KR20100125424A - 살진균제 히드록시모일-테트라졸 유도체 - Google Patents

살진균제 히드록시모일-테트라졸 유도체

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KR20100125424A
KR20100125424A KR1020107023225A KR20107023225A KR20100125424A KR 20100125424 A KR20100125424 A KR 20100125424A KR 1020107023225 A KR1020107023225 A KR 1020107023225A KR 20107023225 A KR20107023225 A KR 20107023225A KR 20100125424 A KR20100125424 A KR 20100125424A
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크리슈티안 바이어
위르겐 벤팅
다비 베르니에
이사벨 크리스띠앙
삐에르-이브 꼬께롱
필리쁘 데스보르드
크리스또쁘 뒤보스
삐에르 쥬니
베누아 하르트망
앤드류 페팅저
다니엘라 포르츠
아른트 푀르슈테
울리케 바헨도르프-노이만
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바이엘 크롭사이언스 아게
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Abstract

본 발명은 히드록시모일-테트라졸 유도체, 이의 제조 방법, 제조 중간체 화합물, 이의 살진균 활성제로서의 용도, 특히 살진균 조성물 형태로의 용도, 및 이들 화합물 또는 조성물을 이용한 특히 식물의 식물병원성 진균류의 방제 방법에 관한 것이다.

