KR20110025690A - Ｃ-4 결합 플라보노이드들, 프로안토시아니딘들 및 그것의 유사체들의 제조방법 - Google Patents

Ｃ-4 결합 플라보노이드들, 프로안토시아니딘들 및 그것의 유사체들의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 플라반-3-올(flavan-3-ol) 구조를 가진 화합물의 비치환 C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위를 도입하는 방법 및 3,4-시스 구조에서 C-3 탄소 및 C-4 탄소에 치환체를 가지는 플라보노이드(flavonoid)를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

Ｃ-4 결합 플라보노이드들, 프로안토시아니딘들 및 그것의 유사체들의 제조방법 {METHOD FOR THE PREPARATION OF C-4 COUPLED FLAVONOIDS, PROANTHOCYANIDINS AND ANALOGUES THEREOF}
본 발명은 C-4 결합 플라보노이드들, 프로안토시아니딘들 및 그것의 유사체들의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
프로안토시아디닌(proanthocyanidins)(프로시아디닌 올리고메틱 프로안토시아니딘(OPC) 또는 농축된 탄닌(condensed tannins)으로도 알려져 있음.)은 식물들에 존재하고(ubiquitous) 중요한 인체영양의 구성성분이다.
상기 일군의 화합물들은 항산화(antioxidant), 항동맥경화(anti-atherosclerotic), 항염증(anti-inflammatory), 항종양(antitumor),항골다공증(anti-osteoporotic) 및 항바이러스(antiviral)효과들을 포함하는 상당히 유효한 생리활성들의 광범위한 분야에 적용되었다.
프로안토시아니딘은 플라바놀(flavanols)의 다이머(dimer), 트라이머(trimer), 올리고머(oligomer) 또는 폴리머(polymer)이다.
플라바놀(flavanols)(또는 '플라반-3올(flavan-3-ols)')은 플라바노이드들의 한 종류이며 화학식 A의 (+)-카테킨(catechιn)(화합물 1)과 화학식 A의 (-)-에피카테킨(화합물 2)을 포함한다.
Figure pct00001
단량체 단위로서, 화합물 1 또는 화합물 2는 4-및 8-, 또는, 4-및 6-위치를 통해 연결되어 프로안토시아니딘을 형성한다.
순수한 유리 페놀성(free phenolic) 화합물들의 분리 및 합성의 어려움으로 인해, 이러한 화합물들의 화학분야 및 생물학 분야에서의 발전(progress)은 느렸다.
플라반-3,4-디올들(flavan-3,4-dιols)의 C-4에 플라바닐, 플라보노이드 및 다른 페놀성 부위들을 도입에 의한 프로안토시아니딘과 그것의 유사체들의 생성은 종래 기술분야에서 알려져 있으며, 적절한 친핵성(nucleophilic) 및 친전자성(electrophilic) 단위체들의 산촉매 중합(condensation)에 의해 달성되었다.
이들의 초기 입체선택적 합성 방법들은 아카시아 먼슨 (Acacia mearnsn) 및 스키놉시스 종(Schinopsis spp)에서 테트라머릭(tetrameric) 단계까지 경제적으로 중요한 프로피세티니딘(profisetinidins) 및 프로비네티니딘(prorobinetinidins)의 구조 설명에 있어 중요한 역할을 수행했다.
그러나, 상기 방법들은 힘든(laborious) 추출(extraction)방법들에 의한 제약을 받고, 상기 추출방법들은 식물 물질 내에서 저농도로 발생하는 광학활성개시물질(active starting materials)을 얻는 것이 요구된다.
상업적으로 이용가능한 (+)-카테킨(화합물 1) 및 (-)-에피카테킨(화합물 2)의 C-4 벤질기 위치에의 친전자성을 증가시키기 위한 C-4 탈리기(leaving group)의 도입으로 인해, 프로안토시아니딘 다이머, 트라이머, 테트라머, 고급 올리고머(higher oligomers), 폴리머(polymers) 및 그들의 유사체들에 대한 합성적 접근(synthetic access)은 크게 향상되었다.
따라서, 상기 합성에서 C-4 탈리기(leaving grouop)의 도입은 추가적인 단계(step)의 수행(performance) 즉, 본 명세서에서 C-4 기능화된 전구체로 명명될 화합물의 제조를 요한다. 그것들과 관련된 더 많은 문제점들은 하기에서 논의된다.
종래 기술분야에서 공지된 상기 C-4 기능화된 전구체들의 제조는 공지된 다른 방법들 중에서, 화합물 1과 2의 C-4에서의 선택적인 브롬화 반응에 의해 달성되었다.
경쟁적 브롬화(bromination)반응에 대한 방향족 고리들(aromatic rings)의 반응성이 전자 당김 아세테이트기들(electron withdrawing acetate groups)에 의해 억제되는 경우 브롬화반응은 오직 퍼아세테이트(peracetates)와 가능하다.
그러나, 중합도(degree of polymerization)를 통제하기 위해, 중합 이전에 친전자성 종의 C-8에서의 보호(protection)가 필요하다.
C-4에서 황 또는 산소의 도입을 포함하는 다른 방법들은, 프로안토시아니딘 및 그 유사체의 생성을 위한 플라반-3-올의 C-4에서 페놀성 부위의 도입을 위한 중간단계로서 기록되고 사용되어져 왔다.
상기에서 논의된 선행기술과 관련된 또 다른 문제점은 C-4 기능화된 전구체들의 의도하지 않은 자기 중합(self-condensation)에 있다.
C-4에 탈리기를 가지는 전구체들의 자기 중합(self-condensation)은 중합도에 중대한 영향을 미친다.
따라서, 다이머들, 트라이머들, 테트라머들, 고급 올리고머들의 복합체 및 유사체의 복합체가 형성되도록 중합도가 통제되는 것은 어렵다. 각각의 C-4 기능화된 전구체는 친전자성 중심(centre)을 포함한다. 그 결과, 상기 전구체와 친핵체 간의 C-C 결합 형성 후에, 더 반응할 수 있는 한 개의 친전자성 중심과 한 개의 친핵성 중심이 존재하여 불리하게도 중합도가 통제될 수 없는 것으로 인식될 수 있다.
