KR20100091838A - 밝은 기준점 표지를 갖는 마이크로어레이 및 그로부터 광 데이터를 수집하는 방법 - Google Patents

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KR20100091838A
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Abstract

하나이상의 구체예는, 조사되는 경우 밝은 기준점 표지를 갖는 마이크로어레 및 그를 위한 기판, 그를 제조하는 방법 및 마이크로어레이로부터 광 데이터를 수집하는 방법을 제공한다.
밝은 기준점 표지, 반사

Description

밝은 기준점 표지를 갖는 마이크로어레이 및 그로부터 광 데이터를 수집하는 방법{Microarray having bright fiducial mark and method of obtaining light data from the same}
조사되는 경우 밝은 기준점 표지를 갖는 마이크로어레이용 기판, 그를 제조하는 방법 및 그로부터 제조된 마이크로어레이, 및 마이크로어레이로부터 광 데이터를 수집하는 방법에 관한 것이다.
마이크로어레이는 일반적으로 기판 상에 표적 물질에 결합하는 프로브 물질이 복수개의 구분된 영역에 고정되어 있는 것을 말한다. 마이크로어레이는 많은 표적 물질의 분석에 사용된다. 표적물질의 분석은, 형광 물질로 표지된 표적물질을 포함하는 시료를 마이크로어레이 상의 프로브 물질에 접촉시키고, 그로부터 얻어지는 광을 측정함으로써 이루어진다.
마이크로어레이에는 프로브 물질이 고정된 영역 (이하 스팟이라고도 함)이 일반적으로 고밀도로 배열되어 있기 때문에, 한 번의 실험에 사용되는 조사되고 검출되는 스팟의 수는 수천에서 수만 이상일 수 있다. 따라서, 마이크로어레이 분석 결과로부터 얻어진 이미지 데이터를 분석하는 조작자는, 보통 마이크로어레이로부 터 얻어진 이미지 신호를 정량화하기에 앞서 각 혼성화된 스팟 및 국지적 배경의 밝기를 계산하기 전에, 마이크로어레이 스팟 위치의 지도(mapping) 또는 패턴(pattern)을 생성한다. 마이크로어레이 지도는 상기 패턴 내의 각 스팟의 진정한 위치를 더 효율적으로 찾기 위한 검출 소프트웨어에 의하여 사용되는 주형(template)이다. 따라서, 많은 스팟을 가진 마이크로어레이로부터 얻어진 광 데이터로부터 각 스팟의 위치를 효율적으로 특정할 필요성이 있다.
종래 스팟의 위치 확인 방법으로서, 알려진 스팟 정보를 바탕으로 광 이미지 상에 수동으로 스팟을 특정하는 방법 및 로봇 사용 스팟 위치 장치 (robotic spot placement equipment)를 사용하는 방법이 있다.
그러나, 상기한 바에 의하더라도 마이크로어레이로부터 얻어진 광 데이터로부터 각 스팟의 위치를 용이하게 찾고, 분석할 수 있는 개선된 방법이 여전히 요구되고 있다.
일 구쳬예는, 조사되는 경우 밝은 기준점 표지를 갖는 마이크로어레이용 기판을 제공한다.
다른 구체예는, 조사되는 경우 밝은 기준점 표지를 갖는 마이크로어레이용 기판을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 구체예는, 조사되는 경우 밝은 기준점 표지를 갖는 마이크로어레이를 제공한다.
다른 구체예는, 마이크로어레이로부터 광 데이터를 수집하는 방법을 제공한다.
일 구체예는 기판 표면에 제1 기준점 표지 (fiducial mark) 및 프로브 물질이 고정될 영역을 포함하는 마이크로어레이용 기판으로서, 상기 제1 기준점 표지는 조사되는 광을 반사시키는 구조를 갖는 것이고, 상기 프로브 물질이 고정될 영역의 표면에는 프로브 고정화 화합물이 고정되어 있는 것인 마이크로어레이용 기판을 제공한다.
"제1 기준점 표지 (fiducial mark)"란 마이크로어레이 상에서 그의 스팟에 고정되어 있는 물질, 예를 들면 프로브 물질과 표적물질을 상호작용시킨 후, 그 결과로부터 얻어지는 광 신호, 예를 들면, 형광 신호를 해석하는데 기준점으로 사용되는 영역을 의미한다. 상기 마이크로어레이용 기판에 있어서, 상기 제1 기준점 표 지는 광조사되는 경우, 실질적으로 항상 밝은 반사광을 제공하는 것일 수 있다. "밝은 반사광"이란 알고 있는 제1 기준점 표지 및 다른 영역에 대한 정보를 고려하여, 상기 광을 기초하여 상기 제1 기준점 표지를 특정할 수 있을 정도로 밝은 것을 의미한다. 예를 들면, 프로브 물질이 고정화된 영역과 비교하여 유사한 수준의 밝기를 나타내는 것일 수 있다. 또한, 상기 제1 기준점 표지의 반사광은 그외의 영역으로부터의 반사광에 비하여, 1.5배, 2배, 또는 3배 이상 높은 것일 수 있다. 제1 기준점 표지 및 다른 영역에 대한 정보는 마이크로어레이 제작시에 사용된 위치 및 영역에 대한 좌표 정보를 포함한다. 상기 제1 기준점 표지의 표면은 조사되는 광을 다른 층의 매개없이 반사시키는 것일 수 있다. 즉, 조사되는 광을 직접적으로 반사시키는 것일 수 있다.
