KR20100134667A - Ｎｋ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체 - Google Patents

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KR20100134667A
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니콜라이 칸진
카르스텐 줄
쇠렌 묄러 닐센
클라우스 베크 시몬센
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

하기 화학식 Ik" 의 이소퀴놀론 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 NK3 길항제이고, 예를 들어 정신병 및 정신분열증의 치료에 유용하다.

Description

ＮＫ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체 {ISOQUINOLINONE DERIVATIVES AS NK3 ANTAGONISTS}
본 발명은 치료법, 특히 정신병의 치료에 유용한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 질환 치료 방법에 관한 것이다.
현재 승인되고 있는 항정신병 약물은 뇌에서 도파민 신호를 감소하는 통상의 특징을 공유한다. 이는 도파민 D2 수용체 길항 또는 부분 효능 효과를 통해 달성된다. 1 세대 항정신병제 ("전형적" 으로도 칭함) 는 종종 추체외로 부작용과 관련되기 때문에, 상기 작용제의 사용이 감소되고 있다. 2 세대 또는 "비정형" 항정신병제는 D2 수용체 친화성 이외에 세로토닌 수용체 2A (5-HT2A) 에 대한 친화성을 가진다. 일부 비정형 항정신병제는 또한 5-HT2C, 5-HT6 또는 5-HT7 수용체에 대한 친화성을 가진다. 비정형 항정신병제는 추체외로 부작용을 거의 일으키지 않으나, 체중 증가 및 QTC 효과에 의해 여전히 방해된다. 비정형의 예는 클로자핀, 올란자핀 및 리스페리돈이다.
최근, 뉴로키닌 수용체는 CNS 질환에 대한 표적으로서 제안되어 왔다 [Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]. 뉴로키닌 (또는 타키키닌) 은 신경 펩티드 계열이고, 이에는 P 물질 (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB) 가 포함된다. 이러한 물질의 생물학적 효과는 3 종의 뉴로키닌 수용체 NK1, NK2 및 NK3 에 대한 결합 및 이들의 활성화를 통해 주로 달성된다. 일부 교차 반응성이 존재하나, SP 는 가장 높은 친화성을 갖고, NK1 에 대한, 또한 NKA 및 NK2, 그리고 NKB 및 NK3 에 대한 내생성 리간드라고 고려된다.
NK3 은 주로 전두엽 피질, 두정엽 피질 및 대상 피질과 같은 피질 영역; 바닥핵, 중추핵 및 외측핵과 같은 핵; 해마; 및 복측피개영역, 흑질 치밀부 및 정중솔기핵과 같은 중뇌 구조를 포함하는 영역에서 집중적으로 발현된다 [Spooren 등, Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]. NK3 수용체는 도파민작동성 뉴런에서 발현되고, Spooren 등은 NK3 길항제의 항정신성 효과가 도파민 톤 (tone) 의 억제에 의해, 특히 세로토닌성 톤의 감소와 조합된 D2 수용체에서, 특히 5-HT2A 수용체에서 매개된다는 것을 제안하였다.
두 상이한 구조의 NK3 길항제, 즉 탈네탄트 및 오사네탄트는 항정신병, 특히 항정신분열증 효과에 대해 임상 시험되었다.
오사네탄트는 임상 실험에서, 특히 정신병의 양성 증상, 즉 망상, 환각 및 편집증에 대해 플라세보보다 우수하다고 증명되었다 [Am.J.Psychiatry, 161, 2004, 975-984]. 유사하게는, 탈네탄트는 임상 실험에서 정신분열증 환자의 인지 행동을 개선시키는 것으로 나타났다 [Curr.Opion.Invest.Drug, 6, 717-721, 2005]. 그럼에도 불구하고, 두 화합물 모두는 불량한 가용성, 불량한 생물학적 이용가능성, 비교적 높은 제거율 및 불량한 혈관-뇌 장벽 침투를 비롯한 불량한 약물동력학 및 약동학에 의해 방해된다 [Nature reviews, 4, 967-975, 2005]. 이러한 결과는 NK3 수용체가 예를 들어 정신병의 치료에 대한 유망한 표적이라는 생각을 지지하나, 적당한 약물동력학 및 악동학 특성을 갖는 화합물을 발견해야 할 필요성을 강조한다.
WO95/32948 에는 NK3 길항제로서 탈네탄트를 포함하는 퀴놀린 유도체의 범위가 개시되어 있다.
최근, WO 2006/130080 에는 하기 코어 구조를 갖는 화합물이 개시되어 있고:
Figure pct00002
(상기 화합물은 NK3 길항제라고 칭함); WO 2006/050991 및 WO 2006/050992 에는 NK3 길항제라고 칭하는 퀴놀린카르복스아미드 유도체가 추가로 개시되어 있다.