전구체와 친핵체가 동일한 경우, 다이머, 트라이머, 테트라머, 고급 올리고머 의 복합체는 비의도적으로 형성되고, 반면에 전구체 및 친핵체가 동일하지 않은 경우 유사체의 복합체는 비의도적으로 형성된다.
본 발명은 중합도에 대한 통제를 향상시키고, 자기중합(self-polymerisation)을 감소시키는 것이 가능하다.
그러나, 플라반-3-올, 예를들어, 카테킨 또는 에피카테킨의 C-4 탄소에 탈리기의 도입과 관련하여 프로안토시아니딘 및 그것의 유사체의 합성적 제조를 위한 선행기술의 또 다른 단점은, 공지된 프로세스(process)들이 일반적으로 프로안토시아니딘의 3,4-트랜스 이성질체들(3,4-trans isomers)을 우세하게 형성시키는 반면에, 3,4-시스 이성질체(isomer)의 수율은 매우 낮다는 것이다.
이와 반대로, 본 발명은 3,4-시스 이성질체(3,4-cis isomer)의 수율을 크게 향상시키는 것이 가능하다.
"플라보노이드"는 본 발명의 상세한 설명 및 종속항들에서 플라보노이드들로 공지된 화합물들을 포함하는 넓은 의미로 사용된다.
본 명세서에서 "프로안토시아니딘"은, 본질적으로(essentially) 플라보노이드 염기 구조들(base structures)을 갖는 2-20개의 동일한 단량체 단위들의 다합체(multimer)인 화합물을 의미하고, 상기 단위체들은 한 단위체의 방향족 고리의 탄소와 또 다른 단위체의 C-4탄소 사이에서의 플라바닐기 간의 탄소-탄소 결합들(carbon to carbon interflavanyl bonds)에 의해 상기 단위체들의 체인 내에서 상호 결합된다.
따라서 화합물 카테킨-(4β→8)-카테킨(catechin-(4β→8)-catechin)은 첨부된 청구항들 및 본 발명의 상세한 설명에서 용어가 나타내는 의미에 따라서 프로안토시아니딘의 한 예이다.
본 명세서에서 "프로안토시아니딘 유사체"는 본질적으로(essentially) 플라보노이드 염기 구조들을 가진 1-20개의 단량체 단위들로 구성된 화합물을 의미하고, 플라보노이드 염기를 가지는 하나 이상의 단위체의 경우, 상기 단위체들은 상기 단위체들의 체인내에서 한 단위체의 방향족 고리의 탄소와 또 다른 단위체의 C-4 탄소 사이에서 플라바닐기 간의 탄소-탄소 결합들(carbon to carbon interflavanyl bonds)에 의해 상호 결합된다.
그러나, 여기서, 적어도 플라보노이드 염기 단량체 단위체들의 일부는 그 외의 다른 것들의 구조와 유사하지 않고, 비 플라보노이드 염기 단위체 또는 단위체들이 친핵성 방향족 부위를 포함하는 경우에는 하나 이상의 단위체들은 비 플라보노이드 염기(non-flavonoid base) 단위체 또는 단위체들일 수 있으며, 상기 친핵성 방향족 부위의 탄소는 플라보노이드 염기 단위체의 C-4 탄소와 탄소-탄소결합을 형성한다.
따라서 화합물 (2R,4R)-4-(1,3,5-tn-O-메칠플로로글루시놀)-5,7,3'4'-테트라-O-메칠-플라반-3-온((2R,4R)-4-(1,3,5-tn-O-methylphloroglucinol)-5,7,3'4'-tetra-O-methyl-flavan-3-one)은 본 발명에 대해 첨부된 청구항들과 본 발명의 상세한 설명의 목적을 위해 부여된 의미 내에서, 프로안토시아니딘 유사체의 예이다.
또한, 본 명세서에서, "다이머" 및 "트라이머"는 상호 연결된 동일한 구성성분의 단위체들의 결합(association)을 각각 의미하고, 올리고머 및 폴리머는 그에 대응하는 의미들을 갖는다. 따라서, 본 발명의 방법에 따른 다이머의 형성은 결과적으로 프로안토시아니딘을 생성시킨다.
또한, 본 명세서에서, "부가물(adduct)"은 탄소-탄소 결합들의 수단에 의해서 상호 연결된 두개의 동일하지 않은 구성성분 단위체들(non-identical constituent units)의 결합(association)을 의미한다. 본 발명의 방법에 따른 부가물(adduct)의 형성은 결과적으로 프로안토시아니딘 유사체를 생성시킨다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 첫번째 측면(aspect)에 따르면, 플라반-3-올 구조를 갖는 화합물의 비치환 C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위 도입방법이 제공된다.
본 발명의 두번째 측면에 따르면, 3,4-시스 구조에서 C-3 및 C-4 탄소에 치환제(substituents)들을 갖는 플라보노이드 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 플라반-3-올 구조를 갖는 화합물의 비치환 C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위 도입방법은,
(a) 상기 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 히드록시기를 옥소기로 변환하여 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
(b) 상기 화합물의 플라반-3-온을 산화제 존재 하에서 친핵성 방향족 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
(c) 상기 플라반-3-온 화합물의 C-4 탄소와 친핵성 방향족 부위의 탄소 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하도록 하는 단계; 및
(d) 상기 플라반-3-온 부위를 환원하여, 상기 화합물의 3,4-시스와 3,4-트랜스 구조의 혼합물에서 C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위에 의해 치환된 대응 플라반-3-올 화합물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것으로 구성된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 3,4-시스 구조에서 C-3 및 C-4 탄소에 치환체(substituents)들을 갖는 플라보노이드 제조방법은,
(a) C-4 탄소에서 비치환 플라반-3-올 구조를 가진 화합물을 제공하는 단계;
(b) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
(c) 상기 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 히드록시기를 옥소기로 변환하여 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
(d) 상기 화합물의 플라반-3-온을 산화제 존재 하에서 친핵성 방향족 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
(e) 상기 플라반-3-온 화합물의 C-4 탄소와 친핵성 방향족 부위의 탄소 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하도록 하는 단계;
(f) 상기 플라반-3-온 부위를 환원하여, 상기 화합물의 3,4-시스와 3,4-트랜스 구조의 혼합물에서 C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위에 의해 치환된 대응 플라반-3-올 화합물을 생성하는 단계; 및
(g) 상기 화합물의 3,4-시스 및 3,4-트랜스 구조를 분리하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
여기서, 상기 두 가지 방법들에 사용된 플라반-3-올 화합물은 반응성 치환체기들(reactive substituent groups)을 포함하고, 상기 반응성 치환체기들은 상기 방법들의 산화 또는 환원 단계들에 의해 반응되기 쉬우며, 상기 반응성 치환체기들은 산화 또는 환원 단계가 실행되기 전에 보호될 수 있으며, 상기 보호기들(protective groups)은 필요한 경우, 원 치환기들(original substituent groups)로 복원되기 위해 제거될 수 있다.
