CN102695703A - C-3偶合的双类黄酮和c-3偶合的双类黄酮类似物的合成 - Google Patents
C-3偶合的双类黄酮和c-3偶合的双类黄酮类似物的合成 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及由起始物料或中间体制备没有光学活性化合物和光学活性化合物的方法，所述没有光学活性化合物和光学活性化合物选自由C-3偶合的双类黄酮和C-3偶合的双类黄酮类似物组成的组中，所述起始物料或中间体分别选自由下列各项组成的组中：没有光学活性的或光学活性的黄烷-3-醇和光学活性的黄烷-3-酮，所述方法包括以下步骤：(a)提供具有黄烷-3-醇结构的没有光学活性或光学活性的化合物或是黄烷-3-酮的化合物；(b)如果选择具有在C-3碳上带有羟基基团的黄烷-3-醇结构的化合物作为起始物料，则将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；(c)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组中：含有亲核芳族部分且具有类黄酮基本结构的化合物和含有亲核芳族部分且不具有类黄酮基本结构的化合物；(d)使由步骤(a)提供的或由步骤(b)获得的所述黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，以形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的光学活性的黄烯化合物；(g)任选地将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；(h)进一步任选地氧化步骤(g)的所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物；(i)进一步任选地，且作为步骤(h)的备选步骤，将步骤(f)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，以形成第三中间体化合物；和(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物并使这种烯醇产物自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物。
Description
发明领域
本发明涉及一种制备C-3偶合的双类黄酮和C-3偶合的双类黄酮类似物的新方法。
发明背景
双类黄酮(biflavonoids)和三类黄酮(triflavonoids)是类黄酮单体的二聚体、三聚体和低聚体的不同家族的代表，其不经由C-4杂环碳连接并且因此不被归类为原花色素。不象原花色素，它们在用酸处理时不形成有色的花色素。类黄酮(flavonoids)的特征是在C-4位处具有羰基或等效基团(图1)。与原花色素一起，双类黄酮和三类黄酮构成两种主要类型的“复合物C6-C3-C6次级代谢产物”(Ferreira，D；Slade，D；Marais，J.P.J.FlavonoidsChemistry，Biochemistry and Applications(类黄酮化学、生物化学和应用)，由
M.Andersen Kenneth R.Markhams编辑，CRC press 2006，553-615，1102-1135)。
在自然界中存在的双类黄酮和三类黄酮被认为是查耳酮、噢哢(aurone)、auronols、异黄酮、黄烷酮(flavanone)、二氢黄烷醇、黄烷醇和黄酮的苯酚氧化偶合产物。这与天然原花色素形成对比，天然原花色素被认为是黄烷-3，4-二醇的C-4处的羟基离去基团的亲核取代产物(经由C-4碳阳离子中间体或经由SN2反应)。碳-碳键形成的氧化性质导致保留了起始物料的C-4处的取代基。四-、五-和六类黄酮也已经被分离和鉴定，并且这些化合物也包括在二类黄酮和三类黄酮的类型内。在本说明书中已经采用了双类黄酮和三类黄酮的Locksley命名体系(Locksley，H.D.Fortschr.Chem.Org.Naturst.1973，30，207和Rahman，M.；Riaz，M.；Desai，U.R.Chem.& Biodiv.2007，4，2495-2527；以及本文的参考文献)。然而，Locksley提议将双类黄酮称为双黄烷(biflavanoid)，本文并没有遵循这种提议。
在C-4处具有羰基的化合物已经被报道作为双类黄酮或三类黄酮，这些化合物并不来自单体类黄酮的苯酚氧化偶合，包括经由碳-氧键连接的化合物。
不断增加的数目的“混合的”二聚体已经被分离并且属于两种类型，例如，源自黄烷-3-醇至类黄酮的氧化偶合的黄烷-3-醇→黄酮醇{例如，非瑟酮醇-[4α→2’]-杨梅黄酮(6)}。
图2：非瑟酮醇-[I-4α][II-2’]-杨梅黄酮
双类黄酮和三类黄酮的结构多样性使得不可能开发通用合成法。
为简单起见，就本说明书而言，取决于类黄酮间键的性质和位置，双类黄酮和三类黄酮被分为四种类型：
1类：其中碳-碳连接在芳环之间的双类黄酮和三类黄酮。存在多种合成法来构建碳-碳芳族化合物间键(inter-aromatic bond)(包括Suzuki和Stille偶合反应)。这些可以直接应用于双类黄酮和三类黄酮合成(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.(化学评论)1995，95，2457；Muller，D.；Fleury，J.-P.Tetrahedron lett.(四面体通讯)1991，32(20)，2229-2232；和Stille，J.K.Angew.Chem.，Intl.Ed.Engl.1986，25，508)。
2类：其中芳环间的碳-碳连接被碳-氧-碳键代替的双类黄酮和三类黄酮。存在许多合成法来构建这些芳族化合物间键(包括Ullmann偶合)。这些可以直接应用于双类黄酮和三类黄酮合成(Nakazawa，K.；Ito，M.Chem.Pharm.Bull.1963，283；Ahmed，S.；Razaq，S.Tetrahedron(四面体)1976，32，503；和Zhang，F.-J.；Lin，G.-Q.；Huang，Q.-C.J.Org.Chem.(有机化学杂志)1995，60，6427)。
3类：其中碳-碳连接在一个组成单体的芳环和另一个组成单体的杂环C-环之间的双类黄酮和三类黄酮。当一个组成单体的4-位上芳环的偶合将产生原花色素时，其仅留下C-2和C-3用于偶合(I-3和I-2双黄酮，包括GB-黄酮[I-3，II-8]-偶合以及I-2和I-3双-异黄酮)。还没有分离出I-2双黄酮，除非认为A-型原花色素是双类黄酮。尽管这些I-3黄酮已经得到关注以及它们相当大的药用潜力，但还没有合成来自此类的任何实例的方法(Ding，Y.；Li，X.-C；Ferreira，D.J.Org.Chem.(有机化学杂志)2007，72(24)，9010-9017；Rucksthl，M.；Beretz，A.；Anton，R.；Landry，Y.Biochem.Pharmacol.(生物化学和药理学)1979，28，535；Iwu，M.M.；Igboko，O.A.；Okunji，C.O.；Tempesta，M.S.J.Pharm.Pharmacol.(药学和药理学杂志)1990，42，290；Amella，M.；Bronne，C；Briancon，F.；Hagg，M.；Anton，R.；Landry，Y.Planta Med.1985，51，16；Sun，C.-M.；Syu，W.-J.；Huang，Y.-T.；Chen，C.-C；Ou，J.-C.J.Nat.Prod.1997，60，382；Lin，Y.-M.；Flavin，M.T.；Cassidy，C.S.；Mar，A.；Chen，F.C.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2101；Chang，H.W.；Baek，S.H.；Chung，K.W.；Son，K.H.；Kim，H.P.；Kang，S.S.Biochem.Biophys.Res.Commun.1994，205，843)。
4类：其中碳-碳连接在杂环C-环之间的双类黄酮和三类黄酮。
根据3类形成的双类黄酮和三类黄酮已经被证明在大量筛选试验中具有生物学活性。然而，因为没有立体选择性合成方式以获得较大量的纯化合物并且所有研究基于天然来源的少量分离的分子，因而药物开发的进展受到阻碍。
