KR20110025172A - 약제학적 병용물 - Google Patents
약제학적 병용물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20110025172A KR20110025172A KR1020107027337A KR20107027337A KR20110025172A KR 20110025172 A KR20110025172 A KR 20110025172A KR 1020107027337 A KR1020107027337 A KR 1020107027337A KR 20107027337 A KR20107027337 A KR 20107027337A KR 20110025172 A KR20110025172 A KR 20110025172A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- amino
- methyl
- treatment
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 59
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 22
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 14
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 24
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 24
- -1 4- (N-((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 17
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 7
- CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC=1NC2=CC(=CC=C2C=1C(=NC1=CC=C(C=C1)N(C(CN1CCN(CC1)C)=O)C)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims 2
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 11
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 6
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 6
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MMMVNAGRWOJNMW-FJBFXRHMSA-N nintedanib esylate Chemical compound CCS(O)(=O)=O.O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 MMMVNAGRWOJNMW-FJBFXRHMSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 2
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000006933 Hydroxymethyl and Formyl Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010072462 Hydroxymethyl and Formyl Transferases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000002358 circulating endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- XAKXZZPEUKNHMA-UHFFFAOYSA-N decyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCC XAKXZZPEUKNHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical group CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- OBQMLSFOUZUIOB-SHUUEZRQSA-N glycineamide ribonucleotide Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O OBQMLSFOUZUIOB-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007641 inkjet printing Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000007645 offset printing Methods 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 201000002513 peritoneal mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
Abstract
본 발명은 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 혈관형성, 또는 섬유증을 수반하는 질환의 치료에 유용할 수 있는 약제학적 병용물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 특정 활성 화합물의 동시, 별도 또는 순차적 투여 및/또는, 부가적이고 상승적인 효과를 제공하는 비율의 방사선 요법으로의 공동치료를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법, 및 해당 약제학적 병용 제제의 제조에 사용되는 상기 특정 화합물 및/또는 방사선요법의 병용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 세포 증식, 골수종 세포의 이동 또는 아폽토시스, 혈관형성, 또는 섬유증을 수반하는 질환의 치료에 유용할 수 있는 약제학적 병용물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 특정 활성 화합물의 동시, 별도 또는 순차적 투여 및/또는 부가적이고 상승적인 효과를 제공하는 비율의 방사선 요법으로의 공동치료(co-treatment)를 포함하는 상기 질환의 치료 방법, 및 해당 약제학적 병용 제제의 제조에 사용되는 상기 특정 화합물 및/또는 방사선요법의 병용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 더 구체적으로 경우에 따라 방사선요법과 병용되는, 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-J]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(화합물 B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 병용물에 관한 것이다.
화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논(화합물 A)은 중요한 약리학적 성질, 특히 종양 질환, 면역 질환 또는 면역 성분을 수반하는 병리 상태, 또는 섬유성 질환의 치료에 중요한 약리학적 성질이 있는 혁신적인 화합물이다.
이 화합물의 화학 구조는 하기 화학식 A로 도시된다:
화학식 A
이 화합물의 기본 형태는 WO 01/27081에 기술되어 있고, 이의 모노에탄설포네이트 염 형태는 WO 2004/013099에 기술되어 있으며, 이의 다양한 추가 염 형태는 WO 2007/141283에 제시되어 있다. 면역 질환이나 면역 성분을 수반하는 병리학적 상태를 치료하는데 사용되는 상기 분자의 용도는 WO 2004/017948에 기술되어 있고, 종양 질환을 치료하는데 사용되는 용도는 WO 2004/096224에 기술되어 있으며, 섬유성 질환의 치료에 사용되는 용도는 WO 2006/067165에 기술되어 있다.
이 화합물의 모노에탄설포네이트 염 형태는 이 염 형태를 약제로 개발하기에 적합하게 하는 성질을 나타낸다. 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트는 하기 화학식 A1로 도시된다:
화학식 A1
임상 연구에서 상기 화합물은 혈관 내피세포 성장인자 수용체(VEGFR), 혈소판-유래 성장인자 수용체(PDGFR) 및 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFRs)의 매우 강력한 생체이용가능한 경구 저해제로, 종양 혈관신생을 저해하는 기전을 통해 종양 성장을 억제할 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 상기 화합물은 내피세포 및 평활근 세포 및 혈관주위세포의 시그널링을 저해하고 종양 혈관 밀도를 감소시키는 것으로 밝혀져 있다.
더욱이, 상기 화합물은 지금까지 충분한 허용 용량으로 검사한 모든 모델에서 생체내 항종양 효능을 나타낸다. 다음 표는 이종이식편 모델 및 동계(syngeneic) 래트 종양 모델에서 검사한 생체내 항종양 효능 검사의 결과를 나타낸다.
따라서, 상기 화합물은 혈관형성 또는 세포 증식을 수반하는 질환의 치료에 적합하다.
화합물 N-[4-[-2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산(화합물 B)은 절제가능하지 않거나 또는 완치 치료에 부적격인 진행성 악성 흉막 중피종 환자에서 임상적 효과가 입증된(시스플라틴과의 병용시), DNA 합성 경로를 처음부터 저해하는 항폴린산제(antifolate)이다. 상기 화합물은 또한 종래 1차 화학요법에서 실패한 진행성 또는 전이성 비소세포암(NSCLC)을 앓고 있는 환자에서 도세탁셀과 비교시, 유사 효능을 나타냈다. 상기 화합물의 피롤로피리미딘계 핵은 세포 복제에 필수적인 엽산-의존적 대사 과정을 파괴하여 항신생물 활성을 발휘한다. 시험관내 데이터는, 이 분자가 티미딜레이트 신타제(TS), 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 및글리신아미드 리보뉴클레오타이드 포르밀트란스퍼라제(GARFT)를 저해한다는 것을 보여주었다. 이 효소들은 모두 티미딘 및 퓨린 뉴클레오타이드의 새로운 생합성에 관여하는 엽산-의존적 효소이다.
화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글리탐산의 구조는 이하 화학식 B로 도시된다. 상기 화합물은 예컨대 EP 00432677에 기술되어 있고, 또한 페메트렉시드(pemetrexed)로 알려져 있다.
화학식 B
페메트렉시드는 미국에서 2004년부터 이나트륨 염 형태로서 악성 흉막 중피종 환자의 치료용으로 시스플라틴과 병용 방식으로 승인되어 있고, 2005년부터는 2차 NSCLC 환자의 치료용으로 승인되어 있다. 상표명 Alimta®로 시판되고 있다.
승인된 활성 성분 페메트렉시드 이나트륨 7수화물은 화합물명이 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산, 이나트륨 염, 7수화물이고, 하기 화학식 B1로 도시된다. 상기 화합물은 분자식이 C20H19N5Na2O6ㆍ7H2O이고 분자량이 597.49인 거의 백색인 고체이다.
화학식 B1
Alimta®은 일회 용량 바이엘에서 이용할 수 있는 정맥내 주입용 멸균 동결건조된 분말로 공급된다. 이 제품은 백색 내지 연황색 또는 녹색-황색의 동결건조된 고체이다. Alimta®의 각 500mg 바이엘은 페메트렉시드 500mg과 동등한 페메트렉시드 이나트륨과 만니톨 500mg을 함유한다. pH를 조정하기 위해 염산 및/또는 수산화나트륨이 첨가되기도 한다.
