipation) 치료 또는 예방제, 기침(cough) 치료 또는 예방제, 설사(diarrhea) 치료 또는 예방제, 고혈압(high blood pressure) 치료 또는 예방제, 간질(epilepsy) 치료 또는 예방제, 신경성 식욕부진증/악액질(anorexia/cachexia) 치료 또는 예방제, 약물 남용(drug abuse) 치료 또는 예방제, 궤양(ulcer) 치료 또는 예방제, IBD 치료 또는 예방제, IBS 치료 또는 예방제, 중독성 장애(addictive disorder) 치료 또는 예방제, 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 파킨슨증(parkinsonism) 치료 또는 예방제, 뇌졸중(stroke) 치료 또는 예방제, 발작(seizure) 치료 또는 예방제, 소양성 상태(pruritic condition)의 치료 또는 예방제, 정신병(psychosis) 치료 또는 예방제, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea) 치료 또는 예방제, ALS 치료 또는 예방제, 인지 장애(cognitive disorder) 치료 또는 예방제, 편두통(migraine) 치료 또는 예방제, 구토(vomiting) 억제제, 운동 장애(dyskinesia) 치료 또는 예방제, 우울증(depression) 치료 또는 예방제, 또는 그의 임의의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 오피오이드 작용제의 예는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(benzitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimephetanol), 디메틸티암부텐(dimethylthambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanil), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(norpmorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

어떤 형태에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 약학적으로 허용가능한 그의 유도체 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된다.

유용한 비-오피오이드 진통제는 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜(carprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록스산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidomethacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물과 같은 비-스테로이드 항염증제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제는 하기 비제한적인 진통, 해열, 비스테로이성 항염증 약물의 화학적 분류: 아스피린, 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(coline magnesium salicylate), 살살레이트(salsalate), 디플루니살(diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설파살라진(sulfasalazine) 및 올살라진(olsalazin)을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체(para-aminophenol derivatives); 인도메타신(indomethacin), 설린닥 및 에토돌락을 포함하는 인돌(indole) 및 인덴(indene) 아세트산; 톨메틴(tolmetin), 디클로페낙(diclofenac) 및 케토롤락(ketorolac)을 포함하는 헤테로아릴 아세트산; 메페남산 및 메클로페남산을 포함하는 안트라닐산(anthranilic acid)(fenamate(페나메이트)); 옥시캄(oxicam)(피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam)), 및 피라졸리딘디온(pyrazolidinediones)(페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜타르타존(oxyphenthartazone))을 포함하는 에놀산(enolic acid); 나부메톤(nabumetone)을 포함하는 알카논(alkanones); 약학적으로 허용가능한 그의 유도체; 또는 그의 임의의 혼합물을 포함한다. NSAID의 좀더 상세한 설명을 위하여, 전체적으로 참조로 본 명세서에 포함되는 Paul A. Insel , Analgesic-Antipyretic and Anti - Inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout , in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(P. B. Mohnhoff and R. W. Ruddon eds., 9th ed 1996), 및 G. R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti - Inflammatory Drugs in Remington : The Science and Pract ice of Pharmacy VolII 1196-1221(A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) 참조.

유용한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제, 및 그 조합의 예는 전체적으로 참조로 본 명세서에 포함되는 미국특허 제6,136,839에 기재되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예는 셀레콕십(celecoxib), DUP-697, 플로설리드(flosulide), 멜록시캄(meloxicam), 6-MNA, L-745337, 로페콕십(rofecoxib), 나부메톤(nabumetone), 니메설리드(nimesulide), NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, 플로설리드(flosulide), D-1367, SC-5766, PD-164387, 에토리콕십(etoricoxib), 발데콕십(valdecoxib), 파레콕십(parecoxib), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 항편두통제의 예는 알피로프리드(alpiropride), 브로모크립틴(bromocriptine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 돌라세트론(dolasetron), 에르고코르닌(ergocornine), 에르고코르니닌(ergocorninine), 에르고크립틴(ergocriptine), 에르고노빈(ergonovine), 에르고트(ergot), 에르고타민(ergotamine), 플루메드록손 아세테이트(flumedroxone acetate), 포나진(fonazine), 케탄세린(ketanserin), 리수리드(lisuride), 로메리진(lomerizine), 메틸에르고노빈(methylergonovine), 메티세르기드(methysergide), 메토프롤롤(metoprolol), 나라트립탄(naratriptan), 옥세토론(oxetprone), 피조틸린(pizotyline), 프로프라놀롤(propranolol), 리스페리돈(risperidone), 리자프립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 티몰롤(timolol), 트라조돈(trazodone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 항경련제의 예는 아세틸페네투리드(acetylphenuturide), 알부토인(albutoin), 알록시돈(aloixidone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 4-아미노-3-하이드록시부티르산(4-amino-3-hydroxybutyric acid), 아트로락타미드(atrolactamide), 베클라미드(beclamide), 부라메이트(buramate), 칼슘 브로마이드(calcium bromide), 카르바마제핀(carbamazepine), 신로미드(conromide), 클로메티아졸(clomethiazole), 클로나제팜(clonazepam), 데시메미드(decimemide), 디에타디온(diethadione), 디메타디온(dimethadione), 독세니트로인(doxenitroin), 에테로바르브(eterobarb), 에타디온(ethadione), 에토석시미드(ethosuximide), 에토토인(ethotoin), 펠바메이트(felbamate), 플루오레손(fluoresone), 가바펜틴(gabapentin), 5-하이드록시트립토판(5-hydroxytryptophan), 라모트리긴(lamotrigine), 마그네슘 브로마이드(magnesium bromide), 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate), 메페니토인(mephenytoin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 메테토인(methetoin), 메트석시미드(methsuximide), 5-메틸-5-(3-페난트릴)-하이단토인(5-methyl-5-(3-phenanthryl)-hydantoin), 3-메틸-5-페닐하이단토인(3-methyl-5-phenylhydantoin), 나르코바르비탈(narcobarbital), 니메타제팜(nimetazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페네타르비탈(phenetharbital), 페네투리드(pheneturide), 페노바르비탈(phenobarbital), 페네석시미드(phenesuximde), 페닐메틸바르비투르산(phenylmethylbarbituric acid), 페니토인(phenytoin), 페테닐레이트 소듐(phethenylate sodium), 포타슘 브로마이드(potassium bromide), 프레가발린(pregabaline), 프리미돈(primidone), 프로가비드(progabide), 소듐 브로마이드(sodium bromide), 솔라눔(solanum), 스트론튬 브로마이드(strontium bromide), 수클로페니드(suclofenide), 설티암(sulthiame), 테트란토인(tetrantoin), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리메타디온(trimethadione), 발프로산(valproic acid), 발프로미드(valpromide), 비가바트린(vigabatrin), 조니사미드(zonisamide), 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