Description

살진균제 히드록시모일-테트라졸 유도체 {FUNGICIDE HYDROXIMOYL-TETRAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 히드록시모일-테트라졸 유도체, 이의 제조 방법, 제조 중간체 화합물, 이의 살진균 활성제로서의 용도, 특히 살진균 조성물 (fungicide composition) 의 형태인 용도, 및 이들 화합물 또는 조성물을 이용한, 특히 식물의 식물병원성 진균류의 방제 방법에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 제 1426371 호 에서는, 하기 화학 구조의 몇몇의 테트라졸릴옥심 유도체가 개시되어 있다:
Figure pct00001
[식 중, A 는 테트라졸릴기를 나타내고, Het 는 특정 피리디닐기 또는 특정 티아졸릴기를 나타낸다].
일본 특허 출원 제 2004-131392 호에서는, 하기 화학식 구조의 몇몇의 테트라졸릴옥심 유도체가 개시되어 있다:
Figure pct00002
[식 중, W 는 15 가지의 각종 헤테로사이클 기들 목록에서 선택될 수 있다].
상기 두 문헌에서 개시된 화합물들이 본 발명에 따른 화합물보다 필적할만한 유용성을 제공한다는 점은 입증되어있지 않다.
활성 성분에 대하여 내성을 지닌 균주의 발생을 방지 또는 통제하기 위하여 신규한 살충 화합물을 사용하는 것이 항상 농업 분야에서의 주된 관심 사항이었다. 또한, 사용하는 활성 화합물의 양을 줄이는 한편, 동시에 이미 공지된 화합물과 효능을 적어도 동일하게 유지하는 것을 목표로 하여, 이미 공지된 것보다 더욱 활성인 신규 화합물을 이용하는 것 또한 주된 관심 사항이다. 우리는 이제 상술한 효과 또는 이점을 지닌 새로운 류의 화합물을 발견하였다.
따라서, 본 발명은, 하기 화학식 (I) 의 히드록시모일-테트라졸 유도체뿐 아니라, 이의 염, N-옥시드, 금속성 착물 및 반금속성 (metalloidic) 착물을 제공한다:
Figure pct00003
[식 중,
· A 는 화학식 (A1) 또는 (A2) 의 테트라조일기를 나타냄:
Figure pct00004
(식 중, Y 는 알킬기를 나타냄);
· X 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 히드록시카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 아미노기, 술페닐기, 포르밀기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 포르밀옥시기, 포르밀아미노기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 펜타플루오로-λ6-술페닐기, 포르밀아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노시클로알킬, C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C3-C8-할로게노알키닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐, 치환 또는 미치환된 N-(C1-C8-알콕시)-C1-C8-알칸이미도일, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-(C1-C8-알콕시)-C1-C8-할로게노알칸이미도일, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬카르바모일)아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-할로게노알킬카르바모일)아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(디-C1-C8-알킬카르바모일)아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(디-C1-C8-할로게노알킬카르바모일)아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬티오일아미노, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 (디-C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술피닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬-술포닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노-알킬-술포닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 벤질옥시, 치환 또는 미치환된 벤질술페닐, 치환 또는 미치환된 벤질아미노, 치환 또는 미치환된 페녹시, 치환 또는 미치환된 페닐술페닐, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 아릴-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게녹시술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (벤질리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 [(아릴카르보닐)아미노]-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 [{C1-C8-알킬(C1-C8-알킬카르보닐)아미노}]-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 [{C1-C8-알킬(아릴카르보닐)아미노}]-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 [(C1-C8-알킬카르보닐)아미노]-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴옥시를 나타냄;
· q 는 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내나, 단 q 가 2, 3, 4 또는 5 를 나타내는 경우에는, X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄;
· Het 는 하기 (Het1), (Het2), (Het3) 또는 (Het4) 을 나타냄:
Figure pct00005
(식 중,
· Z 는 할로겐 원자, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 술페닐기, 포르밀기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬 히드라지닐리덴)-C1-C8-알킬, 히드록시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬 카르보닐)-C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알콕시카르보닐)-C1-C8-알킬, 포르밀옥시기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 치환 또는 미치환된 N-히드록시-(C1-C8-알킬)-아미노기, 펜타플루오로-λ6-술페닐기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노시클로알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C3-C8-할로게노알키닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐, 치환 또는 미치환된 N-(C1-C8-알콕시)-C1-C8-알칸이미도일, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-(C1-C8-알콕시)-C1-C8-할로게노알칸이미도일, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐티오일아미노, 치환 또는 미치환된 아릴술페닐티오일아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬티오일아미노, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 (디-C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모티오일)-아미노, 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 (디-C1-C8-알킬-카르바모티오일)-아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술피닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬-술포닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노-알킬-술포닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 벤질옥시, 치환 또는 미치환된 벤질술페닐, 치환 또는 미치환된 페녹시, 치환 또는 미치환된 페닐술페닐, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 미치환된 아릴-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게녹시술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (벤질리덴아미노)옥시를 나타냄,
· Z' 는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄;
o 단, X 가 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬-술포닐, 치환 또는 미치환된 아릴을 나타내는 경우, 이때 Z' 가 치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노 또는 치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내는 경우에는, 치환기는 펜타플루오로-λ6-술페닐기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노시클로알킬, C3-C8-시클로알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C3-C8-할로게노알키닐옥시, (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 및 (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬로 이루어진 목록에서 선택됨;
· R 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 포르밀옥시기, 포르밀아미노기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 펜타플루오로-λ6-술페닐기, 포르밀아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노시클로알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C3-C8-할로게노알키닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬카르바모일)아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-할로게노알킬카르바모일)아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(디-C1-C8-알킬카르바모일)아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(디-C1-C8-할로게노알킬카르바모일)아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬티오일아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 벤질옥시, 치환 또는 미치환된 벤질술페닐, 치환 또는 미치환된 벤질아미노, 치환 또는 미치환된 페녹시, 치환 또는 미치환된 페닐술페닐, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 미치환된 아릴-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게녹시술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (벤질리덴아미노)옥시를 나타냄;
· n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄;
· R' 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노시클로알킬, C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴을 나타냄)].
본 발명에 따른 화합물 중 임의의 화합물이, 그 화합물 내 입체생성 단위 (stereogenic unit) 개수에 따라 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다 (IUPAC 규칙으로 정의됨). 이에 따라 본 발명은 동등하게 모든 입체이성질체는 물론 모든 비율에 따른 모든 가능한 입체이성질체들의 혼합물에 관한 것이다. 입체이성질체는 당업자에게 그 자체로 공지되어 있는 방법에 따라 분리될 수 있다.
특히, 화학식 (I) 의 테트라졸릴옥심 유도체 내 존재하는 옥심 부분의 입체구조는 (E) 또는 (Z) 이성질체를 포함하고, 이들 입체이성질체는 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명에 따르면, 하기 용어 통칭이 하기의 의미를 지니면서 일반적으로 사용된다:
·할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다;
·헤테로원자는 질소, 산소 또는 황일 수 있다;
·달리 언급되지 않는 한, 본 발명에 따라 치환되는 기 또는 치환기는, 하기의 기 또는 원자 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: 할로겐 원자, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 술페닐기, 펜타플루오로-λ6-술페닐기, 포르밀기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 포르밀옥시기, 포르밀아미노기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 포르밀아미노기, (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, C1-C8-알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C3-C8-할로게노시클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-시클로알케닐, C2-C8-알키닐, C2-C8-알케닐옥시, C2-C8-알키닐옥시, C1-C8-알킬아미노, 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알콕시, C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬술페닐, C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C2-C8-할로게노알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C3-C8-할로게노알키닐옥시, C1-C8-알킬카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬카르보닐, C1-C8-알킬카르바모일, 디-C1-C8-알킬카르바모일, N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, C1-C8-알콕시카르바모일, N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, C1-C8-알콕시카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬카르보닐옥시, C1-C8-알킬카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐아미노, C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, C1-C8-알킬옥시카르보닐옥시, C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬술페닐, C1-C8-알킬술피닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬술피닐, C1-C8-알킬-술포닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노-알킬-술포닐, C1-C8-알킬아미노술파모일, 디-C1-C8-알킬아미노술파모일, (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, C1-C8-알콕시알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알콕시알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 벤질옥시, 벤질술페닐, 벤질아미노, 페녹시, 페닐술페닐 또는 페닐아미노;
·용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
·용어 "헤테로시클릴" 은, N, O, S 로 이루어진 목록에서 선택되는 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 의미한다.
화학식 (A1) 또는 (A2) 의 테트라조일기에서, Y 는 알킬기를 나타낸다. 이들 알킬기 중에서는, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기가 바람직하다. 이들 알킬기 중에서, 메틸기 또는 에틸기가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 바람직한 화합물은, X 가 수소 원자 ; 염소 원자; 불소 원자 ; 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기, 특히, 메틸기 또는 tert-부틸기 ; 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 및 이소프로폭시기, 특히 메톡시기 또는 에톡시기 ; 또는 페닐기, 4-메틸페닐기 및 4-클로로페닐기, 특히 페닐; 또는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 예를 들어 메틸술페닐기를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 기타 바람직한 화합물은 q 가 1 또는 2 를 나타내는 것이다. 더욱 바람직하게는 q 는 1 을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 기타 바람직한 화합물은, Z 가 할로겐 원자, 시아노기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬티오일아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게녹시술포닐아미노를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 기타 바람직한 화합물은, Z 가 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 기타 바람직한 화합물은, Z' 가 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 기타 바람직한 화합물은, Z' 가 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 기타 보다 더욱 바람직한 화합물은, Z' 가 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환된 C1-C8-알킬아미노를 나타내고, 치환기는 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노시클로알킬, C3-C8-시클로알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C2-C8-할로게노알케닐옥시로 이루어진 목록에서 선택되는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 기타 바람직한 화합물은, R 이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 포르밀아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 기타 바람직한 화합물은 n 이 0 또는 1 을 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 기타 바람직한 화합물은, R' 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬을 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 치환기에 대해서 상술한 바람직한 것은 여러 방식으로 조합될 수 있다. 바람직한 특징들의 이러한 조합은 그에 따라 본 발명에 따른 화합물의 하부 부류를 제공한다. 이러한 본 발명에 따른 바람직한 화합물들의 하부 부류의 예는,
- A 의 바람직한 특징을 Het, X 및 q　중 하나 이상의 바람직한 특징과;
- Het 의 바람직한 특징을 A, X 및 q　중 하나 이상의 바람직한 특징과;
- X 의 바람직한 특징을, A, Het 및 q　중 하나 이상의 바람직한 특징과;
- q 의 바람직한 특징을, A, Het 및 X 중 하나 이상의 바람직한 특징과
조합할 수 있는 것이다.
이러한 본 발명에 따른 화합물의 치환기의 바람직한 특징들 조합에서, 상기 바람직한 특징들은 또한 본 발명에 따른 화합물의 가장 바람직한 하부 부류를 형성하도록, A, Het, X 및 q 각각의 더욱 바람직한 특징들 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 기타 치환기의 바람직한 특징은 또한 본 발명에 따른 바람직한 화합물의 상기 하부 부류의 일부, 특히 치환기 Y, Z, Z', R, n 및 R' 의 기일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, 본원에서 정의된 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 공정 P1 을 하기 반응식으로 예시하는 대로 제공한다.
Figure pct00006
공정 P1
[식 중, A, Het, X, q 및 Z 는 본원에서 정의한 바와 같고, LG 는 이탈기를 나타낸다]. 적합한 이탈기는 디알킬아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 조합과 같은 활성화제의 존재 하, 할로겐 원자, 기타 통상의 이핵성 (nucleofugal) 기, 예컨대 트리플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트 또는 히드록실기로 이루어진 목록에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따르면, 공지된 방법에 따른 알킬화 반응에 의해 화학식 (Ia) 의 화합물로부터의 화학식 (Ib) 의 화합물 제조에 대한 추가 공정 P2 가 제공된다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P2 가 제공되며, 이러한 공정 P2 는 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00007
공정 P2
[식 중,
·A, Het, X 및 q 는 본원에서 정의한 바와 같음 ;
·LG' 는 이탈기를 나타냄;
·Q1 는 임의로는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, C3-C10-시클로알케닐, C3-C10-융합 바이시클로알킬, C5-C12-융합 바이시클로알케닐을 나타냄;
·Za 는 히드록시기, 히드라지노기, 술페닐기, 카르브알데히드 히드록실-옥심, 히드록시카르보닐, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 치환 또는 미치환된 N-히드록시-(C1-C8-알킬)-아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 아미노기, 포르밀아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노를 나타냄:
·Zb 는 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C3-C8-할로게노알키닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐을 나타냄].
적합한 이탈기는 할로겐 원자 또는 기타 통상의 이핵성기, 예컨대 알코올레이트, 히드록시드, 알킬카르복실레이트, 알킬술포네이트 또는 시아니드로 이루어진 목록에서 선택될 수 있다.
본 발명에 의하면, 공지된 방법에 따르는 아실화, 알콕시카르보닐화, 알킬술페닐카르보닐화, 알킬아미노카르보닐화 및 알킬아미노티오카르보닐화의 반응에 의해 화학식 (Ia) 의 화합물로부터의 화학식 (Ic) 의 화합물 제조에 대한 추가 공정 P3 가 제공된다. 이러한 경우에서, 본 발명에 따른 공정 P3 가 제공되며, 이러한 공정 P3 는 하기 반응식으로 예시할 수 있다:
Figure pct00008
공정 P3
[식 중,
·A, Het, X 및 q 는 본원에서 정의한 바와 같음 ;
·LG' 는 이탈기를 나타냄 ;
·Q2 는 임의로는 수소 원자, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 아릴술페닐을 나타냄;
·Q3 는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노를 나타냄;
·Za 는 히드록시기, 히드라지노기, 술페닐기, 치환 또는 미치환된 N-히드록시-(C1-C8-알킬)-아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 아미노기, 포르밀아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노를 나타냄;
·G 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타냄,
·Zc 는 포르밀옥시기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄].
적합한 이탈기는 할로겐 원자 또는 기타 통상의 이핵성기, 예컨대 알코올레이트, 히드록시드, 알킬카르복실레이트, 알킬술포네이트 또는 시아니드로 이루어진 목록에서 선택될 수 있다.
본 발명에 의하면, 공지된 방법에 따르는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디술파이드, 포스포러스 펜타술파이드, 황과 같은 티오카르보닐화제의 존재 하에서 티오카르보닐화의 반응에 의해 화학식 (Id) 의 화합물로부터의 화학식 (Ie) 의 화합물의 제조에 대한 추가의 공정 P4 가 제공된다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P4 가 제공되며, 이러한 공정 P4 는 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00009
공정 P4
[식 중,
·A, Het, X 및 q 는 본원에서 정의한 바와 같음;
·Zd 는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모일)-옥시, 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 (디-C1-C8-알킬-카르바모일)-옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모일)-아미노를 나타냄;
·Ze 는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬티오일아미노, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 (디-C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모티오일)-아미노, 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 (디-C1-C8-알킬-카르바모티오일)-아미노를 나타냄].
본 발명에 따르면, 공지된 방법에 따라, 임의로는 일산화탄소 또는 일산화탄소 생성제, 예컨대 Mo(CO)6 또는 W(CO)6 의 존재 하에서, 임의로는 촉매, 특히 전이금속 촉매, 예컨대 팔라듐 염 또는 착물, 예를 들어 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 클로라이드의 존재하에서, 화학식 (Ig) 의 화합물을 수득하는 친핵성 치환 반응에 의해 화학식 (If) 의 화합물로부터의 화학식 (Ig) 의 화합물 제조에 대한 추가 공정 P5 가 제공된다. 대안으로서, 팔라듐 착물은 공지된 방법에 따라 개별적으로, 반응 혼합물에, 팔라듐 염 및 착물 리간드, 예컨대 포스핀, 예를 들어 트리에틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 2-(디시클로헥실포스핀)바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스핀)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스핀)-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐, 트리페닐포스핀, 트리스-(o-톨릴)포스핀, 나트륨 3-(디페닐포스피노)벤졸술포네이트, 트리스-2-(메톡시페닐)포스핀, 2,2'-비스-(디페닐포스핀)-1,1'-바이나프틸, 1,4-비스-(디페닐포스핀)부탄, 1,2-비스-(디페닐포스핀)에탄, 1,4-비스-(디시클로헥실포스핀)부탄, 1,2-비스-(디시클로헥실포스핀)에탄, 2-(디시클로헥실포스핀)-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐, 비스(디페닐포스피노)페로센, 트리스-(2,4-tert-부틸페닐)-포스파이트, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀, (S)-(+)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀, (S)-(+)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-t-부틸포스핀을, 임의로는 염기, 예컨대 무기 또는 유기 염기; 바람직하게는 알칼리토금속 또는 알칼리금속 히드라이드, 히드록시드, 아미드, 알코올레이트, 아세테이트, 탄산염 또는 탄산수소, 예컨대 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산암모늄; 및 또한 3 차 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민 (TEA), 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸-벤질아민, N,N-디이소프로필-에틸아민 (DIPEA), 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO), 디아자바이시클로노넨 (DBN) 또는 디아자바이시클로운데센 (DBU) 의 존재하에서 첨가함으로써, 반응 혼합물 중에서 직접적으로 생성한다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P5 가 제공되며, 이러한 공정 P5 는 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00010
공정 P5
[식 중,
·A, Het, X, 및 q 는 본원에서 정의한 바와 같음;
·Zf 는 할로겐 원자를 나타냄;
·Zg 는 히드록시기, 시아노기, 술페닐기, 포르밀기, 히드록시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬 카르보닐)-C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알콕시카르보닐)-C1-C8-알킬, 포르밀옥시기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 치환 또는 미치환된 N-히드록시-(C1-C8-알킬)-아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노시클로알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C3-C8-할로게노알키닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 벤질옥시, 치환 또는 미치환된 벤질술페닐, , 치환 또는 미치환된 페녹시, 치환 또는 미치환된 페닐술페닐, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 미치환된 아릴-[C1-C8]-알킬,치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄].
본 발명에 따르면, 공지된 방법에 따른 탈보호화 반응으로 화학식 (Ih) 의 화합물로부터의 화학식 (Ii) 의 화합물 제조에 대한 추가 공정 P6 이 제공된다. 이러한 경우에, 본 발명에 따른 공정 P6 이제공되고, 이러한 공정 P6 은 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00011
공정 P6
[식 중,
·A, Het, X, q, Z, L1 및 q 는 본원에서 정의한 바와 같음;
·PG 는 보호기, 예컨대 포르밀기, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시-C1-C2-알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C2-알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴옥시-C1-C2-알킬을 나타냄;
·Zi 는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 페닐아미노를 나타냄].
아미노-보호기 및 이의 관련 절단 방법은 공지되어 있으며, 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Group in Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons] 에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따르면, 공지된 방법에 따라 환원제, 예컨대 수소 기체 또는 히드라이드 유도체, 특히 나트륨 시아노보로히드라이드의 존재하에서 아미노-환원에 의해 화학식 (Ij) 의 화합물로부터의 화학식 (Ik) 의 화합물 제조에 대한 추가 공정 P7 이 제공된다. 이러한 경우에, 본 발명에 따른 공정 P7 이 제공되고, 이러한 공정 P7 은 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00012
공정 P7
[식 중,
·A, Het, X 및 q 는 본원에서 정의한 바와 같음;
·Zj 는 아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노를 나타냄;
·Zk 는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노를 나타냄].
본 발명에 따르면, 공지된 방법에 따라 할라이드 염, 바람직하게는 구리 할라이드 염의 존재하에서, 디아조화를 통한 아미노기의 할라이드로의 전환 반응에 의한, 화학식 (Im) 의 화합물로부터의 화학식 (In) 의 화합물 제조에 대한 추가 공정 Pa 가 제공된다. 이러한 경우에, 본 발명에 따른 공정 Pa 가 제공되며, 이러한 공정 Pa 는 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00013
공정 P a
[식 중,
·A, Het, X 및 q 는 본원에서 정의한 바와 같음;
·Zm 는 아미노기를 나타냄;
·Zn 는 할로겐 원자를 나타냄].
본 발명에 따르면, 공정 P1, P2 및 P3 는 적절한 경우 용매의 존재하에서, 적절한 경우 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
본 발명에 의하면, 공정 P1 및 P2 는 적절한 경우 촉매의 존재하에서 수행할 수 있다. 적합한 촉매는 4-디메틸-아미노피리딘, 1-히드록시-벤조트리아졸 또는 디메틸포름아미드인 것으로서 선택될 수 있다.
LG' 가 히드록시기를 나타내는 경우에, 본 발명에 따른 공정 P2 는 축합제의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 축합제는 산 할라이드 형성제, 예컨대 포스겐, 포스포러스 트리-브로마이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드 옥시드 또는 티오닐 클로라이드; 무수물 형성제, 예컨대 에틸 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 또는 메탄술포닐 클로라이드; 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 기타 통상의 축합제, 예컨대 포스포러스 펜톡시드, 폴리인산, N,N'-카르보닐-디이미다졸, 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 트리페닐포스핀/테트라클로로메탄, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 히드레이트 또는 브로모-트리피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로포스페이트인 것으로서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 공정 P1 내지 P7 및 Pa 을 수행하기 위한 적합한 용매는 통상의 불활성 유기 용매이다. 임의 할로겐화 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 데칼린; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 디클로르에탄 또는 트리클로르에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소-부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐라이드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드, 또는 술폰, 예컨대 술포란을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 공정 P1 및 P2 를 수행하기 위한 적합한 염기는 상기 반응에 통상적인 무기 및 유기 염기이다. 알칼리토금속, 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 히드록시드, 또는 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 히드록시드, 나트륨 히드라이드, 칼슘 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 기타 암모늄 히드록시드, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 아세테이트, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 및 나아가 3차 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2.]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 공정 P1 내지 P7 및 Pa 를 실시하는 경우, 반응 온도는 독립적으로 비교적 광범위한 범위 내에서 가변적일 수 있다. 일반적으로는, 본 발명에 따른 P1 공정은 -80℃ 내지 160℃ 의 온도에서 실시한다.
본 발명에 따른 P1 내지 P7 및 Pa 공정은 독립적으로 대기압 하에서 실시되는 것이 일반적이다. 그러나, 승압 또는 감압하에서 실시하는 것 또한 가능하다.
