KR101691504B1 - Ｃ－３ 결합 바이플라보노이드들 및 그것의 유사체들의 합성 - Google Patents

Ｃ－３ 결합 바이플라보노이드들 및 그것의 유사체들의 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 플라반-3-올(flavan-3-ol) 및 플라반-3-온(flavan-3-one)들로 이루어진 군으로부터 선택된 출발물질(starting material) 또는 중간체(intermediate)로부터, C-3 결합 바이플라보노이드들(biflavonoids) 및 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

Ｃ－３ 결합 바이플라보노이드들 및 그것의 유사체들의 합성 {SYNTHESIS OF C-3 COUPLED BIFLAVONOIDS AND C-3 COUPLED BIFLAVONOID ANALOGUES}
바이(Bi)- 및 트리플라보노이드(triflavonoid)는 C-4 헤테로사이클릭 카본을 경유하여 연결되어 있지 않은 플라보노이드 단량체들의 다이머(dimer), 트라이머(trimer), 올리고머(oligomer)의 다양한 군을 의미하고, 따라서, 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)으로 분류되지 않는다. 바이 및 트리플라보노이드는 프로안토시아니딘들과 달리, 산처리에 의해 안토시아니딘(anthocyanidin)을 형성하지 않는다. 플라보노이드는 특징적으로 C-4위치(하기 식 (1) 내지 (5) 참조)에 카보닐기 또는 그의 등가물을 가지는 것을 특징으로 한다. 프로안토시아니딘과 함께, 바이 및 트리플라보노이드는 "C6-C3-C6 이차 대사산물의 화합물"의 두개의 중요한 군을 구성한다. (Ferreira, D; Slade, D; Marais, J.P.J. Flavonoids Chemistry , Biochemistry and Applications, edited by Oyvind M. Andersen Kenneth R. Markhams , CRC press 2006, 553-615, 1102-1135).
Figure 112012013539929-pct00001
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bi- 및 triflavonoids의 구조
자연적으로 생성되는 바이 및 트리플라보노이드는 칼콘(chalcones), 아우론(aurones), 아우로놀(auronols), 플라바논(flavanones), 디하이드로플라바놀(dihydroflavonols), 플라바놀(flavanols) 및 플라본(flavons)의 페놀 산화성 결합의 생성물로 추측된다. 이것은 플라반-3,4-다이올의 C-4 에서 하이드록시 이탈기의 친핵성 치환(C-4 카보캐타이온(carbocation) 중간체 또는 SN2반응을 통한)반응의 생성물로 추측되는 자연상태에서의 프로안토시아니딘류와 대조를 이룬다. 탄소-탄소 결합 형성의 산화적 특성은 출발물질의 C-4 위치에서 치환체가 보존되도록 한다. 테트라, 펜타 및 헥사플라보노이드도 분리 및 확인되었고, 상기 화합물들은 또한 바이 및 트리플라보노이드 군에 포함된다. 본 발명에서는 바이 및 트리플라보노이드들의 록슬리(Locksley) 체계의 명명법이 적용되었다.(Locksley H.D. Fortschr. Chem. Org. Naturst. 1973, 30, 207 and Rahman, M.; Riaz, M.; Desai, U. R. Chem . & Biodiv. 2007. 4. 2495-2527; and refs therein) 그러나, 본 발명에서는 바이플라보노이드를 바이플라바노이드로 명명한 록슬리의 제안을 따르지 않았다.
탄소-산소 결합을 통해 연결된 화합물을 포함하는 플라보노이드 단량체의 페놀 산화성 결합으로부터 유래하지 않는 C-4의 카보닐기를 포함하는 화합물은 바이 또는 트리플라보노이드로 알려져 왔다.
플라반-3-올의 산화성 결합으로부터 플라보노이드로 유래하는 플라반-3-올플라보놀(예를 들어, 피세티니돌(fisetinidol)-[4α→2']마이리세틴(myricetin) (6))과 같은 "혼합" 이합체의 증가하는 수가 분리되고 두 군에 속한다.
Figure 112012013539929-pct00006
Fisetinidol-;[I-4α][II-2']-myricetin
바이 및 트리플라보노이드의 구조적인 다양성은 일반적인 합성 방법의 발전을 불가능하게 한다.
단순화를 위해, 바이 및 트리플라보노이드는, 본 명세서의 용어로, 인터플라보노이드 결합의 특성 및 위치에 의해 4개의 군으로 분류된다.
1군: 방향족 고리들 사이에서 탄소-탄소 결합을 가지는 바이 및 트리플라보노이드. 방향족 고리 사이의 탄소-탄소 결합을 생성하기 위해 다수의 합성방법(Suzuki and Stille 커플링 반응 포함)이 존재한다. 이들은 바이 및 트리플라보노이드 합성에 직접적으로 적용될 수 있다.(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Muller, D.; Fleury, J.-P. Tetrahedron lett. 1991, 32(20), 2229-2232; and Stille, J.K. Angew. Chem ., Intl . Ed . Engl . 1986, 25, 508).
2군: 방향족 고리 사이의 탄소-탄소 결합이 탄소-산소-탄소 결합으로 치환된 바이 및 트리플라보노이드. 이들의 방향족 고리 사이의 결합을 위해 다수의 합성방법(Ullmann 커플링을 포함)이 존재한다. 이들은 바이 및 트리플라보노이드 합성에 직접적으로 적용될 수 있다.(Nakazawa, K.; lto, M. Chem. Pharm. Bull. 1963, 283; Ahmed, S.; Razaq, S. Tetrahedron 1976, 32, 503; and Zhang, F. -J.; Lin, G. -Q.; Huang, Q. -C. J. Org . Chem. 1995, 60, 6427).
3군: 하나의 구성 단량체의 방향족 고리와 다른 구성 단량체의 헤테로 사이클릭 C-고리 사이의 탄소-탄소 결합을 가지는 바이 및 트리플라보노이드. 하나의 구성 단량체의 4-위치에 있는 방향족 고리의 커플링은 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 생성하므로, 오직 C-2 및 C-3가 커플링되도록 한다. (GB-플라본[I-3, II-8]-커플링과 I-2 및 1-3 바이-이소플라본을 포함하는 I-3 및 I-2 바이플라본). 누군가 A-타입 프로안토시아니딘을 바이플라보노이드로 고려하지 않는다면, 어떤 I-2 바이플라본도 분리되지 않는다. 이러한 I-3 플라본이 받아왔던 관심과 그것의 상당한 약제학적 잠재력에도 불구하고, 이러한 군으로부터 예들을 합성하는 어떠한 방법도 존재하지 않는다.(Ding, Y.; Li, X, -C.; Ferreira, D. J. Org. Chem. 2007, 72(24), 9010-9017; Rucksthl, M.; Beretz, A.; Anton, R.; Landry, Y, Biochem. Pharmacol. 1979, 28, 535; lwu, M. M.; lgboko, O. A.; Okunji, C. O.; Tempesta, M. S. J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42, 290; Amella, M.; Bronne, C.; Briancon, F.; Hagg, M.; Anton, R.; Landry, Y, Planta Med. 1985, 51, 16; Sun, C. -M.; Syu, W. -J.; Huang, Y. -T.; Chen, C, -C.; Ou, J, -C. J. Nat. Prod. 1997, 60, 382; Lin, Y, -M.; Flavin, M. T.; Cassidy, C. S.; Mar, A.; Chen, F. C. Bioorg, Med. Chem, Lett., 2001, 11, 2101; Chang, H.W.; Back, S. H.; Chung, K. W.; Son, K.H.; Kim, H. P.; Kang, S. S. Biochem, Biophys. Res. Commun, 1994, 205, 843).