光学活性化合物是高度合乎需要的，并且其特征在于该化合物包括至少一个不对称碳并且得到的立体异构体或对映体不以50∶50外消旋混合物存在但显示对映体丰度或对映体之一过量。这种过量或丰度导致化合物的性质引起通过其溶液的偏振光的定向的旋转，因此导致其所谓的光学活性。在最优选的形式中，光学活性化合物将在其组合物中仅存在一种对映体，并且这种组合物因此被称为是对映体纯的。申请人没有获得描述获得对映体纯的或光学活性形式的或来自黄烷-3-醇的3类双类黄酮和三类黄酮的实例的合成法的任何文献，尽管藤黄双黄酮(4)展示抗炎活性。本发明因此特别地涉及光学活性的双黄烷化合物和双黄烷类似物化合物的制备，但也适用于没有光学活性化合物的制备，所述没有光学活性化合物由没有光学活性的起始物料产生，这将在下面更详细地描述。
Ferreira及同事研究了关于quinomethane基团(38)或(39)在从maesopsin(41)或α-羟基查耳酮(42)生物合成天然存在的2，7-联苯并呋喃型化合物(2，7-bibenzofuranoid)(40)中的中间性(方案1)[Bekker，R.；Ferrelra，D.；Swart，K.J.；Brandt，E.V.Tetrahedron(四面体)2000，56，5297-5302]。
方案1：提议的联苯并呋喃型化合物的生物合成
已经提出了第一种天然[I-4，II-3”]双-异类黄酮(43)的合成，所述第一天然[I-4，II-3”]双-异类黄酮(43)从光亮黄檀(Dalbergia nitidula)分离并由Roux及同事合成(Brandt，E.V.；Bezuidenhoudt，B.C.B.；Roux，D.G.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1982，1408-1410和Bezuidenhoudt，B.C.B.；Brandt，E.V.；Roux，D.G.J.Chem.Soc，Perkin Trans.I 1984，2767-2778)，其经由对异黄烷基-4-碳阳离子的亲核攻击，由紫檀碱(44)产生，这种合成是C-4芳基取代的原花色素合成的具体方案。异黄烷基亲核物质的B-环比其A-环被氧化更多且更有反应性，并形成C4→C3′-键(方案2)。
方案2：经由C-4处的亲核取代合成双-异类黄酮
Donnelly及同事(Donnelly，D.M.X.；Fitzpatrick，B.M，；Ryan，S.M.；Finet，J.-P.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1994，1794-1801)通过3-苯基硫烷基黄烷酮(48)与8-三乙酰氧基plumoyl黄烷衍生物(49)(顺式和反式的2∶1混合物)的芳基化合成了双类黄酮(46)和(47)。在酸后处理期间中间体(50)的二噁烷环断裂。用硼化镍(NaBH4/H2O，NiCl2·6H2O/EtOH)将中间体(50)脱硫产生查耳酮(51)(1.1∶1比率的E/Z)，查耳酮(51)在回流的乙醇中用无水醋酸钠环化成3，8-双黄烷酮(46)，收率为73％(从α/β比为1.4∶1的非对映异构体混合物中仅分离出2，3-反式异构体)。在丙酮中用二甲基双环氧乙烷氧化(46)得到(47)，收率为47％(方案3)。然而终产物是没有光学活性的，且构成外消旋混合物。
方案3：芳基三乙酸铅-介导的双类黄酮的合成
从光亮黄檀(Dalbergia nitidula)分离的异黄酮-异黄酮二聚体(52)的合成面临着挑战。其经由α，β-不饱和羰基部分中的缺电子β-碳连接，且不能获得原花色素合成的简单仿生等效形式。Ferreira及同事尝试了多种选择，包括将亲核的酚类单元偶合至芳族氧化的异黄酮-2，3-环氧化物，酚类单元以1，4-迈克尔(Michael)方式直接偶至异黄酮，在异黄酮合成中在杂环构建之前将酚类单元连接至中间体的乙缩醛-型亲电子中心(硝酸铊(III)策略)(Farkas，L；Gottsegen，A.；Nogradi，M.；Antus，S.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1974，305和Antus，S.；Farkas，L；Gottsegen，A.；Kardos-Balogh，Z.；Nogradi，M.Chem.Ber.1976)和C16(5’-甲酰化的异黄烷)(53)与C14-单元(2-羟基脱氧苯偶姻)(54)在改良的Baker-Venkataraman反应中的缩合(Wagner，H.；Farkas，L.于：‘The Flavonoids’(类黄酮)，J.B.Harbome，T.J.Mabry，和H.Mabry编辑，Chapman and Hall，伦敦，1975，138)。最后一种策略成功地制备了目标二聚体(52)(方案4)。这些终产物的双黄烷部分也是没有光学活性的。
方案4：经由改良的Baker-Venkataraman法合成C-环二聚体
(53)中的羧酸部分(C16单元)通过光化学Reimer-Tieman反应经由(57)的B-环的甲酰化引入(Hirao，K.；Yonnemitsu，O.J.Chem.Soc，Chem.Commun.1972，812和Hirao，K.；Ikegame，M.；Yonnemitsu，O.Tetrahedron(四面体)1974，30，2301)。用TI(NO3)3将查耳酮(55)氧化为(56)，然后用高氯酸脱羰获得脱氧苯偶姻(54)(C14单元)。
鉴于上述原因，显然实现用碳-碳键代替黄烷-3-醇的3-羟基并且保留起始物料的光学活性的方法仍然是难以达到的目标。这将开启获得多种新类型类黄酮之路，包括天然存在的3-偶合的双类黄酮(I-3，II-6/8双类黄酮)。
在本说明书中，表述“类黄酮化合物”用来表示基于由通式F表示的类黄酮基本结构的化合物
式F
并且其中碳C-2’至C-6’以及C-5至C-8可以是未取代的或可以独立地被-OH、烃基部分、糖化物部分和-OR10取代；其中R10选自由烃基部分、酰基部分和苄基部分组成的组中，且其中所述烃基部分和所述酰基部分各自包含1-10个碳原子，
以及这样的未取代的或取代的化合物，其中所述C-3和C-4碳可以具有在它们之间的双键以构成如本文定义的黄烯(flavene)，
和还有这样的未取代或取代的化合物，其中所述C-2和C-3碳原子由双键键接，并且所述C-4碳与键接在其上的氧原子一起可以是构成C-4黄酮的羰基部分，
和还有这样的未取代或取代的化合物，其中所述C-2和C-3碳原子由单键键接，且所述C-3或所述C-4碳与键接在其上的氧原子一起可以是构成C-3或C-4黄烷酮的羰基部分，
和还有这样的未取代或取代的化合物，其中所述C-3或所述C-4可以具有与其键接的羟基部分使得所述化合物构成C-3或C-4黄烷醇。
为了本说明书的目的，术语“黄烯(flavene)”因此表示通式(A)的类黄酮化合物：
式(A)
其中所述类黄酮化合物的杂环C包含C-3和C-4之间的双键，且其中所述芳族A-和B-环可以在所述A-环和B-环的一个或多个碳原子上具有多个不同的羟基化模式和/或取代基，特别是H或OH。
术语“C-3偶合的双类黄酮”表示这样的化合物，其基本上是至少两个具有类黄酮基本结构的单体单元的多聚体(即，二聚体、三聚体、四聚体等)，且所述单体单元通过3类黄烷基间键(interflavanyl bond)经由C-3杂环碳偶合在一起。
表述“C-3偶合的双类黄酮类似物”当在本文中使用时表示这样的化合物，其由至少两个单体单元构成，使得第一个单体单元具有类黄酮基本结构且第二个单体单元具有非-类黄酮基本结构，条件是所述具有非-类黄酮基本结构的单元包括亲核芳族部分，且其中所述具有类黄酮基本结构的单元和具有非-类黄酮基本结构的单元通过3类黄烷基间键经由C-3杂环碳偶合在一起。
发明概述
根据本发明，提供了一种由起始物料或中间体制备选自由下列各项组成的组中的化合物的方法：C-3偶合的双类黄酮和C-3偶合的双类黄酮类似物，所述起始物料或中间体选自由下列各项组成的组中：黄烷-3-醇和黄烷-3-酮，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有黄烷-3-醇结构的化合物或是黄烷-3-酮的化合物；
(b)如果选择具有在C-3碳上带有羟基基团的黄烷-3-醇结构的化合物作为起始物料，则将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基(oxo group)以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(c)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：含有亲核芳族部分且具有类黄酮基本结构的化合物和含有亲核芳族部分且不具有类黄酮基本结构的化合物；
