KR20100120296A

KR20100120296A - 이중 약물작용발생단 - ｐｄｅ４-무스카린성 길항제

Info

Publication number: KR20100120296A
Application number: KR1020107019715A
Authority: KR
Inventors: 제임스 프란시스 칼라한; 구오리앙 린; 제홍 완; 홍싱 얀
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2008-02-06
Filing date: 2009-02-05
Publication date: 2010-11-15
Also published as: AR070564A1; PE20091553A1; DOP2010000238A; WO2009100168A1; IL207351A0; EP2249647A1; MX2010008692A; AU2009212410A1; CA2714419A1; BRPI0908075A2; CN101983010A; CL2009000248A1; UY31635A1; EA201070927A1; TW200946526A; EP2249647A4; JP2011511084A; US20090197871A1; US8067408B2

Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물, 제약 조성물, 및 치료법에 있어서의, 예를 들어 항염증성 및/또는 알레르기성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 비염 (예를 들어, 알레르기성 비염), 아토피성 피부염 또는 건선을 비롯한 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방에서, 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE4)의 억제제로서 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)의 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

이중 약물작용발생단 - ＰＤＥ４-무스카린성 길항제 {DUAL PHARMACOPHORES - PDE4-MUSCARINIC ANTAGONISTICS}

본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 그의 제조 방법, 상기 방법에서 사용할 수 있는 중간체, 및 상기 화합물 또는 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료법에서, 예를 들어 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE4)의 억제제로서 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)의 길항제로서의, 및 항염증성 및 알레르기성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 비염 (예를 들어, 알레르기성 비염), 아토피성 피부염 또는 건선을 비롯한 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방에서 유용한 이들 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.

말초 및 중추 신경계의 콜린성 뉴론으로부터 분비되는 아세틸콜린은 2 종류의 주요 부류의 아세틸콜린 수용체 - 니코틴성 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체와의 상호작용을 통해 다수의 여러 생물학적 과정에 영향을 미친다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)는 7개의 막횡단 도메인을 갖는 G-단백질 커플링된 수용체의 상과에 속한다. M1-M5로 일컬어지는 mAChR의 5 종류의 아형이 있으며, 각각은 별개의 유전자의 생성물이다. 이들 5개 아형 각각은 독특한 약리 특성을 나타낸다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 척추동물 기관에 광범위하게 분포되어 있으며, 이들 수용체는 억제 및 흥분 작용 둘 다를 매개할 수 있다. 예를 들어, 기도에서 발견되는 평활근에서, M3 mAChR은 수축 반응을 매개한다. 개론에 대해, 문헌 [Caulfield, 1993 Pharmac. Ther. 58:319-79]을 참조한다.

폐에서, mAChR은 기도 및 기관지의 평활근, 점막밑샘 및 부교감 신경절에 국지화되어 있다. 무스카린성 수용체의 밀도는 부교감 신경절에서 가장 높고, 점막밑샘에서부터 기도 및 기관지 평활근으로 갈수록 밀도가 감소한다. 무스카린성 수용체는 폐포에서부터는 거의 존재하지 않는다. 폐에서의 mAChR 발현 및 기능의 개론에 대해, 문헌 [Fryer and Jacoby, 1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt 3) S 154-60]을 참조한다.

3 종류의 mAChR 아형 M1, M2 및 M3 mAChR은 폐에서 중요한 것으로 확인되었다. 기도 평활근 상에 위치한 M3 mAChR은 근수축을 매개한다. M3 mAChR의 자극은 자극성 G 단백질 Gq/11 (Gs)의 결합을 통해 효소 포스포리파제 C를 활성화시켜, 포스파티딜 이노시톨-4,5-비스포스페이트의 유리를 유발하여 수축성 단백질의 인산화를 야기한다. M3 mAChR은 또한 폐 점막밑샘 상에서 발견된다. 이러한 집단의 M3 mAChR의 자극은 점액의 분비를 유도한다.

M2 mAChR은 기도 평활근 상의 콜린성 수용체 집단의 대략 50-80％를 구성한다. 명확한 기능은 아직도 알려져 있지 않지만, 이들은 cAMP 생성의 억제를 통해 기도 평활근의 카테콜아민작용성(catecholaminergic) 이완을 억제한다. 뉴론성 M2 mAChR은 신경절뒤 부교감신경 상에 위치한다. 정상적 생리 조건 하에서, 뉴론성 M2 mAChR은 부교감신경으로부터 아세틸콜린 분비의 엄격한 조절을 제공한다. 억제성 M2 mAChR은 또한 몇몇 종의 폐의 교감신경 상에서 발견되었다. 이들 수용체는 노르아드레날린의 분비를 억제하여 폐로의 교감성 투입량을 감소시킨다.

M1 mAChR은 폐 부교감 신경절에서 발견되며, 여기서, 이들은 신경전달을 증진시키는 기능을 한다. 이들 수용체는 또한 말초 폐 실질에 국지화되어 있으나, 실질에서의 이들의 기능은 알려져 있지 않다.

폐에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상은 다양한 여러 병리생리학적 상태에서 언급된다. 특히, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서, 염증성 증상은 폐 평활근을 보충하는 부교감신경 상에서의 억제성 M2 무스카린성 아세틸콜린 자가수용체 기능의 상실을 초래하여, 미주신경 자극에 따른 아세틸콜린 분비의 증가를 유발한다 (문헌 [Fryer et al. 1999 Life Sci 64 (6-7) 449-55]). 이러한 mAChR 기능이상은 M3 mAChR의 증가된 자극에 의해 매개되는 기도 과민반응 및 반응항진을 초래한다.

최근의 문헌은 폐의 비-뉴론성 콜린성 계를 중점적으로 다루고 있으며, 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 COPD에서 면역조절성 및 염증성 기능을 매개하는데 있어 무스카린성 수용체에 대한 역할을 지지하는 문헌이 대두되었다. 림프구, 폐포 대식세포, 비만세포 및 상피세포 상에서의 무스카린성 수용체 발현을 비롯한, 콜린성 신호전달에 대한 다수의 성분은 폐의 염증성 및 정주 세포 내 수용되는 것으로 보고되었다. 숙주 방어 및 기도 염증에서 통합적 역할을 함을 시사하는 증거가 증가함에 따라, 아세틸콜린이 단지 부교감 신경계의 신경전달물질이라는 시각에 대해 현재는 이의가 제기되고 있다. 전체적 개론에 대해서는, 문헌 [Gwilt et al., 2007 (Gwilt CR. et al., The non-neuronal cholinergic system in the airways: An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation? Pharmacol. Ther. 2007; 115: 208-222)] 및 [Kummer & Lips 2006 (Kummer W and Lips KS. Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to COPD pathology. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 2006; 3:47-52)]을 참조한다. 이러한 새롭게 대두된 과학의 결과는, 항-콜린성 길항제가 항염증성을 수반하는 호흡기 질환, 및 활성을 개질시키는 질환에 대해 훨씬 더 광범위한 치료학적 잠재성뿐만 아니라 기관지확장제와 같은 그의 충분히 확립된 효용성을 가질 수 있음을 함축한다.

COPD는 만성 기관지염, 만성 세기관지염 및 폐기종을 비롯한 각종 진행성 건강 문제를 포함하는 불명확한 용어이고, 이는 세계에서 사망률 및 이환률의 주요 원인이다. 흡연은 COPD 발병에 대한 주요 위험 인자이고; 미국에서만 거의 5 천만명이 담배를 피우며, 어림잡아 3 천명이 매일 습관적으로 담배를 피운다. 그 결과, COPD는 2020년까지 전세계적 건강 부담의 상위 5위 안에 랭크될 것으로 예상된다. COPD에 대한 1차 치료제로서 흡입성 항-콜린 치료제가 현재 "최적표준(gold standard)"으로 간주된다 (문헌 [Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256-1276]).

기도 과민반응 질환의 치료에 대해 항-콜린 치료제의 사용을 지지하는 대다수의 증거에도 불구하고, 진료소에서 폐 적응증에 대한 용도로 입수가능한 항-콜린성 화합물은 비교적 적다. 이프라트로퓸 브로마이드 (아트로벤트(등록상표, Atrovent); 및 알부테롤과 조합된 콤비벤트(등록상표, Combivent))는 기도 과민반응 질환의 치료에 대해 시판되는 몇 안 되는 흡입성 항-콜린제 중 하나이다. 상기 화합물은 효능적인 항무스카린제이지만, 이는 단기 작용성이어서 COPD 환자에 대해 안심하기 위해서는 일일 4회만큼 많이 투여되어야 한다. 장기간 작용하는 항-콜린성 티오트로퓸 브로마이드 (스피리바(등록상표, Spiriva))는 수많은 국가에서 최근에 승인되었다.

mAChR이 신체 전반에 걸쳐 광범위하게 분포되어 있기 때문에, 사용되는 약물의 투여량을 낮출 수 있도록 하기 위해 항-콜린제를 기도에 국부로 및/또는 국소로 적용하는 능력이 특히 유리하다. 추가로, 긴 작용 지속시간을 가지고, 특히 수용체에서 또는 폐에 의해 보존되는 국소-작용 약물을 고안하는 능력은 전신성 항-콜린제의 사용으로 나타날 수 있는 원치않는 부작용의 회피를 가능케 한다.

WO 2004/091482에는 항-무스카린성 수용체 활성을 갖는 이량체성 비시클릭 아민 유도체가 기재되어 있다:

식 중, 특히, X는 화학식 d 또는 e의 기를 나타내고:

<화학식 d>

<화학식 e>

Y는 결합, OR², SR², NR²R³ 및 C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; L은 결합, C₁ _-4 알킬 또는 C₃ _-8 시클로알킬을 나타낸다.

WO 2005/095407에는 또한 상기 항-무스카린성 수용체 활성을 갖는 것과 유사한 이량체성 비시클릭 아민 유도체가 개시되어 있으며, 여기서, 특히, X는 화학식 d, e 및 f의 기이고:

<화학식 d>

<화학식 e>

<화학식 f>

Y는 독립적으로, 결합, O, S, NR², -NR²C₁ _-4 알킬- 및 C₁ _-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알킬기 각각은 O, NR² 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있고;

Z는 결합, O, NR², S, C₁ _-4 알킬리덴 또는 C₁ _-4 알킬을 나타낸다.

구조가 비-이량체성인 다른 mAChR 길항제는 WO 2004/012684; WO 2005/009439; WO 2005/09362; WO 2005/09440; WO 2005/037280; WO 2005/037224; WO 2005/046586; WO 2005/055940; WO 2005/055941; WO 2005/067537; WO 2005/087236; WO 2005/086873; WO 2005/094835; WO 2005/094834; WO 2005/094251; WO 2005/099706; WO 2005/104745; WO 2005/112644; WO 2005/118594; WO 2006/005057; WO 2006/017767; WO 2006/017768; WO 2006/050239; WO 2006/055503; WO 2006/055553; WO 2006/062931; WO 2006/062883; WO 2006/065788; WO 2006/065755; WO 2007/018514; WO 2007/018508; WO 2007/016639; WO 2007/016650; 및 WO 2007/022351에서 발견될 수 있다.

NVA237 (글리코피롤레이트) 글리코피롤레이트 또는 글리코피로늄 브로마이드는 항콜린성 및 항무스카린성 특성을 갖는 4급 암모늄 유도체이다. 이는 COPD의 일일 1회 치료에 대해 노파르티스(Novartis)에 의해 개발되고 있다.

아클리디늄 브로마이드라고도 공지된 LAS-34273은 알미랄(Almirall)에 의해 발명된 4급 암모늄 항콜린성 무스카린성 M3 길항제이고, 이는 COPD의 치료를 위한 제3상 임상 개발 중에 있는 것으로 여겨진다.

PDE4 잔기에 대해 US 3,979,399, US 3,840,546 및 US 3,966,746 (E.R.Squibb & Sons)에 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복스아미드의 4-아미노 유도체가 개시되어 있으며, 여기서, 4-아미노기 NR₃R₄는 R₃ 및 R₄가 각각 수소, 저급 알킬 (예를 들어, 부틸), 페닐 등일 수 있는 아시클릭 아미노기일 수 있거나; 다르게는, NR₃R₄는 3원 내지 6원의 헤테로시클릭 기, 예컨대 피롤리디노, 피페리디노 및 피페라지노일 수 있다. 이들 화합물은 신경안정제, 진통제 및 혈압강하제로서 유용한 중추 신경계 억제제로서 개시되어 있다.

US 3,925,388, US 3,856,799, US 3,833,594 및 US 3,755,340 (E.R.Squibb & Sons)에는 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 및 에스테르의 4-아미노 유도체가 개시되어 있다. 이들 화합물은 신경안정제 또는 진정제로서 유용한 중추 신경계 억제제이고, 항염증 및 진통 특성을 갖는 것으로 언급되어 있다. 이들 화합물은 아데노신-3',5'-시클릭 모노포스페이트의 세포내 농도를 증가시키고, 천식의 증상을 완화시키는 것으로 언급되어 있다.

문헌 [H. Hoehn et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253]은 4-히드록시, 4-클로로, 4-알콕시, 4-히드라지노 및 4-아미노 치환기를 갖는 일련의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 유도체를 개시한다. 카르타졸레이트인 에틸 4-(n-부틸아미노)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카르복실레이트가 여기에 개시되어 있다.

화합물 트라카졸레이트 에틸 4-(n-부틸아미노)-1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카르복실레이트는 항불안제로서 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [J.B. Patel et al., Eur. J. Pharmacol., 1982, 78, 323] 참조). 다른 1-치환된 4-(NH₂ 또는 NH-알킬)-1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-5-카르복실산 에스테르 및 아미드는 문헌 [T.M. Bare et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2561-2573]에 잠재적인 항불안제로서 개시되어 있다.

CA 1003419, CH 553 799 및 문헌 [T.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186]은 1-위치에서 비치환된 4,5-이치환된 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 개시한다.

2002년 1월 23일자로 공개된 일본 공개 특허 출원 JP-2002-20386-A (Ono Yakuhin Kogyo KK)는 특히 하기 화학식의 피라졸로피리딘 화합물을 개시하고 있다:

JP-2002-20386-A (Ono)

JP-2002-20386-A의 화합물은 PDE4 억제 활성을 가지고, 염증성 질환 및 수많은 다른 질환의 예방 및/또는 치료에서 유용한 것으로 언급되어 있다.

JP-2002-20386-A에서의 것과 유사하거나 동일한 5-C(O)NH₂ 치환기를 갖는 1,3-디메틸-4-(아릴아미노)-피라졸로[3,4-b]피리딘은, 오노 파마슈티칼 컴퍼니(Ono Pharmaceutical Co.)으로부터의 연구자에 의해 경구적으로 활성인 PDE4 억제제로서 문헌 [H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, vol. 14(1), pp. 29-32]에 개시된다. 경구적으로 활성인 PDE4 억제제로서의 상기 및 유사 화합물에 대한 전문은 문헌 [H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 4089-4100] 및 [H. Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull., 2004, 52(9), 1098-1104]이다.

EP 0 076 035 A1 (ICI Americas)에는 불안 및 긴장 상태를 완화시키기 위한 진정제 또는 신경안정제로서 유용한 중추 신경계 억제제로서의 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체가 개시되어 있다.

문헌 [J.W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306] 및 [D. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56]은 에틸 4-시클로펜틸아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트를 비롯한 일련의 4-(아미노)치환된 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 유도체, 및 A₁- 및 A_2A-아데노신 수용체에서의 그의 친화성 및 길항제 활성을 개시하며, 후자는 GABA_A-수용체 채널의 다양한 결합 부위에서의 그의 친화성을 개시한다. 문헌 [S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531] 및 [F. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, 45(22), pp. 4875-4887]은 A₁-아데노신 수용체 리간드로서 일련의 4-아미노-1-(2-클로로-2-페닐에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 개시한다.

WO 02/060900 A2는 알레르기성, 염증성 또는 자가면역성 장애 또는 질환의 치료를 위한 MCP-1 길항제로서, -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶ 기를 5-치환기로서 가지고 1-, 3-, 4- 및/또는 6-위치에서 임의로 치환된 이속사졸로[5,4-b]피리딘 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (피라졸로[5,4-b]피리딘으로서 명명됨)을 비롯한, -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶ 치환기를 갖는 일련의 비시클릭 헤테로시클릭 화합물을 개시하고 있다. -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶ 치환기 대신 -C(O)NH₂ 치환기를 갖는 비시클릭 헤테로시클릭 화합물은 WO 02/060900에서 -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶ 치환된 화합물의 합성시 중간체로서 개시되었다. 유사한 MCP-1 길항제에 대해 WO 02/081463을 또한 참조한다.

WO 00/15222 (Bristol-Myers Squibb)는 특히, 고리계의 5-위치에 특히 C(O)-X₁ 기 및 4-위치에 기 E₁을 갖는 피라졸로[3,4-b]피리딘을 개시한다. 특히, X₁은 예를 들어 -OR₉, -N(R₉)(R₁₀) 또는 -N(R₅)(-A₂-R₂)일 수 있고, E₁은 예를 들어 -NH-A₁-시클로알킬, -NH-A₁-치환된 시클로알킬 또는 -NH-A₁-헤테로시클로일 수 있고, 여기서, A₁은 1개 내지 10개 탄소의 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 브릿지(bridge)이고, A₂는 예를 들어 직접 결합이거나 또는 1개 내지 10개 탄소의 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 브릿지일 수 있다. 이러한 화합물은 cGMP 포스포디에스테라제, 특히 PDE 유형 V의 억제제로서, 및 다양한 cGMP-관련 증상, 예컨대 발기 기능장애의 치료에서 유용한 것으로 개시되어 있다.

문헌 [H. de Mello, A. Echevarria, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(22), 5427-5432]에는 잠재적인 항-리슈마니아(Leishmania) 약물로서의 3-메틸 또는 3-페닐 4-아닐리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 5-카르복실산 에스테르가 개시되어 있다.

WO 2004/056823 A1 (2003년 12월 19일에 출원되고 2004년 7월 8일에 공개된 PCT/EP2003/014867, Glaxo Group Limited) (마치 완전히 기재된 것처럼 그의 전문이 참고로 본원에 도입됨)은 피라졸로[3,4-b]피리딘의 5-위치에 기 Het (여기서, Het는 통상적으로 5원의 임의로 치환된 헤테로아릴기임) 및 4-NR³R^3a 기 (R^3a는 바람직하게는 H임)를 갖는 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물 또는 그의 염을 개시하고 청구한다.

WO 2004/056823 A1은 또한 PDE4 억제제로서, 및 특히 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료 및/또는 예방을 위한 이들 화합물의 용도를 개시한다.

WO 2004/024728 A2 (2003년 9월 12일에 출원되고 2004년 3월 25일에 공개된 PCT/EP2003/011814, Glaxo Group Limited)는 하기 화학식을 갖는 피라졸로[3,4-b]피리딘을 개시한다:

WO 2004/024728 A2에서, 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물은 PDE4의 억제제인 것으로 개시되어 있다. WO 2004/024728 및 WO 2004/056823은 문헌 [Expert Opin. Ther. Patents, 2005 (January edition), 15(1), 111-114]에서 언급된다.

WO 2005/058892 A1 (2004년 12월 17일에 출원되고 2005년 6월 30일에 공개된 PCT/EP2004/014490, Glaxo Group Limited)은 염증성 또는 알레르기성 질환, 예컨대 COPD, 천식, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염 또는 아토피성 피부염의 치료에 대해 PDE4 억제제로서 유용한 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물을 개시한다.

추가의 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물, 및 PDE4 억제제로서의 그의 용도는 특허 출원 WO 2005/090353 A1 (PCT/GB2005/000976), WO 2005/090348 A1 (PCT/GB2005/000983), WO 2005/090354 A1 (PCT/GB2005/000987) 및 WO 2005/090352 A1 (PCT/EP2005/003038) (모두 Glaxo Group Limited)에 개시되어 있다. PCT/EP2005/003038, PCT/GB2005/000987 및 PCT/GB2005/000983은 모두 2005년 3월 15일자로 출원되었다.

WO 03/087064는 하기 화학식을 갖는, M3 무스카린성 수용체의 길항작용 및 PDE4의 억제작용 둘 다를 갖는 화합물에 관한 것이다:

(식 중, 특히, Y는 -NH-R2 또는

임). 2개의 하기 논문은 지시 화합물의 시험관내 프로파일 및 비강내 투여 후의 생체내 활성을 기재한다. 문헌 [Provins, L., et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 1834-1839 (2006)] 및 [Provins, L. et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 17:3007-3080 (2007)]. 뒷받침될지라도, 데이타는 화합물이 각 분자 표적에 대해 최적화된 화합물에 의해 제시된 생체내 프로파일을 전할 시험관내 프로파일을 보여주지는 않음을 나타낸다.

따라서, 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 또는 염증성 또는 알레르기성 질환, 예컨대 비염 (예를 들어, 알레르기성 비염), 아토피성 피부염 또는 건선의 치료 및/또는 예방에 대해 PDE4 억제 활성 및 무스카린성 길항제 활성의 조합의 효능 및 이익 둘 다를 함유하는 화합물이 여전히 요구되고 있다. 본 발명은 두 활성을 갖는 이중 약물작용발생단(pharmacophore)을 제공하는 새로운 개념에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 하기 구조로 나타내어지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

<화학식 I>

식 중,

X₁은 산소 또는 N(R_4a)이고;

R_4a는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;

R_5a는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;

Z는 C₁-C₆-알킬, C(O), S(O)q, C(O)NH 및 C(O)O로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z1은 C(O), S(O)q, HNC(O) 및 OC(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

q는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

v는 1 내지 5의 값을 갖는 정수이고;

n은 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;

n₃은 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;

Y₄는 각각의 경우, 수소, 할로겐, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Y₄ 잔기는 이들이 부착된 탄소와 함께 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C5-C6 고리를 형성하고;

Re 및 Rf는 각각의 경우, 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R¹은 C₁ _- ₃알킬, -CH₂-C₁ _- ₂플루오로알킬 및 -CH₂CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소 원자, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₂플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸 및 (시클로프로필)메틸-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 임의로 치환된 C₄ _- ₇시클로알킬, 임의로 치환된 모노-불포화된-C₅ _- ₇시클로알케닐, 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 및 하위화학식 dd 또는 ee의 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

<화학식 aa>

<화학식 bb>

<화학식 cc>

<화학식 dd>

<화학식 ee>

;

n¹은 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

n²는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

Y는 O, S, SO₂ 또는 NR^10a이고;

R^10a는 수소 원자 (H), 메틸, C(O)NH₂, C(O)-메틸 또는 C(O)-C₁플루오로알킬이고;

Y¹, Y² 및 Y³은 독립적으로 CH₂ 또는 산소이되, 단, Y¹, Y² 및 Y³ 중 하나 이하가 산소이고;

여기서, R³이 C₄ _- ₇시클로알킬인 경우, 이는 고리 탄소 상에서 옥소 (=O); OH; 메톡시; C₁플루오로알콕시; NH₂; C₁ _- ₂알킬; C₁플루오로알킬; -CH₂OH; -CH(Me)OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -C(O)OH; -C(O)NHR²⁴ (여기서, R²⁴는 H 또는 메틸임); -C(O)메틸; 플루오로; 히드록시이미노 (=N-OH); 또는 (C₁ _- ₂알콕시)이미노 (=N-OR²⁶ (여기서, R²⁶은 C₁ _- ₂알킬임))로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;

여기서, 어떠한 OH, 메톡시, 플루오로알콕시 또는 NH₂ 치환기도, 화학식 I의 -NH- 기에 결합된 R³ 고리 탄소에 결합되지 않고; C₄ _- ₇시클로알킬의 고리 탄소 상의 임의의 OH, 메톡시, 플루오로알콕시, -CH₂OH, -CH(Me)OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂NH₂ 또는 -C(O)OH 치환기는, R³ 시클로부틸 고리의 3-위치; 또는 R³ 시클로펜틸 고리의 3- 또는 4- 위치; 또는 R³ 시클로헥실 고리의 3-, 4- 또는 5- 위치; 또는 R³ 시클로헵틸 고리의 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치에 존재하고;

C₄ _- ₇시클로알킬이 고리 탄소 상의 -C(O)NHR²⁴ 또는 -C(O)메틸 치환기로 치환되는 경우, 이는 R³ 시클로부틸 고리의 3-위치; 또는 R³ 시클로펜틸 고리의 3- 또는 4- 위치; 또는 R³ 시클로헥실 고리의 4-위치; 또는 R³ 시클로헵틸 고리의 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치에 존재하고 (여기서, 이와 관련하여, R³ 시클로알킬 고리의 1-위치는 화학식 I의 -NH-에의 연결 지점, 즉 화학식 I에서 -NH-에 연결되는 고리 원자인 것으로 간주함);

여기서, R³이 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 임의로 치환된 헤테로시클릭 기인 경우, R³은 고리 탄소 상에서 1개 또는 2개의 옥소 (=O) 치환기로 임의로 치환된 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 헤테로시클릭 기이고;

여기서, R³이 임의로 치환된 모노-불포화된-C₅ _- ₇시클로알케닐인 경우, 상기 시클로알케닐은 고리 탄소 상에서 1개의 플루오로 또는 메틸 치환기로 임의로 치환되고, 화학식 I의 -NH- 기에 결합된 R³ 고리 탄소는 시클로알케닐 이중 결합에 참여하지 않고;

Ar₁ 및 Ar₂는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₆은 NR₇R₈이거나, 또는 하위화학식 ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll, mm 또는 nn의 헤테로시클릭 기이거나:

<화학식 ff>

<화학식 gg>

<화학식 hh>

<화학식 ii>

<화학식 jj>

<화학식 kk>

<화학식 ll>

<화학식 mm>

<화학식 nn>

; 또는

R₆은 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 임의로 치환된 C5-C7 원의 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 상응하는 비시클릭 고리; 또는 모르폴리노, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일; 또는 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일이고;

R₉는수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C_1- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _- ₂알킬 및 C(O) C₁ _- ₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_9a는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C_1- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _- ₂알킬 및 C(O)C_1- ₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Rd는 각각의 경우, 수소, 히드록시, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, =O, C(O)C_1- ₂알킬, OC(O)R₁₇ 및 C(O)N(R₁₀)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₅ 및 R₁₆은 각각의 경우, 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₇은 각각의 경우, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_a는 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R_a1은 각각의 경우, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C_3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆, NR₁₅R₁₆C_1-4알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, 히드록시, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, OC(O)R₁₇, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R_b는 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R_b1은 각각의 경우, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C_3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆, NR₁₅R₁₆C_1-4알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, 히드록시, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, OC(O)R₁₇, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R_c는 각각의 경우, 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₀은 각각의 경우, 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R_13a는 수소, C₁ _-2 알킬로부터 선택되고;

R₁₃은 수소, C₁ _-2 알킬, -CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂CH₂OH, OH, 또는 =O로부터 독립적으로 선택되고;

X는 (C(R₁₃))_p 또는 (CR_eR_e)_s1- X₂-(CR_fR_f)_s2이고;

X₂는 NR_13a, O, S(O)_m 또는 C(O)이고;

m은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

p는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

s는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

s1은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

s2는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이되, 단, R₆이 하위화학식 ff, ii, jj 및 ll의 헤테로시클릭 기이고, X₂가 NR_13a, O 또는 S(O)_m이며, m이 0 또는 1인 경우, s2는 1 또는 2이거나, 또는 X는 (CH(R₁₃))_p이고;

t는 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;

t1은 0이거나 또는 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;

R₄ 및 R₅는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇ 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇ 시클로알킬 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R₇은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬로부터 선택되고;

R₈은 (CR_d1R_d1)_t - NR₁₁R₁₂ 또는 (CR_d1R_d1)_t1 - R₁₄이고;

R_d1은 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₄는 C₁ _-4 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 및 임의로 치환된 헤테로아릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₁ 및 R₁₂는 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;

별표는 Z 잔기가 페닐 고리에 부착되는 지점을 나타낸다.

본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 아세틸콜린이 M₃ mAChR에 결합하는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR) 매개 질환, 및 화합물이 또한 PDE4 이소형에 결합하는 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE4) 매개 질환 둘 다의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR) 매개 질환 및 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE4) 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 용도는 포유동물에서 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 화합물은 균형잡힌 방식으로 각 분자 표적에 대해 최적화된 각각의 약물작용발생단의 속성을 갖는 단일 화합물을 제공한다. 이러한 생성된 생체내 프로파일로 규정된 투여량 범위에서 2개의 표적, PDE4의 억제 및 mAChR의 길항작용의 효능 및 작용의 지속기간을 추측할 수 있다. 본 발명에 이르러, 적어도 두 양상의 복잡한 질환 병인, 예를 들어 질환, 예컨대 COPD 및 천식에서 발견되는 기관지수축 및 염증을 치료하는 개발가능한 화합물을 제조하는 것이 가능해졌다.

본 발명은 2개의 약리학적 기에 효능을 보유하는 한 분자에 이중 약물작용발생단을 갖는 개념에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 이중 약리 활성의 보유 이외에, 화합물이 상업 활동용으로 개발가능하다는 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 상기 치료가 필요한 포유동물에게, 적합하게는 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 적합하게는, 화합물은 어느 한 약물작용발생단이 이미 PDE4 또는 M3 매개 질환의 치료와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위해 국소로 또는 흡입에 의해 (코 또는 입을 통해) 투여된다. 일반적으로, 이는 염증성 및/또는 알레르기성 질환, 예컨대 COPD, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 비염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 결막염, 건선, 궤양성 대장염 또는 크론병일 것이다.

본 발명의 화합물의 범위 내의 1종 이상의 특정 화합물은 흡입 투여 경로를 통해 이중 PDE4/mAChR 억제제로서 사용하기에 적합할 수 있다.

본 발명의 화합물의 범위 내의 1종 이상의 특정 화합물은 비강내 투여 경로를 통해 이중 PDE4/mAChR 억제제로서 사용하기에 적합할 수 있다.

본 발명의 화합물의 범위 내의 1종 이상의 특정 화합물은 국소 투여 경로를 통해 이중 PDE4/mAChR 억제제로서 사용하기에 적합할 수 있다.

화학식 I의 화합물에서, R¹은 적합하게는, C₁ _- ₃알킬, -CH₂-C₁ _- ₂플루오로알킬 또는 -CH₂CH₂OH로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R¹은 적합하게는, C₁ _- ₃알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, R¹은 에틸이다.

적합하게는, R²는 수소, C₁ _- ₄알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸, C₁ _- ₂플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 (시클로프로필)메틸-이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R²는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R²는 에틸이다.

적합하게는, R³은 임의로 치환된 C₄ _- ₇시클로알킬, 임의로 치환된 모노-불포화된-C₅ _- ₇시클로알케닐, 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 또는 하위화학식 dd 또는 ee의 비시클릭 기이다.

<화학식 aa>

<화학식 bb>

<화학식 cc>

<화학식 dd>

<화학식 ee>

적합하게는, n¹ 및 n²는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, Y는 O, S, SO₂ 또는 NR^10a이다. 본 발명의 한 실시양태에서, Y는 O이다.

적합하게는, R^10a는 수소 원자 (H), 메틸, C(O)NH₂, C(O)-메틸 또는 C(O)-C₁플루오로알킬이다.

적합하게는, Y¹, Y² 및 Y³은 CH₂ 또는 산소로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단, Y¹, Y² 및 Y³ 중 하나 이하가 산소이다.

R³이 임의로 치환된 C₄ _- ₇시클로알킬인 경우, C₄ _- ₇시클로알킬 고리는 고리 탄소 상에서 옥소 (=O); OH; 메톡시; C₁플루오로알콕시; NH₂; C₁ _- ₂알킬; C₁플루오로알킬; -CH₂OH; -CH(Me)OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -C(O)OH; -C(O)NHR²⁴ (여기서, R²⁴는 H 또는 메틸임); -C(O)메틸; 플루오로; 히드록시이미노 (=N-OH); 또는 (C₁ _- ₂알콕시)이미노 (=N-OR²⁶ (여기서, R²⁶은 C₁ _- ₂알킬임))로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 어떠한 OH, 메톡시, 플루오로알콕시 또는 NH₂ 치환기도 화학식 I의 -NH- 기에 결합된 R³ 고리 탄소에 결합되지 않는다.

R³이 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 임의로 치환된 헤테로시클릭 기인 경우, R³은 고리 탄소 상에서 1개 또는 2개의 옥소 (=O) 치환기로 임의로 치환된 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 헤테로시클릭 기이다.

R³이 임의로 치환된 모노-불포화된-C₅ _- ₇시클로알케닐인 경우, 시클로알케닐은 고리 탄소 상에서 1개의 플루오로 또는 메틸 치환기로 임의로 치환되고, 화학식 I의 -NH- 기에 결합된 R³ 고리 탄소는 시클로알케닐 이중 결합에 참여하지 않는다.

본 발명의 한 실시양태에서, R³이 하위화학식 aa의 헤테로시클릭 기이고, Y가 NR¹⁰인 경우, R¹⁰은 C(O)-메틸 또는 C(O)-C₁플루오로알킬이 아니고; R³이 하위화학식 bb의 헤테로시클릭 기이고, Y가 NR¹⁰인 경우, R¹⁰은 메틸이 아니고; R³이 하위화학식 cc의 헤테로시클릭 기인 경우, Y는 O, S, SO₂ 또는 NR¹⁰ (여기서, R¹⁰은 H 또는 메틸임)이다.

R³이 임의로 치환된 C₄ _- ₇시클로알킬인 경우, 고리 탄소 상의 임의의 -C(O)NHR²⁴ 또는 -C(O)R²⁵ 치환기는 R³ 시클로부틸 고리의 3-위치; 또는 R³ 시클로펜틸 고리의 3- 또는 4-위치; 또는 R³ 시클로헥실 고리의 4-위치; 또는 R³ 시클로헵틸 고리의 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 존재한다 (여기서, 이와 관련하여, R³ 시클로알킬 고리의 1-위치는 화학식 I의 -NH-에의 연결 지점, 즉, 화학식 I에서 -NH-에 연결된 고리 원자인 것으로 간주함).

R³이 임의로 치환된 C₄ _- ₇시클로알킬인 경우, 고리 탄소 상의 임의의 OH, 메톡시, 플루오로알콕시, -CH₂OH, -CH(Me)OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂NH₂ 또는 -C(O)OH 치환기는 R³ 시클로부틸 고리의 3-위치; 또는 R³ 시클로펜틸 고리의 3- 또는 4-위치; 또는 R³ 시클로헥실 고리의 3-, 4- 또는 5-위치; 또는 R³ 시클로헵틸 고리의 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 존재한다.

본 발명의 한 실시양태에서, R³은 하위화학식 bb 및 cc이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R³은 하위화학식 bb 및 cc이고, n¹ 및 n²는 독립적으로 1 또는 2이다. 또다른 실시양태에서, Y는 O이고, n¹ 및 n²는 1이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R³은 하위화학식 bb이다. 또다른 실시양태에서, R³은 하위화학식 bb이고, Y는 O이다. 이외의 다른 실시양태에서, R³은 하위화학식 bb이고, Y는 O이고, n¹은 1이다.

적합하게는, X₁은 산소 또는 N(R_4a)이다. 본 발명의 한 실시양태에서, X는 N(R_4a)이다.

적합하게는, R_4a는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R_4a는 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, R_4a는 수소이다.

적합하게는, R_5a는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R_5a는 수소이다.

적합하게는, v는 1 내지 5의 값을 갖는 정수이다. 한 실시양태에서, v는 1이다. 또다른 실시양태에서, v는 1이고, R_5a는 수소이다.

적합하게는, Y₄는 각각의 경우, 수소, 할로겐, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Y₄ 잔기는 이들이 부착된 탄소와 함께 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C5-C6 고리를 형성한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 페닐 고리는 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시로 1회 이상 독립적으로 치환된다. 또다른 실시양태에서, 2개의 Y₄ 잔기는 이들이 부착된 탄소와 함께 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C5-C6 고리를 형성한다. 또다른 실시양태에서, 2개의 Y₄ 잔기는 이들이 부착된 탄소와 함께, 나프틸 고리를 형성하는 C6 불포화 고리를 형성한다. Y₄ 잔기는 또한 새로 형성된 C5-C6 고리 상에 치환될 수도 있다는 것에 주목하여야 한다.

적합하게는, n₃은 1 내지 4의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, Z는 C(O), S(O)q, C(O)NH 또는 C(O)O로부터 선택된다.

적합하게는, Z1은 C(O), S(O)q, HNC(O) 또는 OC(O)로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, Z 및 Z1은 둘 다 C(O)이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)이고, Z1은 S(O)q이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)이고, Z1은 HNC(O)이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)이고, Z1은 OC(O)이다. 본 발명의 한 실시양태에서, Z 및 Z1은 둘 다 S(O)q이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, Z는 S(O)q이고, Z1은 C(O)이다. 또다른 실시양태에서, Z는 S(O)q이고, Z1은 HNC(O)이다. 또다른 실시양태에서, Z는 S(O)q이고, Z1은 OC(O)이다. 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)NH이고, Z1은 C(O)이다. 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)NH이고, Z1은 S(O)q이다. 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)NH이고, Z1은 S(O)q이다. 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)NH이고, Z1은 OC(O)이다. 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)O이고, Z1은 HNC(O)이다. 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)O이고, Z1은 C(O)이다. 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)O이고, Z1은 S(O)q이다. 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)O이고, Z1은 HNC(O)이다. 또다른 실시양태에서, Z는 C(O)O이고, Z1은 OC(O)이다. 적합하게는, Z 또는 Z1이 S(O)q인 경우, q는 2이다.

적합하게는, q는 각각의 경우, 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, Z가 S(O)q인 경우, q는 2이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, Z1이 S(O)q인 경우, q는 2이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, Z 및 Z1이 둘 다 S(O)q인 경우, q는 2이다.

적합하게는, Ar₁ 및 Ar₂는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, Ar₁ 및 Ar₂는 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 실시양태에서, Ar₁ 및 Ar₂는 둘 다 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다.

Ar₁ 및 Ar₂는 독립적으로, 각각의 경우, 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 시아노; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₄알킬; C₁ _-4 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; S(O)_m'C_1-10 알킬 (여기서, m'은 0, 1 또는 2임), 예컨대 메틸 티오, 메틸 술피닐 또는 메틸 술포닐; 아미노, 일치환 또는 이치환된 C₁ _- ₂알킬 아미노; C₁ _- ₄알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸; C₂ _- ₄알킬 알케닐, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 또는 2-메틸-1-프로페닐; 또는 할로치환된 C₁ _-4 알킬, 예컨대 CH₂F, CH₂CH₂F 또는 CF₃에 의해 1회 이상, 적합하게는 1회 내지 4회 치환된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 임의의 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 실시양태에서, 임의의 치환기는 불소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된다.

Ar₁ 및 Ar₂에 대해 적합한 헤테로아릴 고리의 예로는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 피리딘이다.

본 발명의 한 실시양태에서, Ar₁ 및 Ar₂는 둘 다 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, Ar₁ 및 Ar₂는 둘 다 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에서, Ar2 고리는 페닐이다.

본 발명의 한 실시양태에서, Ar1 고리는 헤테로아릴 고리이다. 또다른 실시양태에서, Ar1 고리는 피리딘 고리이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, Ar1 고리는 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 시아노에 의해 1회 이상 임의로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, Ar1 고리는 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 시아노에 의해 1회 이상 임의로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, Ar2 고리는 페닐이고, Ar1 고리는 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 시아노에 의해 1회 이상 임의로 치환된 페닐이다.

본원의 목적상, Ar₁이 페닐 고리인 경우에 Ar₁ 잔기에서의 고리 위치 번호는 하기에 제시된 바와 같다:

한 실시양태에서, Ar₁ 고리는 5- 또는 6-위치에서 일치환된다. 또다른 실시양태에서, Ar₁ 고리가 이치환되는 경우, 이는 5- 및 6-위치에서 치환된다.

한 실시양태에서, Ar₁ 고리는 임의로 치환된 페닐 고리이다. 또다른 실시양태에서, 페닐 고리는 할로겐, 시아노 또는 C₁ _-4 알콕시에 의해 1회 이상, 적합하게는 1회 또는 2회 치환된다. 또다른 실시양태에서, Ar₁ 고리는 페닐이거나, 또는 예컨대 불소 또는 메톡시에 의해 6-위치에서 임의로 치환된 페닐이다.

적합하게는, R₆은 NR₇R₈이거나, 또는 하위화학식 ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll, mm 또는 nn의 헤테로시클릭 기이거나:

<화학식 ff>

<화학식 gg>

<화학식 hh>

<화학식 ii>

<화학식 jj>

<화학식 kk>

<화학식 ll>

<화학식 mm>

<화학식 nn>

; 또는

R₆은 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 임의로 치환된 C5-C7 원의 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 상응하는 비시클릭 고리이다.

적합하게는, R₆이 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 임의로 치환된 C5-C7 원의 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 상응하는 비시클릭 고리인 경우, 고리는 하위화학식 ff 내지 nn으로부터 고리 질소 위치의 변형을 포함한다. 예를 들어, 질소가 1-4 위치에 존재하는 화학식 ff에서, 다른 선택은 1-3 또는 1-2 질소 및 유사하게 치환된 Ra, Rb, Rb1, R9 등의 치환기를 포함한다. 몇몇 이러한 예시된 고리계는 하기에 제시된다:

적합하게는, s는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다. 본 발명의 한 실시양태에서, s는 1 또는 2이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, s는 1이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R₆은 하위화학식 ff의 헤테로시클릭 기이고, s는 1 또는 2이다. 또다른 실시양태에서, R₆은 하위화학식 ff의 헤테로시클릭 기이고, s는 1 또는 2이고, Rb는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

또다른 실시양태에서, R₆은 하위화학식 jj의 헤테로시클릭 기이다.

적합하게는, R₇은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R₇은 수소 또는 메틸이다.

적합하게는, R₈은 (CR_d1R_d1)_t - NR₁₁R₁₂ 또는 (CR_d1R_d1)_t1 - R₁₄이다.

적합하게는, R_d1은 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, t는 1 내지 4의 값을 갖는 정수이다. 한 실시양태에서, t는 1 또는 2이다.

적합하게는, t1은 0이거나 또는 1 내지 4의 값을 갖는 정수이다. 한 실시양태에서, t1은 0 또는 1이다. 또다른 실시양태에서, t1은 0이다.

적합하게는, R₁₁ 및 R₁₂는 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R₁₄는 C₁ _-4 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 잔기로부터 선택된다. R₁₄가 하위화학식 ff, ii, jj, ll, mm 및 nn의 헤테로시클릭 기인 경우, t1은 0이 아니다.

적합하게는, R₁₄가 헤테로아릴인 경우, 이는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 불포화된 모노시클릭 탄화수소 고리; 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 C8-C12 방향족 고리이다.

헤테로아릴 고리의 예로는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 우라실, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퓨리닐 및 프탈라지닐이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 한 실시양태에서, R₁₄가 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, 이는 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리미디닐로부터 선택된다.

적합하게는, R₁₄가 헤테로시클릭인 경우, 이는 질소, 산소, 황 또는 산화된 황 잔기 {예컨대, S(O)_m (여기서, m은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수임)}로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7의 모노시클릭 비-방향족 탄화수소 고리이거나, 또는 헤테로시클릭은 고리들 중 하나가 방향족 또는 헤테로방향족일 수 있는 C8-C12의 포화되거나 부분적으로 불포화된 융합된 고리계이다. 융합된 고리 각각은 4개 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 적합한 헤테로시클릴 기의 예로는 포화되거나 부분적으로 포화된 형태의 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 잔기, 예컨대 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (산화된 형태의 황 잔기를 포함함), 아제핀, 디아제핀, 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (산화된 형태의 황 잔기를 포함함)가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 한 실시양태에서, R₁₄가 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리인 경우, 고리는 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 임의로 치환된 옥소헥사히드로-1H-아제핀 또는 임의로 치환된 3'-[(1-아자비시클로-[2.2.2]옥트-3-일이다.

한 실시양태에서, R₁₄가 C₃-C₆ 시클로알킬인 경우, 이는 적합하게는, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, R₁₄가 C_1-4 알킬인 경우, 이는 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸이다.

적합하게는, Rd는 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로시클릭 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. Rd가 수소를 제외한, 임의로 치환된 잔기인 경우, 잔기는 할로겐, 예컨대 불소 또는 염소, 또는 C₁ _- ₂알킬에 의해 독립적으로 1회 이상, 적합하게는 1 내지 4회 치환될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, Rd는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.

적합하게는, R₉는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _- ₂알킬 또는 C(O) C₁ _- ₂알킬이다. R₉가 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬인 경우, 알킬은 할로겐, 히드록시, NR₁₅R₁₆, C₁ _-4 알콕시, S(O)qC_1-4 알킬에 의해 독립적으로 1회 이상, 적합하게는 1회 또는 2회 치환된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R₉는 수소 또는 메틸이다.

적합하게는, R_9a는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _- ₂알킬, C(O)C_1- ₂알킬이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R_9a는 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-3 알킬이다.

적합하게는, R_a는 각각의 경우, 수소, C₁ _-4 알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, OC(O)C_1-4 알킬, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, R_a는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.

적합하게는, R_a1은 각각의 경우, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, 히드록시, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, OC(O)R₁₇, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, R_a1은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.

적합하게는, R_b는 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R_b는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R_b1은 각각의 경우, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₇시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, 히드록시, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, OC(O)R₁₇, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R_b1은 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, Rd는 각각의 경우, 수소, 히드록시, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, =O, C(O)C_1- ₂알킬, OC(O)R₁₇ 또는 C(O)N(R₁₀)₂로부터 독립적으로 선택된다. Rd가 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬인 경우, 알킬은 할로겐, 히드록시, NR15R16, C₁ _-4 알콕시, S(O)qC_1-4 알킬에 의해 독립적으로 1회 이상, 적합하게는 1회 또는 2회 치환된다. 본 발명의 한 실시양태에서, Rd는 수소 또는 메틸이다.

적합하게는, R_c는 각각의 경우, 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R₁₀은 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

적합하게는, R₁₅ 및 R₁₆은 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R₁₅ 및 R₁₆은 수소 또는 메틸이다.

적합하게는, R₁₇은 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된다.

적합하게는, X는 (C(R₁₃))_p 또는 (CR_eR_e)_s1-X₂-(CR_fR_f)_s2이다.

적합하게는, X₂는 NR_13a, O, S(O)_m 또는 C(O)이다.

적합하게는, R₁₃은 수소, C₁ _-2 알킬, -CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂CH₂OH, OH 또는 =O로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R₁₃은 수소이다.

적합하게는, R_13a는 수소 또는 C₁ _-2 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R_13a는 수소이다.

적합하게는, s1은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다. 본 발명의 한 실시양태에서, s1은 0이다.

적합하게는, s2는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다. 그러나, R₆이 하위화학식 ff, ii, jj 및 ll의 헤테로시클릭 기이고, X₂가 NR_13a, O 또는 S(O)_m (여기서, m은 0 또는 1임)인 경우, s2는 1 또는 2이거나, 또는 X는 기 (CH(R₁₃))_p이다.

적합하게는, p는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, n은 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, n₃은 1 내지 3의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, m은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다.

적합하게는, Y₄는 각각의 경우, 수소, 할로겐 또는 C₁ _-4 알킬; C₃-C₇ 시클로알킬 또는 C₃-C₇ 시클로알킬 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, Y₄는 수소이고, n₃은 1이다.

적합하게는, R₄ 및 R₅는 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇ 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇ 시클로알킬 C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 C₂ _-4 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, R₅는 수소이고, n은 1이다. 한 실시양태에서, R₄는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다. 또다른 실시양태에서, R₄ 및 R₅는 둘 다 수소이고, n은 1이다.

본 발명의 한 실시양태는 상기 제시된 화학식 I의 화합물의 하위세트인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 별표는 Z 잔기가 분자 우측의 페닐 고리에 1-3 또는 1-4 위치에서 부착되는 지점을 나타낸다.

<화학식 Ia>

식 중,

R¹은 C₁ _- ₄알킬이고;

R²는 C₁ _- ₄알킬이고;

Z는 (O) 또는 S(O)q이고;

Z1은 C(O) 또는 S(O)q이고;

Z₂ 및 Z₃은 각각의 경우, 수소, 할로겐, 시아노 및 C₁ _- ₄알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

v는 1 내지 5의 값을 갖는 정수이고;

R_4a는 수소 또는 C₁ _-2 알킬로부터 선택되고;

R_5a는 수소 또는 C₁ _-2 알킬로부터 선택되고;

<화학식 ff>

<화학식 gg>

<화학식 hh>

<화학식 ii>

<화학식 jj>

<화학식 kk>

<화학식 ll>

<화학식 mm>

<화학식 nn>

; 또는

R₆은 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 임의로 치환된 C5-C7 원의 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 상응하는 비시클릭 고리이고;

R₉는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C_1- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _- ₂알킬 및 C(O)C_1- ₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₇은 각각의 경우, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_a는 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

q는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

t는 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;

t1은 0이거나 또는 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;

R₄및 R₅는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇ 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇ 시클로알킬 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R₈은 (CR_d1R_d1)_t - NR₁₁R₁₂ 또는 (CR_d1R_d1)_t1 - R₁₄이고;

별표는 Z 잔기가 페닐 고리에 부착되는 지점을 나타낸다.

Z 또는 Z1 중 하나가 S(O)q이고, q=2인 화학식 Ia의 화합물이 실시예 329 - 335의 화합물에 의해 예시되어 있다.

본원의 목적상, 화학식 Ia에 대한 모든 치환기는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 본원 상기에 기재된 특정한 및 바람직한 군의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 특정 기 또는 파라미터, 예를 들어 S(O)_m 등이 1회 초과 발생할 수 있는 화합물을 포함하는 것으로 또한 이해된다. 이러한 화합물에서, 각각의 기 또는 파라미터는 열거된 값으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 인지될 것이다. 임의의 변수가 화학식에서 1회 초과 발생하는 경우, 각 발생에서의 그의 정의는 모든 다른 발생에서의 그의 정의와 독립적이다.

본 발명에 따른 특정 화합물은 실시예에서 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 제약 및 수의 용도에 적합한 화합물을 의미한다. 의약에서 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물은 반대이온 또는 관련 용매가 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 예를 들어 본 발명의 다른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한, 제약상 허용되지 않는 반대이온 또는 관련 용매를 갖는 염 및 용매화물도 본 발명의 범주 내에 있다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 에스테르)를 의미한다. 이러한 유도체는 과도한 실험없이 당업자가 인지할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 유도체의 교시 범위에 대해서는 본원에 참고로 도입된 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5^th Edition, Vol. 1: Principles and Practice]의 교시내용을 참조한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염, 용매화물, 에스테르, 카르바메이트 및 포스페이트 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염, 용매화물 및 에스테르이다. 본 발명의 이외의 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염 및 에스테르, 특히 염이다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있고/거나 제약상 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 적합한 염에 대한 개론에 대해, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조한다.

전형적으로, 제약상 허용되는 염은 적절한 경우, 바람직한 산 또는 염기를 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수집될 수 있거나 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.

본 발명의 화합물의 염은 예를 들어, 산과, 화학식 I의 화합물에 존재하는 질소 원자와의 반응으로부터 생성된 산 부가염을 포함할 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 지칭한다. 적합한 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로겐 포스페이트, 히드로요오다이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피루베이트, 폴리갈락투로네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트 및 발레레이트이다.

제약상 허용되는 염기 염으로는 암모늄 염, 예컨대 트리메틸암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민의 염을 비롯한 유기 염기와의 염이 포함된다.

유기 화학 분야의 숙련자는 다수의 유기 화합물이, 이들이 반응하거나 또는 침전 또는 결정화되는 용매와 함께 착체를 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 착체는 "용매화물"로서 알려져 있다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성되는 가변의 화학량론을 갖는 착체를 지칭한다. 본 발명의 목적상, 상기 용매는 용질의 생물학적 활성을 저해하지 않을 것이다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예로는 물, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다. 물과의 착체는 "수화물"로서 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다.

본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 신체 내에서, 예를 들어 혈중 가수분해에 의해, 의학적 효과를 갖는 그의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용되는 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; 및 [D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130] (이들 각각은 본원에 참고로 도입됨)에 기재되어 있다.