4군: 헤테로사이클릭 C-고리 사이에 탄소-탄소 결합을 가지는 바이 및 트리플라보노이드.
3군에 따라 형성된 바이 및 트리플라보노이드는 다양한 스크린에서 생물학적 활성을 가지는 것으로 증명되었다. 그러나, 어떠한 광학선택성 합성의 접근도 거대한 양의 순수한 화합물을 얻기 위해 존재하지 않았고, 모든 연구가 천연자원으로부터 적은 양으로 분리된 분자들에 기반을 두고 있으므로, 약품 발달 과정은 방해된다.
광학적으로 활성인 화합물은 매우 바람직하고, 적어도 하나의 비대칭 카본을 포함하는 화합물이라는 점, 및 그 결과 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체가 50:50 라세믹 혼합물로 존재하지 않고, 거울상 이성질체들 중 하나의 과잉을 나타낸다는 점에서 특징을 가진다. 이러한 과잉은 화합물의 용액를 통과하는 편광 빛의 방향을 회전시키는, 흔히 광학 활성이라 칭하는, 성질을 야기한다. 바람직한 형태로서, 광학적으로 활성인 화합물은 그것의 구성에 존재하는 오직 하나의 거울상 이성질체를 가지고, 그러한 구성은 거울상으로 순수한 것을 의미한다. 출원인은, 모렐로플라본(morelloflavone)(4)이 항염증 활성을 나타낸다는 사실에도 불구하고, 거울상으로 순수한 물질, 광학적으로 활성인 형태, 또는 플라반-3-올 형태로부터 3군(class 3)의 바이 및 트리플라보노이드들의 예를 얻기 위한 합성방법을 묘사하는 어떤 문헌도 인지하지 못하고 있다. 따라서, 본 발명은 특히 광학적으로 활성인 바이플라바노이드 화합물의 및 바이플라바노이드 유도체 화합물의 제조와 관련된 것이지만, 이하에서 더욱 자세하게 설명할, 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 생산되는 광학적으로 비활성인 화합물의 제조에도 적용될 수 있다.
페레이라(Ferreira)와 그 동료들은, 매솝신(maesopsin) 또는 α하이드록시칼콘(hydroxychalcone) (42)으로부터 자연적으로 발생하는 2,7-바이벤조퓨라노이드(bibenzofuranoid)의 생합성에서, 퀴노메탄 라디칼(38 또는 39)의 중개에 관해 추측했다. [Bekker, R.; Ferreira, D.; Swart, K. J.; Brandt, E. V. Tetrahedron 2000, 56, 5297-5302] .
Figure 112012013539929-pct00007
반응식 1:바이벤조퓨라노이드의 제안된 생합성
Dalbergia nitidula로부터 분리되고 Roux 와 그의 동료들(Brandt, E. V.; Bezuidenhoudt, B. C. B.; Roux, D. G.. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1408-1410 및 Bezuidenhoudt, B.C.B.; Brandt, E. V.; Roux, D. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1984, 2767-2778)에 의해 프테로카르판(pterocarpan) (44)으로부터 만들어지는 이소플라바닐-4-카보캐타이온에 친핵성 공격을 통해 합성되는 첫번째 천연 [I-4, II-3"]의 합성은 C-4 아릴치환 프로안토시아니딘 합성의 특별한 경우인 것이 제출되었다. 이소플라바닐 친핵체의 B-고리는 그것의 A-고리보다 더욱 산화되고 반응성이 커지며, C4 에서 C3'결합이 생성된다. (반응식 2)
Figure 112012013539929-pct00008
반응식 2: C-4에서 친핵성 치환을 통한 바이-아이소플라보노이드의 합성
Donnelly 및 그의 동료들은 3-페닐설파닐플라바논(48)을 8-트리아세톡실플럼빌플라반 유도체(49)(시스 및 트랜스의 2:1 혼합물)에 아릴화시킴으로써 바이플라보노이드(46 및 47)을 합성했다. 중간체 (50)의 다이옥소란(dioxolane) 고리는 산 workup 동안 쪼개진다. 상기 중간체(50)의 니켈 보라이드(NaBH4/H2O, NiCl2 6H2O/EtOH)와의 탈황은 칼콘(chalcone) (51) (E/Z의 1.1:1 의 비율)을 생산한다. 상기 칼콘은 무수 소듐아세테이트와 에탄올에서 환류하여 73% 수율의 3,8-바이플라바논 (46)로 고리화된다. (2,3-트랜스 이성질체만이 α/β 비율이 1.4:1인 부분입체이성질체 혼합물로부터 분리된다.) 반응식 3에서 아세톤에서의 (46)과 다이메틸다이옥시란의 산화는 47% 수율의 (47)을 생성한다. 그러나, 최종 생성물은 광학적으로 활성이 아니고 라세믹 혼합물을 구성한다
Figure 112012013539929-pct00009
반응식 3: 바이플라보노이드의 아릴리드 트리아세테이트-메디에이티드 합성
Dalbergia nitidula로부터 분리된 아이소플라본-아이소플라본 이합체(52)의 합성은 문제점을 나타냈다. 이것은 α,β-불포화 카보닐 부위에서 전자가 결핍된 β-카본을 경유하여 연결되어 있고, 프로안토시아니딘 합성이 가능한 단순한 생체모방의 등가물이 없다. Ferreira와 그의 동료들은, 친핵성 페놀릭(phenolic) 단위체의 방향족 산화 아이소플라본에의 커플링, 페놀릭 단위체의 1,4-Michael fashion에서의 아이소플라본에의 직접 결합, 페놀릭 단위체의 헤테로사이클 구성 이전에 아이소플라본 합성에서 중간체의 아세탈 타입 친전자성 중앙에의 연결 (탈륨(III)나이트레이트 전략) (Farkas, L.; Gottsegen, A.; Nogradi, M.; Antus, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1974, 305 and Antus, S.; Farkas, L.; Gottsegen, A.; Kardos-Balogh, Z.; Nogradi, M, Chem . Ber. 1976), 및 수정된 Baker-Venkataraman 반응(Wagner, H.; Farkas, L. In; 'The Flavonoids', ed. J. B. Harborne, T. J. Marby, and H. Mabry, Chapman and Hall, London, 1975, 138).에서 C16(5 -formylated 아이소플라반) (53)의 C14-단위체(2-하이드록시데옥시벤조인) (54)과의 응축을 포함하는 다양한 옵션을 시도했다. 마지막 전략은 목표한 이합체(52) (반응식 4 참조)를 생산하는데 성공했다. 이것들의 최종 생성물의 바이플라바노이드 부위 역시 광학적으로 활성이 아니다.
Figure 112012013539929-pct00010
반응식 4: 수정된 Baker-Venkataraman 공정을 통한 C-고리 다이머 합성
상기 반응식 4에서, C16단위체 (53)에서 카복실 부위는 광화학적 Reimer-Tieman 반응(Hirao, K.; Yonnemitsu, O. J. Chem. Soc., Chem. Commun 1972, 812 and Hirao, K.l lkegame, M.; Yonnemitsu, O. Tetrahedron 1974, 30, 2301)으로 (57)의 B-고리의 포르밀화를 통해 유래된다. 데옥시벤조인(54) (C14 단위체)은 칼콘(chalcone) (55)의 TI(NO3)3와의 산화로 (56)을 생성하고, 이를 퍼클로릭산(perchloric acid)과의 탈카르보닐화(decarbonylation)를 통해 얻어진다.
상기의 관점에서, 플라반-3-올의 3-하이드록시기를 탄소-탄소 결합으로 치환하고, 출발 물질의 광학적 활성을 유지하는 방법은 달성하기 힘든 목표로 남는 것은 명백하다. 이것은 자연적으로 발생하는 3-결합 바이플라보노이드(I-3, II-6/8 바이플라보노이드)를 포함하여, 플라보노이드의 수많은 새로운 군으로의 길을 열어줄 수 있다.