WO 2005/014575 에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
Figure pct00003
(식 중, R 은 N-함유 헤테로사이클, 즉 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 나타냄).
WO 2008/131779 에는 하기 화학식의 이소퀴놀론 유도체가 NK3 길항제라고 개시되어 있다:
Figure pct00004
.
마지막으로, [Ind.J.Chem. Section B, 18B, 304-306, 1979] 에는 하기 코어 구조를 갖는 화합물의 합성에 대한 연구가 개시되어 있다:
Figure pct00005
.
발명의 개요
본 발명자들은 놀랍게도 특정 이소퀴놀리논 유도체가 강한 NK3 길항제이고, 이는 그 자체로 예를 들어 정신병의 치료에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ik" 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
(식 중, R1 은 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고;
R12 는 플루오로 또는 클로로를 나타내며;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, 상기 R13, R14 및 R15 중 둘은 수소를 나타냄).
한 구현예에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 Ik" 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ik" 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 Ik" 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 약제의 제조에서의 화학식 Ik" 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ik" 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
정의
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염에는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 약학적으로 허용가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄염이 포함된다. 산 부가염에는 무기산 및 유기산의 염이 포함된다.
적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등이 포함된다.
적합한 유기산의 예에는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델라산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가염의 추가 예에는 [J. Pharm. Sci. 1977,66,2] 에 열거되어 있는 약학적으로 허용가능한 염이 포함되고, 이 문헌은 참고로서 본원에 포함된다.
금속염의 예에는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 등이 포함된다.
암모늄 및 알킬화된 암모늄염의 예에는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄염 등이 포함된다.
본 발명에서, 용어 화합물의 "치료적 유효량" 은 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입에서 소정의 질환 및 이의 합병증의 임상 징후를 치유, 완화 또는 부분적으로 저지하는데 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하는데 적절한 양은 "치료적 유효량" 으로 정의된다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질환 또는 상처의 중증도 및 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 다르다. 수치의 매트릭스를 작성하고 매트릭스에서 상이한 지점을 시험하는 통상적인 실험을 사용하여 적당한 투여량을 결정할 수 있다는 것이 이해될 것이며, 이 모두는 훈련된 의사의 통상적인 기술 내에 있다.
본 발명에서, 용어 "치료" 및 "치료함" 은 질환 또는 장애와 같은 상태를 예방하기 위한 환자의 관리 및 케어를 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증을 완화시키고, 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키고, 증상 및 합병증을 완화 또는 경감시키고/거나 질환, 장애 또는 상태를 치유 또는 제거할 뿐만 아니라 상태를 예방하기 위한 (예방은 질환, 상태 또는 장애를 예방하기 위한 환자의 관리 및 케어로서 이해되어야 하고, 증상 또는 합병증의 개시를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함함) 활성 화합물의 투여와 같은, 환자가 겪고 있는 소정의 상태의 모든 범위의 치료를 포함하는 것으로 의도된다. 그렇더라도, 예방 (방지) 및 치료 (치유) 치료는 본 발명의 두 상이한 양태이다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
발명의 상세한 설명
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ik" 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 정의된다:
Figure pct00007
(식 중, R1 은 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고;
R12 는 플루오로 또는 클로로를 나타내며;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, 상기 R13, R14 및 R15 중 둘은 수소를 나타냄). 특히, 상기 화합물은 본질적으로는 하기 화학식 Ik"' 로 나타내는 S 거울상 이성질체이다:
Figure pct00008
(식 중, R1 은 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R12 는 플루오로 또는 클로로를 나타내며;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, 상기 R13, R14 및 R15 중 둘은 수소를 나타냄).
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 목록으로부터 선택된다.
1 as 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(4-클로로-페닐)-프로필]-아미드
1 at 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
1 au 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(2-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
1 av 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미드
1 aw 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-(3-클로로-페닐)-시클로프로필-메틸]-아미드
1 ax 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-(4-클로로-페닐)-시클로프로필-메틸]-아미드
1 ay 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
1 ba 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
1 bb 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(2-클로로-페닐)-프로필]-아미드
1 bd 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-(2-클로로-페닐)-시클로프로필-메틸]-아미드
1 be 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(2-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
1 bh 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
1 bi 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로부틸-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
1 bl 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(R)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
1 bo 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [시클로부틸-(2-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7e 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
7h 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
추가로, 본 발명의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 개별, 순수 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체로서의 임의의 광학 이성질체 (즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체) 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 임의의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다고 의도된다. 특히, 카르복스아미드 N 에 결합된 탄소는 두 광학 이성질체인 R 형태 및 S 형태를 생성하는 광학 중심이다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 S 형태를 가진다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 카르복스아미드 N 에 결합된 탄소 주위에 다음과 같은 절대적 배열을 가진다:
Figure pct00009
, 예컨대
Figure pct00010
.