전구약물은 환자에게 투여될 때 생체내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로는, 변형이 통상의 조작에 의하거나 또는 생체내에서 절단되어 모 화합물을 수득하는 방식으로 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 예를 들어, 히드록시 또는 아민기가, 환자에게 투여될 때 절단되어 히드록시 또는 아민기를 형성하는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로는 (이들로 한정되지는 않지만) 화학식 I의 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함된다. 추가로, 카르복실산 (-COOH)의 경우, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 사용될 수 있다. 에스테르는 그 자체로서 활성일 수 있고/거나 인체에서 생체내 조건하에서 가수분해될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 생체내 가수분해가능한 에스테르기는 인체에서 쉽게 분해되어 모 산 또는 그의 염이 되는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 "임의로 치환된"은 구체적으로 정의되지 않는다면, 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환된 C₁ _- ₁₀알킬; C_1-10 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로치환된 C₁ _-10 알콕시; S(O)_m 알킬, 예컨대 메틸 티오, 메틸 술피닐 또는 메틸 술포닐; 케톤 (-C(O)), 또는 알데히드 (-C(O)R_6'), 예컨대 C(O)C_1-10 알킬 또는 C(O)아릴 {여기서, R_6'은 수소, C₁ _-10 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C₁ _- ₁₀알킬, 아릴, 아릴C₁ _-10 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _-10 알킬임 (여기서, 수소를 제외한 R_6' 잔기는 그 자체가 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C₁ _-4 알콕시; S(O)_mC_1-4 알킬; 아미노, 일치환 및 이치환된 C₁ _-4 알킬 아미노; C₁ _-4 알킬 또는 CF₃에 의해 독립적으로 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있음)}; C(O)OR_6'; NR_4'R_14' (여기서, R_4' 및 R_14'는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _-4 알킬, 예컨대 아미노, 또는 일치환 또는 이치환된 C₁ _-4 알킬이거나, 또는 R_4'R_14'는 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어, O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있음); C₁ _-10 알킬, C_3-7시클로알킬, 또는 C₃ _- ₇시클로알킬 C₁ _-10 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등, 또는 시클로프로필 메틸; 할로치환된 C₁ _-10 알킬, 예컨대 CF₂CF₂H 또는 CF₃; 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴알킬, 예컨대 벤질 또는 페네틸 (여기서, 상기 아릴을 함유하는 잔기는 또한 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C₁ _-4 알콕시; S(O)_m C₁ _-4 알킬; 아미노, 일치환 및 이치환된 C_1-4 알킬 아미노; C₁ _-4 알킬 또는 CF₃에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있음)과 같은 기를 의미할 것이다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본원에서 할로겐, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미하기 위해 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "C₁ _- ₁₀알킬" 또는 "알킬" 또는 "알킬₁ _-10"은 본원에서 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지형 탄화수소 쇄를 의미하기 위해 사용되며, 예를 들어 C₁ _- ₁₀알킬은 쇄 길이가 다르게 제한되지 않는다면, 1개 이상 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 쇄를 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸 또는 t-부틸 및 헥실 등이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C₂ _- ₆알케닐은 2개 이상 6개 이하의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 알케닐을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알케닐"의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 3-헥세닐, 1,1-디메틸부트-2-에닐 등이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, C₁ _- ₆알콕시는 1개 이상 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알콕시를 의미한다. 본원에서 사용되는 "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 라디칼, 예컨대 비-방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, C₃ _- ₇시클로알킬은 3개 이상 7개 이하의 고리 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리를 의미한다. 본원에서 사용되는 "시클로알킬"의 대표적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.

용어 "시클로알케닐"은 본원에서 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음), 명시된 수의 탄소 원자, 바람직하게는 5개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 이중 결합을 갖는 시클릭 라디칼, 예컨대 비-방향족 탄화수소 고리를 의미하기 위해 사용된다.

용어 "알케닐"은 쇄 길이가 여기서 제한되지 않는다면, 본원에서 모든 경우에 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음), 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하기 위해 사용된다.

용어 "아릴"은 본원에서 페닐, 나프틸 및 인덴을 의미하기 위해 사용된다.

용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 본원에서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 불포화된 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하기 위해 사용된다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 우라실이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 또한 본원에서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 방향족 고리를 지칭하기 위해 사용될 것이다. 융합된 고리 각각은 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 융합된 방향족 고리의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퓨리닐 및 프탈라지닐이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.

용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 본원에서 질소, 산소, 황 또는 산화된 황 잔기, 예컨대 S(O)_m (여기서, m은 0이거나 1 또는 2의 값을 갖는 정수임)으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 포화되거나 또는 비-방향족의 불포화된 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하기 위해 사용된다. 용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 또한, 포화되거나 부분적으로 불포화된 융합된 고리를 지칭할 것이고, 여기서, 고리들 중 하나는 방향족 또는 헤테로방향족일 수 있다. 융합된 고리 각각은 4개 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예로는 포화되거나 부분적으로 포화된 형태의 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 잔기, 예컨대 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (산화된 형태의 황 잔기를 포함함), 아제핀, 디아제핀, 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (산화된 형태의 황 잔기를 포함함)가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬", "헤테로시클릭알킬" 또는 "시클로알킬알킬"은 본원에서 달리 제시되지 않는다면, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬 잔기 (상기 정의된 바와 같음)에 부착된 C₁ _-4 알킬 (상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.

용어 "술피닐"은 본원에서 상응하는 술파이드의 옥시드 S(O)를 의미하기 위해 사용되고, 용어 "티오"는 술파이드를 지칭하고, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)₂ 잔기를 지칭한다.

용어 "아로일"은 본원에서 C(O)Ar (여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬 유도체임)을 의미하기 위해 사용되고, 이러한 기로는 벤질 및 페네틸이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.

용어 "알카노일"은 본원에서 C(O)C_1-10 알킬 (여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하기 위해 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "임의로"는 후속적으로 기재된 사례(들)이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하고, 일어나는 사례(들) 및 일어나지 않는 사례(들) 모두를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 명명된 치환기(들)로의 치환을 지칭하고, 달리 언급되지 않는다면 여러 번의 치환이 가능하다.

입체이성질체에 대해, 본원의 화학식의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서 및 개별적 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다.

시스 (E) 및 트랜스 (Z) 이성질현상이 또한 일어날 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 개별적 입체이성질체, 및 적절한 경우, 이의 개별적 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.

부분입체이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 통상적 기술에 의해, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 달성될 수 있다. 작용제의 입체이성질체 혼합물은 또한 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터, 또는 적합한 키랄 지지체를 사용한 상응하는 라세미체의 분할, 예컨대 H.P.L.C.에 의해, 또는 적절한 경우 상응하는 라세미체와 적합한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와의 반응에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해 제조될 수 있다.

추가로, 본원의 화학식의 화합물의 몇몇 결정성 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다.

예시된 본 발명의 화합물은 본원의 제조 실시예의 화합물의 라세미체, 또는 광학 활성 형태, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 제시되지 않는다면, 임의의 앞서 정의된 변수는 앞서 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시적인 일반 합성 방법이 하기 제시되고, 이어서 본 발명의 특정 화합물이 제조 실시예에서 제조된다.

치료 방법

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료법에서 사용하기 위해서, 이는 통상적으로 표준 제약 지침에 따라 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들을 혼입한 제약 조성물은 편리하게는, 약물 투여에 대해 통상적으로 사용되는 임의의 경로에 의해, 예를 들어 경구로, 국소로, 비경구로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물을 통상적 절차에 따라 표준 제약 담체와 배합시켜 제조한 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 통상의 투여량으로, 공지된 제2 치료 활성 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 절차는 성분들을 적절한 경우 목적하는 제제로 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 조합되는 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 익히 공지된 변수에 의해 결정되는 것으로 인지될 것이다. 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 상용가능하고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.

사용되는 제약 담체는 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있다. 예시적인 고체 담체는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 예시적인 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 익히 공지된 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.

다양한 제약 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 분말제 또는 펠렛 형태로 또는 트로키제 또는 로젠지제 형태로 정제화되어 경질 젤라틴 캡슐 안에 배치될 수 있다. 고체 담체의 양은 폭넓게 달라질 것이나, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽제, 에멀젼제, 연질 젤라틴 캡슐제, 멸균 주사액제, 예컨대 앰플 또는 비수성 액체 현탁액제 형태일 것이다.

화학식 I의 화합물은 국소로, 즉, 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 외부적으로 표피 또는 구강에의 화학식 I의 화합물의 적용, 및 화합물이 유의하게 혈류 안에 들어가지 않도록 상기 화합물의 귀, 눈 및 코로의 점적주입을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복막내 및 근육내 투여를 지칭한다.

화학식 I의 화합물은 비경구로, 즉, 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복막내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여 중 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 대해 적절한 투여 형태는 통상적 기술에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입에 의해, 즉, 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여에 대해 적절한 투여 형태, 예컨대 에어로졸 제제 또는 계량 투여 흡입기는 통상적 기술에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 경구 흡입 또는 비강내 투여를 통해 전달된다. 이러한 투여에 대해 적절한 투여 형태, 예컨대 에어로졸 제제 또는 계량 투여 흡입기는 통상적 기술에 의해 제조될 수 있다.

흡입에 의한 투여에 대해, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예컨대 테트라플루오로에탄 또는 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제제의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 밸브를 제공함으로써 측정되어 계량된 양을 전달할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지는 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다.

흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위해, 예를 들어 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지, 또는 예를 들어 적층된 알루미늄 호일의 블리스터로 제공될 수 있다. 분말 블렌드 제제는 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스 (담체/희석제/부형제 물질), 예컨대 단당류, 이당류 또는 다당류 (예를 들어, 락토스 또는 전분)의 흡입용 분말 믹스를 함유한다.

각각의 캡슐제 또는 카트리지는 일반적으로 화학식 I의 화합물 20 ㎍ 내지 10 mg을, 임의로 또다른 치료 활성 성분과 조합하여 함유할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 부형제 없이 제공될 수 있다.

적합하게는, 포장/약제 디스펜서(dispenser)는 비축 건조 분말 흡입기 (RDPI), 다중-투여 건조 분말 흡입기 (MDPI) 및 계량 투여 흡입기 (MDI)로 이루어진 군으로부터 선택되는 유형이다.

비축 건조 분말 흡입기 (RDPI)는, 다중 (계량되지 않은 투여량)의 건조 분말 형태의 약제를 포함하기에 적합한 저장소 형태 팩을 가지고, 저장소로부터 전달 부위로의 약제 투여량의 계량 수단을 포함하는 흡입기를 의미한다. 계량 수단은 예를 들어 계량 컵을 포함할 수 있으며, 이는 컵이 저장소로부터의 약제로 충전될 수 있는 제1 위치로부터, 환자가 흡입으로 계량된 약제 투여량을 이용할 수 있는 제2 위치로 이동가능하다.

다중-투여 건조 분말 흡입기 (MDPI)는, 규정된 다중 투여량 (또는 이의 부분)의 약제를 함유하는 (또는 다르게는 운반하는) 다중-투여 팩 안에 포함된 건조 분말 형태의 약제를 분배하기에 적합한 흡입기를 의미한다. 바람직한 측면에서, 캐리어는 블리스터 팩 형태를 가지나, 이는 또한 예를 들어, 캡슐-기재 팩 형태, 또는 프린팅, 페인팅 및 진공 교합을 비롯한 임의의 적합한 공정에 의해 약제가 그 위에 적용되는 캐리어를 포함할 수 있다.

다중-투여 전달의 경우, 제제는 미리 계량될 수 있거나 (예를 들어, 디스쿠스(Diskus)의 경우, GB 2242134, 미국 특허 제6,632,666호, 동 제5,860,419호, 동 제5,873,360호 및 동 제5,590,645호 참조, 또는 디스크할러(Diskhaler)의 경우, GB 2178965, GB 2129691 및 GB 2169265, 미국 특허 제4,778,054호, 동 제4,811,731호, 동 제5,035,237호 참조 (이의 개시내용은 본원에 참고로 도입됨)) 또는 사용시에 계량될 수 있다 (예를 들어, 터부할러(Turbuhaler)의 경우, EP 69715 참조, 또는 미국 특허 제6,321,747호에 기재된 장치의 경우 (이의 개시내용은 본원에 참고로 도입됨)). 단위-투여 장치의 예는 로타할러(Rotahaler) (GB 2064336 및 미국 특허 제4,353,656호 참조 (이의 개시내용은 본원에 참고로 도입됨))이다.

디스쿠스 흡입 장치는 복수개의 용기의 경계를 분명하게 하기 위해, 그의 길이에 따라 간격을 둔 복수개의 오목을 갖는 베이스 시트, 및 거기에 용접에 의해 그러나 벗길 수 있게 씰링된 리드(lid) 시트로부터 형성된 연장 스트립을 포함하며, 각각의 용기는 바람직하게는 락토스와 조합된 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입가능한 제제를 함유한다. 바람직하게는, 스트립은 충분히 유연하여 롤(roll)로 둥글게 말릴 것이다. 리드 시트 및 베이스 시트는 바람직하게는, 서로 씰링되지 않은 리딩(leading) 말단부를 가질 것이고, 상기 리딩 말단부 중 적어도 하나는 나선형 수단에 부착되도록 구축된다. 또한, 바람직하게는, 베이스 시트와 리드 시트 사이의 용접 씰은 그의 전체 폭 이상으로 확장된다. 리드 시트는 바람직하게는 베이스 시트로부터 상기 베이스 시트의 제1 말단으로부터 세로 방향으로 벗겨질 수 있다.

한 측면에서, 다중-투여 팩은 건조 분말 형태의 약제의 오염관리를 위해 다중 블리스터를 포함하는 블리스터 팩이다. 블리스터는 전형적으로, 거기로부터 약제의 방출을 용이하게 하는 일정한 방식으로 배열된다.

한 측면에서, 다중-투여 블리스터 팩은, 일반적으로는 디스크-형태 블리스터 팩 상에 원형 방식으로 배열된 복수개의 블리스터를 포함한다. 또다른 측면에서, 다중-투여 블리스터 팩은 예를 들어 스트립 또는 테이프를 포함하는 형태로의 연장형이다.

한 측면에서, 다중-투여 블리스터 팩은 서로 벗길 수 있게 고정된 2개 구성원 사이에 한정된다. 미국 특허 제5,860,419호; 동 제5,873,360호 및 동 제5,590,645호는 이러한 일반적 유형의 약제 팩을 기재한다. 상기 측면에서, 장치는 일반적으로, 각 약제 투여량에 접근하기에 멀리 떨어진, 구성원을 벗겨내기 위한 박리 수단을 포함하는 개방 스테이션(opening station)를 갖추고 있다. 적합하게는, 장치는 박리가능한 구성원이 그의 길이에 따라 간격을 둔 복수개의 약제 용기의 경계를 한정하는 연장 시트인 경우에 사용하기 적합하고, 장치는 각 용기를 교대로 표시하기 위한 색인 수단을 갖추고 있다. 보다 바람직하게는, 장치는 시트 중 하나가 복수개의 포켓을 갖는 베이스 시트이고, 시트 중 다른 하나가 리드 시트이고, 각각의 포켓 및 리드 시트의 인접한 부분이 용기들 중 각각의 것을 한정하고, 장치가 개방 스테이션에서 떨어진 리드 시트 및 베이스 시트를 잡아당기기 위한 구동 수단을 포함하는 경우에 사용하기 적합하다.

계량 투여 흡입기 (MDI)는, 추진제-기재 에어로졸 약제 제제를 함유하는데 적합한 에어로졸 용기에 포함된 에어로졸 형태의 약제를 분배하기에 적합한 약제 디스펜서를 의미한다. 에어로졸 용기는 에어로졸 형태의 약제 제제를 환자에게 방출시키기 위해, 전형적으로 계량 밸브, 예를 들어 슬라이드 밸브를 갖추고 있다. 에어로졸 용기는 일반적으로 밸브에 의한 각 발동작용시 소정량의 약제가 전달되도록 고안되며, 이는 용기를 움직이지 않게 유지하면서 밸브를 누르거나, 또는 밸브를 움직이지 않게 유지하면서 용기를 누름으로써 개방될 수 있다.

약제 용기가 에어로졸 용기인 경우, 밸브는 전형적으로, 약제 에어로졸 제제가 밸브 본체로 투입될 수 있는 유입 포트, 에어로졸이 밸브 본체에서 빠져나올 수 있는 배출 포트, 및 상기 배출 포트를 통한 유동을 제어할 수 있는 개방/폐쇄 메카니즘을 갖는 밸브 본체를 포함한다.

밸브는 개방/폐쇄 메카니즘이 씰링 고리를 포함하는 슬라이드 밸브일 수 있고, 씰링 고리에 의해 분배 통로를 갖는 밸브 축을 수용할 수 있으며, 여기서, 상기 밸브 축은 밸브-닫힘 위치에서부터 밸브-열림 위치로 고리 내에서 미끄러지기 쉽게 움직일 수 있고, 밸브 본체의 내부는 분배 통로를 통해 밸브 본체의 외부와 교통한다.

전형적으로, 밸브는 계량 밸브이다. 계량 용적은 전형적으로 10 내지 100 ㎕, 예컨대 25 ㎕, 50 ㎕ 또는 63 ㎕이다. 적합하게는, 밸브 본체는 약제 제제의 양을 계량하기 위한 계량 챔버, 및 유입 포트를 통한 계량 챔버로의 유동을 제어할 수 있는 개방/폐쇄 메카니즘으로 명시된다. 바람직하게는, 밸브 본체는 개방/폐쇄 메카니즘에 의해 제어가능한 제2 유입 포트를 통해 계량 챔버와 교통하는 샘플링 챔버를 가지며, 이로써 계량 챔버로의 약제 제제의 유동을 조절한다.

밸브는 또한 챔버, 및 챔버 안으로 확장되고 분배 위치 및 비-분배 위치 사이의 챔버에 대해 이동가능한 밸브 축을 갖는 '자유 유동 에어로졸 밸브'를 포함할 수 있다. 밸브 축은 하나의 배열을 가지고 챔버는 내부 배열을 가져, 계량된 용적이 그 사이에서 정해지도록 하고, 이동 동안에 사이가 비-분배 및 분배 위치가 되도록 하며, 밸브 축은 순차적으로 (i) 에어로졸 제제를 챔버 안으로 자유롭게 흐르게 하고, (ii) 밸브 축의 외부 표면과 챔버의 내부 표면 사이에서 가압된 에어로졸 제제에 대해 밀폐식 계량 용적을 정하고, (iii) 계량 용적이 배출 통로와 교통할 때까지 밀폐식 계량 용적의 부피를 감소시키지 않으면서 챔버 안으로 밀폐식 계량 용적을 이동시켜, 계량 용적의 가압 에어로졸 제제의 분배를 가능케 한다. 이러한 유형의 밸브는 미국 특허 제5,772,085호에 기재되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 비강내 전달이 효과적이다.

효과적인 비내 제약 조성물을 제제화하기 위해, 약제는 그의 약리 기능이 수행되는 비강의 모든 부분 (표적 조직)에 쉽게 전달되어야 한다. 또한, 약제는 비교적 긴 시간 동안 표적 조직과 계속 접촉되어야 한다. 약제가 표적 조직과의 접촉을 더 길게 유지할수록, 약제는 코로부터 입자를 제거하는 기능을 하는 비내 통로에서의 그의 효력에 저항할 수 있을 것이다. '점액섬모청소(mucociliary clearance)'라고 일컬어지는 이러한 효력은 신속한 방식으로, 예를 들어 입자가 코로 들어가는 시점으로부터 10 내지 30분 안에 코로부터 입자를 제거하는데 매우 효과적인 것으로 인지된다.

비내 조성물의 다른 바람직한 특성은, 이것이 사용자의 불쾌함을 유발하는 성분을 함유하지 않아야 하고, 만족스러운 안정성 및 저장기간 특성을 가지고, 환경에 유해한 것으로 여겨지는 구성성분, 예를 들어 오존 고갈제를 포함하지 않는다는 것이다.

코에 투여되는 경우 본 발명의 제제에 대한 적합한 투여 처방에 따라 환자는 비강을 청소한 후 깊게 흡입할 것이다. 흡입 동안, 제제는 한 쪽 콧구멍에 적용될 것이며 이 때 다른 쪽은 손으로 누른다. 이어서, 이러한 절차를 다른 쪽 콧구멍에 대해 반복한다.

한 실시양태에서, 비내 통로에 본 발명의 제제를 적용하는 수단은 예비-압착 펌프의 사용에 의해서이다. 가장 바람직하게는, 예비-압착 펌프는 발로이스 에스에이(Valois SA)에 의해 제작된 VP7 모델일 것이다. 상기 펌프는 충분한 힘이 적용될 때까지는 제제가 방출되지 않음을 보장하고, 다르게는 보다 적은 양이 적용될 수 있기 때문에 유리하다. 예비-압착 펌프의 또다른 이점은 스프레이의 분무가, 스프레이를 효과적으로 분무하는 역치 압력이 달성될 때까지 제제를 방출하지 않도록 보장된다는 점이다. 전형적으로, VP7 모델은 10-50 ml의 제제를 보유할 수 있는 병으로 사용될 수 있다. 각각의 스프레이는 전형적으로 50-100 μl의 상기 제제를 전달할 것이며, 이에 따라 VP7 모델은 100회 이상의 계량 투여량을 제공할 수 있다.

흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 스프레이 조성물은 예를 들어 수성 용액제 또는 현탁액제로서, 또는 적합한 액화 추진제의 사용으로 가압 팩, 예컨대 계량 투여 흡입기로부터 전달되는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 흡입하기 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액제 또는 용액제일 수 있고, 일반적으로 화학식 I의 화합물을, 또다른 치료 활성 성분 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로탄소 또는 수소-함유 클로로플루오로탄소 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물과 임의로 조합하여 함유한다. 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체가 또한 추진제로서 사용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 부형제를 함유하지 않을 수 있거나, 또는 당업계에 익히 공지된 추가의 제제화 부형제, 예컨대 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 레시틴 및 공용매, 예를 들어 에탄올을 임의로 함유할 수 있다. 가압된 제제는 일반적으로, 밸브 (예를 들어, 계량 밸브)로 밀폐되고 마우스피스를 갖춘 작동장치가 장착된 캐니스터 (예를 들어, 알루미늄 캐니스터) 안에 보존될 것이다.

흡입에 의한 투여용 약제는 바람직하게는 제어된 입도를 갖는다. 기관지계로의 흡입에 대한 최적 입도는 일반적으로 1-10 ㎛, 바람직하게는 2-5 ㎛이다. 20 ㎛ 초과의 크기를 갖는 입자는 일반적으로 너무 커서 흡입될 때 소기도에 도달하지 못한다. 상기 입도를 달성하기 위해서, 생성된 활성 성분의 입자는 통상적 방식으로, 예를 들어 미분화에 의해 크기가 감소될 수 있다. 바람직한 분획은 공기 분류 또는 체질에 의해 분리될 수 있다. 적합하게는, 입자는 형태가 결정성일 것이다. 락토스와 같은 부형제가 사용되는 경우, 일반적으로는, 부형제의 입도는 흡입되는 본 발명 내의 약제보다 훨씬 더 클 것이다. 부형제가 락토스인 경우, 이는 통상적으로, 락토스 입자의 85％ 이하가 60-90 ㎛의 MMD를 가지고 15％ 이상이 15 ㎛ 미만의 MMD를 가지는 분쇄된 락토스로서 존재할 것이다.

비강내 스프레이는 증점제, pH를 조절하기 위한 완충 염 또는 산 또는 알칼리, 등장성 조절제 또는 항산화제와 같은 작용제가 첨가된 수성 또는 비-수성 비히클과 함께 제제화될 수 있다.

분무에 의한 흡입용 용액제는 산 또는 알칼리, 완충 염, 등장성 조절제 또는 항균제와 같은 작용제가 첨가된 수성 비히클과 함께 제제화될 수 있다. 이들은 여과 또는 오토클레이브에서의 가열에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 비-멸균 생성물로서 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물에 대해 본원에 개시된 모든 사용 방법에 대해, 일일 국소 투여량 레지멘은 바람직하게는, 일일 1회 내지 4회 투여되는 0.01 mg 내지 1000 mg일 것이다. 일일 흡입 투여량 레지멘은 바람직하게는 일일 약 0.05 ㎍/kg 내지 약 1 mg/kg, 보다 바람직하게는 일일 1회 이상의 투여로 투여되는 약 0.2 ㎍/kg 내지 약 20 ㎍/kg일 것이다. 일일 비강내 투여량 레지멘은 바람직하게는 일일 약 0.05 ㎍/kg 내지 약 1 mg/kg, 보다 바람직하게는 일일 1회 이상의 투여로 투여되는 약 0.2 ㎍/kg 내지 약 20 ㎍/kg일 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 개별적 투여량의 최적의 양 및 간격은 치료될 증상의 특성 및 정도, 형태, 투여 경로 및 부위, 및 치료될 특정 환자에 의해 결정될 것이고, 상기 최적조건은 통상적 기술에 의해 결정될 수 있음이 당업자에 의해 또한 인지될 것이다. 또한, 최적 치료 과정, 즉, 정해진 일수 동안 1일 당 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 횟수는 치료 결정 테스트의 통상적 과정을 사용하여 당업자가 확인할 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다.

신규한 화학식 I의 화합물은 또한, 무스카린성 수용체 또는 PDE4 효소의 길항작용을 필요로 하는, 인간을 제외한 포유동물의 수의용 치료제와 함께 사용될 수 있다. 특히, 동물에서 치료적으로 또는 예방적으로의 치료는 질환 상태, 예컨대 본원의 치료 방법 섹션에서 언급된 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 치료는 예방을 포함할 수 있다. 이는 또한 증상의 감소, 증상의 완화, 중증도의 감소, 발병률의 감소, 또는 환자 상태의 임의의 다른 변화를 포함할 수 있으며, 이는 치료 결과를 개선시킨다.

상기에 구체적으로 언급된 성분 이외에, 본 발명의 제제는 해당 제제의 유형을 고려하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 경구 투여에 대해 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있거나, 또는 흡입에 대해 적합한 것은 락토스와 같은 담체를 포함할 수 있다.

단일 분자 내 이중 약물작용발생단인 무스카린성 수용체의 길항제 및 PDE4 효소의 억제제에 대해 예측된 치료학적 활성은 폐에서 기관지확장제 (무스카린성 수용체 길항제 활성 및 PDE4 억제 둘 다에 의해 제공됨) 및 항염증제 (PDE4 효소의 억제를 통한 3',5'-시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 세포질 수준의 증가에 의해, 및 면역 및 정주 세포 상에서 무스카린성 수용체를 통해 매개되는 다른 전-염증성 메카니즘의 차단에 의해)로서이다. 또한, 동일 세포 내 두 개의 표적의 조절을 통한 하류 신호전달 경로의 동시 상호작용을 통해 협동적으로 항염증성으로서의 추가의 양성반응에 대한 가능성이 있다.

무스카린성 수용체는 G-단백질에 커플링되어 (G_q _/11을 통한 M₁, M₃ & M₅ 및 G_i/0을 통한 M₂ & M₄) 다수의 세포내 표적의 활성화 및 신호전달 캐스케이드를 유도할 수 있다. 예를 들어, G_i _/0을 통한 M₂ 및 M₄ 수용체는 세포의 아데닐릴 시클라제 수준을 감소시키고 MAP 키나제 활성화를 증가시킬 수 있는 반면, G_q _/11을 통한 M₁, M₃ & M₅ 수용체는 포스포리파제 Cβ (PLCβ)를 상승시키고 MAP 키나제 활성화를 증가시킬 수 있다 (문헌 [Nathanson NM. A multiplicity of muscarinic mechanisms: enough signaling pathways to take your breathe away. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97:6245-6247], [Lanzafame AA. Cellular signaling mechanisms for muscarinic acetylcholine receptors. Recept. Chann. 2003; 9:241-260]).

따라서, cAMP의 5'-AMP로의 분해를 일으키는 PDE4 효소의 억제를 통해, 및 면역 세포 상에서 M₂ 수용체의 차단을 통해 ATP의 cAMP로의 전환을 일으키는 아데닐릴 시클라제 활성의 증가에 의해 cAMP의 세포내 수준을 증가시키며, 이에 따라 G_i _/0을 통한 아세틸콜린 신호전달을 억제하여 아데닐릴 시클라제 활성의 감소를 억제할 수 있다. 따라서, 동일 세포에서 M₂ 수용체 차단 및 PDE4 억제의 동시 활성은 2개의 독립적인 메카니즘에 의해 세포내 cAMP의 증가를 유도하여 세포 내에서 cAMP의 전체 농도를 증가시킬 것이다. 시클릭 AMP의 증가된 수준은 T-세포, 대식세포 및 호중구를 비롯한 면역 세포뿐만 아니라 정주 폐 세포, 예컨대 상피 및 기도 평활근 세포의 범위에서 항염증 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 상승된 cAMP는 또한 기도 평활근의 이완을 유발할 수 있고, 초기 기관지확장에 대해 M₃ 수용체 차단과 무관한 다른 메카니즘을 제공할 수 있다. 호흡기 질환에서 PDE4 억제제의 잠재적 치료학적 활성의 전체 개론에 대해서는 문헌 [Kroegel C & Foerster M. Phophodiesterase-4 inhibitors as a novel approach for the treatment of respiratory disease: cilomilast. Expert Opin. Investig. Drugs 2007; 16:109-124], [Dastidar SG. et al., Therapeutic benefit of PDE4 inhibitors in inflammatory diseases. Curr. Opin. Investig. Drugs 2007; 8:364-372], [Krymskaya VP & Panettieri RA. Phosphodiesterases regulate airway smooth muscle function in health and disease Curr. Top. Dev. Biol. 2007; 79:61-74], [Spina D. The potential of PDE4 inhibitors in respiratory disease. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004; 3:231-236]을 참조한다.

동일 세포에서 무스카린성 수용체에서 및 PDE4 억제제로서 작용하는 단일 약물 물질의 폐 내에서의 소인은 이들 독립적인 표적의 조절을 통해 협동적 항염증 또는 기관지확장제 활성에 대해 최대 기회를 제공한다. 이러한 접근법은 폐의 세포에서의 동시-소인이 제2 접근법을 통해 보장되지 않을 수 있기 때문에, 각 표적에 대해 유도된 2개의 약물작용발생단의 공-투여와 비교하여 상기 2개의 독립적 메카니즘의 상호작용을 최대화시키기 위한 보다 큰 가능성을 제공한다. 신규한 단일 이중 약물작용발생단 접근법이 여기에서 개략되며, 이에 따라 각 표적에 대해 유도된 2개의 개별적 약물작용발생단의 투여와 비교하여, 폐의 세포에의 동시-소인에 대해 상당히 큰 가능성을 제공한다. 여기에 추가로, 상기 약물작용발생단은 또한 호흡기 질환의 치료를 위해 현존하거나 또는 다른 새로운 흡입 요법과의 조합을 더 따를 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 제약 제제는, 예를 들어 항염증제, 다른 선택적 항콜린제 (특히, M₁, M₂, 또는 M₁/M₂ 수용체 길항제), β₂-아드레날린수용체 효능제, 항감염제 (예를 들어, 항생제, 항바이러스제) 또는 항히스타민으로부터 선택되는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있거나 또는 이들을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능 유도체를, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID), 항콜린제, β₂-아드레날린수용체 효능제, 항감염제 (예를 들어, 항생제 또는 항바이러스제) 또는 항히스타민으로부터 선택되는 1종 이상의 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능 유도체를 코르티코스테로이드 및/또는 항콜린제 및/또는 PDE4 억제제와 함께 포함하는 조합물이다. 바람직한 조합물은 1종 또는 2종의 다른 치료제를 포함하는 것이다.

적절한 경우, 다른 치료 성분(들)은 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물성 (예를 들어, 용해도)을 최적화시키기 위해, 염의 형태로 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염, 또는 산 부가염으로서), 또는 전구약물로, 또는 에스테르 (예를 들어, 저급 알킬 에스테르)로서, 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.

본 발명의 한 적합한 조합물은 본 발명의 화합물 및 β₂-아드레날린수용체 효능제로 구성된다.

β₂-아드레날린수용체 효능제의 예로는 살메테롤 (라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체일 수 있음), 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤 또는 테르부탈린, 및 그의 염, 예를 들어 살메테롤의 크시나포에이트 염, 살부타몰의 술페이트 염 또는 유리 염기, 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염이 포함된다. 장기-작용 β₂-아드레날린수용체 효능제, 특히 24시간 초과의 치료학적 효과를 갖는 것, 예컨대 살메테롤 또는 포르모테롤이 바람직하다.

적합한 장기-작용 β₂-아드레날린수용체 효능제는 WO02/66422A, WO02/270490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01/42193 및 WO03/042160 (이의 개시내용은 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 것을 포함한다.

바람직한 장기-작용 β₂-아드레날린수용체 효능제는 하기와 같다:

3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;

3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;

N-[2-히드록실-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포르아미드 및

N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민.

적합한 항염증제로는 코르티코스테로이드가 포함된다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드는 항염증 활성을 갖는 경구 및 흡입 코르티코스테로이드 및 그의 전구약물이다. 예로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일) 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예컨대, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르 (예컨대, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드, (16α,17-[[(R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541 및 ST-126이 포함된다. 바람직한 코르티코스테로이드로는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르가 포함되며, 보다 바람직하게는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르이다.

트랜스활성화를 통하여 트랜스억제에 대한 선택성을 가질 수 있고 조합 요법에서 유용할 수 있는, 글루코코르티코이드 효능작용을 갖는 비-스테로이드성 화합물은 특허 WO03/082827, WO01/10143, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651 및 WO03/08277에 망라된 것을 포함한다.

적합한 NSAID로는 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제 (예를 들어, 몬텔루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예를 들어, 아데노신 2a 효능제), 사이토킨 길항제 (예를 들어, 케모카인 길항제, 예컨대 CCR3 길항제) 또는 사이토킨 합성 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, p38 억제제 및 IKK2 억제제가 포함된다. 적합한 다른 β₂-아드레날린수용체 효능제로는 살메테롤 (예를 들어, 크시나포에이트로서), 살부타몰 (예를 들어, 술페이트 또는 유리 염기로서), 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트로서), 페노테롤 또는 테르부탈린, 및 그의 염이 포함된다. iNOS (유발가능한 산화질소 신타제 억제제)는 바람직하게는 경구 투여에 대한 것이다. 적합한 iNOS 억제제는 WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 및 WO99/62875에 개시된 것을 포함한다. 적합한 CCR3 억제제는 WO02/26722에 개시된 것을 포함한다.

적합한 항히스타민 (H₁-수용체 길항제라고도 지칭됨)은, H₁-수용체를 억제하고 인간에서의 사용에 대해 안전한 것으로 공지된 수많은 길항제 중 임의의 하나 이상을 포함한다. 이들 전부는 히스타민과 H₁-수용체와의 상호작용의 가역적 경쟁적 억제제이다. 이들 억제제의 대부분 (거의 제1 세대 길항제)은 일반적으로, 에탄올아민, 에틸렌디아민 및 알킬아민의 3 가지 유형의 항히스타민으로 나타내어진다. 또한, 다른 제1 세대 항히스타민은 피페리진 및 페노티아진 기재로서 특성화될 수 있는 것을 포함한다. 비-진정성인 제2 세대 길항제는 이들이 중심 에틸렌기 (알킬아민)를 보유하거나, 또는 피페리진 또는 피페리딘을 갖는 3급 아민기를 모방한다는 점에서 유사한 구조-활성 관계를 갖는다. 예시적인 길항제는 하기와 같다:

에탄올아민: 카르빈옥사민 말레에이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 히드로클로라이드 및 디멘히드리네이트.

에틸렌디아민: 피릴아민 말레에이트, 트리펠렌아민 HCl 및 트리펠렌아민 시트레이트.

알킬아민: 클로로페니라민 및 그의 염, 예컨대 말레에이트 염, 및 아크리바스틴.

피페라진: 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl 및 세티리진 HCl.

피페리딘: 아스테미졸, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘 또는 그의 데스카르보에톡시 유사체, 및 테르페나딘 및 펙소페나딘 히드로클로라이드 또는 또다른 제약상 허용되는 염.

상기 언급된 조합물은 편의상 제약 제제 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서, 상기 정의된 바와 같은 조합물을 생리학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 나타낸다.

이러한 조합물 중의 각각의 화합물은 개별적 또는 조합된 제약 제제로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 인지될 것이다.

본 발명은 이제 참고로 하기 생물학적 실시예에 대해 기재될 것이며, 이는 단지 예시적인 것이지 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

생물학적 실시예

화학식 I의 화합물이 이중 약물작용발생단을 가짐에 따라, 두 활성을 최대화시키는 것은 시험 과정의 구성요소이다. 무스카린성 M₃ 수용체의 길항작용과 PDE4 효소 억제의 균형을 맞추는 것이 바람직하다. M₃ 길항작용은 본원에 기재된 바와 같이 포유류의 세포주에서 발현된 인간 수용체에서 측정되지만, PDE4는 일반적으로 단리된 인간 효소 상에서 측정되므로, 세포내 PDE4 억제를 보여주는 2차 세포 분석을 모니터링한다. 이러한 세포 분석의 예는 하기 제시된 바와 같은 PBMC 분석이다. 따라서, 세포에서 PDE4 억제를 최적화시키는 것이 바람직하다 (PBMC 분석을 사용하여 측정함). 분자의 바람직한 특성은, M₁ 수용체의 효능작용이 일반적으로 반대로 나타나기 때문에, M₁ 효능작용 없이 또는 부분적 M₁ 효능작용으로 M₃ 약물작용발생단의 효능을 유지하거나 개선시키는 것이다. 또다른 특성은 PDE4 효소 분석과 PBMC 분석에서 보여지는 억제 사이의 소실(dropoff)을 감소시키는 것이다. 두 약물작용발생단이 단일 분자에 존재하기 때문에, 막횡단 M₃ 수용체에 대해 유의한 활성을 유지하면서 PBMC 분석에서 보여지는 PDE4의 세포내 억제를 증진시키는 것이 바람직하다. 또한, 생체내 효능 및 작용의 지속기간이 활성의 시험관내 측정에 의해 항상 반영되지는 않으므로, 분자의 다른 생리화학적 특성이 두 표적에서의 균형잡힌 효능에 대해 중요할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 적절하게 균형잡힌 약리학을 보유하고, 바람직한 물리화학적 특성, 예컨대 용해도, 용해 속도, 투과능, 결정성, 미분가능성, 및 부형제 상용성을 갖는 화합물이다. 화합물이 흡입에 의해 투여되는 경우, 낮은 수용해도는 일반적으로 분무/용액 제형에 대해 적합하지 않다.

본 발명의 한 실시양태는 pIC₅₀ ≥ 8.0 및 pA₂ ≥ 8.0인 M₃ 수용체에서의 충분한 길항작용뿐만 아니라, pIC₅₀ ≥ 8.0인 PDE4 효소의 억제 및 pIC₅₀ ≥ 7.0인 세포 활성 (PBMC 분석에서 제시된 바와 같음)의 표시이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 다양한 무스카린성 수용체 (M₁, M₂, M₃)의 효능작용 또는 부분 효능작용에 대해 선택적이고, 다른 PDE에 비해 PDE4 > 100배이다.

mAChR (무스카린성) 수용체 및 PDE4 효소에서 본 발명에 대한 화합물의 억제 효과는 하기 시험관내 및 생체내 기능 분석에 의해 측정된다.

mAChR ( 무스카린성 )수용체 분석

시험관내 분석

무스카린성 수용체 방사성리간드 결합 분석

클로닝된 인간 수용체에서의 상호작용을 측정하기 위한 방사성리간드 결합 연구

인간 M₁ - M₃ 수용체를 클로닝하고 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포주에서 안정하게 발현시켰다. M₂ ACh 수용체를 키메라 G 단백질, Gqi5와 함께 CHO 세포에서 공-발현시켰다. [³H]-N-메틸 스코폴라민 (0.5 nM) 결합에 대한 경쟁을 섬광 근접 분석법 (SPA)을 사용하여 조 CHO 세포막을 사용하여 수행하였다. 아트로핀을 모든 분석에서 대조군으로서 행하였다.

SPA 분석에서, 막을 50 mM HEPES 완충액 (미주리주 세인트 루이스에 소재한 시그마(Sigma)) (pH 7.4)에서 밀맥아 응집소 비드 (GE)와 함께 30분 동안 4℃에서 예비인큐베이션시킨 다음, 96-웰 옵티플레이트(Optiplate) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 비히클 (1％ DMSO) 또는 화합물 (0.01-1000 nM)의 존재하에, 2시간 동안 실온에서 0.2 ㎖의 최종 부피로 0.5 nM [³H]-N-메틸 스코폴라민 (퍼킨엘머)과 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션의 말기에, 플레이트를 2000 RPM으로 5분 동안 원심분리하고 (벡만(Beckman) CS-6R), 탑 카운트 마이크로플레이트(Top Count Microplate) 섬광 계수기 (모델 A9912, 코네티컷주 메리덴에 소재한 팩커드(Packard))로 계수하였다.

각 화합물에 대한 농도-반응 곡선을 3회의 독립적 실험에서 2중 샘플을 사용하여 행하였다. 총 결합에서 비-특이적 결합 (0.3 μM 아트로핀의 존재하에 정해짐)을 뺄셈하여 특이적 결합을 측정하였다. 농도-반응 곡선으로부터 IC₅₀ 값을 개산하고, 이를 이용하여 각 억제제의 억제 상수 (K_i)를 쳉 및 프루소프(Cheng and Prusoff) 방정식을 사용하여 측정하였다 [경쟁적 길항제에 대해: 계산에서 사용되는 K_d는 M1, M2 및 M3에 대해 각각 0.17, 0.28 및 0.16 nM임].

막 제제

4℃에서 10분 동안 1000 x g로 원심분리하여 세포를 수확하였다. 세포 펠렛을 인산염 완충 염수 (PBS)로 헹군 다음 액체 질소를 사용하여 재빨리 동결시켰다. 상기 펠렛을 막 제제가 제조될 때까지 -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 해동시키고, 냉각된 저장성 막 완충액 (40 mM Tris, pH 7.5, 1 mM MgSO₄, 0.5 mM EDTA, 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 2.5 mg/ℓ 류펩틴, 0.1 mg/㎖ 아프로티닌)에 재현탁시키고 5분 동안 아이스 상에서 인큐베이션시켰다. 세포 현탁액을 40 ㎖ 도운스(Dounce) 균질화기에서 균질화시키고, 6분 동안 4℃에서 2000 rpm으로 원심분리하여 핵 및 세포 잔해물을 제거하였다. 2000 rpm 펠렛을 균질 완충액에 재현탁시키고 다시 6분 동안 2000 rpm으로 회전시켰다. 이러한 과정을 2회 더 반복하였다. 합한 상등액을 수집하고, 세포막을 4℃에서 1시간 동안 100000 x g으로 펠렛화하였다. 막 펠렛을 막 완충액에 재현탁시키고 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 바이오-래드(Bio-Rad) 단백질 분석 시약을 사용하여 단백질 농도를 정량하였다.

칼슘 이동 연구 ( FLIPR )

클로닝된 인간 수용체의 효능제 (ACh) 처리에 따른 기능적 세포내 칼슘 유동의 차단을 유발하는 길항제의 효과를 측정하기 위한 연구.

이 시스템은 FLIPR 방법론의 하기 4개의 별개의 변수를 이용한 길항제-수용체 상호작용의 특성화에 대해 사용된다: (a) 효능: IC ₅₀ 측정, (b) 효능: pA ₂ 측정, (c) 길항제 - 수용체 상호작용의 가역성 또는 (d) 기능적 효능제 활성의 부재 확인.

세포 공급원: 인간 M1-M3 수용체를 클로닝하고 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 안정하게 발현시켰다. M2 수용체를 키메라 G 단백질, Gqi5와 함께 공-발현시켰다.

세포주: M1 안정적: Biocat#1044; M2 + Gqi5 안정적: Biocat#95663; M3 안정적: Biocat#1049

배양 방법: CHO-M1, CHO-Gqi5-M2 및 CHO-M3 세포를 5％ CO₂/95％ 공기를 함유한 습윤 인큐베이터에서 37℃에서 포화(confluence)되도록 배양시켰다. CHO-M1 및 CHO-M3은 뉴클레오시드 및 L-글루타민 및 10％ 소태아 혈청을 함유하는 알파(Alpha) MEM에서 배양시켰다. M2 수용체를 발현하는 세포는 200 mg/ℓ G418 (제네티신(geneticin)) 및 10％ 소태아 혈청으로 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양시켰다.

분석 판독: 세포질 칼슘 농도의 변화로서 모니터링되는 칼슘 이동은, 칼슘에 결합시 큰 (100배 초과) 형광 세기 증가를 나타내는 그린 형광 칼슘 지시약인 세포질 로딩된 Fluo-4의 516 nm에서의 방출 형광 세기의 변화로서 측정되었고, 이에 따라 세기의 변화는 세포질 칼슘 수준과 직접적으로 관련이 있다. 모든 96-웰로부터의 방출된 형광을 냉각 CCD 카메라를 사용하여 동시에 측정하였다. 데이타 포인트를 매 초 수집하였다. 이어서, 효능제 또는 화합물을 96-웰 각각에 동시 첨가한 후 각 웰로부터의 방출의 최대 변화량을 엑셀 스프레드시트로 보냈다. 이어서, 각 처리 조건 (ACh 또는 화합물)에 대한 반응의 플롯팅을 위해 상기 데이타를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버젼 4.03으로 이동시켰다.

실험 프로토콜:

세포 플레이팅 : CHO 세포에서 안정하게 발현된 M1, M2 (w/Gqi5) 및 M3 ACh 수용체에 대한 화합물의 기능적 특성에 대해 마이크로티터 플레이트 기재 칼슘 이동 FLIPR (형광 영상 플레이트 판독기, 캘리포니아주 서니베일에 소재한 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices), 문헌 [Schroeder KS, Neagle, BD. FLIPR: a new instrument for accurate, high throughput optical screening. J. Biomol. Screen. 1996;1:75]) 분석을 사용하였다. 분석 전날에, 세포를 96-웰의 흑벽 투명 바닥 플레이트 (팩커드 뷰(Packard View))에 웰 당 40000개 세포의 농도로 플레이팅하고, 5％ CO₂/95％ 공기를 함유한 습윤 인큐베이터에서 18 내지 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다.

a) 길항제에 대한 IC ₅₀ 측정:

수용체 길항제 특성 ( IC ₅₀ 측정): 화합물을 ACh 유발된 무스카린성 수용체 활성화의 억제 효능에 대해 시험함: M₁, M₂ 및 M₃ 수용체에 대해 화합물의 길항제 효능을 평가하기 위해, 세포 배양 배지를 흡인하고, 염료 로드 배지 [얼스 염(Earl's salt) 및 L-글루타민, 0.1％ BSA (세리올로지칼스 코포레이션(Seriologicals Corporation)), 4 μM Fluo-4-아세톡시메틸 에스테르 형광 지시약 염료 (Fluo-4 AM, 오레건주 유진에 소재한 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 이글스 최소 필수 배지(Eagles Minimal Essential Medium: EMEM)] 100 ㎕로 대체하였다. 이어서, 세포를 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 염료 로드 배지를 세포로부터 흡인제거하고, Fluo-4 AM은 함유하지 않고 0.1％ 젤라틴 (BSA 제거됨) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 동일 배지로 대체하였다. 세포를 10분 동안 37℃에서 인큐베이션시킨 다음 KRH 분석 완충액 [0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 크렙스 링거 헨셀렛(Krebs Ringer Henseleit) (120 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 1.03 mM KH₂PO₄, 25 mM NaHCO₃, 1.0 mM CaCl₂, 1.1 mM MgCl₂, 11 mM 글루코스, 20 mM HEPES (pH 7.4))]으로 3회 세척하였다. 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 KRH 분석 완충액 100 ㎕를 염료 로딩 및 세척된 세포를 갖는 웰에 첨가한 다음 3X 화합물 (1x10^-8 - 3.3x10^-5 M (분석에서 최종)) 50 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 10분 동안 37℃로 가온한 후 FLIPR에 배치하고, 염료 로딩 및 화합물-예비처리된 세포를 6 와트 아르곤 레이저로부터의 여기 광원 (488 nm)에 노출시켰다. 기저 방출 형광을 측정한 다음, 0.1％ BSA (젤라틴 없음)를 함유한 KRH 분석 완충액에서 제조된 ACh의 EC₈₀ 농도 (M₁에 대해 3.3 nM, M₂에 대해 10 nM, 및 M₃에 대해 1.0 nM)에 대한 세포 반응을 FLIPR에서 90초 동안 모니터링한 다음, 100 μM ATP (20 μM의 분석 농도) 50 ㎕를 첨가하여 세포 생존력을 조사하였다 (문헌 [H. M. Sarau et al, 1999. Mol. Pharmacol. 56, 657-663]). 이어서, 96 웰 각각에 ACh를 동시 첨가한 후, 비히클 또는 화합물 예비처리된 각 웰로부터의 방출의 최대 변화량을 측정하였다. IC₅₀은 ACh 유발된 반응의 50％를 억제하는 화합물 예비처리 농도로서 정의된다. 이 분석에서 활성인 것으로 간주되는 화합물은 약 33 μM 내지 약 10 nM 이하의 IC₅₀을 갖는 것이다.