(d)使由步骤(a)提供的或由步骤(b)获得的所述黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键，并同时从C-3碳移除羟基基团以形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的黄烯化合物；
(g)任选地将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团以形成第二中间体化合物；
(h)进一步任选地氧化步骤(g)的所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物；
(i)进一步任选地，且作为步骤(h)的备选步骤，将步骤(f)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从而形成第三中间体化合物；和
(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物并使所述烯醇产物自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物。
根据本发明的一种形式，所述方法针对已鉴定类型的光学活性化合物的制备。
因此，根据本发明的此形式，提供了一种由起始物料或中间体制备光学活性化合物的方法，所述光学活性化合物选自由C-3偶合的双类黄酮和C-3偶合的双类黄酮类似物组成的组中，所述起始物料或中间体选自由光学活性的黄烷-3-醇和光学活性的黄烷-3-酮组成的组中，所述方法包括下列步骤：
(a)提供光学活性的具有黄烷-3-醇结构的化合物或是黄烷-3-酮的化合物；
(b)如果选择具有在C-3碳上有羟基基团的黄烷-3-醇结构的化合物作为起始物料，则将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(c)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组中：含有亲核芳族部分且具有类黄酮基本结构的化合物和含有亲核芳族部分且不具有类黄酮基本结构的化合物；
(d)使由步骤(a)提供的或由步骤(b)获得的所述黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的光学活性的黄烯化合物；
(g)任选地将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团以形成第二中间体化合物；
(h)进一步任选地氧化步骤(g)的所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物；
(i)进一步任选地，且作为步骤(h)的备选步骤，将步骤(f)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，以形成第三中间体化合物；和
(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物并使所述烯醇产物自发地重排以形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物。
根据本发明的一个方面，提供了一种制备光学活性的C-3偶合的双类黄酮化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)提供具有黄烷-3-醇结构的光学活性化合物；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述亲核芳族部分具有类黄酮基本结构；
(c)将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(d)使该化合物的黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的黄烯化合物；
(g)任选地将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；
(h)进一步任选地氧化所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮化合物；
(i)进一步任选地，并且作为步骤(h)的选择，将步骤(g)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，以形成第三中间体化合物；和
(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物，所述烯醇产物将自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮化合物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种将亲核芳族部分引入至具有黄烷-3-醇结构的光学活性化合物的C-3碳上的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基，以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(b)使含有亲核芳族部分的化合物与黄烷-3-酮的C-3碳在路易斯酸的存在下接触；
(c)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；和
(d)将所述中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的C-3-C-4黄烯化合物。
根据本发明的进一步方面，提供了一种制备在其C-3碳上具有芳族取代基的光学活性的C-3-C-4黄烯化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有黄烷-3-醇结构的光学活性化合物；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物；
(c)将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(d)使该化合物的黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；和
(f)将所述中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的C-3-C-4黄烯化合物。
根据本发明的进一步方面，提供了一种制备光学活性的C-3偶合的双类黄酮化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)提供具有黄烷-3-醇结构的光学活性化合物；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述亲核芳族部分具有类黄酮基本结构；
(c)将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(d)使该化合物的黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的黄烯化合物；
(g)将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团以形成第二中间体化合物；
(h)氧化所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮化合物；
(i)备选地，将步骤(g)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从而形成第三中间体化合物；和
(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物，所述烯醇产物将自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮化合物。
根据本发明再另一个方面，提供了一种制备光学活性的C-3偶合的双类黄酮类似物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有黄烷-3-醇结构的光学活性化合物；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述亲核芳族部分不具有类黄酮基本结构；