상기 방법들의 결과적인 생성물은 C-3 히드록시기 치환체 또는 C-4 친핵성 방향족 부위를 어떠한 다른 치환체로 치환하는 것에 의해 더 유도될(denvatised)수 있다.
따라서, 상기 결과적인 화합물은 C-3 히드록시기를 아세테이트기로 변환하기 위해 아세틸화될 수 있다.
구체적으로 본 발명은 프로안토시아니딘 및 프로안토시아니딘 유사체들의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 하기 화학식 1로 표시되는 플라반-3-올의 3-옥소 유도체(이하, "3-옥소 유도체")를 제공하는 단계;
Figure pct00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9의 각각은 독립적으로 -H, -OH, 하이드로카빌(hydrocarbyl)기, 당류(saccharide) 부위 및 -OR10로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서, R10은 하이드로카빌기, 아실기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되며; R1 또는 R10의 어느 하나에서 하이드로카빌기와 아실기는 1 또는 10 개의 탄소원자를 포함한다;
(b) 친핵성 방향족 부위를 가진 프로안토시아니딘 또는 그것의 유사체 중 적어도 하나를 구성하게 될 부가 화합물(additional compound: 이하, "부가 화합물")을 제공하는 단계;
(c) 3-옥소 유도체 및 부가 화합물의 각각의 페놀성(phenolic)기 및 당류 히드록시기를 보호하여 보호된 3-옥소 유도체 및 보호된 부가 화합물들을 형성하는 단계;
(d) 페놀성 히드록시기 또는 당류 히드록시기들도 가지고 있지 않은 보호된 3-옥소 유도체 또는 3-옥소 유도체를, 산화제 존재 하에서, 페놀성 또는 당류 히드록시기도 가지고 있지 않은 보호된 부가 화합물 또는 부가 화합물과 접촉시키는 단계;
(e) 3-옥소 유도체의 4번 위치의 탄소원자(화학식 1에서 "*"로 표시됨)와 부가 화합물의 친핵성 방향족 부위의 일부분인 탄소원자 사이에서 직접 C-C 결합을 형성하도록 하는 단계;
(f) 선택적으로, 부가 화합물이 C-4 위치에 치환체를 가지고 있지 않고 C-3 위치에 히드록시기를 가진 플라보노이드 염기 구조를 가지고 있을 경우, 히드록시기를 산화하여 제 2의 3-옥소 유도체를 제공하는 단계;
(g) 또한 선택적으로, 프로안토시아니딘 또는 그것의 유사체 중 적어도 일부 구성하게 되고 친핵성 방향족 부위를 가진 제 2 부가 화합물(이하, "제 2 부가 화합물")을 제공하는 단계;
(h) 제 2의 3-옥소 유도체를 산화제 존재 하에서 제 2 부가 화합물과 접촉시키는 단계;
(i) 선택적으로, 결과적인 프로안토시아니딘 및 그것의 유사체에서 소망하는 수의 단위체 단위들의 합체에 필요한 수만큼 상기 (f), (g) 및 (h) 단계들을 반복하는 단계;
(j) 또한 선택적으로, 결과적인 프로안토시아니딘 또는 그것의 유사체를 환원하여, 결과적인 생성물에 도입된 각각의 3-옥소 유도체 단위체들의 다양한 C-3 위치에서 옥소기를 히드록시기로 변환하는 단계; 및
(k) 선택적으로, 페놀 또는 당류 히드록시 보호기들의 일부 또는 전부를 제거하여 보호되지 않는 히드록시 화합물들을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물의 C-2에서의 입체화학이 화학식 1의 생성물이 알파(alpha) 또는 베타(beta) 형태(form) 또는 그들의 복합체로서 존재하는 화학식 1의 생성물을 가능하게 한다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
또한, 화학식 1의 화합물의 상기 입체화학은 거울상 이성질체적으로 순수하고 광학적으로 활성을 가진 생성물을 제공한다는 것 역시 당업자에게 자명할 것이다.
플라반-3-올의 3-옥소-유도체는 플라반-3-올로부터 제조될 수 있고, 상기 플라반-3-올의 3 위치에서 히드록시기는 옥소기로 산화된다. 이것은 종래기술분야에서 공지된 어떤 수단에 의해서라도 달성될 수 있다. 예를 들어, 그 제조방법은 데스-마틴(Dess-Martin) 산화로 알려진 방법(procedure)에 의해 실행될(effected) 수 있다. 그렇게 함으로써, 상기 3-옥소-유도체는 C-4에서 C-3옥소 치환체의 특성에 의해 향상된 친전자성을 갖는 것이 예상된다.
R1 내지 R10 으로 선택될 수 있는 것 중에서, 상기 히드록시기들은 선형의 히드로카빌기들(hydrocarbyl groups) 또는 환형의 히드로카빌기들(cyclic hydrocarbyl groups)일 수 있다.