IC₅₀은 ACh 유발된 반응의 50％를 억제하는 화합물 예비처리 농도로서 정의된다. 화합물은 이 분석에서 33 μM과 10 nM 이하 사이의 IC₅₀을 갖는 경우에 활성인 것으로 간주된다. 이 분석에서 시험되고 가장 활성인 것으로 여겨지는 예시적인 화학식 I의 화합물은 실시예 191-200, 202-226, 228, 230-234, 236-240, 242-269, 271, 273-280, 282-288, 290-293, 295-297, 300-301, 303-305, 307, 311, 314-315, 317-336, 338-340, 342-354, 356-361 및 363-433에서 발견될 수 있다.

b) 길항제에 대한 pA ₂ 측정:

ACh 유발된 무스카린성 수용체 활성화의 억제 효능에 대해 시험된 화합물의 단일 농도 역학 특성: pA ₂ : 1.0 μM 미만의 IC₅₀을 나타내는 화합물은 추가로 단일 화합물 농도 역학 분석에서 특성화될 수 있다. M1, M2 및 M3 수용체에 대해 보다 효능있는 화합물의 길항제 효능을 확인하기 위해, 염료 로딩 (배양 배지를 흡인하고, 염료 로드 배지 100 ㎕로 대체한 다음 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시킴) 및 세척된 세포 (KRH 분석 완충액 100 ㎕로 3회 세척)를 비히클 (0.01％ DMSO) (대조군 반응에 대해), 또는 적절한 농도의 길항제 (12 웰의 각각의 칼럼에 대해 단일 농도, 농도는 IC₅₀ 값으로부터 결정됨)를 함유하는, 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 KRH 분석 완충액 150 ㎕로 처리하고, 20분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 완충액을 흡인제거하고, 비히클 (0.01％ DMSO) 또는 적절한 농도의 화합물을 함유하는, 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 새로운 KRH 분석 완충액 150 ㎕를 첨가하고, 10분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 형광 측정을 위해 플레이트를 FLIPR에 배치하였다. 기저 형광 방출의 측정 후, 한 농도 범위의 ACh (M1/M3에 대해 0.033-100,000 nM 및 M2에 대해 0.33-1,000,000 nM)를 비히클 또는 화합물 처리된 (12 웰의 칼럼) 세포에 첨가하여, 화합물의 존재하에 ACh에 대한 수용체 효능의 이동을 측정하였다. 수용체에서의 화합물의 효능은 하기 화학식을 사용하여 측정하였다:

(식 중, DR은 길항제의 존재 및 부재하에 효능제의 동등활성 농도 (EC₅₀)의 비로서㎕ 정의된 투여량 비이고, [B]는 길항제의 농도임).

c) 길항제 가역성의 측정

FLIPR 방법론을 사용하여 길항제 세척 (가역성)에 따른 길항제-수용체 점유율의 평가: 성장 배지를 흡인제거한 후, 세포를 0.1％ 젤라틴을 함유하는 KRH 분석 완충액 100 ㎕로 3회 세척하였다. 각각의 칼럼 (12 웰)을 비히클 (0.01％ DMSO) 또는 1.0 nM, 10 nM, 100 nM 또는 1000 nM의 적절한 농도의 길항제를 갖는 0.1％ 젤라틴을 함유한 EMEM 150 ㎕로 처리하거나 (세척 칼럼) 또는 처리하지 않은 다음 (비-세척 칼럼), 60분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. EMEM을 흡인하고, 비히클 (0.01％ DMSO) 또는 길항제를 갖는 0.1％ 젤라틴을 함유한 KRH 분석 완충액을 세척 칼럼에 첨가한 다음 20분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 비히클 또는 화합물을 함유하는 완충액을 흡인하고, 세포를 재처리한 다음 추가 10분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 비히클 또는 화합물을 함유하는 완충액을 흡인하고, 세포를 0.1％ BSA를 함유한 KRH 분석 완충액으로 3회 세척하였다. 이어서, 0.1％ BSA를 함유한 KRH 완충액 (100 ㎕)을 첨가하고, 세포를 30분 동안 37℃에서 인큐베이션시킨 다음 3회 세척하였다. 세포를 추가 30분 동안 인큐베이션시키고 3회 세척한 다음 추가 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이러한 90분의 세척 후, 모든 세포를 0.1％ 젤라틴을 함유한 KRH로 3회 세척하였다. 세척 칼럼에 대해서는 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 염료 로드 배지 150 ㎕를 사용하거나, 또는 비-세척 칼럼에 대해서는 비히클 (0.01％ DMSO) 또는 적절한 농도 (1.0 nM, 10 nM, 100 nM 또는 1000 nM)의 화합물을 갖는 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 동일량의 염료 로드 배지를 사용하여 세포를 염료와 함께 로딩하고, 60분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 염료 로드 배지를 흡인하고, 세척 칼럼에 대해서는 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 KRH 분석 완충액, 또는 비-세척 칼럼에 대해서는 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드 및 비히클 또는 적절한 농도의 화합물을 함유한 KRH 분석 완충액 150 ㎕로 세포를 재처리하였다. 세포를 20분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 예비처리 완충액을 흡인한 다음, 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 새로운 KRH 분석 완충액 150 ㎕를 세척 칼럼에 첨가하고, 비히클 (0.01％ DMSO) 또는 적절한 농도의 길항제를 함유하는 동일량의 완충액을 비-세척 칼럼에 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 플레이트를 FLIPR에 배치하고 형광을 모니터링하였다. 기저선 측정치를 기록하고, 형광을 계속 모니터링하면서 아세틸콜린 농도 반응 곡선을 각각의 칼럼에 부가하였다. 세척에 따른 비히클-처리된 세포와 길항제-처리된 [1.0 nM, 10 nM, 100 nM 또는 1000 nM] 세포 사이의 ACh 농도 반응 곡선의 비교를 수행하여, 세척후 EC₅₀ 값의 이동이 여전히 존재하는지를 측정하였다. 배수-이동(fold-shift) (fs) 값은 하기 화학식을 사용하여 측정하였다:

(식 중, X는 길항제 처리 및 세척에 따른 최대 칼슘 이동 반응의 50％를 이끌어내는데 요구되는 아세틸콜린의 농도이고, V는 비히클 처리 및 세척에 따른 최대 칼슘 이동 반응의 50％를 이끌어내는데 요구되는 아세틸콜린의 농도임).

d) 효능제 활성의 부재 확인

수용체 효능제 특성 ( EC ₅₀ 측정): 화합물을 무스카린성 수용체에서의 효능제 잠재력 부재의 확인에 대해 시험함: M₁, M₂ 및 M₃ 수용체에 대한 화합물의 효능제 잠재력 및 ACh 효능을 평가하기 위해, 배양 배지를 흡인하고 염료 로드 배지 100 ㎕로 대체하였다. 이어서, 세포를 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 염료 로드 배지를 세포로부터 흡인제거하고, Fluo-4 AM은 함유하지 않고 0.1％ 젤라틴 (BSA 제거됨) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 동일 배지로 대체하였다. 세포를 10분 동안 37℃에서 인큐베이션시킨 다음 KRH 분석 완충액 100 ㎕로 3회 세척하였다. 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 KRH 분석 완충액 100 ㎕를 염료 로딩 및 세척된 세포를 갖는 웰에 첨가한 다음 플레이트를 10분 동안 37℃로 가온한 후 FLIPR에 배치하고, 염료 로딩된 세포를 6 와트 아르곤 레이저로부터의 여기 광원 (488 nm)에 노출시켰다. 기저 방출 형광을 측정한 다음, 한 농도 범위의 ACh 또는 화합물 (50 ㎕, 분석 완충액에서 3X)에 대한 세포 반응을 FLIPR에서 90초 동안 모니터링한 다음, 100 μM ATP (25 μM의 분석 농도) 50 ㎕를 첨가하여 세포 생존력을 조사하였다. EC₅₀은 최대 반응의 50％를 획득하는데 요구되는 ACh 또는 화합물 농도이다.

초융합 ( superfusion ) 프로토콜

모든 절차는 인간 혈액, 체액 및 조직 취급에 대한 보편적 지침 (Universal Precautions for Handling Human Blood, Body Fluids, and Tissue) (BAR# 88-06-22-060), 및 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드 (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) (DHSS #NIH 85-23) 및 승인된 프로토콜 #86-077 (동물 관리 및 사용 위원회, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline))을 비롯한 제도적 가이드라인에 따라 공인된 시설에서 수행하였다. 장기 제공자로부터의 인간 폐를 네셔널 디지즈 리서치 인터체인지(National Disease Research Interchange) (NDRI, 펜실베니아주 필라델피아에 소재함, www.ndriresource.org)로부터 획득하였다. 기관지 절편을 폐로부터 제거하고, 유착성 결합, 실질 및 지방 조직을 청소하였다. 대략 3-4 mm 폭의 기관지 스트립을 제조하여 변형된 크렙스-헨셀렛 용액에 넣었다. 상기 용액의 조성은 NaCl (113.0), KCl (4.8), CaCl₂ (2.5), KH₂PO₄ (1.2), MgSO₄ (1.2), NaHCO₃ (25.0) 및 덱스트로스 (11.0) (mM)이고, 95％ O₂ : 5％ CO₂로 평형을 이루고, 37℃에서 유지되며; 메클로페남산 (1 μM)을 첨가하여 내인성 시클로옥시게나제 활성을 차단하였다. 별법으로, 기관을 수컷 하틀리(Hartely) 기니아 피그 (미시건주 포르티지에 소재한 찰스 리버(Charles River); 450 내지 650 g의 체중)로부터 제거하였다. 기관의 상피를 제거하고, 스트립을 대략 2개 연골 고리 폭으로 잘랐다. 개별적 조직을 견사 봉합을 통해 초융합 챔버 (Coleman, 1989; 메사추세츠주 홀리스톤에 소재한 하버드 애퍼래투스 인코포레이티드(Harvard Apparatus, Inc.), www.harvardapparatus.com) 안에 부유시키고 바이오팩(BIOPAC) TSD125C 변환기에 연결하였다. 이어서, 조직을 실험 기간 동안 2 ㎖/분으로 크렙스-헨셀렛 용액과 지속적으로 초융합시켰다. 효능제 및 길항제의 원액을 초융합 배관 안에 삽입된 22-게이지 니들을 통해 주입하였다 (0.02 ㎖/분). 컴퓨터에 연결된 시판용 데이타 취득 시스템 (MP100WS/Acknowledge; 캘리포니아주 골레타에 소재한 바이오팩 시스템즈(BIOPAC Systems), www.biopac.com)을 사용하여 기계적 반응을 등용적으로(isometrically) 기록하였다.

PDE4M 화합물-유도된 카르바콜 반응 억제의 지속기간을 2 가지 방식으로 연구하였다. 기재된 제1 프로토콜을 사용하여 화합물-유도된 억제의 온셋 및 오프셋을 평가하였다. 제2 프로토콜을 사용하여 밤새 세척 후 잔존하는 억제 활성과 비교하여 주입된 화합물의 존재하에서 카르바콜 반응의 억제를 평가하였다.

프로토콜 A: 조직을 1.5 g의 최적의 휴지 장력 하에서 부유시켰다. 60분의 평형 시간 후, 조직을 실험 기간 동안 카르바콜 (1 μM)을 사용하여 수축시켰다. 지속적 수축에 도달하였을 때 이소프로테레놀 (10 μM)을 최대로 이완된 조직에 투여하였고, 상기 변화는 기준으로서 역할을 한다. 이소프로테레놀 노출을 중지하고, 카르바콜-유도된 장력을 회복시켰다. 지속적 억제 수준이 달성될 때까지 화합물 및 비히클을 조직 당 단일 농도로 주입하였다. 화합물을 6시간 동안 주입한 다음, 화합물 및 비히클의 주입을 중지하였다. 이어서, 조직에서 카르바콜-유도된 장력을 10시간 동안 회복시켰다. 상기 회복 기간 후, 카르바콜을 관류액으로부터 제거하고 조직을 기저선 긴장으로 되돌렸다. 이어서, 10 nM 내지 100 μM의 전체-로그 증분에 이어서 기준용으로 1 mM 히스타민-유도된 수축의 카르바콜 농도-반응 곡선을 생성하였다.

하기 파라미터는 길항제의 각 농도에 대해 측정되었고, n 개의 개별적 조직에 대해 평균 ± SEM으로 표시하였다 (n = 수). 카르바콜-유도된 수축의 억제는 이소프로테레놀 기준 반응의 퍼센트로서 표시하였다. 장력의 최대 억제에 대한 온셋 하프타임 (ON t₁ _/2)을 측정하였다. 장력을 각각의 온셋 하프타임을 측정하는데 사용된 수준으로 되돌리는데 요구되는 시간을 측정함으로써 초관류액(superfusate)으로부터 화합물의 제거에 따른 장력 회복의 오프셋 하프타임 (OFF t₁ _/2)을 측정하였다. 장력 회복을 최대 억제의 회복％의 백분율로서 시간에 대해 플롯팅하였다. 회복 후 농도-반응 곡선을 하기 1 mM 히스타민 기준 수축의 퍼센트로서의 데이타로 플롯팅하였다. 시험된 각 화합물에 대해 EC₅₀ 및 배수-이동 vs. 대조군 값을 계산하였다.

프로토콜 B: 조직을 1.5 g의 최적의 휴지 장력 하에서 부유시켰다. 안정한 기저 긴장에 도달하기 위한 인큐베이션 시간 후, 히스타민 (10 μM)을 주입하여 조직 수축 반응을 평가하였다. 장력이 정체기에 다다른 후, 히스타민 주입을 중지하고 조직 장력을 기저선으로 되돌렸다. 이어서, 화합물 및 비히클을 6시간 동안 조직 상에 주입하였다. 주입된 화합물 또는 비히클의 존재하에, 조직 상에 카르바콜을 주입함으로써 10 nM 내지 100 μM의 누적 반-로그 증분에 이어서 기준용으로 1 μM 히스타민-유도된 수축의 카르바콜 농도-반응 곡선을 생성하였다. 상기 곡선이 완료된 후, 관류액으로의 화합물의 주입을 중지하고 조직 장력을 기저선으로 되돌렸다. 이어서, 조직을 관류액 완충액으로 밤새 세척하였다. 다음날 아침, 히스타민 (10 μM)을 다시 주입하여 조직을 수축시키고 조직 반응을 평가하였다. 장력이 정체기에 다다른 후, 히스타민 주입을 중지하고 조직 장력을 기저선으로 되돌렸다. 이번에는 밤새 세척 후 남은 것을 제외한 주입된 화합물의 부재하에 또다른 카르바콜 농도-반응 곡선을 생성하였다.

각 조직에 대해 효능제-유도된 반응을 곡선의 말단에서 얻은 기준 히스타민 (10 μM)-유도된 수축의 백분율로서 표시하였다. 데이타의 비선형 회귀 분석 (Motulsky, 2003)으로부터 기하 평균 EC₅₀ 값을 계산하였다. EC₅₀ 및 배수-이동 vs. 대조군 값을 시험된 각 화합물에 대해 계산하였다. 카르바콜 농도-반응 곡선이 주입된 시험 화합물의 존재하에 생성된 조직에 대해, 길항제 효능을 계산하였고, 적절한 경우 pK_B 및 pA₂로서 표시하였다 (Arunlakshana & Schild, 1958):

(식 중, X는 길항제의 부재하에서의 값과 비교하여 그의 존재하에 최대 수축의 50％를 이끌어내는데 요구되는 효능제 농도의 비이고, pA₂ = 길항제 해리 상수의 -log임).

생체내 분석:

의식이 있는 기니아 피그에서 아세틸콜린-유발된 기관지수축의 억제

a. 방법

습윤 현탁액의 기관내 투여에 대한 절차:

5％ 중량/부피의 트윈(Tween) 80의 원액을 적어도 투여 하루 전에 제조하였다. 트윈 80 1 g을 총 20 ㎖ 부피의 멸균 식염수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 투여날에, 5％ 트윈 원액을 0.5％의 최종 농도의 트윈에 대해 멸균 식염수에서 1:10으로 희석하였다. 상기 용액을 0.22 마이크로미터 시린지 필터를 통해 여과하여 최종 습윤 비히클을 수득하였다. 동물의 체중을 재고, 투여량 계산을 위해 체중을 평균하였다:

약물을 계량하고 적절한 양의 비히클과 함께 (즉, 1.5 mg이 계량된 경우, 1 ml의 비히클이 첨가됨) 유리 균질화기에 넣었다. 이어서, 상기 혼합물이 균질하게 보일 때까지 수동으로 균질화시켰다. 1.0 mg/kg보다 낮은 투여량에 대해서는, 균질화 직후 현탁액의 적절한 희석이 이루어졌다.

22 게이지 2.5 인치 래트 영양위관 니들로 캡핑된 1 ㎖ 시린지에 투여 용액 200 ㎕를 채웠다. 동물을 이소플로란으로 마취시킨 후, 이들을 바로누운 자세로 놓고 투여 니들을 입을 통해 기관 안에 도입하였다. 약물 용액을 기관 내에 주사한 후, 동물을 회복실로 되돌려 보냈다. 마취로부터의 회복은 5분 안에 나타났다.

의식이 있는 기니아 피그에서 Penh 의 전신 체적변동기록 측정:

약물 또는 비히클을 기관내 투여한지 4시간 및 24시간 후 (용량-반응 실험에 대해), 및 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후 (활성의 지속기간 실험에 대해), 수컷 던킨-하틀리(Dunkin-Hartley) 기니아 피그 (650-750 g) (캐나다 세인트 콘스탄스에 소재한 찰스 리버 랩스(Charles River Labs))를 전신 체적변동기록 박스 (대략 7 ℓ의 내부 부피)에 넣었다. 2 ℓ/분의 비스듬한 기류를 박스에 적용하고, 박스에서의 유동 변화를 북스코 엑스에이(Buxco XA) 데이타 취득 및 호흡 분석 시스템 (노스캐롤라이나주 윌밍톤에 소재한 북스코 엘렉트로닉스(Buxco Electronics))을 사용하여 측정 및 기록하였다. 동물을 3분 동안 체적변동기록 박스에 순응시킨 후 기류 데이타를 기록하였다. 기록치를 5분 동안 수집하여 기저 기도 파라미터를 측정하였다. 혼합 챔버 안에, 이어서 체적변동기록 박스 기류 내에 직접적으로 에어로졸을 생성하는 초음파 분무기 (델비비스 풀모소닉(Delvibiss Pulmosonic) 5000D) (3.5 mg/㎖, 36초 동안 0.6 ㎖/분의 똑똑 떨어지는 흐름에 의해 밀려 움직인 다음 2분의 건조 시간)에 의해 야기되는 아세틸콜린 (ACh) 에어로졸에 동물을 노출시켰다. 측정값을 ACh 노출 후 10분 동안 수집하였다. 수집된 값을 보존하고 Penh (강화된 휴지(enhanced pause))을 계산하였다. Penh은 기도 폐색의 지표로서 이미 입증되었고, 증가된 흉막내 압력과 관련이 있다 (문헌 [Hamelmann E. et al., Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography. Am. J. Crit Care Med. 156:766-75]). Penh 계산에 대한 알고리즘은 하기와 같다:

Penh = [(호기 시간 / 이완 시간)-1] x (피크 호기 유동 / 피크 흡기 유동)

(식 중, 이완 시간은 총 부피의 70％가 호기되는데 필요한 시간의 양임). 동물을 다음 언급된 노출 시간점 때까지 케이지로 되돌려 보냈다. 각 동물의 기저선 기도 파라미터는, ACh 에어로졸 노출의 효과를 측정할 때 그들 각각의 대조군으로서 사용하였다.

PDE4 분석

시험관내 분석

포스포디에스테라제 IVB 효소 활성의 억제

인간 재조합 PDE4B, 특히 그의 2B 스플라이스 변이체 (HSPDE4B2B)는 WO 94/20079 및 또한 문헌 [M.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterization of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476]에 개시되어 있다. 예를 들어, WO 94/20079의 실시예 1에, 인간 재조합 PDE4B는 PDE-결여 효모 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae) 균주 GL62에서 발현되는 것으로 기재되어 있다. PDE4B 발현은 150 μM CuSO₄의 첨가에 의해 유도된다.

발광-결합 분석 기재 스크리닝에 대해, 효모 세포 용해물의 상등액 분획을 시바크론 블루(Cibacron blue) 친화 크로마토그래피, 투석 및 탈염화하여 PDE4B를 풍부하게 하고 분석을 방해할 수 있는 성분, 예를 들어 ATP를 제거하였다.

인간 재조합 PDE4D (HSPDE4D3A)는 문헌 [P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase (PDE IV_D)", Gene, 1994, 138, 253-256]에 개시되어 있다. 효모에서 인간 PDE4D의 발현, 및 분석용 재조합 단백질의 후속적 제조는 PDE4B에 대해 기재된 바와 같다.

PDE 활성의 억제: 루시페라제-결합 PDE 분석

PDE4B 및 PDE4D의 억제는 캄브렉스(Cambrex)에 의해 개발된 발광-결합 분석 시스템을 사용하여 측정하였다. 이 분석 시스템은 PDE4-촉매된 cAMP의 가수분해로부터 유래된 AMP의 형성을 ATP의 형성과 결부시킨다. 이어서, ATP는 루시페라제에 대한 기질로서 사용되며, 신호 출력으로서 광선을 생성한다. PDE가 억제되거나 비활성인 경우 AMP는 생성되지 않으며, 루시페라제가 비활성이고, 광 신호가 생성되지 않는다. 이러한 분석은 목적하는 농도의 화합물 12.5-50 nL로 예비-스탬핑된(pre-stamped) 384 웰 분석 플레이트 (그라이너(Greiner) 784075)에 PDE4 효소 (2.5 ㎕; 40 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl₂, 1 mM CHAPS, 0.01％ BSA 중의 대략 120 pM 효소, pH 7.5) 및 cAMP 기질 (2.5 ㎕; 40 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl₂, 1 mM CHAPS, 0.01％ BSA 중의 2 μM cAMP, pH 7.5)이 순차적으로 첨가되는 소멸 분석 포맷으로 사용된다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후, 효소 중지 용액 (1.5 ㎕; 공급자에 의해 기재된 바와 같이 제조됨; 카탈로그# LT27-253)을 첨가하여 켄칭시킨 다음, 검출 시약 (2.5 ㎕; 공급자에 의해 기재된 바와 같이 제조됨; 카탈로그# LT27-250)을 첨가하여 광 신호를 생성하였다. 이어서, 613/55 nm 또는 618/40 nm의 방출 필터 및 5초의 노출을 사용하는 뷰룩스(Viewlux) 영상장치 (퍼킨 엘머) 상에서 발광을 측정하였다. 화합물은 10 mM의 농도로 순수 DMSO에서 제조하였다. 억제 곡선에 대해, 화합물을 3배 계열 희석을 사용하여 희석하고 11개의 농도 (예를 들어, 50 μM 내지 0.8 nM 또는 25 μM 내지 0.42 nM 또는 2.5 μM 내지 42 pM)에서 시험하였다. 곡선을 액티비티베이스(ActivityBase) 및 XL 피트를 사용하여 분석하였고, 결과를 pIC₅₀ 값으로 나타냈다.

약 5 이상의 pIC₅₀을 갖는 화합물이 이 분석에서 활성인 것으로 여겨지며, 해상도의 상한은 대략 pIC₅₀ = 10.2이다.

곡선을 액티비티베이스 및 XL 피트를 사용하여 분석하였고, 결과를 pIC₅₀ 값으로 나타냈다. 이 분석에서, 화합물이 PDE4B에 대해 약 6부터 10.4 이상까지의 pIC₅₀을 갖는 경우 화합물은 활성인 것으로 간주된다. PDE4B 분석에서 시험되고 가장 활성인 것으로 여겨지는 화학식 I의 화합물은 실시예 191-257, 259-311, 313-351 및 353-433에서 발견될 수 있다.

다른 시험관내 분석:

인간 PBMC (말초 혈액 단핵 세포) 분석에서 TNF -α ( TNF -알파) 생성의 억제

먼저 칼럼 1에 DMSO에 용해된 약 10 mM의 시험 화합물을 첨가하고, 이를 웰에서 DMSO로 약 7.94배 희석하여 1.26 mM 용액을 제공함으로써 96-웰 편평 바닥 폴리스티렌 조직 배양 플레이트 (제조업자 코드 167008 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 덴마크 주소: Kamstrupvej 90, Kamstrup, Roskilde DK-4000)를 제조하였다. 보다 효능적인 화합물의 경우, DMSO에서 더 희석된 용액을 사용할 수 있었다. 바이오멕(Biomek; 등록상표) 2000 실험실 자동화 워크스테이션 (벡만 쿨터 인코포레이티드(Beckman Coulter, Inc.), 미국 주소: 4300 N. Harbor Boulevard, P.O. Box 3100, Fullerton, CA 92834-3100)을 사용하여 화합물을 8 연속 3배 희석에 의해 칼럼 2 내지 9에서 DMSO로 추가로 희석하였다. 칼럼 10을 DMSO 음성 대조군 (고 신호, 0％ 반응)으로서 사용하였고, 1.26 mM의 PDE4 억제제 로플루밀라스트를 함유하는 칼럼 11을 양성 대조군 (저 신호, 100％ 반응)으로서 사용하였다. 약 1 ㎕ (약 1 ㎕)의 화합물을 바이오멕 (등록상표) FX 실험실 자동화 워크스테이션을 사용하여 화합물 플레이트로 이동시켰다.

PBMC 세포 (말초 혈액 단핵 세포)를 본질적으로 액쿠스핀(Accuspin; 상표명) 시스템-히스토파크(System-Histopaque; 등록상표)-1077 (시그마-알드리치 컴퍼니 리미티드(Sigma-Aldrich Company Ltd.), 주소: The Old Brickyard New Rd, Gillingham Dorset SP8 4XT)을 사용하여 정상 지원자로부터의 헤파린첨가된 인간 혈액 (내독소 무함유 1％ v/v 헤파린 나트륨 1000IU/㎖를 사용함, 레오 래보래토리스 리미티드(Leo Laboratories Ltd.), 주소: Cashel Road, Dublin 12. Ireland, Cat No: PL0043/0149)으로부터 제조하였다. 약 20 ㎖의 혈액을 15 ㎖ 액쿠스핀 (상표명) 히스토파크 (등록상표) 튜브 상에 도포하였다. 이어서, 튜브를 약 20분 동안 약 800 g으로 원심분리하였다. 세포를 세포층으로부터 수집하고, 원심분리 (약 1300 g, 약 10분)에 의해 세척하고, 10％ 소태아 혈청, 1％ L-글루타민 (인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation), Cat No: 25030) 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신 (인비트로겐 코포레이션, Cat No: 15140)을 함유하는 RPMI1640 배지 (낮은 내독소 RPMI1640 배지, Cat No: 31870, 인비트로겐 코포레이션 인비트로겐 리미티드(Invitrogen Corporation Invitrogen Ltd), 영국 주소: 3 Fountain Drive, Inchinnan Business Park, Paisley PA4 9RF)에 재현탁시켰다. 생세포를 트리판 블루 착색에 의해 계수하고, 1x10⁶ 개 생세포/㎖로 희석하였다. 희석된 세포 약 50 ㎕ (약 50 ㎕) 및 LPS (최종 약 1 ng/㎖; 시그마 Cat No: L-6386) 약 75 ㎕ (약 75 ㎕)를 화합물 플레이트에 첨가한 다음 약 20시간 동안 37℃, 5％ CO₂에서 인큐베이션시켰다.

상등액을 제거하고, 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery: MSD) 기술 (메소 스케일 디스커버리, 미국 주소: 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Maryland 20877)을 사용한 전기화학발광 분석에 의해 TNF-α의 농도를 측정하였다. 통상적 세부사항에 대해서는 하기 기재된 "TNF-α (TNF-알파) MSD 분석"을 참조한다.

결과는 PBMC에서 TNF-α (TNF-알파) 생성의 억제에 대해 pIC₅₀ 값으로서 표시될 수 있으며, 상기 결과는 변동 또는 오차가 적용될 수 있는 것으로 인지되어야 한다.

TNF -α ( TNF -알파) MSD 분석:

MSD 인간 혈청 사이토킨 분석 희석제 (25 ㎕) (메소 스케일 디스커버리, 주소: 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Maryland 20877)를 항-hTNF 알파 포획 항체 (MA6000)로 예비코팅된 96-웰 하이-바인드(High-Bind) MSD 플레이트에 첨가한 다음, 비-특이적 결합을 방지하기 위해 4℃에서 약 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, PBMC 플레이트로부터의 상등액 약 20 ㎕ (㎕)를 바이오멕 FX를 사용하여 칼럼 1-11로부터 MSD 플레이트의 칼럼 1-11로 이동시켰다. TNF-α 표준 (Cat No. 210-TA; 알앤디 시스템즈 인코포레이티드(R&D Systems Inc.), 미국 주소: 614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413) 약 20 ㎕ (㎕)를 MSD 플레이트의 칼럼 12에 첨가하여 표준 보정 곡선을 생성하였다 (최종 약 0 내지 30000 pg/㎖). 희석된 술포-TAG 항체 (약 1 μg/㎖의 작용 농도) 약 20 ㎕ (㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트/웰을 실온에서 약 2시간 동안 진탕시켰다. 최종적으로, MSD 판독 완충액 P (증류수를 사용하여 2.5배로 희석함) 약 90 ㎕ (㎕)를 첨가하고, 플레이트를 MSD 섹터 6000 상에서 판독하였다.

데이타 분석:

데이타 분석을 액티비티베이스/XC50 모듈 (아이디 비지니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국 주소: 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB) 또는 바이오분석 (영국 주소: Cambridgesoft 1 Signet Court Swann's Road, Cambridge, CB5 8LA)을 사용하여 수행하였다. 데이타를 정규화시키고, 하기 화학식을 사용하여 ％억제로서 나타냈다:

100 * ((U-C1)/(C2-C1))

(식 중, U는 미지의 값이고, C1은 고 신호 (0％) 대조군 웰 (칼럼 10)의 평균치이고, C2는 저 신호 (100％) 대조군 웰 (칼럼 11)의 평균치임). 곡선 적합화는 하기 수학식을 사용하여 수행하였다:

y = A + ((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))

(식 중, A는 최소 반응이고, B는 최대 반응이고, C는 log10(IC50)이고, D는 힐(Hill) 기울기임). XC50 모듈은 허용가능한 비-제약적 적합도가 달성될 수 없는 경우, 자동으로 A, B, 또는 A 및 B를 발생시킨다. QC 기준치를 적용하고, 적합도는 A < -40 또는 > 30, B < 80 또는 > 140이거나, 또는 신뢰도 상한 및 하한의 비가 C > 10인 경우에 인정되지 않는다. 각 화합물에 대한 결과를 pIC50 값 (상기 수학식에서 -C)으로서 기록하였다.

이 분석에서, 화합물이 5 초과의 pIC₅₀부터 10 이상의 pIC₅₀까지 나타내는 경우에 화합물은 활성인 것으로 여겨지며, 10 μM 이하의 농도에서 스크리닝하였다. 실시예 190-224, 226-260, 262-272, 274-282, 284-310, 313-323, 325-326 및 328-433에 기재된 바와 같은 화학식 I의 대표적 화합물이 상기 분석에서 시험되었고 가장 활성인 것으로 발견되었다.

생체내 생물학적 분석

본원에 기재된 시험관내 효소적 PDE4B 억제 분석(들), 또는 일반적으로 유사하거나 또는 일반적으로 동등한 분석이 생물학적 활성의 주요 시험(들)인 것으로 간주된다. 그러나, 활성, 효능 또는 부작용을 필수적으로 측정하지는 않지만 다른 특성에 대해 사용될 수 있는 추가의 생체내 생물학적 시험이 하기에 기재된다.

래트에서 LPS -유발된 폐 호중구증가증: i.t. 투여된 PDE4 억제제의 효과

폐 호중구의 유입은 만성 기관지염 및/또는 페기종을 수반할 수 있는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 같은 폐 질환 군에 대해 중요한 성분인 것으로 고려된다 (문헌 [G.F. Filley, Chest. 2000; 117(5); 251s-260s]). 이러한 호중구증가증 모델의 목적은 COPD의 호중구 염증 성분(들)을 모델링하는 에어로졸화된 리포폴리사카라이드 (LPS)의 흡입에 의해 유발된 호중구증가증에 대해 경구 투여된 PDE4 억제제의 생체내에서의 잠재적 항염증 효과를 연구하기 위한 것이다. 학술적 배경에 대해서는 하기 문헌 부분을 참조한다.

초기 스크리닝 목적상, 대략 280 내지 400 g 체중의 수컷 루이스(Lewis) 래트 (미국 노스캐롤라이나주 랄리에 소재한 찰스 리버)를 인산염 완충 식염수 중의 0.5％ 트윈 80 (미국 미주리주 세인트 루이스에 소재한 시그마-알드리치)에 현탁시킨 시험 화합물 300 ㎍/kg 또는 30 ㎍/kg의 단일 기관내 용량 (200 ㎕)으로 또는 비히클 단독으로 전처리하였다. 다음으로, LPS 노출 30분 전에, 인산염 완충 식염수 중의 0.5％ 트윈 80 (미국 미주리주 세인트 루이스에 소재한 시그마-알드리치)에 다시 투여된 300, 30 및 10 ㎍/kg의 기관내 용량 (래트 당 200 ㎕)을 사용하여 용량 반응 곡선을 생성할 수 있었다. 예정된 전처리 시간 후, 래트를 100 ㎍/㎖의 LPS 용액을 함유하는 분무기로부터 생성시킨 에어로졸화된 LPS (트리클로로아세트산 추출에 의해 제조된 혈청형 이. 콜라이 026:B6, 미국 미주리주 세인트 루이스에 소재한 시그마-알드리치)에 노출시켰다. 래트를 약 4 ℓ/분의 속도로 20분 동안 LPS 에어로졸에 노출시켰다. LPS 노출은 대략 45 cm 길이 x 24 cm 폭 x 20 cm 높이의 내부 치수를 갖는 폐쇄 챔버에서 수행하였다. 분무기 및 노출 챔버는 공인된 퓸 후드(fume hood)에 수용하였다. LPS 노출 후 약 4시간째, 90 mg/kg의 펜토바르비탈을 복막내에 과다투여함으로써 래트를 안락사시켰다. 기관지폐포 세척 (BAL)을 14 게이지 블런트 니들을 통해 노출된 기관내로 수행하였다. 5회의 5 ㎖ 세척을 수행하여 총 25 ㎖의 BAL 유체를 수집하였다. 전체 세포 카운트 및 백혈구 감별을 BAL 유체에 대해 수행하여 폐로의 호중구 유입량을 계산하였다. 단일 용량 실험에서, 상기 특정 용량에 대해 호중구 수의 억제율, 호중구 퍼센트의 억제율, 또는 둘 다를 계산하여 보고할 수 있었다. 2차 용량 반응 연구에서, 각각의 용량에서의 호중구 수 또는 호중구 퍼센트의 호중구 억제율 (비히클 참조)을 사용하여, 통상적으로 프리즘 그래프-패드(Prism Graph-Pad)를 사용하여 S자형 용량-반응 곡선 (가변 기울기)을 계산할 수 있었다. 또한, 용량-반응 곡선을 사용하여 시험 화합물에 의한 LPS-유발된 호중구증가증의 억제에 대한 ED50 값 (체중 kg 당 mg으로 표현됨)을 계산할 수 있었다.

하기 다양한 참고 문헌을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다:

문헌 [Filley G.F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117(5) 251s-260s].

문헌 [Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8: 83-89].

문헌 [Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo™), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14: 157-164].

문헌 [Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279: L895-L902].

실시예는 시험 화합물이 LPS 에어로졸 노출 30분 전에 300 또는 30 ㎍/kg으로 투여될 때 호중구 수, 호중구 퍼센트, 또는 둘 다의 유의한 (p<0.05, 마이크로소프트 엑셀에서 수행된 등분산성 스튜던츠 T 테스트의 2개의 꼬리 분포 및 2개의 샘플을 사용함) 억제를 나타내는 경우, "유의한" 억제의 제시로서 열거된다.

본원의 목적상:

제조 방법

본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 임의의 상기 정의된 변수는 달리 제시되지 않는다면, 여전히 상기 정의된 의미를 가질 것이다. 예시적인 일반적 합성 방법은 하기에 기재되며, 본 발명의 특정 화합물은 제조 실시예에서 제조한다. 본원의 목적상, 반응식에서의 화합물은 화학식 용어로 총체적으로 나타내고, LINK는 알킬 링커를 나타낸다. 적절한 경우, 추가의 치환기 기는 반응식에 정의된 바와 같다 (예를 들어, L은 이탈기이고, P는 보호기를 나타냄).

하기 제시된 화학식 IX의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같고, R⁴는 수소를 나타냄)은 화학식 XI의 아지드 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같음)을 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 에탄올에서, 예를 들어 적합한 온도, 예컨대 실온에서 수소화시켜 제조할 수 있다:

화학식 XI의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XII의 화합물 {식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같고, X⁶은 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 메실레이트 (메탄술포네이트), 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트) 또는 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포네이트) (적합하게는, 염소 원자와 같은 할로겐 원자)임}로부터 제조할 수 있다.

예를 들어, X⁶이 Cl인 화학식 XII의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, 예컨대 무수 DMSO에서, 예를 들어 적합한 온도, 예컨대 실온에서 아지드 염, 예컨대 나트륨, 리튬 또는 칼륨 아지드와 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 XII의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³, 및 X⁶은 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XIII의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같음)을 적합한 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드 (X⁶이 Cl인 경우에 대해), 옥살릴 클로라이드 (X⁶이 Cl인 경우에 대해), 메탄술포닐 클로라이드 (X⁶이 메실레이트인 경우에 대해) 또는 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 (X⁶이 토실레이트인 경우에 대해), 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. X⁶이 Cl인 경우에 대해 적합한 조건은 적합한 비-수성 (예를 들어, 무수) 비양성자성 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 예를 들어 약 60-90℃, 예를 들어 약 85℃로 가열하면서 티오닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 별법의 조건은 적합한 비-수성 (예를 들어, 무수) 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄에서, 예를 들어 적합한 온도, 예컨대 실온에서 화학식 XIII의 화합물을 티오닐 클로라이드 및 메탄술폰산과 반응시키는 것을 포함한다.

별법으로, 화학식 XI의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XIII의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같음)로부터 직접적으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIII의 화합물을 적합한 조건, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 하에서, 예를 들어 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온에서, 할로겐화제, 예컨대 사브롬화탄소 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀의 존재하에, 아지드 염, 예를 들어 나트륨 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Toyota et. al. Journal of Organic Chemistry (2000), 65(21), 7110-7113] 참조).

이러한 직접적인 (XIII) → (XI)의 경로는 R³이 우레아-함유 기 [예컨대, 하위화학식 bb 또는 aa 내 N-아미노카르보닐-피페리디닐 또는 N-아미노카르보닐-피롤리디닐 기]인 경우에 대해 적합할 수 있는데, 이는 상기 R³ 우레아-함유 기가 (XIII)로부터 X⁶이 Cl인 (XII)로, 및 이어서 (XI)로의 전환에서 사용될 수 있는 티오닐 클로라이드를 견딜 수 없을 것으로 보이기 때문이다.

특별히 관심있는 또다른 별법의 실시양태에서, 화학식 IX의 아민 화합물 또는 그의 염 (예를 들어, 그의 HCl 염) (식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같고, R⁴는 본원에 정의된 바와 같음) (특히, R⁴가 수소 원자인 경우)은 처음에 화학식 XI의 아지드 화합물로 전환시키지 않고 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염 (식 중, R¹, R² 및 R³, 및 X⁶은 본원에 정의된 바와 같음)으로부터 직접적으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (XII)에서, X⁶은 특히 염소 원자일 수 있다. X⁶이 염소 원자인 경우, 특히 R¹ 및 R²가 에틸이고, R³이 예를 들어 테트라히드로-2H-피란-4-일인 경우에, 예를 들어 화학식 XII의 화합물의 벤젠술포네이트 염이 사용될 수 있다.

화합물 (XII) 또는 그의 염의, 아민 화합물 (IX) 또는 그의 염으로의 반응은 임의로 적합한 조건 하에서, 예를 들어 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염을 아미노화제와 반응시켜 수행할 수 있다. R⁴가 수소 원자를 나타내고, 임의로 예를 들어 X⁶이 염소 원자인 경우, 적합한 비-수성 비-알콜 (비양성자성) 유기 용매 (예를 들어, 무수 용매), 예컨대 테트라히드로푸란에서, 예를 들어 적합한 온도, 예컨대 약 25 내지 약 50℃, 예를 들어 약 30-45℃ 또는 약 30-40℃에서, 적합한 아미노화제, 예를 들어 알칼리-금속 헥사메틸디실라지드, 예컨대 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드 (특히, 리튬 헥사메틸디실라지드, 예를 들어 천천히 혼합/첨가하면서)를 사용할 수 있다. 적합한 아미노화제 (예를 들어, 알칼리-금속 헥사메틸디실라지드)와의 반응은 적합하게는, 예를 들어 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온, 예를 들어 5-15℃에서 또는 약 10℃에서 수성 산, 예컨대 수성 염산 (예를 들어, 2-10 M, 예를 들어 약 5 M)으로의 처리에 따른다. 임의로, (IX) 또는 그의 염의 유기 용액을 수성 염기, 예컨대 농축된 (예를 들어, 32％ w/w) NaOH 용액으로 추출하여 아민 화합물 (IX)를 "유리 염기"로서 형성할 수 있다. 임의로, "유리 염기" 아민 화합물 (IX)를 약 1 당량 (예를 들어, 1.03 당량)의 적합한 산, 예컨대 HCl (예를 들어, 수성 염산, 예컨대 약 36％ w/w 수성 HCl)을 사용하여 전환시켜 아민 (IX)의 모노-산-부가염, 예를 들어 모노히드로클로라이드를 형성할 수 있다.

화합물 (XII) 또는 그의 염으로부터 아민 화합물 (IX) 또는 그의 염으로의 공정의 단순화된 실시양태에서, X⁶이 화학식 XII의 화합물에서 염소 원자이고, R⁴가 화학식 IX의 화합물에서 수소 원자인 경우, 화학식 XIII의 전구체 알콜 화합물 또는 그의 염은, X⁶이 염소 원자인 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염이 실질적으로 정제되지 않고/거나 실질적으로 단리되지 않은 채 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염을 거쳐 화학식 IX의 아민 또는 그의 염으로 전환된다. 이 실시양태에서, X⁶이 염소 원자인 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염은 예를 들어, 특히 R¹ 및 R²가 에틸이고, R³이 예를 들어 테트라히드로-2H-피란-4-일인 경우 벤젠술포네이트 염의 형태일 수 있다:

하기 화학식 XIII의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XIV의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같고, X⁷은 알킬기, 예컨대 C₁ _-6 또는 C₁ _-4 알킬 (예를 들어, 직쇄 알킬)기, 예를 들어 특히 에틸임)을 적합한 용매에서, 예를 들어 적합한 온도에서 적합한 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다. 한 적합한 환원제는 리튬 보로히드라이드이며, 이 경우, 적합한 용매는 테트라히드로푸란 (예를 들어, 무수) 및 메탄올 (예를 들어, 무수) 및 임의로 또한 톨루엔 (예를 들어, 무수)과의 혼합물, 또는 THF, 또는 메탄올일 수 있고/거나, 적합한 반응 온도는 실온 내지 환류 온도, 예를 들어 약 50 내지 약 75℃, 예를 들어 약 60 내지 약 70℃, 예를 들어 63-69℃ 또는 64-68℃일 수 있다. 또다른 환원제는 디-이소-부틸알루미늄 히드라이드 (예를 들어, 톨루엔 중의 용액)이며, 이 경우, 적합한 용매는 디클로로메탄 및/또는 톨루엔이고/거나, 적합한 반응 온도는 약 0℃일 수 있다.

화학식 XIV의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 R³, 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)은 예를 들어 일반적으로 문헌 [Yu et. al., J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027]에 기재된 방법에 따라, 화학식 XV의 화합물을 화학식 R³NH₂의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 바람직하게는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 및/또는 유기 용매, 예컨대 에탄올, 디옥산, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 또는 아세토니트릴에서 수행한다. 반응은 예를 들어 약 60-180℃, 예를 들어 115℃로의 가열을 필요로 할 수 있다:

R³이 N-아미노카르보닐-피페리디닐 또는 N-아미노카르보닐-피롤리디닐 기인 경우, 화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XIVa의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같고, n⁴는 0 또는 1임) 또는 그의 염 (예를 들어, 그의 히드로클로라이드 염)을, 화학식 XIVa의 화합물에서의 (4-피페리디닐)아미노 또는 (3-피롤리디닐)아미노기를 각각 화학식 XIV에서의 [(1-아미노카르보닐)-4-피페리디닐]아미노기 또는 [(1-아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]아미노기로 전환시킬 수 있는 우레아-형성 시약과 반응시켜 제조할 수 있다:

우레아-형성 시약은 벤질 이소시아네이트 (이후 탈벤질화, 예를 들어 환원성 탈벤질화가 수행됨)일 수 있거나, 또는 바람직하게는 우레아-형성 시약은 트리(C₁ _- ₄알킬)실릴 이소시아네이트, 예컨대 트리(C_1-2알킬)실릴 이소시아네이트, 바람직하게는 트리메틸실릴 이소시아네이트이다. 화합물 (XIVa) 또는 그의 염의 화합물 (XIV)로의 전환은 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름에서, 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다.

화합물 (XIVa) (식 중, R¹, R², X⁷ 및 n⁴는 본원에 정의된 바와 같음) 또는 그의 염은 하기 화합물 (XIVb) (식 중, R¹, R², X⁷ 및 n⁴는 본원에 정의된 바와 같고, Prot는 적합한 질소 보호기, 예컨대 (tert-부틸옥시)카르보닐임)로부터 질소 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, (tert-부틸옥시)카르보닐기의 제거는 적합한 산성 조건하에서, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중의 염화수소 (예를 들어, 4 M)를 사용하여 수행할 수 있다:

화합물 (XIVb) (식 중, R¹, R² 및 n⁴는 본원에 정의된 바와 같고, X⁷은 에틸이고, Prot는 (tert-부틸옥시)카르보닐임)는 화학식 XV의 화합물 (식 중, R¹ 및 R²는 본원에 정의된 바와 같고, X⁷은 에틸임)을 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (예를 들어, 미국 필라델피아에 소재한 아스타테크(AstaTech)로부터 시판됨) 또는 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1-피롤리딘카르복실레이트 (예를 들어, 알드리치로부터 시판됨)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 임의로 적합한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 적합한 온도, 예컨대 60-100℃ (예를 들어, 80-90℃)에서, 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행한다.

화학식 XV의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XVI의 화합물 (식 중, R¹은 본원에 정의된 바와 같음)을 화학식 XVII (식 중, R² 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)의 디알킬 (1-클로로알킬리덴)프로판디오에이트, 예를 들어 디에틸 (1-클로로알킬리덴)프로판디오에이트와 반응시킨 다음 옥시염화인과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물 및 화학식 XVII의 디알킬 (1-클로로알킬리덴)프로판디오에이트와의 반응에 대해 적합한 조건은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 온도, 예컨대 용매의 환류 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔에서의 가열을 포함한다. 상기 중간체 및 옥시염화인과의 반응에 대해 적합한 조건은 옥시염화인의 환류 온도에서의 가열을 포함한다.

화학식 XVII의 화합물 (식 중, R² 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XVIII의 화합물 (식 중, R² 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)을 적합한 염기, 예컨대 트리부틸아민의 존재하에, 적합한 온도, 예컨대 80-130℃, 예를 들어 약 100-120℃에서 옥시염화인과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 XVIII의 화합물 (식 중, R² 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XIX의 디알킬 말로네이트 (식 중, X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)를 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴에서, 적합한 온도, 예컨대 5-10℃에서 염화마그네슘 및 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민과 반응시킨 다음, 적합한 온도, 예컨대 10℃ 내지 실온에서 화학식 XX의 산 클로라이드, 예를 들어 프로파노일 클로라이드를 첨가하여 제조할 수 있다.

화학식 XIX 및 XX의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 통상적 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, X⁷ 및 R²가 각각 에틸을 나타내는 화학식 XIX 및 XX의 화합물은 알드리치로부터 입수가능하다.

화학식 XV의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)은 별법으로, 화학식 XVI의 화합물 (식 중, R¹은 본원에 정의된 바와 같음)을 화학식 XXI의 화합물 (식 중, R² 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)과 가열하면서 반응시킨 다음 옥시염화인과 다시 가열하면서 반응시켜 제조할 수 있다 (문헌 [Yu et. al., J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027] 참조). 화학식 XXI의 화합물은 예를 들어 디에틸 [(에틸옥시)메틸리덴]프로판디오에이트 (R²가 H이고 X⁷이 Et임, 알드리치로부터 입수가능함) 또는 디에틸 [1-(에틸옥시)에틸리덴]프로판디오에이트 (R²가 Me이고 X⁷이 Et임, Eur. Pat. Appl. (1991), EP 413918 A2 참조)일 수 있다.

목적하는 화학식 XVI의 아미노 피라졸이 시판되지 않는 경우, 제조는 문헌 [Dorgan et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (4), 938-42; 1980]에 기재된 방법을 사용하여, 3-히드라지노프로판니트릴 (란캐스터 신테시스(Lancaster Synthesis)로부터 입수가능함)을 적합한 용매, 예컨대 에탄올에서 가열하면서 화학식 R⁴⁰CHO의 적합한 알데히드와 반응시킨 다음, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 t-부탄올에서 나트륨을 사용하여 환원시켜 달성할 수 있다. R⁴⁰은 R¹보다 하나 적은 수의 탄소 원자를 함유하도록 선택되어야 한다. 예를 들어, R⁴⁰ = 메틸이면 R¹ = 에틸일 것이다.

방법 A의 별법의 실시양태에서, 화학식 XV의 화합물에서의 4-클로로 치환기는 또다른 할로겐 원자, 예컨대 브롬 원자, 또는 화학식 R³NH₂의 아민에 의해 치환가능한 또다른 적합한 이탈기로 대체될 수 있다. 이탈기는 예를 들어, 알콕시기 -OR³⁵, 예컨대 -OC₁ _- ₄알킬 (특히, -OEt) 또는 기 -O-S(O)₂-R³⁷ (식 중, R³⁷은 메틸, CF₃, 또는 페닐 또는 4-메틸-페닐임)일 수 있다. 반응은 용매와 함께 또는 용매 없이 수행할 수 있으며, 가열을 필요로 할 수 있다.

화학식 XI의 화합물 (식 중, R¹ 및 R²는 본원에 정의된 바와 같고, R³은 하위화학식 bb 또는 aa의 N-아미노카르보닐-피페리디닐 또는 N-아미노카르보닐-피롤리디닐 기를 나타냄)은 별법으로, 화학식 XXXVIII의 화합물 (식 중, R¹ 및 R²는 본원에 정의된 바와 같고, n³은 0 또는 1이고, Proc는 적합한 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐을 나타냄)로부터 제조할 수 있다. 적합한 조건은 적합한 산성 조건, 예컨대 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중의 염화수소로의 처리를 포함한다.

화학식 XXXVIII의 화합물 (식 중, R¹ 및 R², n⁴ 및 Proc는 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XXXIX의 화합물 (식 중, R¹ 및 R², n⁴ 및 Proc는 본원에 정의된 바와 같음)로부터 제조할 수 있다. 적합한 조건은 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온에서, 적합한 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀의 존재하에, 화학식 XXXIX의 화합물과 아지드, 예컨대 나트륨 아지드 및 할로겐화제, 예컨대 사브롬화탄소와의 반응을 포함한다.

화학식 XXXIX의 화합물 (식 중, R¹ 및 R², n⁴ 및 Proc는 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XL의 화합물 (식 중, R¹ 및 R², n⁴, Proc 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)로부터 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물에서, 적합한 온도, 예컨대 용매의 환류 온도에서, 적합한 환원제, 예컨대 리튬 보로히드라이드를 사용하여 환원시켜 제조할 수 있다.

화학식 XL의 화합물 (식 중, R¹ 및 R², n⁴, Proc 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)은 화학식 XV의 화합물 (식 중, R¹, R² 및 X⁷은 본원에 정의된 바와 같음)을 화학식 XLI (식 중, Proc 및 n⁴는 본원에 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시킴으로써 화학식 XV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응은 바람직하게는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 및/또는 유기 용매, 예컨대 에탄올, 디옥산, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 또는 아세토니트릴에서 수행한다. 반응은 예를 들어 약 60-180℃, 예를 들어 120℃로의 가열을 필요로 할 수 있다:

R²가 플루오로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸)을 나타내는 화학식 XIV의 화합물은 하기 반응식 A에 따라 제조할 수 있고, 이어서 본원의 다른 반응식에 기재된 것과 같은 후속적 단계가 수행될 수 있다:

<반응식 A>

R⁴가 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 IX의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있으며, 여기서, R⁴가 메틸인 경우 Rⁿ은 H를 나타내고, R⁴가 에틸인 경우 Rⁿ은 메틸을 나타낸다:

하기 반응식은 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 제법에 관한 것이다.

<반응식 1>

상기 반응식 1은 화학식 1-4의 화합물에 대한 일반적 합성을 기재한다. 화합물 1-1을 적절하게 보호된 비스-카르복실산 (Z = CO₂H; Z₁ = CO₂H), 비스-술폰산 (Z = SO₂H; Z₁ = SO₂H) 또는 카르복실산, 술폰산 (Z = CO₂H; Z₁ = SO₂H 또는 Z = SO₂H; Z₁ = CO₂H)에 커플링시켜 1-2를 제공한다. Z가 CO₂H인 경우, 적합한 보호된 링커를 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 DMF에서 3급 아민, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에, HOBt를 첨가하거나 첨가하지 않고 커플링화제, 예컨대 DCC, EDC, HATU, HBTU로 처리한다. Z가 SO₂H인 경우, 술폰산을 먼저 시약, 예컨대 티오닐클로라이드 또는 POCl₃을 사용하여 상응하는 술포닐 클로라이드로 전환시킨다. 이어서, 생성된 술포닐 클로라이드 (Z = SO₂Cl)를 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드에서 3급 아민, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에 1-1에 첨가하여 1-2를 제공한다. 이어서, 중간체 1-2를 보호기의 특성에 따라 다른 방법을 사용하여 탈보호한다. 예를 들어, 1-2가 메틸 또는 에틸 에스테르로서 보호되는 경우 (Z₁ = CO₂Me 또는 Z₁ = CO₂Et), 1-2를 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 중 수성 염기, 예를 들어 NaOH, LiOH의 용액으로 처리한다. 생성된 카르복실산 (Z₁ = CO₂H), 및 적합한 보호된 (필요한 경우) Ar₁-Ar₂ 아민 1-3을 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 DMF에서 3급 아민, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에, HOBt를 첨가하거나 첨가하지 않고 커플링화제, 예컨대 DCC, EDC, HATU, HBTU로 처리한다. 예를 들어, 적합한 보호기는 R₆이 1급 또는 2급 아민을 함유하는 경우에 요구된다. 이어서, 생성된 중간체 1-4를 사용되는 보호기의 특성에 의해 정해진 방법으로 탈보호한다. Boc와 같이 산에 불안정한 아민 보호기의 경우, 탈보호는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 강산, 예컨대 TFA를 사용하여 달성하여 1-5를 제공할 수 있다.