(c)将在所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基，从而形成该化合物的黄烷-3-酮；
(d)使该化合物的黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间产生双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的黄烯化合物；
(g)将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；
(h)氧化所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮类似物；
(i)备选地，将步骤(g)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从形成第三中间体化合物；和
(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物，所述烯醇产物将自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮类似物。
根据本发明的一种具体应用，提供了一种制备光学活性的3-芳基-黄-3-烯的方法，所述方法包括以下的步骤：
(a)提供黄烷-3-醇的光学活性的3-氧代-衍生物，所述3-氧代-衍生物由式(I)表示(此后称为“3-氧代-衍生物”)：
式(I)
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的每一个均独立地选自由下列各项组成的组中：-H、-OH、烃基、糖化物部分和-OR10；
其中R10选自由下列各项组成的组中：烃基、酰基和苄基；和
其中R1至R10任一个中的所述烃基和所述酰基包含1至10个碳原子；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物；
(c)使所述3-氧代-衍生物与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(d)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述3-氧代-衍生物的C-3碳接触时，形成中间体化合物，其中所述3-氧代-衍生物的C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；和
(e)将所述中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从所述C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的3-芳基-黄-3-烯。
根据本发明的进一步具体应用，提供了一种制备光学活性的I-3、II-6/8双类黄酮和/或I-3、II-6/8双类黄酮聚合物的方法，所述方法包括以下的步骤：
(a)提供由上文提供的式(I)表示的光学活性的3-氧代-衍生物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的每一个均独立地选自由下列各项组成的组中：-H、-OH、烃基、糖化物部分和-OR10；
其中R10选自由下列各项组成的组中：烃基、酰基和苄基；和
其中R1至R10任一个中的所述烃基和所述酰基包含1至10个碳原子；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述亲核芳族部分具有类黄酮基本结构；
(c)使所述3-氧代-衍生物与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(d)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述3-氧代-衍生物的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述3-氧代-衍生物的C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(e)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从所述C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的3-芳基-黄-3-烯；
(f)将得到的3-芳基-黄-3-烯进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；
(g)氧化所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的I-3、II-6/8双类黄酮化合物；
(h)备选地，将步骤(e)得到的3-芳基-黄-3-烯进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从而形成第三中间体化合物；
(i)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物，所述烯醇产物将自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的I-3、II-6/8双类黄酮化合物；
(j)任选地，和在所述含有亲核芳族部分的化合物的C-3位处的羟基基团已经通过步骤(g)中的氧化作用转化成氧代基的情况下(此后称为所述I-3、II-6/8双类黄酮的“第二3-氧代-衍生物”)，提供另外的含有亲核芳族部分的化合物(此后称为“另外的化合物”)；
(k)使所述第二3-氧代-衍生物与所述另外的化合物在路易斯酸的存在下接触；和
(l)任选地重复步骤(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)多次，所述多次是实现在所得到的I-3、II-6/8双类黄酮聚合物中引入所需数目的单体单元所需的次数。
根据本发明的又一进一步具体应用，提供了一种制备光学活性的I-3、II-6/8双类黄酮类似物的方法，所述方法包括以下的步骤：
(a)提供由上文所提供的式(I)表示的光学活性的3-氧代-衍生物
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的每一个均独立地选自由下列各项组成的组中：-H、-OH、烃基、糖化物部分和-OR10；
其中R10选自由下列各项组成的组中：烃基、酰基和苄基；和
其中R1至R10任一个中的所述烃基和所述酰基包含1至10个碳原子；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述亲核芳族部分不具有类黄酮基本结构；
(c)使所述3-氧代-衍生物与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(d)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述3-氧代-衍生物的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述3-氧代-衍生物的C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(e)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从所述C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的3-芳基-黄-3-烯；
(f)将得到的3-芳基-黄-3-烯进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；
(g)氧化所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的I-3、II-6/8双类黄酮类似物；
(h)备选地，将步骤(e)得到的3-芳基-黄-3-烯进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从而形成第三中间体化合物；以及
(i)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物，所述烯醇产物将自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的I-3、II-6/8双类黄酮类似物。