상기 선형의 히드로카빌기들은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 부틸 (butyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl), 노닐(nonyl) 및 데실 (decyl) 로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
환형의 히드로카빌기는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl),사이클로헥실(cyclohexyl),사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl),사이클로노닐(cyclononyl) 및 사이클로데실(cyclodecyl)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
R10으로 선택될 수 있는 것 중에서, 상기 히드로카빌기들은 바람직하게는 벤질기(benzyl group) 내지 아실기(acyl group)이다.
당류 부위들(saccharide moieties)은 단당류(monosaccharides), 이당류(disacchaπdes), 올리고당류(oligosaccharides), 다당류(polysaccaπdes) 및 그것의 유사체 (analogues of these saccharides)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
친핵성 방향족 부위를 가진 화합물은 페놀성, 플라바닐 내지 플라보노이드 부위를 가진 화합물일 수 있다.
친핵성 방향족 부위를 가진 화합물이 페놀성 부위를 가진 화합물인 경우, 상기 페놀성 부위(이하, '페놀성 종들(phenolic species)')를 포함하는 화합물은 바람직하게 1,3,5 트리-메톡시벤젠(1,3,5 tri-methoxybenzene)이다.
3-옥소-유도체와 페놀성 종들의 결합은 페놀성 부위와 3-옥소-유도체를 포함하는 4-아릴-플라반-3-온(4-aryl-flavan-3-one) 부가물(adduct)을 형성한다.
친핵성 방향족 부위를 갖는 화합물이 플라바닐 또는 플라바노이드 부위를 갖는 화합물인 경우, 상기 플라바닐 또는 플라보노이드 부위("플라보노이드 종(이하, '플라바놀 종들(flavanol species)')을 포함하는 화합물은 바람직하게는 플라반-3-올이고, 가장 바람직하게는 5,7,3',4'-테트라-O-메틸카테킨(5,7,3',4'-tetra-O-methylcatechin)이다. 3-옥소-유도체와 플라바놀 종들의 결합은 결과적으로 플라바놀 또는 플라바노이드 부위와 3-옥소-유도체를 포함하는 부가물을 형성시킨다.
본 발명의 사상(spirit)과 범위(scope) 내에서 다른 적절한 친핵성 방향족 부위를 갖는 화합물들이 사용되는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
산화제는 AgBF4, Pb(OAc)4, DDQ, OsO4, 톨렌 시약(Tollens reagent), KMnO4, 및 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 산화제는 AgBF4 이다. AgBF4는 (BF4) -1 반대 이온을 갖는 약(weak) 산화제이다. 최대 수율은 AgBF4의 사용으로 얻어지고, 이론에 얽매이지 않는다면, (BF4)-1 반대이온은 C-C결합의 형성 동안에 형성된 퀴닌 메티드(quinine methide) 중간체의 안정화를 촉진시킨다고 제안된다.
친핵성 방향족 부위를 가진 화합물, 3-옥소-유도체 및 산화제는 용매에서 함께 혼합될 수 있다. 상기 용매는 바람직하게는 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)(이하, 'THF'), 디에틸에테르(diethyl ether) 또는 상기 화합물을 용해시킬 수 있는 어떠한 반양자성 용매(aprotic solvent)및 C-C결합을 통해 결합되는 3-옥소-유도체로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, R1 R3, R6 및 R7 은 같고, R2, R4, R5, R8 및 R9 은 H이다. 바람직하게, 각각의 R1 R3, R6 및 R7 은 OR10 이고, R10 은 -CH3 이고 C-2는 (2R) 구조(configuration)내에 있다. 이러한 경우에 있어서, 상기 3-옥소-유도체는 화학식 2로 표시되는 테트라-O-메틸-3-옥소-카테킨이다.
Figure pct00003
플라반-3-올을 3-옥소-유도체로 산화시키는 것에 의해, 화학식 1과 2에서의 벤젠고리 A의 반응성은 3-옥소-유도체의 원자들과 친핵성 방향족 부위를 갖는 화합물 간의 자기 중합이 회피되는 정도까지 감소된다. 이것은, 결국, 3-옥소 유도체가 화합물의 친핵성 방향족 부위에 결합할 때 생성되는 부가물의 분리(isolation)를 가능하게 한다.
3-옥소-유도체와 동일하지 않은 페놀성 종이 3-옥소 유도체와 접촉(contact)되는 경우, 그 결과물로서 부가물은 화학식 3으로 표시되는 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 유사체이다.
Figure pct00004
플라바놀 종이 3-옥소-유도체와 접촉되는 경우, 그 결과물인 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 화학식 4로 표현된다.
Figure pct00005
화학식 3과 4로 표시되는 결과적인 화합물들(resulting compounds)은 환원, 특히, 금속 수소화물(metal hydride)환원되고, 부가물들의 시스- 및 트랜스- 다이아스테레오머(diastereomers)가 형성된다. 놀랍게도, 금속 하이드라이드(metal hydride) 환원은 주로 상기 화합물들의 3,4-시스 입체화학을 제공해 준다.
상기 환원 단계 동안, 3-옥소-유도체의 3 위치에서 옥소기는 히드록시기로 대체된다. 금속 수소화물(metal hydride) 환원은 종래기술분야에서 공지된 방법에 따를 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, NaBH4는 부가물의 금속 수소화물 환원을 달성하는데 사용된다.
상기에서 논의된 바와 같이, 카르보닐(carbonyl)기의 환원은 3,4-시스 이성질체가 주로 형성되는 방향으로 입체선택적으로 일어난다. 상기 전술한 본 발명의 제조방법에 따라 상기 화합물들의 3,4-트랜스 구조보다 더 많은 양이 존재하는 3,4-시스 구조의 C-3 및 C-4 탄소들에 치환체들을 갖는 플라보노이드 화합물의 제조는 본 발명의 또 다른(further) 측면이다.
본 발명은, 또한, 산화되는 플라바놀 부위(화학식 4)를 갖는 결과적인 화합물을 가능하게 하고, 플라바놀 종들(이 종들은 3-옥소-유도체에 결합된다.)의 3 위치에서 히드록시기는 옥소기로 산화되어 결합 플라바놀 종들의 C-4를 활성화시킨다.