<반응식 2>

상기 반응식 2는 Z 및 Z₁이 CO₂H인 화합물의 합성을 기재한다. 이러한 절차는 특히 배열 형태에 따른다. 화합물 2-1, 비스-카르복실산 2-2 (Z = CO₂H; Z₁ = CO₂H) 및 적합한 보호된 (필요한 경우) Ar₁-Ar₂ 아민 2-3의 혼합물을 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 DMF에서 3급 아민, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에, HOBt를 첨가하거나 첨가하지 않고 커플링화제, 예컨대 DCC, EDC, HATU, HBTU로 처리한다. 예를 들어, 적합한 보호기는 R₆이 1급 또는 2급 아민을 함유하는 경우에 요구된다. 이어서, 생성된 중간체 2-4를 사용되는 보호기의 특성에 의해 정해진 방법으로 탈보호한다. Boc와 같이 산에 불안정한 아민 보호기의 경우, 탈보호는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 강산, 예컨대 TFA를 사용하여 달성하여 2-5를 제공할 수 있다.

<반응식 3>

상기 반응식 3은 화합물 3-5 (식 중, R6 상의 P는 보호된 관능기를 나타냄)의 화학식의 화합물에 대한 별도의 합성을 기재한다. 중간체 3-1을 보호기의 특성에 따라 다른 방법을 사용하여 탈보호한다. 예를 들어, 3-1이 메틸 또는 에틸 에스테르로서 보호되는 경우 (Z₁ = CO₂Me 또는 Z₁ = CO₂Et), 3-1을 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디옥산에서 예를 들어 NaOH, LiOH 수용액으로 처리한다. 생성된 카르복실산 (Z₁ = CO₂H), 및 브롬 또는 요오드 (XL = Br, I)로 치환된 Ar₁을 갖는 Ar₁ 아민 3-2를 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 DMF에서 3급 아민, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에, HOBt를 첨가하거나 첨가하지 않고 커플링화제, 예컨대 DCC, EDC, HATU, HBTU로 처리하여 중간체 3-3을 제공한다. 3-3을 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₄, 또는 Pd(OAc)₂ / PPh₃의 존재하에, 적합하게 보호된 보론산 또는 보론산 에스테르 3-4 (R = 보론산, 보론산 에스테르)와 스즈끼(Suzuki) 커플링시켜 중간체 3-5를 제공한다. 별법으로, 3-3을 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₄, 또는 Pd(OAc)₂ / PPh₃의 존재하에, 적합하게 보호된 트리알킬 주석 3-4 (R = 트리알킬 주석)와 스틸(Stille) 커플링시켜 중간체 3-5를 제공한다. 이어서, 생성된 중간체 3-5를 사용되는 보호기의 특성에 의해 정해진 방법으로 탈보호한다. Boc와 같이 산에 불안정한 아민 보호기의 경우, 탈보호는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 강산, 예컨대 TFA를 사용하여 달성하여 3-6을 제공할 수 있다.

<반응식 4>

상기 반응식 4는 화합물 4-5 (식 중, R6 상의 P는 보호된 관능기를 나타냄)로 제시된 화학식의 화합물에 대한 별도의 합성을 기재한다. 중간체 4-1을 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₄, 또는 Pd(OAc)₂ / PPh₃의 존재하에, 보론산 또는 보론산 에스테르 알데히드 4-2 (R = 보론산, 보론산 에스테르)와 스즈끼 커플링시켜 중간체 4-3을 제공한다. 별법으로, 4-2를 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₄, 또는 Pd(OAc)₂ / PPh₃의 존재하에, 트리알킬 주석 알데히드 (R = 트리알킬 주석)와 스틸 커플링시켜 중간체 4-3을 제공한다. 생성된 중간체 4-3을 환원제, 예컨대 메탄올 중의 NaBH₃CN, 또는 디클로로에탄 또는 DMF 중의 NaBH(OAc)₃을 사용하여 적합하게 보호된 R₆-H와 함께 환원성 아미노화시켜 중간체 4-4를 제공한다. 이어서, 중간체 4-4를 사용되는 보호기의 특성에 의해 정해진 방법으로 탈보호한다. Boc와 같이 산에 불안정한 아민 보호기의 경우, 탈보호는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 강산, 예컨대 TFA를 사용하여 달성하여 4-5를 제공할 수 있다.

실험 섹션

본 발명은 이제 참고로 하기 실시예에 대해 기재될 것이며, 이는 단지 예시적인 것이지 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

일반적 절차

모든 온도는 섭씨 온도로 주어지며, 모든 용매는 최대로 이용가능한 순도이고, 모든 반응은 필요한 경우 아르곤 (Ar) 또는 질소 (N₂) 분위기의 무수 조건 하에 진행된다.

아날테크 실리카겔(Analtech Silica Gel) GF 및 이. 머크(E. Merck) 실리카겔 60 F-254 박층 플레이트를 박층 크로마토그래피용으로 이용하였다. 이. 머크 키젤겔(Kieselgel) 60 (230 내지 400 메시) 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 및 중력 크로마토그래피를 수행하였다. 본 출원에서 정제를 위해 이용한 콤비플래시(CombiFlash) 시스템은 이스코 인코포레이티드(Isco, Inc.)로부터 구매하였다. 예비패킹된 실리카겔 칼럼, UV 파장이 254 nm인 검출기, 및 각종 용매 또는 용매 조합물을 사용하여 콤비플래시 정제를 수행하였다. 길슨(Gilson) 정제 시스템 (가변 파장 UV 검출 이용) 또는 애질런트(Agilent) 질량 지정 자동 정제 (MDAP) 시스템 (질량 및 가변 파장 UV 검출 모두 이용)을 이용하여 정제용 HPLC를 수행하였다. 정제에 이용되는 조건에 따라 칼럼 지지체를 선택하여, 다양한 역상 칼럼, 예를 들어 루나(Luna) 5u C18(2) 100A, 선파이어(SunFire, 상표명) C18, 엑스브릿지(XBridge, 상표명) C18을 정제에 이용하였다. 아세토니트릴과 물의 구배를 이용하여 화합물을 용출시켰다. 중성 조건은 추가의 변형제 없이 아세토니트릴 및 물 구배를 사용하고, 산성 조건은 산 변형제, 통상적으로 0.1％ TFA (아세토니트릴 및 물 모두에 첨가)를 사용하고, 염기성 조건은 염기성 변형제, 통상적으로 0.1％ NH₄OH (물에 첨가)를 사용하였다. 역상 크로마토그래피 [0.05 또는 0.1％ TFA 변형제 (각각의 용매에 첨가)를 함유하는 아세토니트릴 및 물 구배]를 이용하는 애질런트 시스템 (가변 파장 UV 검출 이용)을 이용하여 분석용 HPLC를 수행하였다. PE 시엑스 싱글 쿠아드루폴(Sciex Single Quadrupole) LC/MS API-150 또는 워터스(Waters)를 이용하여 LC-MS를 측정하였다. 역상 칼럼, 예를 들어 써모 아쿠아실(Thermo Aquasil)/아쿠아실 C18, 악퀴티(Acquity) UPLC C18, 써모 하이퍼실 골드(Hypersil Gold) [낮은 비율의 산 변형제, 예컨대 0.02％ TFA 또는 0.1％ 포름산을 함유하는 아세토니트릴 및 물 구배로 용출]를 이용하여 화합물을 분석하였다.

400 MHz에서 브루커(Bruker) AC 400 또는 브루커 DPX400 분광계를 이용하여 핵 자기 공명 스펙트럼을 기록하였다. CDCl₃은 듀테리오클로로포름이고, DMSO-D₆은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, CD₃OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학 이동을 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만분율 (δ)로 기록하거나, 또는 NMR 용매 (예를 들어, CDCl₃ 중 CHCl₃) 중 잔류 양성자 신호로 조정하였다. NMR 데이터에 대한 약어는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 명백함, br = 넓음. J는 헤르쯔 (Hertz)로 측정한 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 일렉트로써말(Electrothermal) 9100 장비 (일렉트로써말 엔지니어링 리미티드(Electrothermal Engineering Ltd.))를 이용하여 융점을 측정하였다.

마이크로웨이브 조사를 이용한 반응 혼합물의 가열을 스미스 크리에이터(Smith Creator) [퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry, 매사추세츠주 포르보로 소재, 현재 바이오티지(Biotage) 소유)로부터 구매], 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) [퍼스널 케미스트리로부터 구매] 또는 익스플로러(Explorer) [노스캐롤라이나주 매튜스에 소재한 CEM으로부터 구매] 마이크로웨이브 상에서 수행하였다.

화합물 후처리의 일부로서 중합체 기재 관능기 (산, 염기, 금속 킬레이터 등)를 함유하는 카트리지 또는 칼럼을 이용할 수 있다. "아민" 칼럼 또는 카트리지를 이용하여 산성 반응 혼합물 또는 생성물을 중화시키거나 염기성화시켰다. 이들에는 어플라이드 세퍼레이션즈(Applied Separations)로부터 입수가능한 NH2 아미노프로필 SPE-ed SPE 카트리지 및 유나이티드 케미컬 테크놀로지스 인코포레이티드(United Chemical Technologies, Inc)로부터 입수가능한 디에틸아미노 SPE 카트리지가 포함된다.

약어를 하기 표에 열거하였다. 기타 모든 약어는 ACS 스타일 가이드(Style Guide) (문헌 [American Chemical Society, Washington, DC, 1986])에 기재된 바와 같다.

약어 표

실시예 - 중간체 화합물

실시예 A N-[(3- 브로모페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸벤조산 (931 mg, 2 mmol)을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, HBTU (758 mg, 2.000 mmol), 이어서 순차적으로 [(3-브로모페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (464 mg, 2.000 mmol) 및 TEA (0.558 ㎖, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 물 (50 ㎖)로 3회 (에멀젼, 몇 방울의 1 N NaOH가 에멀젼 파괴를 도움), 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표, Isolute) 솔벤트(Sorbent) 상에 흡수시키고, 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 콤비플래시로 정제하였다 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 농축하여, N-[(3-브로모페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (962 mg, 1.476 mmol, 73.8％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 633.6 (M+H)⁺, 0.97분 (체류 시간); mp 116-118℃).

실시예 B N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(3-브로모페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.825 g, 1.302 mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (0.195 g, 1.302 mmol), 탄산칼륨 (0.540 g, 3.91 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (0.075 g, 0.065 mmol)를 3개의 부분으로 나누고, 3개의 2 - 5 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내 1,4-디옥산 (3 ㎖) 및 물 (1 ㎖)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 엠리스 옵티마이저 내에서 100℃에서 15분간 상용 전원으로 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 합한 조질의 생성물을 EtOAc (75 ㎖)와 물 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물 (2x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 콤비 플래시로 정제하였다 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 농축하여, (N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (584.1 mg, 0.875 mmol, 67.2％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 659.6 (M+H)⁺, 1.01분 (체류 시간); mp 109-112℃).

실시예 C N-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 -1,3-벤 젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸벤조산 (931 mg, 2 mmol)을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, HBTU (758 mg, 2.000 mmol), 이어서 순차적으로 [(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (481 mg, 2.000 mmol) 및 TEA (0.836 ㎖, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 물 (50 ㎖)로 3회 (에멀젼, 몇 방울의 1 N NaOH가 에멀젼 파괴를 도움), 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 염화메틸렌에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 콤비 플래시로 정제하였다 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 농축하여, N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (875 mg, 1.329 mmol, 66.5％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 651.3 (M+H)⁺, 0.98분 (체류 시간)).

실시예 D N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-5-메 틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.849 g, 1.303 mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (0.195 g, 1.303 mmol), 탄산칼륨 (0.540 g, 3.91 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (0.075 g, 0.065 mmol)를 3개의 부분으로 나누고, 3개의 2 - 5 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내 1,4-디옥산 (3 ㎖) 및 물 (1 ㎖)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 엠리스 옵티마이저 내에서 100℃에서 15분간 상용 전원으로 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 합한 조질의 생성물을 EtOAc (75 ㎖)와 물 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물 (2x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 DCM에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 콤비 플래시로 정제하였다 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 농축하여, (N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (596.6 mg, 0.874 mmol, 67.0％ 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 677.4 (M+H)⁺, 1.01분 (체류 시간); mp 107-110℃).

실시예 E N-[(3- 브로모 -4- 클로로페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히 드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸벤조산 (931 mg, 2 mmol)을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, HBTU (758 mg, 2.000 mmol), 이어서 순차적으로 [(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]아민 (441 mg, 2.000 mmol) 및 TEA (0.558 ㎖, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 물 (50 ㎖)로 3회 (에멀젼, 몇 방울의 1 N NaOH가 에멀젼 파괴를 도움), 염수로 1회 세척하였다. 상당한 양의 고체가 EtOAc 또는 수성 상 어디에도 용해되지 않았다. 이를 여과하여 제거하고, 따로 두었다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, N-[(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (349 mg, 0.324 mmol, 16.20％ 수율)를 수득하였다. 따로 둔 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켜, N-[(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드의 추가 배치 (993.7 mg, 1.488 mmol, 74.4％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 667.2 (M+H)⁺, 1.02분 (체류 시간); mp 212-214℃).

실시예 F N-[(6- 클로로 -3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-(테 트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 -1,3-벤 젠디카르복스아 미드

N-[(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (868 mg, 1.3 mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (195 mg, 1.300 mmol), 탄산칼륨 (539 mg, 3.90 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (75 mg, 0.065 mmol)를 3개의 부분으로 나누고, 3개의 2 - 5 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내 1,4-디옥산 (3 ㎖) 및 물 (1 ㎖)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 엠리스 옵티마이저 내에서 100℃에서 15분간 상용 전원으로 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 합한 조질의 생성물을 EtOAc (75 ㎖)와 물 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물 (2x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 콤비 플래시로 정제하였다 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 농축하여, (N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (531.4 mg, 0.759 mmol, 58.4％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 693.4 (M+H)⁺, 1.01분 (체류 시간); mp 153-156℃).

실시예 G N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'- 포르밀 -6-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-5-메틸-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (900 mg, 1.356 mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (203 mg, 1.356 mmol), 탄산칼륨 (562 mg, 4.07 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (78 mg, 0.068 mmol)를 3개의 부분으로 나누고, 3개의 2 - 5 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내 1,4-디옥산 (3 ㎖) 및 물 (1 ㎖)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 엠리스 옵티마이저 내에서 100℃에서 15분간 상용 전원으로 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 합한 조질의 생성물을 EtOAc (75 ㎖)와 물 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물 (2x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 DCM에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 콤비 플래시로 정제하였다 (0-10％ MeOH/DCM으로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (632 mg, 0.873 mmol, 64.3％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 689.8 (M+H)⁺, 0.95분 (체류 시간); mp 117-119℃).

실시예 H N-[(3- 브로모 -4- 메틸페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸벤조산 (0.931 g, 2 mmol)을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, HBTU (0.758 g, 2.000 mmol), 이어서 순차적으로 [(3-브로모-4-메틸페닐)메틸]아민 (0.400 g, 2.000 mmol) 및 TEA (0.558 ㎖, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 물 (50 ㎖)로 3회 세척하고 (에멀젼이 형성됨, 몇 방울의 1 N NaOH가 에멀젼 파괴를 도움), 염수로 1회, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 콤비 플래시로 정제하였다 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 농축하여, N-[(3-브로모-4-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (1.073 g, 1.635 mmol, 82％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 647.4 (M+H)⁺, 0.98분 (체류 시간); mp 117-119℃).

실시예 I N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'- 포르밀 -6- 메틸 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(3-브로모-4-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (840 mg, 1.297 mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (194 mg, 1.297 mmol), 탄산칼륨 (538 mg, 3.89 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (74.9 mg, 0.065 mmol)를 3개의 부분으로 나누고, 3개의 2 - 5 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내 1,4-디옥산 (3 ㎖) 및 물 (1 ㎖)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 엠리스 옵티마이저 내에서 100℃에서 15분간 상용 전원으로 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 합한 조질의 생성물을 EtOAc (75 ㎖)와 물 (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기물을 물 (2x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 80 g 실리카 칼럼을 사용하여 콤비 플래시로 정제하였다 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 농축하여, (N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (537 mg, 0.789 mmol, 60.8％ 수율))를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 673.4 (M+H)⁺, 0.99분 (체류 시간); mp 117-120℃).

실시예 　1 디에틸 프로파노일프로판디오에이트

염화마그네슘 (2.96　g, 31.2 mmol)에 무수 아세토니트릴 (5 ㎖)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 디에틸 말로네이트 (5　g, 31.2 mmol)로 처리하였다. 일단 혼합물이 차가워지면, 트리에틸아민 (8.6 ㎖, 62.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 15분간 교반하였다. 프로피오닐 클로라이드 (2.71 ㎖, 31.2 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간, 및 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 수성 염산 (2 M, 10 ㎖)으로 처리하고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여, 6.31　g의 황색 오일을 얻었다. 이를 에테르에 용해시키고, 수성 염산 (2 M), 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여, 5.93　g의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 　2 디에틸 (1- 클로로프로필리덴 ) 프로판디오에이트

디에틸 프로파노일프로판디오에이트 (5.93　g, 27.4 mmol)에 옥시염화인 (38 ㎖) 및 트리부틸아민 (6.5 ㎖, 27.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 115℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 수성 염산 (1 M, 80 ㎖)에 조심스럽게 첨가하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 수성 염산 (1 M), 물, 수성 수산화나트륨 (1 M), 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켜, 6.81　g의 갈색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 (250 ㎖) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/시클로헥산 (1:10)으로 용리함), 3.21　g의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 235, 237 (M+H)⁺, 3.30분 (체류 시간)).

실시예 　3 에틸 4- 클로로 -1,6- 디에틸 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5- 카르복실레이트

1-에틸-1H-피라졸-5-아민 (알드리치, 1.52　g, 13.7 mmol)에 톨루엔 (40 ㎖) 중 디에틸 (1-클로로프로필리덴)프로판디오에이트 (3.21　g, 13.7 mmol)의 용액, 이어서 트리에틸아민 (3.78 ㎖, 27.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 갈색 잔류물을 옥시염화인 (25 ㎖, 0.274 mol)으로 처리하고, 110℃로 17.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물에 넣고 (주의, 발열), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 수성 수산화나트륨 (2 M)으로 처리하여 pH 9를 달성하고, 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 수성 중탄산나트륨, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켜, 3.6　g의 암갈색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 (150 ㎖) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:10 - 1:8로 용리함), 1.8　g의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 282 (M+H)⁺, 3.46분 (체류 시간)).

실시예　4 에틸 1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트

1-메틸피롤리딘 (3,166 ㎖) 중 에틸 4-클로로-1,6-디에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트 (380　g)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (469.8 ㎖) 및 테트라히드로-2H-피란-4-일아민 (163　g)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (12 ℓ)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (6　x　1250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 520 g의 암갈색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 / 시클로헥산 (1:4 - 1:2)을 용리액으로 사용함), 336　g의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 347 (M+H)⁺, 3.02분 (체류 시간)).

실시예 　5 [1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일]메탄올

무수 THF (300 ㎖) 중 에틸 1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트 (60.43　g, 174 mmol)에 무수 메탄올 (28.3　㎖)을 첨가하고, 이어서 리튬 보로히드라이드 (THF 중 2 M, 262 ㎖, 523　mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 1시간 후, 추가의 메탄올 (14.1 ㎖)을 첨가하였다. 추가로 30분 후, 추가의 메탄올 (14.1　㎖)을 첨가하였다. 추가로 30분 후, 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 메탄올 (100 ㎖), 이어서 (조심스럽게) 물 (1000 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 (총 1,500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켜, 49.84 g의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 305 (M+H)⁺, 1.79분 (체류 시간)).

실시예　6 5-(아지도 메틸 )-1,6- 디에틸 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -4-아민

[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메탄올 (24.9　g, 82 mmol)에 티오닐 클로라이드 (90 ㎖, 1.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 이어서, 잔류물을 DMSO (120 ㎖) 중 나트륨 아지드 (7.98　g, 123 mmol)의 용액에 용해시켰다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 절차를 동일한 규모로 반복하고, 두 반응물을 후처리를 위해 합하였다. 합한 DMSO 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 완전히 추출하고, 합한 유기물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여, 58.9　g의 갈색 고체를 얻었다. 생성물을 1.5　kg의 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3:1 - 2:1 시클로헥산 / 에틸 아세테이트의 계단식 구배를 이용함), 39.94　g의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 330 (M+H)⁺, 2.21분 (체류 시간)).

실시예　7 5-( 아미노메틸 )-1,6- 디에틸 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -4-아민

활성탄 상 팔라듐 (10％, 50％ w/w 물, 8 g)을 에탄올 (200 ㎖), 이어서 에탄올 (1200 ㎖) 중 5-(아지도메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (39.94　g, 121 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 수소 대기 하에 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 진공에서 제거하여, 41.24　g의 흑색 오일을 얻었다. 생성물을 1 kg 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 5-20％ 메탄올의 계단식 구배를 이용함), 32.66　g의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 304 (M+H)⁺, 1.71분 (체류 시간)).

실시예　8 메틸 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]벤조에이트

DMF (70 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (앞서 WO2007036733A1에 기재됨) (250　mg, 0.83 mmol)의 용액을 3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (149 mg, 0.83 mmol), PyBOP (473 mg, 0.91 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.573 ㎖, 3.3 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 질소 대기 하에 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (150 ㎖)로 처리하고, 디클로로메탄 (2　x　100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (소수성 프릿(frit)), 농축 건조시켜, 383 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 466 (M+H)⁺, 0.90분 (체류 시간)).

실시예 9 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)카르보닐]벤조산

THF (30 ㎖) 중 메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조에이트 (460 mg, 1 mmol)의 용액을 물 (10 ㎖) 중 수산화리튬 (237 mg, 10 mmol)의 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 최소량의 물에 용해시키고, 수성 염산 (2 M)을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 생성된 용액을 농축 건조시켜, 446 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 452 (M+H)⁺, 0.77분 (체류 시간)).

실시예 10 [5'-( 아미노메틸 )-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 ]메탄올

1,4-디옥산 (40　㎖) 중 [3-(히드록시메틸)페닐]보론산 (2 g, 13.2 mmol)의 용액에 [(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (3.18　g, 13.2　mmol), 탄산칼륨 (9.1　g, 66 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (456 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 x 20 ㎖ 용량 마이크로웨이브 바이알에 분할하고, 각각을 물 (3 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 150℃에서 20분간 각각 가열하였다. 총 반응 혼합물의 6분의 1을 물 (100 ㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2　x　80 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (황산마그네슘), 농축 건조시키고, 생성물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (0-50％ 에틸 아세테이트 / 시클로헥산, 이어서 디클로로메탄 / 암모니아 용액 / 메탄올 (8:1:1)을 용리액으로 사용함). 생성물-함유 분획을 합하고, 농축 건조시켜, 402 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 463 (M+H)⁺, 0.65분 (체류 시간)). 반응 혼합물의 남은 6분의 5를 동일한 방식으로 후처리하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트 / 시클로헥산 (1:1), 이어서 디클로로메탄 / 암모니아 용액 / 메탄올 (8:1:1)을 용리액으로 사용함). 이와 같이 1.97　g의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 463 (M+H)⁺, 0.65분 (체류 시간)).

실시예　11 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-( 히드록시메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DMF (70　㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (446　mg, 1　mmol)의 용액에 [5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메탄올 (230　mg, 1　mmol), PyBOP (570　mg, 1.1　mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.69　㎖, 4　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 PyBOP (518　mg, 1　mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.69　㎖, 4　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (400　㎖)로 처리하고, 디클로로메탄 (2　x　200　㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (소수성 프릿), 진공에서 농축하고, 생성된 황색 오일을 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 적용시켜 (100　g 실리카 카트리지, 0-100％ 에틸 아세테이트 / 시클로헥산으로부터 구배 용리), 650　mg의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 665 (M+H)⁺, 0.98분 (체류 시간)).

실시예　12 2-브로모-4- 메틸벤즈아미드

톨루엔 (60 ㎖) 중 2-브로모-4-메틸벤조산 (15.0 g, 69.8 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (10.3 ㎖) 및 DMF (0.10 ㎖)를 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각한 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (50 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 암모니아 (25％, 60 ㎖) 용액에 첨가하였다. 백색 침전물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 진공에서 건조시켜, 2-브로모-4-메틸벤즈아미드 (14.8 g, 99％)를 수득하였다.

실시예　13 2-브로모-4- 메틸벤조니트릴

CHCl₃ 중 2-브로모-4-메틸벤즈아미드 (14.8 g, 69.1 mmol)의 현탁액에 오염화인 (24.5 g, 172.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류되도록 유지하였다. 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고, 교반 상태 하에 빙수에 넣었다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 CHCl₃ (150 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물, 2-브로모-4-메틸벤조니트릴 (13.3 g, 98％)을 수득하였다.

실시예　14 2-브로모-4-(브로모 메틸 )벤조니트릴

CCl₄ (150 ㎖) 중 2-브로모-4-메틸벤조니트릴 (13.3 g, 81.4 mmol), NBS (14.4 g, 84.4 mmol)와 BPO (0.20 g)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 이어서, 고체를 CCl₄ (20 ㎖ x 2)로 세척하고, 합한 여과액을 포화 중탄산나트륨 (50 ㎖), 물 (2 x 100　㎖) 및 나트륨 티오술페이트 (50 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물, 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조니트릴 (18.7 g, 100％)을 수득하였다.

실시예 　15 2- 브로모 -4-[(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일) 메틸 ] 벤조니트릴

DMF (60 ㎖) 중 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조니트릴 (18.0 g, 65.5 mmol)의 용액에 칼륨 프탈라이드 (18.2 g, 98.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각되도록 하였다. 감압 하에 DMF를 제거한 후, 잔류물을 CH₂Cl₂ (200 ㎖)에 용해시키고, 물 (50　㎖　x　2)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔 및 EtOH로부터 재결정화시켜, 생성물인 2-브로모-4-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸] 벤조니트릴 (13.5　g, 61％)을 수득하였다.

실시예　16 4-( 아미노메틸 )-2-브로모벤조니트릴

EtOH (150 ㎖) 중 2-브로모-4-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸] 벤조니트릴 (8.0 g, 23.5 mmol)의 현탁액에 히드라진 히드레이트 (85％, 2.76　g)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온에서 2 N HCl (60 ㎖)을 첨가하고 (pH=3), 혼합물을 여과하고, 물 (50 ㎖　x　4)로 세정하였다. 여과액을 약 150 ㎖까지 농축하고, 다시 여과하였다. pH=9까지 NaHCO₃을 첨가한 후, 여과액을 CH₂Cl₂ (100 ㎖　x　3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, MeOH (50 ㎖) 중 1 N HCl을 첨가하고, 용매를 농축하여, 조질의 물질을 백색 고체로서 얻었다. MeOH-Et₂O로부터 재결정화시켜 4.3 g의 생성물, 4-(아미노메틸)-2-브로모벤조니트릴 (수율: 75.8％)을 수득하였다.

실시예 　17 3- 브로모 -5- 플루오로벤조니트릴

자성 교반 막대가 장착된 250-㎖ 둥근-바닥 플라스크를 질소 하에 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠 (7.70 g, 30.3 mmol), DMF (45 ㎖), 피리딘 (4.9 ㎖) 및 시안화구리 (I) (2.72 g, 30.3 mmol)로 충전하였다. 환류 콘덴서를 플라스크에 부착시켰다. 녹색의 탁한 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 일단 낮은 Rf의 불순물이 관찰되면, 반응물을 실온까지 냉각되도록 하였다. 반응을 30 ㎖의 에테르로 켄칭하였고, 암색 용액에서 침전물이 형성되었다. 침전물을 셀라이트를 통해 중력-여과하였다. 여과액을 에테르 (100 ㎖/50 g 브로마이드)로 3회 세정하였다. 단리된 용액을 분별 깔때기에 첨가하였다. 유기층을 물과 농축 수산화암모늄의 2:1 혼합물 (30 ㎖), 이어서 포화 염화암모늄 용액 (2　x　30 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 (30 ㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 에테르 (3　x　40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (2.10 g, 35％)을 수득하였다.

실시예 　18 1,1-디메틸에틸 [(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 메틸 ]카르바메이트

0℃에서, NaBH₄ (1.99 g, 52.5 mmol)를 무수 에탄올 (30 ㎖) 중 NiCl₂ (1.36 g, 10.5　mmol), Boc₂O (4.58 g, 21.0 mmol)와 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (2.10 g, 10.5　mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다 (흑색 침전물의 형성과 함께 격렬한 반응). 일단 반응이 진정되면, 혼합물을 실온에서 30분간 교반되도록 정치하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 여과하고, EtOAc로 반복적으로 세척하였다. 합한 유기상을 포화 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸]카르바메이트 (2.20 g, 69％)를 수득하였다.

실시예 　19 3- 브로모 -2- 플루오로벤조산

THF (200 ㎖) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (31.1 g, 0.22 mol)의 교반된 용액에 헥산 (146.7 ㎖) 중 부틸 리튬 (0.22 mol)의 용액을 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하고, THF (100 ㎖) 중 플루오로아렌 (1-브로모-2-플루오로벤젠)을 상기 용액에 -75℃에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 -75℃에서 2시간 동안 교반하고, 과량의 신선한 CO₂ 기체를 반응 혼합물 내로 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 (150 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2 x 50 ㎖)로 세척하고, 산성화시키고 (pH 1까지), 고체를 여과하여 제거하고, 진공에서 건조시켜, 24.3 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 55％).

실시예　20 3-브로모-2- 플루오로벤즈아미드

CH₂Cl₂ (100　㎖) 중 3-브로모-2-플루오로벤조산 (24.3 g, 111 mmol)의 교반된 용액에 SOCl₂ (12.2 ㎖, 166 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을, 용액이 무색이 될 때까지 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)에 용해시키고, 이어서 NH₃H₂O (80 ㎖)에 적가하였다. 유기층을 H₂O (50 ㎖　x　2), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 23.8 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (98％ 수율).

실시예　21 [(3-브로모-2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]아민

THF (50 ㎖) 중 3-브로모-2-플루오로벤즈아미드 (3.0 g, 13.76 mmol)의 용액에 BH₃·Me₂S (1.57 ㎖, 20.6 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다 (TLC로 모니터링함). 반응을 HCl (20 ㎖, 3 N)을 첨가하여 켄칭하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, THF를 진공에서 제거하였다. 수성 층을 AcOEt (30 ㎖)로 추출하고, 이어서 NaOH (1 N)로 pH = 9.0으로 조정하였다. 수성 층을 AcOEt (50 ㎖　x　2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 1.30 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 46％).

실시예　22 1-브로모-3-(브로모 메틸 )-5- 메틸벤젠

CCl₄ (150 ㎖) 중 1-브로모-3,5-디메틸벤젠 (25.0 g, 135.0 mmol)의 용액에, 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (14.5 g, 54.0 mmol) 및 디벤조일 퍼옥시드 (BPO) (0.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 고체를 펜탄 (50 ㎖)으로 2회 세정하였다. 합한 여과액을 물 (50 ㎖), 이어서 포화 중탄산나트륨 (50 ㎖) 및 나트륨 티오술페이트 (50 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 화합물 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠 (35.6 g, 99％)을 수득하였다.

실시예　23 2-[(3-브로모-5- 메틸페닐 ) 메틸 ]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

DMF (200 ㎖) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠 (34.0 g, 128.8 mmol)의 용액에 칼륨 프탈라이드 (28.9 g, 154.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각되도록 하였다. 용매를 갑압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH₂Cl₂ (300 ㎖)에 용해시키고, 물 (50 ㎖　x　3)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 톨루엔 및 EtOH로부터 재결정화시켜, 생성물인 2-[(3-브로모- 5-메틸페닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (28.5 g, 67％)을 수득하였다.

실시예 　24 [(3- 브로모 -5- 메틸페닐 ) 메틸 ]아민

EtOH (120 ㎖) 중 2-[(3-브로모-5-메틸페닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (6.5　g, 19.7 mmol)의 현탁엑에 히드라진 히드레이트 (85％, 2.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 2 N HCl (60 ㎖)을 pH=3까지 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 물 (50 ㎖　x　4)로 세정하였다. 여과액을 약 150 ㎖까지 농축하고, 다시 여과하였다. 2 N NaOH (60 ㎖)를 첨가한 후 (pH=9), 여과액을 CH₂Cl₂ (50 ㎖　x　4)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여, 2.9　g의 잔류물을 얻었다. MeOH (20 ㎖) 및 농축 HCl (5 ㎖)을 첨가하고, 농축하여, 조질의 물질을 백색 고체로서 얻었다. MeOH-Et₂O로부터 재결정화시켜, 생성물 [(3-브로모-5-메틸페닐)메틸]아민 (3.1 g, 73％)을 무색 미세 침상결정으로서 수득하였다.

실시예　25 5-브로모-2- 메틸벤조니트릴

물 (24 ㎖)과 HBr (74％, 14.4 ㎖)에 용해된 5-아미노-2-메틸벤조니트릴 (2.0 g, 15.1 mmol)의 용액을 20분간 교반되도록 유지하고, 이어서 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 물 (13.5 ㎖) 중 NaNO₂ (1.2 g, 17.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 10분간 교반하고, 이어서 40℃로 가온하였다. 물 (36 ㎖)과 HBr (7.2 ㎖) 중 CuBr (6.5 g, 45.1　mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA=50:1), 2.3 g의 5-브로모-2-메틸벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 77％).

실시예　26 1,1-디메틸에틸 [(5-브로모-2- 메틸페닐 ) 메틸 ]카르바메이트

0℃에서, NaBH₄ (2.4 g, 64.3 mmol)를 EtOH　(150 ㎖) 중 NiCl₂ (2.8 g, 21.6 mmol), Boc₂O (9.6 g, 44.0 mmol)와 5-브로모-2-메틸벤조니트릴 (4.2 g, 21.4 mmol)의 용액에 0.5시간 이내에 조심스럽게 첨가하고, 이어서 첨가를 종료한 후에 추가의 40분간 교반하였다. 반응이 진정된 후, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반되도록 정치하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 AcOEt, 및 NaHCO₃ 포화 용액에 용해시키고, 이어서 여과하고, AcOEt로 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (PE: EA=30:1), 2.7 g의 생성물, 1,1-디메틸에틸 [(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 42％).

실시예　27 1,3- 디브로모 -2- 메틸 -5-니트로 벤젠

1-메틸-4-니트로벤젠 (30.0 g, 218.8 mmol)의 CHCl₃ 용액 (120 ㎖)에, 철 분말 (3.6 g, 64.5 mmol)을 기계적으로 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 온도를 40℃로 상승시키면서 브롬 (124.8 g, 40 ㎖, 780.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류 가열하였다. 냉각한 후, 용액을 포화 Na₂SO₃ 용액, 포화 Na₂CO₃ 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeOH로 재결정화시켜, 표제 화합물의 황색 결정 26.5 g을 수득하였다. 추가의 표제 화합물 12.3 g을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득하였다 (총 수율: 60％).

실시예　28 (3,5- 디브로모 -4- 메틸페닐 )아민

1,3-디브로모-2-메틸-5-니트로벤젠 (11.3 g, 38.3 mmol)을 THF/EtOH (100 ㎖/100 ㎖)에 용해시키고, 이어서 SnCl₂·2H₂O (43.2 g, 191.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, NaOH 용액 (25 g/ 200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (200 ㎖ x 2)로 추출하고, 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc를 제거한 후, CH₂Cl₂를 첨가하고, 이어서 농축 HCl (7 ㎖)을 첨가하여 염산염을 형성하고, 이를 여과하여 수집하였다. 상기 고체를 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.

실시예　29 1,3- 디브로모 -2- 메틸벤젠

물 (80　㎖)과 농축 HCl (7.5　㎖)에 용해된 (3,5-디브로모-4-메틸페닐)아민의 용액을 20분간 교반하고, 이어서 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, NaNO₂ (3.4 g/ 30 ㎖ H₂O) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 현탁액을 차아인산 용액 (50％, 27.9 g)에 첨가하고, 이를 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 CH₂Cl₂ (100 ㎖　x　2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 후 (석유 에테르로 용리함), 3.57 g의 생성물을 무색 액체로서 수득하였다.

실시예　30 3-브로모-2- 메틸벤조산

무수 THF (100 ㎖) 중 1,3-디브로모-2-메틸벤젠 (6.57 g)의 용액에 t-BuLi 용액 (펜탄 중 1.5 M, 17 ㎖)을 -80℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -76 내지 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -80℃ 미만까지 냉각한 후, 드라이아이스를 첨가하고, 이어서 자연히 실온까지 가온하였다. 용매를 제거하고, 5％ NaOH 용액 (40 ㎖)을 첨가하고, CH₂Cl₂ (10 ㎖ x 2)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 농축 HCl로 pH=1까지 산성화시키고, EtOAc (100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: EtOAc=8:1 - 1:1로 용리함), 3.58 g의 생성물을 수득하였다 (수율: 63.4％).

실시예　31 3-브로모-2- 메틸벤즈아미드

3-브로모-2-메틸벤조산 (3.7 g)을 무수 톨루엔 (50 ㎖)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 (3.8 ㎖)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 무수 THF (10 ㎖)와 톨루엔 (10 ㎖)에 용해시키고, 농축 암모니아 용액 (20 ㎖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체가 형성되었고, 이를 여과하여 제거하고, 석유 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 1.2 g의 생성물을 수득하였다. 여과액을 절반의 용적까지 농축하고, 이어서 EtOAc로 추출하고, 이를 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 백색 고체를 20 ㎖의 석유 에테르:2 ㎖ 에틸 아세테이트와 함께 밤새 교반하고, 여과하여, 추가의 생성물 1.5 g을 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (수율: 84％).

실시예　32 [(3-브로모-2- 메틸페닐 ) 메틸 ]아민

3-브로모-2-메틸벤즈아미드 (1.4 g)를 질소 하에 무수 THF (15 ㎖)에 용해시키고, 이어서 Me₂S·BH₃ (94％, 1.34 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 3-브로모-2-메틸벤즈아미드가 소멸되었을 때, 메탄올을 더이상 기포가 형성되지 않을 때까지 적가하였다. 10분 후, 10％ HCl을 적가하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하였다. 백색 잔류물을 iPrOH로 재결정화시켜, 1.1　g의 생성물을 수득하였다 (수율: 35％).

실시예　33 2-아미노-5-브로모-3-( 메틸옥시 )벤조산

MeOH (100　㎖) 중 2-아미노-3-(메틸옥시)벤조산 (15.0 g, 89.7 mmol)의 용액에 NBS (16.8 g, 94.2 mmol)를 -5℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반되도록 유지하고, 이어서 교반 상태 하에 빙수에 넣었다. 침전물이 생성되었고, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 건조시켜, 2-아미노-5-브로모-3-(메틸옥시)벤조산 (22.0 g, 99％)을 수득하였다.

실시예 　34 3- 브로모 -5-( 메틸옥시 )벤조산

H₂O (80 ㎖) 중 2-아미노-5-브로모-3-(메틸옥시)벤조산 (16.40 g, 66.65 mmol)의 용액에 농축 HCl (30 ㎖) 및 THF (5　㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반하고, 이어서 NaNO₂ (14.00 g, 202.91 mmol)를 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, H₃PO₂ (22.00 g, 333.35 mmol)를 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 유지하고 (TLC로 모니터링함), 여과하고, 물 (50 ㎖　x　2)로 세정하였다. 생성된 침전물을 건조시켜, 3-브로모-5-(메틸옥시)벤조산 (9.60 g, 62％)을 수득하였다.

실시예　35 3-브로모-5-( 메틸옥시 )벤즈아미드

톨루엔 (60　㎖) 중 3-브로모-5-(메틸옥시)벤조산 (9.6 g, 41.6 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (9.89 g, 83.1 mmol) 및 DMF (0.10 ㎖)를 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고, 이어서 과량의 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (50 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 암모니아 용액 (25％, 50　㎖)에 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 셀라이트를 사용하여 여과하여 제거하고, 건조시켜, 3-브로모-5-(메틸옥시)벤즈아미드 (8.70 g, 90％)를 수득하였다.

실시예　36 {[3-브로모-5-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 }아민

THF (60 ㎖) 중 3-브로모-5-(메틸옥시)벤즈아미드 (4.00 g, 17.4 mmol)의 용액에 BH₃·Me₂S (2.64 g, 34.8 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 밤새 환류되도록 유지하였다 (TLC로 모니터링함). 실온까지 냉각한 후, EtOH를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 더이상 기포가 나타나지 않을 때, 혼합물을 1 N HCl로 pH=2까지 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터를 물 (20 ㎖　x　2)로 세정하였다. 여과액을 EtOAc (50 ㎖　x　3)로 세척하였다. 2 N NaOH를 첨가한 후 (pH=10), 여과액을 EtOAc (100 ㎖　x　3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 고체와 오일의 혼합물을 얻었다. MeOH (10 ㎖) 및 농축 HCl (10 ㎖)을 첨가하고, 농축하여 조질의 물질을 백색 고체로서 얻었다. MeOH-Et₂O로부터 재결정화시켜 표제 생성물 (3.10 g, 71％), {[3-브로모-5-(메틸옥시)페닐]메틸}아민을 무색 미세 침상결정으로서 수득하였다.

실시예　37 5-브로모-2-( 메틸옥시 )벤조니트릴

CHCl₃ (20 ㎖) 중 Br₂ (13.7 g, 86.0 mmol)를 CHCl₃ (50 ㎖) 중 2-(메틸옥시)벤조니트릴 (10.9 g, 81.9　mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 29시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고, 포화 나트륨 비술파이트 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 5-브로모-2-(메틸옥시)벤조니트릴 (12.4 g, 71％)을 수득하였다.

실시예　38 1,1-디메틸에틸 {[5-브로모-2-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 }카르바메이트

0℃에서 NaBH₄ (2.9 g, 75.5 mmol)를 무수 EtOH (70　㎖) 중 NiCl₂ (2.6 g, 19.8 mmol), Boc₂O (8.2 g, 37.7 mmol)와 5-브로모-2-(메틸옥시)벤조니트릴 (4.0　g, 18.9 mmol)의 용액에 여러 부분으로 나누어 조심스럽게 첨가하였다. 일단 반응이 진정되면, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 정치하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO₃ 포화 용액에 용해시키고, 이어서 여과하고, EtOAc로 반복적으로 세척하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA= 20:1) 1.6 g의 생성물, 1,1-디메틸에틸 {[5-브로모-2-(메틸옥시)페닐]메틸}-카르바메이트를 수득하였다 (수율: 27％).

실시예　39 2-브로모-6- 메틸페놀

CH₂Cl₂ (500 ㎖) 중 o-크레솔 (20.0 g, 0.19 mol)과 iPr₂NH (2.63 ㎖, 18.5 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (500 ㎖) 중 NBS (32.9 g, 0.19 mol)의 용액을 7시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 황산 및 물 (400 ㎖)로 pH =1까지 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물 34.6　g을 수득하였다 (수율: 97％).

실시예　40 1-브로모-3- 메틸 -2-( 메틸옥시 )벤젠

THF (300 ㎖) 중 2-브로모-6-메틸페놀 (34.6 g, 0.18 mol)의 용액에 NaH (9.6 g, 0.24 mol, 60％)를 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, Me₂SO₄ (28.0 g, 0.22 mol)를 적가하고, 이어서 혼합물을 밤새 교반하였다. H₂O (50 ㎖)를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 Et₂O (250 ㎖)에 용해시키고, NaOH (5％, 100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물 35.3 g을 수득하였다 (수율: 95％).

실시예　41 1-브로모-3-(브로모 메틸 )-2-( 메틸옥시 )벤젠

1-브로모-3-메틸-2-(메틸옥시)벤젠 (30.3 g, 0.15 mol), NBS (28.2 g, 0.16 mol) 및 BPO (1.83 g, 7.55 mmol)를 300 ㎖의 CCl₄에 현탁시키고, 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 용액을 여과하고, 고체를 CCl₄ (30 ㎖　x　2)로 세척하였다. 여과액을 NaHO₃ (수성 250　㎖　x　2), Na₂CO₃ (수성 100 ㎖　x　2), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물 41.4 g을 수득하였다 (수율: 97.9％).

실시예　42 2-{[3-브로모-2-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 }-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

DMF (350 ㎖) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)-2-(메틸옥시)벤젠 (41.4 g, 0.15 mol)의 용액에, 칼륨 프탈아미드 (PhtK) (28.8 g, 0.16 mol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CHCl₃ (300 ㎖)에 용해시키고, 여과하였다. 여과액을 H₂O (100　㎖　x　2), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOH (200 ㎖)로 재결정화시켰다. 26.7 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 52.1％).

실시예　43 {[3-브로모-2-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 }아민

EtOH (300 ㎖) 중 2-{[3-브로모-2-(메틸옥시)페닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (26.7 g, 77.2 mmol)의 현탁액에 히드라진 히드레이트 (7.8 g, 154 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc (300 ㎖　x 2)로 세척하였다. 여과액을 약 50 ㎖까지 농축하고, 다시 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 20 ㎖의 MeOH에 용해시키고, 이어서 1 N HCl을 첨가하여 백색 고체를 얻었다. 이어서, 백색 고체를 MeOH-Et₂O로 재결정화시켜, 9.0 g의 생성물을 수득하였다 (수율: 46.3％).

실시예　44 1-브로모-3-(브로모 메틸 )-5- 메틸벤젠

CCl₄ (250 ㎖) 중 1-브로모-3,5-디메틸벤젠 (25.0 g, 135 mmol), NBS (24.0 g, 135 mmol)와 BPO (1.30 g)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 포화 중탄산나트륨 (100 ㎖), 물 (2　x　50 ㎖) 및 염수 (2　x　50 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하여, 조질의 생성물 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠 40.0 g을 수득하였다.

실시예　45 (3-브로모-5- 메틸페닐 )메탄올

1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠 (40.0 g, 151 mmol), 1,4-디옥산 (150 ㎖), 물 (150 ㎖)과 탄산칼슘 (37.9 g, 379 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하고, 이어서 CH₂Cl₂ (150 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 HCl (2 N, 50 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하여, 조질의 생성물 (3-브로모-5-메틸페닐)메탄올 25.0 g을 수득하였다.

실시예　46 3-브로모-5- 메틸벤조산

물 (600 ㎖) 중 KMnO₄ (39.3 g, 249 mmol)의 용액을 아세톤 (500 ㎖) 중 (3-브로모-5-메틸페닐)메탄올 (25.0 g, 124 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 혼합물을 60분간 환류 온도에서 유지하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 HCl (2 N, 100 ㎖)로 산성화시켰다. 갈색 침전물을 포화 중탄산나트륨 (100 ㎖) 용액, 이어서 아세톤을 첨가하여 용해시키고, 진공에서 농축하였다. 암모니아 (150　㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 HCl로 산성화시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 (3　x　150 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하여, 16.0 g의 산 3-브로모-5-메틸벤조산을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 60％).

실시예　47 3-브로모-5- 메틸벤즈아미드

CDI (42.2 g, 260.4 mmol)를 EA (300 ㎖) 중 3-브로모-5-메틸벤조산 (16.0 g, 74.4 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하고, 이어서 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 유지시켰다. 실온까지 냉각한 후, NH₃ (기체)을 1시간 동안 통과시켰다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 HCl (10％, 100　㎖) 및 물 (100　㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 15.0 g의 3-브로모-5-메틸벤즈아미드를 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 94％).

실시예　48 3-브로모-5- 메틸벤조니트릴

CHCl₃ 중 3-브로모-5-메틸벤즈아미드 (15.0 g, 70.1 mmol)의 현탁액에 오염화인 (29.8 g, 210.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 환류되도록 유지하였다 (TLC로 모니터링함). 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고, 교반 상태 하에 빙수에 넣었다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (150 ㎖　x　2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, NaSO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물인 3-브로모-5-메틸벤조니트릴 (7.20 g, 52％)을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예　49 3-브로모-5-(브로모 메틸 )벤조니트릴

CCl₄ (250 ㎖) 중 3-브로모-5-메틸벤조니트릴 (9.80 g, 45.0 mmol), NBS (8.90 g, 45.0 mmol)와 BPO (0.40 g)의 혼합물을 환류 온도에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 (100 ㎖), 물 (2　x　50 ㎖) 및 염수 (2　x　50 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질의 3-브로모-5-(브로모메틸)벤조니트릴 12.5 g을 수득하였다.

실시예 　50 3- 브로모 -5-[(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일) 메틸 ] 벤조니트릴

DMF (100 ㎖) 중 3-브로모-5-(브로모메틸)벤조니트릴 (12.5 g, 45.5 mmol), 칼륨 프탈레이트 (7.16 g, 38.6 mmol)의 현탁액을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CHCl₃ (200 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 물 (50　㎖　x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여, 조질의 생성물 15.2 g을 얻었다. 생성물인 3-브로모-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸] 벤조니트릴 (3.50 g, 23％)을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예　51 3-( 아미노메틸 )-5-브로모벤조니트릴

EtOH (60 ㎖) 중 3-브로모-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸] 벤조니트릴 (3.50 g, 10.3 mmol)의 현탁액에 N₂H₄H₂O (85％, 1.31 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온에서 2 N HCl (20 ㎖)을 첨가하고 (pH=3), 혼합물을 여과하고, 물 (20 ㎖　x　2)로 세정하였다. 여과액을 약 50 ㎖까지 농축하고, 다시 여과하였다. NaHCO₃을 첨가한 후 (pH=9), 여과액을 CH₂Cl₂ (50 ㎖　x　3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여, 무색 고체와 무색 오일의 혼합물을 얻었다. MeOH (50 ㎖) 중 2 N HCl을 첨가하고, 농축하여 조질의 물질을 백색 고체로서 얻었다. MeOH-Et₂O로부터 재결정화시켜, 생성물 3-(아미노메틸)-5-브로모벤조니트릴 (1.40 g, 55％)을 무색 미세 침상결정으로서 수득하였다.

실시예 　52 (3- 브로모페닐 )메탄올

EtOH (650 ㎖) 중 3-브로모벤즈알데히드 (114.8 g, 620.4 mmol)의 용액에 NaBH₄ (7.1 g, 186.1 mmol)를 25℃에서 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (200 ㎖)로 켄칭하였다. EtOH를 제거한 후, 잔류물을 AcOEt (500 ㎖)에 용해시키고, 여과하였다. 필터를 물 (150 ㎖), 염수 (150 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 115.8 g의 표제 화합물을 수득하였다 (수율: 99.8％).

실시예 53 {[(3-브로모페닐) 메틸 ]옥시}(1,1-디메틸에틸)디메틸실란

TBSCl (18.7 g, 124.3 mmol), Et₃N (14.08 g, 139.2 mmol) 및 DMAP (194.3 mg, 8.9 mmol)를 CH₂Cl₂ (120 ㎖)에 용해시키고, 이어서 용액을 0 내지 5℃로 냉각하였다. (3-브로모페닐)메탄올 (18.5 g, 99.4 mmol)을 용액에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 5％ HCl을 pH=4 내지 5까지 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 유기상을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂ (50 ㎖　x　2)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 28.5 g의 {[(3-브로모페닐)메틸]옥시}(1,1-디메틸에틸)디메틸실란을 수득하였다 (수율: 95.1％).

실시예 54 [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 ) 페닐 ] 보론산

-78℃로 냉각된 THF (500 ㎖) 중 {[(3-브로모페닐)메틸]옥시}(디메틸)실란 - 2,2-디메틸프로판 (1:1) (100.0 g, 331.9 mmol)의 용액에 n-BuLi (132.7　㎖, 331.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 B(OBu)₃(107.5 ㎖, 398.2 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 5％ H₃PO₄를 pH=4 내지 5까지 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. THF를 제거한 후, 잔류물을 Et₂O (200 ㎖　x　2)로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물에 첨가하였고, 백색 고체가 침전되었고, 이를 진공에서 건조시켰다. 65.7 g의 [3-({[(1,1-디메틸에틸)-(디메틸)실릴] 옥시}메틸)페닐]보론산을 수득하였다 (수율: 74.5％).

