KR20100121207A - 히알루론산 및 ｌ-아르기닌을 함유하는 유착방지제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히알루론산과 L-아르기닌을 함유하는 생체내 체류시간이 연장되고 유착방지성이 우수한 유착방지제에 관한 것이다. 본 발명을 통하여 외과적 수술, 감염 및 외상으로 인해 발생하는 유착현상을 방지할 수 있다.
히알루론산, L-아르기닌, 유착방지제
Description
본 발명은 히알루론산과 L-아르기닌을 함유하는 생체내 체류시간이 연장되고 유착방지성이 우수한 유착방지제에 관한 것이다. 본 발명을 통하여 외과적 수술, 감염 및 외상으로 인해 발생하는 유착현상을 방지할 수 있다.
유착(癒着, adhesion)은 보통 염증의 치유 과정에서 볼 수 있는 것으로, 육아조직이나 반흔(瘢痕, scar)을 형성을 할 때 서로 엉겨 붙거나, 다량으로 석출(析出)되는 섬유소가 엉겨 이 같은 현상을 일으킨다. 일반적으로, 개복수술 후 67 ~ 93% 정도의 빈도로 유착이 발생하며 이중 일부는 자발적으로 분해되기도 하지만, 대부분의 경우 상처 치유 후에도 유착이 존재하여 각종 후유증을 유발하기도 한다. 이러한 유착에 의하여 발생하는 후유증으로는, 복강 수술의 경우 장기능 장애, 장폐색, 만성통증 등이 있으며, 특히 산부인과 수술 후의 유착은 불임을 유발하는 것으로 알려져 있다( Eur. J. Surg . 1997 , Suppl 577 , 32-39).
이를 방지하기 위하여 수술 후의 상처부위를 감싸 덮어주거나 약물학적 작용 등으로 주변조직과의 유착발생을 물리, 화학적으로 차단하는 유착방지제에 대한 개발이 세계적으로 진행되고 있다.
특히 상처부위에 도포 및 부착하는 물리적 유착방지제(physical antiadhesion barrier)는 유착발생을 직접적으로 차단하므로 그 효과가 우수하여 현재 임상에서 물리적 유착방지제가 주로 사용되고 있다.
최근에는 생체흡수성 고분자를 이용한 물리적 유착방지제에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 생체흡수성 고분자는 생체내에서 수화되어 상처치유기간 동안 상처를 주변조직과 격리시켜 줌으로써 유착 발생을 방지하며, 치유가 완료되고 나면 자연적으로 흡수, 제거되어 정상적인 조직에는 영향을 미치지 않는 장점을 이용하려는 다양한 시도가 진행중이다.
생체흡수성 고분자를 사용하는 방법의 예로서 히알루론산 자체를 수술 후 유착 방지제로서 사용하는 것이 연구되어 왔으며, US 4,141,973에도 히아루론산(hyaluronic acid)이 제안되었다. 그러나 히알루론산을 단독으로 사용하는 것은 생체내에서의 체류 시간이 비교적 짧기 때문에 효과가 약하고, 수용성이 높기 때문에 단시간에 상처의 표면으로부터 확산하며 흘러내리는 문제점이 있어 현실 적용에 문제가 있다(Journal of Gynecologic Surgery, 제 7 권, 제 2 호, 97-101 (1991)).
전술한 바와 같은 종래기술의 문제점, 즉 유착방지제 소재가 너무 빨리 분해, 제거되어 유착방지 효과를 나타내기 어렵다는 문제를 해결하기 위하여, 생분해성 고분자 사이에 가교를 형성하는 방법이 제시된 바 있다. 구체적인 예로서 EP 507,604호에서는 카르복시 말단기를 갖는 폴리사카라이드를 다가금속이온과 이온결합시켜 용해도를 감소시킴으로써 유착방지제로 사용하는 방법을 제시하였다. 이는 복강 내에서의 체류시간을 연장시키는 데에는 좋은 방법이지만 단순히 복강 내에서 체류시간이 길다고 하여 유착이 방지되는 것은 아니다. 즉, 금속이온 염을 만들기 위하여 과도하게 사용되는 금속이온들은 복강 내에서 유착을 일으키는 요인으로 작용할 수도 있다( Eur. J. Surg . 1997 , Suppl 577 , 32-39). 또한, 폴리사카라이드는 금속이온에 의해 단단한 형태의 하이드로겔(hydrogel) 또는 필름을 형성하지만 이렇게 제조된 필름은 쉽게 부서지는 단점을 가지고 있다.