본 발명의 목적은 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 또는 혈관형성을 수반하는 질환을 치료하기 위한, 전술한 화합물을 기초로 한 약제학적 병용물을 제공하는 것이다. 이러한 특이적인 약제학적 병용물은 종래 기술에 알려진 바가 없다. 이의 장점은 다음과 같은 하나 이상의 기전에 의해 도모된 상기 약제학적 병용물의 치료를 받은 암 환자의 향상된 임상적 이익의 가능성이다:
ㆍ 2종의 다른 항암 원리 및 표적 구조의 배합을 통한 부가적 또는 상승적 항종양 효과;
ㆍ 화합물 A1에 의한 종양내 압력 저하를 이용해 암 병변 내 화합물 B1의 생체이용율 증가를 통한 부가적 또는 상승적 항종양 효과;
ㆍ 방사선요법과 함께 또는 방사선요법 없이 화합물 B1에 의한 화학요법 중재 후 전구-혈관형성성 반동(pro-angiogenic rebound)의 방지;
ㆍ 화합물 A1 및 B1의 배합, 또는 화합물 A1과 B1의 배합 후 화합물 A1 단독, 또는 화학식 B1 단독 후 화합물 A1로의 치료에 의해 달성되는 종양 반응 또는 종양 안정화의 유지. 화합물 A1의 치료 효과는 한 환자의 최대 허용 용량으로부터 독성-유도 용량 감소 후에도 우세할 수 있다.
[발명의 요지]
본 발명의 제1 목적은 유효량의 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 모노에탄설포네이트 염 형태, 및 유효량의 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이나트륨 염 형태를 함유하는 약제학적 병용물이다.
본 발명의 추가의 목적은, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 추가의 병용 제제 형태인 상기 약제학적 병용물이다.
본 발명의 추가의 목적은, 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 혈관형성, 또는 섬유증을 수반하는 질환의 치료 방법으로, 유효량의 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 모노에탄설포네이트 염 형태를, 유효량의 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이나트륨 염 형태의 투여 전이나 이의 투여 후에 또는 이의 투여와 동시에, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은, 방사선요법으로 공동치료하기 위해 추가로 개조된(adapted) 상기 약제학적 병용물 또는 상기 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은, 세포 증식, 골수종 세포의 이동 또는 아폽토시스, 혈관형성, 또는 섬유증을 수반하는 질환의 치료에 사용되는, 상기 약제학적 병용물 또는 상기 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은, 모든 종류의 암(예컨대, 카포시 육종, 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종), 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 천식, 림프부종, 자궁내막증, 기능성 자궁출혈, 섬유증, 경화증, 및 나이-관련 황반 변성을 수반하는 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질환의 치료에 사용되는, 상기 약제학적 병용물 또는 상기 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은, 비-소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 악성 흉막 또는 복강 중피종, 두경부암, 식도암, 위암, 결장직장암, 위장 간질 종양(GIST), 췌장암, 간세포암, 유방암, 신장세포암, 요로암, 전립선암, 난소암, 뇌종양, 육종, 피부암 및 혈액 종양(백혈병, 골수형성이상, 골수종, 림프종)의 치료에 사용되는 상기 약제학적 병용물 또는 상기 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은, 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 모노에탄설포네이트 염 형태를 함유하는 제1 구획 및 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이나트륨 염 형태를 함유하는 제2 구획을 포함하는 약제학적 키트로서, 상기 약제학적 키트를 필요로 하는 환자에 대한 투여가 동시, 별도 또는 순차적 투여일 수 있는 약제학적 키트이다.
본 발명의 추가의 목적은, 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이나트륨 염 형태와 함께 사용되고, 추가로 경우에 따라 방사선요법이 병용되는, 사람이나 비-사람 포유동물 신체에서 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 또는 혈관형성을 수반하는 질환의 치료에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는, 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 모노에탄설포네이트 염 형태이다.
본 발명의 추가의 목적은, 사람 또는 비-사람 포유동물 신체에서 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 또는 혈관형성을 수반하는 질환의 치료에 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용되는, 경우에 따라 방사선요법으로 공동치료하기 위해 개조된, 약제학적 병용 제제의 제조를 위한 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이나트륨 염 형태와 배합된 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 모노에탄설포네이트 염 형태의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은, 각각 전술한 화합물의 표적 구조의 특이적 발현 프로파일이나 전술한 화합물의 목표 구조의 유전자 다형태를 특징으로 하는 환자 서브그룹을 위해 경우에 따라 개조되며, 약제학적 병용 제제의 제조에 사용되는, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 이나트륨 염 형태와 배합된 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 모노에탄설포네이트 염 형태의 용도이다.
도 1: 치료하지 않은(대조군 치료 그룹의 T/C 값은 실험 마지막에 100%이다), 화합물 A1로 치료 후(T/C 값 33%), 화합물 B1로 치료 후(T/C 값 46%), 화합물 A1과 화합물 B1의 병용물로 치료 후(T/C 값 15%)의 Calu-6 NSCLC 이종이식편의 경시적 종양 부피 발전.
도 2: 도 1에 제시한 치료 동안 동물의 체중 변화율(%).
도 2: 도 1에 제시한 치료 동안 동물의 체중 변화율(%).
위에서 이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 유효량의 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 유효량의 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 병용물에 관한 것이다.
본 명세서에 정의한 바와 같은 본 발명의 병용 치료는 상기 치료의 각 성분을 동시, 순차적 또는 별도 투여함으로써 달성될 수 있다. 본 명세서에 정의된 병용 치료는 유일한 치료법일 수 있고, 또는 본 발명의 병용 치료 외에 수술이나 방사선요법 또는 추가 화학치료제 또는 표적화된 제제를 수반할 수 있다. 수술은 당해의 병용 치료의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 종양을 부분 또는 완전 절제하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 각 치료 성분을 단독 사용한 효과의 합, 즉 각 화합물의 효과와 단독 사용된 이온화 방사선의 효과의 합과 적어도 동등한 것으로 생각된다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 상승적 효과인 것으로 예상된다. 병용 치료는 그 치료가 예컨대 병용 치료 성분 중 하나 또는 다른 하나를 통상적인 용량으로 투여했을 때 달성가능한 효과에 비해, 예컨대 반응 정도, 반응 기간, 반응 속도, 안정화 속도, 안정화 기간, 질환 진행 시간, 무진행 생존기간 또는 전체 생존기간에 의해 측정되는 바와 같이 치료적으로 우수하다면 상승효과를 부여하는 것으로 정의한다. 예를 들어, 병용 치료 효과는 그 효과가 한 성분에 의해 달성가능한 효과보다 치료적으로 우수하다면 상승적이다. 또한, 병용 치료의 효과는 유익한 효과가 한 성분에만 대해서는 반응하지 않거나(또는 불량하게 반응하는) 환자 그룹에서 수득된다면 상승적이다. 또한, 병용 치료의 효과는 성분 중 하나가 통상적인 용량으로 투여되고(또는) 다른 성분은 감소된 용량으로 투여되고, 예컨대 반응 정도, 반응 기간, 반응속도, 안정화 속도, 안정화 기간, 질환 진행 시간, 무진행 생존기간 또는 전체 생존기간에 의해 측정되는 치료 효과가 병용 치료 성분들의 통상적인 투여량으로 달성가능한 것과 동등하다면 상승효과를 제공하는 것으로 정의한다.