실시예 　55 1,1-디메틸에틸 [(3- 브로모 -4- 시아노페닐 ) 메틸 ] 카르바메이트

CH₂Cl₂ (50 ㎖) 중 4-(아미노메틸)-2-브로모벤조니트릴 (2.2 g, 8.9 mmol)과 Na₂CO₃ (2.4 g, 21.4 mmol)의 현탁액에 CH₂Cl₂ (10　㎖) 중 Boc₂O (2.1 g, 9.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 고체를 CH₂Cl₂ (20 ㎖　x　2)로 세척하고, 이어서 여과액을 물 (20 ㎖　x　2), 염수 (20 ㎖　x　2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 2.6 g의 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-4-시아노페닐)메틸] 카르바메이트를 수득하였다 (수율: 94％).

실시예 　56 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)( 메틸 )실릴] 옥시 } 메틸 )-6- 메틸 -3- 비페닐릴 ] 메틸 } 카르바메이트 - 에탄 (1:1)

Pd(OAc)₂ (56.3 mg, 0.25　mmol), PPh₃ (263.0 mg, 1.0 mmol), K₂CO₃ (1.7 g, 12.5 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-4-시아노페닐)메틸]카르바메이트 (2.6 g, 8.4 mmol)를 1,4-디옥산 (30 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 80℃로 15분간 가열한 후, [3-(히드록시메틸)페닐]보론산 - (1,1-디메틸에틸)(트리메틸)실란 (2.7 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (50 ㎖)에 용해시키고, 이어서 물 (20 ㎖), 염수 (20　㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 Al₂O₃ 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하였다 (CH₂Cl₂로 용리함). 2.6 g의 생성물, 1,1-디메틸에틸{[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(메틸)실릴]옥시}메틸)-6-메틸-3- 비페닐릴]메틸}카르바메이트 - 에탄을 수득하였다 (수율: 60％).

실시예 　57 3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 )-5- 플루오로 - 3-비 페닐카르보니트 릴

3-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (5.00 g, 25.0 mmol), Pd(OAc)₂ (0.15 g), PPh₃ (0.60 g) 및 K₂CO₃ (5.18 g, 37.5 mmol)을 디옥산 (60 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 30분간 가열하고, 이어서 [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸) 페닐]보론산 (7.99 g, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 CH₂Cl₂ (100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 그리고, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물 3'-({[(1,1-디메틸에틸) (디메틸)실릴]옥시} 메틸)-5-플루오로-3-비페닐카르보니트릴 (5.10 g, 60％)을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 　58 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메 틸)-5- 플루오로 -3- 비페닐릴 ] 메틸 } 카르바메이트

0℃에서 NaBH₄ (3.57 g, 94.3 mmol)를 무수 에탄올 (70 ㎖) 중 NiCl₂ (1.83 g, 14.1　mmol), Boc₂O (6.03 g, 27.6 mmol)와 3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-플루오로-3-비페닐카르보니트릴 (4.60 g, 13.5 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다 (흑색 침전물의 형성과 함께 격렬한 반응). 일단 반응이 진정되면, 혼합물을 실온에서 30분간 교반되도록 정치하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 침전물을 EtOAc 및 NaHCO₃에 용해시키고, 여과하고, EtOAc로 반복적으로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시켰다 (Na₂SO₄). 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)-(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-플루오로-3-비페닐릴]메틸}카르바메이트 (1.90 g, 32％)를 수득하였다.

실시예 　59 3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸 )-2- 플루오로 - 3-비 페닐카르복스아미 드

Pd(OAc)₂ (123.6 mg, 0.55mmol), PPh₃ (557.5 mg, 2.2 mmol), K₂CO₃ (3.8 g, 27.5 mmol) 및 3-브로모-2-플루오로벤즈아미드 (4.0　g, 18.4 mmol)를 1,4-디옥산 (30　㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 80℃로 15분간 가열한 후, [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]보론산 (5.9 g, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (50 ㎖)에 용해시키고, 이어서 물 (20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 Al₂O₃ 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하였다 (CH₂Cl₂/CH₃OH (300:1)로 용리함). 4.1 g의 생성물, 3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로-3-비페닐카르복스아미드를 수득하였다 (수율: 63％).

실시예　60 [3'-( 아미노메틸 )-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 ]메탄올

0℃로 냉각된 THF (40 ㎖) 중 3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로-3-비페닐카르복스아미드 (3.8 g, 10.6mmol)의 용액에 BH₃Me₂S (14.0 ㎖, 21.2　mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 HCl (10 ㎖, 3　N)을 첨가하여 켄칭하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, THF를 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 AcOEt (30 ㎖)로 추출하고, 이어서 Na₂CO₃을 첨가하여 pH를 약 9.0으로 조정하였다. 수성 층을 AcOEt (50 ㎖　x　2)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 Al₂O₃ 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하였다 (CH₂Cl₂/EA (10:1)로 용리함). 0.83 g의 생성물, [3'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메탄올을 수득하였다 (수율: 33％).

실시예　61 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]카르바메이트

CH₂Cl₂ (100 ㎖) 중 [(3-브로모-2-플루오로페닐)메틸]아민 (5.0 g, 20.3 mmol)과 Na₂CO₃ (5.5 g, 51.9 mmol)의 현탁액에 CH₂Cl₂ (10 ㎖) 중 Boc₂O (4.5 g, 20.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 고체를 CH₂Cl₂ (50 ㎖　x　2)로 세척하고, 이어서 여과액을 물 (70 ㎖　x　2), 염수 (70 ㎖　x　2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 5.6 g의 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-2-플루오로페닐)메틸]카르바메이트를 수득하였다 (수율: 94％).

실시예　62 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시} 메틸)-2- 플루오로 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }카르바메이트

Pd(OAc)₂ (88.9 mg, 0.39　mmol), PPh₃ (415.0 mg, 1.6 mmol), K₂CO₃ (2.7 g, 19.8 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-2-플루오로페닐)메틸]카르바메이트 (4.0 g, 13.2 mmol)를 1,4-디옥산 (50 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃로 15분간 가열한 후, [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]보론산 (4.2 g, 15.8　mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (80 ㎖)에 용해시키고, 이어서 물 (30 ㎖), 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 Al₂O₃ 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하였다 (PE/EA (20:1)로 용리함). 1.98 g의 생성물, 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로-3-비페닐릴]메틸}카르바메이트를 수득하였다 (수율: 34％).

실시예　63 2-{[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시} 메틸 )-5- 메틸 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

Pd(OAc)₂(102.0 mg, 0.45 mmol, 0.03 당량), PPh₃ (476.4 mg, 1.82 mmol, 0.12 당량), K₂CO₃(3.14 g, 22.7 mmol, 1.50 당량) 및 2-[(3-브로모-5-메틸페닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (5.00 g, 13.1 mmol, 1.00 당량)을 질소 하에 무수 1,4-디옥산 (30 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 60℃로 10분간 가열한 후, [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]보론산 (4.84 g, 18.2 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 물 (25 ㎖)을 첨가하고, CH₂Cl₂ (70 ㎖, 50 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 염수 (20 ㎖　x　2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 (PE/EA (20:1 - 10:1)로 용리함), 4.2 g의 생성물 2-{[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-메틸-3-비페닐릴]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 무색 액체로서 수득하였다 (수율: 59％).

실시예　64 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시} 메틸)-5- 메틸 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }카르바메이트

2-{[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-메틸-3- 비페닐릴]메틸}-1H- 이소인돌-1,3(2H)-디온 (4.15 g, 8.8 mmol, 1.0 당량)을 에탄올 (84 ㎖)에 용해시키고, 이어서 히드라진 히드레이트 (85％, 1.1 g, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였고, 5.5시간 후 반응이 완료되었다. 여과하여 2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온을 제거하고, 여과액을 농축하였다. 이어서, 잔류물을 THF (50 ㎖)에 용해시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 2.5 g의 무색 오일을 얻었다. 오일을 CH₂Cl₂ (50 ㎖) 및 THF (5 ㎖)에 용해시키고, 이어서 무수 Na₂CO₃ (1.4　g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 15분간 교반한 후, Boc₂O (2.1 g, 9.6 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액 (20 ㎖)을 적가하였다. 30분간 교반하였을 때, 반응이 완료되었다. 여과하고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔류물을 알루미나 베이직(alumina basic) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: 에틸 아세테이트=30:1), 최종적으로 1.7 g의 상기 명명된 생성물을 수득하였다. 수율은 두 단계를 종합하여 43.2％였다.

실시예 　65 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸)-4- 메틸 -3- 비페닐릴 ] 메틸 } 카르바메이트

1,1-디메틸에틸 [(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]카르바메이트 (2.7 g, 9.0 mmol), Pd(OAc)₂ (81 mg, 0.36 mmol), 디시클로헥실[2'-(메틸옥시)-1,1'-비나프탈렌-2-일] 포스판 (216 mg, 0.45 mmol) 및 K₃PO₄ (2.5 g, 11.7 mmol)를 디옥산 (50 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하고, 이어서 [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]보론산 (3.1 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 CH₂Cl₂ (100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 (30 ㎖), 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-3-비페닐릴]메틸}카르바메이트 3.6 g을 수득하였다 (수율: 90％).

실시예　66 1,1-디메틸에틸 {[3'-(히드록시 메틸 )-4- 메틸 -3-비페닐릴] 메틸 }카르바메이트

THF (30 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)-실릴]옥시}메틸)-4-메틸-3-비페닐릴]메틸}카르바메이트 (3.60 g, 8.2 mmol)의 용액에 THF (20 ㎖) 중 nBu₄NF (2.34 g, 9.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 CH₂Cl₂ (50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 (15 ㎖ x 2), 염수 (15 ㎖ x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물 1,1-디메틸에틸 {[3'-(히드록시메틸)-4-메틸-3-비페닐릴]메틸}카르바메이트 (1.5 g)를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (PE:　EA=4:1) (수율: 53％).

실시예　67 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-2- 메틸페닐 ) 메틸 ]카르바메이트

[(3-브로모-2-메틸페닐)메틸]아민 (4.0 g, 17.0 mmol)을 CH₂Cl₂ (50 ㎖)에 현탁시키고, 이어서 탄산나트륨 (4.8 g, 45.3 mmol)을 첨가하였다. 15분간 교반한 후, CH₂Cl₂ (20 ㎖) 중 Boc₂O (4.0 g, 18.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH₂Cl₂ (40 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 물 (15 ㎖), 염수 (15 ㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피한 후 (석유 에테르: EtOAc=20:1 - 5:1로 용리함), 1.3 g의 생성물, 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-2-메틸페닐)메틸]카르바메이트를 수득하였다 (수율: 35％).

실시예 　68 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 메틸)-2- 메틸 -3- 비페닐릴 ] 메틸 } 카르바메이트

Pd(OAc)₂(25.8 mg, 0.115 mmol), PPh₃ (120.6 mg, 0.46 mmol), K₂CO₃ (794.0 mg, 5.75　mmol) 및 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-2-메틸페닐)메틸]카르바메이트 (1.15 g, 3.85 mmol)을 질소 하에 무수 1,4-디옥산 (20 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 60℃로 30분간 가열한 후, [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시} 메틸)페닐]보론산 (2.04 g, 4.62 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 ㎖)에 용해시키고, 이어서 용액을 물 (7 ㎖), 염수 (7 ㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피한 후 (PE: EA =30:1로 용리함), 1.1 g의 생성물을 무색 액체로서 수득하였다 (수율: 65％).

실시예　69 1,1-디메틸에틸 {[3-브로모-5-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 }카르바메이트

CH₂Cl₂ (15 ㎖) 중 {[3-브로모-5-(메틸옥시)페닐]메틸}아민 (1.3 g, 6.0 mmol)의 용액에 H₂O (6 ㎖) 중 NaOH (264.7 mg, 6.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 CH₂Cl₂ (20 ㎖) 중 Boc₂O (1.44 g, 6.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 밤새 교반하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂ (10 ㎖)로 추출하고, 이어서 합한 유기상을 염수 (10 ㎖　x　2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물 1,1-디메틸에틸 {[3-브로모-5-(메틸옥시)페닐]메틸}카르바메이트 (1.4 g)를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (PE: EA=10:1) (수율: 74％).

실시예　70 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시} 메틸)-5-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }카르바메이트

1,1-디메틸에틸 {[3-브로모-5-(메틸옥시)페닐]메틸}카르바메이트 (1.4 g, 4.43 mmol), Pd(OAc)₂ (70.0 mg, 0.14 mmol), 디시클로헥실[2'-(메틸옥시)-1,1'-비나프탈렌-2-일] 포스판 (84.0 mg, 0.175 mmol) 및 K₃PO₄ (1.2 g, 5.31　mmol)를 디옥산 (30 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하고, 이어서 [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]보론산 (1.5 g, 5.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 CH₂Cl₂ (100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 (20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물 1,1-디메틸에틸[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}카르바메이트 (1.5 g)를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (PE: EA=15:1) (수율: 74％).

실시예 　71 1,1-디메틸에틸 {[3'-( 히드록시메틸 )-5-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸} 카르바메이트

THF (20 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시} 메틸)-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}카르바메이트 (1.5 g, 3.28 mmol)의 용액에 THF (10 ㎖) 중 nBu₄NF (0.94 g, 3.61 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 (10 ㎖ x 2), 염수 (10 ㎖ x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물 1,1-디메틸에틸 {[3'-(히드록시메틸)-5-(메틸옥시)-3- 비페닐릴]메틸}카르바메이트 (0.9　g)를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (PE: EA=3:1) (수율: 80％).

실시예　72 1,1-디메틸에틸 {[3-브로모-2-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 }카르바메이트

CH₂Cl₂ (100 ㎖) 중 {[3-브로모-2-(메틸옥시)페닐]메틸}아민 (5.0 g, 19.8 mmol)과 Na₂CO₃ (5.3 g, 49.5 mmol)의 현탁액에 CH₂Cl₂ (10 ㎖) 중 Boc₂O (4.8 g, 21.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 고체를 CH₂Cl₂ (50 ㎖　x　2)로 세척하고, 이어서 여과액을 물 (70 ㎖　x　2), 염수 (70 ㎖　x　2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 5.5 g의 1,1-디메틸에틸{[3-브로모-2-(메틸옥시)페닐]메틸}카르바메이트를 수득하였다 (수율: 87.8％).

실시예　73 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시} 메틸)-2-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }카르바메이트

1,1-디메틸에틸 {[3-브로모-2-(메틸옥시)페닐]메틸}카르바메이트 (5.2 g, 16.4 mmol), Pd(OAc)₂ (110.4 mg, 0.49 mmol), 디시클로헥실[2'-(메틸옥시)-1,1'-비나프탈렌-2-일] 포스판 (317.2 mg, 0.66 mmol) 및 K₃PO₄ (4.2 g, 19.7　mmol)를 디옥산 (60 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하고, 이어서 [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]보론산 (5.2 g, 19.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 CH₂Cl₂ (100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 (30 ㎖), 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물 1,1-디메틸에틸 {[3'-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-(메틸옥시)-3-비페닐릴]-메틸}카르바메이트 (5.0 g)를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (PE: EA=15:1) (수율: 72％).

실시예 　75 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-5-시아노 페닐 ) 메틸 ]카르바메이트

CH₂Cl₂ (25 ㎖) 중 3-(아미노메틸)-5-브로모벤조니트릴 (1.6 g, 6.5 mmol)과 Na₂CO₃ (1.7 g, 16.2 mmol)의 현탁액에 CH₂Cl₂ (10　㎖) 중 Boc₂O (1.6 g, 7.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 고체를 CH₂Cl₂ (10 ㎖　x　2)로 세척하고, 이어서 여과액을 물 (20 ㎖　x　2), 염수 (20 ㎖　x　2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 1.9 g의 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-5-시아노페닐)메틸]카르바메이트를 수득하였다 (수율: 94.5％).

실시예　76 1,1-디메틸에틸 {[5-시아노-3'-({[디메틸(1- 메틸에틸 )실릴]옥시}메틸)-3- 비페닐릴 ] 메틸 }카르바메이트 - 에탄 (1:1)

1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-5-시아노페닐)메틸]카르바메이트 (1.90 g, 6.11 mmol), Pd(OAc)₂ (76 mg), PPh₃ (228 mg) 및 K₂CO₃ (1.27 g, 9.16 mmol)을 디옥산 (50 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 30분간 가열하고, 이어서 [3-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]보론산 (2.11 g, 7.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 CH₂Cl₂ (100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세척하였다. 그리고 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물 1,1-디메틸에틸 {[5-시아노-3'-({[디메틸(1-메틸에틸)실릴]옥시}메틸)-3-비페닐릴]메틸}카르바메이트 - 에탄 (2.0 g)을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (수율: 72％).

실시예 77 메틸 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 벤조에이트

아르곤 하에 실온에서 교반하고 있는 DMF (150 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.6 g, 2 mmol)의 용액에 3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (0.356 g, 2 mmol), 이어서 PyBOP (1.14 g, 2.2　mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.38 ㎖, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (300 ㎖)에 용해시키고, 물 (300 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 이를 40 그램 실리카 칼럼 상에서 콤비플래시(CombiFlash)하여 (20-100％ EtOAc로 용리함), 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 465.8 (M+H)⁺, 1.49분 (체류 시간)).

실시예 78 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]벤조산

메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조에이트 (0.466 g, 1 mmol), 수산화리튬 (0.237 g, 10　mmol), THF (30 ㎖) 및 물 (10 ㎖)을 합하고, 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 혼합물을 HCl로 pH 2.5로 조정하고, 다량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 451.8 (M+H)⁺, 1.37분 (체류 시간)).

실시예 79 [5'-( 아미노메틸 )-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 ]메탄올

[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (0.795 g, 3.29 mmol), [3-(히드록시메틸)페닐]보론산 (0.5 g, 3.29 mmol), 탄산칼륨 (2.275 g, 16.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.114 g, 0.1 mmol)을 디옥산 (10 ㎖)과 물 (3 ㎖) 중에서 합하였다. 150℃에서 30분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 H₂O에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 콤비플래시로 정제하여 (0-100％ CH₂Cl₂ /CH₂Cl₂: 20％ MeOH: 1％ NH₄OH로 용리함), 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다 (LC-MS m/z 231.8 (M+H)⁺, 1.03분 (체류 시간)).

실시예 80 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-(히드록시메틸)-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-아미노)카르보닐]벤조산 (0.045 g, 0.1 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. HBTU (0.038 g, 0.1 mmol), 이어서 [5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메탄올 (0.0231 g, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (28 ㎕, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 콤비플래시 (12 g 실리카 겔 칼럼) 상에서 정제하여 (70-100％ EtOAc/헥산으로 용리함), 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 664.8 (M+H)⁺, 1.75분 (체류 시간)).

실시예 81 N-{[3'-( 클로로메틸 )-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }- N' -{[1,6-디에틸-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(히드록시메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.039　g, 0.059 mmol), 티오닐 클로라이드 (0.2 ㎖, 2.7 mmol) 및 CH₂Cl₂(2 ㎖)를 합하고, 교반하면서 40℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 펌핑하여 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 682.8 (M+H)⁺, 2.14분 (체류 시간)).

실시예 82 메틸 3-[({[6- 플루오로 -3'-( 히드록시메틸 )-3- 비페닐릴 ]- 메틸 }아미노) 카르보닐] 벤조에이트

CH₂Cl₂ (25 ㎖) 중 3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (0.18 g, 1 mmol)에 HBTU (0.379 g, 1 mmol), 이어서 [5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메탄올 (0.231 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.278 ㎖, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc 및 H₂O에 용해시켰다. 유기상을 H₂O로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 12 g 칼럼 상에서 콤비플래시로 정제하여 (0-100％ EtOAc/헥산으로 용리함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 393.8 (M+H)⁺, 1.98분 (체류 시간); 분석용 HPLC는 97.2％ 순도를 보임, (체류 시간 7.205분)).

실시예 83 3-[({[6- 플루오로 -3'-( 히드록시메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-아미노)카르보닐]벤조산

메틸 3-[({[6-플루오로-3'-(히드록시메틸)-3-비페닐릴]메틸}아미노)-카르보닐]벤조에이트 (.309 g, 0.786 mmol), 수산화리튬 (0.0282 g, 1.2 mmol), THF (6 ㎖) 및 물 (2　㎖)을 합하고, 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 1 N HCl로 pH 2로 조정하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 379.8 (M+H)⁺, 1.69분 (체류 시간); mp 169-171℃; 분석용 HPLC는 93.2％ 순도를 보임, (체류 시간 7.059분)).

실시예 84 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-( 히드록시메틸 )-3- 비페닐릴 ]메 틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[6-플루오로-3'-(히드록시메틸)-3-비페닐릴]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.06　g, 0.158 mmol), 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.048 g,0.158 mmol), HBTU (0.06 g, 0.158 mmol), TEA (44 ㎕, 0.316 mmol)를 CH₂Cl₂ (10 ㎖) 중에서 합하고, 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 수성 후처리하고, 이어서 12 g 칼럼 상에서 콤비플래시 정제하여 (0-8％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리함), 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 664.8 (M+H)⁺, 1.80분 (체류 시간)).

실시예 85 1,1-디메틸에틸 (1S,4S)-5-[(5'-{[({3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트 라히드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-아미노)카르보닐] 페닐 }카르보닐)아미노] 메틸 }-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트

N-{[3'-(클로로메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.068 g, 0.1 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.099 g, 0.5 mmol)를 THF (1 ㎖) 중에서 합하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 12 g 칼럼 상에서 콤비플래시 정제하여 (CH₂Cl₂ - 90 : 9 :1 CH₂Cl₂ : MeOH : MeOH 중 2 M NH₃ 구배로 용리함), 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 846.4 (M+H)⁺, 1.71분 (체류 시간); mp 119-123℃; 분석용 HPLC는 97.2％ 순도를 보임, (체류 시간 11.996분)).

실시예 86 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]벤조산

메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조에이트 (0.706 g, 1.518 mmol), 수산화리튬 (0.0545 g, 2.28 mmol), THF (60 ㎖) 및 물 (20 ㎖)을 합하고, 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 물 (20 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 침전물이 더이상 형성되지 않는 것으로 보일 때까지 HCl로 산성화시켰다. 이 시점에 pH는 약 6이었다. 고체를 여과하여 제거하고, 소량의 물로 2회 세척하였다. 상기 물질을 중량 손실이 최소가 될 때까지 진공에서 2일 동안 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 451.8 (M+H)⁺, 1.48분 (체류 시간); mp 207-209℃; 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 10.177분)).

실시예 87 3- 브로모 -4- 메틸벤즈아미드

3-브로모-4-메틸벤조산 (5 g, 23.25 mmol)을 CH₂Cl₂ (100 ㎖)에 현탁시키고, 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. 옥살릴 클로라이드 (5.9 g, 46.5 mmol), 이어서 DMF (20 ㎕)를 첨가하였다. 기체 방출이 시작되었고, 혼합물을 2일 동안 교반하였고, 이 시간 동안 완전한 용해가 일어났다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 스트리핑하여 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 농축 수산화암모늄 (20 ㎖)에 첨가하였다. 이를 30분간 교반하였다. 상을 분리하고, 유기물을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시키고, 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 213.8 (M+H)⁺, 1.41분 (체류 시간); mp 178-179℃).

실시예 88 [(3- 브로모 -4- 메틸페닐 ) 메틸 ]아민

0℃에서 THF (10 ㎖) 중 3-브로모-4-메틸벤즈아미드 (2.14 g, 10 mmol)에 보란 디메틸 술피드 복합체 (2 ㎖, 20 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 보란 디메틸 술피드 복합체 (1 ㎖, 10 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 추가의 5일 동안 계속 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에탄올을 조심스럽게 첨가하였다. 버블링이 멈췄을 때, 1 N HCl을 pH가 약 2가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 수성 물질을 EtOAc로 3회 세척하였다. 이어서, 수성 물질을 2 N NaOH로 pH 10으로 조정하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 199.8 (M+H)⁺, 1.01분 (체류 시간)).

실시예 89 N-[(3- 브로모 -4- 메틸페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.451 g, 1 mmol), [(3-브로모-4-메틸페닐)메틸]아민 (0.2 g, 1 mmol, HBTU (0.379 g, 1 mmol) 및 TEA (0.278　㎖, 2 mmol)를 CH₂Cl₂ (25 ㎖) 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 40 g 칼럼 상에서 콤비플래시로 정제하여 (0-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리함) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 633.8 (M+H)⁺, 1.85분 (체류 시간); mp 175-176℃; 분석용 HPLC는 97.5％ 순도를 보임, (체류 시간 13.568분)).

실시예 90 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'- 포르밀 -6- 메틸 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3-벤젠 디카르복스아미드

N-[(3-브로모-4-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.352 g, 0.556　mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (0.108 g, 0.722 mmol), 탄산칼륨 (0.23 g, 1.67 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0324 g, 0.028　mmol)을 디옥산 (3 ㎖)과 물 (1 ㎖) 중에서 합하였다. 150℃에서 30분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 40 g 칼럼 상에서 콤비플래시를 사용하여 정제하여 (0-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 659.1 (M+H)⁺, 1.93분 (체류 시간); mp 114-117℃; 분석용 HPLC는 96.3％ 순도를 보임, (체류 시간 13.675분)).

실시예 91 {[3- 브로모 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 }아민

THF (30 ㎖, 45 mmols) 중 3-브로모-4-(메틸옥시)벤조니트릴 (2.12 g, 10 mmol), THF (30 ㎖)와 1.5 M 보란을 합하고, 아르곤 하에 환류 온도에서 교반하였다. 추가의 THF 중 1.5 M 보란 (30 ㎖, 45 mmols)을 첨가하고, 계속 환류시켰다. THF (30 ㎖), 및 THF 중 1.5 M 보란 (30 ㎖, 45 mmols)을 다시 첨가하고, 혼합물을 총 10일 동안 환류시켜, 반응이 완료되게 하였다. 에탄올을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 1 N HCl을 pH가 2가 될 때까지 첨가하여 반응물을 후처리하였다. 이어서, 상기 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 3회 세척하고, 2.5 N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 198.7 (M-NH₂), 0.99분 (체류 시간)).

실시예 92 N-{[3- 브로모 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카 르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.564 g, 1.25 mmol), {[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]메틸}아민 (0.27 g, 1.25 mmol, HBTU (0.474 g, 1.25 mmol) 및 TEA (0.348 ㎖, 2.5 mmol)를 CH₂Cl₂ (30 ㎖) 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 40 g 칼럼 상에서 콤비플래시를 사용하여 정제하여 (0-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 649.5 (M+H)⁺, 1.76분 (체류 시간); mp 130-132℃; 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 12.776분)).

실시예 93 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'- 포르밀 -6-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.64 g, 0.99　mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (0.193 g, 1.29 mmol), 탄산칼륨 (0.41 g, 2.97 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.058 g, 0.05 mmol)을 디옥산 (6 ㎖)과 물 (2 ㎖) 중에서 합하였다. 150℃에서 30분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 40 g 칼럼 상에서 콤비플래시를 사용하여 여과하여 (0-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 675.1 (M+H)⁺, 1.85분 (체류 시간); mp 118-121℃; 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 13.204분)).

실시예 94 3- 브로모 -4- 클로로벤즈아미드

3-브로모-4-클로로벤조산 (2.35 g, 10 mmol)을 CH₂Cl₂ (50 ㎖)에 현탁시키고, 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. 옥살릴 클로라이드 (2.53 g, 20 mmol), 이어서 DMF (10 ㎕)를 첨가하였다. 기체 방출이 시작되었고, 혼합물을 기체 방출이 멈출 때까지 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 스트리핑하여 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 농축 수산화암모늄 (10 ㎖)에 첨가하였다. 이를 30분간 교반하였다. 상을 분리하고, 유기물을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 233.7 (M+H)⁺, 1.54분 (체류 시간); mp 146-147℃; 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 11.835분)).

실시예 95 [(3-브로모-4- 클로로페닐 ) 메틸 ]아민

실온에서 THF (10 ㎖) 중 3-브로모-4-클로로벤즈아미드 (1.6 g, 6.8 mmol)에 보란 디메틸 술피드 복합체 (1.36 ㎖, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 8일 동안 가열하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 반응을 에탄올로 조심스럽게 켄칭하였다. 버블링이 멈췄을 때, 1 N HCl을 pH가 약 2가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 3회 세척하였다. 이어서, 수성 물질을 2 N NaOH로 pH 10으로 조정하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (LC-MS m/z 219.6 (M+H)⁺, 1.41분 (체류 시간)).

실시예 96 N-[(3- 브로모 -4- 클로로페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.564 g, 1.25 mmol), [(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]아민 (0.275 g, 1.25 mmol, HBTU (0.474 g, 1.25 mmol) 및 TEA (0.348 ㎖, 2.5 mmol)를 CH₂Cl₂ (30 ㎖) 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 이를 40 g 칼럼 상에서 콤비플래시를 사용하여 추가로 정제하여 (0-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 652.9 (M+H)⁺, 1.91분 (체류 시간); mp 115-117℃; 분석용 HPLC는 98.4％ 순도를 보임, (체류 시간 13.689분)).

실시예 97 N-[(6- 클로로 -3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.065 g, 0.1 mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (0.0135 g, 0.09 mmol), 탄산칼륨 (0.041 g, 0.3　mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0058 g, 0.005 mmol)을 디옥산 (1.5 ㎖)과 물 (0.5 ㎖) 중에서 합하였다. 100℃에서 15분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 일부 출발 물질이 남았기 때문에, 다시 100℃에서 15분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 다시 일부 출발 물질이 남았다. 추가의 (3-포르밀페닐)보론산 (0.003 g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 다시 100℃에서 15분간 생성된 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 12 g 칼럼 상에서 콤비플래시로 정제하여 (0-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 679.0 (M+H)⁺, 1.84분 (체류 시간); mp 131-134℃; 분석용 HPLC는 97.2％ 순도를 보임, (체류 시간 13.823분)).

실시예 98 메틸 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-5-일] 메틸 }아미노)카르보닐]-5- 메틸벤조에이트

3-메틸-5-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (2.91 g, 15.00 mmol)을, 아르곤 하에 실온에서 교반하면서 디클로로메탄 (DCM) (500 ㎖)에 부분적으로 용해시켰다. HBTU (5.69 g, 15.00 mmol), 이어서 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 히드로클로라이드 (5.10 g, 15mmol), 및 이어서 TEA (4.18 ㎖, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc (300 ㎖)와 물 (100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 (3 X 100 ㎖), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 이를 120 g 실리카 칼럼 상에서 콤비플래시로 정제하였다 (헥산 중 35-100％ EtOAc로 용리함). 정제된 생성물을 300 ㎖의 EtOAc에 용해시키고, 50 ㎖의 1 N NaOH, 및 이어서 물 (3 X 100 ㎖), 및 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 480.0(M+H)⁺, 0.81분 (체류 시간); mp 89-93℃; 분석용 HPLC는 95.4％ 순도를 보임, (체류 시간 12.251분)).

실시예 99 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]-5- 메틸벤조산

메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸벤조에이트 (3.49 g, 7.28 mmol)를 테트라히드로푸란 (THF) (90 ㎖)에 용해시키고, 물 (30.0 ㎖)을 첨가하였다. 수산화리튬 (0.458 g, 10.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 회전증발시켜 제거하고, 수성 잔류물을 1 N HCl로 약 6의 pH로 조정하였다. 백색 고체가 생성되었고, 이를 여과하고, 물 (10 ㎖)로 2회 세척하였다. 상기 고체를 진공 오븐 내, 50℃에서 6시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 466.0 (M+H)⁺, 0.73분 (체류 시간); mp 236-239℃; 분석용 HPLC는 97.3％ 순도를 보임, (체류 시간 10.841분)).

실시예 100 N-{[3-브로모-4-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸벤조산 (0.931 g, 2 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (50 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, 이어서 HBTU (0.758 g, 2.000 mmol), 이어서 순차적으로 {[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]메틸}아민 (0.432　g, 2.000 mmol) 및 TEA (0.558 ㎖, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 물 (50 ㎖)로 3회 세척하고, 염수로 1회, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 80 g 실리카 칼럼 상에서 콤비플래시로 정제하여 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 663.0 (M+H)⁺, 0.91분 (체류 시간); mp 123-126℃; 분석용 HPLC는 97.6％ 순도를 보임, (체류 시간 13.411분)).

실시예 101 3- 브로모 -5- 클로로벤즈아미드

3-브로모-5-클로로벤조산 (2.35 g, 10 mmol)을 CH₂Cl₂ (50 ㎖)에 현탁시키고, 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. 옥살릴 클로라이드 (2.53 g, 20 mmol), 이어서 DMF (10 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 농축 수산화암모늄 (10 ㎖)에 첨가하였다. 이를 30분간 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 233.7 (M+H)⁺, 1.57분 (체류 시간); 분석용 HPLC는 96.5％ 순도를 보임, (체류 시간 12.131분)).

실시예 102 [(3-브로모-5- 클로로페닐 ) 메틸 ]아민

실온에서 THF (10 ㎖) 중 3-브로모-5-클로로벤즈아미드 (1.6 g, 6.8 mmol)에 보란 디메틸 술피드 복합체 (1.36 ㎖, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 7일 동안 가열하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 반응을 에탄올로 조심스럽게 켄칭하였다. 버블링이 멈췄을 때, 1 N HCl을 pH가 약 2가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 수성 물질을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 이어서, 수성 물질을 2 N NaOH로 pH 10으로 조정하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다 (LC-MS m/z 219.7 (M+H)⁺, 1.42분 (체류 시간)).

실시예 103 N-[(3- 브로모 -5- 클로로페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (677 mg, 1.5 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (50 ㎖)에 현탁시키고, HBTU (569 mg, 1.5 mmol), 이어서 순차적으로 3-브로모-5-클로로벤질아민 (331 mg, 1.5 mmol) 및 TEA (0.418 ㎖, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하여 투명-무색 용액을 얻었다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 1 N NaOH (20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 1 N NaOH (20 ㎖)로 2회, 및 염수 (20 ㎖)로 1회 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 40 g 실리카 칼럼 상에서 콤비플래시로 정제하여 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 652.9 (M+H)⁺, 2.08분 (체류 시간); mp 109-112℃; 분석용 HPLC는 97.6％ 순도를 보임, (체류 시간 13.921분)).

실시예 104 N-[(5- 클로로 -3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-(테 트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3-벤 젠디카르복스아미드

N-[(3-브로모-5-클로로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (300 mg, 0.459　mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (68.8 mg, 0.459 mmol), 탄산칼륨 (190 mg, 1.376 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26.5 mg, 0.023 mmol)을 교반 막대와 함께 2-5 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내에 위치시켰다. 이어서, 1,4-디옥산 (3 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 스미스크리에이터 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 15분간 상용 전원으로 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)와 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 (10 ㎖)로 3회, 염수 (10 ㎖)로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조질의 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 40 g 실리카 칼럼 상에서 콤비 플래시를 사용하여 정제하여 (0-10％ DCM/MeOH로 용리함), 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 679.0 (M+H)⁺, 2.21분 (체류 시간); mp 123-127℃; 분석용 HPLC는 96.2％ 순도를 보임, (체류 시간 14.171분)).

실시예 105 1,6- 디에틸 -5-[( 메틸아미노 ) 메틸 ]-N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -4- 아민

THF (1 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)- 1H-피라졸로[3,4-b] 피리딘-4-아민 (0.303 g, 1.0 mmol)의 용액에 Boc₂O (0.229 g, 1.05 mmol)를 실온에서 30분간 교반하면서 첨가하고, 이어서 LAH (5.0 ㎖, THF 중 1.0 M)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브로 100℃에서 30분간 가열하였다. 이어서, 반응을 Na₂SO₄ (포화 수성)로 켄칭하고, 여과하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 0.252 g (79％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 318 (M+H)⁺).

실시예 106 {3-[(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시] 카르보닐 }-1- 피페라지닐 ) 메틸 ] 페닐}보론산

DCM (100 ㎖) 중 (3-포르밀페닐)보론산 (3.0 g, 20.0 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (3.91 g, 21.0 mmol), NaBH(OAc)₃ (6.36　g, 30.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 유기층을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 이를 H₂O (30 ㎖)로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 7.72　g을 수득하였다 (정량 수율) (LC-MS m/z 321 (M+H)⁺, 1.49분 (체류 시간)).

실시예 107 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-( 아미노메틸 )-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 ]메틸}- 1- 피페라진카르복실레이트

각각 p-디옥산/H₂O (15/5 ㎖) 중 [(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아민 염산염 (0.601 g, 2.5 mmol)의 용액을 함유한 2개의 바이알에 {3-[(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1-피페라지닐)메틸]페닐}보론산 (1.2 g, 3.75 mmol), Pd(PPh₃)₄ (145 mg, 0.125 mmol) 및 K₂CO₃ (1.38 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 150℃에서 15분간 가열하였다. 두 바이알 모두의 유기층을 분리하고, 합하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.98　g (99％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 400 (M+H)⁺).

실시예 108 1,1-디메틸에틸 4-({5'-[({[3-( 클로로메틸 )페닐] 카르보닐 }아미노) 메틸]-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )-1-피페라진 카르복실레이트

p-디옥산/DCM (4/4 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.32 g, 0.80 mmol)의 용액에 3-(클로로메틸)벤조산 (0.12 g, 0.88 mmol), EDC (0.23 g, 1.2 mmol), HOBt (0.011 g, 0.08 mmol) 및 Et₃N (0.112 ㎖, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50분간 교반한 후, 반응을 H₂O (3 ㎖)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.216 g (49％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 552 (M+H)⁺).

실시예 109 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-({[(3-{[{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }( 메틸 )아미노] 메틸 } 페닐 )카르보닐]아미노} 메틸 )-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1- 피페라진카르복실레이트

DMF (1.0 ㎖) 중 1,6-디에틸-5-[(메틸아미노)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.0432 g, 0.136 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-({5'-[({[3-(클로로메틸)페닐]카르보닐}아미노)메틸]-2'-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-1-피페라진카르복실레이트 (0.075 g, 0.136 mmol) 및 K₂CO₃ (0.0188 g, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 NaI (0.0204 g, 0.136 mmol)를 첨가하고, 추가의 25시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (5 ㎖)로 희석하고, H₂O (2 x 3 ㎖), 염수 (3 ㎖)로 세척하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.055 g (49％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 833 (M+H)⁺).

실시예 110 1,1-디메틸에틸 4-[(2'- 플루오로 -5'-{[({3-[( 메틸옥시 )카르보닐] 페닐 }카르보닐)아미노] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1- 피페라진카르복실레이트

CH₂Cl₂ (5 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.200 g, 0.5 mmol)의 용액에 3-[(메틸옥시)카르보닐] 벤조산 (0.0901 g, 0.5 mmol), HBTU (0.19 g, 0.5 mmol) 및 Et₃N (0.0703 ㎖, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 H₂O로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.26　g (93％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 562 (M+H)⁺).

실시예 111 3-{[({3'-[(4-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-1- 피페라지닐 ) 메틸]-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )아미노]카르보닐}벤조산

MeOH/H₂O (2/1 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(2'-플루오로-5'-{[({3-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}카르보닐)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (0.26 g, 0.463　mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.0971 g, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 80℃에서 30분간 가열하였다. 이어서, HCl을 첨가하여, pH를 약 5로 조정하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 추출하여, 표제 화합물 0.256　g (100％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 548 (M+H)⁺).

실시예 112 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-({[(3-{[{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }( 메틸 )아미노]카르보닐}페닐)카르보닐]아미노} 메틸 )-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1- 피페라진카르복실레이트

DMF (2.3 ㎖) 중 1,6-디에틸-5-[(메틸아미노)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.074 g, 0.233 mmol)의 용액에 3-{[({3'-[(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1-피페라지닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)아미노]카르보닐} 벤조산 (0.127 g, 0.233 mmol), HBTU (0.133 g, 0.35 mmol) 및 Et₃N (0.0655 ㎖, 0.466 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였을 때, 이를 H₂O로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.0565 g (29％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 847 (M+H)⁺).

실시예 113 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]카르바메이트

THF (10 ㎖) 중 [(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아민 염산염 (0.64 g, 2.0　mmol)의 용액에 NaOH (2 ㎖, 1.0 M, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분간 교반하고, 이어서 Boc₂O (0.523 g, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.66　g (정량 수율)을 수득하였다 (LC-MS m/z 609 (2M+H)⁺).

실시예 114 [(3-브로모-4- 플루오로페닐 ) 메틸 ] 메틸아민

THF (1 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]카르바메이트 (0.755 g, 2.48 mmol)의 용액에 BH₃·THF (12.5 ㎖, THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 80℃에서 30분간 2회 가열하였다. 이어서, 반응을 HCl (10 ㎖, 1 N)로 서서히 켄칭하고, 그 후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO₃으로 pH 약 9까지 염기성화시키고, EtOAc (50 + 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 0.52　g (96％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 218 (M+H)⁺).

실시예 115 1,1-디메틸에틸 4-({2'- 플루오로 -5'-[( 메틸아미노 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸)-1-피페라진 카르복실레이트

p-디옥산/H₂O (15/5 ㎖) 중 [(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]메틸아민 (0.52 g, 2.39 mmol)의 용액에 {3-[(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1-피페라지닐) 메틸]페닐}보론산 (1.15 g, 3.60 mmol), Pd(PPh₃)₄ (139 mg, 0.12　mmol) 및 K₂CO₃ (1.33 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 150℃에서 15분간 가열하였다. 유기층을 분리하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (약 70 ㎖)에 재용해시키고, 이를 H₂O (20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.65　g (66％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 414 (M+H)⁺).

실시예 116 메틸 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )- 1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 } 아미노) 카르보닐 ]벤조에이트

CH₂Cl₂ (10 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.303 g, 1.0 mmol)의 용액에 3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (0.198 g, 1.1 mmol), HBTU (0.569 g, 1.5 mmol) 및 Et₃N (0.281 ㎖, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응을 H₂O (1 ㎖)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 실리카 겔 카트리지 상에 직접 로딩하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.29　g (55％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 466 (M+H)⁺).

실시예 117 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)카르보닐]벤조산

MeOH/H₂O (2/1 ㎖) 중 메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조에이트 (0.29 g, 0.623 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.131 g, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 80℃에서 30분간 가열하였다. 이어서, HCl (1　N)을 첨가하여 약 pH 4 내지 5로 조정하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 H₂O, 소량의 EtOAc로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 표제 화합물 0.20　g (70％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 452 (M+H)⁺).

실시예 118 1,1-디메틸에틸 4-[(5'-{[({3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 페닐 }카르보닐)( 메틸 )아미노] 메틸 }-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1- 피페리딘카르복실레이트

DMF (4.5 ㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.197 g, 0.436 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸-4-({2'-플루오로-5'-[(메틸아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1-피페라진 카르복실레이트 (0.18 g, 0.436 mmol), HBTU (0.248 g, 0.654　mmol) 및 Et₃N (0.122 ㎖, 0.872 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 ㎖)로 희석하고, H₂O (20 + 2 x 10 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 0.089 g (24％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 847　(M+H)⁺).

실시예 119 3-( 클로로메틸 )-N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 } 벤즈아미드

CH₂Cl₂ (10 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.303 g, 1.0 mmol)의 용액에 3-(클로로메틸)벤조산 (0.188 g, 1.1 mmol), EDC (0.288 g, 1.5 mmol), HOBt (0.0135 g, 0.1 mmol) 및 Et₃N (0.141 ㎖, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 H₂O (1 ㎖)로 세척하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.285　g (63％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 456 (M+H)⁺).

실시예 120 3-{[[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]( 메틸 )아미노] 메틸 }-N-{[1,6-디에틸-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 } 벤즈아미드

DMF (2.5 ㎖) 중 3-(클로로메틸)-N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}벤즈아미드 (0.284 g, 0.623 mmol)의 용액에 [(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]메틸아민 (0.436 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc (50 ㎖)를 첨가하고, 해당 용액을 H₂O (7.5 + 2 x 5 ㎖), 염수 (5 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 용액을 여과하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.371　g (93％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 637 (M+H)⁺).

실시예 121 1,1-디메틸에틸 4-[(5'-{[({3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 페닐 }메틸)( 메틸 )아미노] 메틸 }-2'- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1- 피페라진카르복실레이트

p-디옥산/H₂O (4.5/1.5 ㎖) 중 3-{[[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸](메틸)아미노]메틸}-N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}벤즈아미드 (0.37 g, 0.58 mmol)의 용액에 {3-[(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1-피페라지닐)메틸]페닐}보론산 (0.279 g, 0.87 mmol), Pd(PPh₃)₄ (33.6 mg, 0.029 mmol) 및 K₂CO₃ (0.32 g, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 150℃에서 15분간 가열하였다. 유기층을 분리하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 농축액을 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.396 g (82％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 833 (M+H)⁺).

실시예 122 5-( 클로로메틸 )-1,6- 디에틸 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)- 1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -4-아민

티오닐 클로라이드 (1.46 ㎖, 20.0 mmol)의 용액에 [1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메탄올 (0.609 g, 2.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 회전증발기 상에서 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 2회 DCM (5 ㎖)에 용해시키고, 회전증발기 상에서 농축하여, 표제 화합물 0.386 g (60％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 319 (M+H)⁺) [원 생성물의 클로로 기가 OMe로 치환된, LC-MS 용매 메탄올로부터의 메톡시를 갖는 화합물의 분자 이온].

실시예 123 3-(히드록시 메틸 )벤조산

3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (0.18 g, 1.0 mmol)에 리튬 트리에틸 보로히드라이드 (3.0　㎖, THF 중 1.0 M, 3.0 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 NH₄Cl (포화)로 켄칭하고, HCl (수성)로 산성화시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 0.136 g (89％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 153 (M+H)⁺).

실시예 124 1,1-디메틸에틸 4-({2'- 플루오로 -5'-[({[3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ] 카르보닐}아미노) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1- 피페라진카르복실레이트

DCM (2.5 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 3-(히드록시메틸)벤조산 (38 mg, 0.25 mmol), HBTU (0.104 g, 0.275 mmol) 및 Et₃N (0.0351 ㎖, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응을 H₂O로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 실리카 겔 카트리지 상에 직접 로딩하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.122 g (91％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 534 (M+H)⁺).

실시예 125 메틸 3-{[[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]( 메틸 )아미노]카르보닐} 벤조에이트

THF (16 ㎖) 중 [(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]메틸아민 (0.355 g, 1.63 mmol)의 용액에 3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (0.294 g, 1.63 mmol), HBTU (0.929 g, 2.45 mmol), Et₃N (0.458 ㎖, 3.26 mmol)을 첨가하고, 실온에서 65시간 동안 교반하고, 이어서 H₂O로 켄칭하였다. 유기층을 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.419 g (68％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 380 (M+H)⁺).

실시예 126 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(2'- 플루오로 -5'-{[메틸({3-[( 메틸옥시 )카르보닐] 페닐 }카르보닐)아미노] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-2- 메틸 -1- 피페라진카르복실레이트

p-디옥산/H₂O (4.5/1.5 ㎖) 중 메틸 3-{[[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸](메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트 (0.20 g, 0.526 mmol)의 용액에 {3-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-메틸-1-피페라지닐)메틸]-페닐}보론산 (0.264 g, 0.789 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.030 g, 0.026 mmol) 및 K₂CO₃ (0.29 ㎖, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 z 마이크로웨이브로 130℃에서 15분간 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.215 g (69％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 590 (M+H)⁺).

실시예 127 3-{[({3'-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-3- 메틸 - 1-피 페라지 닐) 메틸 ]-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )( 메틸 )아미노]카르보닐}벤조산

MeOH/H₂O (1.0/0.5 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(2'-플루오로-5'-{[메틸({3-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}카르보닐)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (0.215 g, 0.365 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.077 g, 1.83　mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 80℃에서 30분간 가열하였다. 이어서, HOAc로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 이를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 0.0639　g (30％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 576 (M+H)⁺).

실시예 128 메틸 3-{[[(6- 플루오로 -3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]( 메틸 )아미노]카르보닐} 벤조에이트

p-디옥산/H₂O (4.5/1.5 ㎖) 중 메틸 3-{[[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-(메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트 (0.20 g, 0.526 mmol)의 용액에 (4-포르밀페닐)보론산 (0.118 g, 0.789 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.030 g, 0.026 mmol) 및 K₂CO₃ (0.29 ㎖, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 130℃에서 15분간 가열하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축하고, 농축액을 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.184 g (86％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 406 (M+H)⁺).

실시예 129 메틸 3-{[({6- 플루오로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페 닐릴} 메틸 )( 메틸 )아미노]카르보닐} 벤조에이트

DCM (4.4 ㎖) 중 메틸 3-{[[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸](메틸)아미노] 카르보닐} 벤조에이트 (0.18 g, 0.444 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (0.0542 ㎖, 0.488 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (0.141 g, 0.666 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 반응을 H₂O (약 1 ㎖)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.202　g (93％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 490 (M+H)⁺).

실시예 130 3-{[({6- 플루오로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸)( 메틸 )아미노]카르보닐}벤조산

MeOH/H₂O (1.2/0.6 ㎖) 중 메틸 3-{[({6-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)(메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트 (0.20 g, 0.409 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.086 g, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 80℃에서 30분간 가열하고, 이어서 이를 HCl로 산성화시키고, 농축하고, 농축액을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 0.221　g (정량 수율)을 수득하였다 (LC-MS m/z 476 (M+H)⁺).

실시예 131 메틸 4-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )- 1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 벤조에이트

DCM (30 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (1.02 g, 3.0 mmol)의 용액에 4-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (0.541 g, 3.0 mmol), HBTU (1.37 g, 3.6 mmol) 및 Et₃N (0.843 ㎖, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이를 DCM (30 ㎖)으로 희석하고, 이를 H₂O (30 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 농축액을 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.40 g (정량 수율)을 수득하였다 (LC-MS m/z 466 (M+H)⁺).

실시예 132 4-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)카르보닐]벤조산

MeOH/H₂O (9.0/4.5 ㎖) 중 3-{[({6-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)(메틸)아미노]카르보닐}벤조산 (1.40 g, 3.0 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.634 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 80℃에서 30분간 가열하고, 이어서 여과하고, 농축하고, HCl로 산성화시켰다. 산성 용액을 EtOAc로 추출하고, 이를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 0.984 g (73％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 452 (M+H)⁺).

실시예 133 메틸 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 벤조에이트

DCM (30 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (1.0 g, 2.94　mmol), 3-[(메틸옥시)-카르보닐]벤조산 (0.58 g, 3.24 mmol), HBTU (1.34 g, 3.53 mmol)와 Et₃N (0.82 ㎖, 5.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, 용액을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다 (헥산 중 80％ 에틸 아세테이트로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 농축하여, 메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)-카르보닐]벤조에이트를 오일로서 수득하였다 (1.40 g, 99％) (LC-MS m/z 467 (M+H)⁺).

실시예 134 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]벤조산

메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조에이트 (8.52 g, 18.3 mmol), LiOH (3.84 g, 91.5　mmol), 물 (30 ㎖)과 메탄올 (60 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 층을 2 N Hcl로 pH 약 1까지 산성화시켰다. 염수 (30　㎖)를 상기 용액에 첨가하였다. 백색 고체가 상기 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과하여 제거하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축하여 고체를 얻었다. 모든 고체를 DCM에 용해시키고, 하나의 배치로 합하였다. 용매를 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이어서, 조질의 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여, 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (7.72 g, 86％) (LC-MS m/z 452　(M+H)⁺).

실시예 135 N-{[3-브로모-5-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3-벤젠디카르복스아미드

DCM 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (762 mg, 1.69 mmol), {[3-브로모-5-(메틸옥시)페닐]메틸}아민 (529 mg, 1.86 mmol), HBTU (769 mg, 2.03 mmol)와 Et₃N (0.47 ㎖, 3.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 진공 하에 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이어서, 이를 콤비플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (DCM 중 0 - 10％ 메탄올로 용리함), N-{[3-브로모-5-(메틸옥시)페닐]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (1.05 g, 96％) (LC-MS m/z 649 (M+H)⁺).