워크-업 (work-up) 을 통상의 방법으로 실시한다. 일반적으로는, 반응 혼합물을 물로 처리하고 유기상을 분리해내고, 건조 후, 감압하에서 농축한다. 적절한 경우에는, 남아 있는 잔류물에서 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 통상의 방법을 통해 여전히 존재할 수 있는 임의의 불순물이 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상술한 공정에 따라 제조될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 그의 일반 지식 및 이용가능한 출판물들을 기초로 하여, 합성하고자 하는 본 발명에 따른 각 화합물의 특질에 따라 상기 공정을 적용할 수 있을 것이라는 점은 당연할 것이다.
본원에서 기술한 바와 같이 A 가 화학식 (A1) 의 기를 나타내는 경우, 출발 물질로서 유용한 화학식 (II) 의 화합물은, 히드록실아민을, 예를 들어 하기 화학식의 에스테르
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
또는 이들의 적합한 합성 등가물, 예컨대
Figure pct00016
중 어느 것에, 테트라졸릴 메탈레이트 종의 첨가로써, 예를 들어 [R. Raap (Can. J. Chem . 1971, 49, 2139)] 에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있는 상기와 상응하는 케톤과 반응시켜 제조할 수 있다.
A 는 본원에서 기술한 바와 같이 화학식 A2 의 기를 나타내는 경우, 출발 물질로서 유용한 화학식 (II) 의 화합물을 예를 들어 화학식
Figure pct00017
의 옥심 및 5-치환된 테트라졸로부터 [J. Plenkiewicz et al. (Bull . Soc . Chim. Belg . 1987, 96, 675)] 에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
·추가 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 제조 공정에서 중간체 화합물 또는 물질로서 유용한 화학식 (III) 의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIa) 의 화합물을 제공한다:
Figure pct00018
[식 중, LG 는 본원에서 정의한 바와 같고, Het 는 (Het1), 또는 (Het3) 를 나타냄:
Figure pct00019
Figure pct00020
[식 중, R, R' 및 n 은 본원에서 정의한 바와 같고, Z 는 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐을 나타냄]].
화학식 (IIIa) 의 바람직한 화합물은 Z 가 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐을 나타내고, Het 는 (Het3) 을 나타내고, R' 는 수소 원자인 것이다.
·따라서, 본 발명은 화학식 (IIIb) 의 화합물을 제공한다:
Figure pct00021
[식 중, LG 는 본원에서 정의한 바와 같고, Het 는 (Het2) 또는 (Het4) 를 나타냄:
Figure pct00022
(식 중, R, R' 는 수소 원자를 나타내고, n 은 본원에서 정의한 바와 같고,
·Z' 는 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내나; 단 화학식 (IIIb) 의 화합물은 본원에서 정의한 바와 같이 하기 목록의 화합물은 나타내지 않음:
아세트아미드, N-아세틸-N-[6-(브로모메틸)-2-피리디닐]- ; 카르밤산, N-[6-(브로모메틸)-2-피리디닐]-N-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 ; 포름아미드, N-[6-(클로로메틸)-2-피리디닐]-N-펜틸- ; 카르밤산, N-[6-(히드록시메틸)-2-피리디닐]-N-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 ; 아세트아미드, N-[4-(클로로메틸)-2-티아졸릴]-N-에틸- ; 프로판아미드, N-[4-(클로로메틸)-2-티아졸릴]-N-메틸- ; 아세트아미드, N-[4-(클로로메틸)-2-티아졸릴]-N-(4-니트로페닐)- ; 2-(N-아세틸메틸아미노)-4-클로로메틸티아졸 ; 2-피리딘메탄올, 6-[(2,2-디메틸프로필)아미노]- ; 2-피리딘메탄올, 6-(메틸아미노)- ; 2-메틸아미노-4-클로로메틸티아졸 )].
화학식 (IIIb) 의 바람직한 화합물은 Het 이 (Het2) 을 나타내는 것이다.
본 발명의 추가 측면에서, 공지된 방법에 따라 화학식 (IIIb') 의 화합물 (식 중, Het 는 (Het2) 를 나타내고, LG 는 히드록실기를 나타냄) 로부터, 화학식 (IIIb) 의 화합물 (식 중, Het 는 (Het2) 을 나타내고, LG 는 할로겐 원자를 나타냄) 의 제조에 대한 공정 P8 이 제공된다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P8 이 제공되고, 이러한 공정 P8 은 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00023
공정 P8
[·식 중, R 및 n 은 본원에서 정의한 바와 같음,
·Z' 는 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄].
본 발명의 추가 측면에서, 공지된 방법에 따라 환원 반응에 의해, 특해 나트륨 보로히드라이드에 의해 화학식 (X) 의 화합물로부터의 화학식 (IIIb') 의 화합물 (식 중, Het 는 (Het2) 을 나타내고, n 은 0 이고, LG 는 히드록실기를 나타냄) 의 제조에 대한 공정 P9 가 제공된다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P9 가 제공되며, 이러한 공정 P9 는 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
Figure pct00024
공정 P9
[·식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄,
·및 Ra 은 C1-C8 알킬을 나타냄].
본 발명의 추가 측면에서, 공지된 방법에 따라 알킬화 반응으로, 특히 염기의 존재하에서의 반응으로, 화학식 (XI) 의 화합물로부터, 화학식 (X) 의 화합물 (식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄) 의 제조에 대한 공정 P10 을 제공한다. 화학식 (XI) 의 화합물은 공지된 방법에 따라 화학식 (XII) 의 화합물의 아미드화 (amidification) 에 의해 수득할 수 있는 화학식 (XIII) 의 화합물로부터 Hofmann 재배열을 통해 또는 화학식 (XII) 의 화합물로부터 직접 Curtius 반응으로 제조할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P10 이 제공되며, 이러한 공정 P10 은 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00025
공정 P10
[·식 중, Ra 은 C1-C8 알킬을 나타냄
·및 Rb 는 C1-C8 알킬을 나타냄].
본 발명의 추가 측면에서, 공지된 방법에 따라 환원 반응으로, 특히 나트륨 보로히드라이드에 의해 화학식 (XV) 의 화합물로부터, 화학식 (IIIb') 의 화합물 (식 중, Het 는 (Het2) 을 나타내고, n 은 0 이고, LG 는 히드록실기를 나타냄) 의 제조에 대한 공정 P11 을 제공한다. 화학식 (XV) 의 화합물은 공지된 방법에 따라 화학식 (XVI) 의 화합물에 대해 할로겐-금속 교환 후 메탈레이트 피리딘의 친핵종, 예컨대 DMF 상에서의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (XVI) 의 화합물은 공지된 방법에 따라 2-브로모-6-아미노-피리딘을 아실화하여 수득할 수 있다. 임의로는, 화학식 (IIIb') 의 화합물 (식 중, Het 는 (Het2) 을 나타내고, n 은 0 이고, LG 는 히드록실기를 나타냄) 은 공지된 방법에 따라 알킬화 반응을 수행할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P11 이 제공되며, 이러한 공정 P11 은 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00026
공정 P11
[·식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄,
·Z" 는 치환 또는 미치환된 포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄,
·및 Hal 은 할로겐 원자를 나타냄].
본 발명의 추가 측면에서, 공지된 방법에 따라 임의로는 무수 아세트산 또는 트리플루오로무수 아세트산과 같은 용매의 존재하에서 Polonovsky 반응에 의해, 특히 카르복실산 무수물을 이용함으로써 화학식 (XVII) 의 화합물로부터의 화학식 (IIIb') 의 화합물 (식 중, Het 는 (Het2) 을 나타내고, LG 는 히드록실기를 나타냄) 의 제조에 대한 공정 P12 를 제공한다. 화학식 (XVII) 의 화합물은 공지된 방법에 따라 화학식 (XVIII) 의 화합물의 피리딜 중심의 산화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (XVIII) 의 화합물은 공지된 방법에 따라 화학식 (XIX) 의 화합물 상 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (XIX) 의 화합물은 공지된 방법에 따라 2-아미노-6-메틸-피리딘의 아실화로 수득될 수 있다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P12 가 제공되고, 이러한 공정 P12 는 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00027
공정 P12
[·식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄,
·Z" 는 치환 또는 미치환된 포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄].
본 발명의 추가 측면에서, 공지된 방법, 예를 들어, Tetrahedron 1982 (38) p3277 에 따라 토실레이트 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드와 같은 활성화제의 존재 하, 피리딘-옥시드의 할로게노-메틸화 반응에 의해 화학식 (XVII) 의 화합물로부터의 화학식 (IIIb) (식 중, Het 는 (Het2) 을 나타내고, LG 는 할로겐 원자를 나타냄) 의 화합물의 제조에 대한 공정 P13 을 제공한다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P13 이 제공되며, 이러한 공정 P13 은 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00028
공정 P13
[·식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄].
본 발명의 추가 측면에서, 공지된 방법에 따라, 할로겐화제, 예컨대 원소 염소, 원소 브롬, N-할로게노 숙신이미드 또는 디-할로-디메틸히단토인의 존재하에서, 임의로는 라디칼 개시제, 예컨대 아조이소부티로니트릴 또는 트리에틸보란의 존재하에서, 임의로는 자외선 조사 하에서 라디칼 할로겐화 반응에 의해 화학식 (XVIII) 의 화합물로부터 화학식 (IIIb) 의 화합물 (식 중, Het 는 (Het2) 을 나타내고, LG 는 할로겐 원자를 나타냄) 의 제조에 대한 공정 P14 를 제공한다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P14 가 제공되고, 이러한 공정 P14 는 하기 반응식으로 예시될 수 있다:
Figure pct00029
공정 P14
[·식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄].
본 발명의 추가 측면에서, 화학식 (XX) 의 화합물로부터, 친핵 반응에 의해, 임의로는 촉매, 특히 팔라듐 염 또는 착물과 같은 전이 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 클로라이드의 존재하에서, 화학식 (IIIb') (식 중, Het 는 (Het2) 를 나타내고, LG 는 히드록실기를 나타냄) 의 화합물의 제조에 대한 공정 P15 가 제공된다. 대안으로서, 팔라듐 착물은 공지된 방법, 예를 들어 [Journal of American chemical society, 2008 (130) p6586] 에 따라, 개별적으로 반응 혼합물에 팔라듐 염 및 착물 리간드, 예컨대 포스핀, 예를 들어 트리에틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 2-(디시클로헥실포스핀)바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스핀)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스핀)-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐, 트리페닐포스핀, 트리스-(o-톨릴)포스핀, 나트륨 3-(디페닐포스피노)벤졸술포네이트, 트리스-2-(메톡시페닐)포스핀, 2,2'-비스-(디페닐포스핀)-1,1'-바이나프틸, 1,4-비스-(디페닐포스핀)부탄, 1,2-비스-(디페닐포스핀)에탄, 1,4-비스-(디시클로헥실포스핀)부탄, 1,2-비스-(디시클로헥실포스핀)에탄, 2-(디시클로헥실포스핀)-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐, 비스(디페닐포스피노)페로센, 트리스-(2,4-tert-부틸페닐)-포스파이트, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀, (S)-(+)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀, (S)-(+)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-t-부틸포스핀을, 임의로는, 염기, 예컨대 무기 또는 유기 염기; 바람직하게는 알칼리토금속 또는 알칼리 금속 히드라이드, 히드록시드, 아미드, 알코올레이트, 아세테이트, 카르보네이트 또는 탄산수소, 예컨대 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산암모늄; 및 나아가 3 차 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민 (TEA), 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸-벤질아민, N,N-디이소프로필-에틸아민 (DIPEA), 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO), 디아자바이시클로노넨 (DBN) 또는 디아자바이시클로운데센 (DBU) 의 존재하에서 첨가함으로써, 반응 혼합물 중에서 직접적으로 생성한다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 공정 P15 가 제공되며, 이러한 공정 P15 는 하기 반응식으로 예시할 수 있다:
Figure pct00030
공정 P15
[·식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐-아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-페닐아미노를 나타냄,
·및 LG"' 는 할로겐 원자, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타냄].
따라서, 본 발명은 본원에서 기술한 바와 같이 화학식 (X), (XI), (XV), (XVII) 및 (XVIII) 의 화합물을 제공하나, 단:
·본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (X) 의 화합물은 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
o 2-피리딘카르복실산, 6-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸아미노]-, 에틸 에스테르 ;
·본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (XI) 의 화합물은 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
o 메틸 6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-카르복실레이트 ; 6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
·본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (XVIII) 의 화합물은 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
o 카르밤산, 에틸(6-메틸-2-피리디닐)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, 메틸(6-메틸-2-피리디닐)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 테트라데칸아미드, N-메틸-N-(6-메틸-2-피리디닐)- ; 노난아미드, 7-(디플루오로메틸렌)-N-메틸-N-(6-메틸-2-피리디닐)-
·본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (XV) 의 화합물은 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
o tert-부틸 (6-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트; 6-((2,2-디메틸프로파노일)아미노)피리딘-2-카르복스알데히드; 2-(아세틸아미노)피리딘-6-카르복스알데히드
· 본원에서 정의한 화학식 (XVI) 의 화합물은 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
o 포름아미드, N-(6-플루오로-2-피리디닐)- ; 프로판아미드, N-(6-브로모-2-피리디닐)- ; 프로판아미드, N-(6-요오도-2-피리디닐)-2,2-디메틸- ; 도데칸아미드, N-(6-브로모-2-피리디닐)- ; N-(6-브로모-2-피리디닐)-2-메틸프로판아미드 ; 아세트아미드, N-(6-플루오로-2-피리디닐)- ; 6-브로모-2-피발로일아미노피리딘 ; 프로판아미드, N-(6-플루오로-2-피리디닐)-2,2-디메틸- ; 6-클로로-2-(피발로일아미노)피리딘 ; 아세트아미드, N-(6-클로로-2-피리디닐)- ; 2-아세트아미도-6-브로모피리딘
·본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (XVII) 의 화합물은 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
o 카르밤산, N-메틸-N-(6-메틸-1-옥시도-2-피리디닐)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 ; 카르밤산, (6-메틸-1-옥시도-2-피리디닐)-, 에틸 에스테르 ; 아세트아미드, N-(6-메틸-1-옥시도-2-피리디닐)-.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 (I) 의 활성 화합물의 유효적 및 비식물독성적 (non-phytotoxic) 양을 포함하는 살진균 조성물에 관한 것이다.
"유효적 및 비식물독성적 양" 이란 표현은 농작물에 기생하거나 그에 출현하기 쉬운 진균류를 방제 또는 박멸하기에 충분하면서, 그 농작물에 어떠한 상당한 식물독성 증상도 수반하지 않는 본 발명에 따른 조성물의 양을 의미한다. 그러한 양은 방제할 진균, 농작물 종류, 기후 조건 및 본 발명에 따른 살진균 조성물에 포함된 화합물에 따라 광범위하게 가변적일 수 있다. 상기 양은, 당업자의 수행능력 내에서 조직적 재배 실험으로 결정할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의하면, 활성 성분으로서 유효량의 상기에 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 농업상 허용가능한 지지체, 담체 또는 충전제를 포함하는 살진균 조성물이 제공된다.
본 발명에 의하면, "지지체"란 용어는 특히 식물 부위에 적용되기 쉽도록 화학식 (I) 의 활성 화합물과 조합 또는 연관되는 천연 또는 합성, 유기 또는 무기 화합물을 말한다. 이 지지체는 따라서 일반적으로 불활성이고 농업상 허용가능해야 한다. 지지체는 고체 또는 액체일 수 있다. 적절한 지지체의 예에는, 점토, 천연 또는 합성 실리케이트, 실리카, 수지, 왁스, 고체 비료, 물, 알코올, 특히 부탄올 유기 용매, 미네랄 및 식물성 오일 및 그 유도체가 포함된다. 상기 지지체의 혼합물도 또한 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 추가 성분을 함유할 수도 있다. 특히, 당해 조성물은 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 계면활성제는 에멀젼화제, 분산제 또는 이온 또는 비이온 형 습윤제 또는 이들 계면활성제의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 폴리아크릴산염, 리그노술폰산염, 페놀술폰산염 또는 나프탈렌술폰산염, 에틸렌 옥시드와 지방 알코올 또는 지방산 또는 지방 아민과의 중축합물, 치환 페놀 (특히 알킬페놀 또는 아릴페놀), 술포숙신산 에스테르염, 타우린 유도체 (특히 알킬 타우레이트), 폴리옥시에틸화 알코올 또는 페놀의 인산 에스테르, 폴리올의 지방산 에스테르, 및 술페이트, 술포네이트 및 포스페이트 작용기를 함유하는 상기 화합물의 유도체를 언급할 수 있다. 활성 화합물 및/또는 불활성 지지체가 비(非)수용성이고, 적용을 위한 벡터 제제가 물인 경우 일반적으로 하나 이상의 계면활성제가 반드시 존재해야한다. 바람직하게, 계면활성제 함량은 조성물의 5 중량% 내지 40 중량%일 수 있다.
임의로는 추가 성분에는 또한, 예컨대 보호 콜로이드, 접착제, 증점제, 요변제 (thixotropic agent), 침투제, 안정화제, 격리제 (seqestering agent) 가 포함될 수 있다. 더 일반적으로는, 활성 화합물을 통상적인 제형화 기술에 부합하는 임의의 고체 또는 액체 첨가제와 조합할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 0.05 내지 99 중량% 의 활성 화합물, 바람직하게는 10 내지 70 중량% 의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 에어로졸 디스펜서, 캡슐 현탁액, 냉각 연무 농축물 (cold fogging concentrate), 분제 (dustable powder), 유제 (emulsifiable concentrate), 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 캡슐화 과립 (encapsulated granule), 세립제 (fine granule), 종자처리액상수화제 (flowable concentrate for seed treatment), 기체 (가압하), 기체 발생 제품 (gas generating product), 과립, 열 연무 농축물 (hot fogging concentrate), 거대과립, 미립제 (microgranule), 유화성 분산제 (oil dispersible powder), 유화성 분의제 (oil miscible flowable concentrate), 오일제 (oil miscible liquid), 페이스트, 식물 생식흡반가시 (plant rodlet), 종자처리분의제 (powder for dry seed treatment), 살충제 코팅 종자, 액제, 가용성 분말, 종자처리용액, 현탁 농축물 (액상수화제), 초미량 (ultra low volume (ulv))액, 초미량 (ulv) 현탁액, 과립 또는 정제 수화제, 종자처리수화성분의제 (water dispersible powder for slurry treatment), 수용성 과립 또는 정제, 종자처리수용성분의제 (water soluble powder for seed treatment) 및 수화제 (wettable powder) 와 같은 다양한 형태로 사용될 수 있다. 상기 조성물은, 분무 또는 살포 장치와 같은 적절한 장치를 이용하여 처리할 식물 또는 종자에 바로 적용되는 조성물뿐 아니라, 농작물에 적용되기 전에 반드시 희석을 요하는 시판용 농축 조성물도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 하나 이상의 살충제, 살진균제, 살균제, 유인제, 진드기 구충제 또는 페로몬 활성 물질 또는 생물학적 활성을 지닌 기타 화합물과 혼합될 수도 있다. 이에 따라 수득된 혼합물은 광범위해진 활성 스펙트럼을 갖는다. 다른 살진균제와의 혼합물이 특히 이롭다. 화학식 (I) 의 화합물과 살균제와의 혼합물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물이 또한 특히 이로울 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적에 의하면, 식물, 농작물, 또는 종자의 식물병원성 진균류 또는 식물의 해충를 방제하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 작물학적으로 유효하고 실질적으로 비(非)식물독성적 양의 본 발명에 따른 살충제 조성물을, 종자 처리, 엽적용, 줄기 적용, 침지 (drench) 또는 점적 (drip) 적용 (비료농약혼합관개) 으로서, 종자, 식물 또는 식물의 과실, 또는 식물이 생장하는 혹은 식물을 생장시키고자 하는 토양, 또는 비활성 기질 (예, 무기성 기질, 예컨대 모래, 암면, 유리솜; 확장 미네랄, 예컨대 진주암, 질석, 제올라이트, 확장 점토), 속돌, 화쇄암 물질 또는 응회암, 합성 유기 기질 (예, 폴리우레탄), 유기 기질 (예, 이탄, 벽토, 나무 폐산물, 예컨대 야자껍질의 섬유, 목재 섬유질 또는 나무쪽, 나무껍질) 또는 액체 기질 (예, 부유 수경재배 시스템, 박막수경 (Nutrient Film Technique), 기경법) 에 적용하는 것을 특징으로 한다.
"처리될 식물에 적용한다" 라는 표현은, 본 발명의 목적에 부합해 본 발명의 주제인 살충제 조성물이 하기와 같은 다양한 처리 방법을 통해 적용될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해된다:
- 상기 식물의 공중 부분에 상기 조성물 중 하나를 포함하는 액체를 분무함,
- 나무 주입 또는 바름의 경우, 살포, 과립 또는 분말의 토양으로의 혼입, 상기 식물 주위의 분무,
- 상기 식물의 종자를, 상기 조성물 중 하나를 포함하는 식물-보호 혼합물의 도움으로 코팅 또는 막-코팅.
본 발명에 따른 방법은 말리기 (curing), 방지 또는 근절법일 수 있다.
이러한 방법에서, 사용되는 조성물은 둘 이상의 본 발명에 따른 활성 화합물을 혼합함으로써 사전에 제조할 수 있다.
그러한 방법의 대안에 의하면, 동시, 순차적 또는 개별적으로 화합물 (A) 및 (B) 를 적용하여, 2 또는 3 개의 활성 성분 (A) 또는 (B) 중 하나를 각각 함유하는 구별되는 조성물의 공액된 (A)/(B) 효과를 갖는 것이 가능하기도 하다.
본 발명에 따른 처리 방법에서 통상적으로 적용되는 활성 화합물의 용량은,
- 엽처리 적용의 경우, 0.1 내지 10,000　g/ha, 바람직하게는 10 내지 1,000　g/ha, 더욱 바람직하게는 50 내지 300g/ha; 침지 또는 점적 적용의 경우, 용량을 심지어 줄일 수 있으며, 특히 암면 또는 진주암과 같은 불활성 기질을 이용하는 동안에 그러함;
- 종자 처리의 경우, 종자 100 kg 당 2 내지 200 g, 바람직하게는 종자 100 kg 당 3 내지 150 g;
- 토양 처리의 경우; 0.1 내지 10,000　g/ha, 바람직하게는 1 내지 5,000　g/ha 인 것이 일반적이고도 유리하다.
본원에서 지시된 용량은 본 발명에 따른 방법의 설명적 예로 주어진 것이다. 당업자라면 처리 대상 식물 또는 농작물의 성질에 맞게 적용 용량을 조절하는 법을 알 것이다.
특정 조건 하에서, 예를 들어 처리되거나 또는 방제되어야 할 식물병원성 진균류의 성질에 따라, 더 적은 용량으로도 적절한 보호를 이룰 수 있다. 특정 기후 조건, 저항성, 또는 식물병원성 진균류의 성질과 같은 기타 요소, 또는 창궐의 정도, 예를 들어 식물에 이러한 진균류가 침입한 정도는 조합된 활성 성분들의 더 높은 용량을 요구할 수 있다. 최적의 용량은 통상적으로 여러 요인, 예를 들어 처리될 식물병원성 진균류의 유형, 감염된 식물의 발생 수준 또는 유형, 초목 밀도 또는 다르게는 적용방법에 좌우된다.
제한하지 않고, 본 발명에 따른 살충제 조성물 또는 조합으로 처리되는 농작물은 예를 들어 포도덩굴이나, 이는 곡류, 야채, 자주개나리, 대두, 상품용 채소농원 농작물, 잔디, 목재, 나무 또는 원예 식물일 수 있다.
본 발명에 따른 처리 방법은 번식체, 예컨대 괴경 또는 근경의 치료뿐만 아니라, 종자, 묘목 또는 이식 묘목 및 식물 또는 이식 식물의 처리에 유용하다. 상기 처리 방법은 뿌리의 처리에도 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 처리 방법은 또한 관련 식물의 트렁크, 대 또는 줄기, 잎, 꽃 및 과실과 같이 식물의 지상 부위를 처리하는 데에도 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 보호할 수 있는 식물 중에서는, 하기를 언급할 수 있다: 목화; 아마; 덩굴 식물 (vine); 과실 또는 야채 작물, 예컨대 장미과류 (Rosaceae sp .) (예를 들어, 사과 및 배 등의 작은씨 식물 (pip fruit) 뿐 아니라, 살구, 아몬드 및 복숭아 등의 핵과), 리베시오이대류 (Ribesioidae sp .), 가래나무과류, 자작나무과류, 옻나무과류, 참나무과류, 뽕나무과류, 물푸레나무과류, 악티니다세애류 (Actinidaceae sp .), 녹나무과류, 파초과류 (예를 들어, 바나나 나무 및 플란틴 (plantin)), 꼭두서니과류 (Rubiaceae sp .), 차나무과류 (Theaceae sp.), 스테르쿨리세애류 (Sterculiceae sp .), 운향과류 (예를 들어, 레몬, 오렌지 및 포도과실류); 가지과류 (예를 들어, 토마토), 백합과류, 국화과류 (Asteraceae sp.) (예를 들어, 양상추), 산형과류 (Umbelliferae sp .), 십자화과류, 명아주과류, 박과류, 콩과류 (Papilionaceae sp .) (예를 들어, 완두), 장미과류 (예를 들어, 딸기류); 주요 (major) 농작물, 예컨대 벼과류 (Graminae sp .) (예를 들어, 옥수수, 잔디 또는 곡류, 예컨대 밀, 쌀, 보리 및 라이밀), 국화과류 (Asteraceae sp.) (예를 들어, 해바라기), 십자화과류 (예를 들어, 평지), 콩과류 (Fabacae sp.) (예를 들어, 땅콩), 콩과류 (Papilionaceae sp .) (예를 들어, 대두), 가지과류 (예를 들어, 감자), 명아주과류 (예를 들어, 비트류 (beetroots)); 원예 및 산림 작물; 및 상기 농작물들의 유전적 변형 상동체.
본 발명에 따른 처리 방법은 유전자 변형 유기체 (GMO), 예를 들어 식물 또는 종자 처리에 사용될 수 있다. 유전자 변형 식물 (또는 유전자이식 식물) 은 그 식물의 게놈에 이종 유전자가 안정적으로 삽입된 식물이다. "이종 유전자"란 표현은 본질적으로, 식물 외부에서 제공 또는 어셈블링하며, 핵, 엽록체 또는 미토콘드리아 게놈 내에 도입될 때, 형질전환된 식물에, 관심 단백질 또는 폴리펩티드를 발현시키거나, 또는 식물 내 존재하는 기타 유전자(들) 을 하향조절 또는 침묵시킴으로써 (예를 들어 안티센스 기술, 공동억제 기술 또는 RNA 간섭- RNAi- 기술을 이용함), 새롭거나 또는 개선된 작물학적 또는 기타 특성을 제공하는 유전자이다. 게놈에 위치한 이종 유전자는 또한 이식유전자로 지칭된다. 이의 식물 게놈에서의 특정 위치로 정의되는 이식유전자는 형질전환 또는 유전자이식 사건을 묘사한다.
식물 종 또는 식물 품종, 이의 위치 및 성장 조건 (토양, 기후, 식생기간, 식이) 에 따라, 본 발명에 따른 처리는 또한 초가산적 (시너지) 효과를 일으킬 수 있다. 따라서, 예를 들어, 감소된 적용비 및/또는 활성 범위의 확대 및/또는 본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 화합물 및 조성물의 활성 증가, 더 나은 식물 성장, 고온 또는 저온에서 증가된 내성, 가뭄 또는 수분 또는 토양염 함량에 대한 증가된 내성, 증가된 개화능, 더욱 용이해진 수확, 촉진된 성장, 더 높은 수확률, 더 커진 과실, 더 커진 식물 높이, 보다 푸르게 된 잎 색, 더 이른 개화, 수확 생산물의 고품질 및/또는 더 높아진 영양가, 과실에서의 더 높은 당도, 더 나은 저장 안정성 및/또는 수확 생성물의 가공성이 가능하며, 실제로 기대되는 효과를 초과한다.
특정 적용비에서, 본 발명에 따른 활성 화합물 조합이 또한 식물에서 강화 효과를 도모할 수 있다. 따라서, 이들은 또한 원하지 않는 식물병원성 진균류 및/또는 미생물 및/또는 바이러스의 공격으로부터 식물의 방어 시스템을 작동시키는데 적절하다. 이것은 적절한 경우에, 본 발명에 따른 조합물이, 예를 들어 진균류에 대해 강화된 활성을 갖는 것의 근거 중 하나일 수 있다. 식물-강화 (저항성-유도) 물질이란, 본 문맥에서, 원하지 않은 식물병원성 진균류 및/또는 미생물 및/또는 바이러스를 후속해서 접종할 때, 처리되는 식물이 이들의 원하지 않는 식물병원성 진균류 및/또는 미생물 및/또는 바이러스에 대해 상당한 정도로 저항성을 보이도록 식물의 방어 시스템을 자극시킬 수 있는 물질들 또는 그 물질들의 조합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 경우에서, 원치 않는 식물병원성 진균류 및/또는 미생물 및/또는 바이러스는 식물병원성 진균류, 세균 및 바이러스를 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명에 따른 물질은 처리 후 일정 시간의 기간 내에 상술한 병원체 공격으로부터 식물을 보호하는데 사용될 수 있다. 보호가 시행되는 기간은 활성 화합물로 식물을 처리한 후, 일반적으로 1 내지 10 일, 바람직하게는 1 내지 7 일이다.
본 발명에 따라 바람직하게 처리될 식물 및 식물 품종은, (번식 및/또는 생명공학 수단으로 수득되던지 간에) 이들 식물에 특히 이롭고 유용한 형질을 부여하는 유전자 물질을 갖는 모든 식물을 포함한다.
본 발명에 따라 바람직하게 처리되는 식물 및 식물 품종은 하나 이상의 생체적 스트레스에 대항해 저항성이 있다, 즉 상기 식물은 동물, 및 선충, 곤충, 진드기, 식물병원성 진균류, 세균, 바이러스 및/또는 바이로이드 등의 미생물 해충으로부터 더 나은 방어를 보인다.
본 발명에 따라 처리될 수도 있는 식물 및 식물 품종은, 하나 이상의 무생체적 스트레스에 대항해 저항성이 있는 식물이다. 무생체적 스트레스 조건에는, 예를 들어 가뭄, 냉온 노출, 열 노출, 삼투압 스트레스, 범람, 증가된 토양 염분, 증가된 미네랄 노출, 오존 노출, 높은 광 노출, 제한된 질소 영양분 이용도, 제한된 인 영양분 이용도, 그늘 회피가 포함될 수 있다.
본 발명에 따라 처리될 수도 있는 식물 및 식물 품종은 강화된 수율 특성을 특징으로 하는 식물이다. 상기 식물에서 증가된 수율은, 예를 들어 개선된 식물 생리, 성장 및 발생, 예를 들어 물 이용 효율성, 물 보유 효율성, 개선된 질소 이용, 강화된 탄소 동화, 개선된 광합성, 증가된 발아 효율 및 촉진된 성숙의 결과일 수 있다. 수율은 더욱이 개선된 식물 구조 (스트레스 및 스트레스 없는 조건) 에 의해 영향을 받을 수 있는데, 여기에는 이에 제한되는 것은 아니나, 이른 개화, 잡종 종자 생산을 위한 개화 제어, 묘목 활기, 식물 크기, 절간 개수 및 거리, 뿌리 성장, 종자 크기, 과실 크기, 단 (pod) 크기, 단 또는 이삭 개수, 단 또는 이삭 당 종자 개수, 종자 질량, 강화된 종자 속 (filling), 감소된 종자 분산, 감소된 단 열개 및 내도복성이 포함된다. 추가 수율 형질에는 종자 조성물, 예를 들어 탄수화물 함량, 단백질 함량, 오일 함량 및 조성, 영양가, 항-영양 화합물의 감소, 개선된 가공능 및 더 나은 저장 안정성이 포함된다.
본 발명에 따라 처리될 식물은 일반적으로 수율, 활기, 건강 및 생체적 및 무생체적 스트레스 인자에 대한 저항성이 더 높은, 잡종 강세 (heterosis) 또는 잡종 활기의 특성을 이미 보이고 있는 잡종 식물이다. 이러한 식물은 전형적으로 근친교배된 웅성-불임 모계 (자성 모체) 를 또 다른 근친교배된 웅성-가임 모계 (웅성 모체) 와 교배함으로써 제조된다. 잡종 종자는 전형적으로 웅성-불임 식물로부터 수확되어 재배자에게 팔린다. 웅성 불임 식물은 때때로 (예를 들어, 옥수수) 웅수 절제, 즉 웅성 생식 기관 (또는 웅성 꽃) 의 기계적 제거로 제조될 수 있으나, 더 전형적으로는, 웅성 불임은 식물 게놈에서 유전 결정인자의 결과이다. 이 경우에서 및 특히 종자가 잡종 식물로부터 수확되기에 바람직한 생산물인 경우, 상기는 잡종 식물에서 웅성 생식력의 완전한 회복을 보장하는데 유용하다. 이는 웅성 모체가 웅성 불임에 대해 담당하는 유전적 결정인자를 포함하는 잡종 식물에서 웅성 생식력을 회복할 수 있는 적절한 생식력 회복 유전자를 갖는 것을 보장함으로써 달성될 수 있다. 웅성 불임에 대한 유전적 결정인자는 세포질에 위치할 수 있다. 세포질 웅성 불임성 (CMS) 의 예는 예를 들어 브라시카 종에 기재되어 있다 (W0 1992/005251, WO 1995/009910, WO 1998/27806, WO 2005/002324, WO 2006/021972 및 US 6,229,072). 그러나, 웅성 불임성의 유전적 결정인자는 또한 핵 게놈에 위치할 수 있다. 웅성 불임 식물은 또한 유전공학 등의 식물 생명공학에 의해 수득될 수 있다. 특히 유용한 웅성 불임 식물의 수득 수단이 WO 19 89/10396 에 기술되어 있는데, 이에는 예를 들어 바나아제 (barnase) 등의 리보뉴클레아제가 수술에서의 융단층 (tapetum) 세포에서 선택적으로 발현된다. 이때, 생식력이 바스타 (barstar) 등의 리보뉴클레아제 억제제의 융단층 세포에서 발현에 의해 회복될 수 있다 (예를 들어, WO 1991/02069).
본 발명에 따라 처리될 수 있는 식물 또는 식물 품종 (유전공학 등의 식물 생명공학 법에 의해 수득함) 은 제초제 내성 식물, 즉 하나 이상의 주어진 제초제에 내성이 있게 만들어진 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환 또는 상기의 제초제 내성을 부여하는 돌연변이를 갖는 식물의 선택으로 수득될 수 있다.