본 발명에서 "플라보노이드 화합물"의 표현은 화학식 F로 표현되는 플라보노이드 염기 구조에 기초한 화합물을 의미하는데 사용된다.
Figure 112012013539929-pct00011
화학식 F
상기 화학식 F에서, C-2' 내지 C-6' 및 C-5 내지 C-8 카본은 비치환, 또는 독립적으로 -OH, 하이드로카빌(hydrocarbyl) 부위, 사카라이드(saccharide) 부위 및 -OR10로 치환될 수 있다. 여기서, R10은 하이드로카빌 부위, 아실 부위 및 벤질 부위로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 하이드로카빌 부위 및 아실 부위는 각각 1 내지 10개의 탄소 원소를 포함한다.
상기 비치환 또는 치환된 화합물은, 본 발명에서 정의된 바와 같이, 플라핀을 형성하기 위하여 C-3 및 C-4 탄소들이 그들 사이에 이중결합을 형성할 수 있다.
또한, 상기 비치환 또는 치환된 화합물은, C-2 및 C-3 탄소 원자들이 이중결합에 의해 결합되고, C-4 탄소는 그에 결합된 산소 원자와 함께 C-4 플라본을 형성하기 위하여 카보닐 부위일 수 있다.
상기 비치환 또는 치환된 화합물은 C-2 및 C-3 탄소 원자들이 단일 결합으로 결합되고, C-3 또는 C-4 탄소가 그에 결합된 산소 원자와 함께 C-3 또는 C-4 플라바논을 형성하기 위하여 카보닐 부위일 수 있다.
뿐만 아니라, 상기 비치환 또는 치환된 화합물은 C-3 또는 C-4가 그에 결합된 하이드록시 부위를 가질 수 있어서 상기 화합물이 C-3 또는 C-4 플라바놀을 형성한다.
따라서, 본 발명의 이러한 목적을 위하여, "플라빈"이라는 용어는 화학식(A)의 플라보노이드 화합물을 의미한다.
Figure 112012013539929-pct00012
화학식 (A)
여기서 상기 플라보노이드 화합물의 헤테로사이클릭 고리 C는 C-3와 C-4사이에 이중결합을 가지고 있고, 방향족 고리 A 및 B는 다양한 히드록실화 패턴 및/또는 치환체, 특히 H 또는 OH를 상기 고리 A 및 고리 B의 탄소 원자들의 하나 또는 그 이상에 가지고 있을 수 있다.
용어 "C-3 결합 바이플라보노이드"는 근본적으로 C-3 헤테로 고리 탄소를 경유하여 3군의 인터플라바닐(interflavanyl) 결합을 통해 함께 결합되는 플라보노이드 염기 구조를 갖는 적어도 두개의 단량체 단위의 다합체(multimer) (예를들어, 이합체, 삼합체, 사합체 등)인 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "C-3결합된 바이플라보노이드 유사체"의 표현은 적어도 두 개의 단량체 단위로 구성되고, 첫번째 단량체 단위는 플라보노이드 염기 구조를 가지고, 두번째 단량체 단위는 비(non)-플라보노이드(flavonoid) 염기 구조를 가지고 있으며, 상기 비-플라보노이드 염기 구조를 가지는 단위는 친핵성 방향족 부위를 포함하는 화합물을 의미하며, 상기 플라보노이드 염기 구조를 가지는 단위 및 상기 비-플라보노이드 염기 구조를 가지는 단위는 C-3 헤테로사이클릭 탄소를 경유하여 3군의 인터플라바닐(inteerflavanyl) 결합을 통하여 함께 결합된다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따르면, 플라반-3-올(flavan-3-ol) 및 플라반-3-온(flavan-3-one)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 출발물질(starting material) 또는 중간체(intermediate)로부터, C-3 결합 바이플라보노이드(biflavonoids) 및 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 플라반-3-올(flavan-3-ol) 및 플라반-3-온(flavan-3-one)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 출발물질(starting material) 또는 중간체(intermediate)로부터, C-3 결합 바이플라보노이드들(biflavonoids) 및 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 제조 방법은,
(a) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물 또는 플라반-3-온인 화합물을 제공하는 단계;
(b) C-3 카본 상에 수산기를 가진 플라반-3-올 구조의 화합물이 출발물질로서 선택된 경우, 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기(oxo group)로 변환시켜 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
(c) 친핵성 방향족 부위를 가지고 있고 플라보노이드계 구조를 가진 화합물들과 친핵성 방향족 부위를 가지고 있지만 플라보노이드계 구조를 가지고 있지 않은 화합물들의 군으로부터 선택된 화합물인 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
(d) 상기 단계(a)에서 제공되거나 단계(b)에서 생성된 플라반-3-온을 루이스 산 존재 하에서 친핵성 방향족 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
(e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 제 1 중간체 화합물 형성하는 단계;
(f) C-3 카본으로부터의 수산기의 제거를 수반하면서 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하기 위해 제 1 중간체 화합물을 탈수시켜, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 플라빈 (flavene) 화합물을 형성하는 단계;
(g) 선택적으로, 제조된 플라본 화합물을 수산화붕소첨가-산화(hydroboration-oxidation) 수화(hydration) 반응시켜, C-4 카본에서 수산기의 도입을 수반하면서 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(h) 또한 선택적으로, 단계(g)의 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환함으로써, C-3 카본 상의 선택된 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 또는 그것의 유사체를 형성하는 단계;
(i) 또한 선택적으로, 그리고 단계(h)에 대신하여, 단계(f)의 플라빈 화합물을 OsO4 디하이드록실화(dihydroxylation) 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입과 C-3 카본에 대한 수산기의 도입을 수반하면서 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거하여, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(j) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 에놀(enol) 생성물을 형성하고, 그러한 에놀 생성물이 자발적으로 재배열 하도록 하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 선택된 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 또는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
를 포함하는 것으로 구성된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 제조방법은 확인된 군들의 광학적으로 활성인 화합물의 제조를 목적으로 한다.