특히, 상승작용은 한 성분의 통상적인 용량이 반응 정도, 반응 기간, 반응속도, 안정화 속도, 안정화 기간, 질환 진행 시간, 무진행 생존기간 또는 전체 생존기간 중 하나 이상에 손해없이, 특히 반응 기간에 손해없이 감소할 수 있고, 각 성분의 통상적인 용량이 사용될 때 나타나는 것보다 곤란한 부작용이 수적으로 및또는 양적으로 적다면 상승작용이 존재한다는 것으로 간주한다.
전술한 바와 같이, 본 명세서에 정의된 본 발명의 병용 치료는 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 투과 효과가 흥미롭다. 혈관형성 및/또는 혈관 투과성의 증가는 매우 다양한 질환 상태, 예컨대 암(카포시 육종, 백혈병, 다발성골수종 및 림프종), 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 천식, 림프부종, 자궁내막증, 기능성 자궁출혈, 섬유증, 경화증, 및 나이-관련 황반 변성을 수반하는 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질환에 존재한다. 본 발명의 병용 치료는 암 및 카포시 육종과 같은 질환의 예방 및 치료에 특히 유용한 것으로 생각된다. 특히, 본 발명의 이러한 병용 치료는 결장, 췌장, 뇌, 방광, 난소, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시키는 것으로 생각된다. 본 발명의 병용 치료는 폐암, 예컨대 악성 흉막 중피종, 소세포 폐암(SCLC) 및 비-소세포 폐 암(NSCLC), 두경부암, 식도암, 위암, 결장직장암, 위장 간질 종양(GIST), 췌장암, 간세포암, 유방암, 신장세포암 및 요로암, 전립선암, 난소암, 뇌종양, 육종, 피부암, 및 혈액 신생물(백혈병, 골수이형성증, 골수종, 림프종)에서 종양의 성장을 유리하게 지연시키는 것으로 생각된다.
더욱 특히, 본 발명의 상기 병용 치료는 VEGF와 관련이 있는 암의 임의의 형태, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 저해하고, 또한 예컨대 VEGF와 관련이 있는 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 확산이 VEGF에 크게 의존적인 종양, 예컨대 결장(직장 포함), 췌장, 뇌, 신장, 간세포 암, 방광, 난소, 유방, 전립선, 폐, 외음, 피부의 특정 종양 및 특히 악성 흉막 중피종 및 NSCLC의 성장을 저해할 것으로 생각된다. 더욱 특히, 본 발명의 병용 치료는 악성 흉막 중피종에서 종양의 성장을 유리하게 지연시킬 것으로 생각된다. 더욱 특히, 본 발명의 병용 치료는 비-소세포 폐암(NSCLC)에서 종양의 성장을 유리하게 지연시킬 것으로 생각된다.
본 발명의 다른 관점에서, 병용치료는 VEGF와 관련이 있는 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 저해하고, 특히 성장 및 확산에 있어서 VEGF에 크게 의존적인 종양의 성장을 저해할 것으로 생각된다.
본 발명의 장점은 다음과 같은 기전 중 하나 이상을 수반하는 당해 약제학적 병용물로 치료한 암환자에 대한 개선된 임상 이익의 가능성이다:
ㆍ 2종의 다른 항암 원리와 표적 구조의 배합에 의해 매개된 부가 또는 상승적 항종양 효과: 화합물 A1은 종양 성장(재성장) 및 전이 확산을 억제하면서 종양 혈관구조(내피세포, 혈관주위세포 및 평활근세포)를 표적으로 하는 항혈관형성 화합물이고; 화합물 B1은 새로운 DNA 합성 경로와 상호작용하는 세포독성제이다. 정상 세포와 달리, 암 세포는 유전자적으로 불안정하여 정확하게 복제하지 못한다. 종양이 진행되면, 이 유전자 불안정성은 생물학적 특징이 다른 종양 세포의 아집단을 초래한다. 화합물 B1과 같은 항종양 치료는 대부분의 종양 조직을 종결시킬 수 있으나, 최종적으로 일부 세포 클론은 난치성이 될 것이다. 치료-민감성 세포가 사멸한 후, 내성 세포는 다시 빠르게 분열하여 치료법에 본래 내성인 종양을 복원시킬 수 있다. 따라서, 당해의 화합물 A1 및 화합물 B1의 병용물을 이용한 암 성장과 확산을 유도하는 다른 원리에 대한 동시 표적화는 1차 및 2차 종양 내성 및 종양 이탈의 위험을 감소시킨다. 이러한 시도의 타당성은 다양한 사람 고형 및 혈액 악성종양의 병용 및 다형식(multimodality) 치료에서 입증된 바 있으나, 본 발명의 병용물, 즉 화합물 A1 및 화합물 B1의 배합에 대해서는 입증된 바가 없다. 본 발명의 정황에서 중요한 것은, 화합물 A1이 주로 악성세포에 비해 자발적 돌연변이 및 내성 발생이 쉽지 않은 종양 혈관구조의 유전자적으로 안정한 세포에 주로 작용한다는 사실일 수 있다.
ㆍ 화합물 A1에 의한 종양내 압력 저하로 인하여 암 병변에서 화합물 B1의 생체이용율이 증가함에 따른 부가 또는 상승적 항종양 효과. 화합물 A1을 이용한 치료는 혈관 밀도와 투과성을 크게 감소시킬 수 있어, 순 종양 관류의 증가 및 종양내 압력 감소에 기여한다. 이 과정은 종양 병변 내에서 화합물 B1과 같은 분자의 생체이용율의 증가를 초래할 수 있다.
ㆍ 방사선요법의 여부에 관계없이 화합물 B1에 의한 화학요법 중재 후 화합물 A1에 의한 전구혈관형성 반발 방지. 화합물 B1 또는 방사선요법에 의한 종래의 화학요법은 이후 가용성 전구혈관형성 인자 및 골수 유래 순환성 내피세포의 소위 전구혈관형성 반발이 후속될 수 있으며, 이는 치료 효과를 감소시키고 화합물 B1 또는 방사선요법에 의한 손상을 보상하도록 종양을 도울 수 있다. 화합물 B1이 없거나, 방사선요법이 없는 중단 기간 동안 화합물 A1의 연속 처리에 의한 상기 효과의 제거는 상기 강한 수복 과정을 손상시킬 수 있고 증강되고 더욱 지속적인 항종양 효과를 초래할 수 있다.
ㆍ 화합물 A1과 B1의 병용물에 의해, 또는 화합물 A1과 B1의 병용물 후 화합물 A1 단독에 의해, 또는 화합물 B1 단독과 이어서 화합물 A1으로의 후속 처리에 의해 달성되는 종양 반응 또는 종양 안정화의 유지.
