JP2011522008A - 医薬組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は細胞増殖を伴ない、ミエローマ細胞の移動又はアポトーシスを伴ない、血管形成を伴ない、又は線維症を伴なう疾患の治療に有益であり得る医薬組み合わせに関する。また、本発明は累積的かつ相乗的効果を与える比の、有効量の特定の活性化合物の同時、別々もしくは逐次の投与及び／又は放射線療法との同時治療を含む、前記疾患の治療方法、並びに相当する医薬組み合わせ製剤の製造のためのこれらの特定の化合物及び／又は放射線療法の組み合わされた使用に関する。
【選択図】 図１
【選択図】 図１
Description
本発明は細胞増殖を伴ない、ミエローマ細胞の移動又はアポトーシスを伴ない、血管形成を伴ない、又は線維症を伴なう疾患の治療に有益であり得る医薬組み合わせに関する。また、本発明は累積的かつ相乗的効果を与える比の、有効量の特定の活性化合物の同時、別々もしくは逐次の投与及び／又は放射線療法との同時治療を含む、前記疾患の治療方法、並びに相当する医薬組み合わせ製剤の製造のためのこれらの特定の化合物及び／又は放射線療法の組み合わされた使用に関する。
更に詳しくは、本発明は必要により放射線療法と組み合わせての、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン (化合物 A) 又はその医薬上許される塩及び化合物N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸 (化合物 B) 又はその医薬上許される塩を含む医薬組み合わせに関する。
更に詳しくは、本発明は必要により放射線療法と組み合わせての、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン (化合物 A) 又はその医薬上許される塩及び化合物N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸 (化合物 B) 又はその医薬上許される塩を含む医薬組み合わせに関する。
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン (化合物 A) は、特に癌疾患、免疫疾患もしくは免疫成分を伴なう症状、又は線維症の治療のための、有益な薬理学的性質を有する革新的な化合物である。
この化合物の化学構造が式Ａとして以下に示される。
式Ａ
この化合物の化学構造が式Ａとして以下に示される。
式Ａ
この化合物の塩基形態がWO 01/27081に記載され、そのモノエタンスルホン酸塩形態がWO 2004/013099 に記載され、種々の更なる塩形態がWO 2007/141283に提示されている。免疫疾患又は免疫成分を伴なう症状の治療のためのこの分子の使用がWO 2004/017948に記載されており、癌疾患の治療のための使用がWO 2004/096224 に記載されており、また線維症の治療のためのその使用がWO 2006/067165に記載されている。
この化合物のモノエタンスルホン酸塩形態はこの塩形態を薬物としての開発に特に適するようにする性質を呈する。3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の化学構造が式A1として以下に示される。
式A1
この化合物のモノエタンスルホン酸塩形態はこの塩形態を薬物としての開発に特に適するようにする性質を呈する。3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の化学構造が式A1として以下に示される。
式A1
前臨床研究はこの化合物が腫瘍血管新生を抑制するメカニズムにより腫瘍増殖を抑制する血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）及び繊維芽細胞成長因子受容体（FGFR）の高度に強力な、経口生物利用能のインヒビターであることを示していた。更に、この化合物は内皮細胞及び平滑筋細胞並びに血管周囲細胞中のシグナリングを抑制し、腫瘍血管密度を減少することが示されていた。
更に、この化合物は良く寛容される用量で今まで試験された全てのモデルでin vivo 抗腫瘍効力を示す。下記の表は異種移植モデル及び同系ラット腫瘍モデルにおけるin vivo 抗腫瘍効力試験の結果を示す。
更に、この化合物は良く寛容される用量で今まで試験された全てのモデルでin vivo 抗腫瘍効力を示す。下記の表は異種移植モデル及び同系ラット腫瘍モデルにおけるin vivo 抗腫瘍効力試験の結果を示す。
T/Cは対照の腫瘍サイズの減少率（％）を表す。
こうして、この化合物は血管形成又は細胞の増殖が関係する疾患の治療に適している。
化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸 (化合物 B) はde novo DNA 合成経路を抑制し、切除不可能で治癒治療に適さない進行悪性胸膜中皮腫の患者で（シスプラチンと組み合わせて）臨床上の利益を実証したアンチフォレートである。この化合物はまた一つの先の初回化学療法に失敗した進行又は転移非小細胞肺癌（NSCLC）を患っている患者でドセタキセルと較べて同様の効力を示していた。その化合物のピロロピリミジンをベースとする核は細胞複製に必須のフォレート依存性代謝プロセスを乱すことによりその抗腫瘍活性を与える。in vitro データはこの分子がチミジレートシンターゼ (TS)、ジヒドロフォレートレダクターゼ (DHFR)、及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ (GARFT)を抑制することを示していた。全てのこれらの酵素はチミジン及びプリンヌクレオチドのde novo 生合成に関係するフォレート依存性酵素である。
化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸の構造が式Ｂとして以下に示される。この化合物は、例えば、EP 00432677に記載されており、更にペメトレキセドとして知られている。
式Ｂ
こうして、この化合物は血管形成又は細胞の増殖が関係する疾患の治療に適している。
化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸 (化合物 B) はde novo DNA 合成経路を抑制し、切除不可能で治癒治療に適さない進行悪性胸膜中皮腫の患者で（シスプラチンと組み合わせて）臨床上の利益を実証したアンチフォレートである。この化合物はまた一つの先の初回化学療法に失敗した進行又は転移非小細胞肺癌（NSCLC）を患っている患者でドセタキセルと較べて同様の効力を示していた。その化合物のピロロピリミジンをベースとする核は細胞複製に必須のフォレート依存性代謝プロセスを乱すことによりその抗腫瘍活性を与える。in vitro データはこの分子がチミジレートシンターゼ (TS)、ジヒドロフォレートレダクターゼ (DHFR)、及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ (GARFT)を抑制することを示していた。全てのこれらの酵素はチミジン及びプリンヌクレオチドのde novo 生合成に関係するフォレート依存性酵素である。
化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸の構造が式Ｂとして以下に示される。この化合物は、例えば、EP 00432677に記載されており、更にペメトレキセドとして知られている。
式Ｂ
ペメトレキセドは悪性胸膜中皮腫の患者の治療のためにシスプラチンと組み合わせての使用のためにその二ナトリウム塩の形態で米国で2004年以降認可されており、またNSCLC患者の第二回治療について2005年以降認可されている。それは商品名アリムタ（Alimta）（登録商標）として市販されている。
認可された活性成分ペメトレキセド二ナトリウム７水和物は化学名N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸、二ナトリウム、７水和物を有し、式B1として以下に示される。それはC20H19N5Na2O6・7H2O の分子式及び597.49の分子量を有する白色〜ほぼ白色の固体である。
式B1
認可された活性成分ペメトレキセド二ナトリウム７水和物は化学名N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸、二ナトリウム、７水和物を有し、式B1として以下に示される。それはC20H19N5Na2O6・7H2O の分子式及び597.49の分子量を有する白色〜ほぼ白色の固体である。
式B1
アリムタ（登録商標）は単一投薬バイアルで利用できる静脈内注入のための無菌の凍結乾燥粉末として供給される。その製品は白色〜明るい黄色又は緑黄色の凍結乾燥固体である。アリムタ（登録商標）の夫々の500mgのバイアルはペメトレキセド500mg及びマンニトール500mgに相当するペメトレキセド二ナトリウムを含む。塩酸及び／又は水酸化ナトリウムがそのpHを調節するために添加されていてもよい。
本発明の目的は細胞増殖を伴い、又はミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシス、或いは血管形成を伴う疾患の治療のための上記化合物に基づく医薬組み合わせを提供することである。このような特定の医薬組み合わせは先行技術から知られていない。その利点は下記のメカニズムの一つ以上により促進されるこの医薬組み合わせで治療された癌患者についての改良された臨床上の利益の潜在性である：
・二つの異なる抗癌原理及び標的構造の組み合わせによる累積的又は相乗的な抗腫瘍効果、
・化合物A1で腫瘍内の圧力を低下することによる癌病巣中の化合物B1の増大された利用可能性による累積的又は相乗的な抗腫瘍効果、