유용한 Ca²⁺-채널 차단제의 예는 베프리딜(bepridil), 클렌티아젬(clentiazem), 딜티아젬(diltiazem), 펜딜린(fendiline), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 프레닐아민(prenylamine), 세포티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 베라프라밀(verapamil), 암로디핀(amlodipine), 아란디핀(aranidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 실니디핀(cilnidipine), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 마니디핀(manidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 신나리진(cinnarizine), 플루나리진(flunarizine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 벤시클란(bencyclane), 에타페논(etafenone), 판토파론(fantofarone), 페르헥실린(perhexiline), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

UI를 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 프로판텔린(propantheline), 이미프라민(imipramine), 히오시아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 디시클로민(dicyclomine), 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

불안을 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 알프라졸람(alprazolam), 브로티아졸람(brotizolam), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(clorazepate), 데목세팜(demoxepam), 디아제팜(diazepam), 에스타졸람(estazolam), 플루마제닐(flumazenil), 플루라제팜(flurazepam), 할라제팜(halazepam), 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 노르다제팜(nordazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 쿠아제팜(quazepam), 테마제팜(temazepam) 및 트라아졸람(triazolam)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepines); 부스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 티오스피론(tiospirone), 졸피콘(zolpicone), 졸피뎀(Zolpidem), 및 잘레플론(zaleplon)과 같은 비-벤조디아제핀 제제(non-benzodiazepine agents); 바르비투레이트(barbituates), 예를 들어, 아모바르비탈(amobarbital), 아프로바르비탈(aprobarbital), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈비탈(butalbital), 메포바르비탈(mephobarbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 세코바르비탈(secobarbital) 및 티오펜탈(thiopental)과 같은 진정제(tranquilizers); 메프로바메이트(meprobamate) 및 티바메이트(tybamate)와 같은 프로판디올 카바메이트(prpanediol carbamates); 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

설사를 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 디페녹실레이트(diphenoxylate), 로페라미드(loperamide), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

간질을 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 카르바마제핀(carbamazepine), 에토석시미드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리긴(lamotrigine), 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 피리미돈(pirimidone), 발프로산(valproic acid), 트리메타디온(trimethadione), 벤조디아제핀(benzodiazepines), γ 비닐 GABA, 아세타졸라미드(acetazolamide), 펠바메이트(felbamate), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

약물 남용을 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 메타돈(methadone), 데시프라민(desipramine), 아만타딘(amantadine), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프레노르핀(buprenorphine), 아편제 작용제(opiate agonist), 3-페녹시피리딘(3-phenoxypyridine), 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드(levomethadyl acetate hydrochloride), 세로토닌 길항제(serotonin antagonists), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

비-스테로이드 항염증제, 5-리폭시게나제 억제제, 항구토제, β-아드레날린 차단제, 항우울제, 및 항암제의 예는 당업계에 공지되어 있으며, 당업자에 의하여 선택될 수 있다. 기억 장애, 비만, 변비, 기침, 고혈압, 신경성 식욕부진증/악액질, 궤양, IBD, IBS, 중독 장애, 파킨슨병 및 파킨슨증, 뇌졸중, 발작, 소양증 상태, 정신병, 헌팅턴 무도병, ALS, 인지 장애, 편두통, 운동 장애, 우울증 및/또는 를 치료 또는 예방하기 위한, 및/또는 구토를 치료, 예방 또는 억제하기 위한 유용한 치료제의 예는 당업계에 공지된 것을 포함하며, 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물)을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조된다. 혼합은 화합물(또는 유도체)와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하기 위하여 알려진 방법들을 이용하여 이루어질 수 있다. 일 형태에서, 본 발명의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물)은 유효량으로 조성물 내에 존재한다.

실시예

하기 실시예들은 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 설명하는 것이며, 제한하는 것이 아니다. 임상적 치료에서 정상적으로 이루어지는 다양한 조건 및 파라미터의 적합한 변형 및 적응은 본 개시의 관점에서 당업자에게 자명하며, 본 발명의 정신 및 범위 이내이다.

실시예 1

(6) 22- 사이클로프로필 -7α-( 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인

무수 ACN (94 ㎖) 중의 테바인 (1) (15.0 g, 48.2 mmol, Noramco, Inc., Wilmington, DE)의 용액을 환류 온도까지 가열하였다. 무수 ACN (15 ㎖) 중의 DEAD (7.95 ㎖, 50.5 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 피리딘 하이드로클로라이드 (9.6 g, 83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온까지 냉각하였다. 생성물 2를 몇 부분으로 여과에 의하여 수집하고, 메탄올 (MeOH)로 세척하였다. 수율: 6.97 g (43%).

무수 DMF (15 ㎖) 중의 화합물 2 (6.97 g, 20.9 mmol), NaHCO₃ (3.59 g, 42.7 mmol), 및 브로모메틸 사이클로프로판 (2.5 ㎖, 26 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10-80% 에틸 아세테이트 (ETOAc)/헥산)에 의하여 정제하여, 화합물 3을 제공하였다. 수율: 5.63 g (77%).

아크롤레인 (15 ㎖, 228 mmol) 중의 화합물 3 (7.26 g, 20.7 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10-80% ETOAc/헥산)에 의하여 정제하여, 화합물 4를 제공하였다. 수율: 5.4 g (64%).

EtOH (200 ㎖) 중의 화합물 4 (5.4 g, 13.3 mmol) 및 5% Pd/C (0.5 g)의 혼합물을 하룻밤동안 H₂ 1기압 하에서 교반하였다. MS 및 NMR은 이중 결합이 환원되었으나, 알데하이드는 약간 환원되었음을 나타내었다. MS가 주로 알코올 5의 질량을 나타낼 때까지, 수소화를 계속하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통하여 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10-80% ETOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 5를 제공하였다. 수율: 2.92 g (53%).