본 발명에서, 거울상 이성질 형태를 명시하는 경우, 화합물은 광학 이성질체 초과량 (enantiomeric excess), 예를 들어 본질적으로 순수한 형태로 존재한다는 것이 이해된다. 따라서, 본 발명의 한 구현예는 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 85 % 이상, 90 % 이상, 96 % 이상, 바람직하게는 98 % 이상의 거울상 광학 이성질체 초과량을 갖는 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
라세미 형태는 알려져 있는 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산으로 이의 부분입체 이성질체 염을 분리하고, 염기로 처리하여 광학 활성 아민 화합물을 방출하여 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 라세미체를 거울상 이성질체로 분할하는 또다른 방법은 광학 활성 매트릭스의 크로마토그래피를 기초로 한다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체 이성질체 유도체의 형성에 의해 분할될 수 있다. 당업자에게 알려져 있는 광학 이성질체의 추가적인 분할 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법에는 [J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)] 에 논의된 것이 포함된다. 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
더욱이, 제한된 회전과 결합을 갖는 분자는 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 이는 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
NK3 수용체 길항제는 상기 정신병 및 정신분열증 이외에 다양한 질환의 원인이라고 나타나 있다. [Langlois 등, J.Pharm.Exp.Ther., 299, 712-717, 2001] 에서는 NK3 길항제가 일반적으로 CNS 질환, 특히 불안 및 우울증에 적용될 수 있다고 결론 내려져 있다. 추가로 [Yip 등, Br.J.Phar., 122, 715-722, 1997] 에는 NK3 길항제가 다양한 뇌 기능, 예컨대 피질의 처리, 학습 및 기억, 신경내분비 및 행동 규제의 원인이라고 나타나 있다. 추가적인 연구는 NKB 및 NK3 수용체가 통증에 수반되고, NK3 길항제가 항통각 및 진통 효과를 가진다는 것을 보여준다 [Fioramonti, Neurogastroenterol.Motil.,15, 363-369, 2003]. [Mazelin 등, Life Sci., 63, 293-304, 1998] 에서는 NK3 길항제가 내장 염증에 효과를 가진다는 것을 나타내고, 이러한 길항제가 대장성 과민 증후군 (IBS) 의 치료에 사용될 수 있다고 결론 내려져 있다. 또한, NK3 길항제는 생체내 모델에서 천식, 기도 과민증, 기침 및 기관지수축과 같은 기도 관련 질환의 치료에 유용하다고 입증되어 있다 [Daoui, Am.J.Respir.Crit.Care Med., 158, 42-48, 1998]. [Maubach 등, Neurosci., 83, 1047-1062, 1998] 에는 NKB 및 NK3 효능제 센크티드 (senktide) 가 간질양 방전의 횟수 및 지속력을 증가시키고, 따라서 추론하자면 NK3 길항제가 항경련성 잠재성을 가진다고 나타나 있다. 마지막으로, [Kemel 등, J.Neurosci., 22, 1929-1936, 2002] 에는 파킨슨병의 치료에서의 NK3 길항제의 용도를 제시한다.
따라서, 임상, 임상 전, 생체내 및 생체외 연구는 NK3 수용체 길항제가 정신병, 정신분열증, 우울증, 불안, 인지 장애, 비만, 알츠하이머병, 파킨슨병, 통증, 경련, 기침, 천식, 기도 과민증, 미세혈관 과민증, 기관지수축, 내장 염증 및 염증성 대장 증후군을 비롯한 다양한 장애의 치료 또는 예방에 적절하다는 것을 지지한다.