・放射線療法を用いて又は用いないで化合物B1で化学療法介入した後の、血管形成促進性のリバウンドの予防、
・化合物A1とB1の両方の組み合わせ、もしくは化合物A1とB1の組み合わせ後の化合物A1単独、又は化合物B1単独その後の化合物A1による治療で得られる腫瘍応答又は腫瘍安定化の維持。化合物A1の治療効果は単一患者で最大寛容用量からの毒性により導かれる用量減少後でさえも支配的であるかもしれない。
・二つの異なる抗癌原理及び標的構造の組み合わせによる累積的又は相乗的な抗腫瘍効果、
・化合物A1で腫瘍内の圧力を低下することによる癌病巣中の化合物B1の増大された利用可能性による累積的又は相乗的な抗腫瘍効果、
・放射線療法を用いて又は用いないで化合物B1で化学療法介入した後の、血管形成促進性のリバウンドの予防、
・化合物A1とB1の両方の組み合わせ、もしくは化合物A1とB1の組み合わせ後の化合物A1単独、又は化合物B1単独その後の化合物A1による治療で得られる腫瘍応答又は腫瘍安定化の維持。化合物A1の治療効果は単一患者で最大寛容用量からの毒性により導かれる用量減少後でさえも支配的であるかもしれない。
本発明の第一の対象は有効量の化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはモノエタンスルホン酸塩形態、及び有効量の化合物N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]- L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態を含む医薬組み合わせである。
本発明の更なる対象は更に同時、別々又は逐次の使用のための組み合わされた製剤の形態である、上記医薬組み合わせである。
本発明の更なる対象は細胞増殖を伴ない、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシスを伴ない、血管形成を伴ない、又は線維症を伴なう疾患の治療方法であり、その方法はそれを要する患者に有効量の化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはそのモノエタンスルホン酸塩形態を、有効量の化合物N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態の前、後又は同時に投与することを含む。
本発明の更なる対象は更に放射線療法との同時治療に適している、上記医薬組み合わせ又は上記方法である。
本発明の更なる対象は細胞増殖を伴ない、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシスを伴ない、血管形成を伴ない、又は線維症を伴なう疾患の治療に使用される、上記医薬組み合わせ又は上記方法である。
本発明の更なる対象は更に同時、別々又は逐次の使用のための組み合わされた製剤の形態である、上記医薬組み合わせである。
本発明の更なる対象は細胞増殖を伴ない、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシスを伴ない、血管形成を伴ない、又は線維症を伴なう疾患の治療方法であり、その方法はそれを要する患者に有効量の化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはそのモノエタンスルホン酸塩形態を、有効量の化合物N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態の前、後又は同時に投与することを含む。
本発明の更なる対象は更に放射線療法との同時治療に適している、上記医薬組み合わせ又は上記方法である。
本発明の更なる対象は細胞増殖を伴ない、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシスを伴ない、血管形成を伴ない、又は線維症を伴なう疾患の治療に使用される、上記医薬組み合わせ又は上記方法である。
本発明の更なる対象は全ての型の癌（カポージ肉腫、白血病、多発性ミエローマ、及びリンパ腫を含む）、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、血管腫、急性及び慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、線維症、肝硬変及び網膜血管増殖を伴う眼の疾患（年齢に関連する黄班変性を含む）の治療に使用される、上記医薬組み合わせ又は上記方法である。
本発明の更なる対象は非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、悪性の胸膜又は腹膜の中皮腫、頭部及び首の癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、胃腸間質腫瘍（GIST）、膵臓癌、肝細胞癌、乳癌、腎細胞癌、尿道癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肉腫、皮膚癌、及び血液の腫瘍（白血病、骨髄形成異常、ミエローマ、リンパ腫）の治療に使用される、上記医薬組み合わせ又は上記方法である。
本発明の更なる対象は化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはそのモノエタンスルホン酸塩形態を含む第一区画、及び化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態を含む第二区画を含む医薬キットであり、その結果、それを要する患者への投与が同時、別々又は逐次であってもよい。
本発明の更なる対象は非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、悪性の胸膜又は腹膜の中皮腫、頭部及び首の癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、胃腸間質腫瘍（GIST）、膵臓癌、肝細胞癌、乳癌、腎細胞癌、尿道癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肉腫、皮膚癌、及び血液の腫瘍（白血病、骨髄形成異常、ミエローマ、リンパ腫）の治療に使用される、上記医薬組み合わせ又は上記方法である。
本発明の更なる対象は化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはそのモノエタンスルホン酸塩形態を含む第一区画、及び化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態を含む第二区画を含む医薬キットであり、その結果、それを要する患者への投与が同時、別々又は逐次であってもよい。
本発明の更なる対象は更に必要により放射線療法と組み合わせての、化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態と組み合わせた、人体又は非ヒト哺乳類の体中の、細胞増殖、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴なう疾患の治療におけるその同時、別々又は逐次の使用のための化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはそのモノエタンスルホン酸塩形態である。
本発明の更なる対象は人体又は非ヒト哺乳類の体中の、細胞増殖、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴なう疾患の治療における同時、別々又は逐次の使用のための、必要により放射線療法との同時治療に適してもよい、医薬組み合わせ製剤の製造のための、化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態と組み合わせての、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはそのモノエタンスルホン酸塩形態の使用である。
本発明の更なる対象は必要により上記化合物の標的構造における遺伝的多形又は上記化合物の夫々の標的構造の特定の発現プロフィールを特徴とする患者のサブグループに適してもよい、医薬組み合わせ製剤の製造のための、化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態と組み合わせての、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはそのモノエタンスルホン酸塩形態の使用である。
本発明の更なる対象は人体又は非ヒト哺乳類の体中の、細胞増殖、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴なう疾患の治療における同時、別々又は逐次の使用のための、必要により放射線療法との同時治療に適してもよい、医薬組み合わせ製剤の製造のための、化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態と組み合わせての、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはそのモノエタンスルホン酸塩形態の使用である。
本発明の更なる対象は必要により上記化合物の標的構造における遺伝的多形又は上記化合物の夫々の標的構造の特定の発現プロフィールを特徴とする患者のサブグループに適してもよい、医薬組み合わせ製剤の製造のための、化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩、好ましくはその二ナトリウム塩形態と組み合わせての、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩、好ましくはそのモノエタンスルホン酸塩形態の使用である。