NaH (미네랄 오일 중의 60 % 현탁액, 100 ㎎, 2.5 mmol)를 무수 DMF (10 ㎖) 중의 화합물 5 (206 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.12 ㎖, 1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤동안 상온에서 교반하였다. 물 (40 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 ㎖) 및 DCM (2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 각각 20 ㎖의 물 및 브라인(brine)으로 세척하였다. Na₂SO₄로 건조한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10-80% ETOAc/헥산)에 의하여 정제하여, 화합물 6 (22- 사이클로프로필 -7α-( 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테 바인)을 제공하였다. 수율: 114 ㎎ (45%).

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, CDCl₃): 7.35-7.25 (m, 5H), 6.69 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.55-4.51 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.33-2.04 (m, 7H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 3H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 2H), 0.09-0.08 (m, 2H).

LC/MS, m/z = 502.2 [M + H]⁺ (Calc: 502.66).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 프로파르길 브로마이드를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 7을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 7 (22- 사이클로프로필 -7α-( 프로파르길옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 10%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.76 (brs, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.47-3.17 (m, 7H), 2.95-2.78 (m, 4H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.50-1.00 (m, 6H), 0.66-0.50 (m, 4H), 0.39-0.36 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 450.2 [M + H]⁺ (Calc: 450.6).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 알릴 브로마이드를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 8을 제조하였다. 유리 염기를 HPLC (메탄올/물 중의 0.1 % TFA)에 의하여 정제함으로써, 화합물 8 (22- 사이클로프로필 -7α-(알 릴옥시메 틸)-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 트리플루오로아세트산 (TFA) 염으로 얻었다. 수율: 8%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.36 (brs, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.96-5.87 (m, 1H), 5.31-5.14 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.44-3.20 (m, 7H), 2.99-2.67 (m, 4H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.55-1.08 (m, 4H), 0.69-0.62 (m, 3H), 0.44-0.38 (m, 2H).

LC/MS, m/z = 452.2 [M + H]⁺ (Calc: 452.6).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 사이클로헥실메틸 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 101을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 101 (22- 사이클로프로필 -7α-(사 이클로헥실메톡시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 20%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.89 (brs, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.48-3.18 (m, 12H), 2.96-2.80 (m, 5H), 2.32-2.24 (M, 2H), 1.87-0.37 (m, 19H).

LC/MS, m/z = 508.3 [M + H]⁺ (Calc: 507.3).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-클로로벤질 브로마이드를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 102를 제조하였다. 유리 염기를 HPLC (메탄올/물 중의 0.1 % TFA)에 의하여 정제함으로써, 화합물 102 (22- 사이클로프로필 -7α-(4- 클로로벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 트리플루오로아세트산 (TFA) 염으로 얻었다. 수율: 58%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.38 (brs, 1H), 7.37 (q, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.16 (m, 7H), 2.99-2.26 (m, 7H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.57-1.08 (m, 5H), 0.67-0.37 (m, 5H).

LC/MS, m/z = 536.2 [M + H]⁺ (Calc: 535.24).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 3,4-디클로로벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 105를 제조하였다. 유리 염기를 HPLC (메탄올/물 중의 0.1 % TFA)에 의하여 정제함으로써, 화합물 105 (22-사 이클로프 로필-7α-((3,4- 디클로로 ) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하 이드로테바인)을 트리플루오로아세트산 (TFA) 염으로 얻었다. 수율: 25%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.40 (brs, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.90-6.86 (d, 1H), 6.70-6.67 (d, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.58-4.48 (M, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.19 (m, 8H), 3.00-2.65 (m, 4H), 2.50-2.21 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.58-1.00 (m, 5H), 0.68-0.62 (M, 3H), 0.44-0.38 (m, 2H).

LC/MS, m/z = 570.0 [M + H]⁺ (Calc: 569.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 106을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 106 (22- 사이클로프로필 -7α-((4- 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 56%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.15 (brs, 1H), 7.66 (q, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.30-2.75 (m, 7H), 2.45-2.25 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.58-1.08 (m, 6H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.72-0.52 (m, 4H), 0.43-0.32 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 570.1 [M + H]⁺ (Calc: 569.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 3-메틸벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 107을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 107 (22- 사이클로프로필 -7α-((3-메틸) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 35%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.00 (brs, 1H), 7.27-7.05 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.05-2.70 (m, 2H), 2.45-2.20 (m, 6H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.57-1.05 (m, 7H), 0.74-0.50 (m, 4H), 0.44-0.32 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 516.1 [M + H]⁺ (Calc: 515.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 2-브로모메틸나프탈렌 (Aldrich)을 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 108을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 108 (22- 사이클로프로필 -7α-(나프탈렌-2- 일메톡시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 28%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.01 (brs, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.55-7.45 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.78-4.64 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.10-2.75 (m, 4H), 2.50-2.25 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.65-1.05 (m, 7H), 0.70-0.55 (m, 4H), 0.40-0.35 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 552.1 [M + H]⁺ (Calc: 551.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-tert-부틸벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 109를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 109 (22- 사이클로프로필 -7α-((4- tert -부틸) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 51%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.15 (brs, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 1H0, 1.58-1.05 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 0.72-0.52 (m, 4H), 0.44-0.34 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 558.2 [M + H]⁺ (Calc: 557.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 1-페닐-3-브로모프로펜 (Aldrich)을 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 110을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 110 (22- 사이클로프로필 -7α- 신나밀옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 27%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.15 (brs, 1H), 7,48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.72-6.60 (m, 2H), 6.45-6.34 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.93-3.85 (m 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.52-5.42 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.25-2.90 (m, 3H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.60-1.05 (m, 7H), 0.70-0.52 (m, 4H), 0.43-0.33 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 528.1 [M + H]⁺ (Calc: 527.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 2-메틸벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 111을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 111 (22- 사이클로프로필 -7α-((2-메틸) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 43%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.01 (brs, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.45 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 3.08-2.70 (m, 4H), 2.42-2.20 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.56-1.05 (m, 7H), 0.74-0.50 (m, 4H), 0.47-0.32 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 516.3 [M + H]⁺ (Calc: 515.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 1-브로모메틸나프탈렌 (Aldrich)을 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 112를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 112 (22- 사이클로프로필 -7α-(나프탈렌-1- 메톡시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)를 HCl 염으로 얻었다. 수율: 41%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.95 (brs, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02-7.85 (m, 2H), 7.65-7.42 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 1H), 3.04-2.72 (m, 4H), 2.45-2.22 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.56-1.00 (m, 4H), 0.90-0.45 (m, 4H), 0.44-0.32 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 552.3 [M + H]⁺ (Calc: 551.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 사이클로부틸메틸 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 113을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 113 (22- 사이클로프로필 -7α-(사 이클로부틸메톡시메 틸)-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 11%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.02 (brs, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.07 (m, 8H), 3.02-2.68 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.05-1.65 (m, 9H), 1.55-1.00 (m, 6H), 0.75-0.47 (m, 4H), 0.44-0.32 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 480.3 [M + H]⁺ (Calc: 479.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 3-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 114를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 114 (17- 사이클로프로필메틸 -7α-(3- 트리플루오로메톡시 ) 벤질옥시메틸 -3,6- 디메톡시 -4,5α-에폭시-6α,14α- 에타노 - 모르피난)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 24%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d ₆ ): 8.85 (brs, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.51-4.59 (m, 2H), 3.88-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.78-3.02 (m, 4H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.14-1.55 (m, 6H), 0.54-0.67 (m, 4H), 0.37-0.41 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 586.2 [M + H]⁺ (Calc: 585.3).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 피리딘-3-일메틸 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 5로부터 화합물 115 를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 115 (17- 사이클로프로필메틸 -7α(-피리딘-3- 일메톡시 ) 메틸 -3,6- 디메톡시 -4,5α-에폭시-6α,14α- 에타노 - 모르피난)을 HCl 염으로 얻었다. 수율 22%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d ₆ ): 9.41 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.65-4.75 (m, 3H), 3.88-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.68 (m, 3H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 2H), 2.78-3.02 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.14-1.55 (m, 5H), 0.54-0.67 (m, 4H), 0.37-0.41 (m, 1H). LC/MS, m/z = 503.3 [M + H]⁺ (Calc: 502.3).

