JP2011522034A - Ｃ環４位でカップリングしているフラボノイド、プロアントシアニジン、及びそれらのアナログの調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｃ環４位でカップリングしているフラボノイド、プロアントシアニジン、及びそれらのアナログを調製する新規の方法に関する。本発明の特定の適用によれば、プロアントシアニジン及びプロアントシアニジンアナログの調製方法が提供される。

Description

本発明は、Ｃ環４位でカップリングしているフラボノイド、プロアントシアニジン、及びそれらのアナログを調製する新規プロセスに関する。

プロアントシアニジン（プロシアニジン、オリゴマープロアントシアニジン（ＯＰＣ，oligomeric proanthocyanidin）、又は縮合型タンニンとしても知られる）は、植物に遍在するものであり、ヒトの食餌の重要な構成要素である。抗酸化性、抗アテローム硬化性、抗炎症性、抗腫瘍性、骨粗鬆症性、及び抗ウイルス効果を含めて、広範囲の潜在的に重要な生物活性は、このクラスの化合物に起因している。

プロアントシアニジンは、フラバノールのダイマー、トリマー、オリゴマー、又はポリマーである。フラバノール（フラバン−３−オールとも呼ぶ）は、フラボノイドの一クラスであり、式（Ａ）の（＋）−カテキン（化合物１）及び式（Ａ）の（−）−エピカテキン（化合物２）が含まれる。化合物１又は化合物２は、モノマー単位として、それらの４位と８位、又は４位と６位を介して結合して、プロアントシアニジンを生成する。これらの化合物の化学及び生物学の進歩は、純粋な遊離フェノール化合物の単離及び合成が困難であるため遅々としたものであった。

式（Ａ）

フラバン−３，４−ジオールのＣ環４位におけるフラバニル、フラボノイド、及び他のフェノール部分の導入によるプロアントシアニジン及びそのアナログの生成は当技術分野で周知であり、適切な求核性単位及び求電子性単位の酸触媒縮合によって実現された。これらの初期の立体選択的合成方法が、アカシア・メアンシー（Acacia mearnsii）（ブラックワトル（Black Wattle））及びシノプシス属（Schinopsis spp）に由来する経済的に重要なプロフィセチニジン及びプロロビネチニジンをテトラマーレベルまで構造解明するのに重要な役割を果たした。

しかし、上記の方法は、植物材料において低濃度で存在する光学活性出発材料を得るのに必要とされた労力を要する抽出手順によって妨げられた。

プロアントシアニジンダイマー、トリマー、テトラマー、高次オリゴマー、及びポリマー、並びにそれらのアナログへの合成経路は、市販の（＋）−カテキン（化合物１）及び（−）−エピカテキン（化合物２）のＣ環４位のベンジル位において求電子性を増大する目的でＣ環４位に脱離基を導入することによって大いに向上した。したがって、Ｃ環４位に脱離基を導入するには、合成において追加のステップの実行、すなわち本明細書でＣ環４位官能化前駆体と呼ぶものの調製が必要である。それに関連する別の欠点を以下に述べる。

Ｃ環４位官能化前駆体の調製は、当技術分野で周知であり、様々な方法の中でもとりわけ、化合物１及び２のＣ環４位における選択的臭素化によって実現される。臭素化は、ペルアセタートでしか可能でなく、競合する臭素化に対する芳香族環の反応性は、電子吸引性のアセタート基によって抑制される。しかし、重合度を制御するために、縮合の前に、求電子性種のＣ環８位における保護が必要であった。

Ｃ環４位における硫黄又は酸素の導入を必要とする他の方法も報告されており、フラバン−３−オールのＣ環４位においてフラバニル又はフェノール部分を導入して、プロアントシアニジン及びそれらのアナログを生成する中間ステップとして使用された。

本明細書に上述された従来技術方法に関連する別の欠点は、Ｃ環４位官能化前駆体の望ましくない自己縮合に帰する。このようなＣ環４位に脱離基を有する前駆体の自己縮合は、重合度に顕著な影響を及ぼす。したがって、重合度は制御するのが困難であり、その結果したがってダイマー、トリマー、テトラマー、及び高次オリゴマーの複合混合物、並びにアナログの複合混合物が生成される。Ｃ環４位官能化前駆体はそれぞれ、求電子中心を含み、その結果として、前記前駆体と求核試薬の間にＣ−Ｃ結合が形成した後、１つの求電子中心及び１つの求核中心が存在し、これらはさらに反応するおそれがあり、不都合なことに、重合度を制御することができないことを理解されたい。前駆体及び求核試薬が同一である場合は、望ましくないことにダイマー、トリマー、テトラマー、及び高次オリゴマーの複合混合物が生成され、前駆体及び求核試薬が同一でない場合は、望ましくないことにアナログの複合混合物が生成される。本発明によって、重合度の制御の改善及び自己重合の低減が可能になる。

それにもかかわらず、カテキン又はエピカテキンなど、フラバン−３−オールのＣ環４位炭素における脱離基の導入を必要とするプロアントシアニジン及びそれらのアナログを合成調製する既知の方法の別の欠点は、公知のプロセスでは、一般に３，４−トランス異性体のプロアントシアニジンが優勢に生成され、一般に非常に低収率で３，４−シス異性体が生成されることが容易になることである。逆に、本発明は、３，４−シス異性体の収率を大幅に改善することが可能になる。

「フラボノイド」という用語は、本明細書及び従属項において、そのより広い意味で使用されるフラバノイドとも呼ぶ化合物を含む。

本明細書において、「プロアントシアニジン」という用語は、本質的に、フラボノイド基本骨格構造を有する同一モノマー単位２〜２０個が、このような単位の鎖においてある単位の芳香族環の炭素と別の単位のＣ環４位炭素との間の炭素−炭素フラバニル間結合で結合している、マルチマーである化合物を意味する。したがって、化合物カテキン−（４β→８）−カテキンは、その用語が本発明の本明細書及び添付の特許請求の範囲において示す意味に従うプロアントシアニジンの一例である。