既に前記されたように、本発明は有効量の化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩及び有効量の化合物N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩を含む医薬組み合わせに関する。
本明細書に特定された本発明の組み合わせ治療は前記治療の個々の成分の同時、逐次又は別々の投与により得られてもよい。本明細書に特定された組み合わせ治療は唯一の治療薬として適用されてもよく、又は本発明の組み合わせ治療に加えて手術もしくは放射線療法又は付加的な化学治療薬もしくは標的薬剤（targeted agent）を伴なってもよい。手術は本明細書に記載された組み合わせ治療の投与の前、その間又は後に部分又は完全腫瘍切除の工程を含んでもよい。
本明細書に特定された本発明の組み合わせ治療は前記治療の個々の成分の同時、逐次又は別々の投与により得られてもよい。本明細書に特定された組み合わせ治療は唯一の治療薬として適用されてもよく、又は本発明の組み合わせ治療に加えて手術もしくは放射線療法又は付加的な化学治療薬もしくは標的薬剤（targeted agent）を伴なってもよい。手術は本明細書に記載された組み合わせ治療の投与の前、その間又は後に部分又は完全腫瘍切除の工程を含んでもよい。
本発明の別の局面によれば、本発明の治療の方法の効果は単独で使用される前記治療の成分の夫々、即ち、化合物の夫々及び単独で使用されるイオン化放射線の効果の累積に少なくとも等しいと予想される。
本発明の別の局面によれば、本発明の治療の方法の効果は単独で使用される前記治療の成分の夫々、即ち、化合物の夫々及び単独で使用されるイオン化放射線の効果の累積より大きいと予想される。
本発明の別の局面によれば、本発明の治療の方法の効果は相乗効果であると予想される。組み合わせ治療はその効果が、例えば、応答の程度、応答の期間、応答速度、安定化速度、安定化の期間、疾患進行までの時間、進行のない生存又は総合の生存により測定して、通常の用量における組み合わせ治療の成分のどれかの投薬で得られるものよりも治療上優れている場合に相乗効果を与えると定義される。例えば、組み合わせ治療の効果はその効果が一種の成分単独で得られる効果よりも治療上優れている場合に相乗的である。更に、組み合わせ治療の効果は、一種の成分単独に応答しない（又は不十分に応答する）患者のグループで有益な効果が得られる場合に相乗的である。加えて、組み合わせ治療の効果は成分の一種がその通常の用量で投薬され、一種以上のその他の成分が減少された用量で投薬され、その治療効果が、例えば、応答の程度、応答の期間、応答速度、安定化速度、安定化の期間、疾患進行までの時間、進行のない生存又は総合の生存により測定して、組み合わせ治療の成分の通常の量を投薬して得られるものに相当する場合に相乗効果を与えると定義される。
特に、応答の程度、応答の期間、応答速度、安定化速度、安定化の期間、疾患進行までの時間、進行のない生存又は総合の生存の一つ以上に不利益を与えることなく、特に応答の期間に不利益を与えることなくで、それでいて夫々の成分の通常の用量が使用される場合に生じるよりもやっかいな副作用が少なく、及び／又は僅かなやっかいな副作用のみで、成分の一種の通常の用量を減少させ得る場合に、相乗効果が存在すると考えられる。
本発明の別の局面によれば、本発明の治療の方法の効果は単独で使用される前記治療の成分の夫々、即ち、化合物の夫々及び単独で使用されるイオン化放射線の効果の累積より大きいと予想される。
本発明の別の局面によれば、本発明の治療の方法の効果は相乗効果であると予想される。組み合わせ治療はその効果が、例えば、応答の程度、応答の期間、応答速度、安定化速度、安定化の期間、疾患進行までの時間、進行のない生存又は総合の生存により測定して、通常の用量における組み合わせ治療の成分のどれかの投薬で得られるものよりも治療上優れている場合に相乗効果を与えると定義される。例えば、組み合わせ治療の効果はその効果が一種の成分単独で得られる効果よりも治療上優れている場合に相乗的である。更に、組み合わせ治療の効果は、一種の成分単独に応答しない（又は不十分に応答する）患者のグループで有益な効果が得られる場合に相乗的である。加えて、組み合わせ治療の効果は成分の一種がその通常の用量で投薬され、一種以上のその他の成分が減少された用量で投薬され、その治療効果が、例えば、応答の程度、応答の期間、応答速度、安定化速度、安定化の期間、疾患進行までの時間、進行のない生存又は総合の生存により測定して、組み合わせ治療の成分の通常の量を投薬して得られるものに相当する場合に相乗効果を与えると定義される。
特に、応答の程度、応答の期間、応答速度、安定化速度、安定化の期間、疾患進行までの時間、進行のない生存又は総合の生存の一つ以上に不利益を与えることなく、特に応答の期間に不利益を与えることなくで、それでいて夫々の成分の通常の用量が使用される場合に生じるよりもやっかいな副作用が少なく、及び／又は僅かなやっかいな副作用のみで、成分の一種の通常の用量を減少させ得る場合に、相乗効果が存在すると考えられる。
上記されたように、本明細書に特定される本発明の組み合わせ治療はそれらの抗血管形成効果及び／又は血管透過性効果のために重要である。血管形成及び／又は血管透過性の増大は癌（カポージ肉腫、白血病、多発性ミエローマ及びリンパ腫を含む）、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、血管腫、急性及び慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、線維症、肝硬変及び網膜血管増殖を伴う眼の疾患（年齢に関連する黄班変性を含む）を含む広範囲の症状で存在する。本発明の組み合わせ治療は癌及びカポージ肉腫の如き疾患の予防及び治療に特に有益であると予想される。特に、本発明のこのような組み合わせ治療は、例えば、結腸、膵臓、脳、膀胱、卵巣、胸部、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発の固形腫瘍の増殖を有利に遅くすると予想される。本発明の組み合わせ治療は悪性胸膜中皮腫、小細胞肺癌（SCLC）及び非小細胞肺癌（NSCLC）を含む肺癌、頭部及び首の癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、胃腸間質腫瘍（GIST）、膵臓癌、肝細胞癌、乳癌、腎細胞癌及び尿道癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肉腫、皮膚癌、及び血液の腫瘍（白血病、骨髄形成異常、ミエローマ、リンパ腫）における腫瘍の増殖を有利に遅くすると予想される。
更に特別には、本発明のこのような組み合わせ治療は白血病、多発性ミエローマ及びリンパ腫を含むVEGFと関連するあらゆる形態の癌を抑制し、そしてまた、例えば、VEGFと関連するこれらの原発性及び再発の固形腫瘍、特にそれらの増殖及び広がりについてVEGFにかなり依存するこれらの腫瘍（例えば、結腸（直腸を含む）、膵臓、脳、腎臓、肝細胞癌、膀胱、卵巣、胸部、前立腺、肺、外陰部、皮膚の或る種の腫瘍、そして特に悪性胸膜中皮腫及びNSCLCを含む）の増殖を抑制すると予想される。更に特別には、本発明の組み合わせ治療は悪性胸膜中皮腫における腫瘍の増殖を有利に遅くすると予想される。更に特別には、本発明の組み合わせ治療は非小細胞肺癌（NSCLC）における腫瘍の増殖を有利に遅くすると予想される。
本発明の別の局面において、その組み合わせはVEGFと関連するこれらの原発性及び再発の固形腫瘍、特にそれらの増殖及び広がりについてVEGFにかなり依存するこれらの腫瘍の増殖を抑制すると予想される。
更に特別には、本発明のこのような組み合わせ治療は白血病、多発性ミエローマ及びリンパ腫を含むVEGFと関連するあらゆる形態の癌を抑制し、そしてまた、例えば、VEGFと関連するこれらの原発性及び再発の固形腫瘍、特にそれらの増殖及び広がりについてVEGFにかなり依存するこれらの腫瘍（例えば、結腸（直腸を含む）、膵臓、脳、腎臓、肝細胞癌、膀胱、卵巣、胸部、前立腺、肺、外陰部、皮膚の或る種の腫瘍、そして特に悪性胸膜中皮腫及びNSCLCを含む）の増殖を抑制すると予想される。更に特別には、本発明の組み合わせ治療は悪性胸膜中皮腫における腫瘍の増殖を有利に遅くすると予想される。更に特別には、本発明の組み合わせ治療は非小細胞肺癌（NSCLC）における腫瘍の増殖を有利に遅くすると予想される。
本発明の別の局面において、その組み合わせはVEGFと関連するこれらの原発性及び再発の固形腫瘍、特にそれらの増殖及び広がりについてVEGFにかなり依存するこれらの腫瘍の増殖を抑制すると予想される。
本発明の利点は下記のメカニズムの一つ以上を伴なうこの医薬組み合わせで治療された癌患者についての改良された臨床上の利益の潜在性である：
・二つの異なる抗癌原理及び標的構造の組み合わせにより媒介される累積的又は相乗的な抗腫瘍効果：化合物A1は腫瘍（再）増殖及び転移広がりの抑制を有する、腫瘍血管系（内皮細胞、血管周囲細胞、及び平滑筋細胞）を標的とする抗血管形成性化合物であり；化合物B1はde novo DNA合成経路と相互作用する細胞傷害剤である。正常な細胞と違って、癌細胞は遺伝的に不安定であり、それらを不正確に複製させる。腫瘍が進行するにつれて、この遺伝的不安定が異なる生物学的特徴を有する腫瘍細胞の亜集団をもたらす。化合物B1のような抗腫瘍治療は腫瘍組織の大半でさえも終結し得るが、最後に、幾つかの細胞クローンが治療抵抗性になるであろう。治療感受性細胞が死滅された後に、抵抗性細胞が迅速に再度分裂して本質的に治療に抵抗性である腫瘍を回復させ得る。それ故、化合物A1と化合物B1の記載された組み合わせによる癌増殖及び広がりを誘導する異なる原理の同時のターゲッティングは、一次及び二次の腫瘍抵抗及び腫瘍逃避のリスクを同様に軽減する。このようなアプローチの有効性は種々の固形ヒト悪性腫瘍及び血液ヒト悪性腫瘍における組み合わせ及び多方法の治療のために実証されていたが、本発明の組み合わせ対象、即ち、化合物A1と化合物B1の組み合わせについて実証されていなかった。化合物A1が悪性細胞と較べて即時の突然変異及び抵抗性発生の傾向の小さい腫瘍血管系の遺伝的に安定な細胞に主として作用するという事実は本発明の状況で重要であるかもしれない。