실시예 2

(11) 7α-( 벤질옥시메틸 )-6-14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인

실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로, 테바인, 1을 아크롤레인과 반응시킨 후, 환원시키고 벤질 에테르를 형성하여, 화합물 11 (7α-( 벤질옥시메틸 )-6-14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인).

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, CDCl₃): 7.40-7.25 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.58-4.48 6.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.35-2.04 (m, 7H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 3H), 1.13-1.05 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 462.3 [M + H]⁺ (Calc: 462.6).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 프로파르길 브로마이드를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 12 (7α-( 프로파르길옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 제조하였다.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, CD₃OD): 6.78 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 7H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.23-1.13 (m, 1H), 0.80-0.65 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 410 [M + H]⁺ (Calc: 410.5).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 알릴 브로마이드를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 13 (7α-( 알릴옥시메틸 )-6-14-엔도- 에타 노테트라하이드로테바인)을 제조하였다.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, CD₃OD): 6.75 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.98-5.83 (m, 1H), 5.40-5.13 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.40-2.05 (m, 7H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.53-1.33 (m, 3H), 1.21-1.10 (m, 1H), 0.83-0.67 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 412 [M + H]⁺ (Calc: 412.5).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 사이클로헥실메틸 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 201 을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 201 (7α-( 사이클로헥 실메톡시메틸)-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 29%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.96 (brs, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.45-3.17 (m, 12 H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.85-0.56 (m, 15H)

LC/MS, m/z = 468.3 [M + H]⁺ (Calc: 467.3).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 204를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 204 (7α-((4- 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 45%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.27 (brs, 1H), 7.65 (q, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.30 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 6H), 2.50-2.21 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 530.1 [M + H]⁺ (Calc: 529.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 2-브로모메틸나프탈렌 (Aldrich)을 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 205를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 205 (7α-((2- 나프틸 ) 메톡시메 틸)-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 15%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.37 (brs, 1H), 7.93-7.89 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.69-4.63 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.50 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.02-2.74 (m, 6H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.22-1.06 (m, 2H), 0.69-0.50 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 512.1 [M + H]⁺ (Calc: 511.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 3,4-디클로로벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 206을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 206 (7α-((3,4- 디클로 로) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 25%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.20 (brs, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.00-2.57 (m, 6H), 2.50-2.22 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 2H), 0.65-0.55 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 530.1 [M + H]⁺ (Calc: 529.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 3-메틸벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 207을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 207 (7α-((3- 메틸 ) 벤질옥시메 틸)-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 56%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.20 (brs, 1H), 7.24-7.08 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 6H), 2.45-2.17 (m, 5H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.67-0.55 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 476.2 [M + H]⁺ (Calc: 475.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-tert-부틸벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 208을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 208 (7α-((4- tert -부틸) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 60%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.29 (brs, 1H), 7.31 (q, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.35 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 7H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.60-1.00 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 0.64-0.55 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 518.2 [M + H]⁺ (Calc: 517.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 트랜스-신나밀 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 209를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 209 (7α-((트랜스-3- 페닐프 로프-2- 에닐 ) 옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 68%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.28 (brs, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 3H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H), 6.43-6.32 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.28 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 6H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.57-1.03 (m, 4H), 0.69-0.52 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 488.1 [M + H]⁺ (Calc: 487.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 2-메틸벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 210을 제조하였다. 유리 염기를 HPLC (메탄올/물 중의 0.1 % TFA)에 의하여 정제함으로써, 화합물 210 (7α-((2- 메틸 ) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 트리플루오로아세트산 (TFA) 염으로 얻었다. 수율: 23%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.68 (brs, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.54-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.95-2.53 (m, 5H), 2.42-2.15 (m, 6H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.57-1.33 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 476.3 [M + H]⁺ (Calc: 475.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-브로모메틸 피리딘 하이드로브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 211을 제조하였다. 유리 염기를 HPLC (메탄올/물 중의 0.1 % TFA)에 의하여 정제함으로써, 화합물 211 (7α-((4- 피리딜메톡시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테 바인)을 트리플루오로아세트산 (TFA) 염으로 얻었다. 수율: 35%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.87 (brs, 1H), 8.75 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.79-4.66 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.54 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.97-2.64 (m, 6H), 2.55-2.15 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.63-1.06 (m, 4H), 0.70-0.55 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 463.1 [M + H]⁺ (Calc: 462.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 212를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 212 (7α-((4-트리플루오로메톡시) 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 41%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.23 (brs, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.46 (m, 3H), 3.45-3.25 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 6H), 2.42-2.18 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.60-1.05 (m, 4H), 0.68-054 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 546.1 [M + H]⁺ (Calc: 545.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 1-브로모메틸나프탈렌 (Aldrich)을 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 213을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 213 (7α-((나프탈렌-1- 일메톡시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 38%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.23 (brs, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 7.98-7.85 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 6H), 2.44-2.15 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.63-1.05 (m, 5H), 0.68-0.50 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 512.3 [M + H]⁺ (Calc: 511.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 사이클로부틸메틸 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 214를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 214 (7α-( 사이클로부 틸메톡시메틸)-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 13%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.27 (brs, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 6H), 2.33-2.13 (m, 2H), 2.03-1.65 (m, 7H), 1.54-0.80 (m, 6H), 0.68-0.52 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 440.3 [M + H]⁺ (Calc: 439.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 3-메톡시벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 215를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 215 (7α-(3- 메톡시 ) 벤질옥 시메틸)-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로테바인)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 36%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 8.90 (brs, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.30 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.94-2.70 (m, 6H), 2.44-2.15 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.25-1.05 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 492.3 [M + H]⁺ (Calc: 491.0).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-메틸벤질 브로마이드 (Aldrich)를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 216을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 216 (7α-(4- 메틸벤질옥시메 틸)-3,6- 디메톡시 -4,5α-에폭시-17- 메틸 -6α,14α- 에타노 - 모르피난)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 37%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d ₆ ): 9.01 (brs, 1H), 7.17-7.22 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.41-4.5 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.11-3.12 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 6H), 2.23-2.33 (m, 5H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.09-1.23 (m, 2H), 0.59-0.64 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 476.3 [M + H]⁺ (Calc: 475.6).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 디페닐메틸브로마이드를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 217을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 217 (7α-( 디페닐메틸옥시메틸 )-3,6- 디메톡시 -4,5α-에폭시-17- 메틸 -6α,14α- 에타노 - 모르피난)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 5.1%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d ₆ ): 9.03 (brs, 1H), 7.66-7.68 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.51-4.56 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 4H), 2.18-2.39 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.07-1.18 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 538.2 [M + H]⁺ (Calc: 537.3).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-메틸벤질브로마이드를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 216을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 216 (7α-(4- 메틸벤질옥시메틸 )-3,6- 디메 톡시-4,5α-에폭시-17- 메틸 -6α,14α- 에타노 - 모르피난)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 37%.