상기 제1 기준점 표지는 그 표면에 프로브 고정화 화합물이 고정되어 있거나 있지 않을 수 있다. 따라서, 프로브는 상기 제1 기준점 표지의 표면에 고정화되거나 되지 않을 수 있다.
상기 제1 기준점 표지는 프로브가 고정화될 영역에 비하여 높은 비율로 상기 입사광을 반사하는 것일 수 있다. 상기 제1 기준점 표지는 프로브가 고정화될 영역과 동일한 재질의 물질로 구성되어 있는 것일 수 있다. 상기 제1 기준점 표지는 프로브가 고정화될 영역과 동일한 층상 구조를 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, 기판 상에 산화막이 적층된 구조를 가질 수 있다. 상기 제1 기준점 표지 상의 상기 산화물 층에는 프로브 고정화 물질이 고정화되어 있거나 있지 않을 수 있다.
상기 제1 기준점 표지는 상기 기판 표면의 패터닝에 의하여 정의되는 것일 수 있다. 상기 패터닝은 알려진 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예를 들면, 상기 패터닝은 포토리소그래피에 의하여 이루어질 수 있다. 상기 패터닝의 결과, 상기 제1 기준점 표지는 상기 제1 기준점 표지의 주변의 기판 표면이 식각되어 제거됨으로써, 형성되는 기둥 구조를 갖는 것일 수 있다. 상기 기둥의 위에서 본 모양, 즉 평면 형상은 예를 들면 원 및 직사각형 및 정상각형을 포함한 사각형일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 상기 기둥은 평면 형상의 모서리 부분이 광을 반사할 수 있도록 되어 있는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 모서리 부분은 경사 또는 둥글게(round) 되어 있는 것일 수 있다. 이러한 광의 반사를 제공하는 형상은 상기 기둥을 식각하는 과정에서 자연스럽게 생성될 수 있다. 일반적으로, 식각에 의하여 기판을 식각하는 경우, 식각되는 상기 기판의 모서리 부분은 이상적인 경우와 달리 확산 등에 의하여 수직이 아닌 경사진 형상이 형성되게 된다. 이러한 경사진 부분은 반사면으로 사용될 수 있다. 그러나, 하나이상의 구체예가 특정한 기작에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 상기 식각은 습식 식각 또는 건식 식각인 것일 수 있다.
상기 제1 기준점 표지는 2이상의 기둥으로 구성되는 것일 수 있다. 상기 기둥과 기둥 사이의 거리는 반사광 측정에 사용되는 수광장치의 해상도 즉, 픽셀의 직경보다 작은 것일 수 있다. 상기 기둥은 단면의 차원은 0.001 ㎛ 내지 10 ㎛일 수 있다. 기둥과 기둥 사이의 거리는 0.001 ㎛ 내지 10 ㎛일 수 있다. 상기 기둥의 높이는 0.001 ㎛ 내지 10000 ㎛일 수 있다. 상기 제1 기준점 표지의 평면 형상은 기판에 고정화될 프로브 스팟의 평면 형상과 동일한 평면 형상의 범위 내에 기둥의 평면 형상이 배열되어 있는 것일 수 있다. 상기 제1 기준점 표지의 일 예는, 기판에 고정화될 프로브 스팟의 평면 형상과 동일한 평면 형상의 범위 내에, 복수 개의 기둥이 배열되어 있는 것으로, 상기 기둥은 단면의 차원이 0.001 ㎛ 내지 10 ㎛이고, 기둥과 기둥 사이의 거리는 0.001 ㎛ 내지 10 ㎛이고, 높이는 0.001 ㎛ 내지 10000 ㎛인 것일 수 있다 .
상기 광조사는 프로브 스팟에 대하여 표적 물질과 프로브와의 상호작용을 검출하기 위하여 광조사되는 각도로 조사되는 것일 수 있다. 상기 조사되는 광은 기판 표면에 대하여 0˚보다 크고 90˚보다 작은 각도, 예를 들면, 0.0001˚내지 89.9999˚에서 스팟의 둘레에 대하여 조사되는 것일 수 있다. 상기 조사되는 광은 모든 파장의 광이 혼합되어 있는 광 또는 형광 물질의 여기광일 수 있다.
상기 제1 기준점 표지는 임의의 형상으로 배열될 수 있다. 상기 배열은 주변부의 마이크로어레이의 스팟에 의한 형상과는 구분되는 형상으로 배열된 것일 수 있다. 예를 들면, 십자모양과 같은 기호, 또는 T와 같은 문자의 형태로 배열될 수 있다.
"마이크로어레이"란 당업자에게 알려진 의미로 사용된다. 즉, 기판 상의 복수 개의 구분되는 영역에 특정한 물질, 예를 들면, 표적 물질에 결합하는 프로브 물질이 고정되어 있는 것을 의미한다. 마이크로어레이에 있어서, 상기 구분되는 영역은 스팟이라고도 하는 것으로, 일반적으로 2이상의 영역이 기판 상에 간격을 두 고 배열되어 있다. 상기 프로브 물질은 생체물질 예를 들면, DNA, RNA, cDNA, mRNA, 단백질 또는 당일 수 있다. 상기 기판은 예를 들면, 유리, 실리콘, 플라스틱, 세라믹 또는 석영일 수 있다.
상기 기판은 제1 물질층을 갖는 것일 수 있다. 상기 제1 물질층은 유기 또는 무기물질의 층일 수있다. 상기 제1 물질층은 예를 들면, 산화물 층일 수 있다. 제1 물질층은 기판상에 자연적으로 형성되거나 인공적으로 형성되는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 물질층이 산화막인 경우, 상기 산화물층은, 실리콘의 대기 노출에 의하여 형성되는 실리콘 상의 실리콘디옥사이드 층과 같이 천연적으로 생성된 산화막 또는 기판 상에 산화물의 적층에 의하여 형성되는 것일 수 있다. 상기 제1 물질층, 예를 들면, 산화막은 형광측정에 사용되는 여기광의 파장에 대하여 보강간섭을 일으키는 두께를 갖는 것일 수 있다. 보강간섭을 일으키는 두께는 파장에 따라 달라질 수 있으며, 당업자라면 용이하게 알 수 있다. 상기 제1 기준점 표지는 상기 제1 물질층, 예를 들면, 산화막의 식각에 의하여 정의되는 것일 수 있다. 상기 제1 물질층, 예를 들면, 산화막의 굴절률은 상기 기판의 굴절률보다 작은 것일 수 있다. 상기 제1 물질층의 구체적인 예에는, 실리콘디옥사이드 또는 실리콘니트라이드 (silicon nitride)가 포함된다.
상기 기판은 그 표면에 프로브 고정화 화합물이 고정되어 있는 것일 수 있다. 상기 표면은 상기 제1 기준점 표지의 표면을 제외한 표면일수 있다. 상기 고정화 화합물은 비오틴, 아비딘, 스트렙트아비딘, 폴리 L-라이신, 아미노기, 알데히드 기, 티올기, 카르보닐기, 숙신이미드기, 말레이미드기, 에폭시드기, 이소티오시아네이트기를 갖는 화합물로부터 선택되는 하나이상의 화합물일 수 있다. 아미노기를 갖는 화합물의 예에는, 3-아미노프로필트리메톡시실란, N-(2-아미노에틸)-3-아미노프로필트리메톡시실란 (EDA), 트리메톡시실릴프로필디에틸렌트리아민 (DETA), 3-(2-아미노에틸아미노프로필) 트리메톡시실란, 3-아미노프로필트리에톡시실란가 포함되고, 알데히드기를 갖는 화합물에는 글루타르알데히드가 포함된다. 티올기를 갖는 화합물의 예에는 4-메르캅토프로필트리메톡시실란(MPTS)가 포함된다. 또한, 에폭시드기를 갖는 화합물의 예에는, 3-글리시드옥시프로필트리메톡시실란, 이소티오시아네이트기를 갖는 화합물의 예에는, 4-페닐렌디이소티오시아네이트(PDITC), 숙신이미드 및 말레이미드기를 갖는 화합물의 예에는, 디숙신이미딜 카르보네이트 (DSC) 또는 숙신이미딜 4-(말레이미드페닐) 부틸레이트(SMPB)가 포함된다.
상기 마이크로어레이용 기판은 정렬 마커 (alignment marker)를 더 포함할 수 있다. "정렬 마커"란 마이크로어레이용 기판을 프로브 물질 고정화기기에 대하여 항상 일정한 위치에 놓여지도록 하는 표지를 말한다. 상기 정렬 마커를 통하여 상기 마이크로어레이용 기판을 프로브 물질 고정화기기에 대하여 항상 일정한 위치에 놓여지게 함으로써, 기판 상에 고정화되는 프로브 스팟의 위치 즉, 좌표가 객관적인 것으로 된다. 상기 좌표는 정렬 마커에 의하여 고정된 기판의 특정 위치를 기준으로 부여될 수 있다. 예를 들면, 상기 정렬 마커를 기준으로 횡축과 종축의 직교 좌표를 이용하여 스팟의 위치를 특정할 수 있다.
상기 정렬 마커는 포토리소그래피를 통하여 패터닝함으로써 형성된 패턴화된 형상일 수 있다. 예를 들면, 상기 정렬 마커는, 십자모양과 같은 기호, 또는 T와 같은 문자의 형태가 기판에 새겨지도록 패턴화된 것일 수 있다.
다른 구체예는, 상기한 바와 같은 마이크로어레이용 기판의 상기 프로브 물질이 고정될 영역의 복수 개의 구분되는 영역에 고정된 프로브를 포함하는, 마이크로어레이를 제공한다.
상기 프로브는 생체 물질 예를 들면, 예를 들면, DNA, RNA, cDNA, mRNA, 단백질 또는 당일 수 있다. 상기 프로브 스팟은 상기 제1 기준점 표지과 동일한 평면 구조를 갖는 것일 수 있다.
다른 구체예는,
표면에 제1 물질층을 가진 기판을 제공하는 단계;
상기 제1 물질층 상에 포토레지스트 층을 형성하는 단계;
상기 포토레지스트 층 상에 제1 기준점 표지 형성용 마스크를 매개하여 노광하는 단계;
상기 포토레지스트 층을 현상하는 단계;
상기 포토레지스트 층으로 보호되지 않은 제1 물질층 부분을 식각하여 제1 기준점 표지를 형성하는 단계; 및
포토레지스트 층을 제거하는 단계를 포함하는, 상기한 바와 같은 마이크로어레이용 기판을 제조하는 방법을 제공한다.
//
상기 방법은 표면에 제1 물질층을 가진 기판을 제공하는 단계를 포함한다. 상기 제1 물질층은 유기 또는 무기물질의 층일 수있다. 상기 제1 물질층은 예를 들면, 산화물 층일 수 있다. 제1 물질층은 기판상에 자연적으로 형성되거나 인공적으로 형성되는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 물질층이 산화막인 경우, 상기 산화물층은, 실리콘의 대기 노출에 의하여 형성되는 실리콘 상의 실리콘디옥사이드 층과 같이 천연적으로 생성된 산화막 또는 기판 상에 산화물의 적층에 의하여 형성되는 것일 수 있다. 또한, 상기 제1 물질층은 기판 상에 제1 물질을 적층함으로서 형성될 수 있다. 예를 들면, 실리콘디옥사이드 또는 실리콘니트라이드를 기판, 예를 들면 실리콘 기판 상에 코팅함으로써 이루어질 수 있다. 상기 코팅은 알려진 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예를 들면, 스핀 코팅 또는 화학기상증착에 의하여 이루어질 수 있다. 상기 제1 물질층은 상기 기판이 조사되는 경우, 상기 기판으로부터 반사되는 광과 상기 제1 물질층의 표면으로부터 반사되는 광이 상호 보강 간섭을 일으키는 두께일 수 있다. 상기 기판의 조사는, 예를 들면, 형광측정에 사용되는 여기광의 파장으로 조사되는 것일 수 있다. 보강간섭을 일으키는 두께는 파장에 따라 달라질 수 있으며, 당업자라면 용이하게 알 수 있다. 상기 제1 물질층, 예를 들면, 산화막의 굴절률은 상기 기판의 굴절률보다 작은 것일 수 있다.
상기 방법은, 또한, 상기 제1 물질층 상에 포토레지스트 층을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 포토레지스트 층을 형성하는 단계는 알려진 방법에 의하여 이루 어질 수 있다. 예를 들면, 스핀코팅에 의하여 포토레지스트를 기판 상에 코팅하고, 포토레지스트 층을 가열하여 경화시킴으로써 이루어질 수 있다. 포토레지스트 종류는, 코팅 방법 및 경화 조건에 특히 제한되는 것은 아니며, 예를 들면, 양성 또는 음성 형일 수 있다.
상기 방법은, 상기 포토레지스트 층 상에 제1 기준점 표지 형성용 마스크를 매개하여 노광하는 단계를 포함한다. 상기 단계는, 포토레지스트가 양성 또는 음성 재료인지에 따라 소망의 방법, 형상 및 간격으로 제1 기준점 표지가 형성되도록 마스크를 준비하고, 이 마스크를 매개함으로써 이루어진다. 노광 조건은 포토레지스트에 따라 선택할 수 있다. 상기 마스크는 2이상의 기둥 구조를 형성하기 위한 청사진이 그려진 것일 수 있다. 상기 마스크는 또한, 정렬 마커를 위한 내용이 더 그려진 마스크일 수 있다. 상기 정렬 마커는 상기 제1 기준점 표지의 형성과 동일한 패터닝 과정에 따라 형성되는 것일 수 있다. 상기 정렬 마커는 상기 제1 기준점 표지의 형성과 동일한 과정에 따라 동시에 형성되는 것일 수 있다.
상기 방법은, 또한, 상기 포토레지스트 층을 현상하는 단계를 포함한다. 상기 현상은, 노광된 상기 포토레지스트 층을 현상액으로 처리하고, 필요에 따라 세정하여 이루어진다. 현상액은 사용되는 포토레지스트에 따라 선택할 수 있다.
상기 방법은, 또한, 상기 포토레지스트 층으로 보호되지 않은 제1 물질층 부분을 식각하여 제1 기준점 표지를 형성하는 단계를 포함한다. 상기 제1 물질층, 예를 들면, 산화막의 식각은 알려진 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예를 들면, 습 식 또는 건식 식각에 의하여 이루어질 수 있다. 예를 들면, 산화막을 식각하는 식각액을 사용하여, 상기 산화막을 식각할 수 있다. 식각에 의하여 2이상의 기둥 구조를 갖는 제1 기준점 표지가 형성될 수 있다.
상기 방법은, 또한, 포토레지스트 층을 제거하는 단계를 포함한다. 포토레지스트 층을 제거하는 것은 알려진 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예를 들면, 포토레지스트를 용해시키는 유기용매 예를 들면, 아세톤을 이용하여 이루어질 수 있다.
상기 방법은, 표면에 제1 물질층을 가진 기판을 제공하는 단계 후 상기 제1 물질층 상에 포토레지스트 층을 형성하는 단계 전에, 또는, 포토레지스트 층을 제거하는 단계 후에, 상기 제1 물질층 상에 프로브 고정화층을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 프로브 고정화층은 프로브 고정화 화합물을 상기 제1 물질층, 예를 들면 산화막 상에 고정화하여 이루어지는 것일 수 있다. 상기 고정화 화합물은 상기 마이크로어레이용 기판에 대하여 설명된 바와 같다. 예를 들면, 상기 고정화 화합물이 비오틴인 경우, 그의 고정화는 예를 들면, 비오틴숙신이미딜 에스테르를 아미노실란 처리된 제1 물질층, 예를 들면 산화막에 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. 상기 고정화 화합물이 알데히드기를 갖는 글루타르알데히드인 경우, 그의 고정화는 예를 들면, 글루타르알데히드를 아미노실란 처리된 제1 물질층, 예를 들면 산화막에 반응시킴으로써 이루어질 수 있다.
다른 구체에는, 기판 표면에 제1 기준점 표지 (fiducial mark) 및 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역을 포함하는 마이크로어레이로서, 상기 제1 기준점 표지는 조사되는 광을 반사시키는 구조를 갖는 것인 마이크로어레이에 발광물질로 표지된 표적분자를 포함하는 시료를 접촉시키는 단계;
상기 접촉된 마이크로어레에 광을 조사하고 반사되는 광을 측정하는 단계;
얻어진 반사광 데이터로부터 제1 기준점 표지를 특정(特定)하는 단계;
상기 특정된 제1 기준점 표지를 기준으로 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역을 특정(特定)하는 단계;
상기 접촉된 마이크로어레에 광을 조사하고 상기 발광물질로부터 나오는 광을 측정하는 단계;
얻어진 방사광 데이터를 상기 제1 기준점 표지 및 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역이 특정된 상기 반사광 데이터와 비교하여, 상기 방사광 데이터에서 상기 제1 기준점 표지 및 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역을 특정하는 단계; 및
상기 특정된 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역으로부터 형광 데이터를 얻는 단계를 포함하는, 마이크로어레이로부터 데이터를 수집하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 기판 표면에 제1 기준점 표지 (fiducial mark) 및 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역을 포함하는 마이크로어레이로서, 상기 제1 기준 점 표지는 조사되는 광을 반사시키는 구조를 갖는 것인 마이크로어레이에 발광물질로 표지된 표적분자를 포함하는 시료를 접촉시키는 단계를 포함한다.
상기 마이크로어레이에 대하여는, 상기한 바와 같다. 상기 프로브 및/또는 표적물질은 DNA, RNA, cDNA, mRNA, 또는 단백질인 것일 수 있다. 발광물질, 예를 들면 형광물질을 표적 물질에 표지하는 것은 공지 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 상기 접촉은 알려진 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예를 들면, DNA 프로브와 표적 DNA의 혼성화는 형광 표지된 표적 DNA를 혼성화 버퍼와 혼합하고, 가열처리하여 표적 DNA를 열변성시킨 후 이 용액을 마이크로어레이에 첨가한 후 커버를 덮고 건조되지 않는 적절한 온도에서 유지함으로써 하이브리드를 형성한다. 반응 후 반응하지 않은 물질은 염농도 및 온도가 제어된 용액으로 세척하여 제거할 수 있다.
상기 방법은 또한, 상기 접촉된 마이크로어레에 광을 조사하고 반사되는 광을 측정하는 단계를 포함한다. 상기 조사되는 광은 레이저 광인 것일 수 있다. 상기 반사광의 측정은 수광 소자를 이용하여 이루어질 수 있다. 상기 수광 소자에는, 광전자증배관, 포토다이오드, CCD 소자 등을 이용할 수 있다. 또한, 반사광을 측정하는 광으로, 사용하는 형광 표지에 적당한 여기광을 사용함으로써, 반사광의 측정과 동시에 형광의 측정을 수행할 수 있다. 이 경우, 다이크로익 미러 (dichroic mirror) 등에 의하여 반사광과 형광을 분광하고, 형광을 측정하는 수광소자를, 여기광을 측정하는 수광소자와 별도로 설치할 필요가 있다. 형광을 측정하는 수광소 자로는 광전자증배관, 포토다이오드, CCD 소자 등을 이용할 수 있다. 상기 측정되는 광은 이미지 형태 또는 반사광의 강도를 숫자로 표시한 디지털화된 형태일 수 있다. 상기 조사되는 광, 예를 들면 백색광은 기판 표면에 대하여 0˚보다 크고 90˚보다 작은 각도, 예를 들면, 0.0001˚내지 89.9999˚에서 조사되는 것일 수 있다. 상기 반사광의 측정은 기판 표면에 대하여 거의 90˚, 예를 들면 89˚내지 90˚보다 작은 각도에서 측정되는 것일 수 있다.
상기 방법은 또한, 얻어진 반사광 데이터로부터 제1 기준점 표지를 특정(特定)하는 단계를 포함한다. 상기 제1 기준점 표지는 다른 영역에 비하여 광을 반사는 높은 비율로 반사하므로, 높은 반사광을 제공한다. 따라서, 상기 제1 기준점 표지는 이미지로 나타낸 상기 반사광 데이터에서 실질적으로 항상 밝은 부분으로 나타난다. 상기 얻어진 반사광 데이터로부터 높은 광 세기를 나타내는 부분, 즉 밝은 부분을 확인함으로써, 상기 제1 기준점 표지를 특정할 수 있다. 상기 특정의 정보에는 위치와 범위가 포함된다. 또한, 상기 특정에는 상기 제1 기준점 표지, 프로브가 고정된 영역 및 정렬 마커 등에 대한 알려진 정보를 참작될 수 있다. 상기 정보는 마이크로어레이의 제조에 사용된 상기 제1 기준점 표지, 프로브가 고정된 영역 및 정렬 마커 사이의 상대적 위치, 즉 좌표 정보가 포함될 수 있다. 또한, 일단 특정된 제1 기준점 표지는, 알려진 제1 기준점 표지의 배열 모양과 비교하여 동일하면 그대로 선택하고, 다르면 기준을 재조정하여 교정하는 과정을 거칠 수 있다.
상기 방법은 또한, 상기 특정된 제1 기준점 표지를 기준으로 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역을 특정(特定)하는 단계를 포함한다. 상기 특정은 상기 제1 기준점 표지, 프로브가 고정된 영역 및 정렬 마커 등에 대한 알려진 정보를 참작될 수 있다. 상기 정보는 마이크로어레이의 제조에 사용된 상기 제1 기준점 표지, 프로브가 고정된 영역 및 정렬 마커 사이의 상대적 위치, 즉 좌표 정보가 포함될 수 있다.
상기 방법은 또한, 상기 접촉된 마이크로어레에 광을 조사하고 상기 발광물질로부터 나오는 광을 측정하는 단계를 포함한다. 조사되는 광은 발광물질, 예를 들면 형광물질의 종류에 따라 선택될 수 있다. 광을 측정하는 수광소자로는 광전자증배관, 포토다이오드, CCD 소자 등을 이용할 수 있다. 상기 측정되는 광은 이미지 형태 또는 형광 강도를 숫자로 표시한 디지털화된 형태일 수 있다. 상기 조사되는 광, 예를 들면 형광물질의 여기광은 기판 표면에 대하여 0˚내지 90˚보다 작은 각도에서 조사되는 것일 수 있다. 상기 방사광의 측정은 기판 표면에 대하여 45˚내지 135˚, 예를 들면 89˚ 내지 90˚보다 작은 각도를 포함하는, 수직에 가까운 각도에서 측정되는 것일 수 있다. 상기 제1 기준점 표지의 표면에 프로브 물질이 고정되어 있지 않은 경우, 상기 제1 기준점 표지는 조사되더라도 방사광을 내지 않으므로, 방사광 데이터 상에서 어두운 부분이 될 수 있다. 즉, 어두운 정도로 제1 기준점 표지를 특정할 수 있다.
상기 방법은 또한, 얻어진 방사광 데이터를 상기 제1 기준점 표지 및 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역이 특정된 상기 반사광 데이터와 비교하여, 상기 방사광 데이터에서 상기 제1 기준점 표지 및 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역을 특정하는 단계를 포함한다. 상기 반사광 데이터와 방사광 데이터는 동일한 마이크로어레이로부터 측정되는 것이므로, 상기 방사광 데이터 상에서의 영역의 위치는 상기 반사광 데이터 상에서의 위치와 대응된다. 따라서, 상기 영역의 특정은, 상기 반사광 데이터 상에서 얻은 특정 정보를 상기 방사광 데이터에 대응되게 반영함으로써 이루어질 수 있다. 이는 예를 들면, 디지털화된 좌표를 통하여 확인하거나, 상기 반사광 데이터 이미지와 상기 방사관 데이터 이미지를 가상으로 겹치게 함으로써 확인할 수 있다.
상기 방법은 또한, 상기 특정된 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역으로부터 광 데이터를 얻는 단계를 포함한다. 상기 광 데이터는 스팟 범위 내에서의 형광의 적분값, 평균값, 또는 중간값인 것일 수 있다. 상기 마이크로어레이 상의 각 스팟에 대한 광 데이터는 순차적으로 수집될 있다.
상기 방법에 있어서, 상기 반사광을 측정하는 단계와 상기 방사광을 측정하는 단계는 동시에 수행되는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 마이크로어레이용 기판에 의하면, 조사되는 경우 밝은 기 준점 표지를 갖는 마이크로어레이를 제조하는데 사용될 수 있다.
다른 구체예에 따른 마이크로어레이용 기판을 제조하는 방법에 의하면, 조사되는 경우 밝은 기준점 표지를 갖는 마이크로어레이를 제공할 수 있다.
다른 구체예에 따른 마이크로어레이에 의하면, 조사되는 경우 밝은 기준점 표지를 갖는다.
다른 구체예에 따른 마이크로어레이로부터 광 데이터를 수집하는 방법에 의하면, 마이크로어레이로부터 광 데이터를 효율적으로 수집할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
도 1은 하나이상의 기둥 구조를 갖는 밝은 기준점 표지 (A) 및 그를 제조 하는 방법의 예를 나타내는 도면이다. 도 1에 있어서, 밝은 기준점 표지 (A)의 제조 과정은 프로브가 고정되는 영역 (D)를 제조하는 동일한 과정에 의하여 제조되는 예를 나타낸다. 즉, 상기 패터닝 과정에 사용되는 마스크는 상기 프로브가 고정되는 영역 (D)뿐만 아니라, 밝은 기준점 표지 (A) 및/또는 어두운 기준점 표지를 제조하기 위한 그림을 동시에 포함하는 것일 수 있다. 도 1에서, 밝은 기준점 표지 (A) 상에 프로브 고정화 화합물이 고정화되는 예를 기재하였으나, 고정화되지 않을 수도 있다. 밝은 기준점 표지 (A) 상의 프로브 고정화 화합물을 통하여 프로브가 고정화되거나 되지 않을 수 있다. 도 1에서, 제1 물질층은 산화막인 것으로 되어 있 으나, 제1 물질층은 조사되는 광을 반사시킬 수 있는 것이면 산화막에 한정되는 것은 아니다.
도 2는 기둥 구조의 모서리 부분을 확대한 도면이다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 패터닝에 의하여 제조된 모서리 부분은 광 파장 수준의 차원에서 보면 광이 반사할 수 있는 경사면 또는 동근 면을 제공한다.
도 3은 기둥 구조가 밝은 기준점 표지로서 작용할 수 있는 기작을 도식적으로 나타낸 도면이다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 광이 상기 기둥의 둘레에 대하여 수평면을 기준으로 각도 θ로 조사되는 경우, 상기 기둥의 모서리 부분은 반사면 (500)으로서 작용하여, 반사광 (600)을 제공하며, 상기 반사광 (600)을 수광소자 (400), 예를 들면 카메라 등을 이용하여 측정할 수 있다 (도 3의 좌측). 상기 반사광 (600)은 형광에 비하여 강하기 때문에, 반사광의 측정시에는 광 측정기를 단시간 광에 노출시키더라도 강한 광을 측정할 수 있다. 측정되는 반사광의 강도는 일반적으로 형광의 1000 내지 10,000 배 이상인 것으로 여겨진다. 반사광을 측정하는 경우, 예를 들면, 광 필터 없이 측정될 수 있다. 도 3의 우측은 반사광을 상단부에서 측정하여 얻어지는 2이상 기둥 구조로 구성된 밝은 기준점 표지의 평면 이미지를 나타내는 도면이다. 도 3의 우측에 나타낸 바와 같이, 측정된 광의 강도는 기판 (100), 상기 기둥의 모서리 (500), 및 상기 기둥의 평면 형상 내부 (200)의 순으로 강하다.
도 4는 동일한 구조로부터 측정된 반사광 및 형광 이미지를 나타내는 모식도이다. 도 4의 상단은 발광 염료, 예를 들면, 형광 염료로 표지된 물질이 A 및 B 영 역에 고정되는 경우, 이 영역을 조사하여 형광을 측정하는 경우 얻어지는 형광 이미지를 나타내는 것이다. 도 4의 상단에 나타낸 바와 같이, 상기 광은 상기 구조물의 평면 형상의 표면 전체로부터 고르게 분포한다. 도 4의 하단은 A 및 B 영역의 둘레에 대하여 수평면을 기준으로 약 45˚ 각도로 광조사하고 반사광을 상단부에서 측정한 이미지를 나타내는 것이다. 도 4의 하단에 나타낸 바와 같이, 상기 A 및 B 영역의 이미지는 그 구조물의 평면 형상의 모서리 부분으로부터 강한 광이 측정된다. 도 4에서, A 및 B는 각각 하나 및 복수 개의 기둥 구조로 구성된 밝은 기준점 표지를 나타낸 것이다.
도 1은 하나이상의 기둥 구조를 갖는 밝은 기준점 표지 (A) 및 그를 제조 하는 방법의 예를 나타내는 도면이다.
도 2는 기둥 구조의 모서리 부분을 확대한 도면이다.
도 3은 기둥 구조가 밝은 기준점 표지로서 작용할 수 있는 기작을 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 4는 동일한 구조로부터 측정된 반사광 및 형광 이미지를 나타내는 모식도이다.