ㆍ 입증된 장점에도 불구하고, 화합물 B1과 같은 종래 화학치료제로의 치료는 주로 건강한 분열 조직에 대한 피할 수 없는 독성 및 종종 비교적 빠른 종양 내성의 발생 및 잇따른 종양 재발 또는 진행으로 인해 제한적이다. 따라서, 화학요법에 의해, 여기서는 화합물 B1에 의해 달성되는 이점을 유지하기 위한 시도는 암 환자에게 매우 중요하고 가치있는 일이다. 화합물 B1로의 치료에 부가적으로, 또한 화합물 B1로의 치료가 완료된 후 화합물 A1로의 치료는, 종양 반응 기간의 연장 또는 종양 안정화를 통해 평가할 수 있는 것처럼 상기 목표를 달성할 수 있는 가능성을 갖고 있다. 또한, 화학요법 완료 후 난소암이 재발된 환자에서 수집한 화합물 A1 단독에 의한 유지 처리에 대한 다음과 같은 임상 상 II 데이터는 유지 치료의 개념을 뒷받침한다.
예비 임상 연구 결과
기존의 화합물 B1에 의한 NSCLC의 증식억제성 치료 양상과 함께 VEGFR 시그널링 캐스케이드 방해에 의한 종양 혈관형성의 저해를 나타내는 항종양 효과를 분석하기 위해, 다음과 같은 생체내 실험을 수행했다. 확립된 피하 Calu-6 이종이식편(사람 NSCLC 종양 세포주)을 보유하는 누드 마우스를 무작위로 선별하여 화합물 B1 또는 화합물 A1 단독으로 처리하거나 두 약물의 병용물로 처리했다. 처리 38일 후, 대조군 처리된 마우스의 종양은 종점에 도달했고, 부피가 평균 1400㎟였다. 도 1의 결과는 화합물 A1 및 화합물 B1의 최적이하 용량 병용물이 단일 제제 처리 시(각각 T/C 값 33% 및 46%)보다 T/C 값이 15%인 향상된 항종양 효능을 초래한다는 것을 보여준다.
도 2의 결과는 본 종양 실험 동안 적용된 용량이 처리된 마우스의 체중 손실을 초래하지 않았음을 보여준다. 대조 마우스의 체중에 비해 처리 그룹의 마우스의 체중 증가는 적었지만, 충분히 허용적인 것이었다.
상 I 연구 결과
이전에 치료받았지만 재발된 진행기 NSCLC를 보유하는 환자에서 화합물 B1의 표준 용량과 함께 화합물 A1의 배합 효과를 조사하기 위해 추가 연구, 즉 임상 상 I 개방 표지 용량 상승계단식 연구를 수행했다. 신규 치료 체계의 잠재적 부가 효과 또는 상승 효과는 이 제제 병용물이 단일 제제 단독에 비해 진행성 NSCLC 환자를 치료하기에 특히 매력적이게 할 수 있다.
본 시험의 주목적은 화합물 B1의 표준 용량과 배합된 화합물 A1의 안전성, 허용성, 최대 허용 용량(MTD) 및 약동학을 측정하는 것이다.
방법
제1선 백금 기반의 화학요법 방식으로 종래 1회 처리된 진행상 NSCLC, PS 0-1 보유 환자는 본 실험에 적합했다. 본 실험은 화합물 A1을 출발 용량 100mg bid로 2-21일에 투여하고, 이와 함께 화합물 B1을 표준 용량(500mg/㎡)으로 21일 주기 중 1일째 10분 정맥내 주입으로 투여한 개방 표지, 단계적 확대 용량으로 디자인했다. 환자는 최소 4회, 최대 6회의 병용 요법으로 처리될 수 있고, 병용 단계 완료 후 경우에 따라 화합물 A1 단독요법으로 처리했다. 화합물 A1은 MTD 용량이 측정될 때까지 코호트당 50mg 용량씩 확대했다. MTD는 1차 처리 사이클에서 6명 환자 중 2명 이상이 용량 제한 독성(DLT)을 나타낸 용량 이하에서 한 용량 코호트인 화합물 A1의 용량으로 정의했다. 종양 평가는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)에 따라 스크리닝 시 및 2차 처리 사이클 후마다 수행했다.
결과
총 26명의 환자(13명은 남성, 13명은 여성, 중간 연령 61.5세) 및 MTD에서 12명을 본 연구에서 처리했다. 화합물 A1의 MTD 용량은 화합물 B1의 표준 용량과 배합 시, 200mg bid(1일 2회)인 것으로 측정되었다. 일반적으로, 화합물 A1과 화합물 B1의 병용물은 충분한 허용성이었다. 1차 처리 과정에서, 7명의 환자는 용량 제한 독성(DLT)을 나타냈다: 환자 6명 중 1명은 100mg 화합물 A1 bid에서, 환자 6명 중 1명은 150mg 화합물 A1 bid에서, 환자 12명 중 3명은 200mg 화합물 A1 bid에서, 환자 2명 중 2명은 250mg 화합물 A1 bid에서. 이 DLT는 간 효소 증가, 구토와 멀미를 포함하는 위장 사건, 피로 및 혼돈을 포함했고, 모두 CTC(Common Toxicity Criteria of the National Institute of Health) 3등급이었다. 이 현상은 연구 약물을 중단한 후 해소되었다. 본 연구에서 CTC 4등급의 현상은 나타나지 않았다. RECIST에 의한 최고의 반응(반응에 대해 20명을 평가할 수 있다)은 완전 반응(CR) 1명 및 비진행성 질환(SD) 13명을 포함했다. CR인 환자는 63주 이상의 기간 동안 화합물 A1 단독요법 시 유지되었다. 처리된 26명의 환자 중 절반은 연구자의 평가에 따른 최고 전반적 반응으로서 비진행성 질환(SD)을 나타냈고, 최대 허용 용량(MTD)그룹은 최고 전반적 반응으로서 58.3% SD를 나타냈다. 모든 환자의 중간 무진행 생존율(PFS)은 5.4개월이었다.
결론
이전에 치료를 받았던 NSCLC 환자에서 화합물 A1과 화합물 B1의 병용물은 본 연구에서 안전하고 허용적인 것으로 관찰되었다. 화합물 A1의 최대 허용 용량(MTD)은 화합물 B1을 500mg/㎡(NSCLC 치료에서 페메트렉시드의 권장 용량) 용량으로 제공 시, 200mg bid(1일 2회)였다. 임상 효능의 징후는 본 실험에서 처리된 환자 중 몇 명에서 관찰되었다. 환자 1명은 3년까지 완전 반응 상태였다.
상
II
연구 결과
진행성
비소세포
폐암 환자의 상 II 실험
본 연구는 적어도 하나의 종래 화학요법 체계가 실패한 진행성 비소세포 폐암 환자에게 화합물 A1을 2가지 다른 용량으로 경구 투여한 상 II 이중맹 무작위 배정 연구로 수행했다. 평가한 1차 효능 종점은 반응 속도 및 진행하는 시간이다. 중요한 2차 종점은 화합물 A1의 생존율 및 허용성이었다.