LC/MS, m/z = 476.3 [M + H]⁺ (Calc: 475.6).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-브로모벤질브로마이드를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 219를 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 219 (7α-(4- 브로모 ) 벤질옥시메틸 -3,6-디 메 톡시-4,5α-에폭시-17- 메틸 -6α,14α- 에타노 - 모르피난)을 HCl 염으로 얻었다. 수율: 93%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d ₆ ): 9.09 (brs, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.44-4.53 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.35-3.51 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 5H), 2.26-2.37 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.07-1.18 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 540.1 [M + H]⁺ (Calc: 539.2).

유사한 방식으로, 최종 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 사이클로옥틸메틸브로마이드를 이용함으로써, 화합물 10으로부터 화합물 220을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 220 (7α-( 사이클로옥틸메틸 )-3,6-디 메 톡시-4,5α-에폭시-17- 메틸 -6α,14α- 에타노 - 모르피난)을 HCl 염으로 얻었다.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d ₆ ): 8.95 (brs, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.11-3.18 (m, 3H), 2.74-2.85 (m, 5H), 2.26-2.29 (m, 2H), 1.11-1.85 (m, 13H), 0.6-0.85 (m, 2H).

LC/MS, m/z = 468.3 [M + H]⁺ (Calc: 467.6)

실시예 3

(301) 7α-( 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로모르핀

포타슘 하이드록사이드 (400 ㎎, 7.1 mmol)를 70℃에서 에틸렌 글리콜 (4.0 ㎖)에 용해하였다. 화합물 11 (200 ㎎)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 4시간 동안 210℃에서 마이크로웨이브로 방사능 처리하였다(MS 분석에 의하여 90% 변환). 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액에 의하여 켄치하고(quenched), 클로로포름 (3x50 ㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄(0-10%) 중의 메탄올의 경사로 용리되는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 유리 염기 113 ㎎ (59 %)을 제공하였다. 이어서, 생성물의 디클로로메탄 용액을 에테르 중의 1M HCl로 처리함으로써, 화합물 301 (7α-( 벤질옥시메틸 )-6,14-엔도- 에타노테트라하이드로모르핀)을 그의 HCl 염으로 변환하였다.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d6): 9.29 (s, 1H), 8.89 (brs, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 6.68 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.95-2.65 (m, 6H), 2.45-2.15 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.70-0.55 (m, 1H).

LC/MS, m/z = 448.2 [M + H]⁺ (Calc: 447.0).

실시예 4

(401) 7α-(1- 나프틸메틸옥시메틸 )-17- 사이클로프로필 - 메틸 -6- 메톡시 -4,5α-에폭시-6α,14α- 에타노 - 모르피난

유사한 방식으로, 화합물 112를 O-탈메틸화함으로써, 화합물 401을 제조하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl로 처리함으로써, 화합물 401 (7α-(1- 나프틸메틸옥시메틸 )-17- 사이클로프로필 - 메틸 -6- 메톡시 -4,5α-에폭시-6α,14α- 에타노 - 모르 피난) HCl 염으로 얻었다. 수율: 28%.

¹H NMR: δ_H (400 ㎒, DMSO-d ₆ ): 9.30 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.88-7.96 (dd, 2H), 7.48-7.58 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.50-3.83 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.11-3.23 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 4H), 2.24-2.39 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.06-1.23 (m, 4H), 0.37-0.67 (m, 5H).

LC/MS, m/z = 538.3 [M + H]⁺ (Calc: 537.7).

실시예 5

(501) (7α- 벤질옥시메틸 -3,6- 디메톡시 -4,5α-에폭시-8β- 메틸 -17-n- 메틸 -6α,14α- 에타노 - 모르피난 )

크로톤알데하이드 (5 ㎖) 중의 테바인 1 (622 ㎎, 2.0 mmol)의 현탁액을 48시간 동안 가열 환류하였다(투명한 용액이 되었다)(MS 및 TLC 확인). TLC에 의한 반응의 모니터링은 크로톤 알데하이드의 중합에 의하여 어려워졌다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl 용액 (3x20 ㎖)으로 세척하였다. 결합된 산성 수층을 10% 수성 NaOH 용액으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올의 경사로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO)에 의하여 2번 정제한 후, 디클로로메탄/헥산으로 몇번 분쇄(trituration)하여 2종의 부분입체이성체의 혼합물을 제공하였다(105 ㎎). 디클로로메탄 중의 1.5% 메탄올로 느리게 용리되는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 추가적으로 정제하여, 순수한 분획의 주된 이성질체 502 를 제공하였다(70 ㎎, 트랜스-이성질체로 할당됨).