그 이후, 활성화된 다이머는 산화제의 존재 하에서, 바람직하게는 전술한 바 있는 AgBF4의 존재 하에서, 트라이머를 생성시키기 위해 상기에서 전술한 형태의 친핵성 방향족 부위를 갖는 또 다른 화합물과 접촉될 수 있다. 이러한 방법으로, 통제된 중합반응(polymerization)이 달성된다. 상기 산화의 부재 하에서, 결과적인 부가물은 더 이상 반응을 진행할 수 없다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르고, R10가 벤질인 경우, 결합 후에 페닐기들의 제거를 위해 수소화 반응(hydrogenation)이 사용될 수 있다.
R10이 아세테이트(acetate)인 경우, 상기 아세테이트는 약산(weak acid) 또는 약염기(weak base)에 의해 제거될 수 있다. 이 방법으로, 유리 페놀성 프로안토시아니딘과 그것의 유사체가 생성될 수 있다.
본 발명의 이러한 그리고 다른 특징들은 실험예에 더욱 자세하게 기술되어 있다.
본 발명에 따른 플라반-3-올 구조를 갖는 화합물의 비치환 C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위 도입방법은 중합도에 대한 통제를 향상시키는 동시에 자기중합(self-polymerisation)을 감소시키는 효과가 있다.
본 발명에 따른 3,4-시스 구조에서 C-3 및 C-4 탄소에 치환체들(substituents)을 갖는 플라보노이드 제조방법은 3,4-시스 이성질체(3,4-cis isomer)의 수율을 크게 향상시키는 효과가 있다.
이제 본 발명은 하기의 비한정적인 예들을 참조하여 설명될 것이다.
일반적 정보
NMR 스펙트럼
NMR 실험들은 브루커 아반스 분광계(Brucker Avance spectrometer)(600 MHz)에서 수행되었다. SiMe4 는 모든 NMR 시료들에 대한 참조(reference)로 첨가되었다.
질량 스펙트럼
고 해상도 질량 스펙트럼(mass spectra)은 MASPEC Il 데이터 시스템(a MASPEC Il data system)을 가진 VG 70 SEQ 질량 분석기(VG 70 SEQ mass spectrometer)상에서 70eV에서 기록됐다
분무시약
2용량%(2%v/v) 포름알데히드(40%) 황산(concentrated H2SO4) 용액을 분무시약(spraying reagent)으로 사용하였다.
TLC 용매들의 축약형
A는 아세톤(acetone), DCM는 디클로로메탄(dichloromethane), EtOAc는 에틸 아세테이트(ethyl acetate), EtOH는 에탄올(ethanol), H는 헥산(hexane), MeOH는 메탄올(methanol), T는 톨루엔(tolueen)이다.
IR 스펙트럼(IR spectra)
IR 스펙트럼은 브루커 텐서 27 FT-IR 싱글 빔(a Bruker Tensor 27 FT-IR single beam)기기에서 기록되었다. 표준샘플(standard sample) 셀(cell)은 ZnSe 단결정(single crystal)이 장착된 파이크 미라클 싱글 바운스 감쇄 전반사 셀(Pike Miracle single bounce attenuated total reflectance(ATR) cell)이 사용되었다.
측정은 400 cm-1 에서 4000 cm-1 의 영역에 걸쳐 이루어졌고, 캐리어(carrier)는 사용되지 않았으며, 각각의 경우에 백그라운드 런(background run)이 수행되었다.
<실험예1>
플라반-3-올의 3-옥소-유도체(화합물 4)는 하기 반응식 1(scheme 1)에서 보는 바와 같이 플라반-3-올로부터 제조되었다.
Figure pct00006
반응식 1을 참조하면, 플라반-3-올, 더 구체적으로 5,7,3',4'-테트라-O-메틸카테킨(5, 7,3',4'-Tetra-O-methylcatechin)(화합물 3)은 하기와 같이 제조되었다.
무수 (+)-카테킨(Dried (+)-catechin)(10 g, 35 mmol)은 불활성 분위기(N2)에서 무수 아세톤(dry acetone)(250 mL)에 용해되었다. K2CO3(38 g, 276 mmol)는 반응 혼합물 내에 첨가되어 현탁되었다.
1시간 동안 교반 후, 디메틸설페이트(dimethylsulfate)(87mg, 276 mmol)는 30분 에 걸쳐 천천히 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 환류(reflux)되었다.
K2CO3는 여과되고, 감압하에서 상기 아세톤은 제거되었으며, 과잉의 (CH3)2SO4 은 차가운 암모니아(cold ammonia)(80 mL, 25% NH3/H2O, v/v)로 분해(destroyed)되었다.
이후에, 상기 반응 화합물은 에틸아세테이트(2 × 100 mL)로 추출되었고, 물(water)(2 × 70 mL) 및 브라인(brine)(70mL)으로 세척되었으며, 감압하에서 MgSO4 로 건조되고, 용매는 제거되었다. 회백색, 무정형 고체(11.9g, 99%)로서 화합물 3이 생성되었다.
이후, 화합물 3은 3-옥소-유도체, 더 구체적으로 (2R)-5,7,3'4'-테트라키스(메틸로키)플라반-3-온((2R)-5,7,3'4'-tetrakιs(methyloky)flavan-3-one)(화합물 4)를 제조하기 위해 산화 단계를 거쳤다. 이것은 하기와 같이 이루어졌다.
N2 분위기(atmosphere)하에, 데스-마틴 페리오디네인(7.5mL, 0.3M solution of DMP in DCM)은 화합물 3(560 mg, 1.6 mmol)을 무수 CH2CI2(5mL)에 용해시킨 용액에 첨가되었다. 5분 동안 교반 후, 습윤된(moistened) CH2CI2(20 mL)는 45 분에 걸쳐 한방울씩(dropwise) 첨가되었고, 혼탁한(cloudy) 반응 혼합물이 생성되었다.