정신분열증은 하위 군으로 분류된다. 망상형은 망상 및 환각, 및 사고 장애, 와해된 행동 및 정서적 둔마의 부재를 특징으로 한다. ICD 에서 '파괴형 정신분열증' 으로도 칭하는 해체형은 사고 장애 및 정동 둔마가 함께 존재한다. 긴장형은 현저한 정신운동 장애가 눈에 띄고, 이의 증상은 긴장성 혼미 및 납굴증을 포함할 수 있다. 감별불능형은 정신병 증상이 존재하나 망상형, 해체형 또는 긴장형에 대한 기준을 충족하지 않는 것이다. 정신분열증의 증상 자체는 통상적으로 3 가지 넓은 카테고리, 즉 양성, 음성 및 인지 증상으로 나타난다. 양성 증상은 환각 및 망상과 같은 정상적인 경험의 "초과" 를 나타내는 것이다. 음성 증상은 환자가 무쾌감증 및 사회적 상호 작용의 결여와 같은 정상적인 경험의 결여를 겪는 것이다. 인지 증상은 지속적 주의력 결여 및 의사 결정 부족과 같은 정신분열증 환자의 인지 장애에 관한 것이다. 현재의 항정신병제는 양성 증상을 치료하는데 꽤 성공적이나, 음성 및 인지 증상에 대해서는 실패되고 있다. 이와 반대로, NK3 길항제는 임상적으로 정신분열증 환자의 양성 및 음성 증상 모두를 개선시킨다고 알려져 있고 [Am.J.Psychiatry, 161, 975-984, 204], 상기 논의에 따르면, 이들은 또한 인지 증상에 대한 효과를 산출한다고 예상된다.
인지 장애에는 인지 기능 또는 인지 영역, 예를 들어 작업 기억, 주의력 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각 학습 및 기억, 추리 및 문제 해결, 예를 들어 관리 기능, 처리 및/또는 사회성 인지의 속도의 쇠퇴가 포함된다. 특히, 인지 장애는 주의력 감소, 와해된 생각, 천천히 생각하기, 이해의 곤란성, 불량한 집중력, 문제 해결 장애, 불량한 기억력, 생각 표현력의 곤란성 및/또는 생각, 감정 및 행동 통합의 곤란성, 또는 무관한 생각 소거의 곤란성을 나타낼 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병; 정신분열증; 정신분열증형 장애; 정신분열정동 장애; 망상 장애; 단기정신병적 장애; 공유 정신병적 장애; 일반적인 의학 상태로 인한 정신병적 장애; 물질 또는 약물 유도 정신병적 장애 (코카인, 알코올, 암페타민 등); 정신분열성 인격장애; 분열형 인격장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병 관련 정신병 또는 정신분열증; 주요 우울증; 일반적인 불안 장애; 양극성 장애 (유지 치료, 재발 예방 및 안정화); 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민증; 미세혈관 과민증; 기관지수축; 만성 폐쇄폐병; 요실금; 내장 염증; 및 염증성 대장 증후군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 치료에는 정신분열증의 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 치료가 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 인지 장애는 작업 기억, 주의력 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각 학습 및 기억, 추리 및 문제 해결, 예를 들어 관리 기능, 처리 및/또는 사회성 인지의 속도의 쇠퇴로서 나타난다.
전형적 및 비정형 항정신병제, 특히 D2 길항제의 항정신병 효과는 시냅스 후부의 D2 수용체의 억제를 통해 발휘된다. 그러나, 시냅스 전부의 D2 자가수용체는 또한 사실상 항정신병 효과에 대응하는 도파민 뉴런 발화율의 증가를 일으키는 상기 화합물의 투여에 의해 영향을 받는다. 시냅스 전부의 자가수용체의 효과가 차단될 때까지 (탈분극 차단), 전형적으로는 전형적 또는 비정형 항정신병제를 이용한 만성 치료의 약 3 주 후까지 발화율 증가가 지속된다. 이러한 모델은 D2 길항제 치료가 시작할 때 통상적으로 나타나는 임상 효과를 3 주까지 지연시키는 것을 설명한다. NK3 길항제는 D2 길항제에 의해 생성된 시냅스 전부의 D2 자가수용체에 의해 매개되는 도파민 뉴런 발화의 증가를 억제하는 것처럼 보이고, 따라서 NK3 길항제 및 D2 길항제의 조합 투여가 임상 효과의 더욱 신속한 개시를 일으키는 것으로 예상된다. 더욱이, D2 길항제는 프로락틴 수준을 증가시키는 것으로 알려져 있고, 이는 골다공증과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. NK3 효능제가 프로락틴의 증가를 일으키는 것으로 알려져 있고, 이로부터 NK3 길항제가 프로락틴 수준의 증가를 저하, 즉 프로락튼 수준을 정상화시킨다고 추론할 수 있다. 따라서, NK3 길항제와 D2 길항제의 병용은 D2 길항제 투여와 관련된 안전성 측면 일부를 설명할 수 있다. 유사하게는, NK3 길항제는 하나 이상의 표적 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 도파민 D4 수용체, 포스포디에스테라제 PDE10, 세로토닌 5-HT1A 수용체, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체, 아드레날린 알파 2 수용체, 카나비노이드형 1 수용체, 히스타민 H3 수용체, 시클로옥시제나제, 나트륨 채널 또는 글리신 운반체 GlyT1 의 길항제/역 효능제/음성 조절자/부분 효능제; 또는 하나 이상의 표적 세로토닌 5-HT2C 수용체, KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체, 니코틴 알파-7 수용체, 무스카린 M1 수용체, 무스카린 M4 수용체, 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR2, 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR5, 도파민 D1 수용체 또는 도파민 D5 수용체의 효능제/양성 조절자/부분 효능제와 함께 투여될 수 있다.