제초제-내성 식물은 예를 들어 글리포세이트 (glyphosate)-내성 식물, 즉 제조체 글리포세이트 또는 이의 염에 대해 내성을 갖는 식물이다. 식물은 상이한 수단을 통해 글리포세이트에 대해 내성이 될 수 있다. 예를 들어, 글리포세이트-내성 식물은 효소인 5-에놀피루빌시키메이트-3-포스페이트 신타아제 (EPSPS) 를 인코딩하는 유전자로 그 식물을 형질전환함으로써 수득될 수 있다. 이러한 EPSPS 유전자의 예는, 박테리아 Salmonella typhimurium 의 AroA 유전자 (돌연변이체 CT7) (Comai et al., Science (1983), 221, 370-371), 박테리아 Agrobacterium sp. 의 CP4 유전자 (Barry et al., Curr. Topics Plant Physiol (1992), 7, 139-145), Petunia EPSPS (Shah et al., Science (1986), 233, 478-481), 토마토 EPSPS (Gasser et al., J. Biol. Chem. (1988), 263, 4280-4289), 또는 엘루신 (Eleusine) EPSPS (WO 2001/66704) 를 인코딩하는 유전자를 들 수 있다. 또한, 이는 예를 들어, EP-A　0837944, WO　2000/066746, WO　2000/066747 또는 W2O02/026995 에 기술된 바와 같은 돌연변이된 EPSPS 일 수 있다. 글리포세이트-내성 식물은 또한 U.S. 특허 제 5,776,760 호 및 제 5,463,175 호에 기술된 바와 같은 글리포세이트 옥시도-리덕타아제 효소를 인코딩하는 유전자를 발현함으로써 수득될 수 있다. 글리포세이트-내성 식물은 또한 예를 들어 WO 2002/36782, WO 2003/092360, WO 2005/012515 및 WO 2007/024782 에 기술된 바와 같은 글리포세이트 아세틸 트랜스퍼라아제 효소를 인코딩하는 유전자를 발현함으로써 수득될 수 있다. 글리포세이트-내성 식물은 또한 예를 들어 WO 2001/024615 또는 WO 2003/013226 에 기술한 바와 같은 상술한 유전자의 천연 발생 돌연변이를 포함하는 식물을 선택함으로써 수득될 수 있다.
기타 제초제 저항성 식물은 예를 들어, 바이알라포스 (bialaphos), 포스피노트리신 또는 글루포시네이트 등의 효소 글루타민 신타아제 (합성효소) 를 억제하는 제초제에 대해 내성인 식물이다. 이러한 식물은 억제에 대해 저항적인 돌연변이 글루타민 신타아제 또는 제초제의 독성을 없애는 효소를 발현함으로써 수득할 수 있다. 하나의 상기의 유효한 해독 효소로, 포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라아제 (예를 들어, 스트렙토마이세스 종으로부터의 바(bar) 또는 패트 (pat) 단백질) 을 인코딩하는 효소이다. 외인성 포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라아제를 발현하는 식물은 예를 들어 U.S. 특허 5,561,236; 5,648,477; 5,646,024; 5,273,894; 5,637,489; 5,276,268; 5,739,082; 5,908,810 및 7,112,665 에 기술되어 있다.
추가 제초제-내성 식물은 또한 효소 히드록시페닐피루베이트디옥시게나아제 (HPPD) 를 억제하는 제초제에 대해 내성인 식물이다. 히드록시페닐피루베이트디옥시게나아제는, 파라-히드록시페닐피루베이트 (HPP) 가 호모젠티세이트 (homogentisate) 로 변환되는 반응을 촉매작용하는 효소이다. HPPD-억제제에 내성인 식물은, WO 1996/038567, WO 1999/024585 및 WO　1999/024586 에서 기술한 바와 같은 천연 발생 저항 HPPD 효소를 인코딩하는 유전자 또는 돌연변이된 HPPD 효소를 인코딩하는 유전자로 형질전환될 수 있다. HPPD-억제제에 대한 내성은 또한 HPPD-억제제에 의해 천연 HPPD 효소의 억제에도 불구하고 호모젠티세이트를 형성할 수 있는 특정 효소를 인코딩하는 유전자로 식물을 형질전환함으로써 수득할 수 있다. 이러한 식물 및 유전자는 WO 1999/034008 및 WO 2002/36787 에 기술되어 있다. HPPD 억제제에 대한 식물의 내성은 또한 WO 2004/024928 에 기술된 바와 같이 HPPD-내성 효소를 인코딩하는 유전자에 더해서, 효소인 프리페네이트 탈수효소를 인코딩하는 유전자로 식물을 형질전환시킴으로써 개선할 수 있다.
또한 추가의 제초제 저항성 식물은, 아세토락테이트 신타아제 (ALS) 억제제에 대해 내성을 갖는 식물이다. 공지된 ALS-억제제에는, 예를 들어 술포닐우레아, 이미다졸리논, 트리아졸로피리미딘, 피리미디니옥시(티오)벤조에이트, 및/또는 술포닐아미노카르보닐트리아졸리논 제초제가 포함된다. ALS 효소 (또한 아세토히드록시산 신타아제, AHAS 로도 공지됨) 에서의 상이한 돌연변이들이, 예를 들어 문헌 [Tranel and Wright (2002, Weed Science 50:700-712)] 및 U.S. 특허 5,605,011, 5,378,824, 5,141,870, 및 5,013,659 에서 기술된 바와 같이, 상이한 제초제 및 제초제 군들에 내성을 부여하는 것으로 공지되어 있다. 술포닐우레아-내성 식물 및 이미다졸리논-내성 식물의 제조는 U.S. 특허 5,605,011; 5,013,659; 5,141,870; 5,767,361; 5,731,180; 5,304,732; 4,761,373; 5,331,107; 5,928,937; 및 5,378,824; 및 국제 공보 WO 1996/33270 에 기술되어 있다. 기타 이미다졸리논-내성 식물은 또한 예를 들어 WO　2004/040012, WO　2004/106529, WO　2005/020673, WO 2005/093093, WO　2006/007373, WO　2006/015376, WO　2006/024351, 및 WO　2006/060634 에 기술되어 있다. 추가 술포닐우레아- 및 이미다졸리논-내성 식물은 또한 예를 들어 WO 2007/024782 에 기술되어 있다.
이미다졸리논 및/또는 술포닐우레아에 대해 내성인 기타 식물이, 콩에 대해서는 예를 들어 U.S. 특허 5,084,082 에, 쌀에 대해서는 WO 1997/41218 에, 사탕무에 대해서는 U.S. 특허 5,773,702 및 WO 1999/057965 에, 상추에 대해서는 U.S. 특허 5,198,599 에, 또는 해바라기에 대해서는 WO 2001/065922 에 기술된 바와 같이, 유도 돌연변이 생성, 제초제의 존재 하 세포 배양에서의 선별 또는 돌연변이 번식에 의해 수득할 수 있다.
본 발명에 따라 처리될 수도 있는 식물 또는 식물 품종 (유전공학 등의 식물 생명공학 방법으로 수득됨) 은 곤충-저항성 유전자이식 식물이며, 즉 특정한 타겟 곤충에 의한 공격에 대해 저항성을 가진 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환 또는 이러한 곤충 저항성을 부여하는 돌연변이를 갖는 식물의 선별에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "곤충-저항성 유전자이식 식물" 은 하기를 인코딩하는 코딩 서열을 포함하는 이식유전자 하나 이상을 함유하는 임의의 식물을 포함한다:
1) Bacillus thuringiensis 로부터의 살충 결정 단백질 또는 이의 살충 부위, 예컨대 온라인 http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/ 에서 Bacillus thuringiensis 독소 명명법에서 Crickmore et al. (2005) 가 업데이트한 [Crickmore et al. (Microbiology and Molecular Biology Reviews (1998), 62: 807-813), 함)] 이 열거한 살충 결정 단백질 또는 이의 살충 부위, 예를 들어 Cry 단백질 부류 Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Aa, 또는 Cry3Bb 의 단백질 또는 이의 살충 부위; 또는
2) Bacillus thuringiensis 로 부터의 결정 단백질, 또는 이의 일부로, 이는 Bacillus thuringiensis 의 2 차 다른 결정 단백질 또는 이의 부분의 존재 하에서 살충성인 것이며, 예를 들어, Cry34 및 Cry35 결정 단백질로 이루어진 2원성 독소 (Moellenbeck et al., Nat. Biotechnol (2001), 19: 668-72; Schnepf et al., Applied Environm. Microbiol (2006), 71, 1765-1774); 또는
3) 옥수수 이벤트 MON89034 로 생성된 Cry1A.105 (WO 2007/027777) 와 같이, 상기 1) 의 단백질의 잡종 또는 상기 2) 의 단백질의 잡종 등 Bacillus thuringiensis 의 상이한 살충 결정 단백질의 부분을 포함하는 잡종 살충 단백질; 또는
4) 상기 1) 내지 3) 중 어느 하나의 단백질, 이때, 일부, 특히 1 내지 10 개의 아미노산은 다른 아미노산으로 대체되어 있어 타겟 곤충 종에 더 큰 살충 활성을 수득하고, 및/또는 영향을 미치는 타겟 곤충 범위를 확대하는데; 및/또는 이는 클로닝 또는 형질전환 동안 인코딩 DNA 로 도입되는 변경으로 인하고, 그 예는 옥수수 이벤트 MON863 또는 MON88017 에서의 Cry3Bb1 단백질, 또는 옥수수 이벤트 MIR604 의 Cry3A 단백질임; 또는
5) Bacillus thuringiensis 또는 Bacillus cereus 로 부터의 살충 분비 단백질 또는 이의 살충 부위, 예컨대 식물 생장 살충 (VIP) 단백질, 그 목록은:
http://www.lifesci.sussex.ac.uk/home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html 에 열거되어 있고, 예를 들어, VIP3Aa 단백질 부류로부터의 단백질; 또는
6) Bacillus thuringiensis 또는 B. cereus 의 분비 단백질로, 이는 Bacillus thuringiensis 또는 B. cereus 로부터의 2 차 분비 단백질의 존재하에서 살충이며, 그 예는 VIP1A 및 VIP2A 단백질로 이루어진 2원성 독소 (WO 1994/21795) 임; 또는
7) Bacillus thuringiensis 또는 Bacillus cereus 의 상이한 분비 단백질 유래 부분을 포함하는 잡종 살충 단백질, 예컨대 상기 1) 에서의 단백질의 잡종, 또는 상기 2) 에서의 단백질의 잡종; 또는
8) 상기 1) 내지 3) 중 임의의 하나의 단백질로, 이때 일부, 특히 1 내지 10 개의 아미노산은 다른 아미노산으로 대체되어 있어 타겟 곤충 종에 대한 살충 활성이 더 높고, 및/또는 영향을 미치는 타겟 곤충 종의 범위가 확대되고 및/또는 (살충 단백질을 여전히 인코딩하면서) 클로닝 또는 형질전환 동안 인코딩 DNA 에 도입되는 변경 때문이며, 그 예는 목화 이벤트 COT102 에서의 VIP3Aa 단백질임.
물론, 본원에서 사용되는 바와 같은 곤충-저항성 유전자이식 식물은 또한 상기 부류 1 내지 8 중 어느 하나의 단백질을 인코딩하는 유전자의 조합을 포함하는 임의의 식물을 포함한다. 한 구현예에서, 곤충-저항성 식물은 상기 부류 1 내지 8 의 임의의 하나의 단백질을 인코딩하는 하나 초과의 이식유전자를 포함하여, 상이한 타겟 곤충 종을 겨냥하는 상이한 단백질을 이용하는 경우에 영향을 받는 타겟 곤충 종의 범위를 확대하거나, 또는 동일한 타겟 곤충 종에 대해 살충인 상이한 단백질들, 그러나 작용 모드가 상이한, 예를 들어 곤충내 상이한 수용체 결합 부위에 결합하는 것을 이용함으로써 식물에 대한 곤충 저항성 발생을 지연시킨다.
본 발명에 따라 처리될 수도 있는 식물 또는 식물 품종 (유전자 공학 등의 식물 생명공학 방법으로 수득함) 은, 무생체적 스트레스에 내성이 있다. 이러한 식물은 유전자 형질전환, 또는 스트레스 저항성을 부여하는 돌연변이를 포함하는 식물의 선택에 의해 수득될 수 있다. 특히 유용한 스트레스 내성 식물로는 하기를 들 수 있다:
a. WO 2000/004173, WO2006/045633, 또는 PCT/EP07/004142 에 기술된 바와 같은 식물 세포 또는 식물에서 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP) 유전자의 활성 및/또는 발현을 감소시킬 수 있는 이식 유전자를 함유하는 식물.
b. WO 2004/090140 에 기술된 바와 같은 식물 또는 식물 세포의 유전자를 인코딩하는 PARG 의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있는 스트레스 내성 강화 이식 유전자를 포함하는 식물.
c. 예를 들어, WO2006/032469 또는 WO 2006/133827 또는 PCT/EP07/002433 에 기술한 바와 같은, 니코틴아미다아제, 니코티네이트 포스포리보실트랜스퍼라아제, 니코틴산 모노뉴클레오티드 아데닐 트랜스퍼라아제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 신테아제 또는 니코틴 아미드 포스포리보실트랜스퍼라아제를 비롯한 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 재이용 (salvage) 합성 경로의 식물-기능 효소를 코딩하는, 스트레스 내성 강화 이식 유전자를 함유하는 식물.
본 발명에 따라 처리될 수도 있는 식물 또는 식물 품종 (유전자 공학 등의 식물 생명공학방법으로 수득함) 은, 수확한 생성물의 변경된 양, 품질 및/또는 저장-안정성, 및/또는 하기와 같은 수확한 생성물의 특정 성분의 변경된 특성을 보인다:
1) 개질된 전분을 합성하는 유전자이식 식물로, 이의 물리-화학적 특성에 있어서, 특히 아밀로오스 함량 또는 아밀로오스/아밀로펙틴 비율에 있어서, 분지화도, 평균 사슬 길이, 측쇄 분포, 점도 거동, 겔화 강도, 전분 곡식 크기 및/또는 전분 곡식 형태가 야생형 식물 세포 또는 식물 내 합성 전분과 비교시 바뀌어져, 이는 특정 적용에서는 더 적합하다. 상기 개질 전분을 합성하는 유전자이식 식물은 예를 들어, EP 0571427, WO 1995/004826, EP 0719338, WO 1996/15248, WO 1996/19581, WO 1996/27674, WO 1997/11188, WO 1997/26362, WO 1997/32985, WO 1997/42328, WO 1997/44472, WO 1997/45545, WO 1998/27212, WO 1998/40503, WO99/58688, WO 1999/58690, WO 1999/58654, WO 2000/008184, WO 2000/008185, WO 2000/008175, WO 2000/28052, WO 2000/77229, WO 2001/12782, WO 2001/12826, WO 2002/101059, WO 2003/071860, WO 2004/056999, WO 2005/030942, WO 2005/030941, WO 2005/095632, WO 2005/095617, WO 2005/095619, WO 2005/095618, WO 2005/123927, WO 2006/018319, WO 2006/103107, WO 2006/108702, WO 2007/009823, WO 2000/22140, WO 2006/063862, WO 2006/072603, WO 2002/034923, EP 06090134.5, EP 06090228.5, EP 06090227.7, EP 07090007.1, EP 07090009.7, WO 2001/14569, WO 2002/79410, WO 2003/33540, WO 2004/078983, WO 2001/19975, WO 1995/26407, WO 1996/34968, WO 1998/20145, WO 1999/12950, WO 1999/66050, WO 1999/53072, US 6,734,341, WO 2000/11192, WO 1998/22604, WO 1998/32326, WO 2001/98509, WO 2001/98509, WO 2005/002359, US 5,824,790, US 6,013,861, WO 1994/004693, WO 1994/009144, WO 1994/11520, WO 1995/35026, WO 1997/20936 에 개시되어 있다.
2) 유전자 변형 없는 야생형 식물과 비교할 때 변경된 특성을 지닌 비(非) 전분 탄수화물 중합체를 합성하거나, 또는 비(非) 전분 탄수화물 중합체를 합성하는 유전자이식 식물. 이 예는, EP 0663956, WO 1996/01904, WO 1996/21023, WO 1998/39460, 및 WO 1999/24593 에 개시된 바와 같은 폴리푸럭토오스, 특히 이눌린 및 레반-형의 것을 생산하는 식물, WO 1995/31553, US 2002/031826, US 6,284,479, US 5,712,107, WO 1997/47806, WO 1997/47807, WO 1997/47808 및 WO 2000/14249 에 개시된 바와 같은 알파-1,4-글루칸을 생산하는 식물, WO 2000/73422 에 개시된 바와 같은 알파-1,6 분지화 알파-1,4-글루칸을 생산하는 식물, 예를 들어, WO 2000/047727, EP 06077301.7, US 5,908,975 및 EP 0728213 에 개시된 바와 같은 알테르난을 생산하는 식물,
3) 예를 들어, WO 2006/032538, WO 2007/039314, WO 2007/039315, WO 2007/039316, JP 2006/304779, 및 WO 2005/012529 에 개시된 바와 같은 히알루로난을 생산하는 유전자이식 식물,
본 발명에 따라 처리될 수도 있는 식물 또는 식물 품종 (유전자 공학 등의 식물 생명공학으로 수득할 수 있음) 은, 변경된 섬유 특징을 갖는 목화 식물과 같은 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환, 또는 변경된 섬유 특성 등을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물 선택에 의해 수득할 수 있고, 이에는 하기가 포함된다:
a) 식물, 예컨대 목화 식물, WO 1998/00549 에 기술된 바와 같은 셀룰로오스 신타아제 유전자의 변경된 형태를 포함함,
b) 식물, 예컨대 목화 식물, WO 2004/053219 에 기술된 바와 같은 rsw2 또는 rsw3 상동체 핵산의 변경된 형태를 포함함,
c) 식물, 예컨대 목화 식물, WO 2001/17333 에 기술된 바와 같은 수크로오스 포스페이트 신타아제의 발현이 증가됨,
d) 식물, 예컨대 목화 식물, WO 02/45485 에 기술된 바와 같은 수크로오스 신타아제의 발현이 증가됨,
e) 식물, 예컨대 목화 식물, 이때 WO 2005/017157 에 기술된 바와 같이, 섬유 세포를 기초로 하는 플라스모데스마타 게이팅 (gating) 타이밍이, 예를 들어 섬유-선택적-β-1,3-글루카나아제의 하향조절을 통해 변경됨,
f) 식물, 예컨대 목화 식물, WO 2006/136351 에 기술된 바와 같이 nodC 및 키틴 신타아제 유전자를 비롯한 N-아세틸글루코스아민트랜스퍼라아제 유전자의 발현을 통해, 반응성이 변경된 섬유를 가짐.
본 발명에 따라 처리될 수도 있는 식물 또는 식물 품종 (유전자 공학 등의 식물 생명공학으로 수득할 수 있음) 은, 변경된 오일 프로파일 특성을 가진 유채꽃씨앗 기름 또는 관련 브라시카 (Brassica) 식물과 같은 식물. 이러한 식물은 유전자 형질전환에 의해, 또는 상기의 변경된 오일 프로파일 특성을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물의 선택에 의해 수득될 수 있으며, 이에는 하기가 포함된다:
a) 식물, 예컨대 유채꽃씨앗 기름 식물, 예를 들어, US 5,969,169, US 5,840,946 또는 US 6,323,392 또는 US 6,063,947 에 기술된 바와 같은 고 올레산 함량을 갖는 오일을 생산함,
b) 식물, 예컨대 유채꽃씨앗 기름 식물, US 6,270,828, US 6,169,190 또는 US 5,965,755 에 기술된 바와 같은 저 리놀렌산 함량을 갖는 오일을 생산함,
c) 식물, 예컨대 유채꽃씨앗 기름 식물, 예를 들어, US 특허 5,434,283 에 기술된 바와 같은 저 수준의 포화 지방산을 갖는 오일을 생산함.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 특히 유용한 유전자이식 식물은 하나 이상의 독소를 인코딩하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 식물, 예를 들어 하기의 상표명으로 판매되는 것이다: YIELD GARD® (예를 들어, 옥수수, 목화, 대두), KnockOut® (예를 들어, 옥수수), BiteGard® (예를 들어, 옥수수), Bt-Xtra® (예를 들어, 옥수수), StarLink® (예를 들어, 옥수수), Bollgard® (목화), Nucotn® (목화), Nucotn 33B® (목화), NatureGard® (예를 들어, 옥수수), Protecta®and NewLeaf® (감자). 언급할 수 있는 제초제-내성 식물의 예는 Roundup Ready®(옥수수, 목화, 대두와 같은 글리포세이트에 대한 내성), Liberty Link®(유채꽃씨앗 기름과 같은 포스피노트리신에 대한 내성), IMI® (이미다졸리논에 대한 내성) 및 STS® (옥수수와 같은 술포닐우레아에 대한 내성) 상표명으로 판매되는, 옥수수 품종, 목화 품종 및 대두 품종이다. 언급할 수 있는 제초제-저항성 식물 (제초제 내성을 위해 통상정인 방식으로 재배한 식물) 에는 상표명 Clearfield®(예를 들어, 옥수수) 으로 판매되는 품종이 포함된다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 특히 유용한 유전자이식 식물은, 형질전환 사건 또는 형질전환 사건의 조합을 포함하는 식물로, 예를 들어 다양한 국가 또는 지역 규제기관 (예를 들어, http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx 및 http://www.agbios.com/dbase.php 참고) 의 데이타베이스에 열거되어 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 목재 (timber) 내부 또는 그 위에서 자라기 쉬운 진균성 질병에 대해 사용될 수도 있다. "목재"라는 용어는 모든 종류의 나무종, 및 상기 나무의 모든 건축용 가공 형태, 예컨대 원목 (solid wood), 고밀도 목재 (high-density wood), 집성재 및 합판을 의미한다. 본 발명에 따른 목재의 처리 방법은, 주로 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 본 발명의 조성물을 접촉시키는 것으로 이루어지며, 이에는, 예컨대 직접 도포, 분무, 디핑 (dipping), 주입 또는 임의의 기타 적절한 수단이 포함된다.
본 발명에 따른 방법에 의해 방제 될 수 있는 식물 또는 농작물의 질병 중에서는, 하기를 언급할 수 있다:
·흰가루병 (powdery mildew disease), 예컨대:
예를 들어, 블루메리아 그라미니스 (Blumeria graminis) 에 기인한 블루메리아 (Blumeria) 질병;
예를 들어, 포도스패라 류코트리차 (Podosphaera leucotricha) 에 기인한 포도스패라 (Podosphaera) 질병;
예를 들어, 스패로테카 풀리기네아 (Sphaerotheca fuliginea) 에 기인한 스패로테카 (Sphaerotheca) 질병;
예를 들어, 운시눌라 네카토르 (Uncinula necator) 에 기인한 운시눌라 (Uncinula) 질병;
·녹병 (Rust disease), 예컨대:
예를 들어, 쥠노스포란지움 사비내 (Gymnosporangium sabinae) 에 기인한 쥠노스포란지움 (Gymnosporangium) 질병;
예를 들어, 헤밀레이아 바스타트릭스 (Hemileia vastatrix) 에 기인한 헤밀레이아 (Hemileia) 질병;
예를 들어, 파코프소라 파치리지 (Phakopsora pachyrhizi) 또는 파코프소라 메이보미애 (Phakopsora meibomiae) 에 기인한 파코프소라 (Phakopsora) 질병;
예를 들어, 푸시니아 레콘디타 (Puccinia recondita), 푸시니아 그라미니스 (Puccinia graminis) 또는 푸시니아 스트리포르미스 (Puccinia striiformis) 에 기인한 푸시니아 (Puccinia) 질병;
예를 들어, 우로마이세스 아펜디쿨라투스 (Uromyces appendiculatus) 에 기인한 우로마이세스 (Uromyces) 질병;
·난균류 (Oomycete) 질병, 예컨대:
예를 들어, 알부고 칸디다 (Albugo candida) 에 기인한 알부고 (Albugo) 질병;
예를 들어, 브레미아 락투캐 (Bremia lactucae) 에 기인한 브레미아 (Bremia) 질병;
예를 들어, 페로노스포라 피시 (Peronospora pisi) 또는 페로노스포라 브라시캐 (Peronospora brassicae) 에 기인한 페로노스포라 (Peronospora) 질병;
예를 들어, 피토프토라 인페스탄스 (Phytophthora infestans) 에 기인한 피토프토라 (Phytophthora) 질병;
예를 들어, 플라스모파라 비티콜라 (Plasmopara viticola) 에 기인한 플라스모파라 (Plasmopara) 질병;
예를 들어, 슈도페로노스포라 후물리 (Pseudoperonospora humuli) 또는 슈도페로노스포라 쿠벤시스 (Pseudoperonospora cubensis) 에 기인한 슈도페로노스포라 (Pseudoperonospora) 질병;
예를 들어, 피티움 울티뭄 (Pythium ultimum) 에 기인한 피티움 (Pythium) 질병;
·반점병 (leafspot), 점무늬병 (leaf blotch) 및 겹무늬병, 예컨대:
예를 들어, 알테르나리아 솔라니 (Alternaria solani) 에 기인한 알테르나리아 (Alternaria) 질병;
예를 들어, 세르코스포라 베티콜라 (Cercospora beticola) 에 기인한 세르코스포라 (Cercospora) 질병;
예를 들어, 클라디오스포리움 쿠쿠머리눔 (Cladiosporium cucumerinum) 에 기인한 클라디오스포룸 (Cladiosporum) 질병;
예를 들어, 코칠리오볼루스 사티부스 (Cochliobolus sativus ; 분생자형: Drechslera, 동의어: 헬민토스포리움 (Helminthosporium)) 에 기인한 코칠리오볼루스 (Cochliobolus) 질병;
예를 들어, 콜레토트리춤 린데무타니움 (Colletotrichum lindemuthanium) 에 기인한 콜레토트리춤 (Colletotrichum) 질병;
예를 들어, 시클로코니움 올레아기눔 (Cycloconium oleaginum) 에 기인한 시클로코니움 (Cycloconium) 질병;
예를 들어, 디아포르테 시트리 (Diaporthe citri) 에 기인한 디아포르테 (Diaporthe) 질병;
예를 들어, 엘시노에 파우세티 (Elsinoe fawcettii) 에 기인한 엘시노에 (Elsinoe) 질병;
예를 들어, 글로에오스포리움 래티컬러 (Gloeosporium laeticolor) 에 기인한 글로에오스포리움 (Gloeosporium) 질병;
예를 들어, 글로메렐라 신굴라타 (Glomerella cingulata) 에 기인한 글로메렐라 (Glomerella) 질병;
예를 들어, 귀그나르디아 비드웰리 (Guignardia bidwelli) 에 기인한 귀그나르디아 (Guignardia) 질병;
예를 들어, 렙토스패리아 마쿨란스 (Leptosphaeria maculans), 렙토스패리아 노도룸 (Leptosphaeria nodorum) 에 기인한 렙토스패리아 (Leptosphaeria) 질병;
예를 들어, 마그나포르테 그리세아 (Magnaporthe grisea) 에 기인한 마그나포르테 (Magnaporthe) 질병;
예를 들어, 마이코스패렐라 그라미니콜라 (Mycosphaerella graminicola), 마이코스패렐라 아라치디콜라 (Mycosphaerella arachidicola), 마이코스패렐라 피지엔시스 (Mycosphaerella fijiensis) 에 기인한 마이코스패렐라 (Mycosphaerella) 질병;
예를 들어, 패오스패리아 노도룸 (Phaeosphaeria nodorum) 에 기인한 패오스패리아 (Phaeosphaeria) 질병;
예를 들어, 피레노포라 테레스 (Pyrenophora teres) 또는 피레노포라 트리티시 레펜티스 (Pyrenophora tritici repentis) 에 기인한 피레노포라 (Pyrenophora) 질병;
예를 들어, 라물라리아 콜로-시그니 (Ramularia collo - cygni) 또는 라물라리아 아레올라 (Ramularia areola) 에 기인한 라물라리아 (Ramularia) 질병;
예를 들어, 린초스포리움 세칼리스 (Rhynchosporium secalis) 에 기인한 린초스포리움 (Rhynchosporium) 질병;
예를 들어, 셉토리아 아피 (Septoria apii) 및 셉토리아 라이코페르시시 (Septoria lycopercisi) 에 기인한 셉토리아 (Septoria) 질병;
예를 들어, 티풀라 인카르나타 (Typhula incarnata) 에 기인한 티풀라 (Typhula) 질병;
예를 들어, 벤투리아 이내퀄리스 (Venturia inaequalis) 에 기인한 벤투리아 (Venturia) 질병;
·뿌리 및 줄기 질병, 예컨대:
예를 들어, 코르티시움 그라미내룸 (Corticium graminearum) 에 기인한 코르티시움 (Corticium) 질병;
예를 들어, 푸사리움 옥시스포룸 (Fusarium oxysporum) 에 기인한 푸사리움 (Fusarium) 질병;
예를 들어, 개움만노마이세스 그라미니스 (Gaeumannomyces graminis) 에 기인한 개움만노마이세스 (Gaeumannomyces) 질병;
예를 들어, 리족토니아 솔라니 (Rhizoctonia solani) 에 기인한 리족토니아 (Rhizoctonia) 질병;
예를 들어, 사로클라디움 오리재 (Sarocladium oryzae) 에 기인한 사로클라디움 (Sarocladium) 질병;
예를 들어, 슬레로티움 오리재 (Sclerotium oryzae) 에 기인한 슬레로티움 (Sclerotium) 질병;
예를 들어, 타페시아 아쿠포르미스 (Tapesia acuformis) 에 기인한 타페시아 (Tapesia) 질병;
예를 들어, 티엘라비오프시스 바시콜라 (Thielaviopsis basicola) 에 기인한 티엘라비오프시스 (Thielaviopsis) 질병;
·옥수수 (maize cob) 을 비롯한 이삭 (ear) 및 원추꽃차례 질병, 예컨대:
예를 들어, 알테르나리아류 (Alternaria spp .) 에 기인한 알테르나리아 질병;
예를 들어, 아스페르길루스 플라부스 (Aspergillus flavus) 에 기인한 아스페르길루스 (Aspergillus) 질병;
예를 들어, 클라도스포리움 클라도스포리오이데 (Cladosporium cladosporioides) 에 기인한 클라도스포리움 (Cladosporium) 질병;
예를 들어, 클라비셉스 푸르푸레아 (Claviceps purpurea) 에 기인한 클라비셉스 (Claviceps) 질병;
예를 들어, 푸사리움 쿨모룸 (Fusarium culmorum) 에 기인한 푸사리움 (Fusarium) 질병;
예를 들어, 쥐베렐라 제애 (Gibberella zeae) 에 기인한 쥐베렐라 (Gibberella) 질병;
예를 들어, 모노그라펠라 니발리스 (Monographella nivalis) 에 기인한 모노그라펠라 (Monographella) 질병;
·깜부기병 및 밀그물비린깜부기병 (bunt), 예컨대:
예를 들어, 스파셀로테카 레일리아나 (Sphacelotheca reiliana) 에 기인한 스파셀로테카 (Sphacelotheca) 질병;
예를 들어, 틸레티아 카리에스 (Tilletia caries) 에 기인한 틸레티아 (Tilletia) 질병;
예를 들어, 우로시스티스 오쿨타 (Urocystis occulta) 에 기인한 우로시스티스 (Urocystis) 질병;
예를 들어, 우스틸라고 누다 (Ustilago nuda) 에 기인한 우스틸라고 (Ustilago) 질병;
·열매썩음병 및 곰팡이병, 예컨대:
예를 들어, 아스페르길루스 플라부스에 기인한 아스페르길루스 질병;
예를 들어, 보트리티스 시네레아 (Botrytis cinerea) 에 기인한 보트리티스 (Botrytis) 질병;
예를 들어, 페니실리움 엑스판숨 (Penicillium expansum) 및 페니실리움 푸르푸로게눔 (Penicillium purpurogenum) 에 기인한 페니실리움 (Penicillium) 질병;
예를 들어, 리조푸스 스톨로니퍼 (Rhizopus stolonifer) 에 기인한 리조푸스 (Rhizopus) 질병;
예를 들어, 스클레로티니아 스클레로티오룸 (Sclerotinia sclerotiorum) 에 기인한 스클레로티니아 (Sclerotinia) 질병;
예를 들어, 베르티실리움 알보아트룸 (Verticilium alboatrum) 에 기인한 베르티실리움 (Verticilium) 질병;
·종자 및 토양전파성 부패, 곰팡이병, 시들음병, 썩음병 (rot) 및 모잘록병, 예컨대:
예를 들어, 알테르나리아 브라시콜라 (Alternaria brassicicola ) 에 기인한 알테르나리아 질병;
예를 들어 아파노마이세스 유테이체스(Aphanomyces euteiches) 에 기인한 아파노마이세스 (Aphanomyces )질병;
예를 들어 아스코치타 렌티스 (Ascochyta lentis) 에 기인한 아스코치타 (Ascochyta) 질병;
예를 들어 아스페르길러스 플라부스 (Aspergillus flavus) 에 기인한 아스페르길러스 (Aspergillus) 질병;
예를 들어 클라도스포리움 헤르바룸(Cladosporium herbarum) 에 기인한 클라도스포리움(Cladosporium) 질병;
예를 들어 코칠리오볼루스 사티부스 (Cochliobolus sativus) 에 기인한 코칠리오볼루스 (Cochliobolus) 질병;
(Cochliobolus sativus ; 분생자형: Drechslera, 동의어: 헬민토스포리움 (Helminthosporium))
예를 들어 콜레토트리춤 코코데스(Colletotrichum coccodes) 에 기인한 콜레토트리춤(Colletotrichum) 질병;
예를 들어 푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum) 에 기인한 푸사리움(Fusarium) 질병;
예를 들어 지베렐라 지애(Gibberella zeae) 에 기인한 지베렐라(Gibberella) 질병;
예를 들어 마크로포미나 파세오리나(Macrophomina phaseolina) 에 기인한 마크로포미나(Macrophomina) 질병;
마이크로도치움 니발레 (Microdochium nivale) 에 기인한 마이크로도치움 (Microdochium) 질병;
예를 들어 모노그라펠라 니발리스(Monographella nivalis) 에 기인한 모노그라펠라(Monographella) 질병;
예를 들어 페니실리움 엑스판숨 (Penicillium expansum) 에 기인한 페니실리움(Penicillium) 질병;
예를 들어 포마 린감(Phoma lingam) 에 기인한 포마(Phoma) 질병;
예를 들어 포모프시스 소재 (Phomopsis sojae) 에 기인한 포모프시스(Phomopsis) 질병;
예를 들어 피토프토라 칵토룸(Phytophthora cactorum) 에 기인한 피토프토라(Phytophthora) 질병;
예를 들어 피레노포라 그라미네아(Pyrenophora graminea) 에 기인한 피레노포라(Pyrenophora) 질병;
예를 들어 피리큘라리아 오리재(Pyricularia oryzae) 에 기인한 피리큘라리아(Pyricularia) 질병;
예를 들어 피티움 울티뭄(Pythium ultimum) 에 기인한 피티움(Pythium) 질병;
예를 들어 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 에 기인한 리족토니아(Rhizoctonia) 질병;
예를 들어 리조푸스 오리재(Rhizopus oryzae) 에 기인한 리조푸스(Rhizopus) 질병;
예를 들어 슬레로티움 롤프시(Sclerotium rolfsii) 에 기인한 슬레로티움(Sclerotium) 질병;
예를 들어 셉토리아 노도룸(Septoria nodorum) 에 기인한 셉토리아(Septoria) 질병;
예를 들어 티풀라 인카르나타(Typhula incarnata) 에 기인한 티풀라(Typhula) 질병;
예를 들어 베르티실리움 달리애(Verticillium dahliae) 에 기인한 베르티실리움(Verticillium) 질병;
·궤양병, 빗자루병 및 가지고사병, 예컨대:
예를 들어, 넥트리아 갈리게나 (Nectria galligena) 에 기인한 넥트리아 (Nectria) 질병;
·마름병 (blight disease), 예컨대:
예를 들어, 모닐리니아 락사 (Monilinia laxa) 에 기인한 모닐리니아 (Monilinia) 질병;
·꽃 및 과실의 변형을 포함하는 잎 수포 (blister) 또는 잎오갈병 (leaf curl) 예컨대:
예를 들어, 엑소바시디움 벡산스(Exobasidium vexans ) 에 기인한 엑소바시디움 (Exobasidium )질병;
예를 들어, 타프리나 데포르만스 (Taphrina deformans) 에 기인한, 타프리나 (Taphrina) 질병;
·나무 식물의 쇠약병 (decline disease), 예컨대:
예를 들어, 패모니엘라 클라마이도스포라 (Phaemoniella clamydospora), 패오크레모니움 알레오필룸 (Phaeoacremonium aleophilum) 및 포미티포리아 메디터라네아 (Fomitiporia mediterranea) 에 기인한 에스카 (Esca) 질병;
예를 들어, 가노데르마 보니넨세 (Ganoderma boninense) 에 기인한 가노데르마 (Ganoderma)질병;
예를 들어, 리지도포루스 리그노수스(Rigidoporus lignosus)에 기인한 리지도포루스(Rigidoporus) 질병;
·꽃 및 종자의 질병, 예컨대:
보트리티스 시네레아 (Botrytis cinerea) 에 기인한 보트리티스 (Botrytis) 병;
·괴경 질병, 예컨대:
예를 들어, 리족토니아 솔라니에 기인한 리족토니아 질병.
예를 들어, 헬민토스포리움 솔라니(Helminthosporium solani) 에 기인한 헬민토스포리움(Helminthosporium) 질병.
·뿌리혹병, 예컨대:
예를 들어, 플라모디오포라 브라시캐 (Plamodiophora brassicae) 에 기인한 플라모디오포라(Plasmodiophora) 질병.
·세균 유기체에 기인한 질병, 예컨대:
예를 들어, 잔토모나스 캄페스트리스 피브이 오리재(Xanthomonas campestris pv. oryza) 에 기인한 잔토모나스(Xanthomonas) 질병;
예를 들어, 슈도모나스 시린개 피브이 라크리만스(seudomonas syringae pv. lachrymans) 에 기인한 슈도모나스(Pseudomonas) 질병;
예를 들어, 에르위니아 아밀로보라 (Erwinia amylovora) 에 기인한 에리위니아 (Erwinia) 질병.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 인간 또는 동물의 진균성 질병, 예컨대 사상균병, 피부병, 트리초피톤병 (trichophyton disease) 및 아스페르길루스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus) 와 같은 아스페르길루스류 (Aspergillus spp .) 에 의한 칸디다증 또는 질병 등의 치료적 또는 예방적 치료에 유용한 조성물의 제조에 사용할 수도 있다.
본 발명의 다양한 측면을 이제 화합물 예의 하기 표 1 및 하기 제조법 또는 효능 실시예를 참고로 하여 예시할 것이다.
하기 표 1 은 본 발명에 따른화합물의 예를 비제한적인 방식으로 예시한다.
Figure pct00031
표 1 에서, 우리는 본 발명의 일반 구조 (I) 의 명시된 청구 요소 "Het" 및 "A" 에 대해 하기의 약자를 이용한다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