반응 혼합물은 에테르(30 mL)로 추출되었고, 10% Na2S2O3 및 포화 NaHCO3(2 × 30 mL, 1: 1 , v/v)의 혼합물로 세척되었으며, 두 층으로 분리되었다. 물층(water phase)은 에테르(20mL)로 추출되었고, 결합된 유기층은 물과 브라인(brine)로 세척되었으며, 무수 나트륨 티오인산염(anhydrous sodium thiophosphate)으로 건조되었고, 용매는 진공 하에서 제거되었다.
미정제 생성물(crude product)은 SiO2 (4 × 4 cm, H:EtOAc 6:4)에서 여과되었고 백색침상(white needles)으로서 용리제(eluant)로부터 결정화되었다. 수율(yield): 451 mg, 95% (85mg의 화합물 4 회수됨(85 mg compound 4 recovered)).
반응식 1 및 친핵성 방향족 부위가 페놀성 부위인 경우의 본 발명의 실시예를 참조하면, 1,3,5 트리-메톡시벤젠의 형태(form)의 페놀 종들, 상기 3-옥소-유도체, 더 구체적으로 (2R)-5,7,3'4'-테트라키스(메틸록시)플라반-3-온(화합물4)은, THF 내의 Ag(BF4)-1 의 존재하에서 그것들과 상호 접촉되어 반응식 1에서 각각 보여지는 것과 같이, C-4 플로로글루시놀 부가물들(C-4 phloroglucinol adducts)(화합물5)(45%) 및 화합물 6(13%), 구체적으로 (2R,4S)-4-(1,3,5-트리-O-메틸플로로글루시놀)-5와 (2R,4R)-4-(1,3,5-트리-O-메틸플로로글루시놀)-5,7,3'4'-테트라-O-메틸-플라반-3-온(7,3'4'-tetra-O-methyl-flavan-3-ones)을 형성한다.
C-4 플로로글루시놀 부가물들(C-4 phloroglucinol adducts)은 하기와 같이 얻어졌다.
질소 분위기 하에서, 화합물 4(50 mg, 0.145 mmol) 및 Ag(BF4)(215 mg, 1. 1mmol)은 THF(2mL)에 용해되었다.
1,3,5-트리-O-메틸플로로글루시놀(50mg, 0.093mmol)을 THF(3mL)에 용해시킨 용액이 한 방울씩 첨가되었고 반응 혼합물은 한 시간 동안 환류되었다.
진공 상태에서 반응 혼합물을 농축한 후, 그것은 SiO2(2cm × 4cm, H: EtOAc 6:4)에서 여과되었고, 이후, SiO2(T:EtOAc 8:2)에서 분리되어 화합물 5(Rf0.40, 34mg, 70%)와 화합물 6(Rf 0.30, 9 mg, 21%)을 생성하였다.
C-4 플로로글루시놀 부가물들에 대한 스펙트럼의 특징은 하기와 같다.
화합물 5:
Figure pct00007
화합물 6:
Figure pct00008
과잉의 AgBF4의 요구와 은 경막(silver mirror)의 관측(Ag1 에서 Ag0로 환원)은 하기의 반응식 2에서와 같이, 두 개의 전자 산화 메커니즘을 나타낸다.
Figure pct00009
반응식 2를 참조하면, 중간 탄소 양이온(carbocation)(화합물 9)은 카보닐기(a carbonyl group)에 대해 모두 벤질기(benzylic)이고, 알파(alpha)이다. 또한, 비-친핵성(non-nucleophilic)(BF4) 반대 이온(counter-ion)에 의해 화합물 9 또는 그것의 퀴논 메티드 토토머(quinone methide tautomers)(화합물 10 또는 11)의 안정화가 가능하다.
NaOH/MeOH 수용액에서 NaBH4를 이용한 화합물 5 및 6의 다음 단계의(subsquent) 환원은, 4-아릴플라반-3-올 유도체(4-arylflavan-3-ol derivatives), 화합물 14(98%), 화합물 16(95%)을 각각 제공한다.
이것은 반응식 3에 나타나있다.
Figure pct00010
더 구체적으로, (2R,3S,4S)-4-(1,3,5-트리-O-메틸플로로글루시놀)-5,7,3'4'-테트라-O-메틸플라반-3-올 및 (2R,3S,4R)-4-(1,3,5-트리-O-메틸플로로글루시놀)-5,7,3'4' -테트라-O-메틸플라반-3-올(화합물 14 및 16)은 하기와 같이 제조되었다.
수산화나트륨 수용액(aqNaOH)(10ml, 2.00M)은 NaBH4(7.71g, 0.20mol)에 이어 에탄올(200mL)에 첨가되었다.
상기 제조된 NaBH4 용액(1 mL)은 화합물 5(20mg, 0.04 mmol)를 에탄올(5mL)에 용해시킨 용액에 천천히 첨가되었다.
5분간 반응 혼합물의 교반 후, 에탄올은 감압 하에서 제거되었고 과잉의 NaBH4는 물(1 mL)로 분해되었으며, 혼합물(subsequent mixture)은 에테르(2 × 10mL)로 추출되었다.
상기 유기상은 물(10mL)로 세척했고, MgSO4를 이용하여 건조되었으며, 진공상태에서 건조상태로 증발되어 화합물 14(20mg, 98%)는 무정형 고체로서 생성되었다. 화합물 16은 정확히 같은 방법으로 제조했다.
1H NMR 결합 상수들과 CD 데이터는 각각 화합물 14 및 16에 대한 (2R,3S,4S) 및 (2R,3S,4R)의 절대 배열(absolute configuration)의 배치를 가능하게 했다.
상기 C-4 플로로글루시놀 부가물들에 대한 스펙트럼의 특징들은 하기와 같다.
화합물 14:
화합물 16:
Figure pct00012
<실험예2>
상기 화합물의 친핵성 방향족 부위가 플라바닐 부위인 본 발명의 실시예에서, 플라반-3-올의 형태의 플라바닐 종들은 3-옥소-유도체와 접촉되어 프로안토시아니딘 부가물 형성한다.