이러한 본 발명의 화합물과 기타 항정신병 화합물, 예컨대 D2 길항제, D2 부분 효능제, PDE10 길항제, 5-HT2A 길항제, 5-HT6 길항제 또는 KCNQ4 길항제의 조합 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다. D2 길항제 또는 부분 효능제의 예에는 할로페리돌, 클로르프로마진, 술피리드, 리스페리돈, 지프라시돈, 올란자핀, 퀘티아핀 및 클로자핀이 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1 일 당 약 0.001 ㎎/㎏ 체중 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중의 양으로 투여된다. 특히, 1 일 투여량은 1 일 당 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 약 50 ㎎/㎏ 체중의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 투여 횟수 및 투여 방식, 치료될 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료될 상태의 특성 및 중증도, 치료될 임의의 공존 질환, 원하는 치료 효과 및 당업자에게 알려져 있는 다른 인자에 따라 다를 것이다.
성인에 대한 전형적인 경구 투여량은 1 내지 1000 ㎎/일, 예컨대 1 내지 500 ㎎/일의 본 발명의 화합물의 범위이다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신병; 정신분열증; 정신분열증형 장애; 정신분열정동 장애; 망상 장애; 단기정신병적 장애; 공유 정신병적 장애; 일반적인 의학 상태로 인한 정신병적 장애; 물질 또는 약물 유도 정신병적 장애 (코카인, 알코올, 암페타민 등); 정신분열성 인격장애; 분열형 인격장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병 관련 정신병 또는 정신분열증; 주요 우울증; 일반적인 불안 장애; 양극성 장애 (유지 치료, 재발 예방 및 안정화); 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민증; 미세혈관 과민증; 기관지수축; 만성 폐쇄폐병; 요실금; 내장 염증; 및 염증성 대장 증후군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신분열증의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 치료에는 정신분열증의 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 치료가 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명은 인지 장애 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 인지 장애는 작업 기억, 주의력 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각 학습 및 기억, 추리 및 문제 해결, 예를 들어 관리 기능, 처리 및/또는 사회성 인지의 속도의 쇠퇴로서 나타난다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신병; 정신분열증; 정신분열증형 장애; 정신분열정동 장애; 망상 장애; 단기정신병적 장애; 공유 정신병적 장애; 일반적인 의학 상태로 인한 정신병적 장애; 물질 또는 약물 유도 정신병적 장애 (코카인, 알코올, 암페타민 등); 정신분열성 인격장애; 분열형 인격장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병 관련 정신병 또는 정신분열증; 주요 우울증; 일반적인 불안 장애; 양극성 장애 (유지 치료, 재발 예방 및 안정화); 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민증; 미세혈관 과민증; 기관지수축; 만성 폐쇄폐병; 요실금; 내장 염증; 및 염증성 대장 증후군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 정신분열증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 치료에는 정신분열증의 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 치료가 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명은 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 인지 장애는 작업 기억, 주의력 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각 학습 및 기억, 추리 및 문제 해결, 예를 들어 관리 기능, 과정 및/또는 사회성 인지의 속도의 쇠퇴로서 나타난다.
본 발명의 화합물은 순수한 화합물로서 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합으로, 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 종래의 기술, 예컨대 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시되어 있는 것에 따라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐 아니라 임의의 알려져 있는 기타 아쥬반트 및 부형제와 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 구체적으로는 경구, 직장, 비강, 폐, 국부 (협측 및 설하 포함), 경피성, 거미막하, 복강내, 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여용으로 제형화될 수 있고, 경구 경로가 바람직하다. 실제로 선택되는 경로는 치료될 대상체의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 상태의 특성 및 선택된 활성 성분에 따라 다르다는 것을 인식할 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물에는 캡슐, 정제, 당의정, 환, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 투여가 포함된다. 적절한 경우, 이들은 코팅물을 이용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태에는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭서 (elixir) 가 포함된다.
비경구 투여용 약학적 조성물에는 멸균 수성 및 비수성 주사용 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 만들어질 멸균 분말이 포함된다.
기타 적합한 투여 형태에는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등이 포함된다.
통상적으로는, 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 500 ㎎, 예컨대 10 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 또는 250 ㎎ 의 본 발명의 화합물의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 있어서, 전형적으로는 투여량은 경구 투여에 사용되는 투여량의 대략 절반이다.