logP 값을, 하기에 나타낸 방법을 이용해, 역상 컬럼 상의 HPLC (High Performance Liquid Chromatography: 고성능 액체 크로마토그래피) 로써 EEC Directive 79/831 Annex V.A8 에 따라 측정했다.
[a] 측정을 용리액으로서 0.1% 인산 및 아세토니트릴을 이용해 pH 2.3 에서 수행했다.
[b] LC-MS 의 측정은 수중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 (0.1% 포름산 함유) 를 용리액으로서 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 선형 구배로 해 pH 2.7 에서 실시했다.
[c] LC-MS 의 측정은 수중 0.001 몰 탄산수소암모늄 용액을 용리액으로서 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로의 선행 구배로 해 pH 7.8 에서 실시했다.
보정 (Calibration) 은 공지된 logP 값 (연속하는 알카논들 사이에서 선형 보간법을 이용한 체류시간에 의한 logP 값의 측정) 을 가진 비분지형 알칸-2-온 (탄소수 3 내지 16) 을 이용하여 수행했다. 람다 최대값을 200 nm 내지 400 nm 의 UV 스펙트럼 및 크로마토그래피 시그널의 피크 값을 이용하여 결정했다.
표 1 에서, M+H (또는 M-H) 는 질량 분광계에 관찰한 대로 분자 이온 피크 + 또는 - 1 a.m.u. (원자 질량 단위) 를 각각 의미하고, M (ApcI+) 은, 질량 분광기에서 포지티브 대기압 화학 이온화를 통해 발견되는 분자 이온 피크를 의미한다.
분자량 측정, 방법:
[m1] UPLC - SQD 이중 결합 기하학적 구조:
[m2] Quattroll - ESI
[m3] SQD-ESI
[m4] HCOOH
하기 목록에서, 우리는 표 1 의 예의 이중 결합 기하학적 구조를 여기에서 나타낸 바와 같이 명기한다:
Figure pct00051
표 1 의 예들 중 예 (이중 결합 기하학적 구조):
Figure pct00052
실시예 A
피토프토라 시험 (토마토) / 방지
용매: 49 중량부의 N, N - 디메틸포름아미드
에멀젼화제 : 1 중량부의 알킬아릴폴리글리콜에테르
적합한 활성 화합물 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 언급된 양의 용매 및 에멀젼화제와 혼합하고, 농축물을 물을 이용해 원하는 농도로 희석한다.
방지 활성도에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 지정한 도포량으로 활성 화합물의 제제를 분무한다. 이 처리 후 하루 후에, 식물을 피토프토라 인페스탄 의 포자 수현탁액으로 접종한다. 식물을 약 22℃ 및 100% 의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 1 일 동안 둔다. 이어서, 식물을 약 20℃ 및 96% 의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 둔다.
접종 후 7 일째에 시험을 평가한다. 0% 란, 대조군의 효능에 해당하는 효능을 의미하며, 100% 의 효능이란 어떠한 질병도 관찰되지 않음을 의미한다.
이 시험에서, 본 발명에 따른 표 1 의 하기 예들은 500 ppm 의 활성 성분 농도로 했을 때 70% 또는 나아가 이를 초과하는 효능을 보였다.
예 번호. 1, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 37, 50, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 80, 81, 82, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 142, 143, 144, 160, 163, 164, 165 및 166.
실시예 B
플라스모파라 시험 (포도덩굴)/ 방지
용매: 24.5 중량부의 아세톤
24.5 중량부의 디메틸아세트아미드
에멀젼화제: 1 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜 에테르
적합한 활성 화합물 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 언급된 양의 용매 및 에멀젼화제와 혼합하고, 농축물을 물을 이용해 원하는 농도로 희석한다.
방지 활성도에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 지정한 도포량으로 활성 화합물의 제제를 분무한다. 분무 코팅이 건조된 후, 식물에 플라스모파라 비티콜 라 의 포자 수현탁액을 접종한 다음, 식물을 약 20℃ 및 100% 의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 1 일 동안 둔다. 후속해서, 식물을 약 21℃ 및 90% 의 상대 대기 습도의 그린하우스에 내에 4 일 동안 둔다. 이어서, 식물에 물을뿌리고 (mist) 인큐베이션 캐비넷에 1 일 동안 둔다.
접종 후 6 일 째에 시험을 평가한다. 0% 란, 대조군의 효능에 해당하는 효능을 의미하며, 100% 의 효능이란 어떠한 질병도 관찰되지 않음을 의미한다.
이 시험에서, 본 발명에 따른 표 1 의 하기 예들은 100 ppm 의 활성 성분 농도로 했을 때 70% 또는 나아가 이를 초과하는 효능을 보였다.
예 번호. 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 80, 81, 88, 89, 90, 92, 97, 98, 99, 100, 101, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 112, 113, 114, 115, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 137, 143 및 144.
실시예 C
피티움 아파니더마툼 ( Pythium aphanidermatum ) 을 이용한 ED50 -값의 산출용 시험관 내 실험
96-홀 마이크로타이터 플레이트의 웰에, 시험 화합물의 메탄올 중 용액 10 ㎕ 와 에말젼화제인 알킬아릴 폴리글리콜 에테르를 충전한다. 그 이후에, 용매를 후드에서 증발시킨다. 다음 단계에서, 각 웰에, 적절한 농도의 시험 진균류의 포자 또는 균사체 현탁액으로 보정된 포테이토 덱스트로오스 배지액 200 ㎕ 를 넣는다. 마이크로타이터 웰 내 시험 화합물의 생성 농도는 50, 5, 0.5 및 0.05 ppm 이다. 모든 웰 내 에멀젼화제의 생성 농도는 일정하게 300 ppm 이다. 광도계의 도움으로 모든 웰 내 절멸을 620 nm 의 파장에서 측정한다.
이어서, 마이크로타이터 플레이트를 20℃ 및 85 % 상대 습도에서 쉐이커 상으로 3- 5 일 동안 옮긴다.
인큐베이션 기간 마지막에, 시험 유기체의 성장을 다시 620 nm 의 파장에서 광도계로 측정한다. 두 절멸 값 차이 (인큐베이션 전후) 는 시험 유기체의 성장에 비례한다. 상이한 시험 농도로부터의 △절멸 데이타 및 미처리된 시험 유기체 (대조군) 의 것을 기준으로 하여, 용량-반응 곡선을 산출한다. 50% 성장 억제를 제공하는데 필수적인 농도를 정의하고 ppm (= mg / l) 으로 ED50-값으로 나타낸다 (50% 성장 억제를 야기하는 유효 용량).
이 시험에서, 표 1 의 하기 예들의 ED50-값은 1 ppm 미만이다.
예 번호. 1, 10, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 34, 36, 39, 42, 43, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 59, 62, 65, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 79, 81, 82, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122 및 123.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 제조법 및 효능을 비제한적인 방식으로 예시한다.
공정 P1 에 따른 N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐-메탄이민 (화합물 32) 의 제조
N-히드록시-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (2.54 g, 12.5 mmol) 의 아세토니트릴 (75 mL) 중 교반 용액에, 탄산세슘 (8.55 g, 26.2 mmol), 요오드화나트륨 (187 mg, 1.25 mmol) 및 2-브로모-4-브로모메틸-티아졸 (3.53 g, 13.7 mmol) 을 첨가했다. 생성 현탁액을 25℃ 에서 30 분간 교반한 다음, 40℃ 에서 90 분간 교반했다. 냉각 후, 현탁액을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 희석하고, 셀라이트 (celite) 플러그를 통해 여과하고, 용매를 진공 하 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 정제하여, N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐-메탄이민을 정치 시 2 일 후에 고체화되는 오일로서 수득했다 (4.19 g, 수율 88%).
HPLC/MS : m/z = 379 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.11
공정 P1 에 따른 N-[(2,5-디클로로-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 113) 의 제조
N-히드록시-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (2.15 g, 10.58 mmol, 1.0 eq.) 의 20 ml 의 MeCN 중 교반 용액에, Cs2CO3 (4.12 g, 12.69 mmol, 1.2 eq.) 다음 KI (0.17 g, 1.05 mmol, 0.1 eq.) 를 한 분량으로 첨가했다. 생성 현탁액을 5 분 동안 교반한 후, 2,5-디클로로-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 (2.35 g, 11.63 mmol, 1.1 eq.) 를 1 분량으로 첨가했다. 반응물을 24 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, H2O 로 세정했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-[(2,5-디클로로-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (1.65 g, 42 % 수율, 입체이성질체의 86:14 혼합물) 을 황색 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 370 (M+H) ; logP(HCOOH) = 3.67
공정 P1 에 따른 N-[(2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 175) 의 제조
단계 1 :
메틸 2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 제조
메틸 2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (5 g, 29.03 mmol, 1 eq.) 의 75 ml 의 MeCN 중 교반 현탁액에, 나트륨 브로마이드 (5.97 g, 58.07 mmol, 2 eq.), 구리 (I) 브로마이드 (6.08 g, 31.93 mmol, 1.1 eq.) 및 t-부틸니트라이트 (90 %, 3.65 g, 31.93 mmol, 1.1 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 서서히 1 시간 동안 80℃ 로 가열한 다음 냉각되게 하였다. MeCN 을 증발시키고, 100 ml DCM 을 잔류물에 첨가했다. 미정제물 (crude) 을 파쇄 (trituration) 하고, "셀라이트" 플러그를 통해 여과하고, 추가의 50 ml 의 EtOAc 로 세정했다. 유기층을 조합하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켜 메틸 2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (3.91 g, 42 % 수율) 를 황색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 236 (M+H) ; logP(HCOOH) = 1.84
단계 2 :
(2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메탄올의 제조
5℃ 로 냉각된 메틸 2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (2.89 g, 12.26 mmol, 1 eq.) 의 120 ml 건조 THF 중 교반 용액에, LiBH4 (THF 중 2M, 12.26 ml, 24.53 mmol, 2 eq.) 다음에 MeOH (0.994 ml, 24.53 mmol, 2 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 추가 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 을 첨가함으로써 켄칭 (quench) 시키고, DCM 로 희석했다. 수성층을 DCM 으로 추출하고, 유기층을 조합, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피하여, (2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메탄올 (2.07 g, 77 % 수율) 을 백색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 209 (M+H) ; logP(HCOOH) = 1.10
단계 3 :
2-브로모-4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-티아졸의 제조
5℃ 로 냉각된 티오닐 브로마이드 (2.27 g, 10.94 mmol, 1.1 eq.) 의 25 ml 건조 DCM 중 교반 용액에, (2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메탄올 (2.07 g, 9.94 mmol, 1 eq. ) 및 피리딘 (0.865 g, 10.94 mmol, 1.1 eq.) 의 15 ml 건조 DCM 중 용액을 적가했다. 첨가 완료시, 냉조를 제거하고, 반응물을 실온까지 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반했다. 100 ml 의 물 및 100 ml 의 DCM 을 첨가하고, 2 분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-티아졸 (1.94 g, 72 % 수율) 을 백색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 271 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.64
N-[(2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민의 제조
N-히드록시-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (1.47 g, 7.25 mmol, 1.0 eq.) 의 25 ml 의 MeCN 중 교반 용액에, Cs2CO3 (2.59 g, 7.97 mmol, 1.1 eq.) 다음 KI (0.120 g, 0.725 mmol, 0.1 eq.) 를 1 분량으로 첨가했다. 생성 현탁액을 5 분 동안 교반한 후, 2-브로모-4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-티아졸 (1.96 g, 7.25 mmol, 1 eq.) 을 하나의 분량으로 첨가했다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, H2O 로 세정했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, N-[(2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (2.92 g, 97 % 수율, 입체이성질체의 93:7 혼합물) 을 백색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.37
공정 P1 에 따른 N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 145) 의 제조
N-히드록시-1-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-1-페닐메탄이민 (2.0 g, 9.84 mmol, 1.0 eq.) 의 50 ml 의 MeCN 중 교반 용액에, Cs2CO3 (3.52 g, 10.82 mmol, 1.2 eq.) 후 KI (0.163 g, 0.984 mmol, 0.1 eq.) 를 하나의 분량으로 첨가했다. 생성 현탁액을 5 분 동안 교반한 후, 2-브로모-4-(브로모메틸)-1,3-티아졸 (2.52 g, 9.84 mmol, 1 eq.) 를 하나의 분량으로 첨가했다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, H2O 로 세정했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실라카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-1-페닐메탄이민 (3.3 g, 88 % 수율) 을 황색 점성의 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z =380 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.15
공정 P1 에 따른 N-[(6-브로모피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 17) 의 제조
N-히드록시-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (6.47 g, 31.88 mmol, 1.0 eq.) 의 250 ml 의 MeCN 중 냉각된 (0℃) 교반 용액에, DBN (4.35 g, 35.07 mmol, 1.0 eq.) 를 적가했다. 반응물을 5 분 동안 교반한 후, 2-브로모-6-(브로모메틸)피리딘 (8.8 g, 35.07 mmol, 1.1 eq.) 을 분량으로 하여 첨가했다. 혼합물을 추가 5 분 동안 교반한 후, 냉조를 제거하고 주위 온도에서 계속했다. MeCN 을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-[(6-브로모피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (9.4 g, 75 % 수율, 입체이성질체의 10:1 혼합물) 을 담황색 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 373 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3,25[a]; 3,15[b]
공정 P1 에 따른 N-[(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 96) 의 제조
단계 1 :
6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥시드의 제조
6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (2.84 g, 14.94 mmol, 1 eq.) 용액을 DCM (250 ml) 중에 용해하고 0℃ 로 냉각했다. 이어서, mCPBA (7.34 g, 29.89 mmol, 2 eq.) 을 분량씩 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 48 시간 동안 교반했다. NaHCO3/Na2S2O3 (1/1) 의 포화 수용액을 첨가하고, 교반을 5 분간했다. 이어서, DCM 을 첨가하고, 층들을 분리했다. 수성층을 DCM 으로 추출한 다음 유기층들을 조합하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥시드 (2.94 g, 89 %) 를 백색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 206 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 0.56
단계 2 :
6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올의 제조
6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥시드 (2.89 g, 14.02 mmol, 1 eq.) 를 순수 (neat) TFAA (10 ml) 중에 용해하고, 30 분 동안 실온에서 교반하고, 2 시간 동안 환류했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 으로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 으로 염기화하였다. 유기층들을 분리하고, 포화 수성 Na2CO3 으로 세정하고, MgSO4 으로 건조하고 농축했다. 미정제물을 THF 중에서 용해하고, MeOH (1 ml) 를 첨가한 후 K2CO3 (4.8 g, 35.07 mmol, 2.5 eq.) 을 첨가했다. 교반 30 분 후, 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc 로 추출했다. 유기층들을 조합하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (2.54 g, 79 % 수율) 을 황색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 206 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 0.92
단계 3 :
6-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘의 제조
5℃ 로 냉각한 티오닐 브로마이드 (2.44 g, 11.78 mmol, 1.05 eq.) 의 50 ml 건조 DCM 중 교반 용액에, (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (2.54 g, 11.22 mmol, 1 eq. ) 및 피리딘 (0.931 g, 11.78 mmol, 1.05 eq.) 의 15 ml 건조 DCM 중 용액을 적가했다. 완전히 첨가한 후, 냉조를 제거하고, 반응물을 실온까지 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반했다. 150 ml 의 물 및 150 ml 의 DCM 을 첨가하고, 교반을 2 분간 하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 6-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘 (2.89 g, 87 % 수율) 을 백색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 268 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.58
단계 4 :
N-[(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민의 제조
N-히드록시-1-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-1-페닐메탄이민 (2 g, 9.84 mmol, 1.0 eq.) 의 50 ml 의 MeCN 중 교반 용액에, Cs2CO3 (3.51 g, 10.82 mmol, 1.1 eq.) 후 KI (0.163 g, 0.98 mmol, 0.1 eq.) 를 한 분량으로 첨가했다. 생성 현탁액을 5 분 동안 교반한 후, 6-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘 (0.419 g, 2.1 mmol, 1 eq.) 을 한 분량으로 첨가했다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, H2O 로 세정했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여, N-[(6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.15 g, 19 % 수율) 을 황색 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 391 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.27
공정 P1 에 따른 N-[(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 125) 의 제조
N-히드록시-1-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-1-페닐메탄이민 (0.723 g, 3.55 mmol, 1.0 eq.) 의 10 ml 의 MeCN 중 교반 용액에, Cs2CO3 (1.275 g, 3.912 mmol, 1.1 eq.) 후 KI (0.059 g, 0.356 mmol, 0.1 eq.) 를 한 분량으로 첨가했다. 생성 현탁액을 5 분 동안 교반한 후, 2-브로모-6-(브로모메틸)-3-메톡시피리딘 (1 g, 3.55 mmol, 1 eq.) 을 한 분량으로 첨가했다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, H2O 로 세정했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 정제하여, N-[(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (1.42 g, 98 % 수율) 을 황색 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 405 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.13
공정 P5 에 따른 N-({2-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-1,3-티아졸-4-일}메톡시)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1- 페닐메탄이민 (화합물 263) 제조
N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐-메탄이민 (190 mg, 0.50 mmol), 벤질 프로파르길 에테르 (149 mg, 1.00 mmol), 구리(I) 요오다이드 (9.5 mg, 0.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (28.9 mg, 0.02 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (258 mg, 2.0 mmol) 의 탈기 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 용액을 아르곤 분위기 하 50℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 디에틸에테르 (2 mL) 를 첨가한 후, 현탁액을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, N-({2-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-1,3-티아졸-4-일}메톡시)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민을 걸쭉한 오일로서 수득했다 (144 mg, 수율 62% ).
HPLC/MS : m/z = 445 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 4.04
공정 P5 에 따른 N-{[2-(시클로프로필에티닐)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 70) 의 제조
N2 로 "탈기된" N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (1 g, 2.63 mmol, 1 eq.) 의 20 ml 건조 THF 중 교반 용액에, 시클로프로필아세틸렌 (70 %, 0.996 g, 10.54 mmol, 4 eq.) 다음 N-에틸디이소프로필아민 (1.36 g, 10.54 mmol, 4 eq.), 구리(I) 요오다이드 (0.025 g, 0.132 mmol, 0.05 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.152 g, 0.132 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 20 시간 동안 실온에서 완전한 전환을 위해 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml) 로 희석하고, "Chem Elut" 카트리지를 통해 여과하고, 신선한 EtOAc (2x20 ml) 로 세정하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여, N-{[2-(시클로프로필에티닐)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.57 g, 60 % 수율, 단일 입체이성질체) 을 갈색 검 (gum) 으로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 365 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.58
공정 P5 에 따른 N-{[5-클로로-2-(시클로프로필에티닐)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 114) 제조
N2 로 "탈기된" N-[(2,5-디클로로-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.15 g, 0.406 mmol, 1 eq.) 의 3 ml 건조 THF 중 교반 용액에, 시클로프로필아세틸렌 (0.029 g, 0.447 mmol, 1.1 eq.) 다음 N-에틸디이소프로필아민 (0.209 g, 1.62 mmol, 4 eq.), 구리 요오다이드 (0.015 g, 0.081 mmol, 0.2 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.046 g, 0.041 mmol, 0.1 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 120℃/ 정상/고정 홀드 (fixed hold)/예비 교반 100s 를 180 s 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, "셀라이트" 플러그를 통해 여과했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 N-{[5-클로로-2-(시클로프로필에티닐)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.137 g, 71 % 수율, 입체이성질체의 78:5 혼합물) 을 황색 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = (M+H) ; logP( HCOOH ) = 4.59
공정 P5 에 따른 N-{[5-메틸-2-(펜트-1-인-1-일)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 181) 의 제조
N2 로 "탈기된" N-[(2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.2 g, 0.509 mmol, 1 eq.) 의 3 ml 건조 THF 중 교반 용액에, 펜틴 (0.069 g, 1.01 mmol, 2 eq.) 다음 트리에틸아민 (0.205 g, 2.03 mmol, 4 eq.), 구리 요오다이드 (0.014 g, 0.076 mmol, 0.15 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.029 g, 0.025 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 20 시간 동안 실온에서 완전한 전환을 위해 교반했다. 반응물을 EtOAc (50 ml) 로 희석하고, "Chem Elut" 카트리지를 통해 여과하고, 신선한 EtOAc (2x20 ml) 로 세정하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, N-{[5-메틸-2-(펜트-1-인-1-일)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.141 g, 69 % 수율) 을 갈색 검으로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.83
공정 P5 에 따른 N-{[5-메틸-2-(펜트-1-인-1-일)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 159) 의 제조
N2 로 "탈기된" N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-1-페닐메탄이민 (0.2 g, 0.527 mmol, 1 eq.) 의 3 ml 건조 THF 중 교반 용액에, 시클로프로필아세틸렌 (0.069 g, 1.05 mmol, 2 eq.) 다음 트리에틸아민 (0.213 g, 2.1 mmol, 4 eq.), 구리 요오다이드 (0.015 g, 0.079 mmol, 0.15 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.030 g, 0.026 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 20 시간 동안 실온에서 완전한 전환을 위해 교반했다. 반응물을 EtOAc (50 ml) 로 희석하고, "Chem Elut" 카트리지를 통해 여과하고, 신선한 EtOAc (2x20 ml) 로 세정하고, 여과물을 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피하여, N-{[2-(시클로프로필에티닐)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-1-페닐메탄이민 (0.108 g, 56 % 수율) 을 갈색 검으로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.65
공정 P5 에 따른 N-{[6-(헥스-1-인-1-일)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 23) 의 제조
N2 로 "탈기된" N-[(6-브로모피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.20 g, 0.536mmol, 1 eq.) 의 2 ml 건조 THF 중 교반 용액에, 헥신 (hexyne; 0.176 g, 2.14 mmol, 4 eq.) 다음 N-에틸디이소프로필아민 (0.361 g, 2.79 mmol, 4 eq.), 구리 요오다이드 (0.031 g, 0.161 mmol, 0.3 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.186 g, 0.161 mmol, 0.3 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 120℃/ 정상/고정 홀드/예비 교반 100s 에서 180 s 동안 마이크로웨이브로 가열했다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고 "셀라이트" 플러그를 통해 여과했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{[6-(헥스-1-인-1-일)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.19 g, 85 % 수율) 을 황색 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 375 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 4.26
공정 P5 에 따른 N-{[6-(헥스-1-인-1-일)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 99) 의 제조
N2 로 "탈기된" N-{[5-(시클로프로필에티닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.285 g, 0.729 mmol, 1 eq.) 의 2 ml 건조 THF 중 교반 용액에, 헥신 (0.149 g, 1.82 mmol, 2.5 eq.) 다음 N-에틸디이소프로필아민 (0.375 g, 2.91 mmol, 4 eq.), 구리 요오다이드 (0.020 g, 0.109 mmol, 0.15 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.084 g, 0.073 mmol, 0.1 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 120℃/ 정상/고정 홀드/예비 교반 100s 에서 180 s 동안 마이크로웨이브로 가열했다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, "셀라이트" 플러그를 통해 여과했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{[3-플루오로-6-(헥스-1-인-1-일)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.245 g, 83 % 수율) 을 황색의 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 393 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 4.41
공정 P5 에 따른 N-{[6-(시클로프로필에티닐)-5-메톡시피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 126) 제조
N2 로 "탈기된" N-[(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.150 g, 0.372 mmol, 1 eq.) 의 2 ml 건조 THF 중 교반 용액에, 시클로프로필아세틸렌 (0.073 g, 1.11 mmol, 3 eq.) 다음 N-에틸디이소프로필아민 (0.191 g, 1.48 mmol, 4 eq.), 구리 요오다이드 (0.010 g, 0.056 mmol, 0.15 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.042 g, 0.037 mmol, 0.1 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 120℃/ 통상/고정 홀드/예비 교반 100s 에서 1200 s 동안 마이크로웨이브하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, "셀라이트" 플러그를 통해 여과했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{[6-(시클로프로필에티닐)-5-메톡시피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.083 g, 57 % 수율) 을 황색의 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 389 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.23
공정 P5 에 따른 N-({2-[(1E)-헥스-1-엔-1-일]-1,3-티아졸-4-일}메톡시)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 278) 의 제조