더 구체적으로, 상기에 개시된 방법으로 제조된 반응식 1의 화합물 3 및 화합물 4는, 용매 THF 내의 AgBF4 의 존재 하에 상호 접촉되어 (2R,4S:2R,3S)-5,7,3'4'-테트라-O-메틸플라반-3-온-[4→8]-5,7,3',4'-테트라-O-메틸플라반-3-올(화합물 18) 및 (2R,4R:2R,3S)-5,7,3'4'-테트라-O-메틸플라반-3-온-[4→8]-5, 7,3',4'-테트라-O-메틸플라반-3-올(화합물 19)를 각각 생성시켰다. 이것은 하기의 반응식 4에서 보여진다.
Figure pct00013
반응식 1 및 반응식 4를 참조하면, 화합물 18 및 19는 하기와 같이 제조되었다.
질소 분위기 하에서 화합물 4(50 mg, 0.145 mmol) 및 AgBF4(215 mg, 1.1 mmol)는 THF(3 mL)에 용해되었다.
화합물 3(150 mg, 0.435 mmol)을 THF(3 ml)에 용해시킨 용액은 한 방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물은 4시간 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 SiO2(2 × 4 cm, T:A 7:3)로 여과되었고, 이후, PLC(T:A 7:3)로 분리되어 각각 화합물 18(Rf 0.32, 68mg, 72%) 및 화합물 19(Rf 0.12, 12mg, 12%)가 생성되었다. 상기 C-4 플로로글루시놀 부가물들에 대한 스펙트럼의 특징들은 하기와 같다.
화합물 18:
Figure pct00014
화합물 19:
Figure pct00015
화합물 18의 금속 수소화물 환원은 카테킨-[4β→8]-카테킨 20(catechin-[4β→8]-catechin 20)의 2,3-트랜스-3,4-시스 옥타-O-메틸 에테르(the 2,3-frans-3,4-c/s octa-O-methyl ether)를 생성했다. 하기의 반응식 5와 같다.
Figure pct00016
더 구체적으로, 화합물 20 및 21은 다음과 같이 제조했다.
(2R,3S,4S:2R,3S)-5,7,3',4'-테트라-O-메틸플라반-3-올-[4→8]-5,7,3',4'-테트라-O-메틸-플라반-3-올((2R,3S,4S:2R,3S)-5,7,3',4'-tetra-O-methylflavan-3-ol-[4→8]-5,7,3',4'-tetra-O-methyl-flavan-3-ol)(화합물 20)
NaBH4(7.71g, 0.20mol)에 이어 수산화나트륨 수용액(aqNaOH)(10ml, 2.00M)이 200mL 에탄올에 첨가되었다. 상기 NaBH4용액(1mL)은 화합물 18(18mg, 0.03mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시킨 용액에 천천히 첨가되었다.
5분 동안 반응 혼합물 교반 후, 상기 메탄올은 감압하에서 제거되었고, 과잉의 NaBH4는 물(1mL)로 분해되었으며 혼합물(subsequent mixture)은 에틸아세테이트(2 × 10mL)로 추출되었다.
상기 유기상은 물(10mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었으며, 진공상태에서 건조상태로 증발되었다. PLC(toluene ethylacetate, 5:5)는 백색, 무정형 고체(21mg, 97%, Rf0.42)로서 화합물 20을 생성시켰다.
화합물 20의 아세틸화(Acetylation )는 백색 무정형 고체(23mg, 100%)로서 옥타메틸 에테르 디아세테이트(octamethyl ether diacetate)(화합물 21)를 생성했다. 상기 C-4 플로로글루시놀 부가물들에 대한 스펙트럼의 특징들은 하기와 같다.
화합물 20:
Figure pct00017
화합물21:
Figure pct00018
상기로부터, 본 발명에 따른 방법을 상기 방법을 위한 출발 물질은 3-옥소-유도체를 포함하고, 상기 3-옥소-유도체는 오직 하나의 친전자성 중심과 오직 친핵성 중심만을 포함하는 제 2 화합물을 포함하는 것으로 인식될 것이다.
본 발명의 방법에 따른 화학식 4의 C-C결합 형성 및 환원 후에, 만약 3-옥소-유도체에 결합된 플라바놀 종의 3-히드록시기(3-hydroxy group)가 3-옥소기로 산화된 결과 C-4 위치를 활성화시키지 않고, 더욱 통제된 중합이 가능하지 않는다면, 결과물인 다이머(dimer) 생성물은 더 이상 반응하지 않는다.

Claims (14)

  1. 플라반-3-올(flavan-3-ol) 구조를 가진 화합물의 비치환 C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위를 도입하는 방법으로서,
    (a) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 히드록시기(OH)를 옥소기(oxo)로 변환하여 플라반-3-온(flavan-3-on)을 형성하는 단계;
    (b) 상기 화합물의 플라반-3-온을 산화제 존재 하에서 친핵성 방향족 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
    (c) 상기 플라반-3-온 화합물의 C-4 탄소와 친핵성 방향족 부위의 탄소 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하도록 하는 단계; 및
    (d) 상기 플라반-3-온 부위를 환원하여, C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위에 의해 치환된 대응 플라반-3-올 화합물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것으로 구성된 제조 방법.