비경구 투여에 있어서, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 땅콩유 중 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요시 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 되어야 한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에 알려져 있는 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
적합한 약학적 담체에는 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 고체 담체의 예는 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 우뭇가사리, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 이어서 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 형성된 약학적 조성물은 개시되어 있는 투여 경로에 적합한 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐 또는 정제와 같은 개별 단위로서 나타낼 수 있고, 각각은 소정량의 활성 성분을 함유하고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 더욱이, 경구 이용가능한 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 분산액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼의 형태일 수 있다.
고체 담체가 경구 투여에 사용되는 경우, 제제는 정제일 수 있고, 예를 들어 분말 또는 펠렛 형태 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 담아져있을 수 있다. 고체 담체의 양은 변할 수 있으나, 통상적으로는 약 25 ㎎ 내지 약 1 g 일 수 있다.
액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사용 액체의 형태일 수 있다.
정제는 통상의 아쥬반트 및/또는 희석제와 활성 성분을 혼합한 후 종래의 타정기에서 혼합물을 압축시켜 제조될 수 있다. 아쥬반트 또는 희석제의 예에는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등이 포함된다. 이러한 목적에 통상 사용되는 임의의 기타 아쥬반트 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 향미제, 보존제 등은 이들이 활성 성분과 상용성인 경우 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 제 2 항정신병제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 제 2 항정신병제는 표적 도파민 D2 수용체, 도파민 D3 수용체, 도파민 D4 수용체, 포스포디에스테라제 PDE10, 세로토닌 5-HT1A 수용체, 세로토닌 5-HT2A 수용체, 세로토닌 5-HT6 수용체, 아드레날린 알파 2 수용체, 카나비노이드형 1 수용체, 히스타민 H3 수용체, 시클로옥시제나제, 나트륨 채널 또는 글리신 운반체 GlyT1 의 길항제/역 효능제/음성 조절자/부분 효능제; 또는 표적 세로토닌 5-HT2C 수용체, KCNQ 채널, NMDA 수용체, AMPA 수용체, 니코틴 알파-7 수용체, 무스카린 M1 수용체, 무스카린 M4 수용체, 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR2, 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR5, 도파민 D1 수용체 또는 도파민 D5 수용체의 효능제/양성 조절자/부분 효능제로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 제 2 항정신병제는 전형적 항정신병제, 비정형 항정신병제, D2 길항제, 부분 D2 효능제, PDE10 길항제, 5-HT2A 길항제, 5-HT6 길항제 및 KCNQ4 길항제, 특히 비정형 항정신병제, D2 길항제, 부분 D2 효능제로부터 선택된다. 이러한 항정신병제의 특정예에는 할로페리돌, 클로르프로마진, 술피리드, 리스페리돈, 지프라시돈, 올란자핀, 퀘티아핀 및 클로자핀이 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 용기 및 항정신병 약물을 포함하는 개별 용기를 포함하는 약학적 키트에 관한 것이다. 전형적 항정신병제, 비정형 항정신병제, D2 길항제, 부분 D2 효능제, PDE10 길항제, 5-HT2A 길항제, 5-HT6 길항제 및 KCNQ4 길항제, 특히 비정형 항정신병제, D2 길항제, 부분 D2 효능제. 이러한 항정신병제의 특정예에는 할로페리돌, 클로르프로마진, 술피리드, 리스페리돈, 지프라시돈, 올란자핀, 퀘티아핀 및 클로자핀이 포함된다.
발행물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 본원에서 인용된 모든 참조문헌은, 그 전체를, 그리고 본원 도처에서 임의의 분리되어 제공된 특정 문헌의 포함에 관계없이, 각각의 문헌이 개별적이고도 구체적으로 참조로서 포함된 것으로 나타나고, 본원에서 그 전체가 기술된 바와 동일한 정도로 (법이 허용하는 최대 한도까지), 본원에서 참조로서 포함되어 있다.
본 발명을 기술하고 있는 문맥에서 용어 "하나" 및 "한" 및 "그" 및 이와 유사한 지시어의 사용은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 명백하게 문맥에 의해 반박되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "화합물" 이라는 단어는 달리 지시되지 않는 한, 본 발명 또는 특정 기술된 양태의 각종 "화합물들" 을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 제시되는 모든 정확한 값들은 상응하는 근사치를 나타낸다 (예를 들어, 특정 인자 또는 측정과 관련하여 제공된 모든 정확한 예시의 값은 적절한 경우 "약" 으로 변형되는 그의 상응하는 대략적인 측정값을 제공하는 것으로도 고려될 수 있음).