本明細書では、「プロアントシアニジンアナログ」という表現は、本質的に、フラボノイド基本骨格構造を有するモノマー単位１〜２０個から構成され、フラボノイド基本骨格を有する単位が１個を超えて存在する場合、このような単位の鎖においてある単位の芳香族環の炭素と別の単位のＣ環４位炭素との間の炭素−炭素フラバニル間結合で結合しているが、フラボノイド基本骨格モノマー単位の少なくとも一部は、構造が他と異なり、単位の１又は複数は、１又は複数の非フラボノイド基本骨格単位とすることができ、ただし、このような１又は複数の非フラボノイド単位は、求核性芳香族部分を含み、このような求核性芳香族部分の炭素は、フラボノイド基本骨格単位のＣ環４位炭素と炭素−炭素結合を形成することを条件とする化合物を意味する。したがって、化合物（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール）−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オンは、本発明に関する本明細書及び添付の特許請求の範囲においてその表現に帰する意味の範囲内にあるプロアントシアニジンアナログの一例である。

また、本明細書において、「ダイマー」及び「トリマー」という用語はそれぞれ、２及び３個の同一構成要素単位が結合している結合体を意味し、オリゴマー及びポリマーという用語は対応する意味を有する。したがって、本発明の方法に従うダイマーの生成によって、プロアントシアニジンが生じる。

さらに、本明細書において、「付加物」という用語は、炭素−炭素結合で一緒に結合している同一でない２個の構成要素単位の結合体を意味する。本発明の方法に従う付加物の生成によって、プロアントシアニジンアナログが生じる。

本発明の第１の態様によれば、フラバン−３−オール構造を有する化合物の非置換Ｃ環４位炭素に求核性芳香族部分を導入する方法であって、
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｂ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｃ）前記フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；及び
（ｄ）フラバン−３−オン部分を還元して、Ｃ環４位炭素において求核性部分で置換されている対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップ
を含む方法が提供される。

本発明の第２の態様によれば、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に３，４−シス立体配置で有するフラボノイドを調製する方法であって、
（ａ）フラバン−３−オール構造を有し、Ｃ環４位炭素において非置換である化合物を用意するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を用意するステップ；
（ｃ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｅ）フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；
（ｆ）フラバン−３−オン部分を還元して、対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップであって、前記化合物が、その化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置との混合物中でＣ環４位炭素において求核性芳香族部分で置換されているステップ；及び
（ｇ）前記化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置を分離するステップ
を含む方法が提供される。

上記の２つの方法において使用されるフラバン−３−オール化合物が、これらの方法の酸化又は還元ステップで反応する傾向を有する反応性置換基を含む場合、このような反応性置換基を、酸化又は還元ステップが行われる前に保護することができ、必要に応じてこのような保護基を除去して、元の置換基に戻すことができる。

上記の２つの方法によって得られた生成物は、Ｃ環３位ヒドロキシ置換基又はＣ環４位求核性芳香族部分を他の何らかの置換基で置換することによってさらに誘導体化することができる。したがって、得られた化合物をアセチル化して、Ｃ環３位ヒドロキシ基をアセタート基に転化してもよい。

本発明の特定の適用によれば、プロアントシアニジン及びプロアントシアニジンアナログの調製方法が提供され、方法は、
（ａ）式（Ｉ）で表わされるフラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（以下「３−オキソ−誘導体」）を用意するステップ：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９はそれぞれ独立に、−Ｈ基、−ＯＨ基、ヒドロカルビル基、糖部分、及び−ＯＲ_１０からなる群から選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロカルビル基、アシル基、及びベンジル基からなる群から選択され；
Ｒ_１〜Ｒ_１０のいずれか１つにおけるヒドロカルビル基、及びアシル基は、１〜１０個の炭素原子を含む］；
（ｂ）プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成することになっており、求核性芳香族部分を有する追加の化合物（以下「追加化合物」）を用意するステップ；
（ｃ）３−オキソ−誘導体及び追加化合物の各フェノール基及び各糖ヒドロキシ基を保護して、保護された前記３−オキソ−誘導体及び保護された前記追加化合物を生成するステップ；
（ｄ）前記保護された３−オキソ−誘導体又はいずれのフェノール性ヒドロキシ基も糖ヒドロキシ基も含まない前記３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で、前記保護された追加化合物又はいずれのフェノール基も糖ヒドロキシ基も含まない前記追加化合物と接触させるステップ；
（ｅ）３−オキソ−誘導体の４位における炭素原子（式（Ｉ）において「＊」で示す）と前記追加化合物の求核性芳香族部分の一部分である炭素原子との間に直接Ｃ−Ｃ結合を形成させるステップ；
（ｆ）任意で、かつ前記追加化合物が、そのＣ環４位において置換基を有さず、そのＣ環３位においてヒドロキシ基を有するフラボノイド基本骨格構造を有する場合、ヒドロキシド基を酸化して、第２の３−オキソ−誘導体を生成するステップ；
（ｇ）さらに任意で、プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成するための、求核性芳香族部分を有する第２の追加化合物（以下「第２の追加化合物」）を用意するステップ；
（ｈ）第２の３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で第２の追加化合物と接触させるステップ；
（ｉ）任意で、得られるプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログに所望の数のモノマー単位を組み込むことを実現するのに必要な回数だけ、ステップ（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を繰り返すステップ；
（ｊ）さらに任意で、得られたプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログを還元して、得られる生成物に導入されたそれぞれの３−オキソ誘導体単位の様々なＣ環３位におけるオキソ基をヒドロキシド基に転化するステップ；及び
（ｋ）任意で、フェノール又は糖ヒドロキシの保護基のいずれか又はすべてを除去して、脱保護したヒドロキシ化合物を得るステップ
を含む。

式（Ｉ）の化合物のＣ環２位における立体化学によって、式（Ｉ）の生成物がα若しくはβ型又はその両方の混合物として存在することが可能になることを当業者は理解されよう。さらに、式（Ｉ）の化合物の上記の立体化学が、鏡像異性体として純粋で光学活性な生成物をもたらすことも理解されよう。

フラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体はフラバン−３−オールから調製することができ、フラバン−３−オールの３位におけるヒドロキシ基がオキソ基に酸化される。これは、当技術分野で公知であるいずれの手段でも実現することができる。このような調製は、例えばDess-Martin酸化と呼ぶ手順で行うことができる。そのようにすることによって、３−オキソ−誘導体は、Ｃ環３位オキソ置換基によってＣ環４位における求電子性を増強させたことが想定される。

Ｒ_１〜Ｒ_１０として選択することができるヒドロカルビル基は、直鎖状ヒドロカルビル基又は環状ヒドロカルビル基とすることができる。

直鎖状ヒドロカルビル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルからなる群から選択することができる。