・二つの異なる抗癌原理及び標的構造の組み合わせにより媒介される累積的又は相乗的な抗腫瘍効果：化合物A1は腫瘍（再）増殖及び転移広がりの抑制を有する、腫瘍血管系（内皮細胞、血管周囲細胞、及び平滑筋細胞）を標的とする抗血管形成性化合物であり；化合物B1はde novo DNA合成経路と相互作用する細胞傷害剤である。正常な細胞と違って、癌細胞は遺伝的に不安定であり、それらを不正確に複製させる。腫瘍が進行するにつれて、この遺伝的不安定が異なる生物学的特徴を有する腫瘍細胞の亜集団をもたらす。化合物B1のような抗腫瘍治療は腫瘍組織の大半でさえも終結し得るが、最後に、幾つかの細胞クローンが治療抵抗性になるであろう。治療感受性細胞が死滅された後に、抵抗性細胞が迅速に再度分裂して本質的に治療に抵抗性である腫瘍を回復させ得る。それ故、化合物A1と化合物B1の記載された組み合わせによる癌増殖及び広がりを誘導する異なる原理の同時のターゲッティングは、一次及び二次の腫瘍抵抗及び腫瘍逃避のリスクを同様に軽減する。このようなアプローチの有効性は種々の固形ヒト悪性腫瘍及び血液ヒト悪性腫瘍における組み合わせ及び多方法の治療のために実証されていたが、本発明の組み合わせ対象、即ち、化合物A1と化合物B1の組み合わせについて実証されていなかった。化合物A1が悪性細胞と較べて即時の突然変異及び抵抗性発生の傾向の小さい腫瘍血管系の遺伝的に安定な細胞に主として作用するという事実は本発明の状況で重要であるかもしれない。
・化合物A1で腫瘍内の圧力を低下することによる癌病巣中の化合物B1の増大された利用可能性による累積的又は相乗的な抗腫瘍効果。化合物A1による治療は血管密度及び透過性を有意に低下させ、それにより正味の腫瘍潅流の増大及び腫瘍内の圧力の低下に寄与し得る。このプロセスが腫瘍病変内の化合物B1のような分子の増大された利用可能性をもたらし得る。
・放射線療法を用いて又は用いることなく化合物B1によって化学療法介入した後の、化合物A1による血管形成促進性リバウンドの予防。化合物B1又は放射線療法による通常の化学療法を行うと、可溶性の血管形成促進性因子及び骨髄由来循環内皮細胞の所謂血管形成促進性のリバウンドが起こり得る（これらは治療効果を減少し、腫瘍が化合物B1又は放射線療法により生じた損傷を相殺することを助け得る）。化合物A1による絶え間ない治療による化合物B1のない、又は放射線療法のない断絶期間中のこの作用の排除は、この強い修復プロセスを弱め、増大し且つ一層持続可能な抗腫瘍効果をもたらし得る。
・化合物A1とB1の両方の組み合わせ、もしくは化合物A1とB1の組み合わせ後の化合物A1単独、又は化合物B1単独その後の化合物A1による治療で得られる腫瘍応答又は腫瘍安定化の維持。
・その判明された利点にもかかわらず、化合物B1によるような通常の化学療法による治療は分裂する健康な組織についてのその不可避の毒性並びに腫瘍抵抗性のしばしば比較的迅速な出現及びその後の腫瘍再発又は進行により主として制限される。それ故、化学療法、ここでは化合物B1により得られる利益を維持するアプローチが、癌患者に高度に重要であり、有益である。化合物B1による治療へのアッド・オン（add-on）としての、また化合物B1による治療の完結後の化合物A1による治療は、腫瘍応答又は腫瘍安定化の期間の延長、進行のない生存、及び総合の生存により評価し得るように、この目標を達成する潜在性を有する。化学療法の完結後に再発卵巣癌の患者で集められた化合物A1単独による維持治療に関する下記の臨床フェーズIIデータが、維持治療の概念を更に支持する。
・放射線療法を用いて又は用いることなく化合物B1によって化学療法介入した後の、化合物A1による血管形成促進性リバウンドの予防。化合物B1又は放射線療法による通常の化学療法を行うと、可溶性の血管形成促進性因子及び骨髄由来循環内皮細胞の所謂血管形成促進性のリバウンドが起こり得る（これらは治療効果を減少し、腫瘍が化合物B1又は放射線療法により生じた損傷を相殺することを助け得る）。化合物A1による絶え間ない治療による化合物B1のない、又は放射線療法のない断絶期間中のこの作用の排除は、この強い修復プロセスを弱め、増大し且つ一層持続可能な抗腫瘍効果をもたらし得る。
・化合物A1とB1の両方の組み合わせ、もしくは化合物A1とB1の組み合わせ後の化合物A1単独、又は化合物B1単独その後の化合物A1による治療で得られる腫瘍応答又は腫瘍安定化の維持。
・その判明された利点にもかかわらず、化合物B1によるような通常の化学療法による治療は分裂する健康な組織についてのその不可避の毒性並びに腫瘍抵抗性のしばしば比較的迅速な出現及びその後の腫瘍再発又は進行により主として制限される。それ故、化学療法、ここでは化合物B1により得られる利益を維持するアプローチが、癌患者に高度に重要であり、有益である。化合物B1による治療へのアッド・オン（add-on）としての、また化合物B1による治療の完結後の化合物A1による治療は、腫瘍応答又は腫瘍安定化の期間の延長、進行のない生存、及び総合の生存により評価し得るように、この目標を達成する潜在性を有する。化学療法の完結後に再発卵巣癌の患者で集められた化合物A1単独による維持治療に関する下記の臨床フェーズIIデータが、維持治療の概念を更に支持する。
前臨床研究結果
VEGFRシグナリングカスケードと干渉することによる腫瘍血管形成の抑制を化合物B1による実証されたNSCLCの抗増殖治療方法と組み合わせることによる抗腫瘍効果を分析するために、以下のin vivo実験が行なわれた。樹立された皮下のCalu-6異種移植（ヒトNSCLC腫瘍細胞系）を有するヌードマウスがランダム化され、化合物B1もしくは化合物A1単独又は両方の薬物の組み合わせで治療された。治療の38日後に、対照治療マウスの腫瘍は終点に達し、容積が平均約1400 mm３ であった。図１の結果は化合物A1及び化合物B1の最適以下の用量の組み合わせが単一薬剤治療（夫々、33％及び46％のT/C値）と較べて15％のT/C値で改良された抗腫瘍効力をもたらすことを示す。
図２の結果はこの腫瘍実験中に適用された用量が治療マウスの体重損失をもたらさなかったことを示す。対照マウスの体重と比較しての治療グループのマウスの体重増加は減少されたが、それにもかかわらず良く寛容された。
VEGFRシグナリングカスケードと干渉することによる腫瘍血管形成の抑制を化合物B1による実証されたNSCLCの抗増殖治療方法と組み合わせることによる抗腫瘍効果を分析するために、以下のin vivo実験が行なわれた。樹立された皮下のCalu-6異種移植（ヒトNSCLC腫瘍細胞系）を有するヌードマウスがランダム化され、化合物B1もしくは化合物A1単独又は両方の薬物の組み合わせで治療された。治療の38日後に、対照治療マウスの腫瘍は終点に達し、容積が平均約1400 mm３ であった。図１の結果は化合物A1及び化合物B1の最適以下の用量の組み合わせが単一薬剤治療（夫々、33％及び46％のT/C値）と較べて15％のT/C値で改良された抗腫瘍効力をもたらすことを示す。
図２の結果はこの腫瘍実験中に適用された用量が治療マウスの体重損失をもたらさなかったことを示す。対照マウスの体重と比較しての治療グループのマウスの体重増加は減少されたが、それにもかかわらず良く寛容された。
フェーズＩ研究結果
更なる研究、即ち、フェーズＩ、再発の進行段階NSCLCを有する既に治療された患者で、化合物A1と通常の用量の化合物B1との組み合わせを調べるためのオープン-ラベル用量エスカレーション研究が行なわれた。新規治療養生法の潜在的な累積的又は相乗的効果が、単一薬剤単独と較べて、これらの薬剤の組み合わせを進行NSCLCを有する患者の治療に特に魅力的にさせ得る。
この試験の主たる目的は通常の用量の化合物B1と組み合わせての化合物A1の安全性、寛容性、最大寛容用量(MTD)及び薬物速度論を決定することであった。
更なる研究、即ち、フェーズＩ、再発の進行段階NSCLCを有する既に治療された患者で、化合物A1と通常の用量の化合物B1との組み合わせを調べるためのオープン-ラベル用量エスカレーション研究が行なわれた。新規治療養生法の潜在的な累積的又は相乗的効果が、単一薬剤単独と較べて、これらの薬剤の組み合わせを進行NSCLCを有する患者の治療に特に魅力的にさせ得る。
この試験の主たる目的は通常の用量の化合物B1と組み合わせての化合物A1の安全性、寛容性、最大寛容用量(MTD)及び薬物速度論を決定することであった。
方法
一つの初回の白金をベースとする化学療法養生法で既に治療された、進行段階NSCLC、PS0-1を有する患者がこの試験に選ばれるのにふさわしかった。この試験は21日サイクルの１日目に10分間の静脈内注入として与えられた通常の用量（500mg/m2）の化合物B1と組み合わされた、2-21日目に服用された、１日２回100mgの開始用量の化合物A1を用いるオープンラベル、用量エスカレーション設計であった。患者は、組み合わせ療法の最小４サイクル及び最大６サイクルにわたって治療され得て、組み合わせ段階の完結後、化合物A1単一療法のオプションを有していた。MTD用量が決められるまで、化合物A1が群当り50mgの用量で段階的に上昇させた。MTDは６人の患者のうちの２人以上が最初の治療サイクルで用量制限毒性(DLT)を経験する用量より下の一用量群である化合物A1の用量と定義された。RECIST（固形腫瘍における応答評価基準）に従い、スクリーニングで１つおきの治療サイクル後に腫瘍評価を行なった。