따라서, 본 발명의 하나의 예로서, 광학적으로 활성인 플라반-3-올 및 플라반-3-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 출발물질 또는 중간체로부터, C-3 결합 바이플라보노이드 및 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 광학적으로 활성인 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물 또는 플라반-3-온인 화합물을 제공하는 단계;
(b) C-3 카본 상에 수산기를 가진 플라반-3-올 구조의 화합물이 출발물질로 선택된 경우, 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환시켜, 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
(c) 친핵성 방향족 부위를 가지고 있고 플라보노이드계 구조를 가진 화합물들과 친핵성 방향족 부위를 가지고 있지만 플라보노이드계 구조를 가지고 있지 않은 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
(d) 상기 단계(a)에서 제공되거나 단계(b)에서 얻은 플라반-3-온을 루이스 산 존재 하에서 친핵성 방향족 부위를 포함하고 있는 화합물과 접촉시키는 단계;
(e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 제 1 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(f) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 제 1 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 광학적으로 활성인 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
(g) 선택적으로, 제조된 플라빈 화합물을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(h) 또한 선택적으로, 단계(g)의 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 선택된 친핵 방향족 부위에 의해서 치환되는 바이플라보노이드 또는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
(i) 또한 선택적으로, 그리고 단계(h)를 대신하여, 단계(f)의 플로빈 화합물을 OsC4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(j) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 에놀 생성물을 형성하고, 그러한 에놀 생성물이 자발적으로 재배열 하도록 하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 선택된 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 또는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 하나의 예로서, 광학적으로 활성인 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물을 제공하는 단계;
(b) 플라보노이드계 구조를 가진 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물의 제공하는 단계;
(c) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환하여, 플라반-3-온을 형성하는 단계;
(d) 상기 화합물의 플라반-3-온을 루이스 산 존재 하에서 친핵 방향족 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
(e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 제 1 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(f) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 제 1 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
(g) 선택적으로, 제조된 플라빈 화합물을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(h) 또한 선택적으로, 단계(g)의 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 선택된 친핵 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 또는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
(i) 또한 선택적으로, 그리고 단계(h)를 대신하여, 단계(g)의 플로빈 화합물을 OsC4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(j) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 자발적으로 재배열 하는 에놀 생성물을 형성하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 화합물을 형성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 예로서, 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물의 C-3 카본 상에 친핵성 방향족 부위를 도입하기 위한 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환하여, 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
(b) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산의 존재 하에서 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉하는 단계;
(c) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(d) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 C-3 - C-4 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 예로서, C-3 카본 상에 방향성 치환기를 가진 광학적으로 활성인 C-3 - C-4 플라본 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물을 제공하는 단계;
(b) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
(c) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환시켜, 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
(d) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산의 존재 하에서 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉하는 단계
(e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(f) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 C-3 - C-4 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 예로서, 광학적으로 활성인 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물을 제공하는 단계;
(b) 플라보노이드계 구조를 가진 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물의 제공하는 단계;
(c) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환하여, 플라반-3-온을 형성하는 단계;
(d) 상기 화합물의 플라반-3-온을 루이스 산 존재 하에서 친핵 방향족 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
(e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 제 1 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(f) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 제 1 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
(g) 선택적으로, 제조된 플라빈 화합물을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(h) 또한 선택적으로, 단계(g)의 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 선택된 친핵 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 또는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
(i) 또한 선택적으로, 그리고 단계(h)를 대신하여, 단계(g)의 플로빈 화합물을 OsC4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(j) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 자발적으로 재배열 하는 에놀 생성물을 형성하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 화합물을 형성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 예로서, 광학적으로 활성인 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물을 제공하는 단계;
(b) 플라보노이드계 구조를 가지고 있지 않은 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물의 제공하는 단계;
(c) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환시켜 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
(d) 상기 화합물의 플라반-3-온을 루이스 산 존재 하에서 친핵 방향족을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
(e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 제 1 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(f) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 제 1 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
(g) 제조된 플라빈 화합물을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(h) 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 친핵 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
(i) 대안으로서, 단계(g)의 플로빈 화합물을 OsC4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(j) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 자발적으로 재배열 하는 에놀 생성물을 형성하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 화합물을 형성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로 본 발명은 광학적으로 활성인 3-아릴-플라브-3-엔(3-aryl-flav-3-ene)을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은
(a) 하기 화학식 (1)로 표시되는, 플라반-3-올의 광학적으로 활성인 3-옥소 유도체(이하, "3-옥소 유도체")를 제공하는 단계;
Figure 112012013539929-pct00013
화학식 (1)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -H, -OH, 하이드로카빌(hydrocarbyl)기, 당류(saccharide) 부위 및 -OR10로 이루어진 군에서 선택되고;여기서, R10은 하이드로카빌기, 아실기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되며;
R1 내지 R10의 어느 하나에서 하이드로카빌기와 아실기는 1 내지 10 개의 카본원자를 포함하고;
(b) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
(c) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산 존재 하에서 3-옥소-유도체와 접촉시키는 단계;
(d) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 상기 3-옥소-유도체의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(e) 상기 C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 3-아릴-플라브-3-엔을 형성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로 본 발명은, 광학적으로 활성인 I-3, II-6/8 바이플라노이드 및/또는 I-3, II-6/8 바이플라노이드 폴리머를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 화학식 (1)로 표시되는 광학적으로 활성인 3-옥소-유도체를 제공하는 단계;
Figure 112012013539929-pct00014
화학식 (1)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -H, -OH, 하이드로카빌기, 당류 부위 및 -OR10로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서, R10은 하이드로카빌기, 아실기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되며;
R1 내지 R10의 어느 하나에서 하이드로카빌기와 아실기는 1 내지 10 개의 카본원자를 포함하고;
(b) 플라보노이드계 구조를 가진 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
(c) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산의 존재 하에서 3-옥소-유도체와 접촉시키는 단계;
(d) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 상기 3-옥소-유도체의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 3-옥소-유도체의 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(e) 상기 C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 3-아릴-플라브-3-엔을 형성하는 단계;
(f) 제조된 3-아릴-플라브-3-엔을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(g) 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 친핵 방향족 부위에 의해 치환되는 Ⅰ-3, Ⅱ-6/8 바이플라보노이드 화합물을 형성하는 단계;
(h) 대안으로서, 단계(e)의 3-아릴-플라브-3-엔을 OsC4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(i) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 자발적으로 재배열 하는 에놀 생성물을 형성하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 Ⅰ-3, Ⅱ-6/8 바이플라보노이드 화합물을 형성하는 단계;
(j) 선택적으로, 친핵 방향족을 포함하고 있는 화합물의 C-3 위치에 있는 수산기가 단계(g)에서 산화의 수단에 의해 옥소기로 변환된 경우 (이하, Ⅰ-3, Ⅱ-6/8 바이플라보노이드의 "2차 3-옥소-유도체"), 친핵 방향족 부위를 가진 추가적인 화합물(이하 "추가적인 화합물")을 제공하는 단계;
(k) 2차 3-옥소-유도체와 추가적인 화합물을 루이스 산 존재 하에서 접촉시키는 단계; 및
(l) 선택적으로, 생성된 Ⅰ-3, Ⅱ-6/8 바이플라보노이드 폴리머에서 소망하는 수의 단량체 단위들의 합체에 필요한 수만큼 상기 단계(d), (e), (f), (g), (h) 및 (i)를 반복하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
더욱 구체적으로 본 발명은, 광학적으로 활성인 Ⅰ-3, Ⅱ-6/8 바이플라보노이드 유사체의 제조 방법을 제공하고, 상기 제조 방법은,
(a) 상기 화학식 (1)로 표시되는 광학적으로 활성인 3-옥소-유도체를 제공하는 단계;
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -H, -OH, 하이드로카빌기, 당류 부위 및 -OR10로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서, R10은 하이드로카빌기, 아실기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되며;
R1 내지 R10의 어느 하나에서 하이드로카빌기와 아실기는 1 내지 10 개의 카본원자를 포함하고;
(b) 플라보노이드계 구조를 가지고 있지 않은 친핵성 방향족 부위를 제공하는 단계;
(c) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산의 존재 하에서 3-옥소-유도체와 접촉시키는 단계;
(d) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 상기 3-옥소-유도체의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 3-옥소-유도체의 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(e) 상기 C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 3-아릴-플라브-3-엔을 형성하는 단계;
(f) 제조된 3-아릴-플라브-3-엔을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
(g) 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 친핵 방향족 부위에 의해 치환되는 Ⅰ-3, Ⅱ-6/8 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
(h) 대안으로서, 단계(e)의 3-아릴-플라브-3-엔을 OsC4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
(i) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 자발적으로 재배열 하는 에놀 생성물을 형성하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 Ⅰ-3, Ⅱ-6/8 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
화학식 (1)의 화합물에서 C-2의 입체화학이 화학식 (1)의 생성물이 알파(alpha) 또는 베타(beta) 형태로서 존재하도록 한다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 화학식 (1)의 화합물의 상기 입체화학은 거울상으로 순수할 수 있는 광학적으로 활성을 가진 생성물을 제공한다는 것 역시 당업자에게 자명할 것이다. 또한, C-2 탄소에서의 입체화학은 최종생성물의 C-3 탄소에서의 입체화학을 결정한다.
본 발명은 전반적으로, 광학적으로 활성인 출발물질로부터 광학적으로 활성인 생성물을 제조하는 방법을, 선택된 출발물질의 라세믹(racemic) 혼합물과 같이 광학적으로 불활성인 출발물질을 이용하여 전술한 바와 같이 광학적으로 불활성인 생성물의 제조하는 방법에 동일하게 적용하는 것은 자명하다. 본 발명은 광학적으로 활성인 출발물질로부터 광학적으로 활성인 생성물의 제조에 관련되는 한, 필요한 부분만 약간 수정하여 광학적으로 비활성인 출발물질로 시작하여 광학적으로 비활성인 생성물의 제조에 적용할 수 있다.
플라반-3-올의 3-옥소-유도체는 플라반-3-올로부터 제조될 수 있고, 상기 플라반-3-올의 3 위치에서 히드록시기는 옥소기로 산화된다. 이것은 종래기술분야에서 공지된 어떤 수단에 의해서라도 달성될 수 있다. 예를 들어, 그 제조방법은 데스-마틴(Dess-Martin) 산화로 알려진 방법에 의해 실행될 수 있다.
R1 내지 R10 으로 선택될 수 있는 것 중에서, 상기 히드로카빌기는 선형의 히드로카빌기(hydrocarbyl groups) 또는 환형의 히드로카빌기(cyclic hydrocarbyl groups)일 수 있다.
상기 선형의 히드로카빌기들은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 부틸(butyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl), 노닐(nonyl) 및 데실(decyl) 로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
환형의 히드로카빌기는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 사이클로노닐(cyclononyl) 및 사이클로데실(cyclodecyl)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
R10으로 선택될 수 있는 히드로카빌기들은 바람직하게는 벤질기(benzyl group) 또는 아실기(acyl group)이다.
당류 부위들(saccharide moieties)은 단당류(monosaccharides), 이당류(disacchaπdes), 올리고당류(oligosaccharides), 다당류(polysaccaπdes) 및 그것의 유사체(analogues of these saccharides)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
친핵성 방향족 부위를 가진 화합물은 보호되거나(protected), 보호되지 않은(unprotected) 페놀릭, 플라바닐 또는 플라보노이드 부위를 가진 화합물일 수 있다.
상기 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물이 페놀릭 부위(이하, '페놀릭 종(phenolic species)')를 가진 화합물인 경우, 상기 페놀릭 부위는 바람직하게는 보호된 페놀릭 부위이다. 본 발명의 하나의 바람직한 예에서, 상기 페놀릭 종은 1,3,5-트리-O-메톡시플래루글려시놀(1,3,5-tri-O-methylphloroglucinol)이다. 3-옥소-유도체와 페놀릭 종들의 결합은 페놀릭 부위와 3-옥소-유도체를 포함하는 3-아릴-플라브-3-엔(3-aryl-flav-3-ene)을 형성한다. 하이드로보레이션-산화 수화 반응 후 3-아릴-4-하이드록시-플라반의 산화는 C-3 탄소에서 페놀릭 부위에 의해 치환되는 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체를 형성한다. OsO4 또는 3-아릴-플라브-3-엔의 유사한 디하이드록실레이션(dihydroxylation) 반응 후 3,4-디하이드록시-3-아릴-플라반의 탈수는 C-3 탄소에 페놀릭 부위가 치환된 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체를 생성한다.
친핵성 방향족 부위를 갖는 화합물이 플라바닐 또는 플라바노이드 부위를 갖는 화합물인 경우, 상기 플라바닐 또는 플라보노이드 부위(이하, '플라바놀 종(flavanol species)')을 포함하는 화합물은 바람직하게는 플라반-3-올이고, 가장 바람직하게는 5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)플라반-3-온(5,7,3',4'-tetrakis(methyloxy)flavan-3-one)이다. 3-옥소-유도체와 플라바놀 종들의 결합은 결과적으로 플라바놀 또는 플라바노이드 부위와 3-옥소-유도체를 포함하는 3-아릴-플라브-3-엔(3-aryl-flav-3-ene)을 생성한다. 하이드로보레이션-산화 수화 반응 후 3-아릴-플라브-3-엔의 산화는 C-3 탄소에서 플라바놀 또는 플라보노이드 부위에 의해 치환되는 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물을 형성한다. OsO4 또는 3-아릴-플라브-3-엔의 유사한 디하이드록실레이션(dihydroxylation) 반응 후 탈수 반응은 C-3 탄소에 플라바놀 또는 플라보노이드 부위에 의해 치환된 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물을 생성한다.
다른 적절한 친핵성 방향족 부위를 갖는 화합물이 본 발명의 사상과 범위 내에서 사용되는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
방향족 친핵성 부위를 갖는 화합물은, 전술한 바와 같이, C-3 헤테로사이클릭 탄소 원자를 경유하여 3군 인터플라바닐 결합을 통해 3-oxo-유도체에 결합된다.
본 발명에서 사용되는 하이드로보레이션-산화 수화 반응은 플라빈(flavene) 화합물의 고리 C에서 C-3 탄소와 C-4 탄소 사이의 이중결합을 물을 첨가함으로써 대응하는 알코올로 변환시킨다. 하이드로보레이션-산화 수화 반응 뿐만 아니라 다이하이드록실레이션, 특히 OsO4 다이하이드록실레이션 반응도 C-4 위치에서 하이드록시기를 얻기 위해 사용될 것이다.
그 결과로 생긴 플라빈 화합물과 바이플라보노이드 화합물은 C-3 친핵성 방향족 부위에 하이드록시 치환체를 다른 치환체로 치환함으로써 더욱 파생될 수 있다. 따라서, 결과물은 하이드록시기를 아세테이트기로 변환하기 위해 아세틸화 될 수 있다.
루이스 산은 SnCl4, TiCl4, InCI3 , 및 Yb(OTF)3로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 루이스 산은 SnCl4이다.
친핵성 방향족 부위를 가지는 화합물, 3-oxo-유도체, 및 루이스 산은 용매의 존재 하에서 함께 혼합된다. 상기 용매는 결합될 상기 화합물과 3-옥소-유도체를 용해시킬 수 있는 적절한 비양성자성 용매라면 어떤 것이든 가능하다. 바람직하게는 상기 용매는 다이클로로메탄이다.
본 발명의 바람직한 예에서, R1 R3, R6 및 R7 은 같고, R2, R4, R5, R8 및 R9 은 H이다. 바람직하게는, 각각의 R1 R3, R6 및 R7은 OR10이고, 상기 R10은 -CH3이고, C-2는 (2R) 배열로 있다. 이러한 경우에, 상기 3-옥소-유도체는 화학식 (2)로 표시되
는 테트라-O-메틸-3-옥소-카테킨이다.
Figure 112012013539929-pct00015
화학식 (2)
플라반-3-올을 3-옥소-유도체로 산화시키는 것에 의해, 화학식 (2)에서의 벤젠고리 A의 반응성은 3-옥소-유도체의 원자들 사이에서의 자기 중합이 회피되는 정도까지 감소된다. 결국, 이것은 앞서 검토한 바와 같이, 3-옥소 유도체가 화합물의 친핵성 방향족 부위에 결합할 때 형성하는 플라빈 화합물 및/또는 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물, 또는 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체의 분리를 가능하게 한다.친핵성 방향족 부위에서, 보호된 페놀릭 종의 형태, 바람직하게는 1,3,5-트리-O-메틸플로로글루시놀은 화학식 (2)의 3-옥소-유도체와 접촉되고, 그 결과물인 플라빈은 화학식 (3)으로 표시된다.