한편, US 5,017,229; US 5,527,893; US 5,760,200 등에서는 폴리사카라이드의 일종인 히알루론산과 카르복시메틸 셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose)를 이용하여 유착을 방지하는 방법이 제시되고 있다. 히알루론산과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주요 성분으로 하고 여기에 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필) 카보디미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, EDC)를 반응시키면 그 일부가 카르복시 말단기와 반응하여 양전하를 띠게 되고 이것이 음전하를 띠는 카르복시 말단기와 반응하여 자발적으로 다가전해질 착물(polyelectrolyte complex)을 형성하게 된다. 이는 고분자 내에 양전하와 음전하 가 공존하는 형태의 화합물로 이런 형태의 화합물은 고분자 내의 이온 결합에 의해 쉽게 분해되거나 용해되지 않는 수화겔 구조를 갖게 된다. 상기 수화겔을 건조시키면 큰 흡수성을 가지며 생체 내에서 쉽게 분해되지 않는 방지막이 만들어진다. 그러나, 이때 사용되는 EDC는 생체 독성을 갖고 있으므로 제조 공정 중에 이를 제거하기 위하여 오랜 시간동안 투석을 해야 하며, 원료인 히알루론산은 매우 고가의 물질이므로 제조되는 필름의 원가가 높아지는 문제점이 있다.
또한, 상기 등록특허에 의하여 제조된 필름은 건조시의 유연성 및 강도가 약하여 매우 부서지기 쉬우며 수화 반응(hydration)이 진행되면서 빠른 속도로 겔화(gelation)되므로, 일단 수분이 존재하는 생체 조직에 적용한 후에는 다시 떼어 내어 재시술을 할 수 없는 등(Surg. Clin. Nor. Am., 1997, 77:3, 671-688) 취급 및 시술에 어려움이 있었다.
그 밖에도 L-아르기닌 (L-arginine), 펜톡시필린 (pentoxifylline), 메틸렌 블루 (methylene blue), 비타민 E 등을 사용하여 수술 후 유착증을 경감시키고자 하는 노력들이 있었으나, 아직까지 성공적으로 효과를 나타내지 못하고 있다 ([Kaleli B 등, Acta Obstet Gynecol Scand. 77: 377-380, 1998], 및 [Kluger Y 등, Eur J Surg.166: 568-571, 2000]).
이에 본 발명자들은 종래기술의 문제점, 즉 히알루론산이 너무 빨리 분해, 제거되어 유착방지 효과를 나타내기 어렵다는 문제를 해결하기 위하여 연구한 결과, 히알루론산 및 L-아르기닌을 혼합하여 사용할 경우 생체내 체류시간이 연장되고 유착방지성이 우수함을 발견하게 되어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 히알루론산과 L-아르기닌을 함유하여 생체내 체류시간이 연장되고 유착방지성이 우수한 유착방지제를 제공하는 것이다.
본 발명은 히알루론산 및 L-아르기닌을 함유하는 유착방지제를 제공한다.
히알루론산은 β-D-N-아세틸글루코사민과 β-D-글루쿠론산이 번갈아 결합한 직쇄상의 고분자 다당류이다. 종(種) 및 장기 특이성을 가지지 않으며, 생체에 이식 또는 주입한 경우에도 우수한 생체적합과 매우 높은 점탄성을 가진다. 이러한 특징으로 히알루론산은 관절염 치료용 삽입물, 유착방지용 겔/필름, 약물 전달체, 주름살 치료제, 성형보조물 등 다양한 용도로 사용될 수 있다.
L-아르기닌은 모든 생물체에 존재하는 필수 또는 불필수 아미노산이다. 체내에서 정상치 이하일 경우 생리적인 욕구를 충족시키기 위해 체내에서 합성되지만 L-아르기닌을 손상시키는 유전병을 가진 사람에게는 필수적으로 공급해주어야 한다.
상처, 패혈증, 화상시 체내 L-아르기닌의 필요량을 충족시키기 위해 식사형태로 적당량 섭취해야하는데 면역증진을 위한 면역영양 공급원으로도 사용한다. 또한 생명유지를 위한 단백질 합성과 뇨 형성 과정에서 생산되는 암모니아의 해독작 용 및 산화질소, creatine, polyamines, L-glutamate, L-proline, agmatine, tetrapeptide fuftsin 등과 함께 면역 조절물질로도 작용하며, 당 신생 아미노산으로 사용되거나 생물적 에너지 생산을 위해 분해될 경우 D-glucose나 glycogen으로 전환될 수 있다.