방법
환자는 1일 2회 250mg 용량 또는 1일 2회 150mg 용량의 화합물 A1을 투여받는 그룹으로 무작위로 배정했다. 화합물 A1의 용량은 만성 치료를 방해하는 지나친 독성이 나타나는 경우, 1일 2회 100mg까지 단계적으로 감소시킬 수 있다. 환자는 기본적인 폐암 질환의 진행 진단시까지 처리했다. 1차 종점 분석을 위해 진행성 질환은 RECIST 기준에 따라 종양 진행의 방사선적 증거로 정의했다.
결과
이러한 무작위 배정 연구에 등록한 환자는 총 73명이고, 250mg 1일 2회 용량은 36명, 150mg 1일 2회 용량은 37명이었다.
ECOG 성능 상태 점수는 환자 질환의 진행 정도 및 질환이 환자의 1일 생활력에 영향을 미치는 정도를 평가하고, 적당한 치료 및 예후를 측정하기 위해 의사 및 연구자가 사용한 기준에 의한 0 내지 5의 등급이다(Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am Clin Oncol 5: 649-655, 1982). 무진행 생존율(PFS) 시간은 악화되지 않는 질환으로 환자가 살아가는 치료 동안 및 치료 후의 시간 길이로서 정의한다. 전반적 생존율(OS) 시간은 질환을 진단하거나 치료한 후 환자가 살아있는 시간 길이로서 정의한다.
150mg 1일 2회 및 250mg 1일 2회 용량의 화합물 A1은 중간 무진행 생존율(PFS) 시간 측면에서 비슷했다(48일 vs. 53일). 대응하는 전반적 생존율(OS) 시간은 150mg 용량을 투여한 환자는 144일, 250mg 용량을 투여한 환자는 208일이었다. 기준 ECOG가 0 또는 1인 환자를 살펴보면, 중간 PFS는 모든 환자에 비해 컸고; 모든 환자들에서, 중간 PFS는 용량과 무관했다(150mg 1일 2회: 81일; 250mg 1일 2회: 85일). ECOG 0 또는 1인 서브그룹에서, 임상 이익은 환자의 거의 60%에서 달성되었고; 기준 ECOG가 2인 17명의 환자 중 1명은 안정한 질환이었다. 250mg 1일 2회 용량의 화합물 A1의 치료를 받은 환자 1명은 9개월 동안 74% 감소(부분 반응)된 종양 크기를 지속했다. 모든 환자들의 중간 전반적 생존율(OS)은 153일이고(ECOG 0-2), ECOG 점수가 0 내지 1인 환자는 264일의 중간 OS를 나타냈다.
결론
화합물 A1은 ECOG 성능 점수가 0 또는 1인 비소세포폐암 환자에서 고무적인 효능의 징후를 나타냈다. 화합물 A1의 두 투약량 간에 효능 차이는 크지 않았다.
진행성 난소암 환자의 임상 상 II 유지 실험
난소암의 조기 재발(이전 화학요법 후 12개월 미만, 백금 기반 표준 치료법에 대한 상대적 난치성을 나타냄)을 나타냈던 환자 집단에서 유지 치료법으로서 화합물 A1의 효능 및 안전성을 평가하는 이중맹 무작위 배정 상 II 실험을 수행했다. 화합물 A1을 이용한 치료법은 재발의 세포독성 유도 치료에 대한 임상적 이익을 획득한 후, 유지 치료로서 시작했다. 본 실험의 목적은 위약 대비 화합물 A1의 치료잠재력을 조사하는 것, 즉 화합물 A1이 직전 세포독성 체계에 의해 유도된 재발 치료법에 대한 임상적 이익(객관적 반응 또는 종양 안정화)을 유지하는 표시를 나타내는지를 조사하는 것이었다. 본 실험의 1차 효능 종점은 화합물 A1을 이용한 치료 개시 후 9개월째의 무진행 생존율(PFSR)이었다. 2차 종점으로, 3개월 및 6개월째 각각의 PFS 및 다음 항-종양 치료까지의 시간을 평가했다.
방법
환자는 1일 2회 250mg 용량의 화합물 A1 또는 매칭 위약을 투여받는 그룹으로 무작위로 배정했다. 화합물 A1 또는 매칭 위약의 용량은 만성 치료를 방해하는 지나친 독성이 나타나는 경우, 1일 2회 100mg까지 단계적으로 감소시킬 수 있다. 환자는 기본적인 난소암 질환의 진행 진단시까지 처리했다. 1차 종점 분석을 위해 진행성 질환은 방사선적 진행 또는 종양 마커(CA-125) 진행으로 정의했다.
결과
종합하면, 본 실험에 등록한 환자는 총 84명이었다. 44명은 250mg 1일 2회 용량으로 화합물 A1을 투여받도록 무작위 배정했고, 40명은 매칭 위약을 투여받았다. 화합물 A1 그룹에서 환자 1명은 분석에서 제외시켰다. 전반적으로, 환자 특징은 치료 그룹 간에 고른 균형을 보였고, 가능한 한 화합물 A1 그룹에는 악성 예후를 가진 환자들이 편중되어 있었다(많은 환자가 전이 환자, 특히 간 전이 환자, 높은 평균 기준 CA-125 환자이고, 환자의 높은 비율이 후속 선 치료(2회 이상의 종전 치료)를 받은 환자이다).
2008년 11월 19일자 예비 데이터 결과에 따르면, 9개월째(36주) PFS는 화합물 A1 그룹에서 16.5%, 위약 그룹에서 6.4%였다. 6개월째 PFS는 화합물 A1 그룹에서 28.3%이고, 위약 그룹에서 19.2%였다. PFS는 3개월째(12주; 통상적인 1차 영상조사 시점)에는 그룹 간에 차이가 없었다. 전반적으로, 화합물 A1로 처리된 환자들이 무진행을 유지할 가능성이 높았다. 9개월 연구 기간 완료시까지 치료를 유지한 5명의 환자는 모두 화합물 A1 그룹에서 치료를 받았다.
진행성 질환은 오로지 종양 마커의 발생으로만 진단할 수 있었다("종양 마커 진행"). 종양 마커 진행을 무시하고 방사선적 데이터를 기초로 하면, 진행성이되는 평균 시간은 화합물 A1 처리 환자의 경우 143일(95% CI 82 내지 175일), 위약의 경우 85일(95% CI 78-89일)이었다. 종양 마커 진행과 방사선적 진행 간의 시간도 화합물 A1 그룹에서 더 길었다.
결론
본 실험의 분석은 장기 치료로 제공한 화합물 A1이 치료 중인 종양 질환의 추가 진행을 지연시켜 화학요법에 의해 달성된 임상 이익을 유지하는데 활성적일 수 있음을 암시한다. 독성으로 인해, 1일 2회 100mg까지의 용량 감소가 적당하다.