¹H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 10.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.81 (s., 3H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 6H), 2.29 (dd, J = 6.1, 0.8 Hz, 1H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H); APCI [M+H] = 382.

THF:EtOH (1:1) 중의 502 (65 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 질소로 퍼지(purge)하고, 3번 배출하였다. 탄소 상의 팔라듐 (10%, 20 ㎎)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 배출하고, 수소로 플러쉬(flush)하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 수소 분위기하 상온에서 교반하였다. 혼합물을 배출하고, 질소로 플러쉬하고, Celite^®로 여과하였다. 여액을 4시간 동안 상온에서 NaBH₄ (37 ㎎, 1.4 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25% 수성 NH₄Cl 용액로 켄치하고, 클로로포름 (3x50 ㎖)으로 추출하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여, 흰색 고체로 조 생성물 503을 제공하였다. 이를 추가적인 정제 없이 이용하였다. APCI [M+H] = 386.

소듐 하이드라이드 (19 ㎎, 0.46 mmol)를 질소 분위기 하에서 DMF (무수, 4 ㎖) 중의 503의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하고, 벤질 브로마이드 (110 ㎕, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄치하고, 클로로포름으로 추출하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 헥산 중의 20~100% 에틸 아세테이트의 경사로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO)에 의하여 정제하여, 유리 염기로 표제 화합물을 얻었다(23 ㎎). 이어서, 생성물의 디클로로메탄 용액을 에테르 중의 1M HCl로 처리함으로써, 화합물 501 (7α- 벤질옥시메틸 -3,6- 디메톡시 -4,5α--에폭시-8β- 메틸 -17-n- 메틸 -6α,14α- 에타노 - 모르피난)을 그의 HCl 염으로 변환하였다. 100 % HPLC 순도를 갖는 HCl 염이 흰색 고체로 분리되었다.

¹H NMR (301 ㎒, DMSO- d ₆ ) δ ppm 8.88 (br s, 1H), 7.44-7.26 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.54 (m., 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 6H), 2.56 (m, 1H), 1.67-1.23 (m, 4H), 1.19-1.06 (m, 4H); APCI [M+H] = 476; HPLC (0.1 % HCO₂H를 갖는 물/아세토니트릴) R_T = 8.91 min.

실시예 6

하기 표는 ORL-1 수용체에서, 및 μ-, δ- 및 κ-오피오이드 수용체에서, 예시된 본 발명의 화합물의 결합 효능(efficacy of binding) 및 활성 반응(activity response)에 대한 결과를 제공한다.

표 6에서, ORL-1, 및 μ-, δ- 및 κ-오피오이드 수용체에 대한 어떤 본 발명의 화합물의 결합 친화도는 전술한 바와 같이 결정되었다.

표 7에서, ORL-1, 및 μ-, δ- 및 κ-오피오이드 수용체에 대한 어떤 본 발명의 화합물의 활성 반응은 기능성 분석에 대하여 전술한 바와 같이 결정되었다.

[표 6]

[표 7]

"nt" = 시험되지 않음

본 발명의 다른 형태는 본문에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여, 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시로써 고려되며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 첨부된 청구항에 의하여 표시되는 것으로 의도된다.

본문에 인용된 모든 특허 및 공개문헌은 전체적으로 참조로 완전히 병합된다.

Claims

화학식 (III):
[화학식 III]

[상기에서,
R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R² 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-, -(7- 내지 12-원)바이사이클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)바이사이클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질이며; 이들은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R^3a 및 R^3b는 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, (=O), -C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -C(할로)₃, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₈)사이클로알킬, ((C₃-C₈)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하며;
R⁷은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, 및 ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-로부터 선택되며;
X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;
Z는 (CH₂)_m이며;
Y가 직접 결합일 때 R⁸이 부재(absent)이면, Y는 (CH₂)_n-CH 또는 직접 결합이며;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물.
제1항에 있어서,
화학식 (IIIA):
[화학식 IIIA]

[상기에서,
R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R² 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-, -(7- 내지 12-원)바이사이클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)바이사이클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질이며; 이들은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R^3a 및 R^3b는 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하며;
R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -C(할로)_3, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₈)사이클로알킬, ((C₃-C₈)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하며;
R⁷은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, 및 ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-로부터 선택되며;
X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;
Z는 (CH₂)_m이며;
Y가 직접 결합일 때 R⁸ 이 부재이면, Y는 (CH₂)_n-CH 또는 직접 결합이며;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물인
화합물.
제1항에 있어서,
화학식 (IIIB):
[화학식 IIIB]