실시예 136 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'- 포르밀 -5-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디옥산 (9　㎖) 중 N-{[3-브로모-5-(메틸옥시)페닐]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (782　mg, 1.20 mmol), 3-포르밀페닐 보론산 (234 mg, 1.57 mmol), Na₂CO₃ (383　mg, 3.61 mmol), Pd(PPh₃)₄ (69.6 mg, 0.06 mmol)와 물 (3 ㎖)의 혼합물을 5분간 탈기하였다. 이어서, 상기 혼합물을 마이크로파 하에 150℃에서 30분간 가열하였다. 이를 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 0.45　㎛ 필터를 통해 여과하고, 이어서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이어서, 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM 중 0 - 10％ MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (687 mg, 85％) (LC-MS m/z 676 (M+H)⁺).

실시예 137 N-[(3-브로모-5- 메틸페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-(테트라히드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (1000 mg, 2.05 mmol), [(3-브로모-5-메틸페닐)메틸]아민 (605 mg, 2.25 mmol), HBTU (932　mg, 2.45　mmol)와 Et₃N (0.57 ㎖, 4.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 진공 하에 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이어서, 이를 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 0 - 10％ 메탄올로 용리함), N-[(3-브로모-5-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 오일로서 수득하였다 (652 mg, 50％) (LC-MS m/z 634 (M+H)⁺).

실시예 138 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'- 포르밀 -5- 메틸 -3-비페닐릴) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디옥산 (6 ㎖) 중 N-[(3-브로모-5-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (652　mg, 1.00 mmol), 3-포르밀페닐 보론산 (196 mg, 1.31 mmol), Na₂CO₃ (319　mg, 3.01 mmol), Pd(PPh₃)₄ (58 mg, 0.05 mmol)와 물 (2 ㎖)의 혼합물을 5분간 탈기하였다. 이어서, 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 30분간 가열하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, Pd 성분을 제거하고, 이어서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이어서, 이를 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 0 - 10％ MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-5-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (654 mg, 71％) (LC-MS m/z 660 (M+H)⁺).

실시예 139 N-[(5-브로모-2- 메틸페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-(테트라히드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (10 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 [(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]카르바메이트 (923 mg, 3.01 mmol)의 투명 용액에 디옥산 (3 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 30분 후, 고체가 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM에 재-용해시켰다. Et₃N (1.5 ㎖, 10.3　mmol), 이어서 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)-카르보닐]벤조산 (1000 mg, 2.05　mmol) 및 HBTU (933 mg, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 진공 하에 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이어서, 이를 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 0 - 10％ 메탄올로 용리함), N-[(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (1.4 g, 98％) (LC-MS m/z 634 (M+H)⁺).

실시예 140 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'- 포르밀 -5- 메틸 -3-비페닐릴) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디옥산 (6 ㎖) 중 N-[(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (1000 mg, 1.58 mmol), 3-포르밀페닐 보론산 (308 mg, 2.05 mmol), Na₂CO₃ (502　mg, 4.74 mmol), Pd(PPh₃)₄ (91 mg, 0.08 mmol), 물 (2 ㎖)의 혼합물을 5분간 탈기하였다. 이어서, 마이크로파 하에 150℃에서 30분간 가열하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 Pd 성분을 제거하고, 이어서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이어서, 이를 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM 중 0 - 10％ MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-4-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (678 mg, 65％) (LC-MS m/z 660 (M+H)⁺).

실시예 141 N-[(3-브로모-5- 플루오로페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (1 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸]카르바메이트 (280　mg, 1.11 mmol) 207310-29의 투명 용액에 디옥산 (1 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 30분 후, 고체가 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 실온에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 DCM에 재-용해시켰다. Et₃N (0.5 ㎖, 3.07　mmol), 이어서 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (300 mg, 0.62　mmol) 및 HBTU (311 mg, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 진공 하에 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 0 - 10％ 메탄올로 용리함), N-[(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (307 mg, 78％) (LC-MS m/z 637 (M+H)⁺).

실시예 142 1,1-디메틸에틸 [(5- 플루오로 -3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]카르바메이트

디옥산 (6 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 [(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸]카르바메이트 (300 mg, 0.99　mmol), 3-포르밀페닐 보론산 (194 mg, 1.30 mmol), Na₂CO₃ (316 mg, 2.98 mmol), Pd(PPh₃)₄ (58 mg, 0.05 mmol)와 물 (2 ㎖)의 혼합물을 5분간 탈기하였다. 그리고, 이어서 마이크로파 하에 150℃에서 30분간 가열하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 주사기 필터를 통해 여과하여 Pd 성분을 제거하고, 이어서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여, 1,1-디메틸에틸 [(5-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]카르바메이트를 오일로서 수득하였다 (LC-MS m/z 330 (M+H)⁺).

실시예 143 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(5- 플루오로 -3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 [(5-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸] 카르바메이트 (486 mg, 1.48 mmol)의 투명 용액에 디옥산 (1 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 30분 후, 고체가 용액으로부터 침전되었으나, 실온에서 추가의 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM에 재-용해시켰다. Et₃N (1.14 ㎖, 8.20 mmol), 이어서 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (400 mg, 0.82 mmol) 및 HBTU (830　mg, 8.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하여, 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 90％ 에틸 아세테이트로 용리함), N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 수득하였다 (300 mg, 55％) (LC-MS m/z 664 (M+H)⁺).

실시예 144 1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산

에틸 1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트 (2 g, 4.30 mmol), LiOH (901 mg, 21.48 mmol), 물 (4 ㎖)과 메탄올 (8 ㎖)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃에서 20분간 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 세척하여 출발 물질을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 2 N HCl로 산성화시키고, 염수로 포화시키고, 이어서 DCM과 IPA의 혼합물 (3:1 비율)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이를 에테르와 함께 분쇄하여, 순수한 생성물 1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다 (2.78 g, 95％) (LC-MS m/z 319 (M+H)⁺).

실시예 145 메틸 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]벤조에이트

DCM (60 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (2.0 g, 0.0059 mol)과 3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (1.16 g, 0.00648 mol)과 HATU (2.68 g, 0.00706　mol)와 TEA (1.19 g, 1.64 ㎖, 0.0118 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 황색 용액을 얻었다. 용액을 순차적으로 포화 수성 NaHCO₃, H₂O, 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na₂SO₄), 점성 시럽/포움으로 농축하였다 (3.68 g). 이를 '콤비플래시' 40 g 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (헥산-EtOAc) [20-100％ EtOAc], 표제 화합물 (3.02　g)을 수득하였다 (LC-MS m/z 466.1 (M+H)⁺).

실시예 146 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]벤조산

MeOH (30 ㎖) 중 메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조에이트 (3.02 g, 0.0064 mol)를 H₂O (15 ㎖) 중 수산화리튬 모노히드레이트 (1.36 g, 0.032 mol)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 3 N HCl로 처리하여 pH를 약 2.0으로 조정하고, 빙조에서 냉각하였다. 고체를 수집하고, 건조시켰다 (2.4 g). 여과액을 포화 수성 NaCl로 처리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 에테르와 함께 분쇄하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (143 mg, LC-MS에 의한 주 생성물에 비해 단지 약간 더 하급임). 총 생성물 2.56 g (88.7％) (LC-MS m/z 452.1 (M+H)⁺).

실시예 147 N-[(3-브로모-4-시아노 페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-(테트라히드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (25 ㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (918 mg, 0.002 mol) 및 4-(아미노메틸)-2-브로모벤조니트릴 HCl (545 mg, 0.0022 mol)을 HATU (912 mg, 0.0024 mol), 이어서 TEA (0.404 g, 0.56 ㎖, 0.004 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 재-추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 이어서 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 이어서 용매를 농축하여 잔류물을 얻었다 (1.4 g). 이를 40 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 '콤비플래시' 상에서 정제하였다 [DCM-MeOH, 0-10％]. 이와 같이 표제 화합물을 유리질의 담황색 포움으로서 수득하였다 (1.4 g) (LC-MS m/z 645 (M+H)⁺).

실시예 148 N-[(6-시아노-3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디옥산 (9 ㎖) 중 N-[(3-브로모-4-시아노페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.775 g, 0.00120 mol)와 (3-포르밀페닐)보론산 (234.7 mg, 0.001565　mol)의 혼합물을 H₂O (3 ㎖) 중 Na₂CO₃ (382.8 mg , 0.00361 mol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 N₂로 10분간 퍼징하고, 이어서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (69 mg, 0.00060 mol)을 첨가하였다. 150℃에서 30분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 반응을 H₂O로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 이어서 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 코마토트롬(상표명, Chomatotrom) 플레이트 (2000 μ) 실리카 겔 상에서 정제하여 [DCM-MeOH, 0-6％], 표제 화합물을 수득하였다 [609　mg (76％)] (LC-MS m/z 671 (M+H)⁺).

실시예 149 N-{[5-브로모-2-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3-벤젠디카르복스아미드

DCM (25 ㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (918 mg, 0.002 mol)과 1-[5-브로모-2-(메틸옥시)페닐]메탄아민, TFA 염 (726 mg, 0.0022 mol)을 HATU (912 mg, 0.0024 mol), 이어서 TEA (0.404 g, 0.56 ㎖, 0.004 mol)로 처리하였다. 추가 1 당량의 TEA를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 재-추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 이어서 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 이어서 농축하여 잔류물을 얻었다 (1.4 g). 이를 40 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 '콤비플래시' 상에서 정제하였다 [DCM-MeOH, 0-10％]. 이와 같이 표제 화합물을 유리질의 담황색 포움으로서 수득하였다 [1.339 g (정량 수율)] (LC-MS m/z 651 (M+H)⁺).

실시예 150 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'- 포르밀 -4-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디옥산 (9 ㎖) 중 N-[(3-브로모-4-시아노페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.779 g, 0.00120 mol)와 (3-포르밀페닐)보론산 (234.7 mg, 0.001565　mol)의 혼합물을 H₂O (3　㎖) 중 Na₂CO₃ (382.8 mg, 0.00361 mol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 N₂로 10분간 퍼징하고, 이어서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (69 mg, 0.00060 mol)을 첨가하였다. 150℃에서 30분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 반응을 H₂O로 켄칭하고, 이어서 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 이어서 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 코마토트롬(상표명) 플레이트 (2000 μ) 실리카 겔 상에서 정제하여 [DCM-MeOH, 0-6％], 표제 화합물을 수득하였다 (438 mg). 그러나, 반응 중 Br의 손실이 있었고, 데스-브로모 화합물이 크로마토그래피 조건 하에 분리되지 않았고, 생성물의 순도는 70％였으므로, 사실상 306 mg (38％)의 원하는 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 675.5 (M+H)⁺).

실시예 151 N-[(3-브로모-2- 메틸페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-(테트라히드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (25 ㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (918 mg, 0.002 mol)과 [(3-브로모-2-메틸페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (521 mg, 0.0022 mol)를 HATU (912 mg, 0.0024 mol), 이어서 TEA (0.404 g, 0.56 ㎖, 0.004　mol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 재-추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 이어서 포화 수성 NaCl으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 이어서 농축하여 잔류물을 얻었다 (1.4 g). 이를 40 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 '콤비플래시' 상에서 정제하였다 [DCM-MeOH, 0-10％]. 이와 같이 표제 화합물을 유리질의 담황색 포움으로서 수득하였다 [1.35 g (정량 수율)] (LC-MS m/z 634.7 (M+H)⁺).

실시예 152 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'- 포르밀 -2- 메틸 -3-비페닐릴) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디옥산 (9 ㎖) 중 N-[(3-브로모-2-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.762 g, 0.00120 mol)와 (3-포르밀페닐)보론산 (234.7 mg, 0.001565 mol)의 혼합물을 H₂O (3　㎖) 중 Na₂CO₃ (382.8 mg , 0.00361 mol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 N₂로 10분간 퍼징하고, 이어서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (69 mg, 0.00060 mol)을 첨가하였다. 150℃에서 30분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 반응을 H₂O로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 이어서 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 코마토트롬(상표명) 플레이트 (2000 μ) 실리카 겔 상에서 정제하여 [DCM-MeOH, 0-6％], 표제 화합물을 수득하였다 [745 mg, (94　％)] (LC-MS m/z 671 (M+H)⁺).

실시예 153 메틸 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 벤조에이트

디클로로메탄 (DCM, 25 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (300 mg), 3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (180　mg), HBTU (417 mg)와 DIPEA (690 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축하였다. 콤비플래시를 통해 분리하여 (MeOH, DCM), 원하는 생성물을 수득하였다 (670 mg).

실시예 154 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)카르보닐]벤조산

메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조에이트 (130 mg), LiOH (67 mg), THF (9 ㎖) 및 물 (3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 HCl로 pH 약 3까지 산성화시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, 원하는 생성물을 수득하였다 (137 mg).

실시예 155 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(3'-{[({3-[({[1,6- 디에틸 -4-(테트라히드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]페닐} 카르보닐 )아미노] 메틸 }-3-비페닐릴) 메틸 ]-2- 메틸 -1-피페라진 카르복실레이트

DCM (5 ㎖)과 THF (1 ㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (69 mg), 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[3'-(아미노메틸)-3-비페닐릴]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (60 mg), HBTU (68 mg)와 디이소프로필 에틸 아민 (112.5 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축하였다. 콤비플래시를 통해 분리하여, 원하는 생성물을 수득하였다 (33 mg).

실시예 156 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

THF (50 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(히드록시메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (2.0　g, 3.0　mmol)에 MnO₂ (5.2　g, 60.0　mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 제거하고, 2.0 g의 표제 화합물을 수득하였다. 최종적으로, LC-MS를 수행하여 구조를 확인하였다 (LC-MS m/z 664 (M+H)⁺, 1.86분 (체류 시간)).

실시예 157 1,1-디메틸에틸 4-[(3'-{[({3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 페닐 }카르보닐)아미노] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1- 피페라진카르복실레이트

DMF (1　㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.072 g, 0.16　mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-{[3'-(아미노메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.061 g, 0.16　mmol), (1-히드록시-1H-벤조트리아졸라토-O)트리-1-피롤리디닐포스포러스 헥사플루오로포스페이트 (0.100 g, 0.192 mmol) 및 TEA (0.045 ㎖, 0.320 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로) 제네바브(GeneVav) EZ-2 증발기로 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다 (LC-MS m/z 815 (M+H)⁺).

실시예 158 1,1-디메틸에틸 4-{[3'-( 아미노메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }- 1-피페라진카르복실레이트

1,4-디옥산 (15　㎖)과 H₂O (5 ㎖) 중 [(3-브로모페닐)메틸]아민 염산염 (0.556 g, 2.5　mmol)의 용액에 {3-[(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시] 카르보닐}-1-피페라지닐)메틸]페닐}보론산 (1.041 g, 3.25　mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.144 g, 0.125 mmol), K₂CO₃ (1.382 g, 10 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 15분간 가열하였다. 유기층을 분리하고, 글라스-콜(Glas-Col) 증발기로 건조시키고, 이어서 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 0.798 g (84％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 382 (M+H)⁺).

실시예 159 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]벤조산

MeOH (4.5　㎖)와 H₂O (2.250 ㎖) 중 메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조에이트 (705 mg, 1.514　mmol)의 용액에 LiOH (181 mg, 7.57　mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 80℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, HCl로 pH 약 5까지 산성화시키고, 여과하고, MeOH/H₂O (20％)로 세척하여, 0.5813 g (85％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 452 (M+H)⁺).

실시예 160 메틸 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 벤조에이트

DCM (30　㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (1.02 g, 3　mmol)의 용액에 3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (541　mg, 3　mmol), EDC (633 mg, 3.3 mmol) 및 TEA (1.05 ㎖, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 콤비플래시로 정제하여, 0.7052 g (50％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 466 (M+H)⁺).

실시예 161 1,1-디메틸에틸 4-[(3'-{[({4-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 페닐 }카르보닐)아미노] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1- 피페라진카르복실레이트

DMF (1　㎖) 중 4-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.072 g, 0.16　mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-{[3'-(아미노메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.061 g, 0.160　mmol), HBTU (0.100 g, 0.192 mmol) 및 TEA (0.045　㎖, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하여 (0.1％ TFA로), 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 815 (M+H)⁺).

실시예 162 N-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (11　㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (500 mg, 1.107　mmol)의 용액에 [(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아민 (266 mg, 1.107　mmol), HBTU (504 mg, 1.329 mmol) 및 TEA (0.386 ㎖, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 0.6767 g (96％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 637 (M+H)⁺).

실시예 163 1,1-디메틸에틸 4-{[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ] 메틸 }-1- 피페리딘카르복실레이트

DMF (1　㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3-브로모페닐)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (191 mg, 0.539　mmol)의 용액에 PdCl₂(dppf) (15.78 mg, 0.022　mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (144 mg, 0.566 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (106 mg, 1.078 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내에 100℃에서 1시간 동안 위치시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 ㎖)로 희석하고, H₂O (3 x 3 ㎖), 염수 (3 ㎖) 및 EtOAC로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 0.162 g (74％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 402 (M+H)⁺).

실시예 164 1,1-디메틸에틸 4-[(3-브로모페닐) 메틸 ]-1-피페리딘 카르복실레이트

THF (1　㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3-브로모페닐)메틸리덴]-1-피페리딘카르복실레이트 (201 mg, 0.571　mmol)의 용액을, 1 ㎖/분의 유속 및 1 기압 H₂에서 10％ Pd/C를 사용하는 에이치-큐브(H-Cube) 상에 적용시켰다. 혼합물을 농축하여, 0.1909 g (94％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 354 (M+H)⁺).

실시예 165 1,1-디메틸에틸 4-[(3- 브로모페닐 ) 메틸리덴 ]-1- 피페리딘카르복실레이트

DMF (4　㎖) 중 [(3-브로모페닐)메틸](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (1.13 mg, 2.2 mmol)의 용액에 NaH (52.8 mg, 2.2mmol)를 첨가하고, 그 후 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후, 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (400 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Et₂O (25 ㎖)로 희석하고, H₂O (12 + 2x8 ㎖), 염수 (8　㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.2014 g, 28％) (LC-MS m/z 352 (M+H)⁺).

실시예 166 [(3- 브로모페닐 ) 메틸 ]( 트리페닐 ) 포스포늄 브로마이드

톨루엔 (15 ㎖) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (2.5 g, 10.0 mmol)에 트리페닐포스판 (2.62 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다 (4.55 g, 89％) (LC-MS m/z 431 (양이온 부분)⁺).

실시예 167 1-(3-브로모페닐)-N- 메틸메탄아민

THF (9 ㎖) 중 브로모벤질아민 (0.890 g, 4 mmol)에 NaOH (4.20 ㎖, 1 N, 4.20　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 가열한 후, Boc₂O (0.975 ㎖, 4.20　mmol)를 첨가하고, 해당 혼합물을 추가의 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (5　㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. LAH (12.00 ㎖, 12.00 mmol)를 상기 조질의 생성물에 첨가하고, 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 Et₂O (약 50 ㎖)로 켄칭하고, Na₂SO₄ (포화)로 서서히 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.472 g, 59％) (LC-MS m/z 200 (M+H)⁺).

실시예 168 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'- 포르밀 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

THF (20 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(히드록시메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.665　g, 1 mmol)에 MnO₂ (0.869 g, 10.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 MnO₂ (10 당량)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 다시 22시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 MnO₂ (10 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 21시간 및 94시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.6472 g, 98％) (LC-MS m/z 663 (M+H)⁺).

실시예 169 메틸 3-[(4-히드록시-1- 피페리디닐 ) 카르보닐 ]벤조에이트

DCM (25 ㎖) 중 3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (0.901 g, 5 mmol)에 TEA (0.697 ㎖, 5.00 mmol) 및 EtOCOCl (0.480 ㎖, 5.0 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 10분간 교반하였다. 그리고, 이어서 4-피페리디놀 (0.506 g, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (35 ㎖)으로 희석하고, HOAc (20 ㎖, 10％), NaHCO₃ (20 ㎖, 10％), 물 (20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.696 g, 53％) (LC-MS m/z 264 (M+H)⁺).

실시예 170 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 카르보닐 ]벤조산

메탄올 (22.6 ㎖)과 물 (11.30　㎖) 중 메틸 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조에이트 (3.51 g, 7.54 mmol)에 LiOH·H₂0 (1.582 g, 37.7 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 19시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 HCl (1 N)로 산성화시키고, EtOAc (2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.2082 g, 65％) (LC-MS m/z 452 (M+H)⁺).

실시예 171 메틸 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-5-일] 메틸 }아미노)카르보닐] 벤조에이트

DCM (35 ㎖) 중 3-(메톡시카르보닐)벤조산 (1.261 g, 7.00 mmol)에 TEA (2.439 ㎖, 17.50 mmol), EtOCOCl (0.739 ㎖, 7.70 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그 후 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (2.379 g, 7.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (35 ㎖)으로 희석하고, 이어서 HOAc (2 x 20 ㎖, 10％), NaHCO₃ (20 ㎖, 10％) 및 물 (20 ㎖)로 세척하고, 농축하고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (10 ㎖, 1:1)으로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3.5138 g, 94.2％) (LC-MS m/z 466 (M+H)⁺).

실시예 172 tert -부틸 4-{[3'-( 아미노메틸 ) 비페닐 -3-일] 메틸 }피페리딘-1-카르복실레이트

메탄올 (138 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3'-시아노-3-비페닐릴)메틸리덴]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.517 g, 1.381　mmol)를 에이치-큐브 수소화 장치에 적용시켰다. 상기 생성된 혼합물을 Pd(OH)₂ 카트리지를 사용하여 1 ㎖/분에서, 1 기압으로, 20℃에서 반응시켰다. 이어서, HCl (1.38 ㎖, 1 N)을 첨가하였다. 한 부분을 Pd(OH)₂ 카트리지를 사용하여 1 ㎖/분, 1 기압, 20℃에서 1회 반응시켰다. 또다른 부분을 Pd(OH)₂ 카트리지를 사용하여 1 ㎖/분, 50 기압 및 20℃에서 1회 반응시켰다. 두 부분 모두를 합하여, Pd(OH)₂ 카트리지를 사용하여 1 ㎖/분, 1 기압, 20℃의 조건 하에 1회 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.5008 g, 87％) (LC-MS m/z 381 (M+H)⁺).

실시예 173 1,1-디메틸에틸 4-[(3'-시아노-3-비페닐릴)메틸리덴]-1-피페리딘 카르복실레이트

1,4-디옥산 (30 ㎖)과 물 (10.00 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3-브로모페닐)메틸리덴]-1-피페리딘카르복실레이트 (2.11 g, 5.99 mmol)에 m-NC(C₆H₄)B(OH)₂ (1.056 g, 7.19 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (0.277 g, 0.240 mmol) 및 K₂CO₃ (2.483 g, 17.97 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2개의 동일한 부분으로 분리하고, 각 부분을 마이크로웨이브 내에서 130℃에서 15분간 가열하였다. 반응 혼합물을 글라스-콜 증발기로 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.93 g, 86％) (LC-MS m/z 749 (2M+H)⁺).

실시예 174 [1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일]아세트산

에탄올 (10 ㎖) 중 [1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]아세토니트릴 (0.667 g, 2.128 mmol)에 KOH 40％ 수용액 (10 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 다시 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이를 120℃에서 1시간 및 추가의 시간 동안 마이크로파 가열하는 것을 반복하고, 이를 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 추가의 5시간 동안 가열하였다. 다음으로, EtOH를 진공 하에 제거하고, 잔류 물질을 pH 약 5까지 산성화시키고, DCM/i-PrOH (3/1, 2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하여 (TFA로), 표제 화합물을 수득하였다 (0.3171 g, 45％) (LC-MS m/z 333 (M+H)⁺).

실시예 175 N-[(3-브로모-2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라 히드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (10 ㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (210 mg, 0.466mmol), [(3-브로모-2-플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (123 mg, 0.513 mmol), HBTU (194 mg, 0.513　mmol)와 디이소프로필 에틸 아민 (0.5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 약 5시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고, EtOAc (25 ㎖)와 혼합하고, 수성 NaHCO₃ (25 ㎖), 및 이어서 NH₄Cl (25 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고, 농축하여, 원하는 생성물을 조질의 혼합물로서 수득하였다 (330 mg).

실시예 176 3-{[({3'-[(4-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-1- 피페라지닐 ) 메틸]-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )아미노] 술포닐 }벤조산

DCM (1.5 ㎖) 중 3-(클로로술포닐)벤조산 (0.0331 g, 0.15 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}- 1-피페라진카르복실레이트 (0.060 g, 0.15 mmol) 및 Et₃N (0.0211 ㎖, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 0.0374 g (43％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 584 (M+H)⁺).

실시예 177 3-{[[(3-브로모페닐) 메틸 ]( 메틸 )아미노]술포닐}-N-{[1,6-디에틸-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }벤즈아미드

DCM 7.8 ㎖ 중 3-{[[(3-브로모페닐)메틸](메틸)아미노]술포닐}벤조산 (150 mg, 0.390 mmol)에 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (133 mg, 0.390 mmol), HBTU (163 mg, 0.429 mmol) 및 TEA (0.163 ㎖, 1.171 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (2 X 3 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.2453 mg, 94％) (LC-MS m/z 669 (M+H)⁺).

실시예 178 3-{[[(3-브로모페닐) 메틸 ]( 메틸 )아미노]술포닐}벤조산

DCM (5 ㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-N-메틸메탄아민 (0.100 g, 0.5mmol)에 TEA (0.139 ㎖, 1.000 mmol) 및 3-(클로로술포닐)벤조산 (0.110 g, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 HCl (1 N)로 켄칭하고, 농축하고, EtOAc (10 ㎖)에 재용해시키고, 이를 H₂0 (2 x 3 ㎖), 염수 (3 ㎖)로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄로 건조시켰다. 이어서, 이를 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.1505 g, 78％) (LC-MS m/z 384 (M+H)⁺)_.

실시예 179 1,1-디메틸에틸 4-[(3'-시아노-3-비페닐릴)메틸리덴]-1-피페리딘 카르복실레이트

p-디옥산 (30 ㎖)과 H₂O (10 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3-브로모페닐)메틸리덴]-1-피페리딘카르복실레이트 (2.07 g, 5.88　mmol)의 용액에 (3-시아노페닐)보론산 (1.036 g, 7.05 mmol), Pd(PPh₃) (0.272 g, 0.235 mmol) 및 K₂CO₃ (2.436 g, 17.63 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응물을 마이크로웨이브 내에서 130℃에서 15분간 가열하였다. 반응 혼합물의 유기층을 분리하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1.88 g (85％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 749 (2M+H)⁺).

실시예 180 1,1-디메틸에틸 4-{[3'-( 아미노메틸 )-3-비페닐릴] 메틸 }-1-피페리딘 카르복실레이트 히드로클로라이드

MeOH (499 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3'-시아노-3-비페닐릴)메틸리덴]-1-피페리딘카르복실레이트 (1.87 g, 4.99　mmol)의 용액에 HCl (4.99 ㎖, 1 N, 4.99 mmol)을 첨가하고, 이어서 LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료될 때까지 에이치-큐브 수소화 장치에 적용시켰다. 반응 혼합물을 농축하여, 1.40 g (67％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 381 (M+H)⁺).

실시예 181 1-{3'-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 }메탄아민

1,1-디메틸에틸 4-{[3'-(아미노메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.23 g, 2.95　mmol)에 LiAlH₄ (5.90 ㎖, THF 중 1 N, 5.90 mmol)를 첨가하고, LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Et₂O (50 ㎖)로 희석하고, Na₂CO₃ (포화 수성)으로 켄칭하고, 여과하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 0.59 g (68％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 295 (M+H)⁺).

실시예 182 3-{[({3'-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )아미노] 술포닐 }벤조산

DCM (2　㎖) 중 1-{3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메탄아민 (0.0589 g, 0.2　mmol)의 용액에 TEA (0.0606 ㎖, 0.4 mmol), 이어서 3-(클로로술포닐)벤조산 (0.0441 g, 0.2　mmol)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 글라스-콜 증발기 상에서 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 농축하여, 0.0861 g (57％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 479 (M+H)⁺).

실시예 183 3-[(3- 브로모페닐 ) 메틸리덴 ]-8- 메틸 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄

THF (20 ㎖) 중 디에틸 [(3-브로모페닐)메틸]포스포네이트 (3.07 g, 10　mmol)의 용액에 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (1.67 g, 12 mmol), 이어서 KOBu-t (1.234 g, 11　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 이를 NH₄Cl (5 ㎖, 포화 수성)로 켄칭하였다. 반응 혼합물의 유기층을 분리하고, 수성 층을 DCM (5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 콤비플래시 레디세프(Redisep) 실리카 겔 칼럼 (40 g)상에 로딩하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2.48 g (85％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 292(M+H)⁺).

실시예 184 3'-[(8- 메틸 -8- 아자비시클로 [3.2.1]옥트-3- 일리덴 ) 메틸 ]-3- 비페닐카르보니트릴

p-디옥산 (15 ㎖)과 H₂O (5 ㎖) 중 3-[(3-브로모페닐)메틸리덴]-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (1.17 g, 4　mmol)의 용액에 (3-시아노페닐) 보론산 (0.705 g, 4.80 mmol), Pd(PPh₃) (0.185 g, 0.16 mmol) 및 K₂CO₃ (1.658 g, 12 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 130℃에서 20분간 가열하였다. 반응 혼합물의 유기층을 분리하고, 농축하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1.22 g (97％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 315(M+H)⁺).

실시예 185 1-{3'-[(8- 메틸 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메탄아민디히드로클로라이드

MeOH (192　㎖) 중 3'-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)메틸]-3-비페닐카르보니트릴 (1.21 g, 3.85　mmol)의 용액에 HCl (3.85 ㎖, 1 N, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 이어서, LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료될 때까지, 상기 혼합물을 20％ Pd(OH)₂ 카트리지를 사용하는 에이치-큐브 수소화 장치에 1 ㎖/분의 유속, 및 H₂ (1 기압)에서, 20℃에서 적용시켰다. 반응 혼합물을 농축하여, 1.31 g (87％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 321 (M+H)⁺).

실시예 186 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[3-(4- 시아노 -2-피리디닐) 페닐 ] 메틸 }-2-메틸-1- 피페라진카르복실레이트

2-클로로-4-피리딘카르보니트릴 (0.416 g, 3 mmol)에 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (1.499 g, 3.60 mmol), 이어서 1,4-디옥산 (15.00 ㎖)과 물 (5.00 ㎖) 중 K₂CO₃ (1.244 g, 9.00 mmol)과 Pd(Ph₃P)₄ (0.139 g, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 140℃에서 30분간 가열하였다. 유기층을 수집하고, 수성 층을 EtOAc (3 ㎖)로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 여과하고, 글라스-콜 상에서 농축하고, 헥산/DCM (3:1, 4 ㎖)에 재용해시키고, 레디세프 실리카 겔 칼럼 (12 g) 상에 로딩하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 1.10 g (94％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 393 (M+H)⁺).

실시예 187 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({3-[4-( 아미노메틸 )-2- 피리디닐 ] 페닐 } 메틸)-2- 메틸 -1- 피페라진카르복실레이트

1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[3-(4-시아노-2-피리디닐)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (1.20 g, 3.06 mmol)에 메탄올 (306 ㎖)을 첨가하여 0.01 몰의 황색 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 에이치-큐브 수소화 장치에 적용시켰다 (첫 번째 반응, 10％ Pd/C 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료되지 않음); 두 번째 반응, 10％ Pd/C 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료되지 않음); 세 번째 반응, 10％ Pd/C 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료됨)). 혼합물을 농축하고, 헥산/DCM (3:1, 5 ㎖)에 재용해시키고, 레디세프 실리카 겔 칼럼 (40 g) 상에 로딩하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 937 mg (77％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 397 (M+H)⁺).

실시예 188 1,1-디메틸에틸 4-{[3-(4- 시아노 -2- 피리디닐 ) 페닐 ] 메틸 }-1- 피페리딘카르복실레이트

2-클로로-4-피리딘카르보니트릴 (416 mg, 3 mmol)에 {3-[(1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]페닐}보론산 (958 mg, 3.00 mmol), 이어서 1,4-디옥산 (15 ㎖)과 물 (5 ㎖) 중 K₂CO₃ (1,244 mg, 9.00 mmol)과 Pd(Ph₃P)₄ (139 mg, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 140℃에서 30분간 가열하였다. 유기층을 수집하고, 수성 층을 EtOAc (3 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 여과하고, 글라스-콜 상에서 농축하고, 헥산/DCM (3:1, 4 ㎖)에 재용해시키고, 레디세프 실리카 겔 칼럼 (40 g) 상에 로딩하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 640 mg (57％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 378 (M+H)⁺).

실시예 189 1,1-디메틸에틸 4-({3-[4-( 아미노메틸 )-2- 피리디닐 ] 페닐 } 메틸 )-1-피 페리딘카르복실레이 트

1,1-디메틸에틸 4-{[3-(4-시아노-2-피리디닐)페닐]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (640 mg, 1.695 mmol)에 메탄올 (1,695 ㎕)을 첨가하여 0.01 몰 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 에이치-큐브 수소화 장치에 적용시켰다 (첫 번째 반응, 20％ Pd(OH) 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료되지 않음); 두 번째 반응, 20％ Pd(OH) 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료되지 않음); 세 번째 반응, 20％ Pd(OH) 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료되지 않음); 네 번째 반응, 20％ Pd(OH) 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료되지 않음); 다섯 번째 반응, 20％ Pd(OH) 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료되지 않음); 여섯 번째 반응, 20％ Pd(OH) 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료되지 않음); 일곱 번째 반응, 20％ Pd(OH) 카트리지, H₂ (1 기압), 1 ㎖/분, 20℃ (반응이 완료됨)). 혼합물을 농축하고, 헥산/DCM (3:1, 5 ㎖)에 재용해시키고, 레디세프 겔 칼럼 (40 g) 상에 로딩하고, 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여, 413 mg (64％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 382 (M+H)⁺).

실시예 - 화학식 I의 화합물

실시예 190 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6-플루오로-3'-(4-모르폴리닐 메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디클로로메탄 (10 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(히드록시메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.5　g, 0.75 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 농축 건조시켰다. 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 170 mg의 잔류 물질에 모르폴린 (0.022 ㎖, 0.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.087 ㎖. 0.54　mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, 생성물을 질량에 의한 자동 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 2　g SCX 고체-상 추출 카트리지로 통과시키고, 생성물을 메탄올 중 암모니아의 10％ 용액으로 용리하고, 생성물 함유 분획을 농축 건조시키고, 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 2　g SCX 고체-상 추출 카트리지에 첨가하고, 생성물을 메탄올 중 피리딘의 10％ 용액으로 용리하였다. 생성물-함유 분획을 농축 건조시키고, 질량에 의한 자동 분취용 HPLC로 추가로 정제하여, 7 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 734 (M+H)⁺, 0.83분 (체류 시간)).

실시예 191 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3-비페닐 릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디클로로메탄 (10 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(히드록시메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.5　g, 0.75 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 농축 건조시켰다. 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 170 mg의 잔류 물질에 1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진 (0.045 ㎖, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.087 ㎖. 0.54 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간, 50℃에서 2시간, 65℃에서 3시간, 및 이어서 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 1,4-디옥산 (4 M, 5 ㎖) 중 염산 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, 생성물을 질량에 의한 자동 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 2　g SCX 고체-상 추출 카트리지로 통과시키고, 생성물을 메탄올 중 암모니아의 10％ 용액으로 용리하고, 생성물 함유 분획을 농축 건조시켜, 29 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 733 (M+H)⁺, 0.82분 (체류 시간)).

실시예 192 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 메틸 -3'-(1-피페라지닐메틸)-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.033 g, 0.05　mmol) 및 피페라진 (0.043 g, 0.5 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하고, 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0318 g, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 수성 후처리하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 729.4 (M+H)⁺, 1.31분 (체류 시간); mp 135-138℃. 분석용 HPLC는 98.4％ 순도를 보임, (체류 시간 10.019분)).

실시예 193 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 메틸 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-비 페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.033 g, 0.05　mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.025 g, 0.25 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하고, 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.053 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 길슨 HPLC를 사용하여 수산화암모늄 시스템으로 수성 후처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 743.2 (M+H)⁺, 1.42분 (체류 시간); mp 121-124℃).

실시예 194 N-{[3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-6-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.0337 g, 0.05 mmol), 1,1-디메틸에틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.0119 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 보호화된 생성물을 얻었다. 이를 CH₂Cl₂ 중 10％ TFA로 처리하였다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 757.2 (M+H)⁺, 1.32분 (체류 시간); mp 129-131℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 9.790분)).

실시예 195 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-6-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.0337 g, 0.05 mmol), 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실레이트 (0.012 g, 0.06　mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 보호화된 생성물을 얻었다. 이를 CH₂Cl₂ 중 10％ TFA로 처리하였다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5　N NaOH로 4회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 759.2 (M+H)⁺, 1.32분 (체류 시간); mp 143-147℃. 분석용 HPLC는 98.4％ 순도를 보임, (체류 시간 9.755분)).

실시예 196 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-6-메틸-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.033 g, 0.05　mmol), 1,1-디메틸에틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실레이트 (0.012 g, 0.06　mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 보호화된 생성물을 얻었다. 이를 CH₂Cl₂ 중 10％ TFA로 3시간 동안 처리하였다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 743.2 (M+H)⁺, 1.26분 (체류 시간); mp 118-120℃. 분석용 HPLC는 99.4％ 순도를 보임, (체류 시간 9.965분)).

실시예 197 N-({3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-6- 메틸 -3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

방법 (A) N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드, (0.033 g, 0.05 mmol), 1,1-디메틸에틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.0119 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148　g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 보호화된 생성물을 얻었다. 이를 CH₂Cl₂ 중 10％ TFA로 3시간 동안 처리하였다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 741.2 (M+H)⁺, 1.29분 (체류 시간); mp 149-152℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 9.997분)).

방법 (B) 실시예 184의 화합물을 제조하는 별도의 방법으로, 1 드램 바이알 내에서 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (57 mg, 0.087 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (36.1 mg, 0.173 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) (1 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 (5.45 ㎕, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 MP-트리아세톡시보로히드라이드 (186 mg, 0.433 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 0.3 ㎖의 1,2-디클로로에탄으로 2회 세척하였다. 트리플루오로아세트산 (0.18 ㎖, 2.336 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1.4 ㎖의 DMSO에 용해시키고, 길슨 HPLC 상에서 정제하였다 (10％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA) - 90％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA)의 선형 구배로 20 ㎖/분에서 용리함). 원하는 분획을 농축하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하였다. 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-6-메틸-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (43.3 mg, 67.5％) (LC-MS m/z 742 (M+H)⁺; mp 138-140℃).

실시예 198 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'-{[(2R,5S)-2,5-디메틸-1-피페라지닐] 메틸 }-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3'-(클로로메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.041 g, 0.06 mmol), 트랜스-2,5-디메틸피페라진 (0.034 g, 0.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 ㎕, 0.3 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하고, 아르곤 하에 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 이어서 75℃에서 20분간 혼합물에 마이크로파를 조사하고, 이어서 90℃에서 40분간 마이크로파를 조사하였다. 추가의 트랜스-2,5-디메틸피페라진 (0.034 g, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (52 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 추가의 트랜스-2,5-디메틸피페라진 (0.034 g, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (52 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 동안 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 출발 물질이 미량 남거나, 또는 전혀 남지 않았다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 3회 세척하여, 과량의 트랜스-2,5-디메틸피페라진을 제거하였다. EtOAc 상을 소량으로 농축하고, 2 g SCX 칼럼에 적용시켰다. 이를 EtOAc, 이어서 MeOH, 및 최종적으로 MeOH 중 2 M NH₃으로 세척하였다. 불순한 생성물을 함유하는 분획을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하여, 원하는 생성물의 TFA 염을 얻었다. 이를 4급 수산화암모늄 칼럼으로 통과시키고, 증발시킨 후, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 760.8 (M+H)⁺, 1.42분 (체류 시간); mp 187-190℃ (분해온도). 분석용 HPLC는 98.6％ 순도를 보임, (체류 시간 9.977분)).

실시예 199 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-(1- 피페리디닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3'-(클로로메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.0455 g, 0.0667 mmol) 및 피페리딘 (66 ㎕, 0.667 mmol)을 THF (2.5　㎖) 중에서 합하고, 80℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc에 용해시키고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고, 이어서 2개의 4급 수산화암모늄 카트리지로 통과시켜, 유리 염기인 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 731.8 (M+H)⁺, 1.60분 (체류 시간); mp 128-131℃. 분석용 HPLC는 99.1％ 순도를 보임, (체류 시간 11.149분)).

실시예 200 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3'-(클로로메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.025 g, 0.036 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.018 g, 0.18 mmol)을 THF (1 ㎖) 중에서 합하고, 80℃에서 1시간 동안, 이어서 90℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고, 이어서 수성 후처리하고, 이어서 생성물을 4급 수산화암모늄 카트리지로 통과시켜, 유리 염기인 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 746.8 (M+H)⁺, 1.41분 (체류 시간); mp 169-173℃. 분석용 HPLC는 96.4％ 순도를 보임, (체류 시간 10.018분)).

실시예 201 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(3-옥소-1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3'-(클로로메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.025 g, 0.036 mmol) 및 2-피페라지논 (0.018 g, 0.18 mmol)을 THF (1 ㎖) 중에서 합하고, 80℃에서 1시간 동안, 이어서 90℃에서 1시간 동안, 이어서 100℃에서 2.5시간 동안, 120℃에서 1시간 동안, 및 이어서 130℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고, 이어서 생성물을 4급 수산화암모늄 카트리지로 통과시켜, 유리 염기인 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 746.8 (M+H)⁺, 1.40분 (체류 시간); mp 147-150℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 10.329분)).

실시예 202 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({3'-[(4-에틸-1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3'-(클로로메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol) 및 1-에틸피페라진 (0.0285 g, 0.25 mmol)을 THF (1 ㎖) 중에서 합하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하고, 이어서 생성물을 4급 수산화암모늄 카트리지로 통과시켜, 유리 염기인 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 760.8 (M+H)⁺, 1.55분 (체류 시간); mp 155-158℃. 분석용 HPLC는 95.7％ 순도를 보임, (체류 시간 10.098분)).

실시예 203 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[4-(1- 메틸에틸 )-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3'-(클로로메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol) 및 1-(1-메틸에틸)피페라진 (0.0325 g, 0.25 mmol)을 THF (1 ㎖) 중에서 합하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하고, 이어서 생성물을 4급 수산화암모늄 카트리지로 통과시켜, 유리 염기인 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 774.8 (M+H)⁺, 1.46분 (체류 시간); mp 165-169℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 10.233분)).

실시예 204 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-(헥사히드로-1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3'-(클로로메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol) 및 호모피페라진 (0.025 g, 0.25 mmol)을 THF (1 ㎖) 중에서 합하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하고, 생성물을 4급 수산화암모늄 카트리지로 통과시켜, 유리 염기인 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 746.8 (M+H)⁺, 1.38분 (체류 시간); mp 145-148℃. 분석용 HPLC는 99.6％ 순도를 보임, (체류 시간 9.774분)).

실시예 205 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ]메 틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

방법 (A):

205(a) 3-{[({3'-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-메틸-1-피페라지닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)아미노]카르보닐}벤조산 (1150 mg, 2.0 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (100 ㎖)에 용해시키고, 이어서 HBTU (830 mg, 2.2 mmol), 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (620 mg, 2.0 mmol) 및 DIPEA (1.4 ㎖, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 농축하고, 이어서 40 g 레디-세프 카트리지 상에서 정제하고, DCM 중 0.5％ MeOH로 용리하였다. 수집된 투명한 분획을 합하고, 용매를 농축하여, 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(5'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}카르보닐)아미노]메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (1.15 g, 66.5％)를 백색 고체로서 수득하였다.

205(b) 피페라진카르복실레이트 중간체를 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, TFA (1.4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 빙조에서 냉각하고, 15％ NH₄OH로 염기성화시켰다. 이를 에틸 아세테이트 (3 X 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고,, 여과하고, 이어서 농축하여 조질의 잔류물을 얻고, 이어서 이를 40 g 레디-세프 카트리지 상에서 정제하였다 (DCM 중 0 - 100％ MeOH (DCM 중 10％)로 용리함). 투명한 분획을 합하고, 용매를 농축 제거하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (780 mg)를 백색 포말성 고체로서 수득하였다.

방법 (B) ¹⁹F NMR에 기반하여 벤젠디카르복스아미드가 잔류 TFA를 함유하고 있는 것으로 측정되었다. 따라서, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드, 화합물을 단리 및 정제하기 위한 추가 단계에 착수하였다. 물질을 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 0.5　N　NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다. ¹⁹F NMR이, 모든 TFA가 샘플로부터 제거되었음을 나타내었다 (LC-MS m/z 746.8 (M+H)⁺, 1.42분 (체류 시간); mp 100-113℃. 분석용 HPLC는 99.6％ 순도를 보임, (체류 시간 9.936분)).

실시예 206 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'-{[[2-(디메틸아미노)-에틸]( 메틸 )아미노] 메틸 }-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3'-(클로로메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol) 및 N,N,N'-트리메틸-1,2-에탄디아민 (0.025 g, 0.25 mmol)을 THF (1 ㎖) 중에서 합하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 길슨 HPLC 상에서 TFA 시스템을 사용하여 정제하고, 이어서 생성물을 4급 수산화암모늄 카트리지로 통과시켜, 유리 염기인 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 748.8 (M+H)⁺, 1.43분 (체류 시간); mp 126-129℃. 분석용 HPLC는 99.1％ 순도를 보임, (체류 시간 9.788분)).

실시예 207 N-({3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-6-플루오로-3- 비페닐릴 } 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피 리딘-5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,1-디메틸에틸 (1S,4S)-5-[(5'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}-카르보닐)아미노]메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.0488 g, 0.058 mmol)를 CH₂Cl₂ (9 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)으로 처리하고, 이어서 실온까지 가온되도록 하였다. 상기 혼합물을 총 2시간 동안 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 물질을 2개의 4급 수산화암모늄 카트리지로 통과시켰으나, ¹⁹F NMR이 여전히 잔류 TFA를 나타내었다. 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 0.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 746 (M+H)⁺, 1.30분 (체류 시간); mp 129-133℃. 분석용 HPLC는 96.8％ 순도를 보임, (체류 시간 9.820분)).

실시예 208 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라 졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6-( 메틸옥시 )-3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-비 페닐 릴} 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

방법 (A) N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.0337 g, 0.05 mmol), 1-메틸피페라진 (0.025 g, 0.25 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하고, 15분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시-보로히드라이드 (0.053 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 길슨 HPLC를 사용하여 수산화암모늄 시스템으로 수성 후처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 759.2 (M+H)⁺, 1.45분 (체류 시간); mp 117-119℃. 분석용 HPLC는 98.2％ 순도를 보임, (체류 시간 9.921분)).

방법 (B) 표제 화합물 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (34 mg, 0.05 mmol)를 제조하는 별도의 방법으로, 1 드램 바이알 내에서 1-메틸피페라진 (6 mg, 0.06 mmol), MP-트리아세톡시보로히드라이드 (43 mg, 0.1 mmol) 및 아세트산 (3.6 mg, 0.06 mmol)을 디메틸 술폭시드 (DMSO) (0.5 ㎖) 중에서 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 완료되지 않았다. 추가의 1-메틸피페라진 (6 mg, 0.06 mmol) 및 MP-트리아세톡시보로히드라이드 (86 mg, 0.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 0.3 ㎖의 DMSO로 2회 세척하였다. 합한 여과액을 길슨 HPLC 상에서 TFA 시스템으로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖) 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-(메틸옥시)-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (mp 120-123℃).

실시예 209 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6-( 메틸옥시 )-3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.0337 g, 0.05 mmol), 피페라진 (0.043 g, 0.5 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하고, 15분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.053 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 수성 후처리하고, 이어서 4급 수산화암모늄 카트리지로 통과시켜 유리 염기로 전환시켰다. ¹⁹F NMR에서 TFA가 여전히 존재하였다. 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 745.2 (M+H)⁺, 1.52분 (체류 시간); mp 138-140℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 8.368분)).

실시예 210 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐] 메틸 }-6-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.0337 g, 0.05 mmol), (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (0.00685 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 773.2 (M+H)⁺, 1.27분 (체류 시간); mp 127-129℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 9.929분)).

실시예 211 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐] 메틸 }-6- 메틸 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.033 g, 0.05　mmol), (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (0.00685 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 757.2 (M+H)⁺, 1.37분 (체류 시간); mp 109-112℃. 분석용 HPLC는 99.8％ 순도를 보임, (체류 시간 10.205분)).

실시예 212 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 메틸 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1-피페라지닐] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(3-브로모-4-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.032 g, 0.05 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.0316 g, 0.076　mmol), 탄산칼륨 (0.021 g, 0.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0029 g, 0.0025 mmol)을 디옥산 (1.5 ㎖)과 물 (0.5 ㎖) 중에서 합하였다. 150℃에서 30분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 12 g 칼럼 상에서 콤비플래시를 통해 정제하여 (0-10％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리함), 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(5'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}카르보닐)아미노]메틸}-2'-메틸-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 얻었다. 이를 10％ TFA/ CH₂Cl₂ (2 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 조질의 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 743.2 (M+H)⁺, 1.40분 (체류 시간); mp 115-118℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 10.211분)).

실시예 213 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라 졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6-( 메틸옥시 )-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ]메틸}-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.033 g, 0.05 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.0316 g, 0.076 mmol), 탄산칼륨 (0.021 g, 0.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0029 g, 0.0025 mmol)을 디옥산 (1.5 ㎖)과 물 (0.5 ㎖) 중에서 합하였다. 150℃에서 30분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이를 10％ TFA/ CH₂Cl₂에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 조질의 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 759.2 (M+H)⁺, 1.35분 (체류 시간); mp 110-112℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 9.95분)).

실시예 214 N-[(6- 클로로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐 릴) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.0327 g, 0.05 mmol) 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.0208 g, 0.05　mmol), 탄산칼륨 (0.021 g, 0.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0029 g, 0.0025 mmol)을 디옥산 (1.5 ㎖)과 물 (0.5 ㎖) 중에서 합하였다. 100℃에서 15분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 이어서, 추가의 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.0042 g, 0.01 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 15분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이를 10％ TFA/ CH₂Cl₂ (2 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 조질의 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 763.1 (M+H)⁺, 1.35분 (체류 시간); mp 117-120℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 10.254분)).

실시예 215 N-[(6- 클로로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을 제조하는 별도의 방법으로, N-[(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (70 mg, 0.107 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (44.6 mg, 0.107 mmol), 탄산칼륨 (44.4 mg, 0.321 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (6.18 mg, 5.35 μmol)를 0.5- 2 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내 1,4-디옥산 (3 ㎖) 및 물 (1.00 ㎖)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 엠리스 옵티마이저 내에서 마이크로파 하에 100℃에서 15분간 상용 전원으로 가열하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (30 ㎖)와 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 조질의 중간체를 얻었다. 이어서, 이를 디클로로메탄 (DCM) (3.60 ㎖)에 용해시키고, TFA (0.4 ㎖, 5.19 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 DMSO (1.1 ㎖)에 용해시키고, 길슨 HPLC 상에서 정제하였다 (10％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA) - 90％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA)의 선형 구배로 20 ㎖/분에서 용리함). 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-[(6-클로로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (62.3 mg, 76％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 763 M⁺; mp 116-118℃).

실시예 216 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 메틸 -3'-[(4- 메틸헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1-일) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠-디카르복스아미드(0.033 g, 0.05 mmol), 1-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 (0.007 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이를 1 N NaOH로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 757.2 (M+H)⁺, 1.38분 (체류 시간); mp 107-109℃. 분석용 HPLC는 95.3％ 순도를 보임, (체류 시간 10.035분)).

실시예 217 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라 졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-[(4- 메틸헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1-일)메틸]-6-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.0337 g, 0.05 mmol), 1-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 (0.007 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중에서 합하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 773.2 (M+H)⁺, 1.32분 (체류 시간); mp 116-119℃. 분석용 HPLC는 92.8％ 순도를 보임, (체류 시간 9.808분)).

실시예 218 N-({6- 클로로 -3'-[(4- 메틸헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1-일) 메틸 ]-3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol), 1-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 (0.0069 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 777.1 (M+H)⁺, 1.39분 (체류 시간); mp 105-107℃. 분석용 HPLC는 95.3％ 순도를 보임, (체류 시간 10.044분)).

실시예 219 N-({6- 클로로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

방법 (A) N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol), 1-메틸피페라진 (0.006 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06　mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 763.1 (M+H)⁺, 1.60분 (체류 시간); mp 112-114℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 10.367분)).

방법 (B) N-({6-클로로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 제조하는 별도의 방법으로, 1 드램 바이알 내에서 N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (85 mg, 0.125 mmol), 1-메틸피페라진 (25.04 mg, 0.250 mmol), MP-트리아세톡시보로히드라이드 (268 mg, 0.625 mmol) 및 아세트산 (7.87 ㎕, 0.138 mmol)을 디메틸 술폭시드 (DMSO) (1.25 ㎖) 중에서 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 0.3 ㎖의 DMSO로 2회 세척하였다. 합한 여과액을 길슨 HPLC 상에서 TFA 시스템으로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-({6-클로로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (66.1 mg, 69.3％)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 763 M⁺; mp 112-114℃).

실시예 220 N-[(6- 클로로 -3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol), (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (0.0069 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 777.1 (M+H)⁺, 1.45분 (체류 시간); mp 121-124℃. 분석용 HPLC는 97.7％ 순도를 보임, (체류 시간 10.338분)).

실시예 221 N-{[6- 클로로 -3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol), 1,1-디메틸에틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실레이트 (0.012 g, 0.06　mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2　㎖) 중에서 합하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148　g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 보호화된 생성물을 얻었다. 이를 CH₂Cl₂ 중 10％ TFA로 3시간 동안 처리하였다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 763.2 (M+H)⁺, 1.37분 (체류 시간); mp 116-119℃. 분석용 HPLC는 95.3％ 순도를 보임, (체류 시간 10.056분)).

실시예 222 N-{[6- 클로로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol), 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (0.0112 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖) 중에서 합하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질 일부가 여전히 남아있었고, 따라서 추가의 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (0.004 g, 0.02　mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.005 g, 0.024 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 보호화된 생성물을 얻었다. 이를 CH₂Cl₂ 중 10％ TFA로 3시간 동안 처리하였다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 749.1 (M+H)⁺, 1.47분 (체류 시간); mp 127-130℃. 분석용 HPLC는 98.8％ 순도를 보임, (체류 시간 10.129분)).

실시예 223 N-({6- 클로로 -3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일메틸]-3- 비페닐릴 } 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.034 g, 0.05 mmol), (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.0119 g, 0.06 mmol) 및 아세트산 (0.0036 g, 0.06 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 ㎖) 중에서 합하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.0148 g, 0.07　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 보호화된 생성물을 얻었다. 이를 CH₂Cl₂ 중 10％ TFA로 3시간 동안 처리하였다. 생성물을 길슨 HPLC를 사용하여 TFA 시스템으로 정제하였다. 정제된 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 2.5 N NaOH로 3회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 761.1 (M+H)⁺, 1.46분 (체류 시간); mp 145-149℃. 분석용 HPLC는 99.0％ 순도를 보임, (체류 시간 10.092분)).

실시예 224 N-[(5- 클로로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3-비페닐릴) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (24.98 mg, 0.060 mmol), N-[(3-브로모-5-클로로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (39.2 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (0.025 g, 0.18 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (3.47 mg, 3.00 μmol)를 0.5-2 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내 1,4-디옥산 (1.5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 스미스크리에이터 마이크로웨이브 내에서 100℃에서 15분간 상용 전원으로 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. LC-MS가 완료된 반응을 나타내었다. 조질의 생성물을 EtOAc (30 ㎖)와 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 보호화된 생성물을 얻었다. 이를 DCM (1.8 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.2 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 하에 5시간 동안 교반하였다. LC-MS가 완료된 반응을 나타내었다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 길슨 상에서 TFA 시스템으로 정제하였다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 763.1 (M+H)⁺, 1.67분 (체류 시간); mp 119-121℃. 분석용 HPLC는 100％ 순도를 보임, (체류 시간 10.534분)).

실시예 　225 3-{[{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }( 메틸 )아미노] 메틸 }-N-{[6- 플루오로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 } 벤즈아미드

DCM (0.25 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-({[(3-{[{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}(메틸)아미노]메틸}페닐)카르보닐]아미노}메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.055 g, 0.066 mmol)의 용액에 TFA (0.25 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, DCM으로 희석하고, NaHCO₃ (포화 수성)으로 염기성화시켰다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (TFA로), 최종 생성물을 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.015 g (31％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 733 (M+H)⁺).

실시예　226 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )- 3- 비페닐릴 ] 메틸 }-N- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (0.25 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-({[(3-{[{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}(메틸)아미노]카르보닐}페닐)카르보닐]아미노}메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.056 g, 0.066 mmol)의 용액에 TFA (0.25 ㎖)를 첨가하고, 이어서 이를 실온에서 30분간 교반한 후, DCM으로 희석하고, NaHCO₃ (포화 수성)으로 염기성화시켰다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (TFA로), 최종 생성물을 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.047 g (95％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺).

실시예 　227 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-3-{[{[6- 플루오로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }( 메틸 )아미노] 메틸 } 벤즈아미드

DCM (3.6 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(5'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-페닐}메틸)(메틸)아미노]-메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (0.386 g, 0.463　mmol)의 용액에 TFA (1.8 ㎖)를 첨가하고, 이를 실온에서 100분간 교반한 후, NaHCO₃ (포화 수성)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (TFA로). 생성물을 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.068 g (20％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 733 (M+H)⁺).

실시예 　228 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 메틸 ]-N-{[6- 플루오로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 } 벤즈아미드

DCM (1.5 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.070 g, 0.127 mmol)의 용액에 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.0385 g, 0.127 mmol), NaOH (0.38 ㎖, 0.5 M 수성, 0.191 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, NaI (0.019 g, 0.127　mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 66시간 동안 교반하였고, 그 시점에 BnN(n-Bu)₃·Br (0.0291 g, 0.127　mmol)을 첨가하고, 해당 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 마이크로파 오븐 내에서 60℃에서 30분, 이어서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (TFA로). 생성물을 함유하는 HPLC 분획을 합하고, 제네바브 EZ-2 증발기 상에서 45℃에서 농축하고 (증발 도중 탈-Boc가 완료됨), 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0133 g (15％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 719 (M+H)⁺).

실시예 　229 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 } 옥시 ) 메틸 ]-N-{[6- 플루오로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3-비 페닐 릴] 메틸 } 벤즈아미드

DMF (0.5 ㎖) 중 5-(클로로메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (73.9 mg, 0.229 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-({2'-플루오로-5'-[({[3-(히드록시메틸)페닐]카르보닐}-아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1-피페라진카르복실레이트 (122 mg, 0.229 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 5-(클로로-메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (73.9 mg, 0.229 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 24시간 동안 교반하였다. 반응을 H₂O (1 방울)로 켄칭하고, MeOH (0.5 ㎖)로 희석하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (TFA로). 생성물을 함유하는 분획에 TFA (각각의 튜브 약 12 ㎖에 1 방울씩)를 첨가하고, 용매를 제네바브 EZ-2 증발기 상에서 농축하였다. 혼합물을 다시 길슨 HPLC로 정제하고 (TFA로), 제네바브 EZ-2 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0095 g (6％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 720 (M+H)⁺).

실시예 　230 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({2- 플루오로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-비 페닐 릴} 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2.0 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(2-플루오로-3-포르밀페닐)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (60　mg, 0.091 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (0.0202 ㎖, 0.182 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (38.6 mg, 0.182 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H₂O (3 내지 5 방울)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (TFA로). 생성물 분획을 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0509 g (75％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺).

실시예 　231 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라 졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-N, N' -디메틸-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DMF (1.0 ㎖) 중 1,6-디에틸-5-[(메틸아미노)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.0416 g, 0.131 mmol)의 용액에 3-{[({4'-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-메틸-1-피페라지닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)(메틸)아미노]카르보닐}벤조산 (0.063 g, 0.109 mmol), HBTU (0.0622 g, 0.164 mmol) 및 Et₃N (0.0306 ㎖, 0.218 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반한 후, H₂O로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 MeOH로 희석하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (TFA로). TFA (각각의 튜브 약 12 ㎖에 1 방울씩)를 각각의 생성물-함유 튜브에 첨가하고, 용매를 제네바브 EZ-2 증발기 상에서 제거하였다. 혼합물을 다시 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (TFA로), 용매를 제네바브 EZ-2 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 아민 카트리지에 약식으로 통과시켜, 0.0228 g (27％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 775 (M+H)⁺).

실시예 　232 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-비 페닐 릴} 메틸 )-N, N' -디메틸-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (1.0 ㎖) 중 1,6-디에틸-5-[(메틸아미노)메틸]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.0381 g, 0.12 mmol)의 용액에 3-{[({6-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-(메틸)아미노] 카르보닐}벤조산 (0.0476 g, 0.10 mmol), HBTU (0.0569 g, 0.15 mmol) 및 Et₃N (0.0281　㎖, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하고, 이어서 반응을 H₂O로 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (TFA로), 아민 카트리지를 사용하여 염기성화시켜, 0.0445 g (57％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 775 (M+H)⁺).

실시예 233 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,4- 벤젠디카르복스아미드

DCM (1.0 ㎖) 중 4-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.0452 g, 0.10 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-2-메틸-1-피페라진 카르복실레이트 (0.0414 g, 0.10 mmol), HBTU (0.0569 g, 0.15　mmol) 및 Et₃N (0.0281 ㎖, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (TFA로). TFA (각각의 튜브 약 12 ㎖에 1 방울씩)를 생성물을 함유하는 분획에 첨가하고, 용매를 제네바브 EZ-2 증발기를 사용하여 농축하였다. 혼합물을 다시 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (TFA로), 용매를 제네바브 EZ-2 증발기를 사용하여 증발시켰다. 이어서, 생성물을 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0234 g (31％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺).

실시예 234 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3-비페닐 릴 ] 메틸 }-1,4- 벤젠디카르복스아미드

DCM (1.0 ㎖) 중 4-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.0452 g, 0.10 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-{[5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}- 1-피페라진카르복실레이트 (0.040 g, 0.10 mmol), HBTU (0.0569 g, 0.15 mmol) 및 Et₃N (0.0281　㎖, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (TFA로). TFA (각각의 튜브 약 12 ㎖에 1 방울씩)를 생성물을 함유하는 분획에 첨가하고, 용매를 제네바브 EZ-2 증발기를 사용하여 농축하였다. 혼합물을 다시 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (TFA로), 용매를 제네바브 EZ-2 증발기를 사용하여 증발시켰다. 생성물을 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0284 g (39％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 733 (M+H)⁺).

실시예 235 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(2-옥소-1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-비 페닐 릴} 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (1.0 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(히드록시메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.0997 g, 0.15 mmol)의 용액에 요오드 (0.0381 g, 0.15 mmol) 및 PS-PPh₃ (0.0818 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(요오도메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 수득하였고, 이를 반응의 다음 단계에 직접적으로 계속 사용하였다.

DMF (0.25 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 3-옥소-1-피페라진카르복실레이트 (0.027 g, 0.135 mmol)의 용액에 NaH (0.0033 g, 0.135 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, DMF (0.25 ㎖) 중 상기 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(요오도메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 길슨 HPLC로 정제하였다 (TFA로). 적절한 HPLC 분획을 수집하고, TFA (0.10 ㎖)로 처리하고, 용매를 제네바브 EZ-2 증발기 상에서 농축하고, 다시 길슨 HPLC로 정제하고 (TFA로), 용매를 제네바브 EZ-2 증발기 상에서 농축하고, 잔류물을 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0143 g (13％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺).

실시예 236 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-5-(메 틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

236(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (130 mg, 0.19 mmol)의 용액에 tert-부틸 1-호모피페라진 카르복실레이트 (0.04 ㎖, 0.21 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.23 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (57.2 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 소량의 출발 물질이 남아있음을 보였으므로, 0.5 당량의 tert-부틸 1-호모피페라진 카르복실레이트 및 1 당량의 NaBH(OAc)₃을 혼합물에 첨가하였다. 이를 추가의 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 더이상 출발 물질을 보이지 않았다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM 중 0 - 10％ MeOH (MeOH 중 2 M NH₃)로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여, 1,1-디메틸에틸 4-{[3'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}카르보닐)아미노]메틸}-5'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실레이트 (131 mg, 79％)를 수득하였다 (LC-MS m/z 859 (M+H)⁺).

236(b) DCM (3 ㎖) 중 25％ TFA 중 1,1-디메틸에틸 4-{[3'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}카르보닐)-아미노]메틸}-5'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 분취용 hplc로 정제하였다 (NH₂OH 조건) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로 용리함). 생성물-함유 분획을 제네바크(GeneVac) 하에서 건조시켜 고체를 얻었다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA 조건으로), 물 중 10 - 90％ CH₃CN으로 용리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 31％) (LC-MS m/z 759 (M+H)⁺).

실시예 237 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(5-( 메틸옥시 )-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

237(a) 디옥산 (2.25 ㎖) 중 N-{[3-브로모-5-(메틸옥시)페닐]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (150　mg, 0.23 mmol), {3-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐}보론산 (100 mg, 0.30 mmol), Na₂CO₃ (74 mg, 0.69　mmol), Pd(PPh₃)₄ (13.3 mg, 0.01 mmol), 물 (0.75 ㎖)의 혼합물을 5분간 탈기하였다. 그리고, 이어서 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 30분간 가열하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 0.45　㎛ 필터를 통해 여과하고, 이어서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이어서, 이를 콤비 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다 (DCM 중 0 - 10％ MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여, 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[3'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}카르보닐)아미노]메틸}-5'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 고체로서 수득하였다 (130 mg, 65％) (LC-MS　m/z 859 (M+H)⁺).

237(b) DCM (3 ㎖) 중 25％ TFA 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[3'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}-카르보닐)아미노]-메틸}-5'-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (130 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 분취용 hplc로 정제하였다 (NH₂OH 조건) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로 용리함). 분획을 제네바크 하에서 건조시켜 고체를 얻었다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA 조건으로), 물 중 10 - 90％ CH₃CN으로 용리하였다. 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-(메틸옥시)-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 50％) (LC-MS m/z 759 (M+H)⁺).

실시예 238 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[5-( 메틸옥시 )-3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

238(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (130 mg, 0.19 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진 (53.8 mg, 0.29 mmol) 및 AcOH (0.01 ㎖, 0.23 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (81.7 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 845 (M+H)⁺).

238(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[5-(메틸옥시)-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 40％) (LC-MS m/z 745 (M+H)⁺).

실시예 239 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({5-( 메틸옥시 )-3'-[(4- 메틸 -1-피페라지닐) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (130 mg, 0.19 mmol)의 용액에 1-메틸　피페라진 (28.9 mg, 0.29 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.23 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (81.7 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 조질의 잔류물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({5-(메틸옥시)-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 46％) (LC-MS m/z 759 (M+H)⁺).

실시예 240 N-{[3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-5-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (130 mg, 0.19 mmol)의 용액에 tert-부틸　(1S,　4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (42.0 mg, 0.21　mmol) 및 AcOH (0.01 ㎖, 0.23 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (57.2 mg, 0.27　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 857 (M+H)⁺). 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여 N-{[3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (47 mg, 40％) (LC-MS m/z 757 (M+H)⁺).

실시예 241 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐] 메틸 }-5-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (130 mg, 0.19 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피페라진 (압도적으로 시스, 24.2 mg, 0.21 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.23 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (57.2 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 조질의 잔류물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (75 mg, 50％) (LC-MS m/z 773 (M+H)⁺).

실시예 242 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(5- 메틸 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1-피페라지닐] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

242(a) 디옥산 (2.25 ㎖) 중 N-[(3-브로모-5-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (150　mg, 0.24 mmol), {3-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐}보론산 (128 mg, 0.31 mmol), Na₂CO₃ (75 mg, 0.71　mmol), Pd(PPh₃)₄ (13.7 mg, 0.01 mmol)와 물 (0.75 ㎖)의 혼합물을 5분간 탈기하였다. 그리고, 이어서 마이크로파 하에 150℃에서 30분간 가열하였다. 이를 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 0.45　㎛ 필터를 통해 여과하고, 이어서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이어서, 이를 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM 중 0 - 10％ MeOH로 용리함). 생성물 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (76 mg, 43％) (LC-MS m/z 843 (M+H)⁺).

242(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (3 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-메틸-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (76 mg, 43％) (LC-MS　m/z 744 (M+H)⁺).

실시예 243 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-5- 메틸 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

243(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-5-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 tert-부틸 1-호모피페라진 카르복실레이트 (0.04 ㎖, 0.23 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 844 (M+H)⁺).

243(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH3CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-5-메틸-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (48 mg, 43％) (LC-MS m/z 744 (M+H)⁺).

실시예 244 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐] 메틸 }-5- 메틸 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-5-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피페라진 (압도적으로 시스) (26 mg, 0.23 mmol) 및 AcOH (0.01 ㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-5-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 43％) (LC-MS m/z 757 (M+H)⁺).

실시예 245 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[5- 메틸 -3'-(1-피페라지닐메틸)-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

245(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-5-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 tert-부틸 1-피페라진 카르복실레이트 (42.4 mg, 0.23 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 830 (M+H)⁺).

245(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[5-메틸-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (57 mg, 52％) (LC-MS m/z 730 (M+H)⁺).

실시예 246 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({5- 메틸 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-5-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 1-메틸 피페라진 (22.8 mg, 0.23 mmol) 및 AcOH (0.01 ㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({5-메틸-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (42 mg, 37％) (LC-MS m/z 743 (M+H)⁺).

실시예 247 N-({3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-5- 메틸 -3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

247(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-5-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 tert-부틸 (1S, 4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (45.1 mg, 0.23 mmol), AcOH (0.01　㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 842 (M+H)⁺).

247(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-5-메틸-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (49 mg, 44％) (LC-MS m/z 742 (M+H)⁺).

실시예 248 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(4- 메틸 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1-피페라지닐] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

248(a) 디옥산 (2.25　㎖) 중 N-[(5-브로모-2-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (150 mg, 0.24 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (128 mg, 0.31 mmol), Na₂CO₃ (75 mg, 0.71 mmol), Pd(PPh₃)₄ (14 mg, 0.01 mmol)와 물 (0.75 ㎖)의 혼합물을 5분간 탈기하였다. 그리고, 이어서 마이크로파 하에 150℃에서 30분간 가열하였다. 이를 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 0.45㎛ 주사기 필터를 통해 정제하여 Pd 성분을 제거하고, 이어서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 844 (M+H)⁺).

248(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(4-메틸-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 14％) (LC-MS m/z 744 (M+H)⁺).

실시예 249 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-4- 메틸 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-4-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 tert-부틸 1-호모피페라진 카르복실레이트 (0.04 ㎖, 0.23 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 844 (M+H)⁺).

상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-4-메틸-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 24％) (LC-MS m/z 744 (M+H)⁺).

실시예 250 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐] 메틸 }-4- 메틸 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-4-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피페라진 (압도적으로 시스) (26 mg, 0.23 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-4-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 20％) (LC-MS m/z 757 (M+H)⁺).

실시예 251 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[4- 메틸 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

251(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-4-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 tert-부틸 1-피페라진 카르복실레이트 (42.4 mg, 0.23 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 829 (M+H)⁺).

251(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[4-메틸-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 22％) (LC-MS m/z 730 (M+H)⁺).

실시예 252 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({4- 메틸 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-4-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 1-메틸 피페라진 (22.8 mg, 0.23 mmol) 및 AcOH (0.01 ㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({4-메틸-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (33　mg, 29％) (LC-MS m/z 744 (M+H)⁺).

실시예 253 N-({3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-4- 메틸 -3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

253(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-4-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 tert-부틸 (1S, 4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (45.1 mg, 0.23 mmol) 및 AcOH (0.01　㎖, 0.18 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (64.3 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 842 (M+H)⁺).

253(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 90％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 그러나, 양성자 NMR은 소량의 불순물이 상기 배치에 존재함을 보였다. 이를 에테르로 분쇄하여, N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1] 헵트-2-일메틸]-4-메틸-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 16％) (LC-MS m/z 742 (M+H)⁺).

실시예 254 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(5- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드 및 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-5-일] 메틸 }- N' -[(3- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

254(a) 디옥산 (2.25 ㎖) 중 N-[(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (200 mg, 0.31 mmol), {3-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐}보론산 (170 mg, 0.41 mmol), Na₂CO₃ (100 mg, 0.94　mmol), Pd(PPh₃)₄ (18.1 mg, 0.02 mmol), 물 (0.75 ㎖)의 혼합물을 5분간 탈기하였다. 그리고, 이어서 마이크로파 하에 150℃에서 30분간 가열하였다. 이를 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 이어서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 847 (M+H)⁺).

254(b) 상기 조질의 생성물을 DCM (3 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 70％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (53 mg, 23％) (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺). 또한, 생성물인 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (56 mg, 32％)를 고체로서 단리하였다 (LC-MS m/z 559 (M+H)⁺).

실시예 255 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[5- 플루오로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

255(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (150 mg, 0.23 mmol)의 용액에 tert-부틸 1-피페라진 카르복실레이트 (63.2 mg, 0.34 mmol), AcOH (0.02 ㎖, 0.27 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (95.9 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 833 (M+H)⁺).

255(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 70％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[5-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (33 mg, 30％) (LC-MS m/z 733 (M+H)⁺).

실시예 256 N-({3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-5- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

256(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (150 mg, 0.23 mmol)의 용액에 tert-부틸 (1S, 4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (67.3 mg, 0.34 mmol), AcOH (0.02　㎖, 0.27 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (95.9 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 845 (M+H)⁺).

256(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 70％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-5-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 25％) (LC-MS m/z 745 (M+H)⁺).

실시예 257 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[5- 플루오로 -3'-(헥사히드로-1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

257(a) DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (90 mg, 0.14 mmol)에 tert-부틸 1-호모피페라진 카르복실레이트 (0.04 ㎖, 0.20 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.16 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (57.6 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다 (LC-MS m/z 847 (M+H)⁺).

257(b) 상기 조질의 잔류물을 DCM (2 ㎖) 중 25％ TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 70％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[5-플루오로-3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 24％) (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺).

실시예 258 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐] 메틸 }-5- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (90 mg, 0.14 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피페라진 (압도적으로 시스) (23.3 mg, 0.20 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.16　mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (57.6 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공 하에 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 조질의 잔류물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 70％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-5-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (25 mg, 22％) (LC-MS m/z 761 (M+H)⁺).

실시예 259 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({5- 플루오로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (90 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1-메틸 피페라진 (20.4 mg, 0.20 mmol), AcOH (0.01 ㎖, 0.16 mmol), 이어서 NaBH(OAc)₃ (57.6 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 진공 하에 농축하여 조질의 잔류물을 얻었다. 조질의 잔류물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA 조건으로) (물 중 10 - 70％ CH₃CN으로, 20 ㎖/분의 유속에서 용리함). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 이어서 포화 NaHCO₃으로 유리 염기로 전환시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({5-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (26 mg, 23％) (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺).

실시예 260 N-{[6-시아노-3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (3 ㎖) 중 N-[(6-시아노-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (129 mg, 0.000193 mol)를 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (53.8 mg, 0.00028 mol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (81.7 mg, 0.000385 mol) 및 AcOH (13.9 mg, 13 ㎕)로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 유리질 포움 (173.4 mg)을 얻었다. 유리질 포움을 25％ TFA를 함유하는 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용액을 스트리핑하여 건조시켰다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백악질의 백색 고체로서 수득하였다 [78.2 mg (55％)] (LC-MS m/z 740.5 (M+H)⁺).

실시예　261 N-[(6-시아노-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 )메틸]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

261(a) 디옥산 (4 ㎖) 중 N-[(3-브로모-4-시아노페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (96.6 mg, 0.00015　mol), 및 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (81.2 mg, 0.000195 mol)를 Na₂CO₃ (48 mg, 0.00045 mol) 및 0.75　㎖ H₂O로 처리하였다. 혼합물을 N₂로 15분간 탈기하고, 이어서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (17.3 mg, 0.000015 mol)으로 처리하였다. 150℃에서 30분간 반응물에 마이크로파를 조사하였다. LC-MS에 따르면, 반응이 완료되었다. 반응을 H₂O로 켄칭하고, 이어서 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 조질의 t-BOC 생성물 206.6 mg을 얻었다.

261(b) 상기 조질의 생성물을 25％ TFA를 함유하는 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용액을 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하였다. 잔류물을 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 분홍색, 백색 고체로서 수득하였다 [66.1 mg (58％)] (LC-MS m/z 754.3 (M+H)⁺).

실시예 262 N-({6- 시아노 -3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (4 ㎖) 중 N-[(6-시아노-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (108 mg, 0.000161 mol), 및 1,1-디메틸에틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복실레이트 (46 mg, 0.00023 mol)를 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68.3 mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (11.6 mg, 11 ㎕)와 혼합하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 유리질 포움 (227.5 mg)으로 농축하였다. 유리질 포움을 25％ TFA를 함유하는 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배로 C18-RP 칼럼 상에서 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백악질의 백색 고체로서 수득하였다 [71.5 mg (59％)] (LC-MS m/z 752.3 (M+H)⁺).

실시예 263 N-{[6-시아노-3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-3- 비페닐릴 ]메틸}- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (4 ㎖) 중 N-[(6-시아노-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (108 mg, 0.000161 mol), 및 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실레이트 (47 mg, 0.00023 mol)를 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68.3 mg, 0.00032　mol) 및 AcOH (11.6 mg, 11 ㎕)와 혼합하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 유리질 포움 (238.7 mg)으로 농축하였다. 유리질 포움을 25％ TFA를 함유하는 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백악질 고체로서 수득하였다 [73 mg (60％)] (LC-MS m/z 754.3 (M+H)⁺).

실시예 264 N-[(6- 시아노 -3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3-비페닐릴) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (4 ㎖) 중 N-[(6-시아노-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (108 mg, 0.000161 mol), 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (26.7 mg, 0.00023　mol)을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68.3 mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (11.6　mg, 11 ㎕)와 혼합하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 유리질 포움 (122.9 mg)으로 농축하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 [62.3 mg (51％)] (LC-MS m/z 769.7 (M+H)⁺).

실시예 265 N-({6-시아노-3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (4 ㎖) 중 N-[(6-시아노-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (108 mg, 0.000161 mol), 및 1-메틸피페라진 (23.4 mg, 0.00023 mol)을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68.3 mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (11.6 mg, 11 ㎕)와 혼합하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 유리질 포움 (98.9 mg)으로 농축하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 [43.9 mg (36％)] (LC-MS m/z 769.7 (M+H)⁺).

실시예 266 N-({6- 시아노 -3'-[(4- 메틸헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1-일) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (4 ㎖) 중 N-[(6-시아노-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (182 mg, 0.000272 mol), 및 1-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 (43.4 mg, 0.00038 mol)을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (115 mg, 0.00054 mol) 및 AcOH (19.5　mg, 19 ㎕)와 혼합하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 유리질 포움 (150 mg)으로 농축하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 물질의 추가 정제가 필요하였고, 이를 코마토트론(상표명) 상에서 실리카 겔을 사용하여 수행하여 [DCM-MeOH-농축 수성 NH₃, (90:7:3)], 42 mg의 표제 화합물을 유리질 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 768.7 (M+H)⁺).

실시예 267 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[4-( 메틸옥시 )-3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (54 mg, 0.00008 mol)와, 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (23.3 mg, 0.00012　mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (34 mg, 0.00016 mol) 및 AcOH (6 ㎕)를 진탕기 상에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 25％ TFA를 함유하는 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 [37.6 mg (63％)] (LC-MS m/z 745.4 (M+H)⁺).

실시예 268 N-{[3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-4-(메 틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (54 mg, 0.00008 mol), 1,1-디메틸에틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (23 mg, 0.00012 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (34 mg, 0.00016　mol) 및 AcOH (6 ㎕)를 진탕기 상에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 25％ TFA를 함유하는 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 복숭아색 고체로서 수득하였다 [40.9 mg (68％)] (LC-MS m/z 757.5 (M+H)⁺).

실시예 269 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-4-( 메틸옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (54 mg, 0.00008 mol), 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실레이트 (24 mg, 0.00012 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (34 mg, 0.00016 mol) 및 AcOH (6 ㎕)를 진탕기 상에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 25％ TFA를 함유하는 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백악질의 백색 고체로서 수득하였다 [36.6 mg (60％)] (LC-MS m/z 760 (M+H)⁺).

실시예 270 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-4-(메 틸옥 시)-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (54 mg, 0.00008 mol), (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (13.7 mg, 0.00012 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (34 mg, 0.00016 mol) 및 AcOH (6 ㎕)를 진탕기 상에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백악질의 백색 고체로서 수득하였다 [41.8 mg (67.6％)] (LC-MS m/z 773 (M+H)⁺).

실시예 271 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({4-( 메틸옥시 )-3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-비 페닐 릴} 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (54 mg, 0.00008 mol), 1-메틸피페라진 (12 mg, 13.3 ㎕, 0.00012 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (34 mg, 0.00016 mol) 및 AcOH (6 ㎕)를 진탕기 상에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백악질의 백색 고체로서 수득하였다 [36.2 mg (60％)] (LC-MS m/z 759.5 (M+H)⁺).

실시예 272 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4- 디아제핀 -1-일) 메틸 ]-4-( 메틸옥시 )-3-비페닐릴] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (54 mg, 0.00008 mol), 1-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 (13.7 mg, 15.2 ㎕, 0.00012 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (34 mg, 0.00016 mol) 및 AcOH (6 ㎕)를 진탕기 상에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 백악질의 백색 고체로서 수득하였다. 추가 정제를 애질런트 HPLC 상에서 RP-CH₃CN:H₂O-농축 수성 NH₃ 구배로 수행하였다 [4.5 mg (7.25％)] (LC-MS m/z 773.5 (M+H)⁺).

실시예 273 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(4-( 메틸옥시 )-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디옥산 (4 ㎖) 중 N-{[5-브로모-2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (97 mg, 0.00015 mol), 및 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (81.2 mg, 0.000195 mol)를 Na₂CO₃ (48 mg, 0.00045 mol) 및 0.75　㎖ H₂O로 처리하였다. 혼합물을 N₂로 15분간 탈기하고, 이어서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (17.3 mg, 0.000015 mol)으로 처리하였다. 150℃에서 30분간 반응물에 마이크로파를 조사하였다. 반응을 H₂O로 켄칭하고, 이어서 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 조질의 t-BOC 생성물 206.6 mg을 얻었다. 상기 조질의 생성물을 25％ TFA를 함유하는 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (16.4 mg, 14％) (LC-MS m/z 759.4 (M+H)⁺).

실시예 274 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[2- 메틸 -3'-(1-피페라지닐메틸)-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,2-디클로로에탄 (4 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-2-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.000152 mol), 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (44.6 mg, 0.00024 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68　mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (12 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 진동 진탕기 상에 위치시켰다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 이어서 1,2-디클로로에탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 조질의 생성물을 25％ TFA를 함유하는 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 [21 mg (19％)] (LC-MS m/z 729.6 (M+H)⁺).

실시예 275 N-({3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-2-메틸-3- 비페닐릴 } 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,2-디클로로에탄 (4 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-2-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.000152 mol), 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (44.6 mg, 0.00024 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68　mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (12 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 진동 진탕기 상에 위치시켰다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 1,2-디클로로에탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 조질의 생성물을 25％ TFA를 함유하는 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 [21.4 mg (19％)] (LC-MS m/z 741.7 (M+H)⁺).

실시예 276 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-2- 메틸 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,2-디클로로에탄 (4 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-2-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.000152 mol)와, 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실레이트 (48 ㎕, 0.00024 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68　mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (12 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 진동 진탕기 상에 위치시켰다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 1,2-디클로로에탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 조질의 생성물을 25％ TFA를 함유하는 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다 [40.6 mg (36％)] (LC-MS m/z 743.9 (M+H)⁺).

실시예 277 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,2-디클로로에탄 (4 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-2-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.000152 mol)와, (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (27.4　mg, 0.00024 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68 mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (12 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 진동 진탕기 상에 위치시켰다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 1,2-디클로로에탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다 [45.3 mg (39％)] (LC-MS m/z 757.5 (M+H)⁺).

실시예　278 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({2- 메틸 -3'-[(4- 메틸 -1-피페라지닐) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,2-디클로로에탄 (4 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-2-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.000152 mol)와, 1-메틸피페라진 (26.6 mg, 0.00024　mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68 mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (12 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 진동 진탕기 상에 위치시켰다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 1,2-디클로로에탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다 [55.1 mg (49％) (LC-MS m/z 743.9 (M+H)⁺).

실시예 279 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({2- 메틸 -3'-[(4- 메틸헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1-일) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,2-디클로로에탄 (4 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-2-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.000152 mol)와, 1-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 (30.4 ㎕, 0.00024 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68 mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (12 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 진동 진탕기 상에 위치시켰다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 1,2-디클로로에탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다 [48.3 mg (42％)] (LC-MS m/z 757.5 (M+H)⁺).

실시예　280 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(2- 메틸 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디옥산 (4 ㎖) 중 N-[(3-브로모-2-메틸페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (93 mg, 0.00015 mol)와, 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (81.2 mg, 0.000195 mol)의 혼합물을 Na₂CO₃ (48 mg, 0.00045 mol) 및 0.75 ㎖ H₂O로 처리하였다. 혼합물을 N₂로 15분간 탈기하고, 이어서 (PPh₃)₄Pd (17.3 mg, 0.000015 mol)로 처리하였다. 150℃에서 30분간 혼합물에 마이크로파를 조사하였다. 반응을 H₂O로 켄칭하고, 이어서 희석하고, EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 H₂O, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 조질의 t-Boc 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 33％ TFA를 함유하는 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 스트리핑하여 제거하였다. 길슨 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 DCM에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 상아색 유리질 고체로서 수득하였다 [65.9 mg (58％)] (LC-MS m/z 743.7　(M+H)⁺).

실시예 　281 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3R)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ]메 틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,2-디클로로에탄 (4 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (100 mg, 0.000152 mol)와, 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (48 mg, 0.00024 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (68 mg, 0.00032 mol) 및 AcOH (12 ㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 진동 진탕기 상에 위치시켰다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 1,2-디클로로에탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 조질의 생성물을 25％ TFA를 함유하는 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 정치되도록 하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 보였고, 용액을 스트리핑하여 건조시켰다. 길슨 HPLC 장비 상에서 아세토니트릴-물 (0.1％ TFA) 구배, C18-RP 칼럼으로 정제를 수행하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 잔류물로 농축하였다. 이를 소량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 바이알로 이동시키고, 펌핑 다운하여, 표제 화합물을 상아색 고체로서 수득하였다 [62.1 mg (53％)] (LC-MS m/z 747.3 (M+H)⁺).

실시예　282 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ]메틸}-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(3'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}-카르보닐)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (33 mg), TFA (0.2 ㎖) 및 DCM (1.0 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, TEA (0.4 ㎖)를 -78℃에서 첨가하고, 이어서 용액을 농축하였다. MeOH (0.5 ㎖)로 희석하고, 이어서 길슨 HPLC를 통해 분리하여 (염기성 조건), 원하는 생성물 (13 mg)을 수득하였다 (LC-MS m/z 729 (M+H)⁺).

실시예 283 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(2- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ]메 틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

283(a) 디옥산/물 (3:1, 4 ㎖) 중 N-[(3-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (66 mg, 조질, 약 0.1 mmol), {3-[((3S)-4-{[(1,1-디메틸에틸)-옥시]카르보닐}-3-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐}보론산 (43 mg, 0.13 mmol)과 Na₂CO₃ (32 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 N₂로 약 5분간 버블링하고, 이어서 Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 마이크로파 반응기로 120℃에서 30분간 조사하였다. 이를 NaHCO₃ (25 ㎖)과 혼합하고, EtOAc (25 ㎖)로 세척하였다. 길슨 HPLC를 통해 정제하여 (산성 조건), 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(3'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-페닐}카르보닐)아미노]메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트의 조질의 혼합물을 얻었다.

283(b) 부분적으로 정제된 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(3'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-페닐}카르보닐)아미노]메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 THF (1 ㎖) 및 TFA (0.2 ㎖)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 길슨 HPLC로 TFA 조건을 이용하여 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 농축하고, MeOH에 재-용해시켰다. 아민 카트리지를 통해 여과하고, 용매를 농축하여, 상기 명명된 생성물 (10 mg)을 수득하였다 (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺).

실시예 284 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({3'-[(3,5-디메틸-1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (50.0　mg, 0.076　mmol)를 DMSO (1.0 ㎖)에 희석하고, 2,6-디메틸피페라진 (0.76 mmol), ZnCl₂ (0.032　mmol, 4.2　mg), NaB(OAc)₃H (0.76 mmol, 180 mg)를 함유하고 맞춤형 자성 교반 막대를 구비한 1 드램 바이알에 분배하였다 (12시간 동안). 길슨 HPLC를 통해 정제를 완료하고, 원하는 생성물을 수집하였다. 생성물을 디클로로메탄 (1　㎖)에 용해시키고, 칼럼 내 2 g의 SPE-아민을 통해 세척하여 (EtOAc:MeOH =4:1, 5 ㎖), 29.9 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (51.6％) (LC-MS m/z 762 (M+H)⁺, 1.38분 (체류 시간)).

실시예 285 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6-플루오로-3'-{[4-(2-히드록시에틸)-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 30.7 mg (52.0％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 778 (M+H)⁺, 1.3분 (체류 시간)).

실시예 286 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6-플루오로-3'-[(2,3,5,6-테트라 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 2,3,5,6-테트라메틸피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 13.5 mg (22.4％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 790 (M+H)⁺, 1.4분 (체류 시간)).

실시예 287 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-({4-[2-( 메틸옥시 )에틸]-1- 피페라지닐 } 메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 28.9 mg (48.0％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 792 (M+H)⁺, 1.32분 (체류 시간)).

실시예 288 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1- 피페라지닐 }메틸)-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 30.5 mg (49.9％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 805(M+H)⁺, 1.21분 (체류 시간)).

실시예 289 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(4-페닐-1-피페라지닐) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-페닐피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 28.6　mg (46.5％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 810 (M+H)⁺, 1.59분 (체류 시간)).

실시예 290 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6-플루오로-3'-{[4-(4-피리디닐)-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3-비페닐릴) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-(4-피리딜)피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 27.1 mg (44.0％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 811 (M+H)⁺, 1.24분 (체류 시간)).

실시예 291 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-({메틸[2-( 메틸아미노 )에틸]아미노} 메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 2.34 mg (4.1％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 736 (M+H)⁺, 1.18분 (체류 시간)).

실시예 292 N-[(3'-{[(시클로프로필 메틸 )아미노] 메틸 }-6- 플루오로 -3-비페닐릴) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 (아미노메틸)시클로프로판 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 23.7　mg (43.4％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 718 (M+H)⁺, 1.45분 (체류 시간)).

실시예 293 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[메틸(1-메틸-4- 피페리디닐 )아미노] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 28.2 mg (47.9％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 776 (M+H)⁺, 1.2분 (체류 시간)).

실시예 294 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6-플루오로-3'-{[(2,2,6,6-테트라 메틸 -4- 피페리디닐 )아미노] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 27.8 mg (45.5％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 804 (M+H)⁺, 1.24분 (체류 시간)).

실시예 295 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6-플루오로-3'-{[4-(4-모르폴리닐)-1- 피페리디닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 4-모르폴리노피페리딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 33.2 mg (53.5％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 818 (M+H)⁺, 1.21분 (체류 시간)).

실시예 296 N-({3'-[(1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ) 메틸 ]-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-아자-비시클로(2.2.2)옥트-3-일아민 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 25.9 mg (44.1％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 774 (M+H)⁺, 1.22분 (체류 시간)).

실시예 297 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(3'-{[(1-에틸-3- 피페리디닐 )아미노] 메틸 }-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-에틸-피페리딘-3-일아민 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 31.5 mg (53.5％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 776 (M+H)⁺, 1.2분 (체류 시간)).

실시예 298 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-({[(3R)-2- 옥소헥사히드로 -1H-아제핀-3-일]아미노} 메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 (s)-알파-아미노-오메가-카프롤락탐 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 28.1　mg (47.7％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 776 (M+H)⁺, 1.36분 (체류 시간)).

실시예 299 N-[(3'-{[(2S)-2-( 아미노카르보닐 )-1- 피롤리디닐 ] 메틸 }-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 L-프롤린아미드 (0.76 mmol)를 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 27.4 mg (47.3％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 762 (M+H)⁺, 1.33분 (체류 시간)).

실시예 300 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-({2-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1- 피페리디닐 } 메틸 )-6- 플루오로 -3-비페닐릴] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 N-(2-피페리딜메틸)-디메틸아민 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 27.7　mg (47.9％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 762 (M+H)⁺, 1.25분 (체류 시간)).

실시예 301 N-[(3'-{[3-(아미노 카르보닐 )-1- 피페리디닐 ] 메틸 }-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 니페코트아미드 (0.76 mmol)를 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 26.6 mg (45.1％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 776 (M+H)⁺, 1.34분 (체류 시간)).

실시예 302 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[4-(2- 피리미디닐 )-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 2-피페라진-1-일-피리미딘 디히드로클로라이드 (0.76 mmol)를 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 7.9　mg (12.8％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 812 (M+H)⁺, 1.44분 (체류 시간)).

실시예 303 N-({3'-[(4-아세틸-1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-6- 플루오로 -3-비 페닐 릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피 리딘-5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-아세틸피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 26.4 mg (44.9％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 776 (M+H)⁺, 1.35분 (체류 시간)).

실시예 304 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6-플루오로-3'-{[(1R,4S)-5-(페닐 메틸 )-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 (1S,4S)-2-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 디히드로브로마이드 (0.76 mmol)를 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 21.9 mg (34.4％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 836 (M+H)⁺, 1.42분 (체류 시간)).

실시예 305 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-({4-[(3-메틸페닐) 메틸 ]-1- 피페라지닐 } 메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-(3-메틸-벤질)-피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 28.7 mg (45.0％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 838 (M+H)⁺, 1.57분 (체류 시간)).

실시예 306 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[4-(4- 플루오로페닐 )-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 29.3 mg (46.7％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 828 (M+H)⁺, 1.62분 (체류 시간)).

실시예 307 N-({3'-[(시클로펜틸아미노) 메틸 ]-6- 플루오로 -3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피 라졸로[3,4-b]피리 딘-5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 (0.76 mmol) 대신 시클로펜틸아민을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 9.19 mg (16.5％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 733 (M+H)⁺, 1.51분 (체류 시간)).

실시예 308 N-({3'-[( 시클로헥실 아미노) 메틸 ]-6- 플루오로 -3- 비 페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 (0.76 mmol) 대신 시클로헥실아민을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 23.6 mg (41.6％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺, 1.46분 (체류 시간)).

실시예 309 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(2-피리디닐아미노) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 2-아미노피리딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 23.8 mg (42.3％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 741 (M+H)⁺, 1.47분 (체류 시간)).

실시예 310 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(3-피리디닐아미노) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 3-아미노피리딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 20.7 mg (36.7％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 741 (M+H)⁺, 1.45분 (체류 시간)).

실시예 311 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(4-피리디닐아미노) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 4-아미노피리딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 1.69 mg (3.0％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 741 (M+H)⁺, 1.45분 (체류 시간)).

실시예 312 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6-플루오로-3'-[(4-피리미디닐아미노) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 4-아미노피리미딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 0.34 mg (0.6％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 742 (M+H)⁺, 1.47분 (체류 시간)).

실시예 313 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6-플루오로-3'-[(2-피리미디닐아미노) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 2-아미노피리미딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 5.48 mg (9.7％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 742 (M+H)⁺, 1.66분 (체류 시간)).

실시예 314 N-({3'-[( 디에틸아미노 ) 메틸 ]-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )- N' -{[1,6-디에틸-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 디에틸아민 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 20.8 mg (38.0％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 720 (M+H)⁺, 1.36분 (체류 시간)).

실시예 315 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}- 메틸 )-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 22.5 mg (40.3％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 736 (M+H)⁺, 1.26분 (체류 시간)).

실시예 316 N-[(3'-{[3-(아미노 카르보닐 )-2,2,5,5-테트라 메틸 -1-피롤리디닐] 메틸 }-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-(테트라히드로-2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤리딘카르복스아미드 (0.76 mmol)를 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 13.6　mg (21.9％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 818 (M+H)⁺, 1.45분 (체류 시간)).

실시예 317 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,6-디메틸피페라진 대신 1-메틸피페라진 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 284의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 15.9 mg (28.0％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺, 1.34분 (체류 시간)).

실시예 318 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(4- 피페리디닐아미노 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (50.0 mg, 0.076　mmol)를 DMSO(1.0 ㎖)에 희석하고, 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (0.76 mmol), ZnCl₂ (0.032　mmol, 4.2　mg), NaB(OAc)₃H (0.76 mmol, 180 mg)를 함유하고 맞춤형 자성 교반 막대를 구비한 1 드램 바이알에 분배하고, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 길슨을 통해 정제를 수행하고, 원하는 생성물을 수집하였다. 원하는 생성물을 디옥산: MeOH (1.5 ㎖:0.5 ㎖)와 함께 1 드램 바이알에 위치시키고, 2방울의 HCl (농축)을 첨가하였다. 이를 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄 (1　㎖)에 첨가하고, 2 g SPE-아민 칼럼을 통해 세척하여 (EtOAc:MeOH =4:1, 5 ㎖), 28.6 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (50.3％) (LC-MS m/z 748 (M+H)⁺, 1.16분 (체류 시간)).

실시예 319 N-({3'-[(4-아미노-1- 피페리디닐 ) 메틸 ]-6- 플루오로 -3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 4-아미노-1-Boc-피페리딘 대신 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 318의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 23.1 mg (40.6％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 748 (M+H)⁺, 1.27분 (체류 시간)).

실시예 320 N-[(3'-{[(3S)-3-아미노-1- 피롤리디닐 ] 메틸 }-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 )메틸]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 4-아미노-1-Boc-피페리딘 대신 (S)-3-(Boc-아미노)피롤리딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 318의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 24.7 mg (44.3％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 734 (M+H)⁺, 1.19분 (체류 시간)).

실시예 321 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미 노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(4- 피페리디닐메틸 )아미노] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 4-아미노-1-Boc-피페리딘 대신 1-Boc-4-(아미노메틸)피페리딘 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 318의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 28.9 mg (49.9％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 762 (M+H)⁺, 1.17분 (체류 시간)).

실시예 322 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(헥사히드로-1H- 아제핀 -3- 일아미노 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 4-아미노-1-Boc-피페리딘 대신 1,1-디메틸에틸 3-아미노헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (0.76　mmol)를 사용하여 실시예 318의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 17.4 mg (30.0％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 762 (M+H)⁺, 1.38분 (체류 시간)).

실시예 323 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(헥사히드로-1H- 아제핀 -4- 일아미노 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 4-아미노-1-Boc-피페리딘 대신 1,1-디메틸에틸-4-아미노헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (0.76　mmol)를 사용하여 실시예 318의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 33.2 mg (57.4％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 762(M+H)⁺, 1.17분 (체류 시간)LC-MS: m/z, 762 (M+H)⁺, 체류 시간 1.17분).

실시예 324 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3-메틸-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3-비페닐릴) 메틸 ]-2,3-나프탈렌 디카르복스아미드

DCM (3 ㎖)에 용해된 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.1 mmol) 및 2,3-나프탈렌디카르복실산 (0.1 mmol)에 HOBt (1.0 당량, 14.0 mg) 및 EDC (1.0 당량, 19.0 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 용액을 분취용 hplc (길슨)로 정제하여 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-2-나프탈렌카르복실산을 얻었다. 상기 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (41.3　mg, 0.1　mmol)와 함께 3 ㎖의 DCM에 용해시키고, 이에 HOBt (1.0 당량, 14.0 mg) 및 EDC (1.0 당량, 19.0 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하고, 분취용 hplc (길슨)로 정제하여, 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(5'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-2-나프탈레닐}카르보닐)아미노]메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 얻었다. 이어서, 상기 화합물을 2 ㎖의 디옥산:MeOH (3:1)에 용해시켰다. 3방울의 HCl (농축)을 생성된 용액에 첨가하고, 이를 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 아민 칼럼에 적용시키고, 이를 10 ㎖의 디옥산:MeOH (3:1)로 세정하여, 2.7 mg (3.4％)의 상기 명명된 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 798 (M+H)⁺, 1.42분 (체류 시간)).

실시예 325 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3-메틸-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,3-나프탈렌디카르복실산 대신 5-메틸-1,3-벤젠디카르복실산 (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 324의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 13.0 mg (17.1％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 762 (M+H)⁺, 1.36분 (체류 시간)).

실시예 326 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3-메틸-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-5-히드록시-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,3-나프탈렌디카르복실산 (0.1 mmol) 대신 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산을 사용하여 실시예 324의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 4.3 mg (5.6％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 764(M+H)⁺, 1.30분 (체류 시간)).

실시예 327 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5-(1,1-디메틸에틸)- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,3-나프탈렌디카르복실산 대신 5-(1,1-디메틸에틸)-1,3-벤젠디카르복실산 (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 324의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 10.0　mg (12.5％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 804 (M+H)⁺, 1.53분 (체류 시간)).

실시예 328 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-2,4,5,6- 테트라플루오로 - N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3-벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,3-나프탈렌디카르복실산 대신 2,4,5,6-테트라플루오로-1,3-벤젠디카르복실산 (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 324의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 22.0　mg (26.5％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 820(M+H)⁺, 1.34분 (체류 시간)).

실시예 329 5-브로모-N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3-메틸-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,3-나프탈렌디카르복실산 대신 5-브로모-1,3-벤젠디카르복실산 (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 324의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 11.0 mg (13.3％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 827(M+H)⁺, 1.46분 (체류 시간)).

실시예 330 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3-메틸-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3-비페닐릴) 메틸 ]-1,4-나프탈렌 디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,3-나프탈렌디카르복실산 대신 1,4-나프탈렌디카르복실산 (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 324의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 21.0 mg (26.3％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 798(M+H)⁺, 1.34분 (체류 시간)).

실시예 331 2,5- 디클로로 -N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아 미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1-피페라지닐] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,4- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,3-나프탈렌디카르복실산 대신 2,5-디클로로-1,4-벤젠디카르복실산 (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 324의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 31.0 mg (38％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 817(M+H)⁺, 1.31분 (체류 시간)).

실시예 332 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-2,3,5,6-테트라 플루오로 - N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,4-벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을, 2,3-나프탈렌디카르복실산 대신 2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-벤젠디카르복실산 (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 324의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 24.6　mg (30％)의 최종 생성물을 수득하였다 (LC-MS m/z 820(M+H)⁺, 1.32분 (체류 시간)).

실시예 333 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일] 메틸 }- N' -{[3'-({에틸[2-( 메틸아미노 )에틸] 아미노} 메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (200 ㎕) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}카르보닐)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (0.130 g, 0.16 mmol)의 용액에 TFA (100 ㎕, 0.1298　mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1/4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 생성물을 제네바크 EZ-2 증발기를 사용하여 45℃에서 8시간 동안 농축하였다. 생성된 혼합물을 DCM에 재-용해시키고, 이를 아미노 카트리지로 통과시켜 여분의 TFA를 제거하여, 0.0555 g (48％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 716 (M+H)⁺).

실시예 334 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미 노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3-비페닐릴] 메틸 }-1,4- 벤젠디카르복스아미드

아세토니트릴 (7.2 ㎖)과 H₂O (4800 ㎕) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3'-{[({4-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}카르보닐)-아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (0.130 g, 0.16 mmol)의 용액에 TFA (100 ㎕, 0.160　mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 8시간 동안 제네바크 EZ-2 증발기에 적용시켰다. 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 추가로 정제하였다 (0.1％ TFA로). 생성물-함유 분획을 제네바브 EZ-2 증발기 상에서 45℃에서 8시간 동안 농축하였다. 생성된 혼합물을 DCM에 용해시키고, 이를 아미노 카트리지로 통과시켜 여분의 TFA를 제거하였다. 혼합물을 글라스-콜 증발기로 다시 농축하여, 표제 화합물 0.0600 g (52％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 716 (M+H)⁺).