추가 양태
전술한 것 외에, 본 발명에 따른 병용물에 함유된 화합물의 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 예컨대 산 부가 염을 포함할 수 있다. 이러한 산 부가 염은 예컨대 약제학적 허용성 음이온을 제공하는 무기산 또는 유기산의 염, 예컨대 할로겐화수소의 염, 황산 또는 인산의 염, 또는 트리클로로아세트산 또는 말레산의 염을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 허용성 양이온을 제공하는 무기 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 이러한 무기 염기 또는 유기 염기의 염은 예컨대 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염을 포함한다.
본 발명에 따르면, 병용물의 화합물은 적합한 경우, 하나 이상의 약제학적 허용성 부형제 또는 운반체를 이용하여 조제할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 사용할 수 있는 화합물 A1 및 B1의 적당한 제형은 상기 화합물들에 관한 문헌 및 특허출원들에 이미 기술되어 있다. 이러한 제형들은 본 발명에 참고 인용된다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 양태에서, 화학식 A1 화합물의 제형은 바람직하게는 지질 운반체, 점증제(thickener) 및 활택제(glidant)/가용화제를 함유하는 활성 물질의 지질 현탁액이며, 가장 바람직하게는 지질 운반체가 옥수수유 글리세라이드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 에탄올, 글리세롤, 글리코푸롤, 마크로골글리세롤카프릴카프레이트, 마크로골글리세롤리놀리에이트, 중쇄 파마이글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리옥실 피마자유, 폴리옥실 수소화된 피마자유, 프로파일렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로파일렌 글리콜 모노라우레이트, 정제 대두유, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 또는 이의 혼합물로부터 선택되고, 점증제는 올리오겔 형성 부형제, 예컨대 콜로이드성 실리카(Colloidal Silica) 또는 벤토니트(Bentonit), 또는 고점도의 친지성 또는 양쪽성 부형제, 예컨대 폴리옥실 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일 마크로골글리세롤-하이드록시스테아레이트, 마크로골글리세롤-리신올레이트 또는 경질 지방으로부터 선택되고, 활택제/가용화제는 레시틴으로부터 선택되고, 경우에 따라 바람직하게는 마크로골글리세롤-하이드록시스테아레이트 또는 마크로골글리세롤-리신올레이트로부터 선택되는 하나 이상의 마크로골글리세롤을 추가로 함유한다. 지질 현탁액 제형은 문헌에 공지된 제형을 생산하는 종래 방법으로, 즉 균질화된 현탁액을 수득하기 위해 소정의 온도에서 소정의 순서로 성분들을 혼합하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 제형은 약제학적 캡슐, 바람직하게는 캡슐 외피가 가소제로서, 예컨대 글리세롤을 함유하는 것을 특징으로 하는 연질 젤라틴 캡슐, 또는 경질 젤라틴 또는 하이드록시프로파일메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐에 첨가될 수 있고, 이것은 경우에 따라 봉인 또는 밴딩(banding)할 수 있다. 캡슐 제약학적 투약 형태는 문헌에 공지된 종래의 캡슐 생산 방법으로 제조할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 문헌에 공지된 종래 연질 젤라틴 캡슐 생산 방법으로 제조할 수 있으며, 그 예로는 문헌[참조: Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp 269 ff; or Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2nd Edition, pages 404-419, 1976]에 기술된 "로터리 다이 절차" 또는 다른 절차, 예컨대 문헌[참조: Jimerson R.F. et al. "Soft gelatin capsule update", Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 12, No. 8-9, pp. 1133-44, 1986]에 기술된 절차가 있다.
위에서 정의한 제형 또는 위에서 정의한 캡슐은 체중 1kg당 활성 물질 0.1mg 내지 20mg/kg 범위, 바람직하게는 체중 1kg당 활성 물질 0.5mg 내지 4mg/kg 범위의 투약량으로 사용할 수 있다.
위에서 정의한 캡슐은 적당한 유리 용기 또는 유연 플라스틱 용기, 또는 알루미늄 파우치 또는 이중 폴리백에 포장될 수 있다.
운반체 시스템(제형), 연질 젤라틴 캡슐, 벌크 포장재, 및 제조 공정의 다음 예는 본 발명의 예시적 양태이며, 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
운반체 시스템(제형), 연질 젤라틴 캡슐, 벌크 포장재 및 화합물 A1의 액체 현탁액 제형
을
제조하는 제조 공정의 예
실시예 1 내지 10에서 활성 물질은 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 모노에탄설포네이트(화합물 A1)이다.
실시예
1
지질계 운반체 시스템
실시예 2
추가 계면활성제를 갖는 지질계 운반체 시스템
실시예 3
친수성 운반체 시스템
실시예 4
활성 물질 50mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
실시예 5
활성 물질 100mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
실시예 6
활성 물질 125mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
실시예 7
활성 물질 150mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
실시예 8
활성 물질 200mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
실시예
9
상기 실시예 1 내지 4의 연질 젤라틴 캡슐을 포장하기 위한 벌크 포장재는 알루미늄 파우치 또는 이중 폴리백일 수 있다.
실시예
10
다음에는 활성 물질의 액체 현탁액 제형을 제조하는 제조방법 및 캡슐화 방법을 기술한다.
a. 경질 지방 및 중쇄 트리글리세라이드 일부를 가공처리 장치에서 예비혼합한다. 이어서, 레시틴, 나머지 중쇄 트리글리세라이드 및 활성 물질을 첨가한다. 현탁액을 혼합, 균질화, 탈기하고, 마지막에 씨빙하여 제형(Fillmix)을 생산한다.
b. 젤라틴 기본 매스(mass) 성분을 혼합하고 승온에서 용해시켰다. 그 후, 해당 착색제와 추가 물을 첨가하고 혼합하여 유색 젤라틴 매스(Coloured Gelatin Mass)를 수득했다.
c. 캡슐화 기기를 조정한 후, Fillmix 및 유색 젤라틴 매스를 회전-다이 방법으로 연질 젤라틴 캡슐에 가공처리한다. 상기 방법은 예컨대 문헌[참조: Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp 269 ff]에 기술되어 있다.
d. 캡슐화 후 윤활제 중쇄 트리글리세라이드의 흔적은, 여기서 항점착제로 사용된 소량의 Phosal® 53 MCT를 함유하는, 아세톤 변성 에탄올을 이용하여 캡슐 표면으로부터 제거한다.
e. 1차 건조는 회전 건조기를 이용하여 수행한다. 최종 건조 단계에서, 캡슐은 트레이 위에 놓는다. 건조는 15 내지 26℃ 및 낮은 상대습도에서 수행한다.
f. 변형되거나 새는 캡슐을 분리하기 위해 캡슐을 100% 육안 조사한 후, 캡슐은 크기별로 분류하고 다시 아세톤 변성 에탄올로 세척했다.
g. 마지막으로, 캡슐은 오프셋 인쇄 기술 또는 잉크젯 인쇄 기술로 각인한다. 또는, 캡슐 각인은 캡슐화 단계 c 전에 젤라틴 밴드를 각인하는 기술인 리본 인쇄 기술로 제조할 수도 있다.