技术人员要理解的是式(I)化合物的C-2处的立体化学允许式(I)的产物以α或β形式存在。要进一步理解的是前述式(I)化合物的立体化学提供光学活性产物，所述光学活性产物可以是对映体纯的。C-2碳处的立体化学还决定最终产物的C-3碳处的立体化学。
还要进一步理解的是本发明的涉及如上所述从光学活性起始物料制备光学活性产物的所有方面同样适用于通过利用没有光学活性的起始物料(诸如，选择的起始物料的外消旋混合物)制备没有光学活性的产物。因此只要本发明的各个方面涉及从光学活性的起始物料制备光学活性产物，则其要被理解为已做必要的修正而适用于通过以没有光学活性的起始物料开始制备没有光学活性的产物。
黄烷-3-醇的3-氧代-衍生物可以由黄烷-3-醇制备，其中黄烷-3-醇的3位处的羟基基团氧化成氧代基。这可以通过本领域中已知的任何方式来实现。这样的制备可以，例如通过已知为Dess-Martin氧化的方法来实现。
可以从其中选择R1-R10的烃基可以是直链烃基或环状烃基。
所述直链烃基可以选自由下列各项组成的组中：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
环状烃基可以选自由下列各项组成的组中：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。
可以从其中选择R10的烃基优选是苄基或酰基。
所述糖化物部分可以选自由下列各项组成的组中：单糖、二糖、寡糖、多糖和这些糖化物的类似物。
所述含有亲核芳族部分的化合物可以是具有受保护的或未保护的酚类、黄烷基或类黄酮部分。
在所述含有亲核芳族部分的化合物是具有酚部分的化合物(此后称为“酚类物种”)的情况下，所述酚部分优选是受保护的酚部分。在本发明的一个优选实施方案中，所述酚类物种是1，3，5-三-O-甲基间苯三酚。3-氧代-衍生物和酚类物种的偶合导致形成包含所述3-氧代-衍生物和所述酚部分的3-芳基-黄-3-烯。硼氢化-氧化水合，之后将得到的3-芳基-4-羟基-黄烷氧化，这导致形成在C-3碳上被所述酚部分取代的C-3偶合的双类黄酮类似物。备选地，3-芳基-黄-3-烯的OsO4或类似的二羟基化反应，之后将得到的3，4-二羟基-3-芳基-黄烷脱水，这导致形成在C-3碳上被所述酚部分取代的C-3偶合的双类黄酮类似物。
在所述含有亲核芳族部分的化合物是具有黄烷基或类黄酮部分的化合物的情况下，所述包含黄烷基或类黄酮部分的化合物(此后称为“黄烷醇物种”)优选是黄烷-3-醇，最优选5，7，3′，4′-四(甲基氧基)黄烷-3-酮。3-氧代-衍生物和黄烷醇物种的偶合导致形成包含所述3-氧代-衍生物和所述黄烷醇或类黄酮部分的3-芳基-黄-3-烯。硼氢化-氧化水合，之后将得到的3-芳基-黄-3-烯氧化，这导致形成在C-3碳上被所述黄烷醇或类黄酮部分取代的C-3偶合的双类黄酮化合物。备选地，3-芳基-黄-3-烯的OsO4或类似的二羟基化反应，之后脱水，这导致形成在C-3碳上被所述黄烷醇或类黄酮部分取代的C-3偶合的双类黄酮化合物。
本领域技术人员要理解的是在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以使用具有其他合适的亲核芳族部分的化合物。
如本文上面所述的，含有亲核芳族部分的化合物通过3类黄烷基间键经由C-3杂环碳原子与3-氧代-衍生物偶合。
在本文上面提供的方法中采用的硼氢化-氧化水合通过将水加成在黄烯化合物的C环中C-3碳和C-4碳之间的双键两端从而将所述双键转化成相应的醇。设想硼氢化-氧化水合以及二羟基化反应，尤其是OsO4二羟基化反应将用来获得C-4位中的羟基基团。
得到的黄烯化合物和得到的双类黄酮化合物可以通过用任何其他取代基替换C-3亲核芳族部分上的羟基取代基而被进一步衍化。因此得到的化合物可以被乙酰化，从而将羟基基团转化成乙酸酯基团。
路易斯试剂可以选自由下列各项组成的组中：SnCl4、TiCl4、InCl3和Yb(OTF)3。在本发明的一个优选实施方案中，所述路易斯酸是SnCl4。
含有亲核芳族部分的化合物、3-氧代-衍生物和路易斯酸可以在溶剂的存在下混合在一起。所述溶剂可以是任何合适的非质子溶剂，所述非质子溶剂能够溶解待偶合的所述化合物和所述3-氧代-衍生物。优选地，所述溶剂是二氯甲烷。
在本发明的一个优选实施方案中，R1、R3、R6和R7相同，且R2、R4、R5、R8和R9是H。优选R1、R3、R6和R7中的每一个都是OR10，其中R10是-CH3且C-2处于(2R)构象。在此情况下，所述3-氧代-衍生物是由式(II)所表示的四-O-甲基-3-氧代-儿茶素：
式(II)
通过将黄烷-3-醇氧化为3-氧代-衍生物，式(II)中苯环“A”的反应性降低至避免所述3-氧代-衍生物的原子之间的自缩合的程度。这进而可以使，如本文上面讨论的那样，当3-氧代衍生物与所述化合物的亲核芳族部分偶合时视情况而定形成的所述黄烯化合物和/或C-3偶合的双类黄酮化合物或所述C-3偶合的双类黄酮类似物分离。
在处于受保护的酚类物种-优选1，3，5-三-O-甲基间苯三酚形式的亲核芳族部分与式(II)的3-氧代-衍生物接触的情况下，得到的黄烯由式(III)表示：
式(III)
在由式(III)表示的黄烯进行硼氢化-氧化水合，接着进行氧化的情况下，或在由式(III)表示的黄烯进行OsO4二羟基化反应，接着进行脱水的情况下，得到的C-3偶合的双类黄酮类似物由式(IVa)和式(IVb)表示，由此式(IVa)和式(IVb)分别表示C-3处的β和α立体化学：
式(IVa) 式(IVb)
在黄烷-3-醇-优选5，7，3′，4′-四(甲基氧基)黄烷-3-酮形式的亲核芳族部分与式(II)的3-氧代-衍生物接触的情况下，得到的黄烯由式(V)表示：
式(V)
在由式(V)表示的黄烯进行硼氢化-氧化水合，接着进行氧化的情况下，或在由式(V)表示的黄烯进行OsO4二羟基化反应，接着进行脱水的情况下，得到的C-3偶合的双类黄酮化合物由式(VIa)和式(VIb)表示，由此式(VIa)和式(VIb)分别表示C-3处的β和α立体化学：
式(VIa) 式(VIb)
在本发明中使用的3-氧代-衍生物包含易于被氧化步骤反应的反应性取代基团的情况下，如果需要，这样的反应性取代基团可以在进行所述氧化步骤前被保护，并且这样的保护基团可以被移除以恢复初始的取代基团。
本发明还提供了在得到的式(VIa)和式(VIb)的C-3偶合的双类黄酮化合物中的黄烷基部分的氧化以便将C-3处的羟基基团转化成如式(VIIa)和式(VIIb)中所示的氧代基，由此式(VIIa)和式(VIIb)分别表示C-3处的β和α立体化学：
式(VIIa) 式(VIIb)
本发明进一步提供了式(VIIa)和式(VIIb)的C-3偶合的双类黄酮化合物与上文所述的类型的另一种含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触，所述路易斯酸如前所述，优选SnCl4。在所述另一种含有亲核芳族部分的化合物是黄烷醇物种的情况下，此黄烷醇物种与式(VIIa)和式(VIIb)的双类黄酮化合物的偶合产生三聚体，在所述三聚体中组成单元通过3类黄烷基间键经由C-3杂环碳原子偶合。
根据本发明的进一步实施方案，且在R10是苄基的情况下，可以在偶合后采用氢化以便移除苄基。在R10是乙酸根的情况下，所述乙酸根可以依靠弱酸或碱去除。以此方式，可以产生游离的酚黄烯、C-3偶合的双类黄酮化合物和C-3偶合的双类黄酮类似物。
根据本发明的进一步实施方案，式(VI)的C-3偶合的双类黄酮化合物的黄烷基部分的C-3位处的羟基基团可以被脱水(经由甲磺酰化，紧接着用DBU处理)，从而产生具有黄-3-烯部分的C-3偶合的双类黄酮化合物，如式(VIIIa)和式(VIIIb)中所示，由此式(VIIIa)和式(VIIIb)分别表示在C-3处的β和α立体化学：
式(VIIIa) 式(VIIIb)
在式(VIIIa)和式(VIIIb)中的黄-3-烯部分进行水合，紧接着氧化的情况下或在所述黄-3-烯部分进行OsO4二羟基化反应，紧接着脱水的情况下，得到的C-3偶合的双类黄酮化合物由式(IXa)和式(IXb)表示，由此式(IXa)和式(IXb)分别表示C-3处的β和α立体化学。此化合物属于双类黄酮的GB系列。通过使用黄烷酮作为含有亲核芳族部分的化合物可以获得类似的结果。
式(IXa) 式(IXb)
在本发明的进一步实施方案中，根据式(X)的黄酮可以用作含有亲核芳族部分的化合物。例如，可以以此方式在脱保护后获得藤黄双黄酮(4)。
下面更详细地描述本发明的这些和其他特征。
本发明的实施例
现在将参照下列的非限制性实施例描述本发明。
一般信息：
NMR谱
在Brucker Avance光谱仪(600MHz)上进行NMR实验。添加SiMe4作为所有NMR样品的基准。