一つの初回の白金をベースとする化学療法養生法で既に治療された、進行段階NSCLC、PS0-1を有する患者がこの試験に選ばれるのにふさわしかった。この試験は21日サイクルの１日目に10分間の静脈内注入として与えられた通常の用量（500mg/m2）の化合物B1と組み合わされた、2-21日目に服用された、１日２回100mgの開始用量の化合物A1を用いるオープンラベル、用量エスカレーション設計であった。患者は、組み合わせ療法の最小４サイクル及び最大６サイクルにわたって治療され得て、組み合わせ段階の完結後、化合物A1単一療法のオプションを有していた。MTD用量が決められるまで、化合物A1が群当り50mgの用量で段階的に上昇させた。MTDは６人の患者のうちの２人以上が最初の治療サイクルで用量制限毒性(DLT)を経験する用量より下の一用量群である化合物A1の用量と定義された。RECIST（固形腫瘍における応答評価基準）に従い、スクリーニングで１つおきの治療サイクル後に腫瘍評価を行なった。
結果
合計で26人の患者（13人の男性、13人の女性、61.5才のメジアン年齢）及びMTDの12人がこの研究で治療された。化合物A1のMTD用量は、通常用量の化合物B1と組み合わせて１日２回200mgと決められた。一般に、化合物A1と化合物B1の組み合わせが良く寛容された。最初の治療過程中に、７人の患者が用量制限毒性(DLT)を発生した：６人の患者のうちの１人が１日２回100mgの化合物A1で、６人の患者のうちの１人が１日２回150mgの化合物A1で、12人の患者のうちの３人が１日２回200mgの化合物A1で、そして２人の患者のうちの２人が１日２回250mgの化合物A1でそれを発生した。これらのDLTは上昇された肝臓酵素、嘔吐及び吐気を含む胃腸のイベント、疲労及び錯乱を含み、CTC（国立健康協会の共通の毒性基準）等級３の全てであった。これらのイベントは研究投薬の中断後に解消した。CTC等級４のイベントはその研究で起こらなかった。RECISTによる最良の応答は（応答について評価可能な20人）１人の完全応答(CR)及び安定な疾患(SD)を有する13人の患者を含んでいた。CRを有する患者は63週以上の期間にわたって化合物A1単一療法で維持された。26人の治療患者の半分が研究者らの評価に従って最良の総合応答として安定な疾患(SD)を有し、最大寛容用量(MTD)グループが最良の総合応答として58.3％のSDを有していた。全ての患者についてのメジアンの進行のない生存(PFS)は5.4ヶ月であった。
合計で26人の患者（13人の男性、13人の女性、61.5才のメジアン年齢）及びMTDの12人がこの研究で治療された。化合物A1のMTD用量は、通常用量の化合物B1と組み合わせて１日２回200mgと決められた。一般に、化合物A1と化合物B1の組み合わせが良く寛容された。最初の治療過程中に、７人の患者が用量制限毒性(DLT)を発生した：６人の患者のうちの１人が１日２回100mgの化合物A1で、６人の患者のうちの１人が１日２回150mgの化合物A1で、12人の患者のうちの３人が１日２回200mgの化合物A1で、そして２人の患者のうちの２人が１日２回250mgの化合物A1でそれを発生した。これらのDLTは上昇された肝臓酵素、嘔吐及び吐気を含む胃腸のイベント、疲労及び錯乱を含み、CTC（国立健康協会の共通の毒性基準）等級３の全てであった。これらのイベントは研究投薬の中断後に解消した。CTC等級４のイベントはその研究で起こらなかった。RECISTによる最良の応答は（応答について評価可能な20人）１人の完全応答(CR)及び安定な疾患(SD)を有する13人の患者を含んでいた。CRを有する患者は63週以上の期間にわたって化合物A1単一療法で維持された。26人の治療患者の半分が研究者らの評価に従って最良の総合応答として安定な疾患(SD)を有し、最大寛容用量(MTD)グループが最良の総合応答として58.3％のSDを有していた。全ての患者についてのメジアンの進行のない生存(PFS)は5.4ヶ月であった。
結論
既に治療されたNSCLC患者における化合物A1と化合物B1の組み合わせは、この研究で安全であり、かつ良く寛容されると示された。化合物A1の最大寛容用量(MTD)は500mg/m2の用量（NSCLC治療について推奨されるペメトレキセドの用量）の化合物B1とともに与えられた場合に１日２回200mgであった。臨床効力の徴候がこの試験で治療された患者の少数で観察された。一人の患者は３年以降完全応答である。
既に治療されたNSCLC患者における化合物A1と化合物B1の組み合わせは、この研究で安全であり、かつ良く寛容されると示された。化合物A1の最大寛容用量(MTD)は500mg/m2の用量（NSCLC治療について推奨されるペメトレキセドの用量）の化合物B1とともに与えられた場合に１日２回200mgであった。臨床効力の徴候がこの試験で治療された患者の少数で観察された。一人の患者は３年以降完全応答である。
フェーズII研究結果
進行非小細胞肺癌の患者におけるフェーズII試験
この研究は少なくとも一つの先行する化学療法養生法で失敗していた進行非小細胞肺癌の患者で二つの異なる用量の経口投与される化合物A1のフェーズII二重盲検、ランダム化研究として行なわれた。評価された一次効力終点は応答速度及び進行までの時間であった。重要な二次終点は生存及び化合物A1の寛容性であった。
進行非小細胞肺癌の患者におけるフェーズII試験
この研究は少なくとも一つの先行する化学療法養生法で失敗していた進行非小細胞肺癌の患者で二つの異なる用量の経口投与される化合物A1のフェーズII二重盲検、ランダム化研究として行なわれた。評価された一次効力終点は応答速度及び進行までの時間であった。重要な二次終点は生存及び化合物A1の寛容性であった。
方法
患者が毎日２回250mg又は毎日２回150mgの用量の化合物A1を受けるようにランダムに指定された。化合物A1の用量は長期治療を妨げる不当な毒性の場合に毎日２回100mg以上に段階的に減少し得た。患者が基礎となる肺癌疾患の進行の診断まで治療された。一次終点の分析のために、進行性疾患はRECIST基準に従って腫瘍進行の放射線学的証明と定義された。
患者が毎日２回250mg又は毎日２回150mgの用量の化合物A1を受けるようにランダムに指定された。化合物A1の用量は長期治療を妨げる不当な毒性の場合に毎日２回100mg以上に段階的に減少し得た。患者が基礎となる肺癌疾患の進行の診断まで治療された。一次終点の分析のために、進行性疾患はRECIST基準に従って腫瘍進行の放射線学的証明と定義された。
結果
このランダム化研究は合計73人の患者、すなわち、毎日２回250mgの用量の36人の患者及び毎日２回150mgの用量の37人の患者を登録した。
ECOG性能状態スコアは、患者の疾患が如何に進行しているのかを評価し、その疾患が患者の毎日の生活能力に如何に影響するのかを評価し、そして適切な治療及び診断を決めるための、医師及び研究者らにより使用される基準で０から５までのスケールである (Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982)。進行のない生存(PFS)時間は患者が悪化されない疾患で生きている治療中及び治療後の時間の長さと定義される。総合生存(OS)時間は患者が疾患と診断され、又は治療された後に彼が生きている時間の長さと定義される。
このランダム化研究は合計73人の患者、すなわち、毎日２回250mgの用量の36人の患者及び毎日２回150mgの用量の37人の患者を登録した。
ECOG性能状態スコアは、患者の疾患が如何に進行しているのかを評価し、その疾患が患者の毎日の生活能力に如何に影響するのかを評価し、そして適切な治療及び診断を決めるための、医師及び研究者らにより使用される基準で０から５までのスケールである (Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982)。進行のない生存(PFS)時間は患者が悪化されない疾患で生きている治療中及び治療後の時間の長さと定義される。総合生存(OS)時間は患者が疾患と診断され、又は治療された後に彼が生きている時間の長さと定義される。
毎日２回150mg及び毎日２回250mgの化合物A1はメジアンの進行のない生存(PFS)時間に関して同等であった（48日vs.53日）。相当する総合生存(OS)時間は150mg用量を受ける患者について144日であり、また250mg用量を受ける患者について208日であった。０又は１の基準線ECOGを有する患者を考える場合、メジアンPFSは全ての患者と較べて大きかった；全ての患者について、メジアンPFSは用量とは独立であった（毎日２回150mg：81日；毎日２回250mg:85日）。ECOG０又は１を有するサブグループでは、臨床上の利益が患者のほぼ60％により得られた；２の基準線ECOGを有する17人の患者の一人は安定な疾患を有していた。毎日２回250mgの化合物A1で治療された一人の患者は９ヶ月中に腫瘍サイズの74％減少（部分応答）を持続した。全ての患者のメジアン総合生存(OS)は153日（ECOG 0-2）であり、0-1のECOGスコアを有する患者は264日のメジアンOSを有していた。
結論
化合物A1はECOG性能スコア０〜１を有する非小細胞肺癌患者で効力の奨励の徴候を示した。化合物A1の２種の用量の間で効力に差があるとの証拠はなかった。
化合物A1はECOG性能スコア０〜１を有する非小細胞肺癌患者で効力の奨励の徴候を示した。化合物A1の２種の用量の間で効力に差があるとの証拠はなかった。
進行卵巣癌を有する患者におけるフェーズII維持試験