화합물 B1(페메트렉시드)은 공지된 임상 실습에 따라 투여할 수 있다. 예컨대, NSCLC에서, 페메트렉시드의 권장 용량은 매 21일 주기의 첫째 날에 투여되는 10분 정맥내 주입에 의해 제공되는 500mg/㎡이다.
투약량 및 스케줄은 특정 질환 상태 및 환자의 전반적 상태에 따라 달라질 수 있다. 투약량 및 스케줄은 또한 본 발명의 배합 치료 외에, 하나 이상의 추가 화학치료제가 사용된다면 변경될 수 있다. 스케줄 조정은 임의의 특정 환자를 치료하는 주치의가 결정할 수 있다.
방사선요법은 공지된 임상적 방사선요법의 관례에 따라 조사할 수 있다. 이온화 방사선의 조사량은 임상적 방사선요법의 사용에 대해 공지된 조사량일 것이다. 사용된 방사선 요법은 예컨대 γ선, X선 및/또는 방사능동위원소 유래 방사선의 직접 전달을 포함할 것이다. 또한, 본 발명에는 마이크로웨이브 및 UV 조사와 같은 다른 형태의 DNA 손상 인자가 포함되기도 한다. 예컨대, X선은 1.8 내지 2.0 Gy의 1일 선량으로 5 내지 6주 동안 매주 5일 동안 조사될 수 있다. 보통, 분할 선량의 총합은 45 내지 60 Gy 범위일 것이다. 더 큰 1회 선량, 예컨대 5 내지 10 Gy가 방사선요법의 과정의 일부로 조사될 수 있다. 1회 선량은 수술중에 투여될 수 있다. 과분할 방사선요법이 사용될 수 있어, X선의 작은 선량이 일정 기간 동안 규칙적으로 조사되며, 예컨대 여러 날(일) 동안 시간당 0.1 Gy를 조사한다. 방사능동위원소의 투약량 범위는 매우 다양하며, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도 및 종류, 및 세포에 의한 흡수에 따라 달라진다.
특정 질환 상태의 치료적 또는 예방적 치료에 필요한 각 요법의 용량 크기는 치료받는 수용자, 투여 경로 및 치료되는 병의 병도에 따라 변동되는 것이 필연적이다. 따라서, 최적 투약량은 임의의 특정 환자를 치료하는 주치의가 결정할 수 있다. 예컨대, 독성 감소를 위해 병용 치료 성분들의 전술한 용량은 감소시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
Claims (22)
- 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 병용물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논의 상기 약제학적으로 허용되는 염이 이의 모노에탄설포네이트 염 형태인, 약제학적 병용물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 상기 약제학적으로 허용되는 염이 이의 이나트륨 염 형태인, 약제학적 병용물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논의 상기 모노에탄설포네이트 염 형태 및 상기 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 상기 이나트륨 염 형태를 포함하는, 약제학적 병용물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합된 제제 형태인, 약제학적 병용물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법으로 공동치료(co-treatment)하기 위해 추가로 개조된(adapted), 약제학적 병용물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 혈관형성, 또는 섬유증을 수반하는 질환의 치료에 사용되는, 약제학적 병용물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 천식, 림프부종, 자궁내막증, 기능성 자궁출혈, 섬유증, 경화증, 및 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질환으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용되는, 약제학적 병용물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암(SCLC), 악성 흉막 또는 복강 중피종, 두경부 암, 식도암, 위암, 결장직장암, 위장 간질 종양(GIST), 췌장암, 간세포암, 유방암, 신장세포암, 요로암, 전립선암, 난소암, 뇌종양, 육종, 피부암, 및 혈액 신생물로부터 선택되는 질환의 치료에 사용되는, 약제학적 병용물.
- 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용되는, 사람이나 비-사람 포유동물 신체에서 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 또는 혈관형성을 수반하는 질환의 치료에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는, 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 사람 또는 비-사람 포유동물 신체에서 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 또는 혈관형성을 수반하는 질환의 치료에 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용되는 약제학적 병용 제제의 제조를 위한, 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용되는 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제11항에 있어서, 상기 약제학적 병용 제제가 방사선요법으로 공동치료하기 위해 개조되는, 용도.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 약제학적 병용 제제가, 상기 병용물 중 상기 화합물들의 표적 구조에 있어서 유전자 다형태를 특징으로 하거나 또는 상기 병용물의 상기 화합물들의 각각의 표적 구조의 화합물의 특이적인 발현 프로파일을 특징으로 하는 환자의 서브그룹에 맞게 개조되는, 용도.
- 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 구획 및 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2 구획을 포함하는 약제학적 키트로서, 상기 약제학적 키트를 필요로 하는 환자에 대한 투여가 동시, 별도 또는 순차적 투여일 수 있는, 약제학적 키트.
- 제14항에 있어서, 상기 제1 구획이 상기 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논의 모노에탄설포네이트 염 형태를 포함하는, 약제학적 키트.
- 제14항에 있어서, 상기 제2 구획이 상기 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 이나트륨 염 형태를 포함하는, 약제학적 키트.
- 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 또는 혈관형성을 수반하는 질환의 치료 방법으로서, 유효량의 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 유효량의 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전이나 이의 투여 후에 또는 이의 투여와 동시에, 세포 증식, 골수종 세포의 이동이나 아폽토시스, 또는 혈관형성을 수반하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 화합물 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논의 상기 약제학적으로 허용되는 염이 이의 모노에탄설포네이트 염인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 화합물 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산의 상기 약제학적으로 허용되는 염이 이의 이나트륨 염인, 방법.