TLC溶剂的缩写：EtOAc＝乙酸乙酯，H＝己烷，DMSO＝二甲亚砜。
实施例1 3-芳基黄-3-烯的制备
干燥的(2R)-5，7，3′，4′-四(甲基氧基)黄烷-3-酮[1](100mg，0.29mmol)和1，3，5-三-O-甲基间苯三酚(120mg，0.710mmol，2.5当量)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，并将该混合物在冰/NaCl浴中冷却。氯化锡(IV)(在二氯甲烷中的1M溶液，0.5mL，0.5mmol，1.7当量)逐滴加入至该溶液中，并将反应混合物在氩气下在融化的冰/NaCl浴中搅拌24小时(TLC监测起始物料的消耗)。将所述反应混合物在碱性氧化铝垫上过滤并用乙酸乙酯洗涤。在二氧化硅制备性TLC板上纯化得到3-(1，3，5-O-甲基间苯三酚)-5，7，3’，4’-四甲氧基黄-3-烯[2](Rf0.26，70.2mg，49％)。
1H NMR：δ(DMSO)3.64-3.80(s，21H，7x OCH3)，5.83(br，1H，4-H)，6.03(br s，1H，2-H)，6.26(s，2H，3″/5″-H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H，6-H)，6.69(dd，J＝0.6，2.0Hz，1H，8-H)，6.78(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H，6′-H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H，5′-H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H，2′-H)。
13C NMR：δ(DMSO)40.52(C-4)，55.67-56.30(7x OCH3)，88.95(C-8)，92.11(C-3″/5″)，94.23(C-6)，100.10(C-2)，110.35(C-1″)，111.98(C-5′)，112.07(C-10)，113.16(C-2′)，121.26(C-6′)，134.00(C-1′)，155.91(C-9)，158.70(C-3)，147.85-152.75，158.34，158.97，160.49(7x C-OCH3)。
MS-ESI：495.6(M++H)，327.6(495.6-C6H3(OMe)3)。
实施例2 3-芳基黄烷-4-酮的制备
3-(1，3，5-O-甲氧基间苯三酚)-5，7，3’，4’-四甲氧基黄-3-烯(2)(50mg，0.10mmol)溶解在THF(5mL)中，并加入OsO4(3.1mg，0.012mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(56.2mg，0.48mmol)。反应混合物在室温下在氩气中搅拌1-2天(TLC监测起始物料的消耗)。加入焦亚硫酸钠溶液(10％水溶液)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后用二氯甲烷萃取3次，用NaHCO3(饱和水溶液)、NaCl(饱和水溶液)洗涤并经MgSO4干燥。蒸发留下粗制物料，所述粗制物料在制备性TLC板上纯化得到3-(1，3，5-O-甲氧基间苯三酚)-5，7，3′，4′-四甲氧基黄烷-4-酮(3)(15mg，0.29mmol，29％)。
1H NMR：δ(CDCl3)3.35(s，3H，4″-OMe)，3.63(s，6H，2”/6”-OMe)，3.77(s，3H，OMe)，3.80)s，3H，OMe)，3.81(s，3H，OMe)，3.82(s，3H，OMe)，5.08(s，1H，6-H)，5.52(s，1H，8-H)，5.85(d，J＝2.3Hz，1H，3-H)，6.07(s，2H，2”/5”-H)，6.10(d，J＝2.2Hz，2-H)，6.05(dd，J＝4.2，1.9Hz，6’-H)，6.74(d，J＝10.9Hz，5’-H)，6.74(s，1H，6’-H)。
13CNMR：
(CDCl3)48.83(C-3)，55.69-56.32(7x OCH3)，70.39(C-2)，90.46(C-3”/5”)，90.76(C-6)，94.21(C-8)，104.90(C-1”)，107.67(C-1’)，110.82(C-4’)，131.14(C-2’)，121.43(C-5’)，130.57(C-10)，147.82，148.37，157.61，158.47，158.80，160.92，161.71(7x C-OCH3)，211.06(C＝O)。
MS-ESI：511.8((M++H)，343.66(411.8-C6H3(OMe)3)。
实施例3(2R)-3-[(2R，3S)-5，7，3′，4′-四(甲基氧基)-3-羟基黄烷]-5，7，3′，4′-四
甲氧基黄-3-烯(6)的制备
干燥的(2R)-5，7，3′，4′-四(甲基氧基)黄烷-3-酮(1)(200mg，0.581mmol)和(2R，3S)-5，7，3′，4′-四(甲基氧基)黄烷-3-醇(5)(400mg，1.162mmol，2当量)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，并将该混合物在冰/NaCl浴中冷却。然后逐滴加入氯化锡(IV)(在二氯甲烷中的1M溶液，1mL，1mmol，1.7当量)至该溶液中，并将反应混合物在氩气下在融化的冰/NaCl浴中搅拌24小时(TLC监测起始物料的消耗)。然后将所述反应混合物在碱性氧化铝上过滤并用乙酸乙酯洗涤。在二氧化硅制备性TLC板(己烷-乙酸乙酯4∶6)上纯化得到(2R)-3-[(2R，3S)-5，7，3′，4′-四(甲基氧基)-3-羟基黄烷]-5，7，3′，4′-四甲氧基黄-3-烯(6)(Rf0.20，40.1mg，0.060mmol，10％)。
1H NMR：δ(CDCl3)2.54-2.64(m，1H，″-H)，3.05-3.15(m，1H，″-H)，3.45-3.94(m，24H，8x OMe)，重叠-4.00(m，1H，″-H)，4.42(dd，J＝25.6，8.5Hz，1H，3″-H)，5.94+6.00(2x s，1H，旋转异构体，2-H)，6.05-6.25(2x s，1H，旋转异构体，4-H)，6.18-6.95(s+m，9H，旋转异构体，芳族化合物)。
13CNMR：δ(CDCl3)37.0(C-4″)，48.25(C-2)，53-57(8x OCH3)，58.1(C-2″)，82.5(C-3″)，88.14(C-6/8)，94(C-6″)，100.0(C-4)，105.14-125.02(C-2′，C-5′，C-6′，C-2″′，C-5″′，C-6″′)，147.56-160.01(8x C-OCH3)，
MS-ESI：673.6(M++H)，327.5(673.6-C9H9OH(OMe)4)。
实施例4(2S，3S)-3-[(2R，3S)-5，7，3′，4′-四(甲基氧基)-3-羟基黄烷]-5，7，3′，4′-
四甲氧基黄烷-3-酮(7)的制备
(2R)-3-[(2R，3S)-5，7，3′，4′，-四(甲基氧基)-3-羟基黄烷)]-5，7，3′，4′-四甲氧基黄-3-烯(6)(20mg，0.030mmol)溶解在THF(5mL)中，并加入OsO4(0.9mg，0.004mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(16.3mg，0.139mmol)。反应混合物在室温下在氩气中搅拌1-2天(TLC监测起始物料的消耗)。加入焦亚硫酸钠溶液(10％水溶液)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后用二氯甲烷萃取3次，用NaHCO3(饱和水溶液)、NaCl(饱和水溶液)洗涤并经MgSO4干燥。蒸发留下粗制物料，所述粗制物料在制备性TLC板(甲苯丙酮6∶4)上纯化得到(2S，3S)-3-[(2R，3S)-5，7，3′，4′-四(甲基氧基)-3-羟基黄烷]-5，7，3′，4′-四甲氧基黄烷-3-酮(7)(Rf0.19，6mg，0.009mmol，30％)。
Claims (15)
1.一种由起始物料或中间体制备化合物的方法，所述化合物选自由C-3偶合的双类黄酮和C-3偶合的双类黄酮类似物组成的组中，所述起始物料或中间体选自由黄烷-3-醇和黄烷-3-酮组成的组中，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有黄烷-3-醇结构的化合物或是黄烷-3-酮的化合物；