건조 및 퍼징 (purge) 된 용기에, N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.2 g, 0.527 mmol, 1 eq.), (1E)-헥스-1-엔-1-일보론산 (0.074 g, 0.58 mmol, 1.1 eq.), Na2CO3 (0.117 g, 1.107 mmol, 2.1 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.030 g, 0.026 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 용매의 혼합물을 첨가하고, 톨루엔/에탄올/물 (4/1/1) 을 첨가하고, 용기를 아르곤으로 퍼징하고 밀봉했다. 반응물을 6 시간 동안 90℃ 로 가열했다. 냉각 후, 10 ml 의 EtOAc 을 첨가하고, 고체를 "셀라이트" 플러그를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정했다. 유기물을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-({2-[(1E)-헥스-1-엔-1-일]-1,3-티아졸-4-일}메톡시)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.170 g, 80 % 수율) 을 무색의 검으로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 383 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 4.56
공정 P5 에 따른 N-({6-[(E)-2-시클로헥실비닐]피리딘-2-일}메톡시)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 93) 의 제조
건조 및 퍼징된 용기에, N-[(6-브로모피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.2 g, 0.536 mmol, 1 eq.), [(E)-2-시클로헥실비닐]보론산 (0.090 g, 0.58 mmol, 1.1 eq.), Na2CO3 (0.119 g, 1.12 mmol, 2.1 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.030 g, 0.027 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 용매 혼합물을 첨가하고, 톨루엔/에탄올/물 (4/1/1) 을 첨가하고, 용기를 아르곤으로 퍼징하고 밀봉했다. 반응물을 6 시간 동안 90℃ 로 가열했다. 냉각 후, 10 ml 의 EtOAc 을 첨가하고, 고체를 "셀라이트" 플러그를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정했다. 유기물을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-({6-[(E)-2-시클로헥실비닐]피리딘-2-일}메톡시)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.155 g, 68 % 수율) 을 무색 검으로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 403 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 5.05
공정 P5 에 따른 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐-N-[(6-페닐피리딘-2-일)메톡시]메탄이민 (화합물 31) 의 제조
건조 및 퍼징된 용기에, N-[(6-브로모피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.2 g, 0.536 mmol, 1 eq.), 페닐보론산 (0.072 g, 0.58 mmol, 1.1 eq.), Na2CO3 (0.119 g, 1.12 mmol, 2.1 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.030 g, 0.027 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 용매 혼합물을 첨가하고, 톨루엔/에탄올/물 (4/1/1) 을 첨가하고, 용기를 아르곤으로 퍼징해 밀봉했다. 반응물을 6 시간 동안 90℃ 로 가열했다. 냉각 후, 10 ml 의 EtOAc 을 첨가하고, 고체를 "셀라이트" 플러그를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정했다. 유기물을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐-N-[(6-페닐피리딘-2-일)메톡시]메탄이민 (0.192 g, 91 % 수율) 을 무색 검으로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 371 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.89
공정 P5 에 따른 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-N-{[6-(펜틸술파닐)피리딘-2-일]메톡시}-1-페닐메탄이민 (화합물 74) 의 제조
N-[(6-브로모피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.3 g, 0.80 mmol, 1 eq.) 의 2 ml 의 NMP 중 용액에, 1-펜탄티올 (0.084 g, 0.80 mmol, 1 eq.), Cs2CO3 (0.262 g, 0.80 mmol, 1 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 60 s 동안 120℃ 마이크로웨이브로 가열했다 (30 sec 예비교반, 흡수 정상 (abs-normal), 고정-홀드). 이어서, 혼합물인 물/EtOAc (1/1) 을 첨가하고, 수성층을 분리하고, EtOAc 로 추출했다. 유기물을 조합하고, MgSO4 로 건조 및 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-N-{[6-(펜틸술파닐)피리딘-2-일]메톡시}-1-페닐메탄이민 (0.058 g, 17 % 수율) 을 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 397 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 5.97
공정 P5 에 따른 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-N-{[6-(펜틸술파닐)피리딘-2-일]메톡시}-1-페닐메탄이민 (화합물 20) 의 제조
N-[(6-브로모피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.2 g, 0536 mmol, 1 eq.) 의 3 ml 의 톨루엔 중 용액에, 헥사놀 (0.071 g, 0.697 mmol, 1.3 eq.), Cs2CO3 (0.227 g, 0.697 mmol, 1.3 eq.), Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.011 mmol, 0.02 eq.) 및 2-(디-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.005 g, 0.013 mmol, 0.025 eq.) 을 첨가했다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고 밀봉했다. 반응물을 150℃ 에서 600 s (흡수 정상 고정-홀드) 동안 마이크로웨이브로 가열하고, 50 ml 의 EtOAc 로 희석하고, "셀라이트" 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-{[6-(헥실옥시)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.04 g, 17 % 수율) 을 점성의 담갈색 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 395 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 5.39
공정 P5 에 따른 tert-부틸 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}(펜틸옥시)카르바메이트 (화합물 268) 의 제조
단계 1 :
tert-부틸 (펜틸옥시)카르바메이트의 제조
Tert-부틸 히드록시카르바메이트 (2.1 g, 15.77 mmol, 1 eq.) 를 MeCN 중에 용해하고, 브로모펜탄 (2.73 g, 18.13 mmol, 1.15 eq.) 을 첨가한 후, DBU (2.52 g, 16.56 mmol, 1.05 eq.) 를 뒤이었다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 0.1N HCl 으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출, MgSO4 로 건조 및 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (펜틸옥시)카르바메이트 (3.23 g, 91 % 수율) 를 맑은 오일로서 수득했다.
단계 2 :
tert-부틸 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}(펜틸옥시)카르바메이트의 제조
퍼징 및 건조된 용기에, N-[(6-브로모피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.2 g, 0.536 mmol, 1 eq.) 을 3 ml 의 톨루엔 중에 용해하고, tert-부틸 (펜틸옥시)카르바메이트 (0.217 g, 1.072 mmol 2 eq.) 을 첨가한 후에, Pddba2 (0.065 g, 0.113 mmol, 0.21 eq.) 및 BINAP (0.069 g, 0.113 mmol, 0.21eq.) 를 뒤이었다. 이어서, tBuOK (0.12 g, 1.07 mmol, 2 eq.) 를 첨가하고, 용기를 아르곤으로 퍼징하여 밀봉했다. 반응물을 90℃ 에서 24 h 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 녹이고, 셀라이트를 통해 여과하고, H2O 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}(펜틸옥시)카르바메이트 (0.115 g, 41 %) 를 점성의 황색 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 496 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 5.25
공정 P6 에 따른 6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]-N-(펜틸옥시)피리딘-2-아민 (화합물 269) 의 제조
Tert-부틸 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}(펜틸옥시)카르바메이트 (0.211 g, 0.426 mmol, 1 eq.) 를 5 ml 의 DCM 중에 용해하고, TFA (0.485 g, 4.25 mmol, 10 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 이어서, NaHCO3 를 첨가하고, 반응물을 DCM 으로 추출했다. 유기물을 조합하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]-N-(펜틸옥시)피리딘-2-아민 (0.143 g, 80 % 수율) 을 맑은 점성의 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 396 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.87
공정 Pa 에 따른 N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐-메탄이민 (화합물 32) 의 제조
4-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]-1,3-티아졸-2-아민 (41 g, 130 mmol, 1 eq.) 의 2000 ml 의 MeCN 중 교반 현탁액에, 나트륨 브로마이드 (40.1 g, 390 mmol, 3 eq.), 구리 (I) 브로마이드 (18.65 g, 130 mmol, 1 eq.) 및 t-부틸니트라이트 (16.38 g, 143 mmol, 1.1 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 80℃ 까지 1 h 동안 서서히 가열하고, 냉각되게 했다. MeCN 을 증발시키고, 500 ml 물/1000 ml DCM 을 잔류물에 첨가했다. 미정제물을 파쇄하고, "셀라이트" 플러그를 통해 여과하고, 추가 500 mL 의 EtOAc 로 세정했다. 유기층을 조합하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켜 N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (36 g, 69 % 수율, 입체이성질체의 10:1 혼합물) 을 갈색 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 379 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.11
공정 P2 에 따른 tert-부틸 (2-시클로헥실에틸){6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 (화합물 141) 의 제조
tert-부틸 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 (0.2 g, 0.488 mmol, 1 eq.) 의 3 ml 의 건조 DMF 중 교반 용액을, 한 분량으로 첨가한 NaH (미네랄 오일 중 60% 용해, 0.020 g, 0.513 mmol, 1.05 eq.) 로 처리했다. 20 분 후, (2-브로모에틸)시클로헥산 (0.098 g, 0.513 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가한 후, EtOAc 을 첨가했다. 수성층을 분리하고, EtOAc 로 추출했다. 이어서, 유기물을 조합하고, MgSO4 로 건조하고 증발시켜, tert-부틸 (2-시클로헥실에틸){6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 (0.27 g, 85 %) 를 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 520 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 6.56
공정 P6 에 따른 N-(2-시클로헥실에틸)-6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-아민 (화합물 80) 의 제조
tert-부틸 (2-시클로헥실에틸){6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 (0.252 g, 0.413 mmol, 1 eq.) 의 5 ml 의 건조 DCM 중 교반 용액에, 한 분량으로 TFA (1.41 g, 12.39 mmol, 30 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 5 시간 동안 환류했다. 이어서, 용매 및 과량의 TFA 를 증발시켰다. 잔류물을 TEA 로 중화시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-시클로헥실에틸)-6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-아민 (0.138 g, 76 % 수율) 을 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 420 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.35
공정 P6 과 종속된 공정 P5 에 따른 N-(2-시클로헥실에틸)-4-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 161) 의 제조
tert-부틸 {4-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}카르바메이트 (0.185 g, 0.445 mmol, 1 eq.) 의 3 ml 의 건조 DMF 중 교반 용액을, 한 분량으로 첨가된 NaH (미네랄 오일 중 60% 용해, 0.019 g, 0.49 mmol, 1.1 eq.) 으로 처리했다. 20 분 후 (2-브로모에틸)시클로헥산 (0.096 g, 0.49 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 이어서, TFA (1.48 g, 12.98 mmol, 30 eq.) 를 조심스레 첨가하고, 반응물을 60℃ 로 12 h 동안 가열했다. 냉각 후, 포화 수성 Na2CO3 을 첨가한 후 DCM 을 뒤이었다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 추출했다. 유기물을 조합하고, 포화 수성 Na2CO3 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-시클로헥실에틸)-4-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]-1,3-티아졸-2-아민 (0.144 g, 76 % 수율) 을 맑은 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 426 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.62
1-{6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}메탄아민 (화합물 52) 의 제조
단계 1 :
2,6-비스(클로로메틸)피리딘 (20 g, 113.6 mmol, 1 eq.) 의 250 ml 의 DMF 중 용액에, 칼륨 프탈이미드 (21.04 g, 113.6 mmol, 1 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 녹였다. 불용물을 여과로 제거하고, 여과물을 H2O 로 세정했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 생성된 백색 고체를 IPE/EtOAc (1/1) 로부터 재결정화하여, 2-{[6-(클로로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (22.34 g, 68 % 수율) 을 백색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 287 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.51
단계 2 :
N-히드록시-1-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-1-페닐메탄이민 (1.5 g, 7.38 mmol, 1.0 eq.) 의 25 ml 의 MeCN 중 교반 용액에, Cs2CO3 (2.40 g, 7.38 mmol, 1 eq.) 다음 KI (0.122 g, 0.738 mmol, 0.1 eq.) 를 한 분량으로 첨가했다. 생성 현탁액을 5 분 동안 교반한 후, 2-{[6-(클로로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.11 g, 7.38 mmol, 1 eq.) 를 한 분량으로 첨가했다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 EtOAc 중에서 용해하고, H2O 로 세정했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 2-({6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3 g, 90 % 수율) 을 백색 포말로 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 454 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.19
단계 3 :
2-({6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3 g, 6.61 mmol, 1 eq.) 의 25 ml 의 THF 중 용액에, 히드라진 히드레이트 (1.32 g, 26.46 mmol, 4 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해했다. 물을 첨가하고, 층들을 분리했다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고, 유기물을 조합하고, MgSO4 로 건조하고 농축하여, 1-{6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}메탄아민 (2.29 g, 93 %) 을 맑은 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 324 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.23
N-({6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}메틸)헥산아미드 (화합물 53) 의 제조
1-{6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}메탄아민 (0.21 g, 0.649 mmol, 1 eq.) 의 2 ml 의 DCM 중 용액에, TEA (0.197 g, 1.94 mmol, 3 eq.) 다음 헥사노일 클로라이드 (0.131 g, 0.974 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 증발했다. 미정제물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-({6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}메틸)헥산아미드 (0.182 g, 62 % 수율) 를 백색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 422 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.88
N-{[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 160) 의 제조
단계 1 :
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메틸피리딘의 제조
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드 (3.7 g, 30.54 mmol, 1 eq.) 의 10 ml 의 에틸렌 글리콜 중 용액에, TsOH.H2O (6.67 g, 32.07 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 200℃ 에서 180 s (고정 홀드 고흡수 (absorb high)) 동안 마이크로웨이브로 가열했다. 혼합물을, 10 g 의 K2CO3 의 200 ml 의 수중 교반 용액에 첨가하고, DCM (3x150 ml) 으로 추출했다. 조합된 유기물을 물로 세정하고, RFE (수조 25℃) 상에서 증발시켜 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메틸피리딘 (3.7 g, 51 % 수율) 을 담갈색 액체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 166 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.21
단계 2 :
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥시드의 제조
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메틸피리딘 (3.7 g, 15.67 mmol, 1 eq.) 의 200 ml 의 DCM 중 용액에, mCPBA (7.21 g, 31.35 mmol, 2 eq.) 를 분량으로 하여 (발열 20℃ > 26℃) 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 100 ml 의 2M 수성 K2CO3 용액을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 물 (100ml) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켜 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥시드 (2.4 g, 80 % 수율) 를 황색 액체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 182 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 0.45
단계 3 :
[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메탄올의 제조
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메틸피리딘 1-옥시드 (2.3 g, 12.69 mmol, 1 eq.) 의 200 ml 건조 DCM 중 교반 용액에, 흡입기를 통해 TFA (6.66 g, 31.73 mmol, 2.5 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, RFE 상에서 증발시켰다. 잔류물을 200 ml DCM 중에 재용해하고, 200 ml 의 2M 수성 K2CO3 용액을 첨가했다. 격렬하게 2 시간 동안 교반했다. 수성층을 분리하고, 신선한 DCM (2x100 ml)으로 추출했다. 유기물을 조합하고, 물 (50 ml), 염수 (50 ml) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 농축하여, [6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메탄올 (2.25 g, 84 % 수율) 을 황색 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 182 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 0.54
단계 4 :
1-{[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메틸}피리디늄 브로마이드 히드로브로마이드의 제조
5℃ 로 냉각된 티오닐 브로마이드 (8.36 g, 40.23 mmol, 1 eq.) 의 300 ml 건조 DCM 중 교반 용액에, [6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메탄올 (8.1 g, 40.23 mmol, 1 eq. ) 및 피리딘 (3.18 g, 40.23 mmol, 1 eq.) 의 15 ml 건조 DCM 중 용액을 적가했다. 첨가 완료 때, 냉조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반했다. 150 ml 의 물 및 150 ml 의 DCM 을 첨가하고, 2 분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고, 농축하여 1-{[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메틸}피리디늄 브로마이드 히드로브로마이드 (15.7 g, 96 % 수율) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 5 :
N-{[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민의 제조
냉각된 (0℃) N-히드록시-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (12.2 g, 60.03 mmol, 1.0 eq.) 의 250 ml 의 MeCN 중 교반 용액에, DBN (12.30 g, 99.06 mmol, 1.65 eq.) 을 적가했다. 반응물을 5 분 동안 교반한 후, 1-{[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메틸}피리디늄 브로마이드 히드로브로마이드 (15.7 g, 39.02 mmol, 0.65 eq.) 를 분량으로 해 첨가했다. 혼합물을 추가 5 분 동안 교반한 후 냉조를 제거하고 주위 온도에서 지속했다. MeCN 을 증발시키고, 잔류물을 500 ml 의 DCM 중에 용해하고, 물 (x2) 로 세정하고, MgSO4 로 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, N-{[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (5 g, 22 % 수율) 을 담황색 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 367 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.47
N-{[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 174) 의 제조
N-{[6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]메톡시}-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (3.3 g, 9 mmol, 1 eq.) 의 75 ml 의 DMSO 및 15 ml 의 수중 용액에, p-TSA (1.79 g, 9.45 mmol, 1.05 eq.) 를 첨가했다. 반응물을 1.5 시간 동안 100℃ 로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 400 ml 의 EtOAc 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 다음 물 (x2) 로 세정했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축하여 6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-카르브알데히드 (3.1 g, 96 % 수율) 를 점성의 황색 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 323 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.54
N-({6-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}메톡시)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 177) 의 제조
6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-카르브알데히드 (1.8 g, 5.58 mmol, 1 eq.) 의 10 ml 의 피리딘 중 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 ( 0.427 g, 6.14 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가했다. 반응물을 6 시간 동안 교반하고 하룻밤 정치했다. 피리딘을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 와 물로 분배하였다 (partition). 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조하고 농축하여 N-({6-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}메톡시)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (1.66 g, 88 % 수율) 을 담갈색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 338 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.16
{6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}메탄올 (화합물 275) 의 제조
6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-카르브알데히드 (0.4 g, 1.24 mmol, 1 eq.) 의 100 ml 의 건조 THF 중 교반 용액에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.276 mmol, 1.3 mmol, 1.05 eq.) 를 한 분량으로 첨가했다. 반응물을 20 시간 동안 교반한 후, 1M 수성 NaOH (100 ml) 를 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, EtOAc 로 추출했다. 유기상을 MsSO4 로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}메탄올 (0.2 g, 47 % 수율) 을 무색 검으로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 325 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.76
N-[(6-{[(시클로헥실옥시)이미노]메틸}피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (화합물 274) 의 제조
N-({6-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}메톡시)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.2 g, 0.593 mmol, 1 eq.) 의 2.5 ml 의 건조 DMF 중 교반 용액에, 한 분량으로 NaH (0.024 g, 0.623 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가했다. 10 분 후, 1-요오도시클로헥산 (0.130 g, 0.623 mmol, 1.05 eq.) 를 신속하게 적가했다. 교반을 20 시간 동안 지속하고, 4 시간 동안 45℃ 에서 가온하였다. "염수" 를 첨가하고, 반응물을 EtOAc (2x75 ml) 로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2x) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, N-[(6-{[(시클로헥실옥시)이미노]메틸}피리딘-2-일)메톡시]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐메탄이민 (0.107 g, 41 % 수율) 을 무색 점성 오일로서 수득했다. HPLC/MS : m/z = 420 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 4.89
공정 P7 에 따른 N-헥실-6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민 (화합물 297) 의 제조
단계 1
N-메톡시-N-메틸-3-(메틸술파닐)벤즈아미드의 제조
염수/냉 조로 0℃ 로 냉각된 3-(메틸티오)벤조산 (15,4 g, 91.5 mmol) 의 교반 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (0.35 mL, 4.6 mmol) 후 옥살릴 클로라이드 (8.79 mL, 100 mmol) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 기체 발생이 멈추고 맑은 용액을 수득할 때까지 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염수/냉 조로 0℃ 로 냉각하고, N,O-디메틸히드록실아민 (10.7 g, 110 mmol) 을 한번에 첨가한 후, 적하 깔때기를 통해 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민 (43.4 mL, 311 mmol) 을 적가했다. 생성 현탁액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 진공 하 농축하여 N-메톡시-N-메틸-3-(메틸술파닐)벤즈아미드를 오일로서 수득했다 [19.9 g, 수율 83% ; HPLC/MS : m/z = 212 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.89].
단계 2
[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논의 제조
염수/냉 조로 0℃ 로 냉각된 무수 THF (200 mL) 중 1-메틸-1H-테트라졸 (4.20 g, 50 mmol) 의 교반 용액에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 30 mL, 60.2 mmol) 용액을 적가했다. 첨가를 마친 후, 생성된 탁한 현탁액을 15 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 이어서, N-메톡시-N-메틸-3-(메틸술파닐)벤즈아미드 (10.2 g, 39 mmol) 의 THF (80 mL) 중 용액을, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가온시키고, 하룻밤 실온에서 교반했다. 수성 HCl (1 M, 65 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조하였다. 실리카 겔 상에서 정제하여, [3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논을 황색 고체로서 수득했다 [5.95 g, 수율 43% ; HPLC/MS : m/z = 235 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.52].
단계 3
N-히드록시-1-[3-(메틸술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민의 제조
[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논 (5.62 g, 24 mmol) 의 건조 피리딘 (30 mL) 중 교반 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.17 g, 60 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 70℃ 에서 교반한 다음, 진공 하 농축하고 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석했다. 유기층을 분리하고, 물 (50 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조했다. 진공 하 용매를 증발시켜, N-히드록시-1-[3-(메틸술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민을 황색 고체로서 수득했다 [6.91 g, 수율 99.3% ; HPLC/MS : m/z = 250 (M+H) ; logP(HCOOH) = 1.98].
단계 4
2-(6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
N-히드록시-1-[3-(메틸술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민 (3.00 g, 10.3 mmol) 의 건조 아세톤 (80 mL) 중 교반 용액에, 2-[6-(브로모메틸)피리딘-2-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.61 g, 11.4 mmol), 탄산세슘 (7.08 g, 21.7 mmol) 및 칼륨 요오다이드 (0.17 g, 1.04 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음 불용물을 여과로 제거하고 디클로로메탄으로 세정했다. 여과물을 조합하고 진공 하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL) 중에 용해하고, 물 (2 x 200 mL) 로 세정하고, 유기층을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축하여 2-(6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 황색 고체로서 수득했다 [2.79 g, 수율 56% ; HPLC/MS : m/z = 486 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.39].