Figure 112012013539929-pct00016
화학식 (3)
화학식 (3)으로 표시되는 플라빈이 하이드로보레이션-산화 수화 반응 후 산화하거나, 화학식 (3)으로 표시되는 플라빈이 OsO4 디하이드록실레이션(dihydroxylation) 후 탈수하는 경우, 결과물인 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체는 화학식 (4a) 및 화학식 (4b)로 표시된다. 상기 화학식 (4a) 및 화학식 (4b)는 각각 C-3에서 베타 및 알파 입체화학을 나타낸다.
Figure 112012013539929-pct00017
화학식 (4a) 화학식 (4b)
플라반-3-올, 바람직하게는 5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)플라반-3-온의 형성에서, 상기 친핵성 방향족 부위는 화학식 (2)의 3-옥소-유도체와 접촉되고, 화학식 (5)로 표시되는 플라빈을 생성한다.
Figure 112012013539929-pct00018
화학식 (5)
화학식 (5)로 표시되는 플라빈은 하이드로보레이션-산화 수화 반응시킨 후 산화 하거나, OsO4 디하이드록실레이션(dihydroxylation) 후 탈수하여, 화학식 (6a) 및 화학식 (6b)로 표시되는 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물을 생성하고, 화학식 (6a) 및 화학식 (6b)는 각각 C-3에서 베타 및 알파 입체화학을 나타낸다.
Figure 112012013539929-pct00019
화학식 (6a) 화학식 (6b)
본원발명에서 사용된 3-옥소 유도체는 산화 단계에 의해 반응되기 쉬운 반응성 치환기을 포함하고, 필요할 경우, 이러한 반응성 치환기는 산화 단계가 수행되기 전에 보호될 수 있고, 원래의 치환기를 복원하기 위하여 제거될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (6a) 및 화학식 (6b)의 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물에서 플라바닐 부위가 C-3에서 하이드록시기를 화학식 (7a) 및 화학식 (7b)에서 나타나는 옥소기로 전환하기 위하여 산화되는 것을 제공한다. 화학식 (7a) 및 화학식 (7b)는 각각 C-3에서 베타 및 알파 입체화학을 나타낸다.
Figure 112012013539929-pct00020
화학식 (7a) 화학식 (7b)
본 발명은 또한 상기에 나타낸 것 처럼, 화학식 (7a) 및 화학식 (7b)의 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물이 루이스 산, 바람직하게는 SnCl4의 존재 하에서 상기 설명된 형태의 친핵성 방향족 부위를 가지는 추가 화합물과 접촉되는 것을 제공한다. 상기 친핵성 방향족 부위를 가지는 추가 화합물은 플라바놀 종인 경우, 상기 플라바놀 종의 화학식 (7a) 및 화학식 (7b)의 바이플라보노이드 화합물에의 결합은 구성 단위체들이 C-3 헤테로사이클릭 탄소 원자를 경유하여 3군 인터플라바닐 결합의 방법에 의해 결합되는 삼합체를 생산한다.
본 발명에 따르면, R10이 벤질기인 경우, 수소 첨가 반응이 벤질기를 제거하기 위하여 결합 후에 사용될 수 있다. R10이 아세테이트인 경우, 상기 아세테이트는 약산 또는 약염기의 방법에 의해 제거될 수 있다. 이런 방법으로, 자유(free) 페놀릭 플라빈, C-3 결합 바이플라보노이드 화합물, 및 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체가 제조될 수 있다.
본발명의 하나의 예에서, 화학식 (6)의 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물의 플라바닐 부위의 C-3 위치에서 하이드록시기는 탈수(메실화 후 DBU 처리)되어서 화학식 (8a) 및 화학식 (8b)로 나타나는 플라브-3-엔 부위를 가지는 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물을 생산한다. 상기 화학식 (8a) 및 화학식 (8b)는 각각 C-3에서 베타 및 알파 입체화학을 나타낸다.
Figure 112012013539929-pct00021
화학식 (8a) 화학식 (8b)
화학식 (8a) 및 화학식 (8b)에서 플라브-3-엔 부위는 수화 후 산화되거나, OsO4 디하이드록실레이션(dihydroxylation) 후 탈수되어, 화학식 (9a) 및 화학식 (9b)로 표시되는 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물을 생성한다. 화학식 (9a) 및 화학식 (9b)는 각각 C-3에서 베타 및 알파 입체화학을 나타낸다. 상기 화합물은 바이플라보노이드의 GB 시리즈에 속한다. 방향족 친핵성 부위를 가지는 화합물로서 플라바논을 사용함으로써, 유사한 결과를 얻을 수 있다.
Figure 112012013539929-pct00022
화학식 (9a) 화학식 (9b)
발명의 하나의 예에서, 화학식 (10)의 플라본은 친핵성 방향족 부위를 가지는 화합물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법으로, 디프로텍션(deprotection) 이후에, 모렐로플라본(morelloflavone)(4)을 얻을 수 있다.
Figure 112012013539929-pct00023
화학식 (10) (4) Morelloflavone
본 발명의 이러한 그리고 다른 특징들이 이하에서 더욱 자세하게 기술되어 있다.
이제 본 발명은 하기의 비한정적인 예들을 참조하여 설명될 것이다.
일반적 정보
NMR 스펙트럼
NMR 실험들은 브루커 아반스 분광계(Brucker Avance spectrometer)(600 MHz)에서 수행되었다. SiMe4 는 모든 NMR 시료들에 대한 참조로서 첨가되었다.
TLC 용매들의 축약형
EtOAc = 에틸 아세테이트(ethyl acetate), H = 헥산(hexane), DMSO = 다이메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide).
<실험예 1>
3- 아릴플라브 -3-엔의 제조
Figure 112012013539929-pct00024
무수 (2R)-5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)플라반-3-온((2R)-5,7,3',4'-tetrakis(methyloxy)flavan-3-one)[1] (100 mg, 0.29 mmol)과 1,3,5-트리-O-메틸플로로글루시놀(1,3,5-tri-O-methylphloroglucinol) (120 mg, 0.710 mmol, 2.5 eq.)이 무수 디클로로메탄(dichloromethane)(10 mL)에 용해되고, 얼음/NaCl 용기에서 혼합물이 냉각되었다. 주석(IV)클로라이드 (디클로로메탄에서 1 M 용액, 0.5 mL, 0.5 mmol, 1.7 eq.)가 용액에 한방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물을 24시간 동안 융해 얼음/NaCl 용기에서 아르곤 분위기에서 저어주었다(출발물질의 소비를 TLC로 확인). 반응 혼합물은 기본의 알루미늄 산화물 팩에서 걸러지고, 에틸 아세테이트로 세척되었다. 실리카 예비 TLC 플레이트에서의 정제는 3-(1,3,5-O-메틸플로로글루시놀)-5,7,3',4'-테트라메톡시플라반-3-엔[2] (Rf 0.26, 70.2mg, 49%)을 제공한다.
Figure 112012013539929-pct00025

<실험예 2>
3- 아릴플라브 -4-온의 제조
Figure 112012013539929-pct00026
3-(1,3,5-O-메톡시플로로글루시놀)-5,7,3',4'-테트라메톡시플라반-3-엔 (2) (50 mg, 0.1 mmol)이 THF (5mL)에 용해되고, OsO4 (3.1 mg, 0.012 mmol) 및 N-메틸모폴린-N-옥사이드)(N-methylmorpholine-N-oxide) (56.2 mg, 0.48mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물을 1-2일 동안 실온 및 아르곤 분위기에서 저어줬다.(출발물질의 소비를 TLC로 확인) 소듐 메타비설파이트(10% aq.)용액이 추가되고, 반응 혼합물을 30분 동안 저어줬다. 이후에, 디클로로메탄(dichloromethane)으로 3배 추출이 이루어졌고, NaHCO3(포화용액) 및 NaCl(포화용액)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 증발을 통해 예비 TLC 플레이트에서 정제되어 3-(1,3,5-오-메톡시플로로글루시놀)-5.7,3'4'-테트라메톡시플라반-4-온 (3) (15 mg, 0.29mmol, 29%)을 제공하는 원물질을 얻었다.