  2. 3,4-시스 구조에서 C-3 탄소 및 C-4 탄소에 치환체를 가지는 플라보노이드(flavonoid)를 제조하는 방법으로서,
    (a) C-4 탄소에서 치환되지 않은 플라반-3-올 구조를 가진 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 상기 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 히드록시기를 옥소기로 변환하여 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
    (d) 상기 화합물의 플라반-3-온을 산화제 존재 하에서 친핵성 방향족 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
    (e) 상기 플라반-3-온 화합물의 C-4 탄소와 친핵성 방향족 부위의 탄소 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하도록 하는 단계; 및
    (f) 상기 플라반-3-온 부위를 환원하여, 상기 화합물의 3,4-시스와 3,4-트랜스 구조의 혼합물에서 C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위에 의해 치환된 대응 플라반-3-올 화합물을 생성하는 단계; 및
    (g) 상기 화합물의 3,4-시스 및 3,4-트랜스 구조를 분리하는 단계;
    를 포함하는 것으로 구성된 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 및 그것의 유사체들(analogues)을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 1로 표시되는 플라반-3-올의 3-옥소 유도체(이하, "3-옥소 유도체")를 제공하는 단계;
    Figure pct00019
    (1)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9의 각각은 독립적으로 -H, -OH, 하이드로카빌(hydrocarbyl)기, 당류(saccharide) 부위 및 -OR10로 이루어진 군에서 선택되고;
    여기서, R10은 하이드로카빌기, 아실기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R1 내지 R10의 어느 하나에서 하이드로카빌기와 아실기는 1 내지 10 개의 탄소원자를 포함한다;
    (b) 친핵성 방향족 부위를 가진 프로안토시아니딘 또는 그것의 유사체 중 적어도 하나를 구성하게 될 부가 화합물(additional compound: 이하, "부가 화합물")을 제공하는 단계;
    (c) 3-옥소 유도체 및 부가 화합물의 각각의 페놀성(phenolic)기 및 당류 히드록시기를 보호하여 보호된 3-옥소 유도체 및 보호된 부가 화합물들을 형성하는 단계;
    (d) 페놀성 히드록시기 또는 당류 히드록시기들도 가지고 있지 않은 보호된 3-옥소 유도체 또는 3-옥소 유도체를, 산화제 존재 하에서, 페놀성 또는 당류 히드록시기도 가지고 있지 않은 보호된 부가 화합물 또는 부가 화합물과 접촉시키는 단계;
    (e) 3-옥소 유도체의 4번 위치의 탄소원자(화학식 1에서 "*"로 표시됨)와 부가 화합물의 친핵성 방향족 부위의 일부분인 탄소원자 사이에서 직접 C-C 결합을 형성하도록 하는 단계;
    (f) 선택적으로, 부가 화합물이 C-4 위치에 치환체를 가지고 있지 않고 C-3 위치에 히드록시기를 가진 플라보노이드 염기 구조를 가지고 있을 경우, 히드록시기를 산화하여 제 2의 3-옥소 유도체를 제공하는 단계;
    (g) 또한 선택적으로, 프로안토시아니딘 또는 그것의 유사체 중 적어도 일부 구성하게 되고 친핵성 방향족 부위를 가진 제 2 부가 화합물(이하, "제 2 부가 화합물")을 제공하는 단계;
    (h) 제 2의 3-옥소 유도체를 산화제 존재 하에서 제 2 부가 화합물과 접촉시키는 단계;
    (i) 선택적으로, 결과적인 프로안토시아니딘 및 그것의 유사체에서 소망하는 수의 단위체 단위들의 합체에 필요한 수만큼 상기 (f), (g) 및 (h) 단계들을 반복하는 단계;
    (j) 또한 선택적으로, 결과적인 프로안토시아니딘 또는 그것의 유사체를 환원하여, 결과적인 생성물에 도입된 각각의 3-옥소 유도체 단위체들의 다양한 C-3 위치에서 옥소기를 히드록시기로 변환하는 단계; 및
    (k) 선택적으로, 페놀 또는 당류 히드록시 보호기들의 일부 또는 전부를 제거하여 보호되지 않는 히드록시 화합물들을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것으로 구성된 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 R1 내지 R10이 하이드로카빌기일 때, 그것은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 및 데실로 이루어진 선형 하이드로카빌 군과 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 싸이클로헵틸, 싸이클로옥틸, 싸이클로노닐 및 싸이클로데실로 이루어진 선형 하이드로카빌들의 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 R10이 하이드로카빌기일 때, 그것은 벤질기 또는 아실기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 당류 부위들은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 및 그것들의 유사체들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물은 페놀성, 플라바닐(flavanyl) 또는 플라보노이드 부위로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물은, 바람직하게는 1,3,5-트리-메톡시벤젠(1,3,5-tri-methoxybenzene)인, 보호된 페놀 부위를 가진 화합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물은, 바람직하게는 5,7,3',4'-테트라-오-메틸카테킨(5,7,3',4'-tetra-O-methylcatechin)인, 보호된 플라바닐 또는 플라보노이드 부위를 가진 화합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 산화제는 AgBF4, Pb(OAc)4, DDQ, OsO4, 톨렌스 시약(Tollens reagent), KMnO4, 및 피리디늄 클로로메이트(pyridinium chlorochromate)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 14 항에 있어서, 상기 산화제는 AgBF4인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 친핵성 방향족 부위를 가지는 화합물, 3-옥소 유도체 및 산화제는 용매에서 함께 혼합하며, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르, 또는 상기 화합물과 3-옥소 유도체를 용해시킬 수 있는 비양성자성 용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. C-3 탄소 및 C-4 탄소에 치환체를 가진 플라보노이드 화합물들의 혼합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) C-4 탄소에서 치환되지 않은 플라반-3-올 구조를 가진 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 상기 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 히드록시기를 옥소기로 변환하여 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
    (d) 상기 화합물의 플라반-3-온을 산화제 존재 하에서 친핵성 방향성 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
    (e) 상기 플라반-3-온 화합물의 C-4 탄소와 친핵성 방향족 부위의 탄소 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하도록 하는 단계; 및
    (f) 상기 플라반-3-온 부위를 환원하여, 상기 화합물의 3,4-시스와 3,4-트랜스 구조의 혼합물에서 C-4 탄소에 친핵성 방향족 부위에 의해 치환된 대응 플라반-3-올 화합물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 것으로 구성된 제조 방법.
  14. 제 13 항의 방법으로 제조된 C-3 및 C-4 탄소에 치환체를 가진 플라보노이드 화합물들의 혼합물로서, 상기 화합물들의 3,4-시스 구조는 상기 화합물들의 3,4-트랜스 구조보다 더 많은 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 플라보노이드 화합물의 혼합물.

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