단계 5
공정 P6 에 따른 6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민의 제조
2-(6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.79 g, 5.75 mmol) 의 건조 THF (70 mL) 중 교반 용액에, 히드라진 히드레이트 (1.44 g, 28.7 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음 불용물을 여과로 제거하고 디클로로메탄으로 세정했다. 여과물을 조합하고 진공하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해하고, 물 (50 mL) 로 세정하고, 유기층을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축하여 6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민을 백색 고체로서 수득했다 [1.63 g, 수율 77% ; HPLC/MS : m/z = 356 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.42].
단계 6
공정 P7 에 따른 N-헥실-6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민 (화합물 297) 의 제조
6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민 (134 mg, 0.38 mmol) 의 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중 교반 용액에, 카프론알데히드 (52.9 mg, 0.53 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (151 mg, 0.68 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (10 g/L, 10 mL) 을 첨가했다. 상 분리 후, 유기층을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, N-헥실-6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시] 메틸} 피리딘-2-아민을 무색 오일로서 수득했다 [115 mg, 수율 69% ; HPLC/MS : m/z = 440 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.78].
4-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}-N-(3-페닐프로필)-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 312) 의 제조
단계 1 :
4-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}-1,3-티아졸-2-아민의 제조
N-히드록시-1-[3-(메틸술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민 (2.00 g, 6.90 mmol) 의 건조 아세토니트릴 (115 mL) 중 교반 현탁액에, 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-아민 (1.13 g, 7.59 mmol), 탄산세슘 (4.72 g, 14.5 mmol) 및 칼륨 요오다이드 (0.57 g, 3.45 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반한 다음 불용물을 여과로 제거하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL) 로 세정했다. 여과물을 조합하고 진공 하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해하고, 물 (50 mL) 로 세정하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축하여 4-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}-1,3-티아졸-2-아민을 수득했다 [1.10 g, 수율 42% ; HPLC/MS : m/z = 362 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.76].
공정 P7 에 따른 4-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}-N-(3-페닐프로필)-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 312) 의 제조
아르곤 분위기 하, 4-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}-1,3-티아졸-2-아민 (90.0 mg, 0.25 mmol) 의 건조 1,2-디로로에탄 (5 mL) 중 교반 용액에, 3-페닐프로피온알데히드 (63.5 mg, 0.47 mmol), 아세트산 (89.7 mg, 1.49 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (156 mg, 0.70 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 3-페닐프로피온알데히드 (63.5 mg, 0.47 mmol), 아세트산 (89.7 mg, 1.49 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (156 mg, 0.70 mmol) 를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 을 첨가했다. 상 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 세정, 조합된 유기층을 물 (10 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, 4-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}-N-(3-페닐프로필)-1,3-티아졸-2-아민을 담황색 오일로서 수득했다 [69 mg, 수율 58% ; HPLC/MS : m/z = 481 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.71].
공정 P1 에 따른 N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-[3-(메틸술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민 (화합물 302) 의 제조
N-히드록시-1-[3-(메틸술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민 (1.00 g, 3.73 mmol) 의 아세토니트릴 (60 mL) 중 교반 용액에, 탄산세슘 (2.55 g, 7.83 mmol), 칼륨 요오다이드 (310 mg, 1.86 mmol) 및 2-브로모-4-브로모메틸-티아졸 (1.05 g, 4.10 mmol) 을 첨가했다. 생성 현탁액을 25℃ 에서 6 h 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 세정하고, 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하고, 물로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-[3-(메틸술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민을 오일로서 수득하였는데, 이는 2 일 후 정치 시 고체화되었다 [1.49 g, 수율 94% ; HPLC/MS : m/z = 425 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.55].
공정 P5 에 따른 N-{[2-(시클로프로필에티닐)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-[3-(메틸-술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민 (화합물 310) 의 제조
N-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-1-[3-(메틸술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민 (150 mg, 0.35 mmol), 시클로프로필아세틸렌 (톨루엔 중 8.44 M, 84 ㎕, 0.70 mmol), 구리(I) 요오다이드 (6.72 mg, 0.03 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20.4 mg, 0.05 mmol), N,N-디시클로헥실메틸아민 (0.30 mL, 1.41 mmol) 의 탈기 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액을 아르곤 분위기 하 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하 증발시킨 후, 실리카 겔 상에서 정제하여, N-{[2-(시클로프로필에티닐)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-1-[3-(메틸-술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민을 걸쭉한 오일로서 수득했다 [116 mg, 수율 80% ; HPLC/MS : m/z = 411 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.99].
6-{[({[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}-N-(3-페닐프로필)피리딘-2-아민 (화합물 311) 의 제조
단계 1
3-(디메틸아미노)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 제조
염수/냉 조로 0℃ 로 냉각된 3-(디메틸아미노)벤조산 (16,5 g, 100 mmol) 의 교반 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (0.39 mL, 5 mmol) 다음 옥살릴 클로라이드 (10.5 mL, 120 mmol) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 기체 발생이 멈추고 맑은 용액을 수득할 때까지 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 염수/얼음 조로 0℃ 로 냉각시키고, N,O-디메틸히드록실아민 (13.7 g, 140 mmol) 을 한번에 첨가한 후 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 적하 깔때기를 통해 트리에틸아민 (55.8 mL, 400 mmol) 을 적가했다. 생성 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반한 다음 염수로 세정했다. 수성층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL) 으로 추출한 다음, 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조하고 진공하 농축하여, 3-(디메틸아미노)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 오일로서 수득했다 [15.5 g, 수율 67% ; HPLC/MS : m/z = 209 (M+H) ; logP(HCOOH) = 0.95].
단계 2
[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논의 제조
염수/냉 조로 0℃ 로 냉각된 1-메틸-1H-테트라졸 (4.54 g, 54 mmol) 의 무수 THF (200 mL) 중 교반 용액에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 27 mL, 54 mmol) 용액을 적가했다. 첨가가 끝난 후, 생성된 탁한 현탁액을 15 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 이어서, 3-(디메틸아미노)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (9.37 g, 45 mmol) 의 THF (80 mL) 중 용액을, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하나 채 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가온시키고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 빙냉수 (50 mL) 및 수성 HCl (1 M, 55 mL) 의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하고, 조합된 유기층을 건조했다. 실리카 겔 상 정제한 다음 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, [3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논을 밝은 황색 고체로서 수득했다 [3.06 g, 수율 25% ; HPLC/MS : m/z = 232 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.21].
단계 3
3-[(히드록시이미노)(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N,N-디메틸아닐린의 제조
[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메타논 (3.84 g, 17 mmol) 의 건조 피리딘 (30 mL) 중 교반 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.89 g, 42 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 70℃ 에서 교반한 다음 진공 하 농축하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석했다. 유기층을 분리하고, 물 (50 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하였다. 진공 하에서 용매를 증발시켜 3-[(히드록시이미노)(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N,N-디메틸아닐린을 황색 고체로서 수득했다 [4.48 g, 수율 99.6% ; HPLC/MS : m/z = 247 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.17].
단계 4
공정 P1 에 따른 2-(6-{[({[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
3-[(히드록시이미노)(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N,N-디메틸아닐린 (2.90 g, 11 mmol) 의 건조 아세토니트릴 (100 mL) 중 교반 용액에, 2-[6-(브로모메틸)피리딘-2-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.74 g, 11.8 mmol), 탄산세슘 (7.33 g, 22.5 mmol) 및 칼륨 요오다이드 (0.89 g, 5.36 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 불용물을 여과로 제거하고 디클로로메탄으로 세정했다. 여과물을 조합하고 진공 하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL) 중에 용해하고, 물 (2 x 200 mL) 로 세정하고, 유기층을MgSO4 로 건조하고 진공하 농축하여 2-(6-{[({[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 오렌지색 고체로서 수득했다 [5.28 g, 수율 97% ; HPLC/MS : m/z = 483 (M+H) ; logP(HCOOH) = 3.17].
단계 5
공정 P6 에 따른 6-{[({[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민의 제조
2-(6-{[({[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (5.22 g, 11 mmol) 의 건조 THF (130 mL) 중 교반 용액에, 히드라진 히드레이트 (2.63 mL, 54 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음 불용물을 여과로 제거하고 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 조합하고 진공 하 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 용해하고, 물 (2 x 100 mL) 로 세정하고, 유기층을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축하여, 6-{[({[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민을 오렌지색 고체로서 수득했다 [3.56 g, 수율 89% ; HPLC/MS : m/z = 353 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.19].
단계 6
공정 P7 에 따른 6-{[({[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}-N-(3-페닐프로필)피리딘-2-아민 (화합물 311) 의 제조
아르곤 분위기 하, 6-{[({[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민 (125.0 mg, 0.35 mmol) 의 건조 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 교반 용액에, 3-페닐프로피온알데히드 (66.6 mg, 0.49 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (135 mg, 0.63 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하고 수성 NaOH (1 M, 30 mL) 을 첨가했다. 상 분리 후, 유기층을 물 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, 6-{[({[3-(디메틸아미노)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}-N-(3-페닐프로필)피리딘-2-아민을 오일로서 수득했다 [82 mg, 수율47% ; HPLC/MS : m/z = 471 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.57].
공정 P1 에 따른 3-[{[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]이미노}(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N,N-디메틸아닐린 (화합물 312) 의 제조
3-[(히드록시이미노)(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N,N-디메틸아닐린 (1.25 g, 5.07 mmol) 의 아세토니트릴 (50 mL) 중 교반 용액에, 탄산세슘 (3.47 g, 10.6 mmol), 칼륨 요오다이드 (421 mg, 2.53 mmol) 및 2-브로모-4-브로모메틸-티아졸 (1.44 g, 5.58 mmol) 을 첨가했다. 생성 현탁물을 25℃ 에서 4 시간 및 30 분 동안 교반했다. 냉각 후, 현탁물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 100 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, 3-[{[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메톡시]이미노}(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N,N-디메틸아닐린을 오일로서 수득했다 [1.83 g, 수율 86% ; HPLC/MS : m/z = 423 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 3.23].
공정 P11 에 따른 tert-부틸 (2-시클로헥실에틸)[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]카르바메이트의 제조
단계 1 :
tert-부틸 (6-브로모피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
0℃ 로 냉각된 6-브로모피리딘-2-아민 (15 g, 86.49 mmol, 1 eq.) 의 250 ml 의 DCM 중 용액에, DMAP (1.05 g, 8.67 mmol, 0.1 eq.), TEA (9.65 g, 95.36 mmol, 1.1 eq.) 및 BOC2O (22.70 g, 104.03 mmol, 1.2 eq.) 를 분량으로 하여 첨가했다. 반응물을 5 시간 동안 0℃ 에서 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭했다. 수성층을 DCM 로 추출하고, 유기물을 조합하고 MgSO4 로 건조하고 농축했다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 불순물인 tert-부틸 (6-브로모피리딘-2-일)카르바메이트 (모노 및 비스 BOC 의 80/20 혼합) 를 백색 고체로서 수득했다. 이어서 화학적 정제를 수행했다. 상기 고체를 0℃ 로 냉각된 250 ml 의 THF 중에서 용해한 다음 iPrMgCl.LiCl (2 M, 51.89 ml, 103.78 mmol, 1.2 eq.) 을 적가했다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl 로 켄칭했다. 수성층을 분리하고 DCM 으로 추출했다. 유기물을 조합하고, MgSO4 로 건조 및 농축하여 tert-부틸 (6-브로모피리딘-2-일)카르바메이트 (15.96 g, 68 %) 를 백색 고체로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 275 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 4.11
단계 2 :
tert-부틸 (6-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
-78℃ 로 냉각된 tert-부틸 (6-브로모피리딘-2-일)카르바메이트 (15.960 g, 58.43 mmol, 1 eq.) 의 300 ml 의 THF 중 용액에, MeLi (1.6 M, 36.52 ml, 58.43 mmol, 1 eq.) 을 적가하고, 30 분 동안 교반했다. 이어서, BuLi (1.6 M, 40.17 ml, 64.27 mmol, 1.1 eq.) 를 적가하고, 교반을 1 시간 동안 했다. DMF (9.36 g, 128.55 mmol, 2.2 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 -78℃ 에서 및 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, DCM 을 첨가했다. 수성층을 DCM 으로 추출한 다음 유기물을 조합하고, MgSO4 로 건조하고 농축하여 tert-부틸 (6-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트 (13.46 g) 를 맑은 오일로서 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용했다.
HPLC/MS : m/z = 223 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 2.44
단계 3 :
tert-부틸 [6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]카르바메이트의 제조
0℃ 로 냉각된 tert-부틸 (6-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트 (13.46 g, 60.57 mmol, 1 eq.) 의 200 ml 의 THF 중 용액에 NaBH4 (2.29 g, 60.57 mmol, 1 eq.) 를 분량으로 하여 첨가했다. 반응물을 0℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭했다. 수성층을 DCM 으로 추출하고, 유기물을 조합하고, MgSO4 로 건조 및 농축했다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]카르바메이트 (9.95 g, 70 % 수율, 2 단계 걸침) 를 맑은 점성 오일로서 수득했다.
HPLC/MS : m/z = 225 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.14
단계 4 :
tert-부틸 (2-시클로헥실에틸)[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]카르바메이트의 제조
염수/냉 조로 0℃ 로 냉각된 [6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]카르바메이트 (200 mg, 1.07 mmol) 의 DMF 중 교반 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (126 mg, 1.07 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 5 분 동안 0℃ 에서 교반한 다음, 1-브로모-2시클로헥실에탄 (205 mg, 1.07 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, tert-부틸 (2-시클로헥실에틸)[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]카르바메이트를 황색 오일로서 수득했다 [240 mg, 수율 64%; HPLC/MS: m/z = 335 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 4.49].
공정 P8 에 따른 tert-부틸 [6-(브로모메틸)피리딘-2-일](2-시클로헥실에틸)카르바메이트의 제조
염수/냉 조로 0℃ 로 냉각된 티오닐 브로마이드 (0.21 mL, 1.64 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 중 교반 용액에, [6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]카르바메이트 (500 mg, 1.50 mmol) 및 피리딘 (0.18 mL, 2.24 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 중 용액을 적가했다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가로 티오닐 브로마이드 (38 ㎕, 0.30 mmol) 을 첨가했다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 얼음 및 수성 포화 NaHCO3 (6 mL)의 혼합물에 붓고, 층들을 신속하게 분리했다. 수성층을 디클로로메탄 (3 x 5 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (5 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, tert-부틸 [6-(브로모메틸)피리딘-2-일](2-시클로헥실에틸)카르바메이트를 무색 오일로서 수득했다 [60 mg, 수율 10%; HPLC/MS: m/z = 397 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 6.79].
공정 P8 후 공정 P1 에 따른 tert-부틸 (2-시클로헥실에틸)(6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
radley 튜브에서 tert-부틸 (2-시클로헥실에틸)[6-(히드록시메틸)피리딘-2-일]카르바메이트 (0.25 g, 0.75 mmol) 를 5 ml 아세토니트릴 중에 용해하고, 이어서 트리에틸아민 (0.16 ml, 1.12 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각한 다음 메탄술포닐 클로라이드 (0.069 ml, 0.897 mmol) 을 첨가했다.
실온에서 4 시간 동안 교반한 후, N-히드록시-1-[3-(메틸술파닐)페닐]-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메탄이민 (0.2 g, 0.68 mmol), 탄산세슘 (0.47 g, 1.43 mmol) 및 칼륨 요오다이드 (11 mg, 0.068 mmol) 을 순차적으로 미정제 반응 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 불용물을 여과로 제거하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 로 세정했다. 여과물을 조합하고 진공 하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해하고, 물 (10 mL) 로 세정하고, 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 물로 세정, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, tert-부틸 (2-시클로헥실에틸)(6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}-아미노)옥시]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트를 황색 오일로서 수득했다 [0.286 g, 수율 74%; HPLC/MS: m/z = 566 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 6.83].
공정 P6 에 따른 N-(2-시클로헥실에틸)-6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민의 제조
radleys 튜브에서 A (0.286 g, 0.506 mmol) 를 10 ml 디클로로메탄 중에 용해했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각한 다음 트리플루오로아세트산 (0.8 ml, 10.1 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 45℃ 에서 2 동안 교반했다.
트리플루오로아세트산 (1.55 ml, 20.0 mmol) 의 추가 첨가 후, 혼합물을 2 시간 동안 45℃ 에서 교반한 다음 실온으로 냉각되게 하고, 디클로로메탄 (25 mL) 으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 으로 세정했다. 수성층을 2 회 디클로로메탄 (20 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축하였다. 실리카 겔 상에서 정제하여, N-(2-시클로헥실에틸)-6-{[({[3-(메틸술파닐)페닐](1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸렌}아미노)옥시]메틸}피리딘-2-아민을 무색 오일로서 수득했다 [0.286 g, 수율 74%; HPLC/MS: m/z = 566 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 6.83].
공정 P3 에 따른 S-부틸 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바모티오에이트의 제조
아르곤 분위기 하, 6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-아민 (150.0 mg, 0.485 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 교반 용액에, 피리딘 (0.078 mL, 0.97 mmol) 및 S-부틸 카르보노클로리도티오에이트 (133 mg, 0.87 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하고, "Chem Elut" 카트리지를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (50 mL) 으로 세정하고, 여과물을 진공 하 농축하여, S-부틸 {6-[({[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)(페닐)메틸렌]아미노}옥시)메틸]피리딘-2-일}카르바모티오에이트를 꿀로서 수득했다 [82 mg, 수율 38% ; HPLC/MS : m/z = 426 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 4.25].
공정 P13 에 따른 2,2-디메틸-N-(6-메틸-1-옥시도피리딘-2-일)프로판아미드의 제조
단계 1 :
2,2-디메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)프로판아미드의 제조
6-메틸피리딘-2-아민 (25.00g, 231.17mmol) 의 디클로로메탄 (250 mL) 중 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에, 트리에틸아민 (41.81 mL, 300 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (33.45g, 277.4 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 추가 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 150 mL 의 중탄산나트륨 포화 용액으로 켄칭한 후, 100 mL 의 염수를 첨가했다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공 하 농축하여 황색 고체를 수득했다. 미정제 생성물을 1L 의 디클로로메탄으로 재용해하고, 여기에 100 g 의 실리카를 첨가했다. 반응 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하고 여과하여 2,2-디메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)프로판아미드를 고체로서 수득했다 [40.9g, 수율 87% ; HPLC/MS : m/z = 193 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.20].
단계 2 :
2,2-디메틸-N-(6-메틸-1-옥시도피리딘-2-일)프로판아미드의 제조
2,2-디메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)프로판아미드 (3.0 g, 15.6 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 교반 용액에, 메타-클로로-퍼벤조산 (70%, 11.54 g, 46.81 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 교반하고 추가 48 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 (10g) 및 Na2S2O3 (10g) 의 수성 용액 (200 mL) 로 켄칭했다. 유기상을 분리했다. 수성 상을 2 회 디클로로메탄 (100 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기물을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공 하 농축하여, 황색 고체를 수득했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, 2,2-디메틸-N-(6-메틸-1-옥시도피리딘-2-일)프로판아미드를 수득했다 [2.53 g, 수율 74% ; HPLC/MS : m/z = 209 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.50].
공정 P13 에 따른 N-헥실-N-(6-메틸-1-옥시도피리딘-2-일)포름아미드의 제조
단계 1 :
N-(6-메틸피리딘-2-일)포름아미드의 제조
교반된 순수 포름산 (3.83 mL, 101.7 mmol) 에, 무수 아세트산 (6.98 mL, 74.0 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반 하 가열하고, 실온까지 허용하였다. 온도가 45℃ 초과로 상승하는 것을 막기 위해 6-메틸피리딘-2-아민 (5.00g, 46.23 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물에 있어서 실온을 허용하고 추가 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 100 mL 의 에탄올 중에서 희석하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하 농축하여, N-(6-메틸피리딘-2-일)포름아미드를 황색 고체로서 수득했다 [2.00 g, 수율 32% ; HPLC/MS : m/z = 137 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 0.45].
단계 2 :
N-헥실-N-(6-메틸피리딘-2-일)포름아미드의 제조
염수/냉 조로 0℃ 로 냉각된 수소화나트륨 (60%, 0.176 g, 4.41 mmol) 의 DMF (디메틸-포름아미드) (5mL) 중 교반 현탁액에, 아르곤 분위기 하에서 N-(6-메틸피리딘-2-일)포름아미드 (500 mg, 3.67 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 5 분 동안 0℃ 에서 교반한 다음, 1-요오도-2-헥산 (0.86 g, 4.04 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (50 mL) 로 희석했다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기물을 MgSO4 로 건조하고, 여과 및 진공 하 농축했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, N-헥실-N-(6-메틸피리딘-2-일)포름아미드를 오일로서 수득했다 [0.700 g, 수율 77%; HPLC/MS: m/z = 221 (M+H) ; logP(HCOOH) = 3.46].
단계 3 :
N-헥실-N-(6-메틸-1-옥시도피리딘-2-일)포름아미드의 제조
N-헥실-N-(6-메틸피리딘-2-일)포름아미드 (0.65 g, 2.95 mmol) 의 디클로로메탄 (30 mL) 중 교반 용액에, 메타-클로로-퍼벤조산 (70%, 11.54 g, 46.81 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 교반하고 추가 48 시간 동안 정치하게 했다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 (10g) 및 Na2S2O3 (10g) 의 수성 용액 (100mL) 으로 켄칭했다. 유기상을 분리했다. 수성 상을 디클로로메탄 (20 mL) 으로 2 회 추출했다. 조합된 유기물을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 하 농축하여, 황색 고체를 수득했다. 실리카 겔 상에서 정제하여, N-헥실-N-(6-메틸-1-옥시도피리딘-2-일)포름아미드를 수득했다 [0.74 g, 수율 43% ; HPLC/MS : m/z = 237 (M+H) ; logP( HCOOH ) = 1.82].