環状ヒドロカルビルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルからなる群から選択されてもよい。

Ｒ_１０として選択することができるヒドロカルビル基は、好ましくはベンジル基又はアシル基である。

糖部分は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、及びこれらの糖のアナログからなる群から選択することができる。

求核性芳香族部分を有する化合物は、フェノール、フラバニル、又はフラボノイド部分を有する化合物とすることができる。

求核性芳香族部分を有する化合物がフェノール部分を有する化合物である場合、前記フェノール部分を含む化合物（以下「フェノール種」）は、好ましくは１，３，５トリ−メトキシベンゼンである。３−オキソ−誘導体とフェノール種のカップリングによって、３−オキソ−誘導体及びフェノール部分を含む４−アリール−フラバン−３−オン付加物の生成が起こる。

求核性芳香族部分を有する化合物がフラバニル又はフラボノイド部分を有する化合物である場合、前記フラバニル又はフラボノイド部分を含む化合物（以下「フラバノール種」）は、好ましくはフラバン−３−オール、最も好ましくは５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルカテキンである。３−オキソ−誘導体とフラバノール種のカップリングによって、３−オキソ−誘導体とフラバノール又はフラボノイド部分を含む付加物の生成が起こる。

本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の適切な求核性芳香族部分を有する化合物を使用できることが当業者には理解されよう。

酸化剤は、ＡｇＢＦ_４、Ｐｂ（ＯＡｃ）_４、ＤＤＱ、ＯｓＯ_４、トレンス試薬、ＫＭｎＯ_４、及びクロロクロム酸ピリジニウムからなる群から選択することができる。本発明の好ましい実施形態において、酸化剤はＡｇＢＦ_４である。ＡｇＢＦ_４は、（ＢＦ_４）⁻対イオンを含む弱酸化剤である。ＡｇＢＦ_４の場合に、最も高い収率が得られた。特定の理論に拘泥するものではないが、（ＢＦ_４）⁻対イオンが、Ｃ−Ｃ結合形成中に生成されるキニンメチド中間体の安定化を促進することが示唆される。

求核性芳香族部分を有する化合物、３−オキソ−誘導体、及び酸化剤を、溶媒の存在下で混合することができる。溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン（本明細書では「ＴＨＦ」と記載）、ジエチルエーテル、又はＣ−Ｃ結合を介してカップリングすることになっている前記化合物と３−オキソ−誘導体を溶解することができる任意の非プロトン性溶媒からなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、及びＲ_７は同じであり、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、及びＲ_９はＨである。好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、及びＲ_７はそれぞれ、ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０は−ＣＨ_３であり、Ｃ環２位は（２Ｒ）立体配置である。このような場合、３−オキソ−誘導体は、式（II）で表わされるテトラ−Ｏ−メチル−３−オキソ−カテキンである。

フラバン−３−オールを３−オキソ−誘導体に酸化することによって、式（Ｉ）及び（II）におけるベンゼン環「Ａ」の反応性が、３−オキソ−誘導体及び求核性芳香族部分を有する化合物の原子間の自己縮合が回避される程度に低下する。これは、３−オキソ誘導体が化合物の求核性芳香族部分にカップリングすると生成する付加物の単離を可能にする。

３−オキソ−誘導体と同じでないフェノール種を３−オキソ−誘導体と接触させる場合、得られた付加物は、式（III）で表わされるプロアントシアニジンアナログである。

フラバノール種を３−オキソ−誘導体と接触させる場合、得られたプロアントシアニジンは式（IV）で表わされる。

式（III）及び（IV）で表わされる得られた化合物を、還元、特に金属ヒドリド還元にかけることができ、付加物のシス−及びトランス−ジアステレオマーが生成される。驚くべきことに、金属ヒドリド還元は、圧倒的に化合物の３，４−シス立体化学をもたらす。この還元ステップにおいて、３−オキソ−誘導体の３位におけるオキソ基がヒドロキシ基で置換される。金属ヒドリド還元は、当技術分野で公知である任意の手段に従って行うことができる。本発明の好ましい実施形態において、ＮａＢＨ_４を使用して、付加物の金属ヒドリド還元を実現する。上記に示唆するように、カルボニル基の還元は、３，４−シス異性体が圧倒的に生成されるように立体選択的に行われる。本明細書に上述される本発明の方法で調製された置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に有するフラボノイド化合物の混合物であって、このような化合物の３，４−シス立体配置が、このような化合物の３，４−トランス立体配置より多い量で存在する混合物は、したがって本発明の別の態様である。

本発明は、酸化にかけることになっているフラバノール部分を有する得られた化合物（式（IV））であって、カップリングしたフラバノール種のＣ環４位を活性化するために、フラバノール種（この種は３−オキソ誘導体にカップリングしている）の３位におけるヒドロキシ基がオキソ基に酸化される化合物をさらに提供する。次いで、この活性化されたダイマーを、本明細書に上述されるように酸化剤、好ましくはＡｇＢＦ_４の存在下で、本明細書に上述されたタイプの求核性芳香族部分を有するさらなる化合物と接触させて、トリマーを得ることができる。このようにして、重合の制御が実現される。前記酸化を行わない場合、得られる付加物は、その後の反応にかけることができない。

本発明の別の実施形態によれば、Ｒ_１０がベンジルである場合、カップリング後にフェニル基を除去するように、水素化を行うことができる。Ｒ_１０がアセタートである場合、前記アセタートは、弱酸又は塩基によって除去することができる。このようにして、遊離フェノール性プロアントシアニジン及びそれらのアナログを生成することができる。

本発明の上記及び他の特徴について、以下にさらに詳細に記載する。
［実施例］

次に、以下の非限定的な実施例を参照して、本発明を説明する。

一般的情報：
ＮＭＲスペクトル
ＮＭＲ実験をBrucker Avance分光計（６００ＭＨｚ）で実施した。ＳｉＭｅ_４を基準物質としてすべてのＮＭＲ試料に添加した。
質量スペクトル
MASPEC IIデータシステムを備えたVG 70 SEQ質量分析計を用いて、高分解能質量スペクトルを７０ｅＶで記録した。
スプレー試薬：濃Ｈ_２ＳＯ_４中ホルムアルデヒド（４０％）の２％（ｖ／ｖ）溶液。
ＴＬＣ溶媒の略語：Ａ＝アセトン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｈ＝ヘキサン、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｔ＝トルエン。
ＩＲスペクトル：ＩＲスペクトルをBruker Tensor 27 FT-IRシングルビーム機器で記録した。使用した標準試料セルは、ＺｎＳｅ単結晶を装備したPike Miracle１回反射減衰全反射（ＡＴＲ）であった。測定は４００ｃｍ^−１〜４０００ｃｍ^−１の範囲にわたって行われ、キャリアは使用せず、バックグラウンド測定はその都度行った。

フラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（化合物４）を、下記のスキーム１に示すようにフラバン−３−オールから調製した。

スキーム１

スキーム１を参照して、フラバン−３−オール、さらに具体的には５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルカテキン（化合物３）を、以下の通り調製した。

乾燥した（＋）−カテキン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気（Ｎ_２）中で乾燥アセトン（２５０ｍＬ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（３８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、懸濁した。１時間撹拌した後、硫酸ジメチル（８７ｍｇ、２７６ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を２時間還流した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾去し、アセトンを減圧下で除去し、過剰の（ＣＨ_３）_２ＳＯ_４を冷アンモニア（８０ｍＬ、２５％（ｖ／ｖ）ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）で分解した。続いて、反応混合物を酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出し、水（２回×７０ｍＬ）及び塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。化合物３が灰白色非結晶固体として得られた（１１．９ｇ、９９％）。

次いで、化合物３を酸化ステップにかけて、３−オキソ−誘導体、さらに具体的には（２Ｒ）−５，７，３’４’−テトラキス（メチルオキシ）フラバン−３−オン（化合物４）を調製した。これは、以下の通り実現された。

Ｎ_２雰囲気中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７．５ｍＬ、ＤＣＭ中０．３Ｍ ＤＭＰ溶液）を、化合物３（５６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に添加した。５分間撹拌した後、含水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を４５分間かけて滴下すると、濁った反応混合物が生じた。反応混合物をエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３と飽和ＮａＨＣＯ_３の混合物（２回×３０ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））で洗浄し、２層を分液した。水相をエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、水及び塩水で洗浄し、無水チオリン酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＳｉＯ_２（４×４ｃｍ、Ｈ：ＥｔＯＡｃ ６：４）で濾過し、溶離液から白色針状物として晶出させた。収量：４５１ｍｇ、９５％（回収された化合物４：８５ｍｇ）。

スキーム１を参照して、求核性芳香族部分が、フェノール部分、すなわち１，３，５トリ−メトキシベンゼンの形のフェノール種である本発明の実施形態において、３−オキソ−誘導体、さらに具体的には（２Ｒ）−５，７，３’４’−テトラキス（メチルオキシ）フラバン−３−オン（化合物４）を、ＴＨＦ中Ａｇ（ＢＦ_４）⁻の存在下でそれと接触させて、それぞれスキーム１に示すＣ環４位フロログルシノール付加物（化合物５）（４５％）及び化合物６（１３％）、具体的には（２Ｒ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オンを生成する。Ｃ環４位フロログルシノール付加物は、以下の通り得られた。

Ｎ_２雰囲気中、化合物４（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＡｇ（ＢＦ_４）⁻（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮した後、ＳｉＯ_２（２ｃｍ×４ｃｍ、Ｈ：ＥｔＯＡｃ ６：４）で濾過し、続いてＳｉＯ_２（Ｔ：ＥｔＯＡｃ ８：２）で分離して、化合物５（Ｒｆ：０．４０、３４ｍｇ、７０％）及び化合物６（Ｒｆ：０．３０、９ｍｇ、２１％）を得た。

Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に示す。

化合物５：実測値 Ｍ ^＋ ５１０．１８８４２、Ｃ_２８Ｈ_３０Ｏ_９ 計算値 Ｍ ^＋ ５１０．１８８９８、（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ５１１（４３）、ｍ／ｚ ３４３（１００）、３１５（２２）、２８７（１０）。ＩＲ：ｖ_ｍａｘ ２９５９、１７２４、１５９３ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）３．５１〜３．８４（ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ_３）、５．１０（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ １Ｈ，２−Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ，６−Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）３８．１（Ｃ−４）、５５．２〜５５．９（７×ＯＣＨ_３）、８２．８（Ｃ−２）、９１．０（Ｃ−３”／５”）、９２．８（Ｃ−６）、９４．１（Ｃ−８）、１０６．１、１０９．４（Ｃ−２’）、１１１．１（Ｃ−５’）、１１１．３（Ｃ−６’）、１１８．３（Ｃ−１”）、１２８．１（Ｃ−１’）、１４８．８（Ｃ−３’）、１４９．０（Ｃ−４’）、１５４．１、１５８．４（Ｃ−２”／６”）、１５８．７、１６０．０（Ｃ−４”）、１６０．１（Ｃ−７）、２０６．４（Ｃ−３）。ＣＤ：λ ｎｍ（θ）、１８４．６０（６．５７３×１０^３）、１９４．２０（７．２３２×１０^３）、２００．４０（−８×１０^３）、２１１．６０（６．７６２×１０^４）、２３７．２０（３．２２１×１０^４）、２５８．６０（５．１０８×１０^３）、２９０．００（８．７５９×１０^３）。

化合物６：実測値 Ｍ ^＋ ５１０．１８８２６、Ｃ_２８Ｈ_３０Ｏ_９ 計算値 Ｍ ^＋ ５１０．１８８９８、（Ｍ＋Ｈ） ^＋ ５１１（６８）、ｍ／ｚ ３４３（１００）、３１５（８２）、２８７（５３）。ＩＲ ：ｖ_ｍａｘ ２９２５、１７３１、１５９４ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）３．５８〜３．８９（ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ_３）、５．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）２９．４、４０．４（Ｃ−４）、５４．９〜５５．９（７×ＯＣＨ_３）、８４．８（Ｃ−２）、９１．２（Ｃ−３”／５”）、９３．４（Ｃ−６）、９３．８（Ｃ−８）、１０７．８、１１０．９（Ｃ−５’）、１１１．２（Ｃ−１”）、１１１．７（Ｃ−２’）、１２１．５（Ｃ−６’）、１２７．８（Ｃ−１’）、１４８．９（Ｃ−４’）、１４９．４（Ｃ−３’）、１５６．５、１５８．５（Ｃ−２”／６”）、１５８．８（Ｃ−４”）、１５９．７（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ−７）、２０５．２（Ｃ−３）。ＣＤ：ｎｍ（θ）、２１０．５０（−５．３６２×１０^４）、２３３．００（−１．４６４×１０^４）、２７３．５０（５．９６３×１０^３）、２９３．００（６．６５１×１０^３）、３４４．５０（４．４３２×１０^３）。