二重盲検、ランダム化フェーズII試験が、卵巣癌の早期（先の化学療法後12ヶ月未満、白金をベースとする通常の療法にかなりの難治性を示す）の再発を経験していた患者の集団における維持療法としての化合物A1の効力及び安全性を評価するために行なわれた。化合物A1による治療は再発の細胞傷害性誘導治療への臨床上の利益の達成後に維持として開始することであった。その試験の目的は偽薬と比較しての化合物A1の治療潜在性、即ち、化合物A1が直近の細胞傷害養生法により誘導される再発治療への臨床上の利益（目標の応答又は腫瘍安定化）の持続の徴候を示すか否かを解明するためであった。この試験の一次の効力終点は化合物A1による治療の開始後９ケ月で進行のない生存率(PFSR)であった。二次終点として、夫々、３ヶ月及び６ヶ月におけるPFS率、及び次の抗腫瘍治療までの時間が評価された。
二重盲検、ランダム化フェーズII試験が、卵巣癌の早期（先の化学療法後12ヶ月未満、白金をベースとする通常の療法にかなりの難治性を示す）の再発を経験していた患者の集団における維持療法としての化合物A1の効力及び安全性を評価するために行なわれた。化合物A1による治療は再発の細胞傷害性誘導治療への臨床上の利益の達成後に維持として開始することであった。その試験の目的は偽薬と比較しての化合物A1の治療潜在性、即ち、化合物A1が直近の細胞傷害養生法により誘導される再発治療への臨床上の利益（目標の応答又は腫瘍安定化）の持続の徴候を示すか否かを解明するためであった。この試験の一次の効力終点は化合物A1による治療の開始後９ケ月で進行のない生存率(PFSR)であった。二次終点として、夫々、３ヶ月及び６ヶ月におけるPFS率、及び次の抗腫瘍治療までの時間が評価された。
方法
患者は１日２回250mgの用量の化合物A1又は釣り合う偽薬を受けるようにランダムに指定された。化合物A1又は釣り合う偽薬の用量が長期治療を妨げる不当な毒性の場合に毎日２回100mg以上まで段階的に減少し得た。患者が基礎となる卵巣癌疾患の進行の診断まで治療された。進行性疾患は、一次終点の分析のために、放射線学的進行、又は腫瘍マーカー(CA-125)進行として定義された。
患者は１日２回250mgの用量の化合物A1又は釣り合う偽薬を受けるようにランダムに指定された。化合物A1又は釣り合う偽薬の用量が長期治療を妨げる不当な毒性の場合に毎日２回100mg以上まで段階的に減少し得た。患者が基礎となる卵巣癌疾患の進行の診断まで治療された。進行性疾患は、一次終点の分析のために、放射線学的進行、又は腫瘍マーカー(CA-125)進行として定義された。
結果
合計で、84人の患者がその試験に参加させられた。44人の患者が毎日２回250mgの用量の化合物A1を受けるようにランダム化され、40人の患者が釣り合う偽薬を受けるようにランダム化された。一人の患者が化合物A1アームにおける分析から除かれる必要があった。全体として、患者特性は、化合物A1アームにおける悪化診断の患者（転移、特に肝臓転移のある一層多くの患者、その後の何回かの治療[２回以上の以前の治療]を有する一層高い平均基準線CA-125、一層高い比率の患者）に向けてのバイアスがあったとしても、治療アーム間で良くバランスされていた。
2008年11月19日からの予備のデータアウトプットによれば、９ケ月（36週）におけるPFS率は化合物A1アームで16.5％であり、偽薬アームで6.4％であった。６ヶ月（24週）におけるPFS率は化合物A1アームで28.3％であり、偽薬アームで19.2％であった。PFS率は３ヶ月（12週；ルーチンイメージングの最初の時点）でアーム間で異ならなかった。全体として、進行のないままで残存する可能性は化合物A1で治療された患者について一層高かった。９ヶ月の研究期間の完結までの治療で残存した５人の全ての患者が化合物A1アームで治療されていた。
進行性疾患は腫瘍マーカーの上昇のみにより診断し得た（“腫瘍マーカー進行”）。放射線学的データに基づいて、腫瘍マーカー進行を無視して、進行までのメジアン時間は化合物A1で治療された患者につき143日（95％CI 82-175日）であり、偽薬につき85日（95％CI 78-89日）であった。腫瘍マーカー進行と放射線学的進行の間の時間はまた化合物A1アームで一層長かった。
合計で、84人の患者がその試験に参加させられた。44人の患者が毎日２回250mgの用量の化合物A1を受けるようにランダム化され、40人の患者が釣り合う偽薬を受けるようにランダム化された。一人の患者が化合物A1アームにおける分析から除かれる必要があった。全体として、患者特性は、化合物A1アームにおける悪化診断の患者（転移、特に肝臓転移のある一層多くの患者、その後の何回かの治療[２回以上の以前の治療]を有する一層高い平均基準線CA-125、一層高い比率の患者）に向けてのバイアスがあったとしても、治療アーム間で良くバランスされていた。
2008年11月19日からの予備のデータアウトプットによれば、９ケ月（36週）におけるPFS率は化合物A1アームで16.5％であり、偽薬アームで6.4％であった。６ヶ月（24週）におけるPFS率は化合物A1アームで28.3％であり、偽薬アームで19.2％であった。PFS率は３ヶ月（12週；ルーチンイメージングの最初の時点）でアーム間で異ならなかった。全体として、進行のないままで残存する可能性は化合物A1で治療された患者について一層高かった。９ヶ月の研究期間の完結までの治療で残存した５人の全ての患者が化合物A1アームで治療されていた。
進行性疾患は腫瘍マーカーの上昇のみにより診断し得た（“腫瘍マーカー進行”）。放射線学的データに基づいて、腫瘍マーカー進行を無視して、進行までのメジアン時間は化合物A1で治療された患者につき143日（95％CI 82-175日）であり、偽薬につき85日（95％CI 78-89日）であった。腫瘍マーカー進行と放射線学的進行の間の時間はまた化合物A1アームで一層長かった。
結論
その試験の分析は、長期治療として与えられた化合物A1が治療下の腫瘍疾患の更なる進行を遅くすることにより化学療法で得られた臨床上の利益を維持する点で活性であり得ることを示唆する。毎日２回100mg以上への毒性から導かれる用量減少が適切である。
その試験の分析は、長期治療として与えられた化合物A1が治療下の腫瘍疾患の更なる進行を遅くすることにより化学療法で得られた臨床上の利益を維持する点で活性であり得ることを示唆する。毎日２回100mg以上への毒性から導かれる用量減少が適切である。
更なる実施態様
既に前記されたもの以外の本発明に従う組み合わせの化合物の更なる医薬上許される塩は、例えば、酸付加塩を含んでもよい。このような酸付加塩として、例えば、医薬上許されるアニオンを与える無機又は有機酸との塩、例えば、水素ハライド又は硫酸もしくはリン酸、或いはトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との塩が挙げられる。加えて、医薬上許される塩は医薬上許されるカチオンを与える無機又は有機塩基で生成されてもよい。無機又は有機塩基とのこのような塩として、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩が挙げられる。
本発明によれば、組み合わせの化合物は一種以上の医薬上許される賦形剤又は担体を適宜使用して製剤化されてもよい。本発明の範囲内で使用し得る化合物A1及びB1の両方に適した製剤化は、文献及びこれらの化合物に関する特許出願に既に記載されている。これらの製剤化が参考として本明細書に含まれる。
本発明の更なる好ましい実施態様において、式A1の化合物についての製剤は好ましくは脂質担体、増粘剤及び滑剤／可溶化剤を含む活性物質の脂質懸濁液であり、最も好ましくは脂質担体がトウモロコシ油グリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール、グリセロール、グリコフロール、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールリノレート、中間鎖長部分グリセリド、中間鎖長トリグリセリド、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水添ヒマシ油、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、精製大豆油、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はこれらの混合物から選ばれ、増粘剤がオレオゲル生成賦形剤、例えば、コロイドシリカもしくはベントナイト、又は高粘度の親油性もしくは両親媒性賦形剤、例えば、ポリオキシル水添ヒマシ油、水添植物油マクロゴールグリセロール-ヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセロール-リシノレート或いは硬質脂肪から選ばれ、かつ滑剤／可溶化剤がレシチンから選ばれ、必要により、好ましくはマクロゴールグリセロール-ヒドロキシステアレート又はマクロゴールグリセロール-リシノレートから選ばれる、一種以上のマクロゴールグリセロールを更に含んでもよい脂質懸濁液である。脂質懸濁液製剤は文献から知られている製剤の通常の製造方法により、即ち、均一にされた懸濁液を得るために成分を前もって決められた順序で前もって決められた温度で混合することにより調製されてもよい。
既に前記されたもの以外の本発明に従う組み合わせの化合物の更なる医薬上許される塩は、例えば、酸付加塩を含んでもよい。このような酸付加塩として、例えば、医薬上許されるアニオンを与える無機又は有機酸との塩、例えば、水素ハライド又は硫酸もしくはリン酸、或いはトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との塩が挙げられる。加えて、医薬上許される塩は医薬上許されるカチオンを与える無機又は有機塩基で生成されてもよい。無機又は有機塩基とのこのような塩として、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩が挙げられる。