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I) 의 히드록시모일-테트라졸 유도체 화합물, 및 이의 염, N-옥시드, 금속성 착물 및 반금속성 착물:
    Figure pct00053

    [식 중,
    · A 는 화학식 (A1) 또는 (A2) 의 테트라조일기를 나타냄:
    Figure pct00054

    (식 중, Y 는 알킬기를 나타냄);
    · X 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 히드록시카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 아미노기, 술페닐기, 포르밀기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 포르밀옥시기, 포르밀아미노기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 펜타플루오로-λ6-술페닐기, 포르밀아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노시클로알킬, C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C3-C8-할로게노알키닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐, 치환 또는 미치환된 N-(C1-C8-알콕시)-C1-C8-알칸이미도일, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-(C1-C8-알콕시)-C1-C8-할로게노알칸이미도일, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬카르바모일)아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-할로게노알킬카르바모일)아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(디-C1-C8-알킬카르바모일)아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(디-C1-C8-할로게노알킬카르바모일)아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬티오일아미노, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 (디-C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술피닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬-술포닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노-알킬-술포닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 벤질옥시, 치환 또는 미치환된 벤질술페닐, 치환 또는 미치환된 벤질아미노, 치환 또는 미치환된 페녹시, 치환 또는 미치환된 페닐술페닐, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 아릴-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게녹시술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (벤질리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 [(아릴카르보닐)아미노]-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 [{C1-C8-알킬(C1-C8-알킬카르보닐)아미노}]-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 [{C1-C8-알킬(아릴카르보닐)아미노}]-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 [(C1-C8-알킬카르보닐)아미노]-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴옥시를 나타냄;
    · q 는 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내나, 단 q 가 2, 3, 4 또는 5 를 나타내는 경우에는, X 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄;
    · Het 는 하기 (Het1), (Het2), (Het3) 또는 (Het4) 을 나타냄:
    Figure pct00055

    Figure pct00056

    (식 중,
    · Z 는 할로겐 원자, 니트로기, 히드록시기, 시아노기, 술페닐기, 포르밀기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬 히드라지닐리덴)-C1-C8-알킬, 히드록시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬 카르보닐)-C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알콕시카르보닐)-C1-C8-알킬, 포르밀옥시기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 치환 또는 미치환된 N-히드록시-(C1-C8-알킬)-아미노기, 펜타플루오로-λ6-술페닐기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노시클로알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C3-C8-할로게노알키닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐, 치환 또는 미치환된 N-(C1-C8-알콕시)-C1-C8-알칸이미도일, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-(C1-C8-알콕시)-C1-C8-할로게노알칸이미도일, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐티오일아미노, 치환 또는 미치환된 아릴술페닐티오일아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬티오일아미노, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 (디-C1-C8-알킬-카르바모티오일)-옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬-카르바모티오일)-아미노, 치환 또는 미치환된 치환 또는 미치환된 (디-C1-C8-알킬-카르바모티오일)-아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술피닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬-술포닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노-알킬-술포닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 벤질옥시, 치환 또는 미치환된 벤질술페닐, 치환 또는 미치환된 페녹시, 치환 또는 미치환된 페닐술페닐, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 미치환된 아릴-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게녹시술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (벤질리덴아미노)옥시를 나타냄,
    · Z' 는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄;
    o 단, X 가 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬-술포닐, 치환 또는 미치환된 아릴을 나타내는 경우, 이때 Z' 가 치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노 또는 치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내는 경우에는, 치환기는 펜타플루오로-λ6-술페닐기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, 트리(C1-C8-알킬)실릴, 트리(C1-C8-알킬)실릴-C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노시클로알킬, C3-C8-시클로알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C3-C8-할로게노알키닐옥시, (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 및 (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬로 이루어진 목록에서 선택됨;
    · R 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 포르밀옥시기, 포르밀아미노기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 펜타플루오로-λ6-술페닐기, 포르밀아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬아미노)-아미노기, 치환 또는 미치환된 (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노시클로알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C2-C8-할로게노알케닐옥시, 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C3-C8-할로게노알키닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐옥시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-할로게노알킬카르바모일아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알킬카르바모일)아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-할로게노알킬카르바모일)아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(디-C1-C8-알킬카르바모일)아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(디-C1-C8-할로게노알킬카르바모일)아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노카르보닐옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬옥시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-C1-C8-알콕시카르바모티오일, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬티오일아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노술파모일, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, 치환 또는 미치환된 벤질옥시, 치환 또는 미치환된 벤질술페닐, 치환 또는 미치환된 벤질아미노, 치환 또는 미치환된 페녹시, 치환 또는 미치환된 페닐술페닐, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 미치환된 아릴-[C1-C8]-알킬, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴옥시, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게녹시술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 트리(C1-C8-알킬)-실릴, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알케닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (C1-C6-알키닐리덴아미노)옥시, 치환 또는 미치환된 (벤질리덴아미노)옥시를 나타냄;
    · n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄;
    · R' 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노시클로알킬, C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알콕시, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴을 나타냄)].
  2. 제 1 항에 있어서, Y 가 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X 가 수소 원자 ; 염소 원자; 불소 원자 ; 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 페닐기; 4-메틸페닐기; 4-클로로페닐기; 또는 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐을 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, q 가 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1 을 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Z 가 할로겐 원자, 시아노기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시아미노기, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬-(C1-C8-알콕시)-아미노기, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알케닐, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐카르보닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 아릴술페닐카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬티오일아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬티오일아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술페닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술피닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬술포닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시술포닐아미노, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게녹시술포닐아미노를 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, Z' 가 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 또는 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R 이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환 또는 미치환된 카르브알데히드 O-(C1-C8-알킬)옥심, 포르밀아미노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8-시클로알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬, 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시, 또는 치환 또는 미치환된 C3-C8-알키닐옥시를 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항에 n 이 0 또는 1 을 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R' 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 치환 또는 미치환된 C1-C8-할로게노알킬을 나타내는 화합물.
  10. 하기 화학식 (IIIa) 의 화합물:
    Figure pct00057

    [식 중, LG 는 이탈기이고, Het 는 하기 (Het1), 또는 (Het3) 를 나타냄:
    Figure pct00058

    (Het1) (Het3)
    (식 중, R, R' 및 n 은 제 1 항 내지 제 9 항에서 정의되어 있고, Z 는 치환 또는 미치환된 C2-C8-알키닐을 나타냄)].
  11. 하기 화학식 (IIIb) 의 화합물:
    Figure pct00059

    [식 중, LG 는 이탈기이고, Het 는 (Het2) 또는 (Het4) 을 나타냄:
    Figure pct00060

    (식 중, n 은 제 1 항 내지 제 9 항에 정의되어 있고, R, R' 는 수소 원자를 나타내며,
    · Z' 는 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C3-C10-시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알킬아미노, 치환 또는 미치환된 C5-C12-융합 바이시클로알케닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬아미노, 치환 또는 미치환된 페닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내나, 단 화학식 (IIIb) 의 화합물은 본원에서 정의한 바 대로 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
    o 아세트아미드, N-아세틸-N-[6-(브로모메틸)-2-피리디닐]- ; 카르밤산, N-[6-(브로모메틸)-2-피리디닐]-N-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 ; 포름아미드, N-[6-(클로로메틸)-2-피리디닐]-N-펜틸- ; 카르밤산, N-[6-(히드록시메틸)-2-피리디닐]-N-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 ; 아세트아미드, N-[4-(클로로메틸)-2-티아졸릴]-N-에틸- ; 프로판아미드, N-[4-(클로로메틸)-2-티아졸릴]-N-메틸- ; 아세트아미드, N-[4-(클로로메틸)-2-티아졸릴]-N-(4-니트로페닐)- ; 2-(N-아세틸메틸아미노)-4-클로로메틸티아졸 ; 2-피리딘메탄올, 6-[(2,2-디메틸프로필)아미노]- ; 2-피리딘메탄올, 6-(메틸아미노)- ; 2-메틸아미노-4-클로로메틸티아졸.
  12. 하기 화학식 (X) 의 화합물:
    Figure pct00061

    [·식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-포르밀-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 디-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 N-C1-C8-알킬카르보닐-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄,
    ·및 Ra 는 C1-C8 알킬을 나타내나, 단 화학식 (X) 의 화합물은 본원에서 정의한 바대로 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
    o 2-피리딘카르복실산, 6-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸아미노]-, 에틸 에스테르].
  13. 하기 화학식 (XI) 의 화합물:
    Figure pct00062

    [·식 중, Ra 는 C1-C8 알킬을 나타냄,
    ·및 Rb 는 C1-C8 알킬을 나타내나; 단, 화학식 (XI) 의 화합물은 본원에서 정의한 바 대로, 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
    o 메틸 6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-카르복실레이트; 6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르].
  14. 하기 화학식 (XVIII) 의 화합물:
    Figure pct00063

    [·식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내나; 단, 화학식 (XVIII) 의 화합물은 본원에서 나타낸 바와 같이, 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
    o 카르밤산, 에틸(6-메틸-2-피리디닐)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, 메틸(6-메틸-2-피리디닐)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 테트라데칸아미드, N-메틸-N-(6-메틸-2-피리디닐)- ; 노난아미드, 7-(디플루오로메틸렌)-N-메틸-N-(6-메틸-2-피리디닐)-].
  15. 하기 화학식 (XV) 의 화합물:
    Figure pct00064

    [·식 중, Z" 는 치환 또는 미치환된 포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내나, 단 화학식 (XV) 의 화합물은 본원에서 정의한 바대로 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
    o tert-부틸 (6-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트; 6-((2,2-디메틸프로파노일)아미노)피리딘-2-카르복스알데히드; 2-(아세틸아미노)피리딘-6-카르복스알데히드].
  16. 하기 화학식 (XVI) 의 화합물:
    Figure pct00065

    [·식 중, Z" 는 치환 또는 미치환된 포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타냄,
    ·및 Hal 은 할로겐 원자를 나타내나; 단, 화학식 (XVI) 의 화합물은, 본원에서 정의한 바대로, 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
    ·포름아미드, N-(6-플루오로-2-피리디닐)- ; 프로판아미드, N-(6-브로모-2-피리디닐)- ; 프로판아미드, N-(6-요오도-2-피리디닐)-2,2-디메틸- ; 도데칸아미드, N-(6-브로모-2-피리디닐)- ; N-(6-브로모-2-피리디닐)-2-메틸프로판아미드 ; 아세트아미드, N-(6-플루오로-2-피리디닐)- ; 6-브로모-2-피발로일아미노피리딘 ; 프로판아미드, N-(6-플루오로-2-피리디닐)-2,2-디메틸- ; 6-클로로-2-(피발로일아미노)피리딘 ; 아세트아미드, N-(6-클로로-2-피리디닐)- ; 2-아세트아미도-6-브로모피리딘.
  17. 하기 화학식 (XVII) 의 화합물:
    Figure pct00066

    [·식 중, Z' 는 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알킬)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-C3-C10-바이시클로알케닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-포르밀아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알킬카르보닐아미노, 치환 또는 미치환된 (N-페닐)-C1-C8-알콕시카르보닐아미노를 나타내나; 단, 화학식 (XVII) 의 화합물은 본원에서 정의한 대로 하기 목록의 화합물을 나타내지 않음:
    o 카르밤산, N-메틸-N-(6-메틸-1-옥시도-2-피리디닐)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 ; 카르밤산, (6-메틸-1-옥시도-2-피리디닐)-, 에틸 에스테르 ; 아세트아미드, N-(6-메틸-1-옥시도-2-피리디닐)- ].
  18. 종자, 식물 또는 식물의 과실, 또는 식물이 생장하는 혹은 식물을 생장시키고자 하는 토양, 또는 비활성 기질, 속돌, 화쇄암 물질 또는 응회암, 합성 유기 기질, 유기 기질 또는 액체 기질로의 종자 처리, 엽적용, 줄기 적용, 침지 또는 점적 적용 또는 비료농약혼합관개로서, 작물학적으로 유효하고 실질적으로 비식물독성적 양의 제 1 항 내지 제 9 항에 따른 살충 조성물의 적용을 포함하는, 식물, 농작물, 또는 종자의 식물병원성 진균류 또는 해충을 방제하는 방법.

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