(b)如果选择具有在C-3碳上带有羟基基团的黄烷-3-醇结构的化合物作为起始物料，则将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(c)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组中：含有亲核芳族部分且具有类黄酮基本结构的化合物和含有亲核芳族部分且不具有类黄酮基本结构的化合物；
(d)使由步骤(a)提供的或由步骤(b)获得的所述黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中在所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的黄烯化合物；
(g)任选地将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；
(h)进一步任选地氧化步骤(g)的所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物；
(i)进一步任选地，且作为步骤(h)的备选步骤，将步骤(f)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从而形成第三中间体化合物；和
(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物并使这种烯醇产物自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物。
2.根据权利要求1所述的由起始物料或中间体制备光学活性化合物的方法，所述光学活性化合物选自由C-3偶合的双类黄酮和C-3偶合的双类黄酮类似物组成的组中，所述起始物料或中间体选自由光学活性的黄烷-3-醇和光学活性的黄烷-3-酮组成的组中，所述方法包括下列步骤：
(a)提供光学活性的具有黄烷-3-醇结构的化合物或是黄烷-3-酮的化合物；
(b)如果选择具有在C-3碳上带有羟基基团的黄烷-3-醇结构的化合物作为起始物料，则将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(c)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组中：含有亲核芳族部分且具有类黄酮基本结构的化合物和含有亲核芳族部分且不具有类黄酮基本结构的化合物；
(d)使由步骤(a)提供的或由步骤(b)获得的所述黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的光学活性的黄烯化合物；
(g)任选地将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；
(h)进一步任选地氧化步骤(g)的所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物；
(i)进一步任选地，且作为步骤(h)的备选步骤，将步骤(f)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从而形成第三中间体化合物；和
(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物并使这种烯醇产物自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所选择的亲核芳族部分取代的双类黄酮或双类黄酮类似物。
3.根据权利要求2所述的用于制备光学活性的C-3偶合的双类黄酮化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)提供具有黄烷-3-醇结构的光学活性化合物；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述亲核芳族部分具有类黄酮基本结构；
(c)将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(d)使该化合物的黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的黄烯化合物；
(g)任选地将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；
(h)进一步任选地氧化所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮化合物；
(i)进一步任选地，且作为步骤(h)的备选步骤，将步骤(g)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从而形成第三中间体化合物；和
(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物，所述烯醇产物将自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮化合物。
4.根据权利要求2所述的用于制备光学活性的C-3偶合的双类黄酮类似物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有黄烷-3-醇结构的光学活性化合物；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述亲核芳族部分不具有类黄酮基本结构；
(c)将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(d)使该化合物的黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(f)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的黄烯化合物；
(g)将得到的黄烯化合物进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团以形成第二中间体化合物；
(h)氧化所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮类似物；
(i)备选地，将步骤(g)得到的所述黄烯化合物进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从而形成第三中间体化合物；和
(j)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物，所述烯醇产物将自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的双类黄酮类似物。
5.根据权利要求2所述的用于将亲核芳族部分引入至具有黄烷-3-醇结构的光学活性化合物的C-3碳上的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(b)使含有亲核芳族部分的化合物与黄烷-3-酮的C-3碳在路易斯酸的存在下接触；
(c)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；和
(d)将所述中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的C-3-C-4黄烯化合物。
6.根据权利要求2所述的用于制备在其C-3碳上具有芳族取代基的光学活性的C-3-C-4黄烯化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有黄烷-3-醇结构的光学活性化合物；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物；
(c)将所述具有黄烷-3-醇结构的化合物的C-3碳上的羟基基团转化成氧代基以形成该化合物的黄烷-3-酮；
(d)使该化合物的黄烷-3-酮与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(e)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述黄烷-3-酮的C-3碳接触时，形成中间体化合物，其中所述C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；和