유착방지제로서 히알루론산을 단독으로 사용하는 것은 히알루론산의 우수한 생체적합성(biocompatibility )에 의한 생분해성으로 인해 생체내에서의 체류 시간이 비교적 짧아 유착방지효과가 미약하고, 수용성이 높기 때문에 단시간에 상처의 표면으로부터 확산하며 흘러내리는 문제점이 있어 현실 적용에 문제가 있다. 본원발명의 히알루론산 및 L-아르기닌을 함유하는 유착방지제는 상기 문제점을 해결하여 우수한 유착방지성을 나타낸다.
또한 본 발명은 히알루론산 및 L-아르기닌의 비율이 1 : (0.05 ~ 5) 중량비인 것을 특징으로 하는 유착방지제를 제공한다. 히알루론산에 대한 L-아르기닌의 비율이 0.05 미만 또는 5를 초과하는 경우 유착방지제로서 적정한 점성 및 부착성, 도포성을 충족시키기 어렵다.
나아가 본 발명은 히알루론산 및 L-아르기닌을 함유하는, 절대점도가 500 ~ 10,000cps 인 유착방지제를 제공한다. 상기 유착방지제의 절대점도가 500cps 미만일 경우, 점성이 낮아 충분한 유착방지성 및 부착성을 제공할 수 없고, 10,000cps 를 초과하면 점성이 매우 커져 교반 및 중합반응이 어려우며 조직 내 적용부위에 적절히 분포되지 못하므로 유착방지제의 절대점도는 500 ~ 10,000cps 인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 500 ~ 2000 cps 인 것이 바람직하다. 유착방지성, 부착성, 흐름성을 고려할 때 절대점도가 1000 ~ 2000 cps 인 것이 더더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 1000 ~ 1500 cps 인 것이 바람직하다.
한편, 상기와 같은 유착방지제의 제형은 용액제제, 겔 제형 및 필름 제형으로 나뉠 수 있다.
피부나 조직에 심한 손상을 주면 조직간의 유착이 일어날 수 있기 때문에 최근의 수술 기법은 피부와 조직의 상처를 적게 하고 조직 손상을 최소화하는 방향으로 변화하고 있는 추세이다. 또한, 이와 같은 수술기법의 변화로 말미암아 유착을 방지하는 부수적인 효과도 얻을 수 있게 되었다( Hepato-Gastroenterol, 1991, 38 ,283). 최근의 유착방지제 개발 경향은 이러한 수술기법의 변화에 부응하여 용액이나 겔 형태의 제형을 개발하는 쪽으로 진행되고 있다( The Adhesion Prevention Opportunity , Report from MDI, 1998 ). 용액 형태의 제제는 복강이나 골반강 내에서 수술을 시행한 후 다량의 용액 제제를 투여하는 방법을 말하는데, 복강 내 유착 현상이 알려진 초기부터 다양한 방법으로 시도되던 유착방지 방법의 일종이다. 그러나, 체내의 배설 작용에 의해 2 ~ 3일 안에 모두 배설되기는 하지만 이물질을 체내에 과량 투여해야 한다는 심리적인 부담 때문에 많이 사용되지는 못하는 방법이다( Eur. J. Surg . 1997 , Suppl 577 , 32-39). 이에 반해, 겔 제형은 상처부위에 소량만을 사용하여 효과적으로 유착을 방지할 수 있다는 면에서 최근에 주목받는 방법이다. 현재까지는 요추수술 등에 제한적으로 사용할 수 있는 겔 형태의 제제가 개발되어 있다(USP 5,605,938). 덱스트란 설페이트(dextran sulfate)를 활성물질로 하고 거기에 단백질 접착제를 첨가하여 구성되는 조성물을 특징으로 하는 이 기술은 덱스트란 설페이트가 섬유조직의 생성에 관여하는 교세포 (glial cell)의 접근을 방지하는 특징이 있는 화합물이라는 점에 착안하였다. 그러나, 상기 기술은 덱스트란 설페이트가 혈액의 응고를 억제하는 성질 때문에 비교적 수술부위가 큰 수술이나 출혈이 심한 수술에는 사용이 불가능하다는 단점이 있다. 따라서, 요추수술 같은 미세수술에만 사용이 가능한 제형이지만, 겔 제형은 사용이 매우 편리하고 의도하지 않은 부위의 유착도 방지할 수 있는 등 많은 장점을 갖고 있다.
또한, 필름형태의 유착방지제의 경우, 시술 후 곧 떼어냈다가 다시 붙여야 할 필요성이 자주 발생한다. 따라서, 필름형태로 제형화하는 경우에는 유착방지제의 초기 접착성뿐 아니라 재접착성도 뛰어난 것이 바람직하다.