- 제17항에 있어서, 방사선요법으로 공동치료하기 위해 추가로 개조되는, 방법.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 천식, 림프부종, 자궁내막증, 기능성 자궁출혈, 섬유증, 경화증, 및 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질환으로부터 선택되는, 방법.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암(SCLC), 악성 흉막 또는 복강 중피종, 두경부 암, 식도암, 위암, 결장직장암, 위장 간질 종양(GIST), 췌장암, 간세포암, 유방암, 신장세포암, 요로암, 전립선암, 난소암, 뇌종양, 육종, 피부암, 및 혈액 신생물로부터 선택되는, 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08157749 | 2008-06-06 | ||
| EP08157749.6 | 2008-06-06 | ||
| US7888208P | 2008-07-08 | 2008-07-08 | |
| US61/078,882 | 2008-07-08 | ||
| PCT/EP2009/056891 WO2009147218A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-06-04 | Pharmaceutical combination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20110025172A true KR20110025172A (ko) | 2011-03-09 |
| KR101760657B1 KR101760657B1 (ko) | 2017-07-24 |
Family
ID=40912046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107027337A KR101760657B1 (ko) | 2008-06-06 | 2009-06-04 | 약제학적 병용물 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20110178099A1 (ko) |
| EP (2) | EP2293795B1 (ko) |
| JP (2) | JP5993573B2 (ko) |
| KR (1) | KR101760657B1 (ko) |
| CN (1) | CN102056609B (ko) |
| AR (1) | AR072061A1 (ko) |
| AU (1) | AU2009254554B2 (ko) |
| CA (1) | CA2726644C (ko) |
| CO (1) | CO6280488A2 (ko) |
| CY (2) | CY1116877T1 (ko) |
| DK (2) | DK2293795T3 (ko) |
| EA (1) | EA020046B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP10010716A (ko) |
| ES (2) | ES2552238T3 (ko) |
| HK (1) | HK1152640A1 (ko) |
| HR (2) | HRP20151186T1 (ko) |
| HU (2) | HUE025821T2 (ko) |
| IL (1) | IL208953B (ko) |
| LT (1) | LT2985025T (ko) |
| MA (1) | MA32384B1 (ko) |
| ME (1) | ME02273B (ko) |
| MX (1) | MX338047B (ko) |
| MY (1) | MY158929A (ko) |
| NZ (1) | NZ588957A (ko) |
| PE (1) | PE20100084A1 (ko) |
| PL (2) | PL2293795T3 (ko) |
| PT (2) | PT2985025T (ko) |
| RS (2) | RS54293B1 (ko) |
| SI (2) | SI2293795T1 (ko) |
| TW (1) | TWI447113B (ko) |
| UA (1) | UA102258C2 (ko) |
| UY (1) | UY31866A (ko) |
| WO (1) | WO2009147218A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201007594B (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| DK2299987T3 (en) * | 2008-06-06 | 2018-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical Capsule Dosage Form Containing A Suspension Formulation Of An Indolinone Derivative |
| UA107560C2 (uk) * | 2008-06-06 | 2015-01-26 | Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону | |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| US20140350022A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment |
| AU2014296032A1 (en) | 2013-07-31 | 2016-03-17 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
| EP3365180B1 (en) * | 2015-10-21 | 2019-12-18 | Capsugel Belgium NV | Printing process for oral dosage forms |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL96531A (en) | 1989-12-11 | 1995-08-31 | Univ Princeton | History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them) |
| EP1212325A2 (en) * | 1999-08-23 | 2002-06-12 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
| UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| DE10237423A1 (de) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen |
| US20040204458A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases |
| US7148249B2 (en) * | 2002-09-12 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| CA2595573A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | D. James Koropatnick | Methods of treating mesothelioma using an antisense oligonucleotide to thymidylate synthase |
| US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US20060041013A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Brittain Jason E | Alanosine formulations and methods of use |
| PE20060777A1 (es) * | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| EP1870400A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative |
| KR20090052355A (ko) * | 2006-08-14 | 2009-05-25 | 시코르, 인크. | 순도가 높은 페메트렉세드 이산 및 이의 제조 방법 |
-
2009
- 2009-06-04 ES ES09757599.7T patent/ES2552238T3/es active Active
- 2009-06-04 PT PT151794385T patent/PT2985025T/pt unknown
- 2009-06-04 US US12/995,882 patent/US20110178099A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-04 HU HUE09757599A patent/HUE025821T2/en unknown
- 2009-06-04 SI SI200931315T patent/SI2293795T1/sl unknown
- 2009-06-04 NZ NZ588957A patent/NZ588957A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-06-04 PE PE2009000779A patent/PE20100084A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-04 MY MYPI2010005701A patent/MY158929A/en unknown
- 2009-06-04 SI SI200931819T patent/SI2985025T1/en unknown
- 2009-06-04 UY UY0001031866A patent/UY31866A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-04 DK DK09757599.7T patent/DK2293795T3/en active
- 2009-06-04 ES ES15179438.5T patent/ES2662824T3/es active Active
- 2009-06-04 DK DK15179438.5T patent/DK2985025T3/en active
- 2009-06-04 EP EP09757599.7A patent/EP2293795B1/en active Active
- 2009-06-04 EP EP15179438.5A patent/EP2985025B1/en active Active
- 2009-06-04 JP JP2011512132A patent/JP5993573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-04 HU HUE15179438A patent/HUE037291T2/hu unknown
- 2009-06-04 CN CN2009801211276A patent/CN102056609B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-04 EA EA201001853A patent/EA020046B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-04 WO PCT/EP2009/056891 patent/WO2009147218A1/en active Application Filing
- 2009-06-04 RS RS20150690A patent/RS54293B1/en unknown
- 2009-06-04 PT PT97575997T patent/PT2293795E/pt unknown
- 2009-06-04 UA UAA201100102A patent/UA102258C2/ru unknown
- 2009-06-04 CA CA2726644A patent/CA2726644C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-04 MX MX2010012937A patent/MX338047B/es active IP Right Grant
- 2009-06-04 PL PL09757599T patent/PL2293795T3/pl unknown
- 2009-06-04 AU AU2009254554A patent/AU2009254554B2/en not_active Ceased
- 2009-06-04 ME MEP-2015-165A patent/ME02273B/me unknown
- 2009-06-04 PL PL15179438T patent/PL2985025T3/pl unknown
- 2009-06-04 KR KR1020107027337A patent/KR101760657B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-04 LT LTEP15179438.5T patent/LT2985025T/lt unknown
- 2009-06-04 RS RS20180319A patent/RS57035B1/sr unknown
- 2009-06-05 TW TW098118817A patent/TWI447113B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-06-05 AR ARP090102041A patent/AR072061A1/es unknown
-
2010
- 2010-10-25 ZA ZA2010/07594A patent/ZA201007594B/en unknown
- 2010-10-26 IL IL208953A patent/IL208953B/en active IP Right Grant
- 2010-12-03 CO CO10152525A patent/CO6280488A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-06 MA MA33401A patent/MA32384B1/fr unknown
- 2010-12-23 EC EC2010010716A patent/ECSP10010716A/es unknown
-
2011
- 2011-06-24 HK HK11106535.6A patent/HK1152640A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-24 US US13/869,139 patent/US20130237549A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-10-16 JP JP2014211603A patent/JP2015007143A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-03-05 US US14/639,265 patent/US20150174126A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-03 CY CY20151100977T patent/CY1116877T1/el unknown
- 2015-11-05 HR HRP20151186TT patent/HRP20151186T1/hr unknown
-
2016
- 2016-05-06 US US15/147,929 patent/US20160250218A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-16 HR HRP20180602TT patent/HRP20180602T1/hr unknown
- 2018-04-17 CY CY20181100403T patent/CY1120505T1/el unknown
- 2018-05-01 US US15/967,607 patent/US20180243308A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180243308A1 (en) | Pharmaceutical combination | |
| ES2668272T3 (es) | Administración de inhibidor de enzimas que activa NEDD8 y agente de hipometilación | |
| CN107106685A (zh) | 协同澳瑞他汀组合 | |
| US20210015787A1 (en) | Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms | |
| JP2016520662A (ja) | Ｐｉ３ｋ阻害剤および微小管不安定化剤の医薬組み合わせ | |
| AU2014264533B2 (en) | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment | |
| AU2015210337B2 (en) | Pharmaceutical combination | |
| TW201717926A (zh) | 用於治療尤文氏家族腫瘤(ewing family tumors)的組成物及方法 | |
| JP2022542725A (ja) | 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用 | |
| US20190160054A1 (en) | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer | |
| EP3246029A1 (en) | Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer | |
| BRPI0913231A2 (pt) | combinação farmacêutica | |
| WO2015105822A1 (en) | Cancer treatment method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |