KR20100115363A

KR20100115363A - 신규 마크로라이드 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20100115363A
Application number: KR1020107019813A
Authority: KR
Inventors: 요하네스 라우렌츠 켈렌베르거; 위르크 드라이어; 슈테판 베른하르트 라이넬트
Original assignee: 바실리어 파마슈티카 아게
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-09
Publication date: 2010-10-27
Also published as: CA2713776C; ZA201005482B; US8410065B2; MX2010008750A; CN101939327B; CA2713776A1; EP2245038A1; US20110053876A1; EP2245038B1; WO2009106419A1; JP5651019B2; KR101617897B1; AU2009218671B2; JP2011511043A; BRPI0908343A2; CN101939327A; AU2009218671A1

Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 마크로라이드 화합물, 특히 염증성 및 알러지성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제로서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 염증성 및 알러지성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환 또는 암과 같은 증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한, 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 의 억제를 통해 주로 중재되는 항염증성 활성을 갖는 마크로라이드 화합물에 관한 것이다.

Description

신규 마크로라이드 및 그의 용도 {NEW MACROLIDES AND THEIR USE}

본 발명은 신규 마크로라이드 화합물, 특히 염증성 및 알러지성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제로서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 염증성 및 알러지성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환, 또는 암과 같은 증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한, 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 의 억제를 통해 주로 중재되는 항염증성 활성을 갖는 마크로라이드 화합물에 관한 것이다.

시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 는 세포 내 핵심 2 차 전달자이다. 증가된 수준의 시클릭 AMP 는 림프구, 단핵구, 대식세포, 호중구, 호산구, 호염기구 및 폐 상피 세포를 비롯한 각종 유형의 염증성 및 면역 세포에서 세포 응답을 억제하는 것으로 공지되어 있다. cAMP 의 세포내 농도는 아데닐릴 시클라아제 및 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제 (PDE) 에 의해 조절된다. PDE 는 시클릭 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP 를 가수분해를 통해 AMP 및 GMP 로 비활성시키는 효소의 부류이다. cAMP-특이 효소 PDE4 는 염증유발 세포 내 주효소이다. PDE4 는 염증 과정과 연관된 것으로 알려져 있다 (참고, 예컨대 Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167 또는 Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238). 따라서, PDE4 의 억제제는 염증성 및 알러지성 질환, 예컨대 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 아토피성 피부염, 두드러기, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 건선, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 성인 호흡 장애 증후군 및 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방에 유용하다. PDE4 억제제는 또한 인간 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용하다 (참고, 예컨대 Cancer Research, 2007, 67, p.5248).

수많은 PDE4 억제제가 문헌에 개시되어 있다. (참조, 예를 들어 J. O. Odingo, Expert. Opin. Ther. Patents, 2005, 15(7), 773; M. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry (2004), Vol. 22 (Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288 (Wiley-VCH)). 다수의 공지된 PDE4 억제제는 구토 및 두통과 같은 용량-제한 부작용을 나타낸다.

마크로락톤 환의 11,12-위치에 접합된 5-원 락톤 환을 갖는 에리트로마이신 유도체는, 예컨대 WO 02/16380, WO 03/004509, WO 03/042228, WO 03/072588, WO 03/024986, US 2004/0038915 및 WO 2005/067919 에 개시되어 있다. 문헌 WO 02/16380, WO 03/072588, WO 03/024986 및 US 2004/0038915 에는 에리트로마이신 골격의 3 위치에 카르보닐기를 갖는 소위 케톨라이드가 배타적으로 기술되어 있다. WO 03/042228, WO 03/004509 및 WO 2005/067919 에는 11, 12 위치에 접합되어 있는 11,12 락톤 환 및 에리트로마이신 골격의 3 위치에 클라디노스 당 치환기를 갖는 마크로라이드 유도체가 개시되어 있다.

에리트로마이신 골격의 2, 3 위치에 이중 결합을 갖는 에리트로마이신 유도체, 소위 안히드로라이드는 WO97/42205 및 US6720308 에 개시되어 있다. 에리트로마이신 골격의 3 위치의 히드록실기를 갖는 화합물은 전술한 각종 화합물의 합성에 있어서 중간체로서 발견되며, 또한 예컨대 WO2004/013153 에 개시되어 있다. 3-아실-유도체의 형성은 J. Med . Chem. 2003, 46, 2706 에 기재되어 있다.

상기 참고문헌에 기재되어 있는 대부분의 분자는 항감염성 활성을 가진다. 한편, 에리트로마이신 유도체는 병원균에 의해 야기되지 않는 질환의 만성 치료를 위한 것으로 예견되는 경우 항생제 내성균의 발생을 회피하기 위해 항감염성 활성이 결여된 화합물을 갖는 것이 바람직하다. 데소사민 (desosamine) 잔기의 변형은 항균 작용의 손실을 야기할 수 있는 것으로 보고되어 있다. 에리트로마이신 유도체의 데소사민 당 잔기의 각종 변형은 하기 간행물로 예시되는 바와 같은 문헌에 기재되어 있다: WO2007/129646, WO2004/013153 및 Bioorg . Med . Chem . 2007, 15, 3266.

에리트로마이신-유래 마크로라이드는 또한 항염증성 활성을 갖고 있는 것으로 보고되어 있다 (예컨대 Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998, 41, Suppl. B, 37-46). 전술한 문헌에 기술된 모든 마크로라이드 화합물은 세균성 감염의 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다. 또한, 에리트로마이신-유래 마크로라이드는 염증성 세포 내에 축적되는 것으로 공지되어 있다.

놀랍게도, 에리트로마이신 골격에 접합된 5-원 락톤 환을 갖고 특정 측쇄로 치환되어 있는 특정 마크로라이드 화합물은 상당한 항균 작용을 갖지 않으면서 포스포디에스테라아제를 억제하는 것, 특히 PDE4 를 선택적으로 억제한다는 것이 발견되었으며, 이는 상기 종류의 분자에 대해 지금까지 기재되어 있지 않은 새로 발견된 작용인 것이다. 따라서, 이러한 마크로라이드는 염증성 및 알러지성 질환뿐 아니라 암과 같은 증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본원에 기재된 분자들은 최근까지 알려진 PDE4 억제제와는 구조적으로 상이하므로, 전술한 부작용을 극복할 가능성을 가진다.

따라서, 본 발명은 식 I 의 마크로라이드 화합물에 관한 것이다.

[식 중,

R1 은 잔기 -Y-X-Q 이고;

Y 는 S, SO 또는 SO₂ 이고;

X 는 결합, 또는 수소 원자 및 C, N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 9 개의 원자 (이 중, 2 개 이하의 원자는 N 일 수 있고, 하나의 원자는 O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소 원자는 CO 기로서 나타날 수 있고, 황 원자는 SO₂ 기로서 나타날 수 있고, 2 개의 인접한 C 원자는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로서 존재할 수 있다) 로 이루어진 선형 기로서, X 기는 비치환 또는 -COO-W 또는 -CONH-W 로 치환되고;

Q 는 W, 잔기 -V-A1-L-A2-W 이거나 또는, X 가 결합을 나타내지 않는 경우, 또한 -NR10R11 일 수 있고;

V 는 임의적으로 치환된 2가 방향족 또는 헤테로시클릭기이고;

W 는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 기 -V-A1-L-A2-W (여기서 A1, L 또는 A2 기 중 하나 이상이 존재한다) 에서, 또한 수소 및 C, N, O 및/또는 S 의 1 내지 5 개의 원자 (이 중, 하나의 탄소는 CO 기로서 나타날 수 있고, 하나의 황 원자는 SO₂ 기로서 나타날 수 있다) 로 이루어진 1 가 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 선형 기일 수 있고,

A1 및 A2 는 서로 독립적으로 부재이거나 또는 C₁-C₄알킬렌기이고;

L 은 단일 결합, -O-, -S-, -SO₂-, -NH-, -CO-, -(CO)O-, -O(OC)-, -(CO)NH-, -NH(CO)-, -(SO₂)NH-, -HN(SO₂)-, -HN(CO)NH-, -O(CO)NH-, -NH(CO)O- 이거나, 또는 A1 및/또는 A2 가 존재하는 경우 또한 부재일 수도 있고;

R2 는 OR2a 또는

(식 중,

는 연결 결합을 나타낸다) 이고;

R2a 는 수소, 아세틸, -(C=O)CH₂NR2bR2c, 또는 -(C=O)CH₂CH₂NR2bR2c 이고;

R2b 및 R2c 는 서로 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6 알킬로서, 이 중 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소 원자는 C=O 로서 나타날 수 있거나 또는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 4-7 원 환 (이 중, 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소는 C=O 로서 나타날 수 있다) 을 형성하고;

R3 은 수소이거나 또는

R2 및 R3 은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 기를 나타내고;

R4 는 수소이거나 또는

R2 및 R4 는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자들 간의 결합과 함께 상기 탄소 원자들 간의 이중 결합을 나타내고;

Z 는

(식 중,

는 연결 결합을 나타낸다) 이고;

R5 는 수소 또는 -OR5a 또는 -NR5bR5c 이고;

R6 은 수소 또는 -OR6a 또는 -NR6bR6c 이거나; 또는

R5 및 R6 은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 기를 나타내고;

R7 은 수소 또는 -OR7a 또는 -NR7bR7c 이고;

R8 은 수소 또는 -OR8a 또는 -NR8bR8c 이거나; 또는

R7 및 R8 은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 기를 나타내거나; 또는

R5 및 R6 중 하나는

R7 및 R8 중 하나와 함께 식 -NR56(CO)O- 또는 -O(CO)NR78- 을 나타내고

R9 는 수소이거나 또는

R8 및 R9 은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자들 간의 결합과 함께 상기 탄소 원자들 간의 이중 결합을 나타내고;

R5a, R6a,

R7a 및 R8a 는 서로 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6 알킬로서, 여기서 하나 이상의 단일 결합은 이중 및/또는 삼중 결합으로 대체될 수 있고 하나의 탄소 원자는 C=O 로서 나타날 수 있고 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있으며;

R56 및 R78 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;

R5b, R5c,

R6b, R6c,

R7b, R7c,

R8b 및 R8c 는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6알킬로서, 이 중 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소 원자는 C=O, 또는 -(C=O)헤테로시클릴로서 나타날 수 있거나, 또는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 4-7 원 환 (이 중, 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소는 C=O 로서 나타날 수 있다) 을 형성하고;

R1O 및 R11 은 독립적으로 수소, 메틸로부터; 아릴; 아랄킬; 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기로부터 선택되며, R10 및 R11 중 하나는 기 -L-A2-W 일 수 있고;

* 는 (R) 또는 (S) 형의 키랄 중심을 나타내고;

단,

Z 는 식

(식 중,

는 연결 결합을 나타낸다) 의 기는 아니다.]

본 발명의 목적을 위하여, 용어 "마크로라이드 화합물" 은 화합물의 개별적인 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 부분입체이성질체 혼합물도 포함하는 것이다.

또한, 용어 "마크로라이드 화합물" 은 본 발명에서 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-옥시드, 뿐만 아니라 생체 내 절단가능한 에스테르도 포함하는 것이다.

본 발명의 화합물은 포스포디에스테라아제 (PDE) 에 대해, 특히 PDE4 에 대해, 특히 인간 포스포디에스테라아제 (염증 과정과 연관되는 것으로 알려져 있는 PDE 및 PDE4) 에 대해 상당한 억제 활성을 나타낸다 (참고, 예컨대 Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167 또는 Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238). 이는 실시예에 제시되어 있다. 따라서, 포스포디에스테라아제, 특히 포스포디에스테라아제 4 (PDE 4) 의 억제에 의해 개선 또는 경감시킬 수 있는, 동물, 예컨대 포유류, 특히 인간으로부터 선택된 환자에 있어서의 질환 및 장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도는 본 발명의 추가적인 양태이다. 이러한 활성에 기초하여 본 발명의 화합물은 상기 환자에게 있어서 염증성 질환의 예방 및/또는 치료 뿐만 아니라 알러지성 질환의 치료 및/또는 예방에, 및 예컨대 암과 같이 제어되지 않는 세포의 성장, 증식 및/또는 생존과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다. 인간에게서의 사용이 바람직하다.

상기 질환의 특히 중요한 예로는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환 및 상기 암 질환이 있다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "방향족기" 및 "아릴" 은 하나 이상의, 바람직하게는 6-원 핵을 갖는 탄소수 6 내지 14 의 방향족기를 지칭한다. 그 예로는 특히 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴이 있다. 이러한 기는, 예를 들어, 알킬, 예컨대 이하 정의되는 것, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 n-부톡시와 같은 C₁-C₄알콕시, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필메틸옥시와 같은 C₃-C₇시클로알킬옥시 또는 C₃-C₇시클로알킬-C₁-C₄알콕시, 할로겐, 예컨대 이하 정의되는 것, 할로겐 치환된 알킬기, 예컨대 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸, 할로겐 치환된 알콕시기, 예컨대 디플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 메르캅토, 히드록시, 카르바모일, 카르복실기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 하나 초과의 치환기가 아릴기에 부착되는 경우, 이들 치환기들은 서로 동일 또는 상이할 수 있다. 또한, 특정 기의 서로 다른 가능한 위치이성질체 (구조 이성질체) 도 본 발명의 범위에 포함되며, 예를 들어 "디메톡시-페닐" 은 메톡시 치환기가 모두 페닐 환의 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치, 3,5-위치 및 3,6-위치에 부착될 수 있는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릭기" 또는 "헤테로시클릴" 은 황, 산소, 및 바람직하게는 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 또는 포화의, 비치환 또는 치환 5- 내지 10-원 (모노- 또는 비시클릭) 헤테로시클릭 환 시스템을 지칭한다. 헤테로시클릭 치환기의 예로는, 예컨대, 하기 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 피페리디닐, 모르폴리닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 예컨대 1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴; 티에닐, 푸릴 (2-푸라닐 또는 3-푸라닐), 1H-아제피닐, 테트라히드로티오페닐, 3H-1,2,3-옥사티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디티올릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 4H-1,2,4-옥사디아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,3,5-옥사티아디아지닐, 1,3,4-티아디아제피닐, 1,2,5,6-옥사트리아제피닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로티에닐 등, 또는 축합된 헤테로시클릭 환 시스템, 예컨대 퀴놀리닐, 예컨대 퀴놀린-8-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀리닐 (6-이소퀴놀리닐), 퀴나졸리닐, 1H-벤즈트리아졸릴, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 5H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴 (예컨대 2-벤조티아졸릴), 1H-벤조이미다졸릴, 1H-인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 퓨리닐, 예컨대 9H-퓨린-9-일, 6-아미노-9H-퓨린-9-일, 2,6-디아미노-9H-퓨린-9-일, 1H-퓨린-6-일, 1H-2,3-디히드로인돌-1-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-벤족사졸리닐, 1,2-디히드로-옥사졸로[5,4-c]피리디닐, 6-퀴녹살리닐, 2-벤조[b]티엔-3-일, 3,4-디히드로-1H-2-옥소-퀴놀린-6-일.

상기 헤테로시클릴기는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이러한 치환기에는, 예를 들어, 알킬기, 예컨대 이하 정의되는 것, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 n-부톡시와 같은 C₁-C₄알콕시, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필메틸옥시와 같은 C₃-C₇시클로알킬옥시 또는 C₃-C₇시클로알킬-C₁-C₄알콕시, 할로겐, 예컨대 이하 정의되는 것, 할로겐 치환된 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸; 할로겐 치환된 알콕시기, 예컨대 트리플루오로메톡시; 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 메르캅토, 히드록시, 카르바모일, 카르복실, 옥소기가 포함된다. 상기 헤테로시클릴기에 하나 초과의 치환기가 부착되어 있는 경우, 이들 치환기는 서로 동일 또는 상이할 수 있다. 서로 다른 위치이성질체가 또한 본 정의의 범위에 포함되며, 예를 들어 "디메틸피리딜" 은 메틸 치환기 모두가 피리딜의 화학적으로 가능한 모든 위치에 부착될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 메틸 치환기 모두가 2-피리딜의 3,4-위치, 4,5-위치, 5,6-위치, 3,5-위치, 3,6-위치, 및 4,6-위치에 부착될 수 있다. 메틸 치환기 모두가 3-피리딜의 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 4,5-위치, 4,6-위치, 및 5,6-위치에 부착될 수 있다. 메틸 치환기 모두가 4-피리딜의 2,3-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 및 3,5-위치에 부착될 수 있다.

상기 헤테로시클릴기에 대한 특히 바람직한 치환기는 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 여기서 알킬 및 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.

치환된 헤테로시클릭 환의 바람직한 예로는 1H-피리미딘-2,4-디온, 1H,3H-피리미딘-2,4-디온-5-메틸, 1H-피리미딘-4-아미노-2-온, 6-아미노-9H-퓨린, 6-디메틸아미노-9H-퓨린, 2,6-디아미노-9H-퓨린, 6-아미노-8-[(3-피리디닐메틸)아미노]-9H-퓨린, 4-아미노-이미다조[4,5-c]피리딘, 4-메톡시-이미다조[4,5-c]피리딘, 1-에틸-피라졸로[3,4-b]피리딘, 4-페닐-1H-피라졸, 3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸, 3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일, 3-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일, 3-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일, 3-(피리딘-3-일)-1H-[1,2,4]트리아졸, 3-(피리딘-4-일)-1H-[1,2,4]트리아졸 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린이 있다

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬" 은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 분지쇄 또는 직쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 이러한 기는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이다. 상기 알킬기는, 예를 들어, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 n-부톡시와 같은 C₁-C₄알콕시, 시클로펜틸옥시, 시클로프로필메틸옥시와 같은 C₃-C₇시클로알킬옥시 또는 C₃-C₇시클로알킬-C₁-C₄알콕시, 할로겐, 예컨대 하기 정의되는 것, 할로겐 치환된 알킬기, 예컨대 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 메르캅토, 히드록시, 카르바모일, 카르복실, 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 하나 초과의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 서로 동일 또는 상이할 수 있다.

용어 지방족기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 분지쇄 또는 바람직하게는 직쇄 탄화수소기이며, 이는 포화 또는 불포화일 수 있다. 그 예로는 알킬, 비닐, n-프로페닐, n-프로피닐, 부테닐기, 부타디에닐, 펜테닐기 등으로 언급되는 것들이 포함된다.

용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭하며, 바람직하게는 불소 및 염소이다.

"헤테로시클릴알킬" 및 "아르알킬" 의 조합에서, 각 부분 "헤테로시클릴", "아르", 즉 아릴 및 "알킬" 은 상기 제시한 의미를 갖는다.

용어 C₁-C₄알킬렌기는 예컨대 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, iso-프로필렌 또는 n-부틸렌을 지칭한다.

R1 은 식 -Y-X-Q 의 잔기이다.

상기 식 중, Y 는 일반적으로 S, SO 또는 SO₂ 일 수 있고, S 및 SO₂ , 특히 S 가 바람직하다.

X 는 결합; 즉 "부재" 이거나, 또는 수소 원자 및 C, N, O 및/또는 S 로부터 선택되는 9 개 이하의 원자로 이루어진 선형 기로서, 이 중, 2 개 이하의 원자는 N 일 수 있고, 하나의 원자는 O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소 원자는 CO 기로서 나타날 수 있고, 황 원자는 SO₂ 기로서 나타날 수 있다. 2 개의 인접한 C 원자는 또한 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로서 존재할 수 있다. 상기 기 X 는 비치환 또는 식 -COO-W 또는 -CONH-W 의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 W 는 본원에 정의된 바와 같다. 이미 제시한 바와 같이, 9 개 이하의 원자를 갖는 스페이서 기 X 는 추가의 수소 원자를 가져 C 원자를 포화시켜 메틸렌기를 형성하거나, N 원자를 포화시켜 아미노기를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 상기 스페이서는 C, N, O 및/또는 S 로부터 선택되는 2 내지 5 개의 원자로 이루어진다.

X 는,

(CH₂)_n, (CH₂)_mOCH₂, (CH₂)₂NCH₃(CH₂)₂, CH₂CH₂NH, (CH₂)_pCOO, (CH₂)_pCONH; O(CH₂)p 또는 HN(CH₂)_p (여기서 n 및 p 는 1, 2 또는 3 이고, m 은 0 또는 바람직하게는 1, 2 또는 3 이다) 이며, 이들은 탄소 원자를 통해 기 Y 와 연결되어 있다.

특히 바람직한 기 X 는 1,2-에틸렌, n-프로필렌 또는 iso-프로필렌 및 O(CH₂)_p 또는 HN(CH₂)_p (여기서, p 는 2 또는 3, 바람직하게는 2 이다) 이다.

Y 및 X 의 적합한 조합은 예컨대 하기와 같다:

Y=S 인 경우, X 는 1,2-에틸렌, 1,2- 및 1,3-프로필렌, CH₂CO, CH₂COCH₂, CH₂CONR, CH₂CONRCH₂, CH₂CONRCH₂CH₂, CH₂CH₂O, CH₂CH₂CONR, CH₂CH₂CONRCH₂, CH₂CH₂NR, CH₂CH₂NRCO, CH₂CH₂NRSO₂, CH₂CH₂NRCOO, CH₂CH₂OCH₂, CH₂SO₂NR, CH₂SO₂NRCH₂, CH₂CH₂OCONR, CH₂CH=CH 또는 CH₂C≡C (상기 표현 중 R 은 수소 또는 메틸이다) 이며, 이들은 탄소 원자를 통해 기 Y 와 연결되어 있다.

Y 및 X 의 특히 바람직한 조합은 SCH₂CH₂, SCH₂CH₂N, SCH₂CH₂O, SCH₂CH₂CH₂, SCH₂CH₂CH₂N 및 SCH₂CH₂CH₂O 이다.

식 I 중, Q 는 W 또는 식 -V-A1-L-A2-W 의 잔기이다. 다른 경우 및 X 가 결합을 나타내지 않는 경우, 식 I 중, Q 는 또한 -NR10R11 일 수 있다.

V 는 2 가 방향족 또는 헤테로시클릭기, 예컨대 특히 상기 언급한 것들 중 하나일 수 있다.

또다른 바람직한 군의 식 I 의 화합물에 있어서, V 는 하기 식의 2 가 기이며:

여기서,

는 페닐렌 환, 또는 2 내지 (x-1) 개의 탄소 원자 (여기서, x 는 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 이다), 및 황, 및 바람직하게는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 x-원 포화 또는 불포화 2 가 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 환이고, R12 및 R13 은 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C₃-C₇시클로알킬옥시, C₃-C₇시클로알킬-C₁-C₄알콕시, 할로겐, 할로겐 치환된 C₁-C₄알킬기, 할로겐 치환된 C₁-C₄알콕시기, 시아노, 니트로, 아미노, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, C₁-C₄알킬티오, 메르캅토, 히드록시, 카르바모일, 카르복실기, 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 아릴 또는 헤테로시클릴 이외의 하나 이상의 상기 나타낸 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 치환기 R12 및 R13 둘 모두가 환

의 인접한 탄소 원자에 위치하는 경우, 상기 두 개의 치환기는 상기 인접한 탄소 원자와 함께 2 내지 (x-1) 개의 탄소 원자 (여기서, x 는 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 이다), 및 황, 및 바람직하게는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 x-원 포화 또는 불포화 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 환을 형성할 수 있고, 이때 V 는 R12 및 R13 에 정의된 바와 같은 종류의 치환기를 전체 1 내지 4 개 가질 수 있고 자유 원자가는 기 V 의 하나 또는 두 개의 환 상에 모두 위치할 수 있다.

특히 바람직한 의미의 V 에는 하기가 포함된다.

식 I 중, W 는 상기 설명된 바와 같은 아릴 또는, 바람직하게는 헤테로시클릴 중 어느 하나일 수 있다.

기 -V-A1-L-A2-W (여기서 기 A1; L 또는 A2 중 하나 이상이 존재한다) 에 있어서, W 는 또한 C, N, O 및/또는 S 로 이루어진 5 개 이하의 원자를 갖는 1 가 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 선형 기일 수 있고, 이 중 하나의 탄소는 CO 기로서 나타날 수 있고, 하나의 황 원자는 SO₂ 기로서 나타날 수 있다. 이 경우에 있어서, W 는 또한, 기 X 에 대해 이미 상기 기재된 바와 같이, 추가의 수소 원자를 가져 C 또는 N 원자를 포화시킬 수 있다.

식 I 의 바람직한 구현예에서, W 는 하기 식의 기를 나타내고,

여기서,

는 페닐 환 또는 2 내지 (x-1) 개의 탄소 원자 (여기서, x 는 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 이다), 및 황, 및 바람직하게는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 x-원 포화 또는 불포화 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 환이고, R14 및 R15 는 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C₃-C₇시클로알킬옥시, C₃-C₇시클로알킬-C₁-C₄알콕시, 할로겐, 할로겐 치환된 C₁-C₄알킬기, 할로겐 치환된 C₁-C₄알콕시기, 시아노, 니트로, 아미노, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, C₁-C₄알킬티오, 메르캅토, 히드록시, 카르바모일, 카르복실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 치환기 R14 및 R15 둘 모두가 환

의 인접한 탄소 원자에 위치하는 경우, 상기 두 개의 치환기는 상기 인접한 탄소 원자와 함께 2 내지 (x-1) 개의 탄소 원자 (여기서, x 는 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 이다), 및 황, 및 바람직하게는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 x-원 포화 또는 불포화 헤테로지방족 또는 헤테로방향족 환을 형성할 수 있고, 이때 W 는 R14 및 R15 에 정의된 바와 같은 종류의 치환기를 전체 1 내지 4 개 가질 수 있고 자유 원자가는 기 W 의 어느 하나의 환에 위치할 수 있다.

특히 바람직한 W 의 예는 하기 기들이다:

(식 중, R16 은 수소 또는 C₁-C₄알킬, 특히 메틸이다).

기 -V-A1-L-A2-W 에서, 기 A1 및 A2 는, 일반적으로, 서로 독립적으로 부재 또는 C₁-C₄알킬렌기이다. L 은 일반적으로 단일 결합, -O-, -S-, -SO₂-, -NH-, -CO-, -(CO)O-, -O(OC)-, -(CO)NH-, -NH(CO)-, -(SO₂)NH-, -HN(SO₂)-, -HN(CO)NH-, -O(CO)NH-, 및 -NH(CO)O- 로부터 선택되지만, 상기 기에서 또한 A1 및/또는 A2 가 존재하는 경우 부재일 수 있다.

본 발명에 따른 마크로라이드 화합물의 바람직한 예에서, A1 및 A2 는 서로 독립적으로 부재 또는 C₁-C₂알킬렌기를 나타내고; L 은 -NH-, -(CO)NH- 및 -NH(CO)- 로부터 선택되거나; 또는 부재이다.

특히 바람직한 것은, 식 (I) 에 있어서,

A1, A2 가 서로 독립적으로 부재 또는 C₁-C₂알킬렌기이고;

L 이 -NH-, -(CO)NH- 또는 -NH(CO)- 이고;

V 가 하기 식

의 2 가 기이고;

W 가 하기 식

의 기인 식 (I) 의 화합물이다.

또한,

Y 가 -S- 이고,

X 가 -CH₂-CH₂-CH₂- 또는, 바람직하게는 NH 기 또는 O 원자를 통해 잔기 Q 에 각각 연결되어 있는 -CH₂-CH₂-NH-, -CH₂-CH₂-O-, CH₂-CH₂-CH₂-NH- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-O, 또는 -CH₂-CH₂-, 가장 바람직하게는 -CH₂-CH₂- 인 본 발명에 따른 화합물, 특히 상기 단락에서 언급한 바와 같은 화합물이 바람직하다.

본 발명에 따른 상응하는 마크로라이드 화합물의 바람직한 예는, Q 가 하기 식을 갖는 식 I 의 화합물이다.

식 I 중 X 가 결합을 나타내지 않는 경우, Q 는 또한 -NR10R11 일 수 있다. 이 경우, R10, R11 은 예컨대 상기 설명한 바와 같은, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R10 및 R11 중 하나는 또한 기 -L-A2-W (여기서, L 및 W 는 상기 언급한 의미 중 하나를 갖는다) 일 수 있다.

본 발명에 따른 상응하는 마크로라이드 화합물의 바람직한 예는, Q 가 기 -NR10R11 이고, 또한 하기 식 중 하나를 갖는 식 I 의 화합물이다.

(식 중,

는 메톡시 잔기를 의미한다)

식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, Q 는 상기에서 일반적으로 정의한 바와 같은 잔기 W 를 나타낸다. 이러한 유형의 특정 화합물로는 기 W 로서 하기 식 중 하나의 기를 포함한다.

더욱이, 잔기 R5 및 R6 중 하나 및/또는 잔기 R7 및/또는 R8 중 하나가 수소이고 각각의 다른 하나가 수소가 아닌 경우, 또한 본원에 기재된 다른 바람직한 예와 조합한 경우가 바람직하다.

또한 R5 가 -NR5aR5b 이고/이거나 R7 이 -NR7aR7b 중 어느 하나인 식 I 의 화합물이 바람직하다.

또한, R6 이 -OR6a 이고/이거나 R8 이 -OR8a 인 본 발명에 따른 화합물이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 추가적인 바람직한 구현예에는 다음을 포함한다:

R8 및 R9 가 이들이 연결되어 있는 탄소 원자들 간의 결합과 함께 이중 결합을 형성하는 화합물;

R9 가 수소인 화합물;

R5a, R6a, R7a, R8a 가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬 또는 비닐이거나, 또는 R56 및 R78, R5b, R5c, R6b, R6c, R7b, R7c, R8b 및 R8c 가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물;

R2 가

(식 중,

는 연결 결합을 나타낸다) 인 화합물;

R2a 가 수소인 화합물;

R2 및 R3 가 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 기를 나타내는 화합물; 또는

R2 및 R4 가 이들이 연결되어 있는 탄소 원자들 간의 결합과 함께 이중 결합을 형성하는 화합물.

추가의 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같다:

본 발명의 화합물의 특정 예에는, 예컨대:

뿐만 아니라 하기 식의 화합물:

및 하기 식의 화합물:

을 포함한다.

추가의 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같다.

상기에서 이미 제시한 바와 같이, 또한 식 I 의 마크로라이드 화합물은, 목적에 따라, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 존재하여 사용될 수 있다. 무기산과의 염 뿐 아니라, 또한 유기산과의 염도 고려된다. 이와 같은 염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 숙시네이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등이 있다.

또한, 식 I 의 화합물은 생체 내 절단가능한 에스테르, 예를 들어 당 잔기의 2'-히드록시기와의 에스테르의 형태일 수 있다. 적합한 에스테르는 일반적으로 아세테이트, 피발로일 에스테르, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트 등이다.

본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 생체 내 절단가능한 에스테르는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환과 같은 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 생체 내 절단가능한 에스테르는 또한 질환, 예컨대 만성 기관지염, 폐기종, 두드러기, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 건선, 패혈성 쇼크, 성인 호흡 장애 증후군 및 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료, 및 예컨대 암과 같이 제어되지 않는 세포의 성장, 증식 및/또는 생존과 연관된 인간 (동물 포함) 질환의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 약제로서 사용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 추가 구현예는, 동물, 예컨대 포유류, 바람직하게는 인간으로부터 선택된 환자에게 있어서 염증성 질환 또는 알러지성 질환 또는 제어되지 않는 세포의 성장, 증식 및/또는 생존과 연관된 질환의 치료 및 예방을 위한, 예컨대 장내 (경구) 투여용 약학 제제 형태의, 식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥시드 또는 그의 생체 내 절단가능한 에스테르를 포함하는 약제이다. 본 발명에 따른 생성물은, 예를 들어, 경구적으로, 예컨대 정제, 필름 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 또는 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사에 의해, 또는 비강으로, 또는 흡입에 의해 또는 경피적으로, 또는 국부적으로, 예를 들어 국소 투여에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 상기 화합물은 국소적으로 또는 경구적으로 투여된다.

상기 화합물을 함유하는 약학 조성물은 당업계의 숙련된 자에게 잘 알려진 통상의 절차를 사용하여, 예컨대 상기 성분을 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 목적에 따라, 통상의 약학적 보조제와 함께 투여 형태로 배합하여 제조될 수 있다.

상기 화합물은 궁극적으로 적합한 경구적, 비경구적 또는 국소 투여 형태의 조성물에 포함되는 것으로 고려된다. 본 발명의 조성물은 선택적 성분으로서, 약학 제제의 제조에 통용되는 임의의 각종 보조제를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 조성물을 목적하는 경구 투여 형태로 제형화하는데 있어서, 선택적 성분으로서, 충전제, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스, 칼슘 포스페이트 또는 락토오스; 붕해제, 예컨대 전분, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈; 및 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 등이 사용될 수 있다. 한편, 본원에 명시된 선택적 성분은 단지 예로서 제시된 것이고, 본 발명은 이에 제한되지 않는다는 것을 충분히 이해해야 한다. 당업계에 널리 공지되어 있는 기타 상기와 같은 보조제가 본 발명을 수행하는데 이용될 수 있다.

적합한 상기 담체 물질은 무기 뿐 아니라, 또한 유기 담체 물질이다. 따라서, 정제, 필름 코팅정, 당의정 및 경질 캡슐의 경우, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염이 사용될 수 있다. 연질 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올 (활성 성분의 성질에 따라) 이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 자당, 전화당 및 글루코오스이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다.

약학적 보조제로서는, 통상의 보존화제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 조정하기 위한 염, 완충제, 코팅제 및 산화방지제가 고려된다.

식 I 의 화합물 및 그의 산 부가 염, N-옥시드 또는 그의 생체 내 절단가능한 에스테르는 비경구적 투여를 위해 사용될 수 있고, 상기 목적을 위해서는 바람직하게는 통상적 제제, 예컨대 물 또는 등장성 일반 염 용액으로 희석되는 동결건조물 또는 건조 분말로서의 주사용 제제로 제조된다.

식 I 의 화합물 및 그의 산 부가 염, N-옥시드 또는 그의 생체 내 절단가능한 에스테르는 국소 투여를 위해 사용될 수 있고, 상기 목적을 위해서는 바람직하게는 연고, 크림 또는 겔로서의 제제로 제조된다.

포유류, 인간 및 비인간에서, 염증성 및 알러지성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 특히 약 50 mg 내지 약 1000 mg 의 1 일 투여량이 통상적이며, 당업계의 숙련된 자라면 상기 투여량은 또한 포유류의 연령, 상태, 및 예방 또는 치료되는 질환의 종류에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 상기 1 일 투여량은 단일 투여될 수 있거나, 또는 수회의 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 약 10 mg, 100　mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg 의 평균 단일 용량이 고려될 수 있다.

식 I 의 화합물의 제조는 반응식 1 ∼ 13 에 따라 수행될 수 있다.

(반응식 1)

예를 들어, 본 발명의 화합물은 일반 반응식 I 에 예시된 바와 같이 클라리트로마이신으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 제 1 단계에서, 기 R2-R9 가 상기 정의된 바와 같거나 당업계에 익히 공지되어 있는 방법에 따라 적절히 보호되어 있는 일반식 II 의 클라리트로마이신 또는 그 유도체를 [Baker 등, J.Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345] 에 기재된 바와 유사한 방법으로 식 IV 의 화합물 (III 을 경유) 로 변형시킨다. 식 IV 의 화합물의 12 위치에서의 히드록시기를 염화메틸렌과 같은 용매 중에서, 표준법에 따라 예컨대 2-클로로아세트산, DCC 및 DMAP 와 같은 활성화제로 또는 2-클로로아세트산 무수물, 피리딘, DMAP 로 처리함으로써 에스테르화한다. 이 후, 중간체 V 를 DBU 등의 염기의 존재하에 아세톤 중에서 적절한 친핵체 Q-X-SH (여기서, Q 및 X 는 상기 정의된 바와 같다) 로 처리하여 R1-R9 가 상기 정의된 바와 같은 식 VI 의 화합물을 수득한다. R1 의 성질에 따라 식 VI 의 화합물을, 또한 염화메틸렌 등의 적합한 용매 중에서 적절한 카르복실산 (R1CH₂COOH), DCC 및 DMAP 와 같은 활성화제와 식 IV 의 화합물을 반응시킴으로써 합성하여 식 VI 의 화합물을 수득함으로써 합성할 수 있다. 식 VI 의 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서, 알칼리 금속 염기, 예컨대 NaH 또는 칼륨 tert-부톡사이드 또는 LDA 로 처리하여 기 R2-R9 가 상기 정의된 바와 같은 식 VII 의 화합물을 수득한다 (반응식 1).

필요에 따라, 일반식 VII 의 화합물을 예컨대 [T. W. Green 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999] 에 기재된 바와 같이 당업계에 익히 공지되어 있는 방법에 따라 탈보호하여 일반식 I 의 화합물을 수득한다.

R1 이 S-Rp₃ (반응식 2) 이고, Rp₃ 이 황 보호기, 예컨대 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질 또는 4-니트로-벤질, 바람직하게는 4-메톡시벤질인 경우, 중간체 VIIa 를 WO03/072588 또는 WO2006084410 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, R2-R9 가 상기 정의된 바와 같고 Rp₄ 가 예컨대 3-니트로-2-피리딜 또는 메틸인 디술파이드 유도체 VIII 로 변형시킨다. 식 VIII 의 화합물을 수성 아세톤, 수성 디메틸 포름아미드, 수성 디옥산 또는 수성 테트라히드로푸란, 바람직하게는 수성 디메틸 포름아미드 등의 용매 중에서, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 에서 1 분 내지 1 시간 동안 환원제, 예컨대 트리알킬 포스핀, 바람직하게는 트리부틸 포스핀, 또는 트리아릴 포스핀, 바람직하게는 트리페닐 포스핀으로 처리하여 화합물 IX 를수득한다. 화합물 IX 는 바람직하게는 단리 없이 동 용매계 중에서 식 Q-X-Lg (여기서, Q 및 X 는 상기 정의된 바와 같고 Lg 는 이탈기, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄술포닐옥시, p-토실술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시이다) 의 화합물로 직접 처리하여 모든 보호기의 제거 후 식 Ia 의 화합물을 수득한다 (반응식 2). 상기 반응은 바람직하게는 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨의 존재하에, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-에틸 N,N-디이소프로필아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 실시된다. 촉매량의 요오드화염, 바람직하게는 요오드화나트륨을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 목적에 따라, 예컨대 [T. W. Green 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999] 에 기재된 바와 같이 당업계에 익히 공지되어 있는 방법에 따라 보호기를 제거한다.

(반응식 2)

마크로락톤 환의 2 및/또는 3 위치 (즉, R2-R4) 에서 및 당 잔기의 1'-4' 위치 (즉, R5-R9) 에서의 개질은 일반 반응식 1 및 2 에 따른 일반식 I 의 분자의 제조 이전, 도중 또는 마지막에 도입될 수 있다. 이러한 개질에 적절한 시점은 당업계의 숙련된 자에게 익히 공지되어 있는 바와 같이 적용되는 조건의 성질에 따라 달라지며, 적합한 보호기로의 특정 관능기의 보호, 및 이어서 [T. W. Green 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999] 에 기재된 표준 절차에 따른 탈보호가 요구될 수도 있다. 상기 개질법은 반응식 3-14 에서 추가로 설명한다.

(반응식 3)

R7b 및 R7c 가 상기 정의된 바와 같지만 메틸은 아닌 식 Ib 및 Ic 의 화합물을 식 VIIb 의 화합물로부터 제조할 수 있다 (반응식 3). 예컨대, 문헌 (J. Med. Chem., 1995, 38, 1793; J. Org. Chem. 2000, 65, 3875) 에 기재된 절차에 따라 광 또는 N-아이오도숙신이미드 하에 요오드를 사용하여 N-디메틸화를 수행하여 식 X 또는 식 XI 의 화합물을 수득한다. 치환기 R7b 및 R7c 를 메탄올과 같은 용매 중에서 바람직하게는 실온에서 NaCNBH₃ 와 같은 환원제의 존재하에 적절한 알데히드를 사용하여 환원적 아민화함으로써, 또는 DMF, 아세토니트릴, 톨루엔 등과 같은 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 알킬할라이드로 알킬화함으로써 도입하여 식 Ib 또는 Ic 의 화합물을 수득한다. 2 개의 기 R7b 및 R7c 는 동시에 또는 순차적으로, 바람직하게는 순차적으로 도입할 수 있다. 또한, 식 X 또는 XI 의 화합물을 아미드 결합의 형성을 위해 당업계에 공지되어 있는 표준 조건하에서 치환된 클로로포르미에이트, 치환된 카르보닐 클로라이드 또는 카르복실산과 반응시킬 수 있다. 다르게는, 반응식 4 에 제시하는 바와 같이 상기 기재된 바와 유사한 방법에 따라 식 XIII 또는 XV 의 화합물로부터 출발하여 기 R7b 및 R7c 를 도입하여 식 XIV 및 XVII 의 화합물을 수득할 수 있다. 이 후, 이들 화합물을 반응식 1-14 중 어느 방법에 따라 추가로 개질하여 일반식 Ib 및 Ic 의 화합물을 수득한다.

(반응식 4)

식 Id 및 식 Ie 의 화합물을 클라리트로마이신으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 제 1 단계에서, 클라리트로마이신을 바람직하게는 실온에서 메탄올과 같은 용매 중에서 예컨대 과산화수소로 처리하여 화합물 XVIII 을 수득하다. 이 후, 화합물 XVIII 을 바람직하게는 150 ℃ 내지 190 ℃ 에서 피롤화하여 식 XIX 의 화합물을 수득한다. 2' 및 4''-히드록실기의 보호를 문헌에 기재된 방법으로 적합한 산 무수물 또는 산 염화물과의 반응에 의해 달성하여 식 XX 의 화합물 (여기서, Rp1 및 Rp2 는 아세틸, 벤조일, 벤질옥시카르보닐 등이다) 을 수득할 수 있다. 다르게는, 식 XIX 의 화합물을 상기한 방법에 따라 보호한 후, 팔라듐상 탄소와 같은 촉매의 존재 하에 수소 가스 분위기 하에서 수소화하여 식 XXII 의 화합물을 수득한다. 이 후, 식 XX 및 XXII 의 화합물을 반응식 1-14 중 어느 방법에 따라 추가로 개질하여 일반식 Id 및 Ie 의 화합물을 수득한다.

(반응식 5)

화합물 XXVII 의 화합물을 화합물 XXIV (여기서, Rp1 및 Rp2 는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 아세틸이다) 로부터 출발하여 수득할 수 있다. 화합물 XXIV 를 20 ∼ 25 ℃ 의 범위의 온도에서 메탄올 중에서 교반함으로써 2' 위치 (Rp1 이 아세틸인 경우) 에서 선택적으로 탈보호하여 식 XXV 의 화합물을 수득한다. 이 중간체를 0 ∼ 30 ℃ 범위의 온도에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 메실 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, 토실클로라이드, 바람직하게는 메탄술폰산 무수물과 같은 시약으로 처리하여 식 XXVI 의 화합물 (여기서, Ra 는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메틸페닐이다) 을 수득한다. 이 후, 화합물 XXVI 를 예컨대 메탄올, 에탄올, 모르폴린, 디메틸아민 등과 같이 기 R8 을 포함하는 적절한 친핵체로 처리하여 일반식 XXVII 의 화합물을 수득한다. 이 후, 식 XXVII 의 화합물을 반응식 1-14 중 어느 방법에 따라 추가로 개질하여 일반식 If 의 화합물을 수득한다 (반응식 6). 다르게는, 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 반응식 7 에 기재하는 바와 같이 식 XXVIII 의 화합물로부터 출발하여 식 If 의 화합물을 수득할 수 있다. 식 XXVIII 의 화합물은 반응식 1 에 따라 수득된다.

(반응식 6)

(반응식 7)

R6 이 O-R6a 인 일반식 I 의 화합물을 일반식 XXXII 의 화합물로부터 제조할 수 있다. 2' 위치에서의 히드록실기를 당업계에 공지된 하기 방법에 따라 알킬화하여, 예컨대 DMF, THF, DMSO, 아세톤 또는 그 혼합물과 같은 용매 중에서 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 알킬할라이드로 처리함으로써 식 XXXIII 의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 8). 이 후, 식 XXXIII 의 화합물을 반응식 1-14 중 어느 방법에 따라 추가로 개질하여 일반식 Ih 의 화합물을 수득한다.

(반응식 8)

2,3-안히드로-마크로락톤을 반응식 9 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 XXXIV (J. Med. Chem. 1998, 41, 1651) 를 0 ℃ 내지 25 ℃ 에서 DMF 또는 THF 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리하여 식 XXXV 의 화합물을 수득한다. 이 후, 식 XXXV 의 화합물을 반응식 1-14 중 어느 방법에 따라 추가로 개질하여 일반식 Ii 의 화합물을 수득한다 (반응식 9).

(반응식 9)

R2 및 R3 이 함께 카르보닐기를 형성하는 화학식 I 의 화합물을 화합물 XXXVI 로부터 출발하여 합성할 수 있다 (J. Med. Chem. 1998, 41, 4080). 이 후, 식 XXXVI 의 화합물을 반응식 1-14 중 어느 방법에 따라 추가로 개질하여 일반식 Ik 의 화합물을 수득한다 (반응식 9). 다르게는, 이후에 3 위치에서의 카르보닐기를 당업계에 익히 공지되어 있는 방법에 따라 합성하여 도입할 수 있다 (반응식 11).

(반응식 10)

(반응식 11)

식 Io 의 화합물을, 히드로실기의 에스테르화를 위해 익히 공지되어 있는 방법에 따라 2-클로로아세틸클로라이드, 2-클로로아세트산 무수물 또는 2-클로로아세트산과 화합물 XXXIX 를 반응시켜 식 XL 의 화합물 (Rb = CH₂Cl) 을 수득함으로써 수득할 수 있다. 이 후, 이 화합물을 예컨대 디메틸아민 또는 모르폴린과 같은 적절한 친핵체와 반응시켜 식 Io 의 화합물을 수득한다 (반응식 12). 식 In 의 화합물을, 화합물 XXXIX 를 아크로일 클로라이드와 반응시켜 화합물 XL (여기서, Rb 는 CH=CH₂ 이다) 을 수득하고, 이어서 예컨대 디메틸아민 또는 모르폴린과 같은 적절한 친핵체와 반응시켜 식 In 의 화합물을 수득함으로써 수득한다. 식 Im 의 화합물은 염기 및 적절한 활성화제의 존재 하에 산 무수물, 산 염화물 또는 카르복실산의 반응에 의해 화합물 XXXIX 로부터 제조할 수 있다.

(반응식 12)

식 Ip 의 화합물은 화합물 XLI 로부터 출발하여 반응식 13 에서 나타내는 바와 같이 반응식 1-14 중 어느 방법에 따라 제조할 수 있다 (Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266). 다르게는, 식 Ip 의 화합물을 [Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266] 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 화합물 XXVIII 로부터 출발하여 제조한다.

(반응식 13)

식 Iq 의 화합물은 예컨대 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 1 내지 3 시간 동안 염화메틸렌과 같은 용매 중에서 2 내지 2.5 당량의 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 및 4 내지 5 당량의 NaHCO₃ 로 식 Ia 의 화합물 (Y=S 인 식 I 의 화합물) 을 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응 도중 당 잔기의 디메틸아미노기 상에 형성되는 N-옥시드를, 5 분 내지 24 시간 동안 실온에서 나트륨 피로술파이트의 수용액으로 유기 상을 처리하는 후처리에서 환원시켜, 목적하는 식 Iq 의 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득한다. 다르게는, 적절한 경우, N-옥시드를 표준 절차에 따라 촉매적 수소화에 의해 환원시킨다. 식 Iq 의 화합물을 상기 기재된 바와 같으나 실온에서 1 내지 48 시간 동안으로 하여 추가로 산화시켜 N-옥시드를 환원한 후 식 Ir 의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 Ir 은 또한 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 5 내지 48 시간 동안 3.5 내지 10 당량의 산화제 및 7 내지 20 당량의 NaHCO₃ 를 사용하고 이어서 상기 기재된 후처리 절차에 따라 식 Ia 의 화합물로부터 일 단계 반응으로서 수득할 수 있다 (반응식 14).

Q 가 아미노기와 같은 산화 민감성 치환기로 추가 치환되는 경우, 이들 치환기는 술파이드 Ia 가 산화되기 전에 보호될 필요가 있다. 당업계에 일반적으로 공지된 적합한 보호기는 [T. W. Green 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999] 에 기재된 표준 절차에 따라 도입될 수 있다. 산화 후, 상기 보호기(들)은 또한 T. W. Green 등에 의해 기재된 표준 절차에 따라 제거될 수 있다.

(반응식 14)

반응식 1-14 에 기재된 개별적인 개질은 일반식 I 의 화합물을 수득하기 위해 동일한 분자를 사용하여 순차적으로 수행하여 할 수 있으며, 즉 예컨대 반응식 9 에서 기재한 마크로락톤 환의 2 및 3 위치에서의 개질은 예컨대 반응식 4 에서 기재한 바와 같이 당 잔기의 개질과 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 관능기의 방해를 피하기 위해 당업계의 숙련된 자는 적절한 순서로 반응을 수행하고 보호하고 이후 필요하다면 관능기를 탈보호할 수 있다.

또한, 예컨대 식 I 의 화합물 및 전술한 바와 같은 중간체의 화합물에 있어서의 R1 은 추가 개질될 수 있음을 이해할 수 있다. 예를 들어, 에스테르기를 가수분해할 수 있고, 수득한 산을 당업계에 익히 공지되어 있는 방법에 아민과 커플링하여 아미드를 형성할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 다음을 포함하는 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

a) 식 (II)

(식 중, 기 R2 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같다)

를 갖는 마크로라이드 화합물을 필요한 경우 적절히 보호한 후 자체 공지된 방법으로 식 IV

의 화합물로 전환시키고;

b) 상기 식 IV 의 화합물을 자체 공지된 방법으로 식 VI

(식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같거나, 또는 식 -S-Rp₃ 의 기이며, 여기서 Rp₃ 은 황 보호기이다)

의 화합물로 전환시키고;

c) 상기 식 VI 의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 알칼리 금속 염기와 반응시켜 식 VII

(식 중, R1 내지 R9 는 상기 의미를 갖는다)

의 화합물을 형성하고, 필요한 경우 임의의 보호기를 제거하여 식 I 의 화합물을 형성하며,

단, R1 이 S-Rp₃ 인 경우, 식 VII 의 화합물을 존재하는 임의의 히드록실 보호기를 제거하기 전에 (R2 가 클라디노일기인 경우에는 분자체의 존재 하에) 식 VIII

(식 중, Rp₄ 는 C₁-C₄알킬, 특히 메틸, 또는 3-니트로-2-피리디닐이다)

의 디술파이드 유도체로 변형시키고,

상기 화합물을 용매, 특히 수성 아세톤, 수성 DMF, 수성 디옥산 또는 수성 THF 중에서 환원제, 특히 트리알킬 포스핀 또는 트리아릴 포스핀으로 처리하여 식 IX

(식 중, R2 내지 R9 는 상기 의미를 갖는다)

의 화합물을 수득하고,

이 후, 상기 화합물을 식 Q-X-Lg 의 화합물 (여기서, Q 및 X 는 식 (I) 에 정의된 바와 같고, Lg 는 이탈기이거나, 또는 X 가 카르보닐 또는 술포닐기를 나타낼 때 비닐기이다) 과 반응시켜 식 VII 의 화합물 (식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같다) 을 수득한다.

식 (II) 의 화합물

(식 중, 기 R2 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같다);

식 IV 의 화합물

(식 중, 기 R2 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같다);

식 VI 의 화합물

(식 중, R1, R2 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같다); 또한

식 (VIII) 의 화합물

(식 중, Rp₄, R2 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같다)

은 따라서 식 (I) 에 따른 화합물의 제조를 위해 가치 있는 중간체이며, 본 발명의 추가의 대상이다.

또한, 본 발명은 하기 식의 화합물로부터 선택된 화합물을 자체 공지된 방법에 의해 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 청구항 1 에 따른 식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

[식 중,

R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고,

Z1 은 하기 식의 기이다.

(여기서,

는 연결 결합을 나타낸다)]

상기 식 (I-1); (II-I); (IV-I); (VI-I) 또는 (VII-I) 의 화합물은 하기 반응 절차에 따라 수득된다:

a) 식 (II-1)

(식 중, 기 R2 내지 R4 및 Z1 은 청구항 41 에 기재된 바와 같다)

을 갖는 마크로라이드 화합물을 필요한 경우 적절히 보호 후 자체 공지된 방법으로 상응하는 식 (IV-1)

의 화합물로 전환시키고;

b) 상기 식 (IV-1) 의 화합물을 자체 공지된 방법으로 상응하는 식 (VI-1)

(식 중, R1 은 청구항 1 에 기재된 바와 같거나, 또는 식 -S-Rp₃ 의 기이며,여기서 Rp₃ 는 황 보호기이다)

의 화합물로 전환시키고;

c) 상기 식 (VI-1) 의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 알칼리 금속 염기와 반응시켜 상응하는 식 (VII-1)

의 화합물을 형성하고, 필요한 경우 임의의 보호기를 제거하여 식 (I-1) 의 화합물을 형성하거나, 또는

R1 이 S-Rp₃ 인 경우, 임의의 히드록실 보호기를 제거하기 전에 (R2 가 클라디노일기인 경우에는 분자체의 존재 하에) 식 (VII-1) 의 화합물을 식 (VIII-1)

의 디술파이드 유도체로 변형시키고, 상기 기재된 방법으로 추가 처리한다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 주어진 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되지 않는다.

일반적 주지 사항: MS 스펙트럼은 (A) Masslynx 소프트웨어가 장착된, Micromass Waters ZQ 시스템 및 (B) Waters Acquity-LC 가 장착된, Q-Tof-Ultima (Waters AG) 를 사용하여 측정하였다. 상기 시스템은 표준 Lockspray interface 가 장착되어 있다. 스펙트럼은 내부 보정으로 +3.4kV 의 캐필러리 전압 및 +ESI 이온화를 사용하여 측정하였다. 정확한 질량은 전자 질량으로 하여 4 자리 숫자로 표시하였다. 분석 HPLC: 시스템 Aa: 컬럼: Bischoff Prontosil 120-3-C18 SH 3 μm, 75x4.6 mm; 유속: 1.2 mL/min; 검출기: ELSD, UV; 이동상 A: 물 + 3% 아세토니트릴 + 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA; 구배: 5% B 0-2 분 일정; 5% 에서 30% B 로 2-5 분 선형 구배; 30% 에서 55% B 로 5-18 분 선형 구배; 55% 에서 95% B 로 18-23.5 분 선형 구배; 95% B 에서 23.5-35 분. 시스템 Ba: 컬럼: Agilent ZORBAX Eclipse plus C18, 5μm, 250x4.6mm; 유속: 1.0 mL/min; 검출기: 220 nm; 이동상 A: 물/아세토니트릴/TFA 98.9/1/0.1 (v/v/v); 이동상 B: 물/아세토니트릴/TFA 1/98.9/0.1 (v/v/v); 구배: 0% B 에서 0-5 분 일정; 0% 에서 100% B 로 5-45 분 선형 구배; 100% B 에서 45-55 분. 분취 HPLC: 시스템 Ap: Column: YMC ODS-AQ, 120A, 5 μm, 50x20mm; 전치컬럼: YMC ODS-AQ, 120A, 5 μm, 10x20mm; 유속: 30 ml/min; 주입: 500 μl; 검출기: ELSD; 이동상 A: 물 + 0.1% HCOOH; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10 에서 95% 아세토니트릴로 4 분 선형 구배. 시스템 Bp: 컬럼: YMC Pro C18, 50x21.1mm; flow: 30 ml/min; 검출기: ELSD; 이동상 A: 20 mM 수성 암모늄아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 90% B 에서 95% B 로 0.2 분 선형 구배; 95% B 에서 2-6 분 일정. 약어: HPLC 는 고성능 액체 크로마토그래피; DMSO 는 디메틸술폭시드; DBU 는 디아자비시클로운데칸; DCM 는 디클로로메탄; DMF 는 디메틸포름아미드; THF 는 테트라히드로푸란; DCC 는 디시클로헥실카르보디이미드; DMAP 은 4-디메틸아미노피리딘; EDC·HCl 은 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; HATU 는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt 는 1-히드록시-벤조트리아졸; MTBE 는 메틸 tert-부틸 에테르; TBDMSCl 은 tert-부틸-디메틸-실릴클로라이드, TBAF 는 테트라부틸암모늄플루오라이드, MS 는 질량 분석; NMR 은 핵 자기 공명; ESI 는 전자분무 이온화를 의미함.

실시예 1

R1 이 [2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸]티오이고, R2 가 c-OH 이고, R6 이 히드록시이고, R8 및 R9 가 이들이 연결되어 있는 탄소 원자들 간의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고, R3, R4, R5 및 R7 이 수소인 식 I 의 화합물 I-1 의 제조.

A] 화합물 1-A 의 제조

800 ㎖ 의 메탄올 중의 30.0 g 의 클라리티오마이신 용액에 과산화수소의 용액 (수 중 10%) 을 3 회에 나누어 첨가하고, 수득한 현탁액을 15 ℃ 에서 20 시간 교반한다. 반응 혼합물이 투명해진다. 메탄올을 진공하에 제거하여 백색 고체의 침전을 유도한다. 상기 고체를 필터에 의해 단리하고, 건조하여 35.2 g 의 미정제 생성물을 수득하여 200 ㎖ 의 tert-부틸 메틸 에테르 중에 현탁시킨다. 상기 현탁액을 3 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 상기 고체를 80 ㎖ 의 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 75 ℃ 에서 진공하에 건조하여 백색 고체로서 목적물을 28.4 g (92%) 수득한다.

MS(ESI): 764.6 [MH]⁺

체류 시간 (시스템 Aa): 10.9 분.

B] 화합물 1-B 의 제조

2 g 의 화합물 1-A 를 진공하에 (~70 Pa) 2 시간 동안 160 ∼ 180 ℃ 로 가열한다. 이 후, 밝은 황색 분말을 메탄올 중에 용해하고, 숯으로 탈색하여 밝은 회색 고체를 수득한다. 이 고체를 60 ㎖ 의 메탄올 및 물 (3:1) 의 혼합물로부터 결정화하여 회백색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 120:1 이후 60:1) 로 추가 정제하여 백색 고체로서 목적물을 420 mg (22%) 수득한다.

MS(-ESI): 747.5 [MHCOO]^-

체류 시간 (시스템 Aa): 17.2 분.

C] 화합물 1-C 의 제조

1.6 ㎖ (17 mmol; 4 eq.) 의 아세트산 무수물을 100 ㎖ 의 디클로로메탄 중의 3.0 g (4.24 mmol) 의 화합물 1-B 및 0.2 g (1.7 mmol, 0.4 eq.) 의 DMAP 의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 32 ℃ 에서 밤새 교반한다. 추가로 1.2 ㎖ (12.2 mmol; 3 eq.) 의 아세트산 무수물 및 1.0 ㎖ 의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 다시 밤새 교반한 후, 10 ㎖ 의 DCM 로 희석한다. 유기층을 물 100 으로 2 회 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발하여 밝은 황색 고체를 수득한다. 미정제 생성물을 6 ㎖ 의 MTBE 로 1 시간 동안 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 목적물을 2.5 g (74%) 수득한다.

MS(-ESI): 831.6 [MHCOO]^-

체류 시간 (시스템 Aa): 23.4 분.

D] 화합물 1-D 의 제조

400 mg (0.51 mmol) 의 화합물 1-C 를 10 ㎖ 의 건조 THF 중에 -50 ℃ 에서 용해하고, 1M 의 THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 0.9 ㎖ 를 5 분에 걸쳐 적가 처리한다. 40 분 후, -50 ℃ 에서, 5 ㎖ 의 THF 중의 0.206 g (1.27 mmol) 의 카르보닐디이미다졸을 첨가한다. 반응 혼합물을 -50 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 15 분에 걸쳐 0 ℃ 로 가온하고, 5 시간 동안 0 ∼ 3 ℃ 로 유지한다. 반응 혼합물을 10 ㎖ 의 포화 수성 NH₄Cl 로 켄칭한다. 혼합물을 40 ㎖ 의 물로 희석하고, 상기 용액을 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 수합한 유기층을 30 ㎖ 의 물로 2 회 및 40 ㎖ 의 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 밝은 황색 고체 410 mg 을 수득한다. 230 mg 의 미정제 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 4:1) 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 120 mg 수득한다.

체류 시간 (시스템 Aa): 23.0 분.

E] 화합물 1-E 의 제조

180 mg (0.22 mmol) 의 화합물 1-D 및 0.1 ㎖ (0.66 mmol) 의 DBU 를 15 ㎖ 의 톨루엔 중에 용해하고, 24 시간 동안 100 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 10 ㎖ 의 0.5 M 수성 NaH₂PO₄ 에 붓는다. 수층을 10 ㎖ 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 수합한 유기 추출물을 10 ㎖ 의 0.5 M 수성 NaH₂PO₄, 10 ㎖ 의 물 및 10 ㎖ 의 염수 (2 회) 로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 밝은 황색 폼으로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM:에틸 아세테이트 10:1) 로 정제하여 목적물을 65 mg (38%) 수득한다.

MS(-ESI): 813.6 [MHCOO]^-

체류 시간 (시스템 Aa): 22.8 분.

F] 화합물 1-F 의 제조

215 ㎖ 의 디클로로메탄 중의 9.94 g (12.9 mmol) 의 화합물 1-E, 0.6 g (4.9 mmol) 의 4- 디메틸아미노피리딘 및 1.95 g 의 피리딘의 용액에 45 ㎖ 의 디클로로메탄 중의 4.42 g 의 클로로아세트산 무수물 (25.8 mmol) 의 용액을 1 시간에 걸쳐 질소 하에 적가한다. 상기 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 100 ㎖ 의 포화 수성 NaHCO₃ 에 붓는다. 수층을 400 ㎖ 의 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 100 ㎖ 의 물 및 100 ㎖ 의 염수로 연속하여 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 증발시켜 갈색 폼으로서 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

체류 시간 (시스템 Aa): 24.3 분.

G] 화합물 1-G 의 제조

13.1 g 의 미정제 화합물 1-F 를 질소 하에 370 ㎖ 의 아세톤 중에 용해하고, 2.45 ㎖ 의 DMU, 117 mg 의 요오드화나트륨 및 2.52 g 의 (4-메톡시페닐)메탄티올을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 아세톤을 증발시키고, 잔류물을 40 ㎖ 의 DCM 중에 용해시킨다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 미정제 생성물을 갈색 폼으로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:에틸 아세테이트 3:1 → 2:1) 로 정제하여 백색 폼으로서 목적물을 9.89 g 수득한다.

H] 화합물 1-H

0.804 g 의 화합물 1-G 를 아르곤 하에 10 ㎖ 의 DMF 중에 용해하고, 빙욕으로 냉각시킨다. 0.0435 g 의 수소화나트륨 오일 현탁액 (60%) 을 첨가하고, 암적색 혼합물을 3 시간 동안 0 ∼ 5 ℃ 에서 교반한다. 5% 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척한다. 수층을 40 ㎖ 의 디에틸에테르로 추출하고, 수합한 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:에틸 아세테이트 3:1 → 2:1) 로 정제하여 백색 폼으로서 목적물을 0.45 g (56%) 수득한다.

I] 화합물 1-I 의 제조

0.45 g (0.47 mmol) 의 화합물 1-H 를 10 ㎖ 의 DCM 중에 용해하고, 165 mg (0.84 mmol) 의 디메틸(메틸티오)술포늄 테트라플루오보레이트를 혼합물에 첨가하고, 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 10 ㎖ 의 수성 NaHCO₃ (5%) 로 2 회, 10 ㎖ 의 물 및 10 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 갈색조의 오일을 0.37 g 수득한다. 상기 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

K] 화합물 1-K 의 제조

0.35 g 의 실시예 1 단계 I 의 생성물을 10 ㎖ 의 DMF 및 1 방울의 물 중에 용해시키고, 0.194 ㎖ 의 트리부틸포스핀을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이 후, 85 mg 의 6-아미노-9-(2-클로로에틸)-퓨린 및 0.059 ㎖ 의 DBU 를 상기 용액에 첨가한다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 10 ㎖ 의 DCM 에 용해한다. 유기층을 수성 NaHCO₃ (5%) 로 2 회 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM → DCM/MeOH/NH₃ 95:5:0.01) 로 정제하여 목적물을 31 mg 수득한다.

MS(ESI): 804.4 [MH]⁺

L] 화합물 I-l 의 제조

31 mg 의 실시예 1 단계 K 의 생성물을 1 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 0.023 ㎖ 의 DBU 를 첨가하였다. 혼합물을 출발 물질이 남지 않을 때까지 (5 시간) 환류하에 가열한다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 2 ㎖ 의 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 수성 NaHCO₃ (5%) 로 2 회 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 분취 HPLC (시스템 Ap) 로 정제하여 포름산과의 부가체로서 목적물을 3.4 mg 수득한다.

MS: 정확한 질량 (ESI): 762.3760 Da.

체류 시간 (시스템 Ba): 22.4 분.

실시예 2

R1 이 [2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸]티오이고, R2 가 O-클라디노실이고, R6 이 히드록실이고, R7 이 이소부틸-메틸-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-2 의 제조.

A] 화합물 2-A 의 제조

R1 이 [(4-메톡시-페닐)메틸]티오, R2 가 O-클라디노실, R6 이 히드록실이고, R3, R4 및 R5 가 수소인 식 VIIb 의 화합물 (WO2006084410, 실시예 10) 35 g (37.9 mmol) 을 질소 분위기 하에 500 ㎖ 의 메탄올 및 50 ㎖ 의 물 중에 용해하였다. 이 후, 15.7 g (189.4 mmol) 의 아세트산나트륨 및 38.5 g (151.48 mmol) 의 요오드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 로 가열하고, 고압 수은 램프 (250W) 로 3 시간 동안 조사한다. 반응을 38 g 의 Na₂S₂O₃ 를 첨가하여 켄칭시킨다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 500 ㎖ 의 물을 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 500 ㎖ 의 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기층을 500 ㎖ 의 물로 2 회 및 500 ㎖ 의 염수로 2 회 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 폼으로서 미정제 생성물 (33.5 g) 을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 150 ㎖ 의 MTBE 에 현탁시키고, 현탁액을 2 시간 동안 환류하에 가열한다. 15 ㎖ 의 DCM 을 첨가하고, 또다시 30 분 동안 교반을 지속한다. 가온한 현탁액을 여과하고, 고체를 100 ㎖ 의 MTBE 로 세척하고, 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 목적물을 25.47 g 수득한다.

체류 시간 (시스템 Aa): 17.8 분.

MS(ESI): 910.3 [MH]⁺

B] 화합물 2-B 의 제조

4.3 g (4.61 mmol) 의 화합물 2-A 를 질소 분위기하에 100 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 670 mg (9.21 mmol) 의 이소-부티르알데히드, 1.83 g (27.6 mmol) 의 NaBH₃CN 및 3 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 120 ㎖ 의 DCM 에 용해시키고, 유기층을 150 ㎖ 의 염수로 3 회 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 밝은 황색 폼으로서 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NEt₃ 500:12:3) 로 정제하여 백색 폼으로서 목적물을 3.75 g 수득한다.

체류 시간 (시스템 Aa): 20.4 분.

MS(ESI): 966.4 [MH]⁺

C] 화합물 2-C 의 제조

3.65 g (3.69 mmol) 의 실시예 2 단계 B 의 생성물을 질소 분위기 하에 25 ㎖ 의 DCM 중에 용해시키고, 0.7 ㎖ (7.37 mmol) 의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 용액을 100 ㎖ 의 DCM 으로 희석하고, 유기층을 100 ㎖ 의 물 및 100 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 백색 폼으로서 목적물을 3.79 g (99%) 수득한다.

체류 시간 (시스템 Aa): 21.2 분.

MS(ESI): 1008.4 [MH]⁺

D] 화합물 2-D 의 제조

1.0 g (0.99 mmol) 의 2-C 를 20 ㎖ 의 DCM 중에 용해시키고, 233 mg (1.19 mmol) 의 디메틸(메틸티오)술포늄 테트라플루오로보레이트 및 12 g 의 분자체 (4A) 를 혼합물에 첨가하고, 반응을 실온에서 7 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 10 ㎖ 의 물 및 10 ㎖ 의 수성 NaHCO₃ (5%) 로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 폼으로서 목적물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

MS(ESI): 934.6 [MH]⁺

E] 화합물 2-E 의 제조

10 ㎖ 의 DMF 및 1 방울의 물 중에 용해시킨 0.2 g 의 화합물 2-D 의 용액에 0.105 ㎖ 의 트리부틸포스핀을 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 남지 않을 때까지 실온에서 교반한다. 이 후, 46.5 mg 의 6-아미노-9-(2-클로로에틸)-퓨린 및 0.032 ㎖ 의 DBU 를 용액에 첨가한다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 10 ㎖ 의 DCM 에 용해시킨다. 유기층을 10 ㎖ 의 수성 NaHCO₃ (5%) 로 2 회 및 10 ㎖ 의 염수로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95:5) 로 부분 정제하여 목적물을 270 mg 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.

MS(ESI): 525.6 [MH₂]⁺⁺

F] 화합물 I-2 의 제조

260 mg 의 실시예 2 단계 E 의 부분 정제된 생성물을 5 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 및 추가로 40 ℃ 에서 4 일 동안 교반한다. 메탄올을 증발시키고, 미정제 생성물을 분취 HPLC (시스템 Ap) 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 28 mg 수득한다.

MS: 정확한 질량 (ESI): 1007.5750 Da.

체류 시간 (시스템 Ba): 27.1 분.

실시예 3

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(피리딘-4-일-카르보닐)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 O-클라디노실이고, R6 이 히드록실이고, R7 이 이소부틸-메틸-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-3 의 제조.

A] 화합물 3-A 의 제조

7.0 g (33.8 mmol) 의 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐아민 (Garcia 등, JOC, 2005, 70, p 1050) 을 150 ㎖ 의 DCM 중에 용해시킨다. 상기 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 50 ㎖ 의 DCM 중의 5.74 g (40.5 mmol) 의 이소니코티노일 클로라이드를 상기 용액에 첨가한다. 침전물이 형성된다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 100 ㎖ 의 수중의 2.7 g 의 NaOH 의 용액을 적색조의 반응 혼합물에 첨가한다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 증발시킨다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 2:1) 로 정제하여 목적물을 7.2 g (62%) 수득한다. MS (ESI): 313.1.

B] 화합물 3-B 의 제조

3.0 g (9.6 mmol) 의 실시예 3 단계 A (3-A) 의 생성물을 50 ㎖ 의 1-브로모-2-클로로에탄 중에 용해시키고, 5.33 g (95 mmol) 의 수산화칼륨을 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 4 시간 동안 60 ℃ 로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 ㎖ 의 물을 첨가한다. 혼합물을 50 ㎖ 의 DCM 으로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 증발시킨다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 1:1) 로 정제하여 황색 오일로서 목적물을 1.3 g (43%) 수득한다.

C] 화합물 3-C 의 제조

WO2006084410, 실시예 4 에 기재된 절차에 따라, N-(2-클로로에틸)-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-이소니코틴아미드 (3-B) 및 Rp4 가 메틸이고, R2 가 O-클라디노실이고, R6 이 O-Rp₁ 이고, R7 이 디메틸-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소이고, Rp₁ 이 아세틸인 식 VIII 의 화합물 (WO2006084410, 실시예 4) 로부터 표제 화합물 3-C 를 제조한다.

MS: 정확한 질량 (ESI): 1141.6073 Da.

D] 화합물 3-D 의 제조

0.27 g (0.24 mmol) 의 식 3-C 의 화합물 (실시예 3, 단계 C) 을 질소 분위기 하에 40 ㎖ 의 메탄올 및 4 ㎖ 의 물에 용해시킨다. 이 후, 0.097 g (1.18 mmol) 의 아세트산나트륨 및 0.24 g (0.95 mmol) 의 요오드를 첨가한다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열하고, 고압 수은 램프 (250W) 로 2 시간 동안 조사한다. 반응을 Na₂S₂O₃ 의 수용액을 첨가하여 켄칭시킨다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 100 ㎖ 의 물을 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 100 ㎖ 의 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기층을 100 ㎖ 의 물 및 100 ㎖ 의 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 회백색 고체로서 미정제 생성물 (0.15 g) 을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용한다.

체류 시간 (시스템 Aa): 12.8 분.

MS(ESI): 565.3 [MH₂]⁺⁺

E] 화합물 I-3 의 제조

0.15 g (0.13 mmol) 의 화합물 3-D 를 질소 분위기 하에 15 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 19.2 mg (0.27 mmol) 의 이소-부티르알데히드, 50.1 mg (0.8 mmol) 의 NaBH₃CN 및 1 방울의 아세트산을 첨가한다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수층을 3*50 ㎖ DCM 으로 추출한다. 수합한 유기층을 100 ㎖ 의 물 및 100 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 밝은 황색 폼으로서 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 50:1) 로 정제하여 회백색 폼으로서 목적물을 96 mg 수득한다. 생성물을 분취 HPLC (시스템 Ap) 로 추가 정제한다.

체류 시간 (시스템 Aa): 15.4 분.

체류 시간 (시스템 Ba): 31.8 분.

MS(ESI): 593.2 [MH₂]⁺⁺

실시예 4

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 O-클라디노실이고, R6 이 히드록실이고, R7 이 이소부틸-메틸-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-4 의 제조.

A] 화합물 4-A 의 제조

1.408 g (6.48 mmol) 의 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐아민 (Garcia 등, JOC, 2005, 70, p 1050) 을 20 ㎖ 의 톨루엔 중에 용해시키고, 1.197 g (6.6 mmol) 의 3,5-디클로로-4-피리딘카르복스알데히드, 3.6 ㎖ (25.9 mmol) 의 트리에틸아민 및 1.85 ㎖ (32.4 mmol) 의 아세트산을 첨가한다. 혼합물을 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 1.629 g (25.9 mmol) 의 NaBH₃CN 을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 15:1) 로 정제하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 1.98 g (82%) 수득한다.

B] 화합물 4-B 의 제조

1.9 g (4.96 mmol) 의 화합물 4-A 를 20 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 5.8 g 의 클로로아세트알데히드의 용액 (수 중 40%; 29.7 mmol, 6 eq), 1.87 g (77.4 mmol, 6. eq) 의 NaBH₃CN 및 0.44 ㎖ (7.69 mmol) 의 아세트산을 첨가한다. 혼합물을 28 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한다. 이 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 20 ㎖ 의 물 및 40 ㎖ 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 혼합물을 분리하고, 수성상을 30 ㎖ 의 DCM 으로 추출한다. 수합한 유기층을 30 ㎖ 의 물 및 30 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 15:1 및 10:1) 로 정제하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 1.6 g (72%) 수득한다.

C] 화합물 4-C 의 제조

0.1 g (0.11 mmol) 의 실시예 2 단계 D 의 생성물을 질소 분위기 하에 5 ㎖ 의 DMF 및 1 방울의 물 중에 용해시키고, 0.053 ㎖ (0.21 mmol) 의 트리부틸포스핀을 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 남지 않을 때까지 (2 시간) 실온에서 교반한다. 이 후, 50.6 mg (0.12 mmol) 의 (2-클로로에틸)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아민 (화합물 4-B) 및 0.016 ㎖ 의 DBU 를 용액에 첨가한다. 반응을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 5 ㎖ 의 DCM 에 용해시킨다. 유기층을 2 ㎖ 의 수성 NaHCO₃ (5%) 로 2 회 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 오일로서 미정제 생성물 (0.184 g) 을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH₃ 99.8:0.2:0.01 → 99:1:0.01) 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 0.072 mg 수득한다.

MS(ESI): 1280.6 ([MH]⁺), 641.1 ([MH₂]⁺⁺).

D] 화합물 I-4 의 제조

72 mg 의 실시예 4 단계 C 의 생성물 (4-C) 을 2 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 10 일 동안 교반한다. 메탄올을 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH₃ 99.8:0.2:0.01 → 99:1:0.01) 로 정제한 후, 분취 HPLC (시스템 Bp) 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 26 mg 수득한다.

MS: 정확한 질량 (ESI): 1238.6024 Da.

체류 시간 (시스템 Ba): 41.7 분.

실시예 5

R1 이 [2-[4-아미노-7-(3,5-디클로로-피리딘-4-일-아미노-카르보닐)-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-에틸]티오이고, R2 가 O-클라디노실이고, R5 가 디메틸아미노이고, R8 이 메톡시이고, R3, R4, R6, R7 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-5 의 제조.

A] 화합물 5-A 의 제조

R2 가 4"-ORp₁-클라디노실이고, R6 이 O-Rp₁ 이고, R7 이 디메틸아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소이고, Rp₁ 이 아세틸인 식 V 의 화합물 (WO2006084410, 실시예 1) 10.5 g 을 아르곤 하에서 180 ㎖ 의 아세톤 중에 용해시키고, 2.42 g 의 DBU, 20 mg 의 요오드화나트륨 및 2.20 g 의 (4-메톡시페닐)메탄티올을 한 번에 첨가한다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 2.5 시간 동안 교반한다. 250 ㎖ 의 DCM 을 반응 혼합물에 첨가한다. 유기층을 5% NaHCO₃ 로 3 회 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 밝은 갈색 폼을 11.7 g (98.4%) 수득한다.

MS(ESI): 1008.4.

B] 화합물 5-B 의 제조

6.00 g 의 화합물 5-A 를 질소 분위기 하에 60 ㎖ 의 DMF 중에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시킨다. 0.39 g 의 수소화나트륨 유분산액 (60%) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ∼ 5 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 이제 수성 KH₂PO₄ 0.5N 을 첨가하고, 혼합물을 100 ㎖ 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 60 ㎖ 의 수성 NaHCO₃ 3% 로 3 회, 80 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 4.65 g 의 미정제 생성물을 수득한다. MS(ESI): 1008.4 [MH]⁺.

C] 화합물 5-C 의 제조

7.5 g 의 실시예 5, 단계 B 의 생성물을 140 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 상기 용액을 40 ℃ 에서 30 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 80:1 이후 30:1) 로 정제하여 황색 폼으로서 목적물을 4.2 g (65%) 수득한다.

D] 화합물 5-D 의 제조

11.5 g (11.9 mmol) 의 생성물 5-C 를 질소 분위기 하에 100 ㎖ 의 건조 DCM 중에 용해시키고, 3.3 ㎖ (41.7 mmol) 피리딘을 첨가한다. 상기 용액을 10 ℃ 로 냉각시키고, 20 ㎖ 의 건조 DCM 중에 용해한 5.18 g (29.8 mmol) 을 5 분에 걸쳐 적가한다. 상기 용액을 27 ℃ 에서 20 시간 동안 교반한다. 수득한 분산액을 여과하고, 고체를 200 ㎖ 의 DCM 으로 세척한다. 수합한 유기층을 200 ㎖ 의 물로 3 회 및 200 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 폼으로서 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM:메탄올 200:1) 로 정제하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 9.05 g (73%) 수득한다.

E] 화합물 5-E 의 제조

380 mg 의 화합물 5-D 를 20 ㎖ 의 메탄올 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 환류하에 가열한다. 투명한 용액을 상기 온도에서 5 시간 동안 교반한다. 그 후, 280 mg 의 DBU 를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하고, 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 40 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 40 ㎖ 의 물로 3 회 및 40 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 밝은 황색 폼으로서 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 50:1) 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 310 mg (90%) 수득한다.

F] 화합물 5-F 의 제조

2 g (2.13 mmol) 의 실시예 5, 단계 E 의 생성물을 30 ㎖ 의 DCM 중에 용해시키고, 0.95 g (4.82 mmol) 의 디메틸(메틸티오)술포늄 테트라플루오로보레이트 및 12 g 의 분자체 (4A) 를 혼합물에 첨가하고, 반응을 10 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 상기 분자체를 여거하고, 60 ㎖ 의 DCM 으로 세척한다. 수합한 유기층을 80 ㎖ 의 수성 NaHCO₃ (5%) 로 2 회, 80 ㎖ 의 물, 및 80 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 1.85 g 수득한다. 상기 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용한다. MS(ESI): 864.5.

G] 화합물 5-G 의 제조

5.0 g (24.73 mmol) 의 디에틸 1,3-아세톤디카르복실레이트, 5.05 g (49.45 mmol) 의 아세트산 무수물 및 3.7 g (24.73 mmol) 의 에틸 오르토포르메이트의 혼합물을 120 ℃ 로 2 시간 동안 가열한다. 휘발 성분들을 감압 하에 제거하고, 잔존 혼합물을 10 ㎖ 의 수성 암모니아 (25%) 로 처리한다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물의 pH 를 수성 HCl (2N) 로 pH 2 로 조정한다. 고체를 여거하고, 냉수로 세척하고 건조시킨다. 8 ㎖ 의 톨루엔을 미정제 생성물에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 여과하고, 건조시켜 적색 고체를 2.26 g (50%) 수득한다.

H] 화합물 5-H 의 제조

9 ㎖ 의 아세트산 중의 2.34 g (12.78 mmol) 의 화합물 5-G 의 용액에 1.24 g 의 질산 (65%; 12.78 mmol) 을 60 ℃ 에서 적가한다. 혼합물을 20 시간 동안 90 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 여과하고, 여과 케이크를 냉수로 세척한다. 고체를 건조시켜 밝은 황색 결정으로서 목적물을 2.2 g (75%) 수득한다.

MS (ESI): 229.0 ([MH]⁺).

I] 화합물 5-I 의 제조

8.0 ㎖ (86 mmol) 의 인 옥시클로라이드 중의 2.0 g (8.77 mmol) 의 화합물 5-H 를 74 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 이 후, 인 옥시클로라이드의 대략 절반을 진공하에 제거하고, 잔존 혼합물을 얼음에 붓는다. 혼합물을 3 x 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 수합한 유기상을 30 ㎖ 의 수성 탄산나트륨 (10%), 2 x 30 ㎖ 의 물 및 30 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 갈색 오일로서 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:20) 로 정제하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 1.67 g (72%) 수득한다.

K] 화합물 5-K 의 제조

4 ㎖ 의 에탄올 중의 362 mg (1.37 mmol) 의 화합물 5-I 및 138 mg (1.37 mmol) 의 트리에틸아민의 용액을 환류하에 가열한다. 240 mg (1.37 mmol) 의 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민을 상기 용액에 적가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 환류하에 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 80:1) 로 정제하여 황색 오일로서 목적물을 430 mg (79%) 수득한다.

L] 화합물 5-L 의 제조

1.7 g (4.21 mmol) 의 화합물 5-K 를 10 ㎖ 의 에탄올 중에 용해시키고, 0.5 g 의 레이니-니켈을 첨가한다. 반응 혼합물을 수소 가스 분위기 하 (1 atm) 에 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 촉매를 실리카 겔 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 80:1 → 40:1 → 20:1) 로 정제하여 갈색 오일로서 목적물을 570 mg (36%) 수득한다.

MS (ESI): 374.1 ([MH]⁺).

M] 화합물 5-M 의 제조

250 mg (0.67 mmol) 의 화합물 5-L 을 3 ㎖ 의 트리에틸오르토포르메이트 중에 용해시키고, 혼합물을 44 시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (20/1 → 10/1 → 5/1) 로 용출시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 오일로서 목적물을 124 mg (48%) 수득한다.

N] 화합물 5-N 의 제조

100 ㎖ 오토클레이브에서 대략 20 ㎖ 의 액체 암모니아를 20 ㎖ 의 에탄올 중에 용해시키고, 476 mg 의 화합물 5-M 을 첨가한다. 혼합물을 100 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 반응을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:1, 80:1 이후 50:1) 로 정제하여 백색 고체를 160 mg (35%) 수득한다.

O] 화합물 5-O 의 제조

2.0 g (5.49 mmol) 의 화합물 5-N 을 30 ㎖ 의 건조 THF 중에 용해시키고, 1.46 g (~5.6 mmol) 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가한다. 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 300 mg (22%) 수득한다.

P] 화합물 5-P 의 제조

4 ㎖ 의 티오닐 클로라이드 중의 100 mg 의 화합물 5-0 의 현탁액을 5 시간 동안 70 ℃ 에서 교반한다. 0.05 ㎖ 의 트리에틸아민을 첨가하고, 교반을 4 시간 동안 70 ℃ 에서 지속하고, 또다시 13.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 완료 후, 5 ㎖ 의 디에틸 에테르를 냉각한 반응 혼합물에 첨가하여 침전물의 생성을 유도한다. 고체를 여과에 의해 단리하여 밝은 황색 분말로서 목적물을 65 mg (60%) 수득한다.

MS (ESI): 269.1 ([MH]⁺).

Q] 화합물 5-Q 의 제조

1.2 g (1.28 mmol) 의 화합물 5-F 를 질소 분위기 하에 50 ㎖ 의 DMF 및 0.3 ㎖ 의 물 중에 용해시키고, 775 mg (3.83 mmol) 의 트리부틸포스핀을 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 남지 않을 때까지 실온에서 교반한다. 이 후, 342 mg (1.28 mmol) 의 화합물 5-P 및 230 mg 의 DBU 를 상기 용액에 첨가한다. 반응을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 120 ㎖ 의 물을 첨가한다. 수층을 80 ㎖ 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 수합한 유기상을 120 ㎖ 물로 3 회 및 100 ㎖ 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 80:1 이후 20:1) 로 정제하여 밝은 황색 폼으로서 목적물을 380 mg 수득한다.

R] 화합물 5-R 의 제조

6 ㎖ 의 THF 및 1 ㎖ 의 MeOH 중의 380 mg 의 화합물 5-Q 의 용액에 10 ℃ 에서 2.7 ㎖ 의 0.5 M LiOH 수용액을 첨가한다. 혼합물을 28 ℃ 에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 2N 수성 HCl 로 중화하고, 진공하에 건조시킨다. 잔류물을 분취 HPLC (컬럼: Purospher STAR RP18e, 5 μm, 125x25 mm 유속: 25mL/min; 검출기: 254nm; 이동상 A: 25 mM 수성 암모늄 포르미에이트; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10 분 동안 20% 에서 40% B 로 선형 구배, 이후 5 분 동안 40% 에서 100% B 로 선형 구배) 로 정제하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 180 mg (49%) 수득한다.

MS (ESI): 511.8 ([MH]⁺).

S] 화합물 I-5 의 제조

63 mg (1.57 mmol) 의 NaH (오일 중 60%) 를 3 ㎖ DMF 중의 306 mg (1.88 mmol) 의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘의 용액에 첨가한다. 현탁액을 25 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한다. 동시에, 4 ㎖ DMF 중의 160 mg (0.16 mmol) 의 화합물 5-R, 96 mg (0.5 mmol) 의 EDC.HCl 및 47 mg (0.34 mmol) 의 HOBt 를 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 상기 용액을 이후 0 내지 10 ℃ 에서 상기 제조한 4-아미노-3,5-디클로로피리딘의 나트륨 염 용액에 첨가한다. 혼합물을 5 분 동안 상기 온도에서 교반하고, 반응을 수성 HCl 2N 으로 켄칭시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수층을 에틸 아세테이트로 수 회 추출한다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 분취 HPLC (컬럼: Purospher STAR RP18e, 5 μm, 125x25 mm 유속: 25mL/min; 검출기: 254nm; 이동상 A: 25 mM 수성 암모늄 포르미에이트; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 8.5 분 동안 20% 에서 68% B 로 선형 구배, 이후 0.5 분 동안 68% 에서 100% B 로 선형 구배) 로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 상기 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 25:1 이후 20:1) 로 추가 정제하여 백색 고체로서 목적물을 수득한다.

MS: 정확한 질량 (ESI): 1166.5011 Da.

체류 시간 (시스템 Ba): 28.0 분.

실시예 6

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(피리딘-4-일메틸)-아미노]-에틸]티오이고, R2 가 O-클라디노실이고, R5 가 디메틸아미노이고, R8 이 메톡시이고, R3, R4, R6, R7 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-6 의 제조.

A] 화합물 6-A 의 제조

0.5 g (1.6 mmol) 의 화합물 3-A 를 질소 하에 20 ㎖ 의 건조 THF 중에 용해시키고, 0.24 g (6.4 mmol) 의 리튬 알루미늄 히드라이드를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 ㎖ 의 물을 첨가한다. 혼합물을 3 x 20 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 미정제 생성물을 오일로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 1:1) 로 정제하여 오일로서 목적물을 0.4 g (84%) 수득한다. MS (ESI): 299.2 ([MH]⁺).

B] 화합물 6-B 의 제조

3.85 g (12.9 mmol) 의 화합물 6-A 를 50 ㎖ 메탄올 중에 25 ℃ 에서 용해시키고, 5.1 ㎖ 의 클로로아세트알데히드 용액 (수중 40%; 77.4 mmol, 6 eq), 4.86 g (77.4 mmol, 6. eq) 의 나트륨 시아노 보로히드라이드 및 0.74 ㎖ (12.9 mmol) 의 아세트산을 첨가한다. 혼합물을 25 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 이 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 100 ㎖ 의 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 혼합물을 3 x 50 ㎖ 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 1:4) 로 정제하여 오일로서 목적물을 1.66 g (35%) 수득한다.

MS (ESI): 361.2, 363.1 ([MH]⁺).

C] 화합물 I-6 의 제조

0.11 g (0.13 mmol) 의 화합물 5-F 를 질소 분위기 하에 10 ㎖ DMF 및 1 방울의 물 중에 용해시키고, 0.063 ㎖ (0.25 mmol) 의 트리부틸포스핀을 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 남지 않을 때까지 (2 시간) 실온에서 교반한다. 이후, 50.5 mg (0.14 mmol) 의 화합물 6-B 및 0.048 ㎖ (0.13 mmol) 의 DBU 를 상기 용액에 첨가한다. 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 20 ㎖ DCM 중에 용해시킨다. 유기상을 수성 NaHCO₃ (5%) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 98:2) 로 정제하여 밝은 황색 무정형 고체로서 목적물을 26 mg 수득한다.

실시예 7

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 O-클라디노실이고, R5 가 디메틸아미노이고, R8 이 메톡시이고, R3, R4, R6, R7 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-7 의 제조.

A] 화합물 7-A 의 제조

화합물 7-A 를 실시예 6 단계 C 에 기재된 절차에 따라 화합물 5-F (실시예 5, 단계 F) 및 4-B (실시예 4, 단계 B) 로부터 제조한다.

MS: 정확한 질량 (ESI): 1210.5777 Da.

체류 시간 (시스템 Ba): 42.0 분.

실시예 8

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 OH 이고, R5 가 디메틸아미노이고, R8 이 메톡시이고, R3, R4, R6, R7 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-8 의 제조.

A] 화합물 8-A 의 제조

1 ㎖ 에탄올 및 2 ㎖ 물 중의 20 mg 의 화합물 7-A 의 교반 용액에 0.125 ㎖ 수성 HCl (2N) 을 적가한다. 투명한 용액을 20 시간 동안 실온에서 교반한다. 추가의 0.125 ㎖ 수성 HCl (2N) 을 첨가하고, 반응을 추가 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 NaOH (2N) 로 중화하고, 10 ㎖ 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 수성 NaHCO₃ (5%) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물 (20 mg) 을 황색 고체로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH₃ 99.8:0.2:0.01 → 96:4:0.01) 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 13 mg 수득한다.

MS: 정확한 질량 (ESI): 1052.4845 Da

체류 시간 (시스템 Ba): 39.0 분.

실시예 9

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 -OH 이고, R6 이 -OCH₃ 이고, R7 이 디메틸아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-9 의 제조.

A] 화합물 9-A 의 제조

30 ㎖ DCM 중의 1.93 g (2 mmol) 의 화합물 5-C 의 교반 용액에 0.37 ㎖ (6.0 mmol) 의 요오드화메틸을 첨가한다. 반응을 25 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 백색 고체로서 미정제 9-A 를 수득한다 (1.95 g).

MS (ESI): 980.5 ([MH]⁺).

B] 화합물 9-B 의 제조

2.22 g (2.0 mmol) 의 화합물 9-A 를 30 ㎖ 의 건조 THF 중에 용해시킨다. 153 mg 의 NaH (4 mmol) 를 0 ℃ 에서 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 10 분 동안 교반한다. 2.5 ㎖ (40.0 mmol) 의 요오드화메틸을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ∼ 10 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 HCl 로 pH=7 로 조정하고, 이어서 용매를 진공하에 제거하여 미정제 9-B 를 밝은 황색 고체로서 수득한다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

MS (ESI): 994.5 ([M]⁺).

C] 화합물 9-C 의 제조

18.8 g 의 미정제 화합물 9-B 를 200 ㎖ MeOH 중에 용해시키고, 10.2 g 의 AgCl (10 eq.) 을 첨가한다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과한다. 여액을 진공하에 증발 건조시켜 고체를 수득한다. 100 ㎖ 의 건조 아세토니트릴 중의 17.2 g (14.2 mmol) 의 상기 고체의 용액을 500 ㎖ 의 건조 아세토니트릴 중의 12.7 g (0.11 mol) 4-피리딘-티올 및 2.7 g (0.11 mmol) 의 수소화나트륨의 용액에 첨가하고, 20 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 수득한 혼합물을 질소 분위기 하에 18 시간 동안 90 ℃ 에서 환류하에 가열한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축한다. 수득한 잔류물을 800 ㎖ 의 DCM 중에 용해시키고, 유기층을 150 ㎖ 의 포화 수성 염화암모늄 용액으로 3 회 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물 18 g 을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 150:1 → 10:1) 로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 목적물을 6.49 g 수득한다.

MS (ESI): 980.4 ([MH]⁺).

D] 화합물 9-D 의 제조

5.78 g 의 화합물 9-C 를 200 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 3.75 ㎖ 의 DBU 를 첨가한다. 수득한 혼합물을 8 시간 동안 70 ℃ 에서 교반한다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 50:1 → 10:1) 로 정제하여 생성물 3.5 g 을 수득하고, 이를 분취 TLC (DCM/MeOH 10:1) 로 추가 정제하여 백색 고체 1.1 g 을 수득한다. 15 ㎖ 의 DCM 을 0.48 g 의 상기 생성물에 첨가하고, 혼합물을 여과한다. 여액을 증발시켜 백색 고체로서 목적물을 0.37 g 수득한다.

MS (ESI): 939.1 ([MH]⁺).

E] 화합물 9-E 의 제조

0.37 g (0.39 mmol) 의 화합물 9-D 를 10 ㎖ 의 DCM 중에 용해시키고, 4.4 g 의 분자체 (4A) 및 0.177 g (0.9 mmol) 의 디메틸(메틸티오)술포늄 테트라플루오로보레이트를 첨가한다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 수성 NaHCO₃ 로 2 회, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 짙은색 오일로서 목적물을 0.25 g 수득한다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

F] 화합물 I-9 의 제조

0.15 g (0.21 mmol) 의 실시예 9 단계 E 의 생성물을 질소 분위기 하에 10 ㎖ DMF 및 1 방울의 물 중에 용해시키고, 0.105 ㎖ (0.42 mmol) 의 트리부틸포스핀을 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 남지 않을 때까지 (2 시간) 실온에서 교반한다. 이 후, 100 mg (0.23 mmol) 의 (2-클로로에틸)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아민 (화합물 4-B) 및 0.032 ㎖ DBU 를 상기 용액에 첨가한다. 반응을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 5 ㎖ DCM 중에 용해시킨다. 유기층을 2 ㎖ 수성 NaHCO₃ (5%) 로 2 회, 및 2 ㎖ 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물 (0.31 g) 을 갈색 오일로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH₃ 99.8:0.2:0.01 → 93:7:0.01) 로 정제하여 생성물을 0.079 mg 수득하고, 이를 분취 HPLC (시스템 Ap) 로 추가 정제하여 백색 고체로서 목적물을 18 mg 수득한다.

체류 시간 (시스템 Ba): 38.5 분.

MS (ESI): 1052.6, 1054.6 ([MH]⁺).

실시예 10

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 O-클라디노실이고, R6 이 -OH 이고, R7 이 아세틸-메틸-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-10 의 제조.

A] 화합물 10-A 의 제조

Rp₄ 가 메틸이고, R2 가 O-클라디노실이고, R6 이 O-아세틸이고, R7 이 디메틸아미노이고 R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 VIII 의 화합물 (WO2008/017696, 실시예 1, 단계 N 의 생성물) 0.30 g (0.34 mmol) 을 질소 분위기 하에 10 ㎖ DMF 및 1 방울의 물 중에 용해시키고, 0.166 ㎖ (0.67 mmol) 의 트리부틸포스핀을 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 남지 않을 때까지 (2 시간) 실온에서 교반한다. 이 후, 159 mg (0.37 mmol) 의 (2-클로로에틸)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아민 (화합물 4-B) 및 0.05 ㎖ DBU 를 상기 용액에 첨가한다. 반응을 20 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 10 ㎖ DCM 중에 용해시킨다. 유기층을 수성 NaHCO₃ (5%) 로 2 회, 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물 (0.64 g) 을 황색 오일로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH₃ 99.8:0.2:0.01 → 94:6:0.01) 로 정제하여 백색 폼으로서 목적물을 0.20 g 수득한다.

B] 화합물 10-B 의 제조

200 mg 의 화합물 10-A 를 10 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 4 일 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH₃ 99:1:0.01 → 92:8:0.01) 로 정제하여 회백색 검으로서 목적물을 153 mg 수득한다.

MS (ESI): 1197.1, 1199.1 ([MH]⁺).

C] 화합물 10-C 의 제조

100 mg 의 화합물 10-B 를 5 ㎖ 의 메탄올 및 0.5 ㎖ 의 물 중에 용해시키고, 34 mg 의 아세트산나트륨을 첨가한다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 42.4 mg 의 요오드를 첨가한다. 짙은색 혼합물을 60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하고, 42.4 mg 의 요오드를 첨가한 후, 혼합물을 60 ℃ 에서 추가 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M Na₂S₂O₃ 의 수용액으로 켄칭시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시킨다. 유기층을 수성 NaHCO₃ (5%), 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물 (97 mg) 을 갈색 오일로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH₃ 99:1:0.01 → 86:14:0.01) 로 정제하여 황색 고체 37 mg 을 수득한다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

D] 화합물 I-10 의 제조

37 mg 의 화합물 10-C 를 2 ㎖ DCM 중에 용해시키고, 4.4 μL 트리에틸아민 및 3μL 아세트산 무수물을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 NaHCO₃ (5%), 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물 (51 mg) 을 황색 오일로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH₃ 99.5:0.5:0.01 → 97:3:0.01) 로 정제하여 회백색 고체로서 목적물을 31 mg 수득한다.

체류 시간 (시스템 Ba): 46.0 분.

MS (ESI): 1224.9 ([MH]⁺).

실시예 11

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 O-클라디노실이고, R5 가 디메틸아미노이고, R8 이 4-모르폴리닐이고, R3, R4, R6, R7 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-11 의 제조.

A] 화합물 11-A 의 제조

3.25 g (3.1 mmol) 의 실시예 5 단계 D 의 생성물을 200 ㎖ 의 THF 중에 용해시키고, 18.5 ㎖ (0.2 mol) 의 모르폴린을 첨가한다. 혼합물을 20 시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시킨다. 유기상을 포화 수성 NH₄Cl 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 증발시켜 밝은 황색 고체로서 미정제의 목적물을 3.0 g 수득한다.

MS (ESI): 1035.6 ([MH]⁺).

B] 화합물 11-B 의 제조

화합물 11-B 를 실시예 5 단계 F 및 실시예 10 단계 A 에 기재된 절차에 따라 화합물 11-A 및 화합물 4-B (실시예 4, 단계 B) 로부터 제조한다.

C] 화합물 I-11 의 제조

655 mg 의 화합물 11-B 를 20 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 0.4 ㎖ 의 DBU 를 첨가한다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 고체로서 미정제 생성물 (0.64 g) 을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 80:1 → 20:1) 로 정제하여 목적물을 0.5 g 수득하고, 이를 분취 HPLC (시스템 Ap) 로 추가 정제하여 목적물을 200 mg 수득한다.

MS(ESI): 1265.7 [MH]⁺, 633.6 [MH₂]⁺⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 41.1 분.

실시예 12

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 -OH 이고, R5 가 디메틸아미노이고, R8 이 4-모르폴리닐이고, R3, R4, R6, R7 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-12 의 제조.

A] 화합물 I-12 의 제조

655 mg 의 화합물 11-B 를 30 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 2 ㎖ 의 진한 HCl 을 첨가하고, 반응을 25 ∼ 28 ℃ 에서 교반한다. 24 시간 후, 추가 3 ㎖ 의 진한 HCl 을 첨가하고, 혼합물을 30 시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시키고, 잔존하는 수용액을 수성 NaOH 용액으로 중화한다. 수층을 50 ㎖ DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물 (0.65 g) 을 수득한다. 400 mg 의 상기 미정제 생성물을 분취 HPLC (시스템 Ap) 로 정제하여 목적물을 100 mg 수득한다.

MS(ESI): 1107.6 [MH]⁺, 554.5 [MH₂]⁺⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 38.0 분.

실시예 13

R1 이 [2-[(3-시클로프로필메틸-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 O-클라디노실이고, R6 이 R7 과 함께 -0(CO)N(CH₃)- 를 형성하고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-13 의 제조.

A] 화합물 13-A 의 제조

5.0 g (29.5 mmol) 의 2-메톡시-5-니트로페놀을 질소 분위기 하에 400 ㎖ 의 아세톤 중에 용해시키고, 20.4 g (148 mmol) 의 탄산칼륨, 13.4 g (148 mmol) 의 (클로로메틸)-시클로프로판 및 5 g (29.5 mmol) 의 요오드화칼륨을 첨가한다. 반응 혼합물을 30 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거한다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 밝은 황색 고체로서 미정제 생성물을 수득한다. 상기 고체를 석유 에테르로 세척하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 5.5 g 수득한다.

B] 화합물 13-B 의 제조

0.2 g (0.9 mmol) 의 화합물 13-A 를 6 ㎖ 에탄올 중에 용해시키고, 48 mg 의 목탄 상 팔라듐 (5%) 을 첨가한다. 혼합물을 수소 가스 분위기 하에 3 시간 동안 25 ℃ 에서 교반한다. 촉매를 실라카 겔 층을 통해 여거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 적색 오일로서 목적하는 미정제 생성물을 170 mg 수득한다.

C] 화합물 13-C 의 제조

60 ㎖ 톨루엔 중의 4.1 g (21.22 mmol) 의 용액에 3.8 g (21.64 mmol) 의 3,5-디클로로-4-피리딘카르복시알데히드, 12 ㎖ (84.9 mmol) 의 트리에틸아민 및 6 ㎖ (106 mmol) 의 아세트산을 첨가한다. 혼합물을 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 5.33 g (84.9 mmol) 의 NaBH₃CN 을 첨가한다. 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1) 로 정제하여 황색 고체로서 목적물을 6.75 g 수득한다.

MS (ESI): 353.0, 355.0 ([MH]⁺).

D] 화합물 13-D 의 제조

화합물 13-D 를 실시예 4 단계 B 에 기재된 절차에 따라 화합물 13-C 로부터 제조한다.

E] 화합물 13-E 의 제조

Rp₁ 및 Rp₂ 가 아세틸인 식 XXVIII 의 화합물 (WO2008/017696, 실시예 1, 단계 K 의 생성물) 9.8 g (9.7 mmol) 을 100 ㎖ 메탄올 및 20 ㎖ 의 물 중에 용해시키고, 및 4.1 g (48.6 mmol) 의 아세트산나트륨 및 10 g (38.8 mmol) 의 요오드를 첨가한다. 짙은색 혼합물을 45 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1M Na₂S₂O₃ 의 수용액으로 켄칭시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 50 ㎖ 의 물을 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 DCM 으로 3 회 추출한다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 황색 폼으로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 40:1) 로 정제하여 밝은 황색 폼으로서 목적물을 5.4 g 수득한다.

MS (ESI): 952.3 ([MH]⁺).

F] 화합물 13-F 의 제조

1 g (1.05 mmol) 의 화합물 13-E 를 11 ㎖ 디옥산 중에 용해시키고, 3.2 ㎖ 의 1N NaOH 를 0 ℃ 에서 첨가한다. 343 mg (1.16 mmol) 비스(트리클로르메틸)카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 30 ㎖ 의 포화 수성 NH₄Cl 을 첨가하고, 혼합물을 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 50 ㎖ 의 물로 3 회 및 50 ㎖ 의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 200:1) 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 700 mg 수득한다.

G] 화합물 13-G 의 제조

화합물 13-G 를 실시예 5 단계 F 및 실시예 10 단계 A 에 기재된 절차에 따라 화합물 13-F 및 화합물 13-D (실시예 13, 단계 D) 로부터 제조한다.

MS (ESI): 1236.6, 1238.6 ([MH]⁺).

H] 화합물 I-13 의 제조

75 mg 의 화합물 13-G 를 5 ㎖ 메탄올 중에 용해시키고, 46 mg 의 DBU 를 첨가한다. 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃ 에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 분취 TLC (DCM/MeOH 25:1) 로 2 회 정제하여 목적물을 35 mg 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 25:1) 로 추가 정제하여 백색 폼으로서 목적물을 27 mg 수득한다.

MS(ESI): 1194.6, 1196.6 [MH]⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 46.5 분.

실시예 14

R1 이 [2-[5-(3,5-디클로로피리딘-4-일-아미노카르보닐)-2-메톡시-페녹시]에틸]티오이고, R2 가 -O-클라디노실이고, R6 이 -OH 이고, R7 이 아세틸-메틸-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-14 의 제조.

A] 화합물 14-A 의 제조

500 mg (2.97 mmol) 의 이소바닐산을 5 ㎖ DMF 중에 용해시키고, 1.07 g (7.74 mmol) 의 탄산칼륨 및 0.7 ㎖ (8.49 mmol) 의 1-브로모-2-클로로에탄을 첨가한다. 혼합물을 6 시간 동안 50 ℃ 로 및 1 시간 동안 70 ℃ 로 가열한다. 이어서, DMF 를 증발시키고, 20 ㎖ 의 물을 잔류물에 첨가한다. 수층을 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 유기층을 수합하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 20 ㎖ THF 및 20 ㎖ 메탄올 중에 용해시키고, 20 ㎖ 의 4N 수성 NaOH 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 증발시킨다. 수성상을 진한 수성 HCl 로 pH=7 로 조정하여 생성물의 침전을 유도하고, 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하여 회색 고체로서 목적물을 347 mg 수득한다.

B] 화합물 14-B 의 제조

31 mg (0.74 mmol) 의 수소화나트륨을 2 ㎖ DMF 중에 용해시키고, 134 mg (0.82 mmol) 의 4-아미노-3,5-디클로로피리딘을 첨가한다. 혼합물을 28 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하여 "용액 A" 를 수득한다. 50 mg (0.22 mmol) 의 화합물 14-A, 99 mg (0.26 mmol) 의 HATU 및 45μL (0.26 mmol) 의 에틸디이소프로필아민을 20 ㎖ DMF 중에 용해시키고, 수득한 용액을 45 분 동안 29 ℃ 에서 교반한다. 용액 A (상기 참조) 를 0 ∼ 10 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 상기 온도에서 교반한다. 혼합물의 pH 를 수성 HCl 를 첨가하여 6 으로 조정하고, DMF 를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 70 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 50 ㎖ 0.5 N 수성 HCl 로 2 회, 50 ㎖ 물, 및 50 ㎖ 염수로 2 회 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 갈색 고체로서 미정제 생성물을 120 mg 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1:2) 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 60 mg 수득한다.

C] 화합물 14-C 의 제조

2.0 g (2.0 mmol) 의 화합물 5-B 를 80 ㎖ 의 메탄올 및 8 ㎖ 의 물 중에 용해시키고, 0.83 g (10.0 mmol) 의 아세트산나트륨을 첨가한다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하고, 2.5 g (10.0 mmol) 의 요오드를 첨가한다. 짙은색 혼합물을 25 ∼ 30 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1M Na₂S₂O₃ 의 수용액으로 켄칭시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 수층을 50 ㎖ DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 밝은 황색 고체로서 미정제 생성물 (2.0 g) 을 수득한다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

MS(ESI): 994.6 [MH]⁺

D] 화합물 14-D 의 제조

50 ㎖ DCM 중의 3.81 g (4 mmol) 의 화합물 14-C 의 용액에 1.23 g (10 mmol) 의 DMAP 및 1.14 ㎖ (12 mmol) 의 아세트산 무수물을 첨가하고, 혼합물을 25 ∼ 28 ℃ 에서 20 시간 동안 교반한다. 유기층을 포화 수성 NH₄Cl 로 3 회, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:1) 로 정제하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 3.4 g 수득한다.

MS(ESI): 1058.8 [MNa]⁺

E] 화합물 14-E 의 제조

2.0 g (1.9 mmol) 의 실시예 14, 단계 D 의 생성물을 100 ㎖ 의 DCM 중에 용해시키고, 0.8 g (4.1 mmol) 의 디메틸(메틸티오)술포늄 테트라플루오로보레이트 및 0.8 g 의 분자체 (4A) 를 혼합물에 첨가하고, 반응을 0 ∼ 5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 상기 분자체를 여거하고, 60 ㎖ DCM 으로 세척한다. 수합한 유기층을 수성 NaHCO₃ (5%) 로 2 회, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 2 g 수득한다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

F] 화합물 14-F 의 제조

1.9 g (2.0 mmol) 의 상기 화합물 14-E 를 질소 분위기 하에 50 ㎖ DMF 및 2 ㎖ 의 물 중에 용해시키고, 1.0 ㎖ (4.0 mmol) 의 트리부틸포스핀을 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 남지 않을 때까지 (1 시간) 0 ∼ 5 ℃ 에서 교반한다. 이 후, 750 mg (2.0 mmol) 의 3-(2-클로로-에톡시)-N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-4-메톡시-벤즈아미드 (화합물 14-B), 0.6 ㎖ 의 DBU (4.0 mmol) 및 170 mg (0.5 mmol) 의 KI 를 상기 용액에 첨가한다. 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 50 ㎖ 의 물을 첨가한다. 혼합물을 100 ㎖ DCM 로 3 회 추출한다. 수합한 유기층을 포화 수성 NH₄Cl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 120:1 → 40:1) 로 정제하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 1.4 g 수득한다.

MS(ESI): 1253.7 [MH]⁺

G] 화합물 I-14 의 제조

1.3 g (0.42 mmol) 의 화합물 14-F 를 50 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 1.0 ㎖ (6.6 mmol) 의 DBU 를 첨가한다. 혼합물을 30 시간 동안 70 ℃ 로 가열한다. 용매를 갑압하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 밝은 황색 고체로서 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 80:1 → 30:1) 로 정제하여 목적물을 0.3 g 수득하고, 이를 분취 HPLC (컬럼: Phenomenex Gemini C18, HOA 150 x 21.5mm; 유속: 16 ml/min; 이동상 A: 25 mM 수성 암모늄아세테이트, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-10 분 동안 55% B 에서 80% B 로 선형 구배) 로 추가 정제하여 목적물을 230 mg 수득한다.

MS(ESI): 1170.5, 1172.5 [MH]⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 37.0 분.

실시예 15

R1 이 [2-[5-(3,5-디클로로피리딘-4-일-아미노카르보닐)-2-메톡시-페녹시]에틸]티오이고, R2 가 -O-클라디노실이고, R6 이 -OH 이고, R7 이 메틸-(모르폴린-4-카르보닐)-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-15 의 제조.

A] 화합물 15-A 의 제조

2.0 g (2.0 mmol) 의 화합물 14-C 를 100 ㎖ THF 중에 용해시키고, 140 mg (6.0 mmol) 의 NaH 를 질소 분위기 하에 0 ℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 0 ∼ 5 ℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 1.2 ㎖ (10 mmol) 의 4-모르폴린카르보닐 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 0 ∼ 25 ℃ 에서 18 시간 동안 및 30 ∼ 35 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 밝은 황색 고체로서 미정제 생성물을 수득한다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 50:1 → 100:1) 로 정제하여 백색 고체로서 목적물을 1.8 g 수득한다.

MS(ESI): 1129.6 [MNa]⁺

B] 화합물 I-15 의 제조

화합물 I-15 를 실시예 14 단계 E 내지 G 에 기재된 절차에 따라 화합물 15-A 및 화합물 14-B (실시예 14, 단계 B) 로부터 제조한다.

MS(ESI): 1241.6 [MH]⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 38.8 분.

실시예 16

R1 이 [2-[5-(3,5-디클로로피리딘-4-일-아미노카르보닐)-2-메톡시-페녹시]프로필]티오이고, R2 가 -O-클라디노실이고, R6 이 -OH 이고, R7 이 메틸-(모르폴린-4-카르보닐)-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-16 의 제조.

A] 화합물 16-A 의 제조

200 mg (1.19 mmol) 의 이소바닐산을 10 ㎖ 의 DMF 중에 용해시키고, 493 mg (3.57 mmol) 의 탄산칼륨 및 0.35 ㎖ (3.57 mmol) 의 1-브로모-3-클로로프로판을 첨가한다. 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃ 로 가열하고, 이어서, 20 ㎖ 의 물을 첨가하고, 수층을 20 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 유기층을 수합하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 20 ㎖ THF 및 20 ㎖ 메탄올 중에 용해시키고, 20 ㎖ 의 4N 수성 NaOH 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 유기 용매를 증발시킨다. 수성상을 진한 수성 HCl 로 pH=7 로 조정하여 생성물의 침전을 유도하고, 이를 여과에 의해 단리하고 물로 세척하여 백색 고체로서 목적물을 100 mg 수득한다.

B] 화합물 16-B 의 제조

화합물 16-B 를 실시예 14 단계 B 에 기재된 절차에 따라 화합물 16-A 로부터 제조한다.

C] 화합물 I-16 의 제조

화합물 I-16 을 실시예 14 단계 E 내지 G 에 기재된 절차에 따라 화합물 15-A 및 화합물 16-B 로부터 제조한다.

MS(ESI): 1255.7 [MH]⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 39.4 분.

실시예 17

R1 이 [2-[5-(3,5-디클로로피리딘-4-일-아미노카르보닐)-2-메톡시-페녹시]프로필]티오이고, R2 가 -O-클라디노실이고, R6 이 -OH 이고, R7 이 이소부틸-메틸-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-17 의 제조.

A] 화합물 I-17 의 제조

화합물 I-17 을 실시예 2 단계 E 내지 F 에 기재된 절차에 따라 화합물 2-B 및 화합물 16-B 로부터 제조한다.

MS(ESI): 1198.8 [MH]⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 35.1 분.

실시예 18

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 -O-클라디노실이고, R6 이 히드록시이고, R8 및 R9 가 이들이 연결되어 있는 탄소 원자 간의 결합과 함께 이중 결합을 형성하고, R3, R4, R5 및 R7 이 수소인 식 I 의 화합물 I-18 의 제조.

A] 화합물 18-A 의 제조

0.6 g (1.4 mmol) 의 화합물 4-B 를 8 ㎖ 의 아세톤 중에 용해시키고, 0.21 g (1.8 mmol) 의 칼륨 티오아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 60 ℃ 에서 36 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 100 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 염수로 3 회 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1:20) 로 정제하여 갈색 오일로서의 목적물 90 mg 및 화합물 4-B 520 mg 을 수득한다.

MS(ESI): 469.1 [MH]⁺

B] 화합물 18-B 의 제조

90 mg 의 화합물 18-A 를 6 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 암모니아 가스를 5 분 동안 상기 용액에 버블링시킨다. 교반을 30 분 동안 지속하고, 용매를 증발시킨다. 상기 생성물을 다음 단계에 직접 사용한다.

C] 화합물 18-C 의 제조

화합물 18-C 를 실시예 1 단계 G 내지 H 에 기재된 절차에 따라 화합물 18-B 및 화합물 1-F 로부터 제조한다.

D] 화합물 I-18 의 제조

60 mg 의 미정제 화합물 18-C 를 3 ㎖ 의 메탄올 중에 용해시키고, 15 mg 의 DBU 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 60 mg 의 DBU 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 및 40 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 250:1) 로 정제하여 목적물을 3 mg 수득한다.

MS(ESI): 1151.3, 1153.3 [MH]⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 48.2 분.

실시예 19

R1 이 [2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-(3,5-디클로로피리딘-4-일-메틸)-아미노]에틸]티오이고, R2 가 -O-클라디노실이고, R6 이 히드록시이고, R3, R4, R5, R7, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-19 의 제조.

A] 화합물 19-A 의 제조

200 mg 의 화합물 1-D 를 5 ㎖ 의 에탄올 및 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 26 mg 의 목탄 상 팔라듐 (10%) 을 첨가한다. 혼합물을 수소 가스 분위기 하에 28 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실리카 겔 층을 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 백색 고체로서 목적물을 0.2 g 수득한다.

B] 화합물 I-19 의 제조

화합물 I-19 를 실시예 1 단계 E 내지 H, 실시예 14 단계 E 내지 G 및 실시예 18 단계 D 에 기재된 절차에 따라 화합물 19-A 및 화합물 4-B 로부터 제조한다.

MS(ESI): 1153.5, 1155.5 [MH]⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 49.0 분.

실시예 20

R1 이 [2-[5-(3,5-디클로로피리딘-4-일-아미노카르보닐)-2-메톡시-페녹시]에틸]티오이고, R2 가 -O-클라디노실이고, R6 이 -OH 이고, R7 이 (2-디메틸아미노아세틸)-메틸-아미노이고, R3, R4, R5, R8 및 R9 가 수소인 식 I 의 화합물 I-20 의 제조.

A] 화합물 20-A 의 제조

2.5 g (2.51 mmol) 의 화합물 14-C 를 20 ㎖ 의 DMF 중에 용해시키고, 1.91 g (5.03 mmol) 의 HATU, 1.63 g (12.6 mmol) 의 에틸디이소프로필아민 및 0.88 g (6.29 mmol) 의 N,N-디메틸글리신 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 15 ℃ 에서 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 150 ㎖ 의 DCM 으로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 50:1) 로 정제하여 밝은 황색 고체로서 목적물을 1.75 g 수득한다.

MS(ESI): 1079.6 [MH]⁺

B] 화합물 I-20 의 제조

화합물 I-20 을 실시예 14 단계 E 내지 G 에 기재된 절차에 따라 화합물 20-A 및 화합물 14-B 로부터 제조한다.

MS(ESI): 1213.5, 1215.5 [MH]⁺

체류 시간 (시스템 Ba): 32.3 분.

생물학적 활성

본 발명의 화합물은 인간 포스포디에스테라아제 (PDE), 특히 PDE4 에 대하여 현저한 억제 활성을 나타낸다. 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해 하기 검정을 사용하였다.

검정

PDE4 는 특히 cAMP 를 가수분해하고, 생성물 AMP 를 방출한다. 상기 제제에 의한 PDE 억제 유효성을 체외 효소 검정으로 측정한다. 상기 검정은 상업적으로 입수가능하며 (IMAP™ FP assay Molecular Devices Corp.(MDS)), 인간 PDE4 의 용도를 위해 최적화되어 있다. 형광 라벨링된 cAMP 를 PDE4 에 의해 가수분해하고, 제 2 단계로, 라벨링된 생성물의 거대 결합 파트너와의 결합은 형광 편광 (FP) 측정에 의해 생성물 검출이 가능하게 하였다.

PDE4 를 [Thorpy 등 1992 (J. Pharmacol . Exp . Ther . 263: 1195)] 에 따라, 미분화된 인간 단핵 세포 (U-937) 로부터 부분적으로 정제하였다. 최종 제제는 cAMP 에 대하여 특이적이고, 상기 검정의 검출 한계를 초과하여 cGMP 를 가수분해하지 않았다. 또한, PDE4 제제는 PDE4-특이적 및 비특이적 PDE 억제제를 사용한 억제 연구에 의해 확인되었다.

시험 화합물의 저장 용액은 DMSO 중에서 제조하였고, 검정 완충액 (10 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl₂, 0.1 % BSA 0.05 % NaN₃, pH 7.2) 중에서 목적하는 농도로 희석하였다. 상기 검정에 사용된 용액은 2 % DMSO 를 함유한 검정 완충액 중에 시험 화합물을 함유하였다.

10 μL 의 기질 (제조자에 의해 권장된 농도로) 을 5 μL 의 적절히 희석된 PDE 및 5 μL 의 시험 화합물 용액과 혼합한다. 5 μL 의 2 % DMSO 를 함유한 반응 완충액을 대조 반응을 위해 사용하였다. 본 검정에서 DMSO 의 최종 농도는 0.5 % 이며, 이는 유의하게 PDE 활성을 변경시키지 않았다. 실온에서 90 분 동안 인큐베이션 후, 제조자에 의해 특정된 바와 같이 60 μL 의 결합 시약을 첨가한다. 결합을 30 분 동안 진행시키고, 형광 편광을 측정한다. PDE 억제의 용량 의존성은 일련의 시험 화합물의 희석액을 검정함으로써 중복 측정한다. IC₅₀ 값을 측정된 활성으로부터 곡선 피팅에 의해 결정한다.

결과

Claims

식 I 의 마크로라이드 화합물:

[식 중,
R1 은 잔기 -Y-X-Q 이고;
Y 는 S, SO 또는 SO₂ 이고;
X 는 결합, 또는 수소 원자 및 C, N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 9 개의 원자 (이 중, 2 개 이하의 원자는 N 일 수 있고, 하나의 원자는 O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소 원자는 CO 기로서 나타날 수 있고, 황 원자는 SO₂ 기로서 나타날 수 있고, 2 개의 인접한 C 원자는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로서 존재할 수 있다) 로 이루어진 선형 기로서, X 기는 비치환 또는 -COO-W 또는 -CONH-W 로 치환되고;
Q 는 W, 잔기 -V-A1-L-A2-W 이거나 또는, X 가 결합을 나타내지 않는 경우, 또한 -NR10R11 일 수 있고;
V 는 임의적으로 치환된 2가 방향족 또는 헤테로시클릭기이고;
W 는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 기 -V-A1-L-A2-W (여기서, A1, L 또는 A2 기 중 하나 이상이 존재한다) 에 있어서, 또한 수소 및 C, N, O 및/또는 S 의 5 개 이하의 원자 (이 중, 하나의 탄소는 CO 기로서 나타날 수 있고, 하나의 황 원자는 SO₂ 기로서 나타날 수 있다) 로 이루어진 1 가 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 선형 기일 수 있고,
A1 및 A2 는 서로 독립적으로 부재이거나 또는 C₁-C₄알킬렌기이고;
L 은 단일 결합, -O-, -S-, -SO₂-, -NH-, -CO-, -(CO)O-, -O(OC)-, -(CO)NH-, -NH(CO)-, -(SO₂)NH-, -HN(SO₂)-, -HN(CO)NH-, -O(CO)NH-, -NH(CO)O- 이거나, 또는 A1 및/또는 A2 가 존재하는 경우 또한 부재일 수도 있고;
R2 는 OR2a 또는

(식 중,
는 연결 결합을 나타낸다) 이고;
R2a 는 수소, 아세틸, -(C=O)CH₂NR2bR2c, 또는 -(C=O)CH₂CH₂NR2bR2c 이고;
R2b 및 R2c 는 서로 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6 알킬로서, 이 중 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소 원자는 C=O 로서 나타날 수 있거나 또는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 4-7 원 환 (이 중, 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소는 C=O 로서 나타날 수 있다) 을 형성하고;
R3 은 수소이거나 또는
R2 및 R3 은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 기를 나타내고;
R4 는 수소이거나 또는
R2 및 R4 는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자들 간의 결합과 함께 상기 탄소 원자들 간의 이중 결합을 나타내고;
Z 는

(식 중,
는 연결 결합을 나타낸다) 이고;
R5 는 수소 또는 -OR5a 또는 -NR5bR5c 이고;
R6 은 수소 또는 -OR6a 또는 -NR6bR6c 이거나; 또는
R5 및 R6 은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 기를 나타내고;
R7 은 수소 또는 -OR7a 또는 -NR7bR7c 이고;
R8 은 수소 또는 -OR8a 또는 -NR8bR8c 이거나; 또는
R7 및 R8 은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 기를 나타내거나; 또는
R5 및 R6 중 하나는
R7 및 R8 중 하나와 함께 식 -NR56(CO)O- 또는 -O(CO)NR78- 을 나타내고
R9 는 수소이거나 또는
R8 및 R9 은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자들 간의 결합과 함께 상기 탄소 원자들 간의 이중 결합을 나타내고;
R5a, R6a,
R7a 및 R8a 는 서로 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6 알킬로서, 여기서 하나 이상의 단일 결합은 이중 및/또는 삼중 결합으로 대체될 수 있고 하나의 탄소 원자는 C=O 로서 나타날 수 있고 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있으며;
R56 및 R78 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5b, R5c,
R6b, R6c,
R7b, R7c,
R8b 및 R8c 는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C6알킬로서, 이 중 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소 원자는 C=O, 또는 -(C=O)헤테로시클릴로서 나타날 수 있거나, 또는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 4-7 원 환 (이 중, 2 개 이하의 원자는 N, O 또는 S 일 수 있고, 하나의 탄소는 C=O 로서 나타날 수 있다) 을 형성하고;
R1O 및 R11 은 독립적으로 수소, 메틸로부터; 아릴; 아랄킬; 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 기들로부터 선택되는 임의적으로 치환된 기로부터 선택되며, R10 및 R11 중 하나는 기 -L-A2-W 일 수 있고;
* 는 (R) 또는 (S) 형의 키랄 중심을 나타내고;
단,
Z 는 식

(식 중,
는 연결 결합을 나타낸다) 의 기는 아니다.]
제 1 항에 있어서, R5 및 R6 중 하나 및/또는 R7 및 R8 중 하나가 수소이고 다른 하나가 수소가 아닌 화합물.
제 1 항 또는 바람직하게는 제 2 항에 있어서, R5 가 -NR5bR5c 이거나 또는 R7 이 -NR7bR7c 인 화합물.
제 1 항 또는 바람직하게는 제 2 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 -OR6a 이거나 또는 R8 이 -OR8a 인 화합물.
제 1 항 또는 바람직하게는 제 2 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9 가 이들이 연결되어 있는 탄소 원자들 간의 결합과 함께 이중 결합을 형성하는 화합물.
제 1 항 또는 바람직하게는 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R9 가 수소인 화합물.
제 1 항 또는 바람직하게는 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R5a, R6a, R7a, R8a, R56 및 R78, R5b, R5c, R6b, R6c, R7b, R7c, R8b 및 R8c 이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
제 1 항 또는 바람직하게는 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가

(식 중,
는 연결 결합을 나타낸다)
인 화합물.
제 1 항 또는 바람직하게는 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 가 수소인 화합물.
제 1 항 또는 바람직하게는 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 이 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 기를 나타내는 화합물.
제 1 항 또는 바람직하게는 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R4 가 이들이 연결되어 있는 탄소 원자들 간의 결합과 함께 이중 결합을 형성하는 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 SO₂ 또는, 바람직하게는 S 인 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 잔기 -V-A1-L-A2-W 인 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, V 가 하기 식의 2 가 기인 화합물:

[식 중,

는 페닐렌 환, 또는 2 내지 (x-1) 개의 탄소 원자 (여기서, x 는 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 이다), 및 황, 및 바람직하게는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 x-원 포화 또는 불포화 2 가 헤테로시클로지방족 또는 헤테로방향족 환이고, R12 및 R13 은 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C₃-C₇시클로알킬옥시, C₃-C₇시클로알킬-C₁-C₄알콕시, 할로겐, 할로겐 치환된 C₁-C₄알킬기, 할로겐 치환된 C₁-C₄알콕시기, 시아노, 니트로, 아미노, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, C₁-C₄알킬티오, 메르캅토, 히드록시, 카르바모일, 카르복실기, 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 아릴 또는 헤테로시클릴 이외의 하나 이상의 상기 나타낸 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 치환기 R12 및 R13 둘 모두가 환
의 인접한 탄소 원자에 위치하는 경우, 상기 두 개의 치환기는 상기 인접한 탄소 원자와 함께 2 내지 (x-1) 개의 탄소 원자 (여기서, x 는 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 이다), 및 황, 및 바람직하게는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 x-원 포화 또는 불포화 헤테로시클로지방족 또는 헤테로방향족 환을 형성할 수 있고, 이때 V 는 R12 및 R13 에 정의된 바와 같은 종류의 치환기를 전체 1 내지 4 개 가질 수 있고 자유 원자가는 기 V 의 하나 또는 두 개의 환 모두 상에 위치할 수 있다].
제 14 항에 있어서, V 가 하기 식의 2 가 기인 화합물.
제 1 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 아릴 또는, 바람직하게는 헤테로시클릴인 화합물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 하기 식의 기인 화합물:

[식 중,

는 페닐 환 또는 2 내지 (x-1) 개의 탄소 원자 (여기서, x 는 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 이다), 및 황, 및 바람직하게는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 x-원 포화 또는 불포화 헤테로시클로지방족 또는 헤테로방향족 환이고, R14 및 R15 는 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C₃-C₇시클로알킬옥시, C₃-C₇시클로알킬-C₁-C₄알콕시, 할로겐, 할로겐 치환된 C₁-C₄알킬기, 할로겐 치환된 C₁-C₄알콕시기, 시아노, 니트로, 아미노, C₁-C₄알킬아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, C₁-C₄알킬티오, 메르캅토, 히드록시, 카르바모일, 카르복실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 치환기 R14 및 R15 둘 모두가 환
의 인접한 탄소 원자에 위치하는 경우, 상기 두 개의 치환기는 상기 인접한 탄소 원자와 함께 2 내지 (x-1) 개의 탄소 원자 (여기서, x 는 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 이다), 및 황, 및 바람직하게는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 x-원 포화 또는 불포화 헤테로시클로지방족 또는 헤테로방향족 환을 형성할 수 있고, 이때 W 는 R14 및 R15 에 정의된 바와 같은 종류의 치환기를 전체 1 내지 4 개 가질 수 있고 자유 원자가는 기 W 의 어느 하나의 환에 위치할 수 있다].
제 17 항에 있어서, W 가 하기 식

중 하나의 기이거나, 또는 식

[식들 중, R16 은 수소 또는 C₁-C₄알킬이다]
의 기인 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 W 인 화합물.
제 19 항에 있어서, W 가 하기 식들 중 하나의 기인 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 -NR10R11 인 화합물.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
A1, A2 가 서로 독립적으로 부재이거나 또는 C₁-C₂알킬렌기이고;
L 이 -NH-, -(CO)NH- 또는 -NH(CO)- 이거나 또는 부재인 화합물.
제 22 항에 있어서,
A1, A2 가 서로 독립적으로 부재이거나 또는 C₁-C₂알킬렌기이고;
L 이 -NH-, -(CO)NH- 또는 -NH(CO)- 이고;
V 가 식

의 2 가 기이고,
W 가 식

의 기인 화합물.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y 가 -S- 이고
X 가 -CH₂-CH₂-CH₂- 또는, 바람직하게는 NH 기 또는 O 원자를 통해 잔기 Q 에 각각 연결되어 있는 -CH₂-CH₂-NH-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-NH- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-O-, 또는 -CH₂-CH₂-, 가장 바람직하게는 -CH₂-CH₂- 인 화합물.
제 21 항 또는 제 24 항에 있어서, -NR1OR11 이 하기 식들 중 하나의 기인 화합물:

[식 중,
는 메톡시 잔기를 의미한다].
제 19 항, 제 20 항 또는 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식들 중 하나를 갖는 화합물:
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:
제 21 항, 제 24 항 또는 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식들 중 하나를 갖는 화합물:
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제.
제 29 항에 있어서, 동물 및, 바람직하게는 인간으로부터 선택된 환자에 있어서 장애 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 약제로서, 상기 방법이 상기 환자에 있어서 포스포디에스테라아제, 특히 포스포디에스테라아제 4 의 억제에 기초하는 것인 약제.
제 29 항 또는 제 30 항에 있어서, 상기 환자에서의 염증성 또는 알러지성 질환 또는 암과 같이 제어되지 않는 세포의 성장, 증식 및/또는 생존과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제.
제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 아토피성 피부염, 두드러기, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 건선, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병과 같은 염증성 장 질환, 성인 호흡 장애 증후군 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 약제.
제 29 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 류마티스 관절염 또는 아토피성 피부염의 예방 및/또는 치료를 위한 약제.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 동물, 및 바람직하게는 인간으로부터 선택된 환자에 있어서 의학적 치료에서의 사용을 위한, 특히 염증성 또는 알러지성 질환 또는 암과 같이 제어되지 않는 세포의 성장, 증식 및/또는 생존과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
염증성 또는 알러지성 질환 또는 암과 같이 제어되지 않는 세포의 성장, 증식 및/또는 생존과 연관된 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 동물, 및 바람직하게는 인간으로부터 선택된 환자에 있어서 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 염증성 또는 알러지성 질환 또는 상기 제어되지 않는 세포의 성장, 증식 및/또는 생존과 연관된 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 양으로 상기 환자에게 투여하는 방법.
인간 포스포디에스테라아제, 특히 인간 포스포디에스테라아제 4 의 억제에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환을 앓는 인간을 위한 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 장애 또는 질환의 개선에 효과적인 양으로 상기 인간에게 투여하는 방법.
제 36 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 염증성 또는 알러지성 질환 또는 장애 또는 제어되지 않는 세포의 성장, 증식 및/또는 생존과 연관된 질환인 방법.
염증성 또는 알러지성 질환 또는 암과 같이 제어되지 않는 세포의 성장, 증식 및/또는 생존과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
인간 포스포디에스테라아제, 특히 인간 포스포디에스테라아제 4 의 억제에 의해 개선될 수 있는 장애 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
a) 식 (II)

(식 중, 기 R2 내지 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 같다)
를 갖는 마크로라이드 화합물을 필요한 경우 적절히 보호한 후 자체 공지된 방법으로 식 IV

의 화합물로 전환시키고;
b) 상기 식 IV 의 화합물을 자체 공지된 방법으로 식 VI

(식 중, R1 은 제 1 항에 정의된 바와 같거나, 또는 식 -S-Rp₃ 의 기이며, 여기서 Rp₃ 은 황 보호기이다)
의 화합물로 전환시키고;
c) 상기 식 VI 의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 알칼리 금속 염기와 반응시켜 식 VII

(식 중, R1 내지 R9 는 상기 의미를 갖는다)
의 화합물을 형성하고, 필요한 경우 임의의 보호기를 제거하여 식 I 의 화합물을 형성하며,
단, R1 이 S-Rp₃ 인 경우, 식 VII 의 화합물을 히드록실 보호기 Rp₁ 및 Rp₂ 를 제거하기 전에, R2 가 클라디노실기를 나타내는 경우에는 분자체의 존재 하에, 식 VIII

(식 중, Rp₄ 는 C₁-C₄알킬, 특히 메틸, 또는 3-니트로-2-피리디닐이다)
의 디술파이드 유도체로 변형시키고,
상기 화합물을 용매, 특히 수성 아세톤, 수성 DMF, 수성 디옥산 또는 수성 THF 중에서 환원제, 특히 트리알킬 포스핀 또는 트리아릴 포스핀으로 처리하여 식 IX

(식 중, R2 내지 R9 는 상기 의미를 갖는다)
의 화합물을 수득하고,
이 후, 상기 화합물을 식 Q-X-Lg 의 화합물 (여기서, Q 및 X 는 제 1 항에 정의된 바와 같고, Lg 는 이탈기이거나, 또는 X 가 카르보닐 또는 술포닐기를 나타낼 때 비닐기이다) 과 반응시켜 식 VII 의 화합물 (식 중, R1 은 제 1 항에 정의된 바와 같다) 을 수득하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항에 따른 식 I 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 식의 화합물들로부터 선택된 화합물을 자체 공지된 방법으로 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 방법:

[식 중,
R1, R2, R3 및 R4 는 제 1 항에 정의된 바와 같은 의미 중 하나를 갖고,
Z1 은 하기 식의 기이다.

(식 중,
는 연결 결합을 나타낸다)].
제 41 항에 있어서, 식 (I-1); (II-1); (IV-1); (VI-1) 또는 (VII-1) 의 화합물이 하기 절차에 따라 수득되는 방법:
a) 식 (II-1)

(식 중, 기 R2 내지 R4 및 Z1 은 제 41 항에 기재된 바와 같다)
을 갖는 마크로라이드 화합물을 필요한 경우 적절히 보호한 후 자체 공지된 방법으로 상응하는 식 (IV-1)

의 화합물로 전환시키고;
b) 상기 식 (IV-1) 의 화합물을 자체 공지된 방법으로 상응하는 식 (VI-1)

(식 중, R1 은 제 1 항에 기재된 바와 같거나, 또는 식 -S-Rp₃ 의 기이며, 여기서 Rp₃ 는 황 보호기이다)
의 화합물로 전환시키고;
c) 상기 식 (VI-1) 의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 알칼리 금속 염기와 반응시켜 상응하는 식 (VII-1)

의 화합물을 형성하고, 필요한 경우 임의의 보호기를 제거하여 식 (I-1) 의 화합물을 형성하거나, 또는
R1 이 S-Rp₃ 인 경우, 임의의 히드록실 보호기를 제거하기 전에, R2 가 클라디노일기인 경우에는 분자체의 존재 하에, 식 (VII-1) 의 화합물을 식 (VIII-1)

(식 중, Rp₄ 는 C₁-C₄알킬, 특히 메틸, 또는 3-니트로-2-피리디닐이다)
의 디술파이드 유도체로 변형시키며; 여기서 상기 식 (I-1); (II-1); (IV-1); (VI-1) 또는 (VIII-1) 의 화합물은 제 41 항에 따라 처리된다.
식 (II) 의 화합물

(식 중, R2 내지 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
식 IV 의 화합물

(식 중, R2 내지 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
식 VI 의 화합물

(식 중, R1, R2 내지 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 같다); 및
식 (VIII) 의 화합물

(식 중, R2 내지 R9 는 제 1 항에 정의된 바와 같고, Rp₄ 는 C₁-C₄알킬, 특히 메틸 또는 3-니트로-2-피리디닐이다)
로부터 선택되는 중간체.