본 발명은 적정 점성을 지닌 히알루론산을 기본으로 하는 겔 형태의 유착방지제로서 그 효과를 극대화할 수 있다. 하지만 본 발명의 권리범위가 이에 한정하는 것은 아니고, 다양한 형태의 제제로 응용할 수 있음을 밝혀둔다.
본 발명은 생체적합성이 뛰어난 히알루론산 및 L-아르기닌을 함유하는 본원 발명의 유착방지제는 유착정도 및 유착세기에 대한 측정값이 현저히 떨어지고, 체내 지속시간이 연장되어 유착방지성이 뛰어나며, 적정한 점도를 유지하여 조직에서의 흐름성, 도포성, 점착성 등이 매우 우수하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 히알루론산 및 L-아르기닌을 포함하는 유착방지제의 제조
히알루론산 나트륨과 L-아르기닌을 75 : 25 중량비로 하여, 5.0mg/ml 의 농도로 증류수와 혼합하여 25℃에서 1시간 동안 교반시켜 제조하였다.
실시예 2 내지 3
히알루론산 및 L-아르기닌의 혼합비를 하기 표 1에 기재된 바와 같이 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
비교예 1 및 2
히알루론산 단독(비교예 1) 또는 L-아르기닌 단독(비교예 2)으로 제조된 유착방지제를 비교예로 사용하였다. 이들 역시 각각 5.0mg/ml의 농도로 수용액을 제조하여 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다.
| 히알루론산(%) | L-아르기닌(%) | |
| 비교예 1 | 100 | - |
| 비교예 2 | - | 100 |
| 실시예 1 | 75 | 25 |
| 실시예 2 | 50 | 50 |
| 실시예 3 | 25 | 75 |
실험예 1: 경구독성 시험
본 발명의 유착방지제의 경구독성을 조사하기 위하여 20g 4주령의 ICR 마우스 100마리를 가지고 본 실험에 사용하였다. 마우스에 비교예 1, 2 및 실시예 1 내지 3을 1g/kg 의 용량으로 경구투여한 후 2주일간 사망률 및 피부발진 등의 이상증상을 조사하였다. 사망률은 이상증상 발생률에 포함되지 않았으며, 실험결과는 아래 표 2에 표시하였다.
| 사망률(%) | 이상증상 발생률(%) | 이상증상 내용 | |
| 비처리군 | 0 | 0 | - |
| 비교예 1 | 0 | 0 | - |
| 비교예 2 | 0 | 0 | - |
| 실시예 1 | 0 | 0 | - |
| 실시예 2 | 0 | 0 | - |
| 실시예 3 | 10 | 0 | - |
상기 비교예 및 실시예에서 사망 및 이상증상을 보인 경우는 실시예 3 에서 일부 나타났으나 통계분석이 유효하지 않았다(P>0.05). 위의 실험예 1에서 비교예 및 실시예에서는 경구독성이 나타나지 않아 안전성이 높음을 알 수 있다.
실험예 2: 복강막 유착방지효과
본 발명의 유착방지제의 유착방지 효과를 알아보기 위해 체중 250~300g 정도의 Sprague-Dawley rat 4주령을 이용하여 실험하였다. 비교예 각 20마리, 실시예 각 10마리씩 사용하였다.
에테르로 마취시킨 rat의 복부를 개복하여 맹장을 꺼내어 2×2 cm 크기로 장막에 손상을 가하고, 마주보이는 복강막에 같은 크기로 손상을 가한 뒤 비교예 1, 2 및 실시예 1 내지 3을 처리한 후 봉합하여 2주 후 rat을 안락사 시킨 뒤 개복하여 유착정도, 유착세기를 조사하였다. 유착정도 및 유착세기는 아래의 표 3을 기준으로 하였으며, 그 결과는 표 4와 같다.
| 유착정도 (Adhesion degree) | |
| 0등급 | 유착발생 없음 |
| 1등급 | 하나의 얇은 필름형 유착 |
| 2등급 | 둘 이상의 얇은 필름형 유착 |
| 3등급 | 점상의 집중화된 두꺼운 유착 |
| 4등급 | 판상의 집중화된 두꺼운 유착 |
| 5등급 | 혈관이 형성된 매우 두꺼운 유착 혹은 하나 이상의 판상의 두꺼운 유착 |
| 유착세기 (Adhesion strength) | |
| 1 | 필름형이며 매우 약한 힘으로도 떨어지는 유착 |
| 2 | 중간 정도의 힘이 요구되는 유착 |
| 3 | 상당한 압력이 걸려야 뗄 수 있는 유착 |
| 4 | 유착이 매우 강해서 떼기 힘들거나 매우 큰 압력이 요구되는 유착 |
| 유착정도 | 유착세기 | |
| 비처리군 | 4.7 | 3.4 |
| 비교예 1 | 3.5 | 2.5 |
| 비교예 2 | 4.2 | 3.1 |
| 실시예 1 | 3.0 | 2.1 |
| 실시예 2 | 3.4 | 2.3 |
| 실시예 3 | 3.8 | 3.0 |
표 4와 같이 실시예 1 내지 3의 유착방지제는 비처리군 및 비교예 1(히알루론산 단독 처리군)에 비하여 우수한 유착방지 효과가 있음을 알 수 있다. 형성된 유착의 세기 또한 감소하여 수술 후 내부장기의 유착방지에 매우 효과적이다. 특히 히알루론산 및 L-아르기닌의 비율이 75 : 25인 경우(실시예 1) 비처리군에 비해 유착정도가 63.8%로 감소하였고, 유착의 세기는 61.7%로 현저하게 감소하였다.
실험예 3: 히알루로니다아제에 의한 분해 비교시험
체내에서 히알루론산을 가수분해하는 효소인 히알루로니다아제(hyaluronidase)를 이용해 비교예 1 및 실시예 1 내지 3에 대한 분해 비교시험을 실시하였다. 분해 비교시험은 절대점도 측정값을 이용하여 히알루로니다아제 혼합 전후의 절대점도값 차이를 통해 히알루론산의 분해정도를 비교하였다.
점도측정은 Brookfield Programmable Digital Viscometer DV-II+pro (Brookfield, USA)를 가지고 실시하였으며 spindle 3, 30RPM, 25℃에서 측정하였고, 그 결과는 각각 표 5, 도 1과 같다.
| 히알루로니다아제 투여경과시간(분) |
절대점도(cps) | |||
| 비교예 1 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | |
| 0 | 1320 | 1450 | 1530 | 950 |
| 5 | 1238 | 1420 | 1480 | 860 |
| 10 | 1155 | 1400 | 1400 | 780 |
| 15 | 1042 | 1370 | 1350 | 700 |
| 20 | 910 | 1325 | 1290 | 670 |
| 30 | 800 | 1286 | 1220 | 630 |
| 45 | 726 | 1253 | 1150 | 610 |
| 60 | 624 | 1201 | 1000 | 590 |
표 5 및 도 1 에서, 비교예 1은 절대점도 감소율이 가장 크게 나타났다. 실시예의 경우 절대점도 감소율이 낮게 나타나 절대점도값이 일정 수준으로 유지되므로 생체내 체류시간이 연장되어 유착방지효과가 충분히 발현될 수 있다. 특히 실시예 1의 경우 절대점도 감소율이 가장 낮게 나타나 유착방지제로서의 흐름성 및 유착방지성이 뛰어났다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 히알루론산 및 L-아르기닌을 함유하는 본원발명의 유착방지제는 체내 지속시간이 연장되어 유착방지성이 뛰어나며, 적정한 점성을 가지고 있어 흐름성, 도포성, 점착성 등이 매우 우수하다. 본원발명의 유착방지제는 유착방지성 뿐만 아니라 항균, 항염증, 영양공급 등 부가적인 기능성까지 제공할 수 있어 의약품을 비롯하여 의료기기, 화장품, 건강기능식품, 식품 등에 다양하게 응용하여 적용할 수 있다.
도 1은 비교예 1, 실시예 1 내지 3과 히알루로니다아제 혼합 전후의 절대점도값 변화를 나타낸 그래프이다.
Claims (7)
- 히알루론산 및 L-아르기닌을 함유하는 유착방지제.
- 제1항에 있어서, 히알루론산 및 L-아르기닌의 비율이 1 : (0.05 ~ 5) 중량비인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
- 제1항에 있어서, 히알루론산 및 L-아르기닌의 비율이 75: 25 중량비인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
- 제1항에 있어서, 히알루론산의 점도는 500 내지 10,000cps인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
- 제1항에 있어서, 히알루론산의 점도는 500 내지 2000cps인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
- 제1항에 있어서, 히알루론산의 점도는 1000 내지 2000cps인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
- 제1항에 있어서, 히알루론산의 점도는 1000 내지 1500cps인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
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2009
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2012057381A1 (ko) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | 주식회사 휴메딕스 | 히알루론산 및 ｌ-아르기닌을 함유하는 유착방지제 |
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| KR101074467B1 (ko) | 2011-10-17 |
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