Figure 112012013539929-pct00027

<실험예 3>
(2R)-3-[(2R,3S)-5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)-3-하이드록시플라반]-5,7,3',4'-테트라메톡시플라반-3-엔 (6)의 제조
Figure 112012013539929-pct00028
무수 (2R)-5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)플라반-3-온 (1) (200mg, 0.581 mmol) 및 (2R,3S)-5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)플라반-3-올 (5) (400mg, 1.162mmol, 2 eq.)이 무수 디클로로메탄 (10mL)에 용해되고, 혼합물이 얼음/NaCl 용기에서 냉각된다. 이후에, 주석(IV)염소(디클로로메탄에서 1 M 용액, 1 mL, 1 mmol, 1.7 eq.)가 한방울씩 첨가되고, 반응 혼합물을 24시간 동안 융해 얼음/NaCl 용기에서 아르곤 분위기에서 저어주었다(출발물질의 소비를 TLC로 확인). 반응 혼합물은 기본의 알루미늄 산화물 팩에서 걸러지고, 에틸 아세테이트로 세척되었다. 실리카 예비 TLC 플레이트에서의 정제는 (2R)-3-[(2R,3S)-5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)-3-하이드록시플라반]-5,7,3',4'-테트라메톡시플라반-3-엔 (6) (Rf 0.20, 40.1mg, 0.060 mmol, 10%)을 제공한다.
Figure 112012013539929-pct00029

<실험예 4>
(2R, 3S)-3-[(2R, 3S)-5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)-3-하이드록시플라반]- 5,7,3',4'-테트라메톡시플라반-3-온 (7) 제조
Figure 112012013539929-pct00030
(2R)-3-[(2R,3S)-5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)-3-하이드록시플라반]-5,7,3',4'-테트라메톡시플라반-3-엔 (6) (20mg, 0.030 mmol)이 THF (5 mL)에 용해되고, OsO4 (0.9 mg, 0.004 mmol) 및 N-메틸모폴린-N-옥사이드 (16.3 mg, 0.139 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물을 1-2일 동안 실온 및 아르곤 분위기에서 저어줬다.(출발물질의 소비를 TLC로 확인) 소듐 메타비설파이트(10% aq.) 용액이 추가되고, 반응 혼합물을 30분 동안 저어줬다. 이후에, 디클로로메탄(dichloromethane)으로 3배 추출이 이루어졌고, NaHCO3(포화용액) 및 NaCl(포화용액)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 증발을 통해 예비 TLC 플레이트(toluene acetone 6:4)에서 정제되어 (2R, 3S)-3-[(2R, 3S)-5,7,3',4'-테트라키스(메틸록시)-3-하이드록시플라반]-5,7,3',4'-테트라메톡시플라반-3-온(7) (Rf 0.19, 6mg, 0.009mmol, 30%)을 제공하는 원물질을 얻었다.
Figure 112012013539929-pct00031

Claims (15)

  1. 플라반-3-올(flavan-3-ol) 및 플라반-3-온(flavan-3-one)들로 이루어진 군으로부터 선택된 출발물질(starting material) 또는 중간체(intermediate)로부터, C-3 결합 바이플라보노이드들(biflavonoids) 및 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물 또는 플라반-3-온인 화합물을 제공하는 단계;
    (b) C-3 카본 상에 수산기를 가진 플라반-3-올 구조의 화합물이 출발물질로서 선택된 경우, 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기(oxo group)로 변환시켜 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
    (c) 친핵성 방향족 부위를 가지고 있고 플라보노이드계 구조를 가진 화합물들과 친핵성 방향족 부위를 가지고 있지만 플라보노이드계 구조를 가지고 있지 않은 화합물들의 군으로부터 선택된 화합물인 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
    (d) 상기 단계(a)에서 제공되거나 단계(b)에서 생성된 플라반-3-온을 루이스 산 존재 하에서 친핵성 방향족 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
    (e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 제 1 중간체 화합물 형성하는 단계;
    (f) C-3 카본으로부터의 수산기의 제거를 수반하면서 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하기 위해 제 1 중간체 화합물을 탈수시켜, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 플라빈 (flavene) 화합물을 형성하는 단계;
    (g) 상기 플라빈 화합물을 수산화붕소첨가-산화(hydroboration-oxidation) 수화(hydration) 반응시켜, C-4 카본에서 수산기의 도입을 수반하면서 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (h) 또한, 단계(g)의 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환함으로써, C-3 카본 상의 선택된 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 또는 그것의 유사체를 형성하는 단계;
    (i) 또한, 그리고 단계(h)에 대신하여, 단계(f)의 플라빈 화합물을 OsO4 디하이드록실화(dihydroxylation) 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입과 C-3 카본에 대한 수산기의 도입을 수반하면서 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거하여, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (j) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 에놀(enol) 생성물을 형성하고, 그러한 에놀 생성물이 자발적으로 재배열 하도록 하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 선택된 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 또는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 광학적으로 활성인 플라반-3-올 및 광학적으로 활성인 플라반-3-온들로 이루어진 군으로부터 선택된 출발물질 또는 중간체로부터, C-3 결합 바이플라보노이드들 및 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체들로 이루어진 군으로부터 선택된 광학적으로 활성인 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물 또는 플라반-3-온인 화합물을 제공하는 단계;
    (b) C-3 카본 상에 수산기를 가진 플라반-3-올 구조의 화합물이 출발물질로 선택된 경우, 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환시켜, 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
    (c) 친핵성 방향족 부위를 가지고 있고 플라보노이드계 구조를 가진 화합물들과 친핵성 방향족 부위를 가지고 있지만 플라보노이드계 구조를 가지고 있지 않은 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
    (d) 상기 단계(a)에서 제공되거나 단계(b)에서 얻은 플라반-3-온을 루이스 산 존재 하에서 친핵성 방향족 부위를 포함하고 있는 화합물과 접촉시키는 단계;
    (e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 제 1 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (f) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 제 1 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 광학적으로 활성인 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
    (g) 제조된 플라빈 화합물을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (h) 또한, 단계(g)의 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 선택된 친핵 방향족 부위에 의해서 치환되는 바이플라보노이드 또는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
    (i) 또한, 그리고 단계(h)를 대신하여, 단계(f)의 플라빈 화합물을 OsO4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (j) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 에놀 생성물을 형성하고, 그러한 에놀 생성물이 자발적으로 재배열 하도록 하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 선택된 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 또는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 광학적으로 활성인 C-3 결합 바이플라보노이드 화합물은,
    (a) 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 플라보노이드계 구조를 가진 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물의 제공하는 단계;
    (c) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환하여, 플라반-3-온을 형성하는 단계;
    (d) 상기 화합물의 플라반-3-온을 루이스 산 존재 하에서 친핵 방향족 부위를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
    (e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 제 1 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (f) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 제 1 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
    (g) 제조된 플라빈 화합물을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (h) 또한, 단계(g)의 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 선택된 친핵 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 또는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
    (i) 또한, 그리고 단계(h)를 대신하여, 단계(g)의 플라빈 화합물을 OsO4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (j) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 자발적으로 재배열 하는 에놀 생성물을 형성하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 화합물을 형성하는 단계;
    를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 광학적으로 활성인 C-3 결합 바이플라보노이드 유사체는,
    (a) 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 플라보노이드계 구조를 가지고 있지 않은 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물의 제공하는 단계;
    (c) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환시켜 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
    (d) 상기 화합물의 플라반-3-온을 루이스 산 존재 하에서 친핵 방향족을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계;