過剰のＡｇＢＦ_４が必要であること、及び銀鏡（Ａｇ^１からＡｇ^０への還元）が観察されることから、下記のスキーム２に示される２電子酸化機構が示唆される。

スキーム２

スキーム２を参照して、中間カルボカチオン（化合物９）は、ベンジル位であると共に、カルボニル基に対してα位である。非求核性（ＢＦ_４）⁻対イオンによって、化合物９又はそのキノンメチド互変異性体（化合物１０及び１１）のさらなる安定化が実行可能である。

続いて、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ水溶液中でＮａＢＨ_４を用いた化合物５及び６の還元によって、それぞれ４−アリールフラバン−３−オール誘導体である化合物１４（９８％）及び化合物１６（９５％）がもたらされた。

これをスキーム３に示す。

スキーム３

さらに具体的には、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オール（化合物１４及び１６）を、以下の通り調製した。

エタノール（２００ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２．００Ｍ）、続いてＮａＢＨ_４（７．７１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。化合物５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、上記で調製されたＮａＢＨ_４溶液（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、過剰のＮａＢＨ_４を水（１ｍＬ）で分解し、続いて混合物をエーテル（２回×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、化合物１４（２０ｍｇ、９８％）を白色非結晶固体として得た。

全く同じようにして、化合物１６を調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ結合定数及びＣＤデータにより、それぞれ化合物１４及び１６の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）絶対配置の帰属が可能になった。

Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に記載する。

化合物１４：実測値 Ｍ ^＋ ５１２．２０４０８、Ｃ_２８Ｈ_３２Ｏ_９ 計算値 Ｍ ^＋ ５１２．２０４６３、（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１３（５８）、ｍ／ｚ ３４５（７６）、３３３（１００）、３１７（７２）、３０３（２０）、１９１（２２）。ＩＲ：ｖ_ｍａｘ ３５１５、２９３６、２８３６、１６０７ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）３．３５〜３．８７（７×ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ_３）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、６．１４（非常な広幅ｓ，１Ｈ，Ｈ−３”／５”（Ｄ））６．２１（非常な広幅ｓ，１Ｈ，Ｈ−３／５（Ｄ））、６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．２３（非常な広幅ｓ，１Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）３２．２（Ｃ−４）、５５．２〜５６．３（６×ｓ，７×ＯＣＨ_３）、７１．８（Ｃ−３）、７８．２（Ｃ−２）、９１．４（Ｃ−８）、９１．９（Ｃ−３”／５”）、９２．７（Ｃ−６）、９３．６（Ｃ−３”／５”）、１０５．５、１０９．８、１１０．４（Ｃ−２’）、１１１．０（Ｃ−５’）、１２０．２（Ｃ−６’）、１３２．０、１４８．９、１４９．０、１５６．３、１５８．２、１５９．５、１６０．０。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２１１．６０（６．７６２×１０^４）、２３７．２０（３．２２１×１０^４）、２５８．６０（５．１０８×１０^３）、２９０．００（８．７５９×１０^３）。

化合物１６：実測値 Ｍ ^＋ ５１２．２０４０６、Ｃ_２８Ｈ_３２Ｏ_９ 計算値 Ｍ ^＋ ５１２．２０４６３、（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１３（６０）、ｍ／ｚ ３４５（８０）、３３３（１００）、３１７（７５）、１９１（２１）。ＩＲ：ｖ_ｍａｘ ３５２６、２９４１、２８２８、１５９８ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）３．２８〜３．７８（７×ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ_３）、３．９８（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ_ｒｏｔ．）、４．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）：３２．１（Ｃ−４）、５５．４〜５６．９（６×ｓ，７×ＯＣＨ_３）、７０．４０（Ｃ−３）、７８．４（Ｃ−２）、９１．１５（Ｃ−６）、９２．７（Ｃ−３”／５”）、９３．０（Ｃ−８）、９３．８（Ｃ−３”／５”）、１０６．１、１１１．４、１１１．７、１１２．０（Ｃ−５’）、１２０．８（Ｃ−６’）、１３３．４、１４８．７、１４８．８、１５６．５、１５８．２、１５９．４、１５９．５、１６０．０、１６０．６。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２１０．５０（−５．３６２×１０^４）、２３３．００（−１．４６４×１０^４）、２７３．５０（５．９６３×１０^３）、２９３．００（６．６５１×１０^３）、３４４．５０（４．４３２×１０^３）。

化合物の求核性芳香族部分がフラバニル部分である本発明の実施形態において、ファバン−３−オールの形のフラバノール種を３−オキソ−誘導体と接触させて、プロアントシアニジン付加物を生成した。さらに具体的には、本明細書に記載されるように調製されたスキーム１の化合物３及び化合物４を、溶媒のＴＨＦ中ＡｇＢＦ_４の存在下で相互に接触させて、（２Ｒ，４Ｓ：２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オン−［４→８］−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オール（化合物１８）及び（２Ｒ，４Ｒ：２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オン−［４→８］−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オール（化合物１９）をそれぞれ生成した。これを下記のスキーム４に示す。

スキーム１及びスキーム４を参照して、化合物１８及び１９を、以下の通り調製した。

Ｎ_２雰囲気中、化合物４（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ_４（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。化合物３（１５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を４時間還流した。反応混合物をＳｉＯ_２（２×４ｃｍ、Ｔ：Ａ ７：３）で濾過し、続いてＰＬＣ（Ｔ：Ａ ７：３）で分離して、それぞれ化合物１８（Ｒｆ：０．３２、６８ｍｇ、７２％）及び化合物１９（Ｒｆ：０．１２、１２ｍｇ、１２％）を得た。

Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に記載する。

化合物１８：実測値 Ｍ ^＋ ６８８．２３３６３、Ｃ_３８Ｈ_４０Ｏ_１２ 計算値 Ｍ ^＋ ６８８．２５１９８、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８９（９６）ｍ／ｅ ５０９（５２）、３４３（１００）、３１５（２８）、２８７（１９）。ＩＲ：ｖ_ｍａｘ ２９３９、２８３８、１７２０、１６１１ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）２．５５［ｄｄ，Ｊ＝９．４，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）］、３．０６［ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）］、３．５３〜３．８９（８×ｓ，２４Ｈ，８×ＯＣＨ_３）、３．９３［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、４．４９［ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、５．０９［ｓ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｃ）］、５．３９［ｓ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｃ）］、５．９８［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ａ）］、６．０９［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８（Ａ）］、６．１１［ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．７０［ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）］、６．７９［ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）］、６．８３［ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）］、６．８８［ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）］、６．９４［ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）］、６．９４［ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）］。^１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）２７．８（Ｃ−４（Ｆ））、３０．９、３８．２（Ｃ−３（Ｆ））、５５．３〜５６．２（８×ＯＣＨ_３）、６８．８（Ｃ−４（Ｃ））、８１．６（Ｃ−２（Ｆ））、８２．６（Ｃ−２（Ｃ））、８８．６（Ｃ−６（Ｄ））、９２．８（Ｃ−８（Ａ））、９４．０（Ｃ−６（Ａ））、１０１．８、１０６．１、１０９．３（Ｃ−２（Ｂ））、１１０．０、１１０．１（Ｃ−２（Ｅ））、１１０．９（Ｃ−５（Ｅ））、１１１．１（Ｃ−５（Ｂ））、１１８．２（Ｃ−６（Ｂ））、１１９．６（Ｃ−６（Ｅ））、１２８．０（Ｃ−１（Ｂ））、１３０．７（Ｃ−１（Ｅ））、１４８．７（Ｃ−３（Ｂ））、１４８．９（Ｃ−４（Ｂ））、１４９．０（Ｃ−３（Ｅ））、１４９．１（Ｃ−４（Ｅ））、１５２．４（Ｃ−８（Ｄ））、１５４．２（Ｃ−５（Ｄ））、１５６．９、１５７．１（Ｃ−７（Ｄ））、１５８．６（Ｃ−５（Ａ））、１５９．８（Ｃ−７（Ａ））、２０６．１（Ｃ−３）。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２０２．００（４．０７６×１０^４）、２１４．２０（１．４４５×１０^５）、２３７．６０（６．３０５×１０^４）、２５９．００（１．１４１×１０^４）、２８９．２０（１．６５９×１０^４）、３４８．２０（−１．９３２×１０^３）。

化合物１９：実測値 Ｍ ^＋ ６８８．２４５５０、Ｃ_３８Ｈ_４０Ｏ_１２ 計算値 Ｍ ^＋ ６８８．２５１９８、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６８９（１００）ｍ／ｅ ５０９（３０）、３４３（８６）、３１５（２０）、２８７（１４）。ＩＲ：ｖ_ｍａｘ ２９３５、２８３８、１７２０、１６１２、１５１７ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）_ａｘ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）_ｅｑ）、３．６３〜３．８８（８×ｓ，２４Ｈ，８×ＯＣＨ_３）、４．０４〜４．０８［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、４．８５［ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、５．１９［ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｃ）］、５．４２［ｓ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｃ）］、６．０８［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ａ）］、６．０９［ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．１４［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ（Ａ）］、６．７２［ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）］、６．７７［ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）］、６．８０［ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）］、６．８４［ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）］、６．８５［ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）］、６．８８［ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）］。^１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３）２６．４（Ｃ−４（Ｆ））、３０．９（Ｃ−３（Ｆ））、４０．６（Ｃ−４（Ｃ））、５５．３〜５６．２（８×ＯＣＨ_３）、６８．１、８１．４（Ｃ−２（Ｆ））、８４．７（Ｃ−２（Ｃ））、８９．０（Ｃ−６（Ｄ））、９３．５（Ｃ−６（Ａ））、９４．０（Ｃ−８（Ａ））、１０１．２，１０７．８，１０９．４（Ｃ−２（Ｅ））、１０９．９、１１１．０（Ｃ−５（Ｂ））、１１１．１（Ｃ−５（Ｅ））、１１２．０（Ｃ−２（Ｂ））、１１９．１（Ｃ−６（Ｅ））、１２１．４（Ｃ−６（Ｂ））、１２７．６、１３０．９、１４８．９、１４９．０、１４９．１、１４９．４、１５２．４、１５６．６、１５６．７、１５７．３、１５８．９、１５９．７、２０６．１（Ｃ−３）。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、１８３．２０（３．９５８×１０^３）、１８８．８０（−１．７８９×１０^３）、１９２．６０（７．２１×１０^２）、１９５．００（−６．７５８×１０^２）、２０２．２０（４．９２６×１０^４）、２１１．８０（−４．１２２×１０^３）、２８９．８０（１．５７３×１０^４）。

化合物１８の金属ヒドリド還元によって、カテキン−［４β→８］−カテキンの２，３−トランス−３，４−シスオクタ−Ｏ−メチルエーテル２０を得た。これを下記のスキーム５に示す。

さらに具体的には、化合物２０及び２１を、以下の通り調製した。

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ：２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オール−［４→８］−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オール（化合物２０）：２００ｍｌのエタノールに、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２．００Ｍ）、続いてＮａＢＨ_４（７．７１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。化合物１８（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、上記のＮａＢＨ_４溶液（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去し、過剰のＮａＢＨ_４を水（１ｍＬ）で分解し、続いて混合物を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で蒸発乾固した。ＰＬＣ（トルエン：酢酸エチル；５：５）によって、化合物２０（２１ｍｇ、９７％、Ｒｆ：０．４２）が白色非結晶固体として得られた。化合物２０をアセチル化して、オクタメチルエーテルジアセタート（化合物２１）を白色非結晶固体（２３ｍｇ、１００％）として得た。

Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に記載する。

化合物２０：実測値 Ｍ ^＋ ６９０．２６９１７、Ｃ_３８Ｈ_４２Ｏ_１２ 計算値 Ｍ ^＋ ６９０．２６７６３、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６９１（１００）ｍ／ｅ ５１１（３２）、４９５（１２）、３４５（３５）。ＩＲ：ｖ_ｍａｘ ２９２７、２８３７、１７００、１５９５、１５１８ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ，１４５℃）２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）_ａｘ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）_ｅｑ）、３．４９〜３．８２（７×ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ_３）、３．９２〜３．９４［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、４．０６［ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｃ）］、４．３３［ｂｒ ｓ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、４．８９［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４−Ｈ（Ｃ）］、４．９８［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２（Ｃ）］、５．７５［ｂｒ ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．００［ｂｒ ｓ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、６．３０［ｂｒ ｓ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、６．８０〜６．９６［ｍ，６Ｈ，２，５，６−Ｈ（Ｅ）／（Ｄ）］。^１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）２９．０（Ｃ−４（Ｆ））、３２．６（Ｃ−４（Ｃ））、４１．１（１×ＯＣＨ_３）、５５．５〜５７．１（７×ＯＣＨ_３）、６７．２（Ｃ−３（Ｆ））、７０．７（Ｃ−３（Ｃ））、７８．３（Ｃ−２（Ｃ））、７９．１（Ｃ−６／８（Ａ））、７９．３（Ｃ−６／８（Ａ））、７９．５、８２．２、９１．９、９２．５、９４．１、１０７．０、１１０．４、１１３．２、１１３．４、１１３．５、１１３．８、１２０．６、１２１．１、１３３．０、１３３．９、１４９．６、１５４．３、１５６．３、１５７．０、１５８．６、１５８．７、１５９．６。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２０５．５０（−１．９２４×１０^２）、２１２．００（１．２０４×１０^３）、２２１．００（−１．０５１×１０^３）、２２７．５０（６．８７０×１０^１）、２３３．００（−１．７９６×１０^３）、２４２．５．８０（２．５８３×１０^４）、２７７．００（３．２７７×１０^３）。

化合物２１：実測値 Ｍ ^＋ ７７４．２８８５９、Ｃ_３８Ｈ_４２Ｏ_１２ 計算値 Ｍ ^＋ ７７４．２８８７６、Ｍ ^＋ ７７４（７８）ｍ／ｅ ７１４（１００）、６５４（３１）、５１１（３５）、３４５（１８）。ＩＲ：ｖ_ｍａｘ ２９２７、２８３７、１７００、１５９５、１５１８ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ_３，２５℃）１．７２及び１．８０（２×ｓ，２×３Ｈ，２×ＣＯＣＨ_３）、１．８３及び１．９９（２×ｓ，２×３Ｈ，２×ＣＯＣＨ_{３ｒｏｔ．}）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）_ａｘ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）_{ａｘ ｒｏｔ．}）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）_{ｅｑ ｒｏｔ．}）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）_ｅｑ）、３．３３〜３．８７（１５×ｓ，４８Ｈ，１６×ＯＣＨ_３）、４．０８［ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、５．０１［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４−Ｈ（Ｃ）］、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４−Ｈ（Ｃ）_ｒｏｔ．）、５．１４〜５．１８［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、５．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）_ｒｏｔ．）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２−Ｈ（Ｃ）_ｒｏｔ．）、５．３０［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、５．３１［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２−Ｈ（Ｃ）］、５．３２〜５．３４（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）_ｒｏｔ．）、５．４６［ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｃ）］、５．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｃ）_ｒｏｔ．）、５．８４［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、６．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）_ｒｏｔ．）、６．１１（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）_ｒｏｔ．）、６．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）_ｒｏｔ．）、６．１９［ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．６３［ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）］、６．６８［ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）］、６．７２［ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）］、６．８０［ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）］、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）_ｒｏｔ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）_ｒｏｔ）、６．８６［ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）］、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）_ｒｏｔ．）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）_ｒｏｔ．）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）_ｒｏｔ）、６．９６［ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）］、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）_ｒｏｔ．）。^１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，２５℃）２０．８〜２１．３（２×ＣＯＣＨ_３及び２×ＣＯＣＨ_{３ｒｏｔ．}）、２１．９（Ｃ−４（Ｆ）_ｒｏｔ．）、２６．７（Ｃ−４（Ｆ））、２６．７、３０．３（Ｃ−４（Ｃ）_ｒｏｔ．）、３０．４（Ｃ−４（Ｃ））、５４．８〜５６．６（８×ＯＣＨ_３及び８×ＯＣＨ_{３ｒｏｔ．}）、６９．２（Ｃ−３（Ｆ）_ｒｏｔ）、６９．９（Ｃ−３（Ｆ））、７１．８（Ｃ−３（Ｃ））、７２．１（Ｃ−３（Ｃ）_ｒｏｔ．）、７５．５（Ｃ−２（Ｃ））、７５．９（Ｃ−２（Ｃ）_ｒｏｔ．）、７７．９（Ｃ−２（Ｆ）_ｒｏｔ．）、７９．３（Ｃ−２（Ｆ））、８８．７（Ｃ−６（Ｄ）_ｒｏｔ．）、９１．０（Ｃ−６（Ｄ））、９１．５（Ｃ−６／８（Ａ）_ｒｏｔ．）、９１．６（Ｃ−６／８（Ａ））、９２．０（Ｃ−６／８（Ａ））、９２．７（Ｃ−６／８（Ａ）_ｒｏｔ．）、１００．２、１０３．０、１０４．８、１０５．３、１０９．０、１０９．２、１０９．５（Ｃ−２（Ｂ））、１１０．０（Ｃ−２（Ｅ））、１１０．４（Ｃ−５（Ｅ））、１１０．７（Ｃ−２（Ｅ）_ｒｏｔ．）、１１０．７、１１０．８（Ｃ−６（Ｂ））、１１１．１、１１８．１、１１９．６（Ｃ−６（Ｅ））、１２０．４（Ｃ−６（Ｂ）ｒｏｔ．）、１２０．４（Ｃ−６（Ｅ）_ｒｏｔ．）、１２９．８、１３１．１、１３１．２、１３１．２、１４８．３（Ｃ−ＯＣＨ_３）、１４８．６、１４８．７（２×Ｃ−ＯＣＨ_３）、１４８．７、１４８．９（３×ｓ）、１５２．９、１５４．４、１５５．８、１５６．４、１５６．８、１５７．０、１５７ ７、１５８．１、１５８．３、１５８．７、１５９．１、１５９．６、１６９．３〜１７０．３（４×ＣＯＣＨ_３）。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２１３．５０（−３．８７８×１０^１）、２２１．００（２．２０２×１０^２）、２３０．５０（−４．８７３×１０^２）、２４８．００（７．３７７×１０^３）、２８８．００（−７．８２８×１０^３）、３３０．００（２．５４４×１０^１）。