성분 또는 성분들과 관련하여 "포함하는", "가지는", "포함한" 또는 "함유하는" 와 같은 용어를 이용하는 본 발명의 임의의 양태 또는 양태의 본원 기술은, 달리 기술되거나 또는 명백하게 문맥에 의해 반박되지 않는 한, 특정 성분 또는 성분들을 "이루고 있는", "본질적으로 이루는" 또는 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 유사한 양태 또는 양태에 대한 토대를 제공하는 것으로 의도된다 (예를 들어, 특정 성분을 포함하는 것으로서 본원에서 기술된 조성물은 달리 기술되거나 또는 문맥에 의해 명백하게 반박되지 않는 한, 그 성분을 이루고 있는 조성물을 또한 기술하는 것으로 이해해야 한다).
합성 경로
본 발명에 따른 화합물은 WO 2008/131779 에 기재되어 있는 것과 같이 제조될 수 있다. 편의상, 예시된 화합물 명칭 앞의 볼드체로 지시되어 있는 숫자는 WO2008/131779 의 상응하는 실시예 번호를 지칭한다.
실시예 1 NK3 수용체 효율 및 효능 검정
인간 NK3 수용체를 안정하게 발현하는 BHK 세포를, 검정일에 95 내지 100 % 의 합류 (confluency) 를 목적으로 하는 검정색 벽의 투명한 베이스 96-웰 플레이트 (Costar) 중 100 ㎕ 매질에 시딩하였다. FLIPR Calcium 4 Assay 키트 (Molecular Devices) 에 따라 검정을 수행하였다. 검정일에, 배지를 제거하고, 세포를 HBSS 완충액 (Hanks BSS 완충액, 20 mM Hepes 함유 pH 7.4) 으로 1 회 세정한 후, 2.5 mM 프로베네시드 함유 HBSS 완충액에 용해된 칼슘 검정 시약의 100 ㎕ 용액을 세포에 첨가하였다. 플레이트를 60 분 동안 34 ℃, 10 % CO2 에서 인큐베이션시킨 후, 형광 실험을 위해 FLIPR 에서 사용하였다.
처음에 웰에 HBSS 완충액을 첨가하고 15 분 후에 NKB 의 EC50 및 EC85 를 측정하기 위해 다양한 농도의 NKB 를 첨가하는 장치에서 NKB 를 이용하여 투여량-반응 곡선으로 하나의 대표 플레이트를 시험하였다. NKB 에 사용되는 모든 화합물 플레이트를 1 % BSA 용액으로 예비 코팅시킨 후, H2O 로 3 회 세정하였다. NKB 를 0.1 % BSA 함유 HBSS 완충액에 희석시켰다.
화합물의 효율 및 효능 평가를 위해, 이들을 시험 전에 HBSS 완충액에 희석시켰다. 효능제 활성의 시험을 위해, 25 ㎕ 의 희석된 화합물 용액을 첨가하고, 플레이트를 FLIPR 에서 5 분 동안 분석하였다. 길항제 활성의 시험을 위해, 플레이트를 또다른 45 분 동안 인큐베이션시킨 후, 상기와 같은 EC85 농도 (약 2 nM) 의 25 ㎕ 의 NKB 를 첨가하였다. 플레이트를 이어서 5 분 동안 분석한 후, 검정을 종결하였다. 각 리간드 첨가 후의 백그라운에 대한 형광의 최대 증가를 측정하였다. S 자 가변성 경사 곡선 피팅을 사용하여 IC50 값을 계산하고, 식 (cIC50 = IC50/(1+(EC85/EC50))) (식 중, NKB 에 대한 EC85 및 EC50 은 상기와 같이 측정됨) 을 사용하여 cIC50 값을 측정하였다.
NK3 수용체 효율 및 효능 검정에서 특징화된 본 발명의 모든 이소퀴놀리논은 적절한 투여량에서 어떠한 상당한 효능 활성이 관찰되지 않는 길항제였다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 500 nM 이하의 Ki 값을 가졌다. 다수의 화합물은 사실상 100 nM 이하의 Ki 값을 가졌다. 하기 표는 본 발명의 화합물로 수득된 친화성 데이터 및 효능 데이터를 나타낸다.
Figure pct00011

Claims (18)

  1. 하기 화학식 Ik" 에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00012

    (식 중, R1 은 에틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고;
    R12 는 플루오로 또는 클로로를 나타내며;
    R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, 상기 R13, R14 및 R15 중 둘은 수소를 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 본질적으로 하기 화학식 Ik"' 에 도시된 S 거울상 이성질체인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00013

    (식 중, R1 은 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
    R12 는 플루오로 또는 클로로를 나타내며;
    R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, 상기 R13, R14 및 R15 중 둘은 수소를 나타냄).