[상기에서,
R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R² 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆)알킬-, -(7- 내지 12-원)바이사이클릭 고리계, -(7- 내지 12-원)바이사이클릭 아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클, 페닐 및 벤질이며; 이들은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R^3a 및 R^3b는 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 (=O)를 형성하며;
R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -C(할로)_3, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₈)사이클로알킬, ((C₃-C₈)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하며;
R⁷은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, 및 ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-로부터 선택되며;
X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;
Z는 (CH₂)_m이며;
Y가 직접 결합인 때 R⁸이 부재이면, Y는 (CH₂)_n-CH 또는 직접 결합이며,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물인
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬인
화합물.
제4항에 있어서,
R¹은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸이고, 이들 각각은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤 테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알케닐인
화합물.
제6항에 있어서,
R¹은 에테닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬인
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐인
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제10항에 있어서,
R¹은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 및 사이클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 사이클로프로필메틸이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, or -(3- 내지 12-원)헤테로사이클이며, 이들 각각은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬인
화합물.
제13항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 및 R⁸은 모두 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬 -, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬인
화합물.
제15항에 있어서,
R² 및 R⁸은 모두 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알케닐인
화합물.
제17항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 2-메틸-부트-2-에닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알키닐인
화합물.
제19항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 프로피닐인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로부틸 또는 사이클로헥실인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 및 R⁸은 모두 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₃-C₁₂)사이클로알킬인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, 또는 -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐이며, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, -(5- 내지 12-원)아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프탈레닐인
화합물.
제25항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, (=O), SH, 페닐, -C(할로)₃, -OC(할로)₃, 및 -O(C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인
화합물.
제25항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, (=O), SH, 페닐, -C(할로)₃, -OC(할로)₃, 및 -O(C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 벤질인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 및 R⁸은 모두 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(5- 내지 12-원)아릴인
화합물.
제28항에 있어서,
R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, 페닐, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, (=O), 및 SH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인
화합물.
제28항에 있어서,
R² 및 R⁸은 모두 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, (=O), 및 SH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 벤질인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆) 알킬-인
화합물.
제31항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐-(C₁-C₆)알킬인
화합물.
제31항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷.로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 벤질인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 및 R⁸은 모두 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 ((5- 내지 12-원)아릴)-(C₁-C₆) 알킬-인
화합물.
제34항에 있어서,
함께 취해진 Y, R² 및 R⁸은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 디페닐프로필인
화합물.
제34항에 있어서,
R² 및 R⁸은 모두 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 벤질인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클이며, 바람직하게는 피리디닐이고, 이들 각각은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된
화합물.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 수소인
화합물.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 및 R^3b는 모두 수소인
화합물.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 OH인
화합물.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬인
화합물.
제41항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는
화합물.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 및 R^3b는 모두 -(C₁-C₆)알킬인
화합물.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 -CH₂(할로)인
화합물.
제44항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 CH₂F 및 CH₂Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH₂-인
화합물.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH₂-이며, Y는 -CH인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 직접 결합인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH₂-이며, Y는 직접 결합인
화합물.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH₂-CH인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH₂-CH₂-인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH₂-CH이며, Z는 -CH₂-CH₂-인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH₂-CH₂-이며, Y는 직접 결합인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH₂-이며, Y는 -CH₂-CH인
화합물.
제13항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH₂-CH₂-이며, Y는 -CH인
화합물.
제13항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH₂-CH₂-CH인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 직접 결합이며, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH₂-CH₂-CH이며, Z는 -CH₂-인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH이며, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH₂-CH₂-CH이며, Z는 -CH₂-CH₂-인
화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH₂-CH이며, Z는 -CH₂-CH₂-CH₂-인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH이며, R² 또는 R⁸의 적어도 하나는 페닐인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 직접 결합이며, R²는 벤질인
화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 -CH이며, R² 및 R⁸은 모두 페닐인
화합물.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
X는 (C₁-C₆)알콕시인
화합물.
제67항에 있어서,
X는 메톡시인
화합물.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
X는 OH인
화합물.
화학식 (II):
[화학식 II]

[상기에서,
R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환ㄷ되며;
R²는 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; 이들은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R^3a 및 R^3b는 각각 독립적으로 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)이거나, 또는 함께 (=O)를 형성하며;
R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₈)사이클로알킬, ((C₃-C₈)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하며;
R⁷은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, 및 ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-로부터 선택되며;
X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;
Z는 (CH₂)_m이며;
Y는 (CH₂)_n이며;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물
제70항에 있어서,
화학식 (IIA):
[화학식 IIA]

[상기에서,
R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R²는 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; 이들은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R^3a 및 R^3b는 각각 독립적으로 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)이거나, 또는 함께 (=O)를 형성하며;
R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₈)사이클로알킬, ((C₃-C₈)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하며;
R⁷은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, 및 ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-로부터 선택되며;
X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;
Z는 (CH₂)_m이며;
Y is (CH₂)_n;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물인
화합물.
제70항에 있어서,
화학식 (IIB):
[화학식 IIB]

[상기에서,
R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, -(5- 내지 12-원)카보사이클릭 고리, -(5- 내지 12-원)헤테로사이클, 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R²는 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; 이들은 OH, (=O), 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, 페닐, 벤질, NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH, OR⁴, CONR⁵R⁶ 및 COOR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R^3a 및 R^3b는 각각 독립적으로 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)이거나, 또는 함께 (=O)를 형성하며;
R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, -(5- 내지 12-원)아릴, -(5- 내지 12-원)헤테로아릴, -(3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 -(7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로부터 선택되며;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 -(C₁-C₆)알킬, -(C₃-C₈)사이클로알킬, ((C₃-C₈)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로사이클을 형성하며;
R⁷은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, 및 ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬- 로부터 선택되며;
X는 (C₁-C₆)알콕시 및 OH로부터 선택되며;
Z는 (CH₂)_m이며;
Y는 (CH₂)_n이며;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물인
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬인
화합물.
제73항에 있어서,
R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알케닐인
화합물.
제75항에 있어서,
R¹은 에테닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 선택적으로 치환된 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-인
화합물.
제77항에 있어서,
R¹은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 및 사이클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 사이클로프로필메틸이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 CH₂인
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 CH₂인
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 부재인
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
Z 및 Y는 모두 CH₂인
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬인
화합물.
제83항에 있어서,
R²는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 -(C₂-₁₂)알케닐인
화합물.
제85항에 있어서,
R²는 2-메틸-부트-2-에닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알키닐인
화합물.
제87항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 프로피닐인
화합물.
제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 -(5- 내지 12-원)아릴인
화합물.
제89항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 페닐인
화합물.
제90항에 있어서,
R²는 OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, (=O), 및 OR⁴. 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인
화합물.
제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 수소인
화합물.
제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 및 R^3b는 모두 수소인
화합물.
제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 OH인
화합물.
제70항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 -(C₁-C₆)알킬인
화합물.
제95항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된
화합물.
제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 -CH₂(할로)인
화합물.
제97항에 있어서,
R^3a 또는 R^3b의 적어도 하나는 CH₂F 및 CH₂Cl로 이루어진 군으로부터 선택된
화합물.
화학식 I:
[화학식 I]

[상기에서,
R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, 및 (3- 내지 12-원)헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN 및 SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R²는 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, (3- 내지 12-원)헤테로사이클, 또는 (7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, C(=O), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH 및 OR⁴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R³은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시l(C₁-C₆)알킬-, C(=O), -(C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)로부터 선택되며;
R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, (3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 (7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 (CH₂)_m이며;
Y는 (CH₂)_n이며;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
제99항에 있어서,
화학식 (IA):
[화학식 IA]

[상기에서,
R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, 및 (3- 내지 12-원)헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN 및 SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R²는 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, (3- 내지 12-원)헤테로사이클, 또는 (7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, C(=O), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH 및 OR⁴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R³은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시l(C₁-C₆)알킬-, C(=O), -(C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)로부터 선택되며;
R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, (3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 (7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 (CH₂)_m이며;
Y는 (CH₂)_n이며;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물인
화합물.
제99항에 있어서,
화학식 (IB):
[화학식 IB]