上記から、本発明による方法の出発材料は、求電子中心しか含まない３−オキソ−誘導体、及び求核中心しか含まない第２の化合物を含むことが理解されよう。本発明の方法に従って、Ｃ−Ｃ結合が形成され、式（IV）が還元された後、得られたダイマー生成物は、３−オキソ−誘導体にカップリングしているフラバノール種の３−ヒドロキシ基を３−オキソ基に酸化して、それによってＣ環４位が活性化され、さらなる重合の制御が可能にならない限り、これ以上反応することができない。

Claims (14)

1. 以下のステップを含む、フラバン−３−オール構造を有する化合物の非置換Ｃ環４位炭素に求核性芳香族部分を導入する方法：
   （ａ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
   （ｂ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
   （ｃ）前記フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；及び
   （ｄ）フラバン−３−オン部分を還元して、Ｃ環４位炭素において求核性部分で置換されている対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップ。
2. 以下のステップを含む、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に３，４−シス立体配置で有するフラボノイドを調製する方法：
   （ａ）フラバン−３−オール構造を有し、Ｃ環４位炭素において非置換である化合物を用意するステップ；
   （ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を用意するステップ；
   （ｃ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
   （ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
   （ｅ）フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；
   （ｆ）フラバン−３−オン部分を還元して、対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップであって、前記化合物が、その化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置との混合物中でＣ環４位炭素において求核性芳香族部分で置換されているステップ；及び
   （ｇ）前記化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置を分離するステップ。
3. （ａ）式（Ｉ）で表わされるフラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（以下「３−オキソ−誘導体」）を準備するステップ；
   
   ［式中、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９はそれぞれ独立に、−Ｈ基、−ＯＨ基、ヒドロカルビル基、糖部分、及び−ＯＲ_１０からなる群から選択され；
   Ｒ_１０は、ヒドロカルビル基、アシル基、及びベンジル基からなる群から選択され；
   Ｒ_１〜Ｒ_１０のいずれか１つにおけるヒドロカルビル基、及びアシル基は、１〜１０個の炭素原子を含む］；
   （ｂ）プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成する、求核性芳香族部分を有する追加の化合物（以下「追加化合物」）を用意するステップ；
   （ｃ）３−オキソ−誘導体及び追加化合物の各フェノール基及び各糖ヒドロキシ基を保護して、保護された前記３−オキソ−誘導体及び保護された前記追加化合物を生成するステップ；
   （ｄ）前記保護された３−オキソ−誘導体又はいずれのフェノール性ヒドロキシ基も糖ヒドロキシ基も含まない前記３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で、前記保護された追加化合物又はいずれのフェノール基も糖ヒドロキシ基も含まない前記追加化合物と接触させるステップ；
   （ｅ）３−オキソ−誘導体の４位における炭素原子（式（Ｉ）において「＊」で示す）と前記追加化合物の求核性芳香族部分の一部分である炭素原子との間に直接Ｃ−Ｃ結合を形成させるステップ；
   （ｆ）任意で、かつ前記追加化合物が、そのＣ環４位において置換基を有さず、そのＣ環３位においてヒドロキシ基を有するフラボノイド基本骨格構造を有する場合、ヒドロキシド基を酸化して、第２の３−オキソ−誘導体を生成するステップ；
   （ｇ）さらに任意で、プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成するための、求核性芳香族部分を有する第２の追加化合物（以下「第２の追加化合物」）を用意するステップ；
   （ｈ）第２の３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で第２の追加化合物と接触させるステップ；
   （ｉ）任意で、得られるプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログに所望の数のモノマー単位を組み込むことを実現するのに必要な回数だけ、ステップ（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を繰り返すステップ；
   （ｊ）さらに任意で、得られたプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログを還元して、得られる生成物に導入されたそれぞれの３−オキソ誘導体単位の様々なＣ環３位におけるオキソ基をヒドロキシド基に転化するステップ；及び
   （ｋ）任意で、フェノール又は糖ヒドロキシの保護基のいずれか又はすべてを除去して、脱保護したヒドロキシ化合物を得るステップ
   を含む、プロアントシアニジン及びプロアントシアニジンアナログを調製するための、請求項１又は２に記載の方法。
4. Ｒ_１〜Ｒ_１０として選択することができるヒドロカルビル基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルからなる直鎖状ヒドロカルビル基の群、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルからなる環状ヒドロカルビル基の群である、請求項３に記載の方法。
5. Ｒ_１０として選択することができるヒドロカルビル基が、ベンジル基又はアシル基である、請求項３に記載の方法。
6. 糖部分が、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、及びこれらの糖のアナログからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
7. 求核性芳香族部分を有する化合物が、フェノール、フラバニル、又はフラボノイド部分を有する化合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
8. 求核性芳香族部分を有する化合物が、保護されたフェノール部分を有する化合物であり、好ましくは１，３，５トリ−メトキシベンゼンである、請求項１又は２に記載の方法。
9. 求核性芳香族部分を有する化合物が、保護されたフラバニル又はフラボノイド部分を有する化合物であり、好ましくは５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルカテキンである、請求項１又は２に記載の方法。
10. 酸化剤が、ＡｇＢＦ_４、Ｐｂ（ＯＡｃ）_４、ＤＤＱ、ＯｓＯ_４、トレンス試薬、ＫＭｎＯ_４、及びクロロクロム酸ピリジニウムからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
11. 酸化剤がＡｇＢＦ_４である、請求項１４に記載の方法。
12. 求核性芳香族部分を有する化合物、３−オキソ−誘導体、及び酸化剤が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又は前記化合物及び３−オキソ−誘導体を溶解することができる任意の非プロトン性溶媒からなる群から選択される溶媒の存在下で混合される、請求項１又は２に記載の方法。
13. 以下のステップを含む、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に有するフラボノイド化合物の混合物を調製する方法であって、
    （ａ）フラバン−３−オール構造を有し、Ｃ環４位炭素において非置換である化合物を用意するステップ；
    （ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を用意するステップ；
    （ｃ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
    （ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
    （ｅ）フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；及び
    （ｆ）フラバン−３−オン部分を還元して、対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップであって、前記化合物は、その化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置の混合物中でＣ環４位炭素において求核性芳香族部分で置換されているステップ。
14. 請求項１３に記載の方法で調製された、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素を有するフラボノイド化合物の混合物であって、前記化合物の３，４−シス立体配置が、前記化合物の３，４−トランス立体配置より多い量で存在する混合物。