실시예 335 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-(4- 피페리디닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,4-디옥산 (3 ㎖)과 H₂O (1　㎖) 중 N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.166 g, 0.26 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.157 g, 0.390　mmol), Pd(Ph₃P)₄ (0.015 g, 0.013 mmol) 및 K₂CO₃ (0.144 g, 1.040 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 130℃에서 15분간 가열하였다. 유기층을 분리하고, 여과하고, 농축하고, 길슨 HPLC로 정제하였다 (0.1％ TFA로). TFA (5방울)를 각 튜브 (12 ㎖)에 첨가한 후, 샘플을 제네바브 EZ-2로 농축하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC로 정제하고 (0.1％ TFA로), 농축하고, 아미노 카트리지로 염기성화시켜, 0.0738 g (39％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 732 (M+H)⁺).

실시예 336 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(4-히드록시-1- 피페리디닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (3 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.133 g, 0.2　mmol)의 용액에 4-피페리디놀 (0.021 g, 0.210　mmol), NaBH(OAc)₃ (0.051 g, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였고, 이 시점에 추가의 4-피페리디놀 (0.004 g, 0.04　mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 추가의 NaBH(OAc)₃ (0.025 g, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA로). 분획을 농축하고, 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.1067 g의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 748 (M+H)⁺).

실시예 337 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(4-옥소-1- 피페리디닐 ) 메틸 ]-3-비 페닐 릴} 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (0.5 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-3-비페닐-일}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드 (85 mg, 0.114　mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 피리오디난 (0.417 ㎖, 0.125　mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 반응을 Na₂SO₃ (약 0.2 ㎖, 5％)으로 켄칭하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA로). 생성물 분획을 농축하고, 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0121 g (14％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 746 (M+H)⁺).

실시예 338 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-(4- 피페리디닐옥시 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3-벤젠디카르복스아미드

1,4-디옥산 (0.9 ㎖)과 H₂O (300 ㎕) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(3-브로모페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.036 g, 0.100　mmol)의 용액에 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.067 g, 0.1　mmol), Pd(Ph₃P)₄ (4.62 mg, 4.00 μmol) 및 K₂CO₃ (0.028 g, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 15분간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 (글라스-콜), 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질에 DCM (300 ㎕) 및 TFA (100 ㎕, 1.298 mmol)를 첨가하고, 이어서 이를 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 (글라스-콜), 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 제네바크 EZ-2 상에서 농축하고, 아민 카트리지로 중화시켜, 0.0237 g (33.1％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 716 (M+H)⁺).

실시예 339 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[3'-(4- 피페리디닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3-벤젠디카르복스아미드

DCM (0.66　㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.03 g, 0.066　mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-{[3'-(아미노메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.025 g, 0.066　mmol), HBTU (0.028 g, 0.073 mmol) 및 TEA (0.014　㎖, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 (글라스-콜), 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 제네바브 EZ-2 증발기로 농축하였다. 생성된 혼합물에 DCM (0.1 ㎖) 및 TFA (0.033 ㎖, 0.428 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 정치한 후, 글라스-콜 증발기 상에서 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 제네바브 EZ-2로 농축하고, 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0245 g (51.7％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 714 (M+H)⁺).

실시예 340 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({3'-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 }메틸)-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (1　㎖) 중 ({3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)아민 (0.0294 g, 0.10　mmol)의 용액에 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.0452 g, 0.10　mmol), HBTU (0.0417 g, 0.11 mmol) 및 TEA (0.0303 ㎖, 0.20 mmol)를 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응을 H₂O (1방울)로 켄칭하고, 글라스-콜 증발기로 농축하고, MeOH/DMSO (0.5/0.1 ㎖)에 재-용해시켰다. 생성된 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 제네바크 EZ-2 증발기로 농축하고, 아민 카트리지로 염기성화시켜, 표제 화합물 0.0432 g (59.34％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 728 (M+H)⁺).

실시예 341 N-({3'-[(4-시아노-1- 피페리디닐 ) 메틸 ]-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸)- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (2.58 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (82 mg, 0.129　mmol)의 용액에 4-피페리딘카르보니트릴 (14.21 mg, 0.129　mmol), NaBH(OAc)₃ (41.0 mg, 0.193 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (1 ㎖)로 세척하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0274 g (28％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 757 (M+H)⁺).

실시예 342 N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-N-{[6- 플루오로 -3'-(4- 피페리디닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-N- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

DCM (0.8 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(5'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란- 4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]페닐}카르보닐)(메틸)아미노]-메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-1-피페라진카르복실레이트에 TFA (0.40 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO₃ (포화 수성)으로 켄칭하고, DCM (2 x 5 ㎖)으로 추출하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (TFA로), 최종 생성물을 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.077 g의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 747 (M+H)⁺).

실시예 343 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)술포닐]-N-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3-비페닐릴) 메틸 ]벤즈아미드

디클로로메탄 (10 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민, (80 mg, 0.26 mmol)의 냉각된 용액 (0℃)을 3-(클로로술포닐)벤조산 (30 mg, 0.36 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.09 ㎖, 0.52 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 PyBOP (100 mg, 0.31 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.15 ㎖, 0.86 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (107 mg, 0.26 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 ㎖)로 처리하고, 디클로로메탄 (25 ㎖)으로 추출하고, 이어서 유기상을 농축 건조시키고, 중간체인 Boc-보호화 물질을 질량에 의한 자동 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 5　g SCX 고체-상 추출 카트리지로 통과시키고, 생성물을 메탄올 중 암모니아의 10％ 용액으로 용리하고, 생성물 함유 분획을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 수성 염산 (2 M, 2 ㎖)으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조시키고 (소수성 프릿), 증발 건조시키고, 생성물을 질량에 의한 자동 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 2　g SCX 고체-상 추출 카트리지로 통과시키고, 생성물을 메탄올 중 암모니아의 10％ 용액으로 용리하고, 생성물-함유 분획을 농축 건조시켜, 16 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 783 (M+H)⁺, 0.92분 (체류 시간)).

실시예 344 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미 노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-3-[({[6- 플루오로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }아미노) 술포닐 ] 벤즈아미드

DCM (0.64 ㎖) 중 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (0.0195 g, 0.0641 mmol)의 용액에 3-{[({3'-[(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1-피페라지닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)아미노]술포닐}벤조산 (0.0374 g, 0.0641 mmol), HBTU (0.0365　g, 0.0962 mmol), Et₃N (0.018 ㎖, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 이를 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (TFA로). HPLC 분획을 제네바크 EZ-2 증발기로 45℃에서 농축하고 (증발 도중 탈-Boc가 완료됨), 아민 카트리지로 염기성화시켜, 0.0161 g (33％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 769 (M+H)⁺).

실시예 345 2- 클로로 -5-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)술포닐]-4-플루오로-N-[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]벤즈아미드

345(a) 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (30.0 mg, 0.1mmol) 및 2-클로로-5-(클로로술포닐)-4-플루오로벤조산 (0.1 mmol)을 DCM (3 ㎖)에 용해시키고, 이어서 Et₃N (10 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 길슨을 사용하여 정제하여, 2-클로로-5-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)술포닐]-4-플루오로벤조산을 얻었다.

345(b) 2-클로로-5-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)술포닐]-4-플루오로벤조산을, 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (41.3 mg, 0.1　mmol)와 함께 3 ㎖의 DCM에 용해시키고, 이어서 HOBt (1.0 당량, 14.0 mg) 및 EDC (1.0 당량, 19.0 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 길슨을 사용하여 정제하여, 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(5'-{[({2-클로로-5-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)술포닐]-4-플루오로페닐}카르보닐)아미노]메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 얻었다.

345(c) 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(5'-{[({2-클로로-5-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)술포닐]-4-플루오로페닐}카르보닐)아미노]메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 2 ㎖의 디옥산: MeOH (3:1)에 용해시켰다. 3방울의 HCl (농축)을 생성된 용액에 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 아민 칼럼에 적용시키고, 10 ㎖의 디옥산: MeOH (3:1)로 세정하여, 63.0 mg (75.4％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 837 (M+H)⁺, 1.29분 (체류 시간)).

실시예 346 5-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노)술포닐]-N-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-2-(메틸옥시)벤즈아미드

표제 화합물을, 5-(클로로술포닐)-2-(메틸옥시)벤조산 (0.1 mmol)을 2-클로로-5-(클로로술포닐)-4-플루오로벤조산 대신 사용하여 실시예 105의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 50.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (61.5％) (LC-MS m/z (M+H)⁺ m/z 813.3 (M+H), 1.26 (체류 시간)).

실시예 347 3-{4-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 술포닐 ] 페닐 }-N-[(6-플 루 오로-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ] 프로판아미드

표제 화합물을, 3-[4-(클로로술포닐)페닐]프로판산 (0.1 mmol)을 2-클로로-5-(클로로술포닐)-4-플루오로벤조산 대신 사용하여 실시예 105의 일반적인 절차에 따라 제조하여, 59.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (72.7％) (LC-MS m/z 811.4 (M+H)⁺, 1.22분 (체류 시간)).

실시예 348 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로 [3,4-b]피리딘-5-일] 메틸 }-3-[(메틸{[3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }아미노)술포닐]벤즈아미드

1,4-디옥산 (3 ㎖)과 H₂O (1　㎖) 중 3-{[[(3-브로모페닐)메틸](메틸)아미노]술포닐}-N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}벤즈아미드 (120 mg, 0.179 mmol)의 용액에 {3-[(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1-피페라지닐)메틸]페닐}보론산 (57.4 mg g, 0.179　mmol), Pd(Ph₃P)₄ (10.35 mg, 8.96 μmol), K₂CO₃ (74.3 mg, 0.538 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 내에서 130℃에서 15분간 가열하였다. 유기층을 분리하고, 여과하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA로). TFA (5방울)를 각 튜브 (12 ㎖)에 첨가한 후, 샘플을 제네바크 EZ-2로 농축하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 농축하고, 아미노 카트리지로 염기성화시켜, 0.0408 g (30％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 766 (M+H)⁺).

실시예 349 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-3-({메틸[(3'-{[(3S)-3- 메틸 -1-피페라지닐] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]아미노} 술포닐 ) 벤즈아미드

1,4-디옥산 (3 ㎖)과 H₂O (1　㎖) 중 3-{[[(3-브로모페닐)메틸](메틸)아미노]술포닐}-N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}벤즈아미드 (120 mg, 0.179 mmol)의 용액에 {3-[((3R)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐}보론산 (59.9 mg, 0.179　mmol), Pd(Ph₃P)₄ (10.35 mg, 8.96 μmol) 및 K₂CO₃ (74.3 mg, 0.538 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 내에서 130℃에서 15분간 가열하였다. 유기층을 분리하고, 여과하고, 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하였다 (0.1％ TFA로). TFA (5방울)를 각 튜브 (12 ㎖)에 첨가한 후, 샘플을 제네바크 EZ-2로 농축하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 농축하고, 아미노 카트리지로 염기성화시켜, 0.0429 g (30％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 779 (M+H)⁺).

실시예 350 3-[({[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }아미노) 메틸 ]-N-[(4'-플루오로-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3-비페닐릴) 메틸 ]벤즈아미드

디클로로메탄 (5 ㎖) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[4-플루오로-3'-({[(3-포르밀페닐)-카르보닐]아미노}메틸)-3-비페닐릴]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (195 mg, 0.36 mmol)의 용액에 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 (110 mg, 0.36　mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (115 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 수성 염산 (2 M, 2 ㎖)으로 처리하고, 추가의 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ㎖)로 처리하고, 디클로로메탄 (25 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 농축 건조시키고, 잔류물을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 수성 염산 (2 M, 2 ㎖)으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, 생성물을 질량에 의한 자동 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축 건조시켜, 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 733 (M+H)⁺, 0.79분 (체류 시간)).

실시예 351 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-3-{[({3'-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )메틸]-3- 비페닐릴 } 메틸 )아미노]술포닐}벤즈아미드

THF (1 ㎖) 중 3-{[({3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)아미노]술포닐}벤조산 (0.086 g, 0.102　mmol)의 용액에 5-(아미노메틸)-1,6-디에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-아민 히드로클로라이드 (0.042 g, 0.122　mmol), HBTU (0.048 g, 0.133 mmol) 및 TEA (0.036 ㎖, 0.255 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 글라스-콜 증발기 상에서 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 농축하고, 아미노 카트리지로 염기성화시켜, 0.0458 g (59％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 764 (M+H)⁺).

실시예 352 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({3'-[(8- 메틸 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)메틸]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

DMSO (0.5　㎖) 중 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (0.045 g, 0.1　mmol)의 용액에 1-{3'-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)메틸]-3-비페닐릴}메탄아민 디히드로클로라이드 (0.047 g, 0.12　mmol), HBTU (0.054 g, 0.15 mmol) 및 TEA (0.042 ㎖, 0.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (0.1％ TFA로), 농축하고, 아미노 카트리지로 염기성화시켜, 0.0409 g (52％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 754 (M+H)⁺).

실시예 353 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[2-(3-{[(3S)-3- 메틸 -1-피페라지닐] 메틸 }페닐)-4-피리디닐] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디클로로메탄 (DCM) (664 ㎕) 중에서 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (30 mg, 0.066 mmol)에 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({3-[4-(아미노메틸)-2-피리디닐]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (26.3 mg, 0.066 mmol), 이어서 HBTU (30.2 mg, 0.080 mmol) 및 TEA (18.52 ㎕, 0.133 mmol)를 첨가하여 반응 혼합물을 얻고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응을 H₂O (1방울)로 켄칭하고, 용매를 클라스-콜로 제거하였다. 조질의 생성물을 MeOH/DMSO에 재용해시키고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (산성 조건), 제네바브 EZ-2 증발기로 농축하였다. 상기 생성물에 디클로로메탄 (0.2 ㎖) 중 TFA (102 ㎕, 1.329 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH/DMSO에 용해시키고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (산성 조건), 제네바브 EZ-2 증발기로 농축하고, 아민 카트리지로 염기성화시켜, 16.6 mg (33％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 730 (M+H)⁺).

실시예 354 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({2-[3-(4- 피페리디닐메틸 )페닐]-4-피리디닐} 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

디클로로메탄 (DCM) (664 ㎕) 중에서 3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]벤조산 (30 mg, 0.066 mmol)에 1,1-디메틸에틸 4-({3-[4-(아미노메틸)-2-피리디닐]페닐}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (25.3 mg, 0.066 mmol), 이어서 HBTU (30.2 mg, 0.080 mmol) 및 TEA (13.45 mg, 0.133 mmol)를 첨가하여 반응 혼합물을 얻고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응을 H₂O (1방울)로 켄칭하고, 용매를 글라스-콜로 제거하였다. 조질의 생성물을 MeOH/DMSO에 재용해시키고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (산성 조건), 제네바브 EZ-2 증발기로 농축하였다. 상기 생성물에 디클로로메탄 (0.2 ㎖) 중 TFA (93 ㎕, 1.329 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH/DMSO에 용해시키고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (산성 조건), 제네바브 EZ-2 증발기로 농축하고, 아민 카트리지로 염기성화시켜, 17.1 mg (32％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 715 (M+H)⁺).

실시예 355 N-[(3'-{[(1S,4S)-5-아세틸-2,5- 디아자비시클로 [2.2.2]옥트-2-일] 메틸 }-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 ) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (50.0 mg, 0.076　mmol)를 DMSO(1.0 ㎖)에 희석하고, (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.76 mmol), ZnCl₂ (0.032　mmol, 4.2　mg), NaB(OAc)₃H (0.76 mmol, 180 mg)를 함유하고 맞춤형 자성 교반 막대를 구비한 1 드램 바이알에 분배하였다 (12시간 동안). 길슨 HPLC를 통해 정제를 수행하고 (용매 중 0.1％ TFA로), 원하는 생성물을 수집하였다. 원하는 생성물을 디클로로메탄 (1　㎖)에 용해시키고, 2 g SPE-아민 칼럼을 통해 세척하여 (EtOAc:MeOH =4:1, 5 ㎖), 7.96 mg (13.1％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 803 (M+H)⁺, 1.4분 (체류 시간)).

실시예 356 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -[(6- 플루오로 -3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (30 mg, 0.044 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (89 mg, 0.44 mmol, 10 당량) 및 아세트산 (2.54 ㎕, 0.044 mmol, 1 당량)을 DMSO (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서(Multi-Tube Vortexer) 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MP-트리아세톡시보로히드라이드 (133 mg, 0.310 mmol, 7 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반응 튜브 내 보단 미니블록(Bohdan Miniblock) 상에서 폴리프로필렌 카트리지 (10 ㎖ 튜브)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하였다. 메탄올 (2 ㎖), 이어서 염산 (5 ㎕)을 첨가하여 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(5'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸페닐}카르보닐)아미노]메틸}-2'-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 탈보호화시켰다. 반응 혼합물을 함유하는 바이알을 닫고, 글라스-콜 증발기 내에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 물-아세토니트릴과 0.1％ TFA 완충액으로 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 보단 미니블록 상에서 아민 카트리지 (500 mg)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하여, 20.16 mg (53.8％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 761 (M+H)⁺, 1.31분 (체류 시간)).

실시예 357-362.

배열 화학을 이용하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (실시예 356)의 제조에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드를 적절한 아민과 반응시켜, 표 1에 나열된 실시예 357-362를 수득하였다.

<표 1> 실시예 357-362.

실시예 363 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 - N' -[(3'-{[(3S)-3- 메틸 -1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (30 mg, 0.046 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (91 mg, 0.46 mmol, 10 당량) 및 아세트산 (2.61 ㎕, 0.046 mmol, 1 당량)을 DMSO (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MP-트리아세톡시보로히드라이드 (137 mg, 0.319 mmol, 7 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반응 튜브 내 보단 미니블록 (알티시안 사이언티픽(Artisian Scientific); Chanpaign, IL, 미국; http://www.artisan-scientific.com/51413.htm) 상에서 폴리프로필렌 카트리지 (10 ㎖ 튜브)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하였다. 메탄올 (2 ㎖), 이어서 염산 (5 ㎕)을 첨가하여 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(3'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸페닐}카르보닐)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트를 탈보호화시켰다. 반응 혼합물을 함유하는 바이알을 닫고, 글라스-콜 증발기 내에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 물-아세토니트릴과 0.1％ TFA 완충액으로 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 보단 미니블록 상에서 아민 카트리지 (500 mg)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하여, 22.99 mg (61.2％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 743.4 (M+H)⁺, 1.27분 (체류 시간)).

실시예 364-367.

배열 화학을 이용하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (실시예 363)의 제조에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드를 적절한 아민과 반응시켜, 표 2에 나열된 실시예 364-367을 수득하였다.

<표 2> 실시예 364-367.

실시예 368 N-{[6- 클로로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5-메틸-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (30.36 mg, 0.044 mmol), 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (82 mg, 0.44 mmol, 10 당량) 및 아세트산 (2.51 ㎕, 0.044 mmol, 1 당량)을 DMSO (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MP-트리아세톡시보로히드라이드 (133 mg, 0.310 mmol, 7 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반응 튜브 내 보단 미니블록 상에서 폴리프로필렌 카트리지 (10 ㎖ 튜브)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하였다. 메탄올 (2 ㎖), 이어서 염산 (5 ㎕)을 첨가하여 1,1-디메틸에틸 4-[(2'-클로로-5'-{[({3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸페닐}카르보닐)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1-피페라진카르복실레이트를 탈보호화시켰다. 반응 혼합물을 함유하는 바이알을 닫고, 글라스-콜 증발기 내에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 물-아세토니트릴과 0.1％ TFA 완충액으로 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 보단 미니블록 상에서 아민 카트리지 (500 mg)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하여, 23.82 mg (64.1％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 763 (M+H)⁺, 1.32분 (체류 시간)).

실시예 369 - 374

배열 화학을 이용하여, N-{[6-클로로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (실시예 368)의 제조에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라, N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드를 적절한 아민과 반응시켜, 표 3에 나열된 실시예 369-374를 수득하였다.

<표 3> 실시예 369-374.

실시예 375 N-({6- 클로로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (30.36 mg, 0.044 mmol), 1-메틸피페라진 (43.9 mg, 0.44 mmol, 10 당량) 및 아세트산 (2.51 ㎕, 0.044 mmol, 1 당량)을 DMSO (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MP-트리아세톡시보로히드라이드 (133 mg, 0.310 mmol, 7 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반응 튜브 내 보단 미니블록 상에서 폴리프로필렌 카트리지 (10 ㎖ 튜브)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하였다. 이어서, 반응 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 물-아세토니트릴과 0.1％ TFA 완충액으로 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 보단 미니블록 상에서 아민 카트리지 (500 mg)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하여, 18.38 mg (48.6％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 777 (M+H)⁺, 1.41분 (체류 시간)).

실시예 376-381.

배열 화학을 이용하여, N-({6-클로로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (실시예 375)의 제조에 있어서 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, N-[(6-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴) 메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드를 적절한 아민과 반응시켜, 표 4에 나열된 실시예 376-381을 수득하였다.

<표 4> 실시예 376-381

실시예 382 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({6- 플루오로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-5- 메틸 -1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (30 mg, 0.044 mmol), 1-메틸피페라진 (44.4 mg, 0.44 mmol, 10 당량) 및 아세트산 (2.54 ㎕, 0.044 mmol, 1 당량)을 DMSO (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MP-트리아세톡시보로히드라이드 (133 mg, 0.310 mmol, 7 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반응 튜브 내 보단 미니블록 상에서 폴리프로필렌 카트리지 (10 ㎖ 튜브)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하였다. 이어서, 반응 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 물-아세토니트릴과 0.1％ TFA 완충액으로 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 보단 미니블록 상에서 아민 카트리지 (500 mg)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하여, 22.15 mg (59.1％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 761 (M+H)⁺, 1.38분 (체류 시간)).

실시예 383-388.

배열 화학을 이용하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (실시예 382)의 제조에 있어서 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드를 적절한 아민과 반응시켜, 표 5에 나열된 실시예 383-388을 수득하였다.

<표 5> 실시예 383-388

실시예 389 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 - N' -({3'-[(4- 메틸헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1-일) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (30 mg, 0.046 mmol), 1-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 (52 mg, 0.46 mmol, 10 당량) 및 아세트산 (2.61 ㎕, 0.046 mmol, 1 당량)을 DMSO (1.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MP-트리아세톡시보로히드라이드 (137 mg, 0.319 mmol, 7 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 VX-2500 멀티-튜브 볼텍서 내에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반응 튜브 내 보단 미니블록 상에서 폴리프로필렌 카트리지 (10 ㎖ 튜브)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하였다. 이어서, 반응 혼합물을 길슨 HPLC를 사용하여 물-아세토니트릴과 0.1％ TFA 완충액으로 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 보단 미니블록 상에서 아민 카트리지 (500 mg)를 통해 여과하고, 글라스-콜 증발기 내에서 농축하여, 9.74 mg (25.4％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 757.4 (M+H)⁺, 1.26분 (체류 시간)).

실시예 390-394.

배열 화학을 이용하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-({3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드 (실시예 389)의 제조에 있어서 상기 기재된 바와 같은 절차를 이용하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드를 적절한 아민과 반응시켜, 표 6에 나열된 실시예 390-394를 수득하였다.

<표 6> 실시예 390-394.

실시예 395 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 - N' -[(6-( 메틸옥시 )-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1-피페라지닐] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (40.1　mg, 0.06　mmol)를 DMSO (1.5 ㎖)에 희석하고, 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (0.18 mmol), 아세트산 (3.6 mg, 0.6　mmol)을 함유하고, 맞춤형 자성 교반 막대를 구비한 1 드램 바이알에 분배하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MP-B(OAc)₃H (0.6 mmol, 140 mg)를 첨가하고, 용액을 추가의 12시간 동안 교반하였다. 중합체 시약을 여과하고, 용액에 MeOH (2.0 ㎖) 및 1방울의 농축 HCl을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 길슨 HPLC를 통해 정제를 완료하였다 (용매 중 0.1％ TFA로). 생성물을 3 ㎖의 MeOH에 용해시키고, 0.5 g 아민 칼럼으로 통과시켜 (8 ㎖ MeOH로 세척함), 24.66 mg (53.16％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 773 (M+H)⁺, 1.253분 (체류 시간)).

실시예 396-405.

배열 화학을 이용하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(6-(메틸옥시)-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (실시예 395)의 제조에 있어서 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 적절한 알데히드를 적절한 아민과 반응시켜, 표 7에 나열된 실시예 396-405를 수득하였다.

<표 7> 실시예 396-405.

실시예 406 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 - N' -{[6-( 메틸옥시 )-3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-포르밀-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (40.1　mg, 0.06　mmol)를 DMSO (1.5 ㎖)에 희석시키고, 피페라진 (0.18 mmol) 및 아세트산 (3.6 mg, 0.6　mmol)을 함유하고, 맞춤형 자성 교반 막대를 구비한 1 드램 바이알에 분배하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MP-B(OAc)₃H (0.6 mmol, 140 mg)를 첨가하고, 용액을 추가의 12시간 동안 교반하였다. 중합체 시약을 여과하고, 길슨 HPLC를 통해 정제를 완료하였다 (용매 중 0.1％ TFA로). 생성물을 3 ㎖의 MeOH에 용해시키고, 0.5 g 아민 칼럼으로 통과시켜 (8 ㎖ MeOH로 세척함), 29.8 mg (65.3％)의 표제 화합물을 수득하였다 (LC-MS m/z 760 (M+H)⁺, 1.224분 (체류 시간)).

실시예 407-421.

배열 화학을 이용하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[6-(메틸옥시)-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (실시예 406)의 제조에 있어서 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 적절한 알데히드를 적절한 아민과 반응시켜, 표 8에 나열된 실시예 407-421을 수득하였다.

<표 8> 실시예 407-421.

실시예 422 N-({5- 클로로 -3'-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-3- 비페닐릴 } 메틸 )- N' -{[1,6-디에틸-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(5-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (34.0 mg, .05 mmol), 1-메틸피페라진 (10.12 mg, 0.100 mmol), MP-트리아세톡시보로히드라이드 (107 mg, 0.250 mmol) 및 아세트산 (3.15 ㎕, 0.055 mmol)을 1 드램 바이알 내 디메틸 술폭시드 (DMSO) (0.5 ㎖)에 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 0.3 ㎖의 DMSO로 2회 세척하였다. 합한 여과액을 길슨 HPLC 상에서 정체하였다 (0％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA) - 90％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA)의 선형 구배로 20 ㎖/분에서 용리함). 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-({5-클로로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (18.4 mg, 47％) (LC-MS m/z 763 M⁺; mp 116-118℃).

실시예 423 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 - N' -[(6-( 메틸옥시 )-3'-{[(3S)-3- 메틸 -1-피페라지닐] 메틸 }-3- 비페닐릴 ) 메틸 ]-1,3- 벤젠디카르복스아미드

표제 화합물을 제조하는 별도의 방법으로, N-{[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (40 mg, 0.060 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (25.10 mg, 0.060 mmol), 탄산칼륨 (24.99 mg, 0.181 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (3.48 mg, 3.01 μmol)를 0.5 - 2 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내 1,4-디옥산 (1.5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 엠리스 옵티마이저 내에서 마이크로파 하에 100℃에서 15분간 상용 전원으로 가열하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (30 ㎖)와 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 조질의 중간체를 얻었다. 이를 DCM (1.8 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.2 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 길슨 상에서 TFA 시스템으로 정제하였다. 적절한 정제된 분획을 증발시켜, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(6-(메틸옥시)-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (30.07 mg, 63.3％) (LC-MS m/z 773 (M+H)⁺; mp 121-123℃).

실시예 424 N-{[5- 클로로 -3'-(1- 피페라지닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(5-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (40 mg, 0.059 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (21.94 mg, 0.118 mmol)를 1 드램 바이알 내 1,2-디클로로에탄 (DCE) (1 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 (3.71 ㎕, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 MP-트리아세톡시보로히드라이드 (126 mg, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 0.3 ㎖의 DCE로 2회 세척하였다. 트리플루오로아세트산 (0.18 ㎖, 2.336 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1.3 ㎖의 DMSO에 용해시키고, 길슨 HPLC 상에서 정제하였다 (10％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA) - 90％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA)의 선형 구배로 20 ㎖/분에서 용리함). 원하는 분획을 농축하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-{[5-클로로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (21.9 mg, 49.6％)를을 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 749 M⁺; mp 119-122℃).

실시예 425 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 - N' -({3'-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 메틸 ]-3-비페닐릴} 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸벤조산 (37 mg, 0.079 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (2 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, HBTU (30.1 mg, 0.079 mmol), 이어서 순차적으로 ({3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)아민 (23.40 mg, 0.079 mmol) 및 TEA (0.022 ㎖, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 추가의 HBTU (3 mg, 0.0079 mmol), 이어서 ({3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)아민 (2.3 mg, 0.0079 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 밤새 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켰다. 유기상을 물 (2 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (1 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 DMSO (1 ㎖)에 용해시키고, 길슨 HPLC 상에서 정제하였다 (0％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA) - 90％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA)의 선형 구배로 20 ㎖/분에서 용리함). 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-({3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드 (30.6 mg, 48.6％)를 회백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 743 (M+H)⁺; mp 119-121℃).

실시예 426 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 - N' -{[3'-(4- 피페리디닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-5-메틸벤조산 (37 mg, 0.079 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (2.0 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, HBTU (30.1 mg, 0.079 mmol), 이어서 순차적으로 1,1-디메틸에틸 4-{[3'-(아미노메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (30.2 mg, 0.079 mmol) 및 TEA (0.022 ㎖, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (30 ㎖)와 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 조질의 잔류물을 얻었다. 이를 염화메틸렌에 용해시키고, 아이솔류트(등록상표) 솔벤트 상에 흡수시키고, 4 g 실리카 칼럼 상에서 정제하였다 (0-10％ MeOH/DCM으로 용리함). 생성물 분획을 농축하고, DCM (1.8 ㎖)에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 (0.2 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 펌핑하여 제거하고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 길슨 상에서 TFA 시스템으로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[3'-(4-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (31.91 mg, 0.043 mmol, 54.5％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 728 (M+H)⁺; mp 130-132℃).

실시예 427 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-5- 메틸 - N' -({6-( 메틸옥시 )-3'-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 메틸 ]-3-비페닐릴} 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-{[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드 (50 mg, 0.075 mmol), 1-메틸-4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}피페리딘 (31.5 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (31.2 mg, 0.226 mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄ (4.35 mg, 3.77 μmol)를 0.5 - 2 ㎖ 바이오티지 마이크로웨이브 바이알 내 1,4-디옥산 (1.5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 엠리스 옵티마이저 내에서 마이크로파 하에 100℃에서 15분간 상용 전원으로 가열하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (30 ㎖)와 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 조질의 중간체를 얻었다. 이를 DMSO에 용해시키고, 길슨 상에서 TFA 시스템으로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-({6-(메틸옥시)-3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드 (34.1 mg, 58.2％)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 772 (M+H)⁺; mp 115-117℃).

실시예 428 N-({5- 클로로 -3'-[(4- 메틸헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1-일) 메틸 ]-3-비페닐릴} 메틸 )- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(5-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (34.0 mg, .05 mmol), 1-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 (11.42 mg, 0.100 mmol), MP-트리아세톡시보로히드라이드 (107 mg, 0.250 mmol) 및 아세트산 (3.15 ㎕, 0.055 mmol)을 1 드램 바이알 내 디메틸 술폭시드 (DMSO) (0.5 ㎖)에 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 정제하고, 0.3 ㎖의 DMSO로 2회 세척하였다. 합한 여과액을 길슨 상에서 TFA 시스템으로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-({5-클로로-3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (24.2 mg, 62.3％)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 777 M⁺; mp 111-113℃).

실시예 429 N-[(5- 클로로 -3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-3-비페닐릴) 메틸 ]- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(5-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (34.0 mg, .05 mmol), 2,6-디메틸피페라진 (11.42 mg, 0.100 mmol) 및 아세트산 (3.15 ㎕, 0.055 mmol)을 1 드램 바이알 내 디메틸 술폭시드 (DMSO) (0.5 ㎖)에 합하고, 실온에서 30분간 교반하였다. MP-트리아세톡시보로히드라이드 (107 mg, 0.250 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 0.3 ㎖의 DMSO로 2회 세척하였다. 합한 여과액을 길슨 상에서 TFA 시스템으로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-[(5-클로로-3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (25.6 mg, 65.9％)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 777 M⁺; mp 112-114℃).

실시예 430 N-{[5- 클로로 -3'-( 헥사히드로 -1H-1,4- 디아제핀 -1- 일메틸 )-3-비페닐릴] 메틸 }- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(5-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (40 mg, 0.059 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-카르복실레이트 (23.59 mg, 0.118 mmol)를 1 드램 바이알 내 1,2-디클로로에탄 (DCE) (1 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 (3.71 ㎕, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 MP-트리아세톡시보로히드라이드 (126 mg, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 0.3 ㎖의 DCE로 2회 세척하였다. 트리플루오로아세트산 (0.18 ㎖, 2.336 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1.3 ㎖의 DMSO에 용해시키고, 길슨 HPLC 상에서 정제하였다 (10％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA) - 90％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA)의 선형 구배로 20 ㎖/분에서 용리함). 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, N-{[5-클로로-3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (28.2 mg, 62.3％)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 763 M⁺; mp 121-124℃).

실시예 431 N-({5- 클로로 -3'-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-3- 비페닐릴 }메틸)- N' -{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

N-[(5-클로로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (40 mg, 0.059 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (11.68 mg, 0.059 mmol)를 1 드램 바이알 내 1,2-디클로로에탄 (DCE) (1 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 (3.71 ㎕, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서 MP-트리아세톡시보로히드라이드 (126 mg, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 0.3 ㎖의 DCE로 2회 세척하였다. 트리플루오로아세트산 (0.18 ㎖, 2.336 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1.1 ㎖의 DMSO에 용해시키고, 길슨 HPLC 상에서 정제하였다 (10％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA) - 90％ CH₃CN/H₂O (0.1％ TFA)의 선형 구배로 20 ㎖/분에서 용리함). 원하는 분획을 농축하여, 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖) 및 2.5 N NaOH (5 ㎖)에 용해시켜, 상기 염을 유리 염기로 전환시켰다. 유기상을 2.5 N NaOH (3 X 5 ㎖), 및 이어서 염수 (2 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 50℃ 하에 건조시켜, N-({5-클로로-3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (25.8 mg, 57.5％)를 백색 고체로서 수득하였다 (LC-MS m/z 762 (M+H)⁺; mp 130-133℃).

실시예 432 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-1H-피라졸로[ 3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -{[6- 플루오로 -3'-(4- 피페리디닐메틸 )-3- 비페닐릴 ] 메틸 }-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,4-디옥산 (1.5 ㎖)과 물 (0.500 ㎖) 중 N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드 (0.641 g, 0.1 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-{[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.048 g, 0.120 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (4.62 mg, 4.00 μmol) 및 K₂CO₃ (0.041 g, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 장비를 사용하여 150℃에서 15분간 가열하였다. 유기층을 분리하고, 글라스-콜 증발기를 사용하여 농축하고, 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (TFA로), 제네바브 EZ-2 증발기로 농축하였다. 생성된 고체를 DCM (0.3 ㎖), 이어서 TFA (0.15 ㎖)에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분간 정치한 후, 이를 글라스-콜 증발기를 사용하여 농축하였다. 농축액을 길슨 HPLC를 사용하여 정제하고 (TFA로), 제네바브 EZ-2 증발기로 농축하고, 아민 카트리지로 염기성화시켜, 표제 화합물 0.016 g (21％)을 수득하였다 (LC-MS m/z 732 (M+H)⁺).

실시예 433 N-{[1,6- 디에틸 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미 노)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일] 메틸 }- N' -({3'-[(3,4-디메틸-1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-6- 플루오로 -3- 비페닐릴 } 메틸 )-1,3- 벤젠디카르복스아미드

1,2-디클로로에탄 (DCE) (6 ㎖) 중 N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-포르밀-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드 (150 mg, 0.226 mmol), 1,2-디메틸피페라진 (45.7 mg, 0.40 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (95 mg, 0.45 mmol)와 AcOH (18 ㎕, 0.314 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 보였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 희석된 수성 NaOH, 이어서 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 [Na₂SO₄], 이어서 점성 태피로 농축하였다. 상기 물질을 길슨 HPLC 상에서 역상을 이용하여 정제하였다 (0.1％ TFA와 함께 아세토니트릴 - 물). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, MeOH를 제거하고, 수성 층을 EtOAc 및 1 N NaOH로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 강하게 2회 추출하고, 추출물을 소량의 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 [Na₂SO₄], 이어서 유리질의 크림빛 황갈색 포움 (0.1002 g)으로 농축하였다 (LC-MS m/z 761.5 (M+H)⁺, 0.76분 (체류 시간)).

본 명세서에서 언급한 특허 및 특허 출원 (그에 제한되지 않음)을 비롯한 모든 공보는 (각각의 개별 공보를 구체적이고 개별적으로 나타내어 충분히 설명한 것처럼 본원에 참조로 포함되듯이) 본원에 참조로 포함된다.

상기 기재물은 그의 바람직한 실시양태를 비롯한 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에서 구체적으로 개시한 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구항의 범주에 있다. 추가의 노력없이도, 당업자는 상기 기재물을 이용하여 본 발명을 그의 완전한 범위로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적이며, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지 않는 것으로 해석해야 한다. 배타적 소유권 또는 특권을 청구하는 본 발명의 실시양태는 하기와 같이 정의한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

식 중,
X₁은 산소 또는 N(R_4a)이고;
R_4a는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;
R_5a는 수소 또는 C₁ _- ₂알킬이고;
Z는 C(O), S(O)q, C(O)NH 및 C(O)O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1은 C(O), S(O)q, HNC(O) 및 OC(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
v는 1 내지 5의 값을 갖는 정수이고;
n은 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;
n₃은 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;
Y₄는 각각의 경우, 수소, 할로겐, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Y₄ 잔기는 이들이 부착된 탄소와 함께 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C5-C6 고리를 형성하고;
Re 및 Rf는 각각의 경우, 수소 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R¹은 C₁ _- ₃알킬, -CH₂-C₁ _- ₂플루오로알킬 및 -CH₂CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²는 수소 원자, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₂플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸 및 (시클로프로필)메틸-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R³은 임의로 치환된 C₄ _- ₇시클로알킬, 임의로 치환된 모노-불포화된-C₅ _- ₇시클로알케닐, 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 및 하위화학식 dd 또는 ee의 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
<화학식 aa>

<화학식 bb>

<화학식 cc>

<화학식 dd>

<화학식 ee>

;
n¹은 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
n²는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
Y는 O, S, SO₂ 또는 NR^10a이고;
R^10a는 수소 원자 (H), 메틸, C(O)NH₂, C(O)-메틸 또는 C(O)-C₁플루오로알킬이고;
Y¹, Y² 및 Y³은 독립적으로 CH₂ 또는 산소이되, 단, Y¹, Y² 및 Y³ 중 하나 이하가 산소이고;
여기서, R³이 C₄ _- ₇시클로알킬인 경우, 이는 고리 탄소 상에서 옥소 (=O); OH; 메톡시; C₁플루오로알콕시; NH₂; C₁ _- ₂알킬; C₁플루오로알킬; -CH₂OH; -CH(Me)OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -C(O)OH; -C(O)NHR²⁴ (여기서, R²⁴는 H 또는 메틸임); -C(O)메틸; 플루오로; 히드록시이미노 (=N-OH); 또는 (C₁ _- ₂알콕시)이미노 (=N-OR²⁶ (여기서, R²⁶은 C₁ _- ₂알킬임))로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서, 어떠한 OH, 메톡시, 플루오로알콕시 또는 NH₂ 치환기도, 화학식 I의 -NH- 기에 결합된 R³ 고리 탄소에 결합되지 않고; C₄ _- ₇시클로알킬의 고리 탄소 상의 임의의 OH, 메톡시, 플루오로알콕시, -CH₂OH, -CH(Me)OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂NH₂ 또는 -C(O)OH 치환기는, R³ 시클로부틸 고리의 3-위치; 또는 R³ 시클로펜틸 고리의 3- 또는 4- 위치; 또는 R³ 시클로헥실 고리의 3-, 4- 또는 5- 위치; 또는 R³ 시클로헵틸 고리의 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치에 존재하고;
C₄ _- ₇시클로알킬이 고리 탄소 상의 -C(O)NHR²⁴ 또는 -C(O)메틸 치환기로 치환되는 경우, 이는 R³ 시클로부틸 고리의 3-위치; 또는 R³ 시클로펜틸 고리의 3- 또는 4- 위치; 또는 R³ 시클로헥실 고리의 4-위치; 또는 R³ 시클로헵틸 고리의 3-, 4-, 5- 또는 6- 위치에 존재하고 (여기서, 이와 관련하여, R³ 시클로알킬 고리의 1-위치는 화학식 I의 -NH-에의 연결 지점, 즉 화학식 I에서 -NH-에 연결되는 고리 원자인 것으로 간주함);
여기서, R³이 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 임의로 치환된 헤테로시클릭 기인 경우, R³은 고리 탄소 상에서 1개 또는 2개의 옥소 (=O) 치환기로 임의로 치환된 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 헤테로시클릭 기이고;
여기서, R³이 임의로 치환된 모노-불포화된-C₅ _- ₇시클로알케닐인 경우, 상기 시클로알케닐은 고리 탄소 상에서 1개의 플루오로 또는 메틸 치환기로 임의로 치환되고, 화학식 I의 -NH- 기에 결합된 R³ 고리 탄소는 시클로알케닐 이중 결합에 참여하지 않고;
Ar₁ 및 Ar₂는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₆은 NR₇R₈이거나, 또는 하위화학식 ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll, mm 또는 nn의 헤테로시클릭 기이거나:
<화학식 ff>

<화학식 gg>

<화학식 hh>

<화학식 ii>

<화학식 jj>

<화학식 kk>

<화학식 ll>

<화학식 mm>

<화학식 nn>

; 또는
R₆은 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 임의로 치환된 C5-C7 원의 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 상응하는 비시클릭 고리, 모르폴리노, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 또는 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일이고;
R₉는수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C_1- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _- ₂알킬 및 C(O) C₁ _- ₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R_9a는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C_1- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _- ₂알킬 및 C(O)C_1- ₂알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 각각의 경우, 수소, 히드록시, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₂알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₂알킬, =O, C(O)C_1- ₂알킬, OC(O)R₁₇ 및 C(O)N(R₁₀)₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₁₅ 및 R₁₆은 각각의 경우, 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R₁₇은 각각의 경우, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7시클로알킬C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭C₁ _- ₄알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R_a는 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R_a1은 각각의 경우, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, 히드록시, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, OC(O)R₁₇, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R_b는 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆C₁ _- ₄알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R_b1은 각각의 경우, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, NR₁₅R₁₆, NR₁₅R₁₆C_1-4알킬, S(O)_qC_1-4 알킬, 히드록시, =O, -CH(O), C(O)₂C₁ _-4 알킬, OC(O)R₁₇, C(O)N(R₁₀)₂, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R_c는 각각의 경우, 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R₁₀은 각각의 경우, 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R_13a는 수소, C₁ _-2 알킬로부터 선택되고;
R₁₃은 수소, C₁ _-2 알킬, -CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂CH₂OH, OH, 또는 =O로부터 독립적으로 선택되고;
X는 (C(R₁₃))_p 또는 (CR_eR_e)_s1- X₂-(CR_fR_f)_s2이고;
X₂는 NR_13a, O, S(O)_m 또는 C(O)이고;
m은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
p는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
q는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
s는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
s1은 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
s2는 0이거나 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고, 단, R₆이 하위화학식 ff, ii, jj 및 ll의 헤테로시클릭 기이고, X₂가 NR_13a, O 또는 S(O)_m이며, m이 0 또는 1인 경우, s2는 1 또는 2이거나, X는 (CH(R₁₃))_p이고;
t는 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;
t1은 0이거나, 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;
R₄ 및 R₅는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇ 시클로알킬, 임의로 치환된 C₃-C₇ 시클로알킬 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C_1-4 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R₇은 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬로부터 선택되고;
R₈은 (CR_d1R_d1)_t - NR₁₁R₁₂ 또는 (CR_d1R_d1)_t1 - R₁₄이고;
R_d1은 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₁₄는 C₁ _-4 알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 및 임의로 치환된 헤테로아릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁₁ 및 R₁₂는 수소 또는 C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
별표는 Z 잔기가 페닐 고리에 부착되는 지점을 나타낸다.
제1항에 있어서, R₆이 NR₇R₈이고, R₈이 (CR_d1R_d1)_t1 - R₁₄인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁₄가 에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 옥소헥사히드로-1H-아제핀, 임의로 치환된 3'-[(1-아자비시클로-[2.2.2]옥트-3-일, 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리미디닐인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₆이 하위화학식 ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll, mm 또는 nn의 헤테로시클릭 기인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₆이 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 임의로 치환된 C5-C7 원의 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소를 함유하는 상응하는 비시클릭 고리인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₆이 하위화학식
(Ra는 수소이고, s=1 또는 2이고, Rb는 수소 또는 메틸이며, R9는 수소 또는 메틸임)의 헤테로시클릭 기인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R₆이 하위화학식
(Ra는 수소이고, Rb는 수소이고, Rc는 수소이며, R9는 수소임)의 헤테로시클릭 기인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₆이 하위화학식
(Ra는 수소이고, s=1이고, Rb는 수소이며, R9a는 수소임)의 헤테로시클릭 기인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C₁ _- ₃알킬인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 에틸인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 C₁ _- ₄알킬인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 에틸인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 임의로 치환된 하위화학식 aa, bb 또는 cc의 헤테로시클릭 기, 또는 하위화학식 dd 또는 ee의 비시클릭 기인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 모르폴리노인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1 및 Ar2가 독립적으로, 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제15항에 있어서, Ar2가 페닐이고, Ar1이 페닐, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 시아노로 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z1이 둘 다 C(O)인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 S(O)₂이고, Z1이 C(O)인 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C(O)이고, Z1이 S(O)₂인 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 S(O)₂이고, Z1이 CH₂ 또는 CH₂CH₂인 화합물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH₂이고, Z1이 C(O)인 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C(O)이고, Z1이 CH₂ 또는 CH₂CH₂인 화합물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N(R4a)인 화합물.
제1항에 있어서,
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(4-모르폴리닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-메틸-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-메틸-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-6-메틸-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-6-메틸-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(2R,5S)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(1-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(3-옥소-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({3'-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[[2-(디메틸아미노)-에틸](메틸)아미노]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-(메틸옥시)-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-(메틸옥시)-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-메틸-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-(메틸옥시)-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-클로로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-클로로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-메틸-3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-클로로-3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-클로로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-클로로-3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[6-클로로-3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[6-클로로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-클로로-3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(5-클로로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
3-{[{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}(메틸)아미노]메틸}-N-{[6-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}벤즈아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-3-{[{[6-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}(메틸)아미노]메틸}벤즈아미드;
3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)메틸]-N-{[6-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}벤즈아미드;
3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}옥시)메틸]-N-{[6-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}벤즈아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({2-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N,N'-디메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N,N'-디메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,4-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,4-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(2-옥소-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-(메틸옥시)-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[5-(메틸옥시)-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({5-(메틸옥시)-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-5-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-메틸-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-5-메틸-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-5-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[5-메틸-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({5-메틸-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-5-메틸-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(4-메틸-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-4-메틸-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-4-메틸-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[4-메틸-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({4-메틸-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-메틸-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(5-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[5-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-5-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[5-플루오로-3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-5-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({5-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[6-시아노-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-시아노-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-시아노-3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[6-시아노-3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-시아노-3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-시아노-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-시아노-3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[4-(메틸옥시)-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({4-(메틸옥시)-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-4-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(4-(메틸옥시)-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[2-메틸-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-2-메틸-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-2-메틸-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({2-메틸-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({2-메틸-3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(2-메틸-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(2-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({3'-[(3,5-디메틸-1-피페라지닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(2,3,5,6-테트라메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-({4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-({4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-({메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노}메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(3'-{[(시클로프로필메틸)아미노]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(1-에틸-3-피페리디닐)아미노]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-({[(3R)-2-옥소헥사히드로-1H-아제핀-3-일]아미노}메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(3'-{[(2S)-2-(아미노카르보닐)-1-피롤리디닐]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-({2-[(디메틸아미노)메틸]-1-피페리디닐}메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(3'-{[3-(아미노카르보닐)-1-피페리디닐]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(1R,4S)-5-(페닐메틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-({4-[(3-메틸페닐)메틸]-1-피페라지닐}메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(시클로펜틸아미노)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(시클로헥실아미노)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(2-피리디닐아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(3-피리디닐아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-피리디닐아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-피리미디닐아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(2-피리미디닐아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(디에틸아미노)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-메틸)-6-플루오로-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(3'-{[3-(아미노카르보닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리디닐]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-피페리디닐아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(3'-{[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(4-피페리디닐메틸)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(헥사히드로-1H-아제핀-3-일아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(헥사히드로-1H-아제핀-4-일아미노)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-2,3-나프탈렌디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-5-히드록시-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-(1,1-디메틸에틸)-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-2,4,5,6-테트라플루오로-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
5-브로모-N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,4-나프탈렌디카르복스아미드;
2,5-디클로로-N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,4-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-2,3,5,6-테트라플루오로-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,4-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-({에틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노}메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,4-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(4-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(4-피페리디닐옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(4-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(4-시아노-1-피페리디닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N-{[6-플루오로-3'-(4-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)술포닐]-N-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]벤즈아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-3-[({[6-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}아미노)술포닐]벤즈아미드;
2-클로로-5-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)술포닐]-4-플루오로-N-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]벤즈아미드;
5-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)술포닐]-N-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
3-{4-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)술포닐]페닐}-N-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]프로판아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-3-[(메틸{[3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}아미노)술포닐]벤즈아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-3-({메틸[(3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]아미노}술포닐)벤즈아미드;
3-[({[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}아미노)메틸]-N-[(4'-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]벤즈아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-3-{[({3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)아미노]술포닐}벤즈아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({3'-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[2-(3-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피리디닐]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({2-[3-(4-피페리디닐메틸)페닐]-4-피리디닐}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(3'-{[(1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(3'-{[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(6-플루오로-3'-{[(2S)-2-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(3'-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(3'-{[(2S)-2-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[6-클로로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-클로로-3'-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-클로로-3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-클로로-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[6-클로로-3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(3'-{[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]메틸}-6-클로로-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-클로로-3'-{[(2S)-2-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-클로로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-클로로-3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-6-클로로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({6-클로로-3'-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-클로로-3'-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[6-클로로-3'-(1-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(6-클로로-3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({6-플루오로-3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({3'-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-6-플루오로-3-비페닐릴}메틸)-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(1-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-6-플루오로-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-({3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({3'-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[3'-(1-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(6-(메틸옥시)-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(6-(메틸옥시)-3'-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(6-메틸-3'-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(6-메틸-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[3'-[(1R,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(6-(메틸옥시)-3'-{[(2S)-2-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-6-메틸-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(3'-{[(3S)-3-아미노-1-피롤리디닐]메틸}-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[3'-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-6-메틸-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(6-메틸-3'-{[(2S)-2-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[6-(메틸옥시)-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[6-메틸-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-({6-(메틸옥시)-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-({6-메틸-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[3'-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[6-(메틸옥시)-3'-(1-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-6-(메틸옥시)-3-비페닐릴]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-({6-메틸-3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({3'-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-6-메틸-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-({3'-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-6-메틸-3-비페닐릴}메틸)-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[6-메틸-3'-(1-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-6-메틸-3-비페닐릴)메틸]-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({5-클로로-3'-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-[(6-(메틸옥시)-3'-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[5-클로로-3'-(1-피페라지닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-({3'-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-{[3'-(4-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-5-메틸-N'-({6-(메틸옥시)-3'-[(1-메틸-4-피페리디닐) 메틸]-3-비페닐릴}메틸)-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({5-클로로-3'-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-[(5-클로로-3'-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-비페닐릴)메틸]-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[5-클로로-3'-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-3-비페닐릴]메틸}-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-({5-클로로-3'-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-3-비페닐릴}메틸)-N'-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드;
N-{[1,6-디에틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]메틸}-N'-{[6-플루오로-3'-(4-피페리디닐메틸)-3-비페닐릴]메틸}-1,3-벤젠디카르복스아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
천식, 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 방법.
제26항에 있어서, 화합물이 하나 이상의 추가 치료제와 함께 환자에게 투여되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 코르티코스테로이드 또는 지속성 베타 효능제인 방법.
제1항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
호흡기 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.