本発明によれば、組み合わせの化合物は一種以上の医薬上許される賦形剤又は担体を適宜使用して製剤化されてもよい。本発明の範囲内で使用し得る化合物A1及びB1の両方に適した製剤化は、文献及びこれらの化合物に関する特許出願に既に記載されている。これらの製剤化が参考として本明細書に含まれる。
本発明の更なる好ましい実施態様において、式A1の化合物についての製剤は好ましくは脂質担体、増粘剤及び滑剤／可溶化剤を含む活性物質の脂質懸濁液であり、最も好ましくは脂質担体がトウモロコシ油グリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール、グリセロール、グリコフロール、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールリノレート、中間鎖長部分グリセリド、中間鎖長トリグリセリド、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水添ヒマシ油、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、精製大豆油、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はこれらの混合物から選ばれ、増粘剤がオレオゲル生成賦形剤、例えば、コロイドシリカもしくはベントナイト、又は高粘度の親油性もしくは両親媒性賦形剤、例えば、ポリオキシル水添ヒマシ油、水添植物油マクロゴールグリセロール-ヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセロール-リシノレート或いは硬質脂肪から選ばれ、かつ滑剤／可溶化剤がレシチンから選ばれ、必要により、好ましくはマクロゴールグリセロール-ヒドロキシステアレート又はマクロゴールグリセロール-リシノレートから選ばれる、一種以上のマクロゴールグリセロールを更に含んでもよい脂質懸濁液である。脂質懸濁液製剤は文献から知られている製剤の通常の製造方法により、即ち、均一にされた懸濁液を得るために成分を前もって決められた順序で前もって決められた温度で混合することにより調製されてもよい。
好ましくは上記製剤は、カプセルシェルが、例えば、グリセロールを可塑剤として含むことを特徴とする医薬カプセル、好ましくは軟質ゼラチンカプセル、又は硬質ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルに、必要によりシーリング又はバンディングにより混入されてもよい。カプセル医薬投薬形態は文献から知られているカプセルの通常の製造方法により調製されてもよい。軟質ゼラチンカプセルは文献から知られている軟質ゼラチンカプセルの通常の製造方法、例えば、Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, 2巻, pp 269 ff 又はLachmann ら, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 第２編, 404-419頁, 1976に記載された、“回転ダイ操作”、又は、例えば、Jimerson R. F.ら， “現在の軟質ゼラチンカプセル”， Drug Dev. Ind. Pharm., 12巻, 8-9号, 1133-44頁, 1986に記載されたようなその他の操作により調製されてもよい。
先に特定された製剤又は先に特定されたカプセルは体重1kg当り活性物質0.1mgから20mgまで、好ましくは体重1kg当り活性物質0.5mgから4mgまでの用量範囲で使用されてもよい。
先に特定されたカプセルは好適なガラス容器もしくは可撓性プラスチック容器、又はアルミニウムパウチもしくは二重ポリバッグ中に詰められてもよい。
担体系（製剤）、軟質ゼラチンカプセル、ばら包装材料、及び製造方法の以下の実施例は本発明の例示であり、その範囲の限定と決して見なされるべきではない。
先に特定された製剤又は先に特定されたカプセルは体重1kg当り活性物質0.1mgから20mgまで、好ましくは体重1kg当り活性物質0.5mgから4mgまでの用量範囲で使用されてもよい。
先に特定されたカプセルは好適なガラス容器もしくは可撓性プラスチック容器、又はアルミニウムパウチもしくは二重ポリバッグ中に詰められてもよい。
担体系（製剤）、軟質ゼラチンカプセル、ばら包装材料、及び製造方法の以下の実施例は本発明の例示であり、その範囲の限定と決して見なされるべきではない。
担体系（製剤）、軟質ゼラチンカプセル、ばら包装材料、及び化合物A1の脂質懸濁液製剤の調製のための製造方法の実施例
全ての実施例１〜10における活性物質は3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩(化合物 A1)である。
［実施例１］
全ての実施例１〜10における活性物質は3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩(化合物 A1)である。
［実施例１］
脂質をベースとする担体系
付加的な表面活性剤を含む脂質をベースとする担体系
親水性担体系
活性物質50mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質100mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質125mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質150mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質200mgを含む軟質ゼラチンカプセル
上記実施例１〜４の軟質ゼラチンカプセルの包装のためのばら包装材料はアルミニウムパウチ又は二重ポリバッグであってもよい。
［実施例１０］
［実施例１０］
以下に、活性物質の脂質懸濁液製剤の調製のための製造方法及びカプセル化方法を記載する。
ａ：硬質脂肪及び中間鎖長トリグリセリドの一部を加工ユニット中で予備混合する。続いてレシチン、中間鎖長グリセリドの残部及び活性物質を添加する。その懸濁液を混合し、均一にし、脱気し、最後に篩分けて製剤（充填混合物）を製造する。
ｂ．ゼラチンベースの塊成分を混合し、高温で溶解する。次いで、相当する着色剤及び追加の水を添加し、混合して、着色されたゼラチン塊を製造する。
ｃ．カプセル化機械の調節後に、回転ダイ方法を使用して充填混合物及び着色されたゼラチン塊を軟質ゼラチンカプセルに加工する。この方法が、例えば、Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, 2巻, pp 269 ffに記載されている。
ｄ．カプセル化後に、少量のフォサル（登録商標）53 MCT（ここで粘着防止剤として使用される）を含む、アセトンで変性されたエタノールを使用して、痕跡量の滑剤中間鎖長トリグリセリドをカプセル表面から除去する。
ｅ．回転乾燥機を使用して初期乾燥を行なう。最終乾燥工程のために、カプセルをトレイに入れる。乾燥を15-26℃で低い相対湿度で行なう。
ｆ．変形カプセル又は漏出しているカプセルを分離するためにカプセルを100％目視検査した後に、カプセルをサイズ分類し、アセトンで変性されたエタノールを使用して更に洗浄する。
ｇ．最後に、オフセット印刷技術又はインクジェット印刷技術を使用して、カプセルを捺印する。また、リボン印刷技術（その技術では、ゼラチンバンドがカプセル化工程ｃの前に捺印される）を使用してカプセル捺印をすることもできる。
ａ：硬質脂肪及び中間鎖長トリグリセリドの一部を加工ユニット中で予備混合する。続いてレシチン、中間鎖長グリセリドの残部及び活性物質を添加する。その懸濁液を混合し、均一にし、脱気し、最後に篩分けて製剤（充填混合物）を製造する。
ｂ．ゼラチンベースの塊成分を混合し、高温で溶解する。次いで、相当する着色剤及び追加の水を添加し、混合して、着色されたゼラチン塊を製造する。
ｃ．カプセル化機械の調節後に、回転ダイ方法を使用して充填混合物及び着色されたゼラチン塊を軟質ゼラチンカプセルに加工する。この方法が、例えば、Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, 2巻, pp 269 ffに記載されている。
ｄ．カプセル化後に、少量のフォサル（登録商標）53 MCT（ここで粘着防止剤として使用される）を含む、アセトンで変性されたエタノールを使用して、痕跡量の滑剤中間鎖長トリグリセリドをカプセル表面から除去する。
ｅ．回転乾燥機を使用して初期乾燥を行なう。最終乾燥工程のために、カプセルをトレイに入れる。乾燥を15-26℃で低い相対湿度で行なう。
ｆ．変形カプセル又は漏出しているカプセルを分離するためにカプセルを100％目視検査した後に、カプセルをサイズ分類し、アセトンで変性されたエタノールを使用して更に洗浄する。
ｇ．最後に、オフセット印刷技術又はインクジェット印刷技術を使用して、カプセルを捺印する。また、リボン印刷技術（その技術では、ゼラチンバンドがカプセル化工程ｃの前に捺印される）を使用してカプセル捺印をすることもできる。
化合物B1（ペメトレキセド）は既知の臨床通例に従って投与されてもよい。例えば、NSCLCでは、ペメトレキセドの推奨される用量は夫々の21日サイクルの最初の日に投与される、10分の静脈内注入により与えられる500mg/m2である。
用量及びスケジュールは患者の特別な症状及び総合の状態に従って変化してもよい。用量及びスケジュールはまた、本発明の組み合わせ治療に加えて、一種以上の付加的な化学治療薬が使用される場合に、変化してもよい。スケジュールは特別な患者を治療している開業医により決められる。