[상기에서,
R¹은 -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-, ((C₄-C₁₂)사이클로알케닐)-(C₁-C₆)알킬-, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, 및 (3- 내지 12-원)헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 -(C₁-C₆)알킬, OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, CH₂(할로), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN 및 SH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R²는 수소, -(C₁-C₁₀)알킬, -(C₂-C₁₂)알케닐, -(C₂-C₁₂)알키닐, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈ _-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, (3- 내지 12-원)헤테로사이클, 또는 (7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, C(=O), NH₂, -NH(C₁-C₆)알킬, CN, SH 및 OR⁴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R³은 수소, -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시l(C₁-C₆)알킬-, C(=O), -C(할로)₃, -CH(할로)₂, 및 -CH₂(할로)로부터 선택되며;
R⁴는 -(C₁-C₆)알킬, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, OH, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, -(C₃-C₁₂)사이클로알킬, -(C₆-C₁₄)바이사이클로알킬, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알킬, -(C₄-C₁₂)사이클로알케닐, -(C₇-C₁₄)바이사이클로알케닐, -(C₈-C₂₀)트리사이클로알케닐, (5- 내지 12-원)아릴, (5- 내지 12-원)헤테로아릴, (3- 내지 12-원)헤테로사이클, 및 (7- 내지 12-원)바이사이클로헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 (CH₂)_m이며;
Y는 (CH₂)_n이며;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다.]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물인
화합물.
제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬인
화합물.
제102항에 있어서,
R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되는
화합물.
제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알케닐인
화합물.
제104항에 있어서,
R¹은 에테닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 선택적으로 치환된 ((C₃-C₁₂)사이클로알킬)-(C₁-C₆)알킬-인
화합물.
제106항에 있어서,
R¹은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 및 사이클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 사이클로프로필메틸이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 CH₂인
화합물.
제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 CH₂인
화합물.
제99항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 부재인
화합물.
제99항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
Z 및 Y는 모두 CH₂인
화합물.
제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 -(C₁-C₁₀)알킬인
화합물.
제112항에 있어서,
R²는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제99항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알케닐인
화합물.
제114항에 있어서,
R²는 2-메틸-부트-2-에닐 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환된
화합물.
제99항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 -(C₂-C₁₂)알키닐인
화합물.
제116항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 프로피닐인
화합물.
제99항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 (C₃-C₁₂)사이클로알킬인
화합물.
제99항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 (5- 내지 12-원)아릴인
화합물.
제119항에 있어서,
R²는 선택적으로 치환된 페닐인
화합물.
제120항에 있어서,
R²는 OH, 할로, -C(할로)₃, -CH(할로)₂, -CH₂(할로), -(C₁-C₆)알킬, 할로(C₁-C₆)알킬-, -(C₂-C₆)알케닐, -(C₂-C₆)알키닐, 하이드록시(C₁-C₆)알킬-, C(=O), 및 OR⁴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인
화합물.
제99항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
R³는 수소인
화합물.
제99항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
R³은 OH인
화합물.
제99항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
R³는 -(C₁-C₆)알킬인
화합물.
제124항에 있어서,
R³은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는
화합물.
제99항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
R³은 -CH₂(할로)인
화합물.
제126항에 있어서,
R³은 CH₂F 및 CH₂Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며
화합물.
제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서
7α-(알릴옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-(벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-(프로파르길옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-(벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-(알릴옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-(프로파르길옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물인
화합물.
제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
22-사이클로프로필-7α-(사이클로헥실메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-(4-클로로벤질옥시메틸-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-((3,4-디클로로)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-(사이클로헥실메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-((2-나프틸)메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-((3,4-디클로로)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-((3-메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-((4-tert-부틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-((트랜스-3-페닐프로프-2-에닐)옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물인
화합물.
제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
22-사이클로프로필-7α-((3-메틸_벤질옥시메틸_6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-(2-나프틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-((4-tert-부틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-((3-페닐프로프-2-엔일옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-((2-메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-(1-나프틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
22-사이클로프로필-7α-(사이클로부틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-((2-메틸)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-((4-피리딜메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-((4-트리플루오로메톡시)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-(1-나프틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-(사이클로부틸메톡시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7a-(3-메톡시)벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인;
7α-(벤질옥시메틸)-6,14-엔도-에타노테트라하이드로오리파빈;
7α-(디페닐메틸옥시메틸)-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-17-메틸-6α,14α-에타노-모르피난;
17-사이클로프로필메틸-7α-(3-트리플루오로메톡시)벤질옥시메틸-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-6α,14α-에타노-모르피난;
3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-17-메틸-7α-(4-페닐)벤질옥시메틸-6α,14α-에타노-모르피난;
17-사이클로프로필메틸-7α-(3-피리딜)옥시메틸-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-6α,14α-에타노-모르피난;
7α-(4-브로모)벤질옥시메틸-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-17-메틸-6α,14α-에타노-모르피난;
7α-(1-나프틸메틸옥시메틸)-17-사이클로프로필-메틸-6-메톡시-4,5α-에폭시-6α,14α-에타노-모르피난;
7α-(4-메틸벤질옥시메틸)-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-17-메틸-6α,14α-에타노-모르피난;
7α-벤질옥시메틸-3,6-디메톡시-4,5α-에폭시-8β-메틸-17-n-메틸-6α,14α-에타노-모르피난;
7a-(사이클로옥틸메틸)-3,6-디메톡시-4,5a-에폭시-17-메틸-6a,14a-에타노-모르피난;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물인
화합물.
유효량의 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제을 포함하는 약학적 조성물.
오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포와 유효량의 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 오피오이드 수용체 기능을 조절하는 방법.
제132항에 있어서,
상기 화합물은 μ-오피오이드 수용체 기능을 조절하는
방법.
제132항에 있어서,
상기 화합물은 μ-오피오이드 수용체에서 작용제로 작용하는
방법.
제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 ORL-1 수용체 기능을 조절하는
방법.
제135항에 있어서,
상기 화합물은 ORL-1 수용체에서 길항제로 작용하는
방법.
제136항에 있어서,
상기 화합물은 μ-오피오이드 수용체에서 작용제로서, 및 ORL-1 수용체에서 길항제로서 이중 활성을 갖는
화합물.
통증 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 통증 치료방법.
제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 다른 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법.
상태를 치료 또는 예방하는데 이용되는 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제140항에 있어서,
상기 상태는 통증인
용도.
상태 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물의 유효량은 현저한 호흡 저하를 유도하지 않는, 포유동물의 통증 치료방법
제152항에 있어서,
상기 상태는 통증인
방법.
통증 치료에 이용되는 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.