Claims (23)

  1. 기판 표면에 제1 기준점 표지 (fiducial mark) 및 프로브 물질이 고정될 영역을 포함하는 마이크로어레이용 기판으로서, 상기 제1 기준점 표지는 조사되는 광을 반사시키는 구조를 갖는 것이고, 상기 프로브 물질이 고정될 영역의 표면에는 프로브 고정화 화합물이 고정되어 있는 것인 마이크로어레이용 기판.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 기준점 표지는 2이상의 기둥으로 구성되는 것인 마이크로어레이용 기판.
  3. 제2항에 있어서, 상기 기둥과 기둥 사이의 거리는 수광 장치의 해상 거리보다 작은 것인 마이크로어레이용 기판.
  4. 제2항에 있어서, 상기 기둥은 단면의 차원이 0.001 ㎛ 내지 10 ㎛인 것인 마이크로어레이용 기판.
  5. 제2항에 있어서, 상기 기둥과 기둥 사이의 거리는 0.001 ㎛ 내지 10 ㎛인 것인 마이크로어레이용 기판.
  6. 제2항에 있어서, 상기 기둥의 높이는 0.001 ㎛ 내지 10000 ㎛인 것인 마이크 로어레이용 기판.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 기준점 표지의 표면은 조사되는 광을 다른 층의 매개없이 반사시키는 것인 마이크로어레이용 기판.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조사되는 광은 기판 표면에 대하여 0˚보다 크고 90˚보다 작은 각도에서 조사되는 것인 마이크로어레이용 기판.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 마이크로어레이용 기판의 상기 프로브 물질이 고정될 영역의 복수 개의 구분되는 영역에 고정된 프로브를 포함하는,마이크로어레이.
  10. 표면에 제1 물질층을 가진 기판을 제공하는 단계;
    상기 제1 물질층 상에 포토레지스트 층을 형성하는 단계;
    상기 포토레지스트 층 상에 제1 기준점 표지 형성용 마스크를 매개하여 노광하는 단계;
    상기 포토레지스트 층을 현상하는 단계;
    상기 포토레지스트 층으로 보호되지 않은 제1 물질층 부분을 식각하여 제1 기준점 표지를 형성하는 단계; 및
    포토레지스트 층을 제거하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 마이크로어레이용 기판을 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 표면에 제1 물질층을 가진 기판을 제공하는 단계 후 상기 제1 물질층 상에 포토레지스트 층을 형성하는 단계 전에, 또는, 포토레지스트 층을 제거하는 단계 후에, 상기 제1 물질층 상에 프로브 고정화층을 형성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 프로브 고정화층을 형성하는 단계는 고정화 화합물을 제1 물질층 상에 고정화함으로써 이루어지는 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 마스크는 2이상의 기둥 구조를 위한 그려진 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 제1 기준점 표지는 2이상의 기둥 구조로 구성되는 것인 방법.
  15. 기판 표면에 제1 기준점 표지 (fiducial mark) 및 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역을 포함하는 마이크로어레이로서, 상기 제1 기준점 표지는 조사되는 광을 반사시키는 구조를 갖는 것인 마이크로어레이에 발광물질로 표지된 표적분자를 포함하는 시료를 접촉시키는 단계;
    상기 접촉된 마이크로어레에 광을 조사하고 반사되는 광을 측정하는 단계;
    얻어진 반사광 데이터로부터 제1 기준점 표지를 특정(特定)하는 단계;
    상기 특정된 제1 기준점 표지를 기준으로 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역을 특정(特定)하는 단계;
    상기 접촉된 마이크로어레에 광을 조사하고 상기 발광물질로부터 나오는 광을 측정하는 단계;
    얻어진 방사광 데이터를 상기 제1 기준점 표지 및 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역이 특정된 상기 반사광 데이터와 비교하여, 상기 방사광 데이터에서 상기 제1 기준점 표지 및 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역을 특정하는 단계; 및
    상기 특정된 프로브 물질이 고정된 복수 개의 구분된 영역으로부터 광 데이터를 얻는 단계를 포함하는, 마이크로어레이로부터 데이터를 수집하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계에 있어서, 상기 제1 기준점 표지는 2이상의 기둥으로 구성되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 기둥과 기둥 사이의 거리는 수광 장치의 해상 거리보다 작은 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 기둥은 단면의 차원이 0.001 ㎛ 내지 10 ㎛인 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 기둥과 기둥 사이의 거리는 0.001 ㎛ 내지 10 ㎛인 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 기둥의 높이는 0.001 ㎛ 내지 10000 ㎛인 것인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 반사광 또는 방사광 측정 단계에 있어서, 상기 조사되는 광은 기판 표면에 대하여 0˚보다 크고 90˚보다 작은 각도에서 조사되는 것인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 상기 제1 기준점 표지를 특정하는 단계에 있어서, 상기 제1 기준점 표지는, 반사광의 밝은 정도를 기준으로 특정하는 것인 방법.
  23. 제15항에 있어서, 상기 반사광을 측정하는 단계와 상기 방사광을 측정하는 단계는 동시에 수행되는 것인 방법.
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