放射線治療は臨床放射線治療における既知の通例に従って投与されてもよい。イオン化放射線の線量は臨床放射線療法における使用について知られている線量であろう。使用される放射線療法は、例えば、γ線、Ｘ線の使用、及び／又は放射性同位元素からの放射線の誘導される送出を含むであろう。DNA損傷因子のその他の形態、例えば、マイクロウェーブ及びUV照射がまた本発明に含まれる。例えば、Ｘ線は5-6週間にわたって週５日で、1.8-2.0Gyの毎日の線量で投与されてもよい。通常、合計の分別された線量は45-60Gyの範囲にあるであろう。単回の一層大きい線量、例えば、5-10Gyが放射線治療の過程の一部として投与されてもよい。単回用量は手術内に投与されてもよい。超分別された放射線治療が使用されてもよく、それにより小線量のＸ線が時間の期間にわたって規則的に投与され、例えば、時間当り0.1Gyが何日かにわたって投与される。放射性同位元素についての線量範囲は広く変化し、同位元素の半減期、放出される放射線の強さ及び型、並びに細胞による摂取に依存する。
特別な症状の治療措置又は予防措置に必要とされる夫々の治療薬の用量のサイズは治療されるホスト、投与の経路及び治療されている病気の重度に応じて必ず変化されるであろう。それ故、最適の用量は特別な患者を治療している開業医により決定されてもよい。例えば、毒性を軽減するために組み合わせ治療の成分の上記用量を減少することが必要であり、又は望ましいかもしれない。
放射線治療は臨床放射線治療における既知の通例に従って投与されてもよい。イオン化放射線の線量は臨床放射線療法における使用について知られている線量であろう。使用される放射線療法は、例えば、γ線、Ｘ線の使用、及び／又は放射性同位元素からの放射線の誘導される送出を含むであろう。DNA損傷因子のその他の形態、例えば、マイクロウェーブ及びUV照射がまた本発明に含まれる。例えば、Ｘ線は5-6週間にわたって週５日で、1.8-2.0Gyの毎日の線量で投与されてもよい。通常、合計の分別された線量は45-60Gyの範囲にあるであろう。単回の一層大きい線量、例えば、5-10Gyが放射線治療の過程の一部として投与されてもよい。単回用量は手術内に投与されてもよい。超分別された放射線治療が使用されてもよく、それにより小線量のＸ線が時間の期間にわたって規則的に投与され、例えば、時間当り0.1Gyが何日かにわたって投与される。放射性同位元素についての線量範囲は広く変化し、同位元素の半減期、放出される放射線の強さ及び型、並びに細胞による摂取に依存する。
特別な症状の治療措置又は予防措置に必要とされる夫々の治療薬の用量のサイズは治療されるホスト、投与の経路及び治療されている病気の重度に応じて必ず変化されるであろう。それ故、最適の用量は特別な患者を治療している開業医により決定されてもよい。例えば、毒性を軽減するために組み合わせ治療の成分の上記用量を減少することが必要であり、又は望ましいかもしれない。
Claims (22)
- 化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩及び化合物N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組み合わせ。
- 化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの医薬上許される塩がそのモノエタンスルホン酸塩形態である、請求項１記載の医薬組み合わせ。
- 化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸の医薬上許される塩がその二ナトリウム塩形態である、請求項１記載の医薬組み合わせ。
- 化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンのモノエタンスルホン酸塩形態及び化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸の二ナトリウム塩形態を含む、請求項１記載の医薬組み合わせ。
- 同時、別々又は逐次の使用のための組み合わされた製剤の形態である、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組み合わせ。
- 放射線療法との同時治療に更に適している、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組み合わせ。
- 細胞増殖を伴ない、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシスを伴ない、血管形成を伴ない、又は線維症を伴なう疾患の治療に使用される、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組み合わせ。
- 癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、線維症、肝硬変及び網膜血管増殖を伴う眼の疾患から選ばれた疾患の治療に使用される、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組み合わせ。
- 非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、悪性の胸膜又は腹膜の中皮腫、頭部及び首の癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、胃腸間質腫瘍（GIST）、膵臓癌、肝細胞癌、乳癌、腎細胞癌、尿道癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肉腫、皮膚癌、及び血液の腫瘍から選ばれた疾患の治療に使用される、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組み合わせ。
- 化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩と組み合わせての、人体又は非ヒト哺乳類の体中の、細胞増殖、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴なう疾患の治療におけるその同時、別々又は逐次の使用のための化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩。
- 人体又は非ヒト哺乳類の体中の、細胞増殖、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴なう疾患の治療において同時、別々又は逐次に使用するための医薬組み合わせ製剤を製造するための、化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩と組み合わせての、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩の使用。
- 医薬組み合わせ製剤が放射線治療との同時治療に適している、請求項１１記載の使用。
- 医薬組み合わせ製剤がその組み合わせの化合物の標的構造における遺伝的多形又はその組み合わせの化合物の夫々の標的構造の特定の発現プロフィールを特徴とする患者のサブグループに適している、請求項１１又は１２記載の使用。
- 化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩を含む第一区画、及び化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩を含む第二区画を含む医薬キットであって、それを要する患者への投与が同時、別々又は逐次であってもよい医薬キット。
- 第一区画が化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンのモノエタンスルホン酸塩形態を含む、請求項１４記載の医薬キット。
- 第二区画が化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸の二ナトリウム塩形態を含む、請求項１４記載の医薬キット。
- 細胞増殖、ミエローマ細胞の移動もしくはアポトーシス、又は血管形成を伴なう疾患の治療方法であって、有効量の化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はその医薬上許される塩を、有効量の化合物N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸又はその医薬上許される塩の前、後又は同時に、それを必要とする患者に投与することを特徴とする治療方法。
- 化合物 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの医薬上許される塩がそのモノエタンスルホン酸塩である、請求項１７記載の方法。
- 化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸の医薬上許される塩がその二ナトリウム塩である、請求項１７記載の方法。
- 放射線療法との同時治療に更に適している、請求項１７記載の方法。
- 疾患が癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血、線維症、肝硬変及び網膜血管増殖を伴う眼の疾患から選ばれる、請求項１７から２０のいずれか１項記載の方法。
- 疾患が非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、悪性の胸膜又は腹膜の中皮腫、頭部及び首の癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、胃腸間質腫瘍（GIST）、膵臓癌、肝細胞癌、乳癌、腎細胞癌、尿道癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肉腫、皮膚癌、及び血液の腫瘍から選ばれる、請求項１７から２０のいずれか１項記載の方法。
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