(f)将所述中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的C-3-C-4黄烯化合物。
7.根据权利要求2所述的用于制备光学活性的3-芳基-黄-3-烯的方法，所述方法包括以下的步骤：
(a)提供黄烷-3-醇的光学活性的3-氧代-衍生物，所述3-氧代-衍生物由式(I)表示(此后称为“3-氧代-衍生物”)：
式(I)
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的每一个均独立地选自由-H、-OH、烃基、糖化物部分和-OR10组成的组中；
其中R10选自由烃基、酰基和苄基组成的组中；和
其中R1至R10任一个中的所述烃基和所述酰基包含1至10个碳原子；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物；
(c)使所述3-氧代-衍生物与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(d)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述3-氧代-衍生物的C-3碳接触时，形成中间体化合物，其中所述3-氧代-衍生物的C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；和
(e)将所述中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从所述C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的3-芳基-黄-3-烯。
8.根据权利要求2所述的用于制备光学活性的I-3、II-6/8双类黄酮和/或I-3、II-6/8双类黄酮聚合物的方法，所述方法包括以下的步骤：
(a)提供由式(I)表示的光学活性的3-氧代-衍生物：
式(I)
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的每一个均独立地选自由-H、-OH、烃基、糖化物部分和-OR10组成的组中；
其中R10选自由烃基、酰基和苄基组成的组中；和
其中R1至R10任一个中的所述烃基和所述酰基包含1至10个碳原子；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述亲核芳族部分具有类黄酮基本结构；
(c)使所述3-氧代-衍生物与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(d)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述3-氧代-衍生物的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述3-氧代-衍生物的C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(e)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从所述C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的3-芳基-黄-3-烯；
(f)将得到的3-芳基-黄-3-烯进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；
(g)氧化所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的I-3、II-6/8双类黄酮化合物；
(h)备选地，将步骤(e)得到的3-芳基-黄-3-烯进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，以形成第三中间体化合物；
(i)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物，所述烯醇产物将自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的I-3、II-6/8双类黄酮化合物；
(j)任选地，并且在所述含有亲核芳族部分的化合物的C-3位处的羟基基团已经通过步骤(g)中的氧化作用转化成氧代基的情况下(此后称为所述I-3、II-6/8双类黄酮的“第二3-氧代-衍生物”)，提供另外的含有亲核芳族部分的化合物(此后称为“另外的化合物”)；
(k)使所述第二3-氧代-衍生物与所述另外的化合物在路易斯酸的存在下接触；和
(l)任选地，重复步骤(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)多次，所述多次是实现在所得到的I-3、II-6/8双类黄酮聚合物中引入所需数目的单体单元所需的次数。
9.根据权利要求2所述的用于制备光学活性的I-3、II-6/8双类黄酮类似物的方法，所述方法包括以下的步骤：
(a)提供由式(I)表示的光学活性的3-氧代-衍生物
式(I)
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的每一个均独立地选自由-H、-OH、烃基、糖化物部分和-OR10组成的组中；
其中R10选自由烃基、酰基和苄基组成的组中；和
其中R1至R10任一个中的所述烃基和所述酰基包含1至10个碳原子；
(b)提供含有亲核芳族部分的化合物，所述亲核芳族部分不具有类黄酮基本结构；
(c)使所述3-氧代-衍生物与所述含有亲核芳族部分的化合物在路易斯酸的存在下接触；
(d)当所述含有亲核芳族部分的化合物与所述3-氧代-衍生物的C-3碳接触时，形成第一中间体化合物，其中所述3-氧代-衍生物的C-3碳上的氧代基依靠亲核加成转化成羟基基团；
(e)将所述第一中间体化合物进行脱水以便在所述中间体化合物的C-3碳和C-4碳之间引入双键并同时从所述C-3碳移除羟基基团，从而形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的3-芳基-黄-3-烯；
(f)将得到的3-芳基-黄-3-烯进行硼氢化-氧化水合，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团，从而形成第二中间体化合物；
(g)氧化所述第二中间体化合物，由此将所述C-4碳处的羟基基团转化成氧代基，由此形成在C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的I-3、II-6/8双类黄酮类似物；
(h)备选地，将步骤(e)得到的3-芳基-黄-3-烯进行OsO4二羟基化反应，由此移除C-3碳和C-4碳之间的所述双键，且同时在C-4碳处引入羟基基团和在C-3碳处引入羟基基团，从而形成第三中间体化合物；和
(i)将所述第三中间体化合物进行脱水，从而移除C-3碳处的羟基基团，并在C-3碳和C-4碳之间引入双键，由此形成烯醇产物，所述烯醇产物将自发地重排，从而形成在其C-4碳处具有氧代基并且在其C-3碳上被所述亲核芳族部分取代的I-3、II-6/8双类黄酮类似物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述含有亲核芳族部分的化合物是具有酚部分的化合物。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述具有酚部分的化合物是1，3，5-三-O-甲基间苯三酚。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述含有亲核芳族部分的化合物是具有黄烷基或类黄酮部分的化合物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述含有亲核芳族部分的化合物是5，7，3′，4′-四(甲基氧基)黄烷-3-酮。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述路易斯酸选自由SnCl4、TiCl4、InCl3和Yb(OTF)3组成的组中。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述含有亲核芳族部分的化合物、所述3-氧代-衍生物和所述路易斯酸在非质子溶剂的存在下混合在一起，所述非质子溶剂能够溶解待偶合的所述化合物和所述3-氧代-衍生物。
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