  3. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    1 as 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(4-클로로-페닐)-프로필]-아미드
    1 at 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(4-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
    1 au 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(2-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
    1 av 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로-페닐)-프로필]-아미드
    1 aw 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-(3-클로로-페닐)-시클로프로필-메틸]-아미드
    1 ax 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-(4-클로로-페닐)-시클로프로필-메틸]-아미드
    1 ay 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아미드
    1 ba 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    1 bb 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-1-(2-클로로-페닐)-프로필]-아미드
    1 bd 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-(2-클로로-페닐)-시클로프로필-메틸]-아미드
    1 be 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(2-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    1 bh 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    1 bi 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로부틸-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    1 bl 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(R)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    1 bo 8-클로로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [시클로부틸-(2-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7e 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로프로필-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    7h 8-플루오로-3-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로-이소퀴놀린-4-카르복실산 [(S)-시클로부틸-(3-플루오로-페닐)-메틸]-아미드
    및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  5. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병; 정신분열증; 정신분열증형 장애; 정신분열정동 장애; 망상 장애; 단기정신병적 장애; 공유 정신병적 장애; 일반적인 의학 상태로 인한 정신병적 장애; 물질 또는 약물 유도 정신병적 장애 (코카인, 알코올, 암페타민 등); 정신분열성 인격장애; 분열형 인격장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병 관련 정신병 또는 정신분열증; 주요 우울증; 일반적인 불안 장애; 양극성 장애 (유지 치료, 재발 예방 및 안정화); 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민증; 미세혈관 과민증; 기관지수축; 만성 폐쇄폐병; 요실금; 내장 염증; 및 염증성 대장 증후군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 질환이 정신분열증인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 치료가 정신분열증의 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 치료를 포함하는 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, D2 길항제, D2 부분 효능제, PDE10 길항제, 5-HT2A 길항제, 5-HT6 길항제 및 KCNQ4 길항제로 이루어진 목록으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화합물의 동시 또는 순차적 투여를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병; 정신분열증; 정신분열증형 장애; 정신분열정동 장애; 망상 장애; 단기정신병적 장애; 공유 정신병적 장애; 일반적인 의학 상태로 인한 정신병적 장애; 물질 또는 약물 유도 정신병적 장애 (코카인, 알코올, 암페타민 등); 정신분열성 인격장애; 분열형 인격장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병 관련 정신병 또는 정신분열증; 주요 우울증; 일반적인 불안 장애; 양극성 장애 (유지 치료, 재발 예방 및 안정화); 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민증; 미세혈관 과민증; 기관지수축; 만성 폐쇄폐병; 요실금; 내장 염증; 및 염증성 대장 증후군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 질환이 정신분열증인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 질환이 정신분열증의 음성, 양성 및/또는 인지 증상인 화합물.
  12. 정신병; 정신분열증; 정신분열증형 장애; 정신분열정동 장애; 망상 장애; 단기정신병적 장애; 공유 정신병적 장애; 일반적인 의학 상태로 인한 정신병적 장애; 물질 또는 약물 유도 정신병적 장애 (코카인, 알코올, 암페타민 등); 정신분열성 인격장애; 분열형 인격장애; 주요 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 파킨슨병 관련 정신병 또는 정신분열증; 주요 우울증; 일반적인 불안 장애; 양극성 장애 (유지 치료, 재발 예방 및 안정화); 조증; 경조증; 인지 장애; ADHD; 비만; 식욕 감퇴; 알츠하이머병; 파킨슨병; 통증; 경련; 기침; 천식; 기도 과민증; 미세혈관 과민증; 기관지수축; 만성 폐쇄폐병; 요실금; 내장 염증; 및 염증성 대장 증후군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 질환이 정신분열증인 용도.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 질환이 정신분열증의 양성, 음성 및/또는 인지 증상인 용도.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 제조가 D2 길항제, D2 부분 효능제, PDE10 길항제, 5-HT2A 길항제, 5-HT6 길항제 및 KCNQ4 길항제로 이루어진 목록으로부터 선택되는 화합물의 사용을 추가로 포함하는 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, D2 길항제, D2 부분 효능제, PDE10 길항제, 5-HT2A 길항제, 5-HT6 길항제 및 KCNQ4 길항제로 이루어진 목록으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 D2 길항제, D2 부분 효능제, PDE10 길항제, 5-HT2A 길항제, 5-HT6 길항제 및 KCNQ4 길항제로 이루어진 목록으로부터 선택되는 화합물과 함께 포함하는 키트.
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