    (e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 제 1 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (f) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 제 1 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
    (g) 제조된 플라빈 화합물을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (h) 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 친핵 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
    (i) 단계(g)를 대신하여, 플라빈 화합물을 OsO4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (j) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 자발적으로 재배열 하는 에놀 생성물을 형성하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 화합물을 형성하는 단계;
    를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물의 C-3 카본 상에의 친핵성 방향족 부위의 도입은,
    (a) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환하여, 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
    (b) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산의 존재 하에서 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉하는 단계;
    (c) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (d) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 C-3 - C-4 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
    를 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 C-3 카본 상에 방향성 치환기를 가진 광학적으로 활성인 C-3 - C-4 플라빈 화합물은,
    (a) 플라반-3-올 구조를 가진 광학적으로 활성인 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 플라반-3-올 구조를 가진 화합물의 C-3 카본 상의 수산기를 옥소기로 변환시켜, 상기 화합물의 플라반-3-온을 형성하는 단계;
    (d) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산의 존재 하에서 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉하는 단계
    (e) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 플라반-3-온의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (f) C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 C-3 - C-4 플라빈 화합물을 형성하는 단계;
    를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제 2 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 (1)로 표시되는, 적어도 하나의 비대칭 카본을 포함하는 플라반-3-올의 광학적으로 활성인 3-옥소 유도체(이하, "3-옥소 유도체")를 제공하는 단계;
    Figure 112016039831454-pct00038

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -H, -OH, 하이드로카빌(hydrocarbyl)기, 당류(saccharide) 부위 및 -OR10로 이루어진 군에서 선택되고;
    여기서, R10은 하이드로카빌기, 아실기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R1 내지 R10의 어느 하나에서 하이드로카빌기와 아실기는 1 내지 10 개의 카본원자를 포함하고;
    (b) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산 존재 하에서 3-옥소-유도체와 접촉시키는 단계;
    (d) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 상기 3-옥소-유도체의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (e) 상기 C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 3-아릴-플라브-3-엔을 형성하는 단계;
    를 포함하여 광학적으로 활성인 3-아릴-플라브-3-엔(3-aryl-flav-3-ene)을제조하며, 상기 당류 부위는 단당류(monosaccharides), 이당류(disaccharides), 올리고당류(oligosaccharides), 다당류(polysaccarides) 및 그것의 유사체(analogues of these saccharides)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 2 항에 따른 광학적으로 활성인 바이플라보노이드 및/또는 세개 이상의 플라보노이드계 구조를 갖는 바이플라보노이드 폴리머를 제조하는 방법으로서,
    (a) 화학식 (1)로 표시되는, 적어도 하나의 비대칭 카본을 포함하는 광학적으로 활성인 3-옥소-유도체를 제공하는 단계;
    Figure 112016039831454-pct00039

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -H, -OH, 하이드로카빌기, 당류 부위 및 -OR10로 이루어진 군에서 선택되고;
    여기서, R10은 하이드로카빌기, 아실기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R1 내지 R10의 어느 하나에서 하이드로카빌기와 아실기는 1 내지 10 개의 카본원자를 포함하고;
    (b) 플라보노이드계 구조를 가진 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산의 존재 하에서 3-옥소-유도체와 접촉시키는 단계;
    (d) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 상기 3-옥소-유도체의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 3-옥소-유도체의 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (e) 상기 C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 3-아릴-플라브-3-엔을 형성하는 단계;
    (f) 제조된 3-아릴-플라브-3-엔을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (g) 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 친핵 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 화합물을 형성하는 단계;
    (h) 단계(f)를 대신하여, 단계(e)의 3-아릴-플라브-3-엔을 OsO4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (i) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 자발적으로 재배열 하는 에놀 생성물을 형성하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 화합물을 형성하는 단계;
    (j) 친핵 방향족을 포함하고 있는 화합물의 C-3 위치에 있는 수산기가 단계(g)에서 산화의 수단에 의해 옥소기로 변환된 경우 (이하, 바이플라보노이드의 "2차 3-옥소-유도체"), 친핵 방향족 부위를 가진 추가적인 화합물(이하 "추가적인 화합물")을 제공하는 단계;
    (k) 2차 3-옥소-유도체와 추가적인 화합물을 루이스 산 존재 하에서 접촉시키는 단계; 및
    (l) 생성된 바이플라보노이드 폴리머에서 소망하는 수의 단량체 단위들의 합체에 필요한 수만큼 상기 단계(d), (e), (f), (g), (h) 및 (i)를 반복하는 단계;
    를 포함하며, 상기 당류 부위는 단당류, 이당류, 올리고당류, 다당류 및 그것의 유사체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 2 항에 있어서, 상기 광학적으로 활성인 바이플라보노이드 유사체는,
    (a) 하기 화학식 (1)로 표시되는, 적어도 하나의 비대칭 카본을 포함하는 광학적으로 활성인 3-옥소-유도체를 제공하는 단계;
    Figure 112016039831454-pct00040

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -H, -OH, 하이드로카빌기, 당류 부위 및 -OR10로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서, R10은 하이드로카빌기, 아실기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R1 내지 R10의 어느 하나에서 하이드로카빌기와 아실기는 1 내지 10 개의 카본원자를 포함하고;
    (b) 플라보노이드계 구조를 가지고 있지 않은 친핵성 방향족 부위를 제공하는 단계;
    (c) 친핵성 방향족 부위를 가진 화합물을 루이스 산 존재 하에서 3-옥소-유도체와 접촉시키는 단계;
    (d) 친핵성 방향족 부위를 함유하고 있는 화합물이 상기 3-옥소-유도체의 C-3 카본과 접촉할 때, 친핵성 첨가 반응에 의해 3-옥소-유도체의 C-3 카본 상의 옥소기가 수산기로 변환되는 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (e) 상기 C-3 카본으로부터의 수산기 제거에 수반하여 중간체 화합물의 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합을 도입하도록 중간체 화합물에 대해 탈수를 행하여, C-3 카본 상의 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 3-아릴-플라브-3-엔을 형성하는 단계;
    (f) 제조된 3-아릴-플라브-3-엔을 수산화붕소첨가-산화 수화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기의 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에서 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 2 중간체 화합물을 형성하는 단계;
    (g) 제 2 중간체 화합물을 산화시켜 상기 C-4 카본의 수산기를 옥소기로 변환시킴으로써, C-3 카본 상의 친핵 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
    (h) 단계(f)를 대신하여, 단계(e)의 3-아릴-플라브-3-엔을 OsO4 디하이드록실화 반응시켜, C-4 카본에 대한 수산기 도입과 C-3 카본에 대한 수산기 도입에 수반하여 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 상기 이중 결합을 제거함으로써, 제 3 중간체 화합물을 형성하는 단계; 및
    (i) 제 3 중간체 화합물에 탈수를 행하여, C-3 카본의 수산기가 제거되고 C-3 카본과 C-4 카본 사이에 이중 결합이 도입됨으로써, 자발적으로 재배열 하는 에놀 생성물을 형성하여, C-4 카본에 옥소기를 가지고 있으며 C-3 카본에서 친핵성 방향족 부위에 의해 치환되는 바이플라보노이드 유사체를 형성하는 단계;
    를 포함하여 제조되며, 상기 당류 부위는 단당류, 이당류, 올리고당류, 다당류 및 그것의 유사체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서, 루이스 산이 SnCl4, TiCl4, InCI3 , 및 Yb(OTF)3로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 친핵 방향족 부위를 가진 화합물, 3-옥소-유도체 및 루이스 산은, 결합될 상기 화합물과 3-옥소-유도체를 용해시킬 수 있는 비양성자성 용매의 존재하에서 함께 혼합되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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